JP3338227B2 - ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 - Google Patents
ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の化合物は、レトロウイル
スプロテアーゼの阻害剤、特に後天性ヒト免疫不全症候
群（エイズ）ウイルス（ＨＩＶ）の増殖及び形質の発現
に関するＨＩＶプロテアーゼを阻害する一般式（７） Ａ−Ｘ−Ｂ （７） （式中、Ｘは一般式（８）
スプロテアーゼの阻害剤、特に後天性ヒト免疫不全症候
群（エイズ）ウイルス（ＨＩＶ）の増殖及び形質の発現
に関するＨＩＶプロテアーゼを阻害する一般式（７） Ａ−Ｘ−Ｂ （７） （式中、Ｘは一般式（８）
【０００２】
【化５】
【０００３】で、Ｒ1’は水素原子、低級アルキル基、
Ｒ2’及びＲ3’は独立にアリールアルキル基、シクロア
ルキル基、アルキル基である。Ａ及びＢは、Ｒ6’−Ｃ
（Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ（Ｒ5’））−（ＣＯ）−及び
Ｒ6’−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6’はＲ7’−ＮＨ−、Ｒ7’−Ｎ
（低級アルキル）−を示し、Ｒ7’は（複素環）アルキ
ル、Ｒ5’は低級アルキルを示す。） で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩または
プロドラッグ（特開平４−３０８５７４号公報及びJ.Or
g.Chem.,1994,59,pp4040-4041 ）の中間体の製造方法に
関する。
Ｒ2’及びＲ3’は独立にアリールアルキル基、シクロア
ルキル基、アルキル基である。Ａ及びＢは、Ｒ6’−Ｃ
（Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ（Ｒ5’））−（ＣＯ）−及び
Ｒ6’−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6’はＲ7’−ＮＨ−、Ｒ7’−Ｎ
（低級アルキル）−を示し、Ｒ7’は（複素環）アルキ
ル、Ｒ5’は低級アルキルを示す。） で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩または
プロドラッグ（特開平４−３０８５７４号公報及びJ.Or
g.Chem.,1994,59,pp4040-4041 ）の中間体の製造方法に
関する。
【０００４】
【従来の技術】従来、下記（９）の反応スキーム
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、また＊印は不斉炭素原子を示す。） で表される様に、フェニルアラニンを炭酸カリウムの存
在下にベンジルクロリドと反応せしめてＮ，Ｎ−ジベン
ジル−フェニルアラニンベンジルエステルとした後、こ
れにアセトニトリルとナトリウムアミドから調製したア
セトニトリルのカルバニオンを縮合せしめることで、本
発明の一般式（２）で表される化合物である（４Ｓ）−
４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オ
キソ−ペンタンニトリルが合成でき、ついで、上記一般
式（２）で表される化合物を分離したのち、上記化合物
を、テトラヒドロフラン中、ベンジルマグネシウムクロ
リドと縮合せしめることで、一般式（６）で表される化
合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−
オンが合成できることが、知られている（J.Org.Chem.,
1994,59,pp4040-4041参照）。
ル基、また＊印は不斉炭素原子を示す。） で表される様に、フェニルアラニンを炭酸カリウムの存
在下にベンジルクロリドと反応せしめてＮ，Ｎ−ジベン
ジル−フェニルアラニンベンジルエステルとした後、こ
れにアセトニトリルとナトリウムアミドから調製したア
セトニトリルのカルバニオンを縮合せしめることで、本
発明の一般式（２）で表される化合物である（４Ｓ）−
４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オ
キソ−ペンタンニトリルが合成でき、ついで、上記一般
式（２）で表される化合物を分離したのち、上記化合物
を、テトラヒドロフラン中、ベンジルマグネシウムクロ
リドと縮合せしめることで、一般式（６）で表される化
合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−
オンが合成できることが、知られている（J.Org.Chem.,
1994,59,pp4040-4041参照）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らの知見によ
ると、前述した文献記載の方法で（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）を工業的にかつ経済的に多量
合成を行なう場合には、以下に述べる反応操作となる。
ると、前述した文献記載の方法で（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）を工業的にかつ経済的に多量
合成を行なう場合には、以下に述べる反応操作となる。
【０００８】すなわち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）を
テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶か
し、−４５℃に冷却する。別にアセトニトリルをナトリ
ウムアミドサスペンジョンに−４５℃で加えて、この溶
液を、先に調製したフェニルアラニン誘導体（１）のテ
トラヒドロフランとアセトニトリルとの混合溶液に、−
４５℃でゆっくり滴下する。滴下終了後、反応溶液を２
５％のクエン酸水溶液で処理し、そこで得られた有機層
を飽和食塩水で２回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタン
を加えて更に５％の食塩水で３回、次に１０％メタノー
ル水で２回洗浄する。このような操作で得られた有機層
を濃縮して、目的とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体を得る。
ジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体（１）を
テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合液に溶か
し、−４５℃に冷却する。別にアセトニトリルをナトリ
ウムアミドサスペンジョンに−４５℃で加えて、この溶
液を、先に調製したフェニルアラニン誘導体（１）のテ
トラヒドロフランとアセトニトリルとの混合溶液に、−
４５℃でゆっくり滴下する。滴下終了後、反応溶液を２
５％のクエン酸水溶液で処理し、そこで得られた有機層
を飽和食塩水で２回洗浄し、続いてこの溶液にヘプタン
を加えて更に５％の食塩水で３回、次に１０％メタノー
ル水で２回洗浄する。このような操作で得られた有機層
を濃縮して、目的とする（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニト
リル誘導体を得る。
【０００９】しかしながら、本反応操作においては、反
応終了時における生成物の光学純度は出発原料の光学純
度をそのまま保持するが、反応液の後処理操作時に、部
分的にラセミ化することが明らかとなった。
応終了時における生成物の光学純度は出発原料の光学純
度をそのまま保持するが、反応液の後処理操作時に、部
分的にラセミ化することが明らかとなった。
【００１０】一般に、医薬品において、その分子にキラ
リテーが存在する場合、鏡像体の一方のみが生理作用を
示すことが多く、他方のものは生理作用を示さないばか
りでなく望ましくない生理作用を示す場合もある。従っ
て、使用に当たっては光学的に純粋であることが望まれ
る。その中間体も当然光学的に純粋であることが重要と
なる。
リテーが存在する場合、鏡像体の一方のみが生理作用を
示すことが多く、他方のものは生理作用を示さないばか
りでなく望ましくない生理作用を示す場合もある。従っ
て、使用に当たっては光学的に純粋であることが望まれ
る。その中間体も当然光学的に純粋であることが重要と
なる。
【００１１】すなわち、本発明の課題は、出発原料の光
学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的に純粋な
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体（２）を工業
的に多量に合成する新規な製造方法を提供することであ
る。更に、次の目的化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を経済的にかつ
多量に合成する新規な製造方法を提供することである。
学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的に純粋な
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体（２）を工業
的に多量に合成する新規な製造方法を提供することであ
る。更に、次の目的化合物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を経済的にかつ
多量に合成する新規な製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
として特定の有機マグネシウム化合物を用いると、出発
原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的
に純粋な化合物（２）を製造できることを見い出した。
更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニヤール試
薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製したの
ち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応せしめ
ると、中間体として生成しているケトニトリル（２）の
エノラートを水で処理して単離することなく、続いてベ
ンジルマグネシウムハライドを反応させれば、一段階
で、次の目的物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキ
セン−３−オン誘導体（６）が合成できることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
発明者らは、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン
ニトリル誘導体（２）の工業的合成法を鋭意研究した結
果、アセトニトリルから調製するカルバニオンの発生剤
として特定の有機マグネシウム化合物を用いると、出発
原料の光学純度を損なうことなく、かつ収率良く光学的
に純粋な化合物（２）を製造できることを見い出した。
更に、本発明者らは、アセトニトリルとグリニヤール試
薬とからアセトニトリルのカルバニオンを調製したの
ち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル誘導体（１）と反応せしめ
ると、中間体として生成しているケトニトリル（２）の
エノラートを水で処理して単離することなく、続いてベ
ンジルマグネシウムハライドを反応させれば、一段階
で、次の目的物である（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキ
セン−３−オン誘導体（６）が合成できることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【００１３】すなわち、本発明は、以下のとおりであ
る。 １． 下記一般式（１）
る。 １． 下記一般式（１）
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンエステル誘導体と、アセトニトリルと
を、下記一般式（４） Ｒ 4 −ＭｇＸ （４） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ 4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。） で表される有機マグネシウム化合物 の存在下にて反応さ
せることを特徴とする、下記一般式（２）
基、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉
炭素原子を意味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンエステル誘導体と、アセトニトリルと
を、下記一般式（４） Ｒ 4 −ＭｇＸ （４） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ 4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。） で表される有機マグネシウム化合物 の存在下にて反応さ
せることを特徴とする、下記一般式（２）
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、＊印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の
製造方法。
ル基、＊印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の
製造方法。
【００１８】２． 上記第１項記載の一般式（１）で表
される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドの存在下にて反応させて
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を得、引き続
き、該誘導体とベンジルマグネシウムハライドとを反応
させることを特徴とする、下記一般式（６）
される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェ
ニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドの存在下にて反応させて
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を得、引き続
き、該誘導体とベンジルマグネシウムハライドとを反応
させることを特徴とする、下記一般式（６）
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニ
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−
オン誘導体の製造方法。
ル基、また＊印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−
オン誘導体の製造方法。
【００２１】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
は、特定のマグネシウム化合物をアセトニトリルのカル
バニオン発生剤として用いる。
は、特定のマグネシウム化合物をアセトニトリルのカル
バニオン発生剤として用いる。
【００２２】マグネシウム化合物をアセトニトリルのカ
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル
誘導体（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフラン
に溶かし、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試
薬のテトラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下
する。滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌した後、
クエン酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタンの２対
１の混合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノール水及
び水で洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケトニトリ
ル誘導体（２）を得る。
ルバニオン発生剤として用いる場合の代表的な例として
は、以下のとおりである。すなわち、（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル
誘導体（１）とアセトニトリルとをテトラヒドロフラン
に溶かし、この溶液を別に調製した有機マグネシウム試
薬のテトラヒドロフラン溶液の中に０℃〜２５℃で滴下
する。滴下終了後、更に室温で１〜５時間撹拌した後、
クエン酸水溶液に注ぎ込み、トルエンとヘプタンの２対
１の混合溶媒を用いて抽出し、有機層をメタノール水及
び水で洗浄する。洗浄液を濃縮し、目的物のケトニトリ
ル誘導体（２）を得る。
【００２３】本発明のマグネシウム化合物を用いる場合
の縮合反応においては、フェニルアラニンエステル誘導
体（１）に対する各々の試薬の使用量は、通常、アセト
ニトリルは１〜１．５等量、好ましくは１．０５〜１．
３等量を、また、カルバニオン発生剤としての有機マグ
ネシウム試薬は２〜５当量、好ましくは２．５〜２．７
当量を用いる。
の縮合反応においては、フェニルアラニンエステル誘導
体（１）に対する各々の試薬の使用量は、通常、アセト
ニトリルは１〜１．５等量、好ましくは１．０５〜１．
３等量を、また、カルバニオン発生剤としての有機マグ
ネシウム試薬は２〜５当量、好ましくは２．５〜２．７
当量を用いる。
【００２４】また、縮合反応における温度は−４０℃〜
４０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃であり、また、反
応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜４時間である。
また、反応終了後の溶媒濃縮時の温度は１０℃〜６０
℃、好ましくは１０℃〜５０℃、また、濃縮に必要とす
る時間は１〜８時間、好ましくは１〜２時間がよい。
４０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃であり、また、反
応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜４時間である。
また、反応終了後の溶媒濃縮時の温度は１０℃〜６０
℃、好ましくは１０℃〜５０℃、また、濃縮に必要とす
る時間は１〜８時間、好ましくは１〜２時間がよい。
【００２５】更に、縮合反応における反応溶媒について
は、有機マグネシウムを用いた反応の場合には、通常グ
リニヤール反応で用いられているエーテル系の溶媒が好
ましく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、ジイソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
は、有機マグネシウムを用いた反応の場合には、通常グ
リニヤール反応で用いられているエーテル系の溶媒が好
ましく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、ジイソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
【００２６】本反応におけるカルバニオン発生剤として
利用できる好ましい有機マグネシウム化合物は、下記一
般式（４） Ｒ4−ＭｇＸ （４） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。） で表される有機マグネシウム化合物であり、その代表的
なものを例示すると、メチルマグネシウムブロミド、メ
チルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージ
ド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウム
クロリド、エチルマグネシウムヨージド、ビニルマグネ
シウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ブチル
マグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリ
ド、ヘキシルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシ
ウムブロミド、プロピルマグネシウムクロリド、シクロ
ヘキシルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネ
シウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミ
ド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、フェニルマ
グネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、
ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウム
ブロミドを挙げることができる。
利用できる好ましい有機マグネシウム化合物は、下記一
般式（４） Ｒ4−ＭｇＸ （４） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。） で表される有機マグネシウム化合物であり、その代表的
なものを例示すると、メチルマグネシウムブロミド、メ
チルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージ
ド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウム
クロリド、エチルマグネシウムヨージド、ビニルマグネ
シウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ブチル
マグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリ
ド、ヘキシルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシ
ウムブロミド、プロピルマグネシウムクロリド、シクロ
ヘキシルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネ
シウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミ
ド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、フェニルマ
グネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、
ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウム
ブロミドを挙げることができる。
【００２７】また、このようなグリニヤール試薬の他
に、一般式（１０） Ｒ7−Ｍｇ−Ｒ8 （１０） （式中、Ｒ7 、Ｒ8 は低級アルキル基、ベンジル基、フ
ェニル基を意味し、Ｒ7とＲ8 は同じでも異なっていて
もよく、両者が隣接して５或は６環を形成していてもよ
い。） で表される有機マグネシウム化合物も好ましく使用する
ことができる。
に、一般式（１０） Ｒ7−Ｍｇ−Ｒ8 （１０） （式中、Ｒ7 、Ｒ8 は低級アルキル基、ベンジル基、フ
ェニル基を意味し、Ｒ7とＲ8 は同じでも異なっていて
もよく、両者が隣接して５或は６環を形成していてもよ
い。） で表される有機マグネシウム化合物も好ましく使用する
ことができる。
【００２８】さらに、本発明は、（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドの存在下にて反応させて、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ
−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）を製造する方法をも提供する。
−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タンニトリル誘導体（２）からベンジルマグネシウムハ
ライドの存在下にて（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセ
ン−３−オン誘導体（６）を製造する方法、並びに、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンエステル誘導体（１）とアセトニトリルとを、ベ
ンジルマグネシウムハライドの存在下にて反応させて、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ
−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）を製造する方法をも提供する。
【００２９】特に、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラ
ートが中間体として生成しているから、これを水で処理
して単離することなく、続いてベンジルマグネシウムハ
ライドを反応させることによって、次の目的物である
（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４
−ヘキセン−３−オン誘導体（６）が、一段階で合成で
きる長所がある。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、ケトニトリル（２）のエノラ
ートが中間体として生成しているから、これを水で処理
して単離することなく、続いてベンジルマグネシウムハ
ライドを反応させることによって、次の目的物である
（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−４
−ヘキセン−３−オン誘導体（６）が、一段階で合成で
きる長所がある。
【００３０】
【実施例】以下、本発明を実施例、比較例及び参考例を
用いて更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。
用いて更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。
【００３１】 １．生成物の化学純度の測定は以下に述べる条件で行な
った。 使用分析機器： Hitachi Ｌ−６０００ Pump カラム： ShodexＣ１８−５Ｂ ４．６×２５０ｍｍ 移動相： アセトニトリル／水＝９／１ 流速 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５４ｎｍ（ＵＶ）
った。 使用分析機器： Hitachi Ｌ−６０００ Pump カラム： ShodexＣ１８−５Ｂ ４．６×２５０ｍｍ 移動相： アセトニトリル／水＝９／１ 流速 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５４ｎｍ（ＵＶ）
【００３２】 ２．生成物の光学純度の測定は以下に述べる条件で行な
った。 使用分析機器： ShimadzuＬＣ−９Ａ Pump カラム ： Chiralcel ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ 移動相 ： ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／
３ 流速 ： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５０ｎｍ（ＵＶ）
った。 使用分析機器： ShimadzuＬＣ−９Ａ Pump カラム ： Chiralcel ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ 移動相 ： ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／
３ 流速 ： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出： ２５０ｎｍ（ＵＶ）
【００３３】 ３．反応のモニタリングは化学純度の測定条件を用いて
行った。 ４．生成物は文献記載の方法（Timothy L. Stuk et al
J. Org. Chem. 1994, 59, 4040-4041 ）で標準品を合成
し、ＨＰＬＣ及び 1Ｈ ＮＭＲから同定した。
行った。 ４．生成物は文献記載の方法（Timothy L. Stuk et al
J. Org. Chem. 1994, 59, 4040-4041 ）で標準品を合成
し、ＨＰＬＣ及び 1Ｈ ＮＭＲから同定した。
【００３４】
【比較例１】ナトリウムアミド（８０．２ｇ、２．０６
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、
７８１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．
０４ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で
滴下した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反
応液を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍ
ｌ）に注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０
ｍｌ）で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テト
ラヒドロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．
６％ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置し
た後の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更
に、この溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ
光学純度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
ｍｏｌ）をトルエン（１０２０ｍｌ）に懸濁し、これに
７℃〜−２０℃で（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（３４０ｇ、
７８１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４２．７ｇ、１．
０４ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍｌ）溶液を１時間で
滴下した。これを１５〜２５℃で６時間攪拌した後、反
応液を４Ｎ−塩酸の４０％メタノール水（１０００ｍ
ｌ）に注いだ。有機層を３０％メタノール水（２２５０
ｍｌ）で２回、水（１５００ｍｌ）で２回、３０％テト
ラヒドロフラン水で１回洗浄した。この時点での生成物
（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニ
ル−３−オキソ−ペンタンニトリルの光学純度は９５．
６％ｅ．ｅ．であったが、このものを室温で一晩放置し
た後の光学純度は９３．１８％ｅ．ｅ．となった。更
に、この溶液を減圧下に４０〜５０℃で濃縮したところ
光学純度は更に低下して７４．１％ｅ．ｅ．となった。
【００３５】
【比較例２】ナトリウムアミド（６．９４ｇ、１７８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏ
ｌ）とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下
で２時間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に
注いで中和し、これをトルエン対ヘプタン( １５０ｍｌ
対７５ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水
にて洗浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度は
は９９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて
９０時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化
した。更に1 日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ
化した。
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、
（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（２９．８ｇ、６８．４ｍｍｏ
ｌ）とアセトニトリル（３．６５ｇ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の混合液をを０℃以下で滴下した。滴下後０℃以下
で２時間攪拌し、反応液を４Ｎ−硫酸（１００ｍｌ）に
注いで中和し、これをトルエン対ヘプタン( １５０ｍｌ
対７５ｍｌ）にて抽出し、４０％メタノール水溶液、水
にて洗浄した。この段階で、ケトニトリルの光学純度は
は９９．０ｅ．ｅ．％であった。このものを３０℃にて
９０時間放置すると９４．９％ｅ．ｅ．にまでラセミ化
した。更に1 日放置すると９１．７％ｅ．ｅ．にラセミ
化した。
【００３６】
【参考例１】リチウムジエチルアミド（９４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１
８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８
ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５
０ｍｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌し
てから２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエ
ン（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を１０℃以下
に冷却しておき、この中に（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−フェニルアラニンベンジルエステル（１
８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．３８
ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５
０ｍｌ）を滴下した。滴下後、９〜５℃で３０分攪拌し
てから２Ｎの塩酸水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、トルエ
ン（３００ｍｌ）で抽出した。分液の後に有機層を、水
（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。この時点で生成
物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。トルエン溶
液を６０℃以下、１５〜５ｍｍＨｇの減圧下で７時間か
けて濃縮した。この時点での光学純度は９８％ｅ．ｅ．
であった。このものをブタノール（２０ｍｌ）で再結晶
して９．２６ｇの（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．、収率は
５９．３％であった。
【００３７】
【参考例２】リチウム（１８．８ｇ、２．６８ｍｏ
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とア
セトニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエ
ン（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
ｌ）、ジエチルアミン（７９４ｇ、１０．８７ｍｏ
ｌ）、ミルセン（純度７８％、正味３６４ｇ、２．６７
ｍｏｌ）から調製したリチウムジエチルアミドを（２
Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）とア
セトニトリル（６１．３ｇ、１．４９ｍｏｌ）のトルエ
ン（１６７０ｍｌ）−ヘプタン（８３３ｍｌ）の混合液
に、１０℃以下で滴下した。滴下後３０分攪拌し、４Ｎ
−硫酸水溶液（３３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン
層は４０％メタノール（２５００ｍｌ）で２回、水（２
０００ｍｌ）で１回洗浄した後、ブタノール（１１００
ｍｌ）で再結晶し、３４１ｇの目的物（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリルを得た。収率は８０．２％であっ
た。なお、このものの光学純度は１００％ｅ．ｅ．であ
った。
【００３８】
【実施例１】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃に
てｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴
下した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応
液を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６．１２ｇ、１４９ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、０℃に
てｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４２０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）中に滴
下した。滴下後室温に戻して、更に３時間攪拌し、反応
液を１１％クエン酸水溶液に注いだ。有機層をトルエン
（４００ｍｌ）／ヘプタン（２００ｍｌ）にて抽出し、
分液後、有機層を４０％メタノール水溶液で２回、更
に、水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、濃縮した。この時
点の生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃
縮物をブタノール（１００ｍｌ）から再結晶して３７．
７ｇの目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得
た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率は
８８．９％であった。
【００３９】
【実施例２】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．
７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、
−１０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６
１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍ
ｌ）に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、
８％クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン
（４００ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有
機層を２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、
水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の
生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物
をブタノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１
０．７ｇ）の目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−フェニル−３−オキソペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率
は７９．１％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（１６ｇ、３６．
７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１．９６ｇ、４７．８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を、
−１０℃以下で、ベンジルマグネシウムクロリド（１６
１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍ
ｌ）に滴下した。これを−１５℃で１．５時間攪拌し、
８％クエン酸水溶液（３３６ｇ）に注いで、トルエン
（４００ｍｌ）とヘプタン（２００ｍｌ）で抽出し、有
機層を２０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で２回、
水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。この時点の
生成物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。濃縮物
をブタノール（４３ｍｌ）で再結晶することにより（１
０．７ｇ）の目的物（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−５−フェニル−３−オキソペンタンニトリルを
得た。この化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．、収率
は７９．１％であった。
【００４０】
【実施例３】（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を、ベ
ンジルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−
１５℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更
に５℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧
下に回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２
２％クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回
洗浄後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）か
ら再結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４
−ヘキセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は
１００％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
−フェニルアラニンベンジルエステル（５０ｇ、１１５
ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４．９５ｇ、１２１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を、ベ
ンジルマグネシウムクロリド（９１７ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）の中に−１０℃〜−
１５℃で滴下した。同温度で２．５時間攪拌した後、更
に５℃で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧
下に回収した後、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、２
２％クエン酸水溶液に注いだ。水（２５０ｍｌ）で３回
洗浄後、有機層を濃縮し、エタノール（１６５ｍｌ）か
ら再結晶して３４ｇの目的物（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−４
−ヘキセン−３−オンを得た。この化合物の光学純度は
１００％ｅ．ｅ．、収率は５８％であった。
【００４１】
【発明の効果】本発明の製造方法によって、部分的にラ
セミ化することなく、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリル誘導体（２）及び（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフ
ェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を、収率
良く工業的に製造することができる。
セミ化することなく、光学的に純粋な（４Ｓ）−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フェニル−３−オキソ
−ペンタンニトリル誘導体（２）及び（２Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−アミノ−１，６−ジフ
ェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体（６）を、収率
良く工業的に製造することができる。
【００４２】また、有機マグネシウムのなかでもグリニ
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、中間体として生成しているケ
トニトリル（２）のエノラートを水で処理して単離する
ことなく、続いてベンジルマグネシウムハライドを反応
させることによって、（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）を、一段階で製造することができる。
ヤール試薬をカルバニオン発生剤に用いる場合は、アセ
トニトリルとグリニヤール試薬からアセトニトリルのカ
ルバニオンを調製したのち、（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−フェニルアラニンエステル誘導体
（１）と反応せしめると、中間体として生成しているケ
トニトリル（２）のエノラートを水で処理して単離する
ことなく、続いてベンジルマグネシウムハライドを反応
させることによって、（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−オン誘導体
（６）を、一段階で製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/42 Ｃ０７Ｃ 255/42 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 竹沢 敏之 静岡県磐田郡豊田町海老塚１ 高砂香料 工業株式会社磐田工場内 (72)発明者 渡辺 誠司 静岡県磐田郡豊田町海老塚１ 高砂香料 工業株式会社磐田工場内 (56)参考文献 特開 平４−308574（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−504024（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 221/00 C07C 225/14 C07C 225/16 C07C 253/30 C07C 255/42 - 255/44 C07B 49/00 C07B 53/00 C07C 209/48 C07C 209/66
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルと
を、下記一般式（４） Ｒ 4 −ＭｇＸ （４） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ 4 は低級アルキ
ル基、アラルキル基、フェニル基、ビニル基から選ばれ
たものである。） で表される有機マグネシウム化合物 の存在下にて反応さ
せることを特徴とする、 下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−フェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】 下記一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ベンジル基、Ｂｎはベ
ンジル基、Ｐｈはフェニル基、＊印は不斉炭素原子を意
味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
フェニルアラニンエステル誘導体とアセトニトリルと
を、ベンジルマグネシウムハライドの存在下にて反応さ
せて（４Ｓ）−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−フ
ェニル−３−オキソ−ペンタンニトリル誘導体を得、引
き続き、該誘導体とベンジルマグネシウムハライドとを
反応させることを特徴とする、下記一般式（６） 【化４】 （式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、また＊
印は不斉炭素原子を意味する。） で表される（２Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
５−アミノ−１，６−ジフェニル−４−ヘキセン−３−
オン誘導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06354995A JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
| EP96300403A EP0729941B1 (en) | 1995-02-28 | 1996-01-22 | Process for producing keto nitrile derivative and hexenone derivative |
| DE69613256T DE69613256T2 (de) | 1995-02-28 | 1996-01-22 | Verfahren zur Herstellung von Ketonitril-Derivaten und Hexenon-Derivaten |
| US08/590,177 US5688985A (en) | 1995-02-28 | 1996-01-23 | Process for producing keto nitrile derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06354995A JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08295662A JPH08295662A (ja) | 1996-11-12 |
| JP3338227B2 true JP3338227B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=13232430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06354995A Expired - Fee Related JP3338227B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688985A (ja) |
| EP (1) | EP0729941B1 (ja) |
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