KR20220140556A - 비대칭 수소화를 사용하는 s-베플루부타미드의 합성 방법 - Google Patents

비대칭 수소화를 사용하는 s-베플루부타미드의 합성 방법 Download PDF

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KR20220140556A
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Abstract

하기 화합물 S -1을
Figure pct00105

하기 화합물 S -5로부터 제조하는 방법으로서
Figure pct00106
,
상기 화합물 S -5는 하기 화합물 2를 키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하여 제조되는 방법이 개시되어 있다:

Description

비대칭 수소화를 사용하는 S-베플루부타미드의 합성 방법
본 발명은 베플루부타미드의 S-거울상이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,929,273호에는 제초제 화합물로서 하기 화학식 1의 N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드가 개시되어 있다. 이는 아미드 모이어티의 2-탄소에서 단일 비대칭 중심을 가지며, 따라서 키랄 분자일 수 있다.
Figure pct00001
라세미 형태의 이 화합물은 곡물에서 쌍떡잎 잡초의 발아 전 및 발아 후 방제를 위한 토양 제초제로서 일반명인 베플루부타미드(beflubutamid)로 상업적으로 판매되어 왔다. 이는 카로티노이드의 생합성에 관여하는 효소 피토엔-불포화효소를 저해한다. 카로티노이드의 감소는 엽록소의 광산화 및 감수성 잡초의 표백/백화를 유발한다.
또한, 미국 특허 제4,929,273호에는 (-)-광학 이성질체가 라세미 혼합물보다 더 제초적으로 활성인 것으로 개시되어 있다. 보다 활성인 거울상이성질체는 화합물 S -1로서 나타낸 S-배열을 갖는 것으로 확인되었다(문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6806-6811] 및 문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6812-6818]).
Figure pct00002
전술한 문헌들에 개시된 방법에 의해 원하는 화합물 S -1을 제공할 수 있지만, 특히 상업적 규모로 물질을 제공하는 방법의 개발에 있어서 끊임없는 개선이 추구되고 있다. 따라서, 더 저렴하고, 보다 효율적이며, 좀 더 유연하고, 작동이 더 편리한 신규한 방법에 대한 필요성이 계속 요구되고 있다.
실시형태 A. 본 발명은 하기 화합물 S -1을
Figure pct00003
하기 화합물 S -5로부터 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00004
;
상기 화합물 S -5는 하기 화합물 2를
Figure pct00005
키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하는 단계에 의해 제조된다.
실시형태 B. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00006
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 2를
Figure pct00007
키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하여 하기 화합물 S -5를 제조하는 단계
Figure pct00008
; 및
상기 화합물 S -5를 화합물 S- 1로 전환하는 단계.
실시형태 C. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00009
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화학식 6의 화합물을
Figure pct00010
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
하기 화합물 7(즉, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀)로
Figure pct00011
염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00012
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 하기 화합물 2를 제공하는 단계
Figure pct00013
;
상기 화합물 2를 키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하여 하기 화합물 S -5를 제조하는 단계
Figure pct00014
; 및
상기 화합물 S -5를 화학식 S- 1의 화합물로 전환하는 단계.
실시형태 D.
본 발명은 또한 하기 화합물 S -5를 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00015
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 2를
Figure pct00016
키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하는 단계.
실시형태 E.
본 발명은 또한 하기 화학식 16의 화합물을 제공한다:
Figure pct00017
[식 중, G는 OH, C1-C6 알콕시 또는 O- M+이고;
M+는 알칼리 금속 양이온 또는 3급 암모늄 양이온이다].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하다" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 망라하는 것이며, 명시적으로 표시된 임의의 제한이 적용된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하거나 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
연결 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위의 경우, 상기에 의해 청구범위는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 전제부 바로 앞에 오는 것이 아니라 청구범위의 특징부에 있는 경우, 이는 특징부에 기술된 요소만을 한정하는 것이고; 다른 요소들이 전체적으로 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
연결 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 논의된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물, 공정 또는 방법을 한정하는 데 사용되지만, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 출원이 본 발명 또는 이의 일부를 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 한정하는 경우, 본 명세서는 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"을 사용하여 그러한 발명을 또한 설명하는 것으로 해석됨을 쉽게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재) B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재) B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정 관사는 요소 또는 성분의 경우의 수(즉, 출현)에 관해 제한적이지 않은 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "적합한"은 그렇게 기재된 개체 또는 상태가 지시된 상황 또는 환경에서 사용하기에 적절한 것을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "처리" 또는 "처리하는"은 화학물질 또는 화학 공정을 사용하여 다른 물질, 화학물질 또는 화합물의 기존 조건을 변경하는 것을 나타낸다. 용어 "전환하는"은 화합물과 같은 개체의 구조, 형태, 특징 또는 기능을 변하게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 제1의 화학식 또는 구조의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 처리를 포함하는 화학 공정에 의해 제2의 화학식 또는 구조의 화합물로 전환된다.
상기 설명에서, 단독으로 사용되거나 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다.
"알콕시"는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알칼리 금속"은 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 주기율표의 제1족 원소, 또는 예컨대 화합물을 정의하기 위해 음이온성 상대이온과 함께 사용되는 경우 이의 양이온을 지칭한다. "알칼리 토 금속"은 마그네슘, 칼슘을 포함하는 주기율표의 제2족 원소, 또는 예컨대 화합물을 정의하기 위해 음이온성 상대이온과 함께 사용되는 경우 이의 양이온을 지칭한다.
용어 "3급 암모늄 양이온"은 양성자화된 3급 아민 종, 예를 들어 트리에틸암모늄 양이온, (에틸)3NH+를 지칭한다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서, 또는 "할로겐화"와 같은 설명에서 사용되는 경우 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
치환기에서 탄소 원자의 총 개수는 접두사 "Ci-Cj"로 표시되고, 여기서 i 및 j는 1 내지 6의 수이다.
용어 "선택적으로"는 본원에서 사용되는 경우 선택적인 상태가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 반응이 선택적으로 용매의 존재하에 수행되는 경우, 용매는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가수분해", "가수분해하는" 및 관련 용어는 화합물을 물로 처리하여 하나 이상의 결합을 파열시킴으로써 상기 화합물을 다른 화합물로 변환시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 에스테르, 아미드, 산 클로라이드 또는 카복실레이트 염을 물로 처리하여(가수분해하여) 상응하는 카복실산을 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 원하는 변환에 따라 중성, 산성 또는 염기성 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 화합물 S -1의 거울상이성질체 또는 화합물 S -1을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체에서, 라세미 혼합물에 비해 거울상이성질체-풍부한 화합물을 포함한다. 또한, 화합물 S -1의 본질적으로 순수한 거울상이성질체 또는 화합물 S -1을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체가 포함된다. 본 발명의 기본적이고 신규한 특징은 본원에 기재된 바와 같이 화합물 2를 키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하는 단계에 의한 화합물 S -1및 S -5의 제조를 포함한다. 기본적이고 신규한 특징은 본원의 설명에 따라 화합물 2로부터 화합물 S -1 및 S -5를 제조하는 데 사용될 수 있는 문자 그대로 개시된 것 외에도, 임의의 화합물, 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소를 포함한다. 본 발명의 기본적이고 신규한 특징은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 2를 제조하는 데 유용한 임의의 화합물, 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소를 포함한다. 본 발명의 기본적이고 신규한 특징은 또한 화학식 16의 화합물을 함유하는 임의의 조성물, 및 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법 또는 이를 사용하는 방법과 관련된 임의의 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소를 비롯하여, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 16의 임의의 화합물을 포함한다.
거울상이성질체-풍부일 경우, 하나의 거울상이성질체는 다른 것보다 더 많은 양으로 존재하고, 풍부한 정도는 거울상이성질체 과잉("ee")이라는 표현으로 정의될 수 있고, 이는 (F maj - F min)·100%로서 정의되며, 여기서 F maj는 혼합물에서 우세한 거울상이성질체의 몰 분율이고, F min은 혼합물에서 더 적은 거울상이성질체의 몰 분율이다(예를 들어, 20% ee는 거울상이성질체의 60:40 비에 상응한다).
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 이성질체의 적어도 80% 거울상이성질체 과잉; 바람직하게는 적어도 90% 거울상이성질체 과잉; 보다 바람직하게는 적어도 94% 거울상이성질체 과잉, 적어도 96% 거울상이성질체 과잉, 또는 적어도 98% 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 비대칭 중심에서 우세한 배열에 따라 R- 또는 S-로서 지정된다. 보다 우세한 거울상이성질체의 본질적으로 거울상이성질체-순수한 실시형태(>99% ee)가 중요하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 80% 미만의 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 스칼레미(scalemic)로서 지정된다.
본원에 도시된 분자 도식은 일반적으로 입체화학을 도시하기 위한 표준 관례를 따른다. 입체배열을 표시하기 위해, 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 결합은 실선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 하기 나타낸 바와 같이 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 원자에 부착되며, 여기서는 기 B가 도면의 평면 위로 올라온다. 구체적으로 표시되는 경우를 제외하고, 비대칭 중심에 부착된 수소 원자는 일반적으로 나타내지 않는다.
Figure pct00018
도면의 평면 아래를 향해 보는 사람으로부터 멀어지는 결합은 점선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 보는 사람으로부터 더욱 멀어지는 원자에 부착된다. 즉, 기 B'는 도면의 평면 아래에 있다.
Figure pct00019
일정한 폭의 선은 실선 쐐기 또는 점선 쐐기로 나타낸 결합에 대해 반대 또는 중립 방향을 갖는 결합을 표시하며; 일정한 폭의 선은 또한 분자 또는 분자의 일부 내의 결합을 나타내며 어떠한 입체배열을 특정하도록 의도되지 않는다. 특히 본원에서 사용되는 바와 같이, 비대칭 중심에 부착된 일정한 폭의 선은 또한 그 중심에서의 R- 및 S-배열의 양이 동일한 상태를 나타내며; 예를 들어, 단일 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미이다.
Figure pct00020
라세미 혼합물 또는 "rac"
물결선은 특정 입체배열을 특정하도록 의도되지 않는 분자 또는 분자의 일부 내의 결합을 표시한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 알케닐 탄소에 부착된 물결선은 그 탄소에서의 E- 및 Z-배열의 양이 정의되지 않은 상태를 나타내며; 예를 들어, 그 탄소에서의 배열은 E-와 Z-배열의 혼합물일 수 있다.
Figure pct00021
본 발명의 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 A1. 실시형태 A에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
실시형태 A2. 실시형태 A1에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 A3. 실시형태 A3에 있어서, 키랄 착물은 비대칭 회전 장애 이성질체 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 A4. 실시형태 A, A1, A2 또는 A3 중 어느 하나에 있어서, 비스포스핀 리간드는 (S)-신포스, (S)-P-포스, (S)-Cl-MeO-BIPHEP, (-)-TMBTP 및 (S)-BINAP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 A5. 실시형태 A4에 있어서, 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드, 즉, (S)-BINAP인, 방법.
실시형태 A6. 실시형태 A 내지 A5 중 어느 하나에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-페닐피페리딘 또는 N-메틸모르폴린을 포함하는, 방법.
실시형태 A7. 실시형태 A6에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 A8. 실시형태 A 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S- 5를 다음을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 방법:
화합물 2를 트리에틸아민으로 처리하여 하기 트리에틸아민 염 3을 제공하는 단계
Figure pct00022
;
상기 트리에틸아민 염 3을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 트리에틸아민 염 S -4를 제공하는 단계
Figure pct00023
; 및
상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
실시형태 A9. 실시형태 A 내지 A8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 6의 화합물을
Figure pct00024
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
하기 화합물 7로
Figure pct00025
염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00026
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화합물 2를 제조하는, 방법.
실시형태 A10. 실시형태 A9에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 A11. 실시형태 A10에 있어서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 또는 아미드 염기, 또는 3급 아민인, 방법.
실시형태 A12. 실시형태 A11에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 A13. 실시형태 A12에 있어서, 염기는 수용액 형태인, 방법.
실시형태 A14. 실시형태 A12 또는 A13에 있어서, 염기는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 A15. 실시형태 A 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S -5로부터 화합물 S -1을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
Figure pct00027
; 및
상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10(즉, 벤질아민)으로 처리하는 단계
Figure pct00028
.
실시형태 A16. 실시형태 A15에 있어서, 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2인, 방법.
실시형태 A17. 실시형태 A16에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드, 즉, SOCl2인, 방법.
실시형태 A18. 실시형태 A14 내지 A17 중 어느 하나에 있어서, 추가 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 또는 아미드 염기; 또는 3급 아민을 포함하는, 방법.
실시형태 A19. 실시형태 A18에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하는, 방법.
실시형태 A20. 실시형태 A19에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 B1. 실시형태 B에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
실시형태 B2. 실시형태 B1에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 B3. 실시형태 B2에 있어서, 키랄 착물은 비대칭 회전 장애 이성질체 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 B4. 실시형태 B 내지 B3 중 어느 하나에 있어서, 비스포스핀 리간드는 (S)-신포스, (S)-P-포스, (S)-Cl-MeO-BIPHEP, (-)-TMBTP 및 (S)-BINAP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 B5. 실시형태 B 내지 B4 중 어느 하나에 있어서, 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드, 즉, (S)-BINAP인, 방법.
실시형태 B6. 실시형태 B 내지 B5 중 어느 하나에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-페닐피페리딘 또는 N-메틸모르폴린을 포함하는, 방법.
실시형태 B7. 실시형태 B6에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 B8. 실시형태 B 내지 B7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 2를 트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00029
;
상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 트리에틸아민 염 S -4를 제공하는 단계
Figure pct00030
; 및
상기 트리에틸아민 염 S- 4를 산으로 처리하여 화합물 S- 5를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 B9. 실시형태 B 내지 B8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 6의 화합물을
Figure pct00031
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
하기 화합물 7로
Figure pct00032
염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00033
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화학식 2의 화합물을 제조하는, 방법.
실시형태 B10. 실시형태 B9에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 B11. 실시형태 B10에 있어서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 또는 아미드 염기; 또는 3급 아민인, 방법.
실시형태 B12. 실시형태 B11에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 B13. 실시형태 B12에 있어서, 염기는 수용액 형태인, 방법.
실시형태 B14. 실시형태 B12 또는 B13에 있어서, 염기는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 B15. 실시형태 B 내지 B14 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S -5를 화합물 S -1로 전환하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
Figure pct00034
; 및
상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
Figure pct00035
.
실시형태 B16. 실시형태 B15에 있어서, 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2인, 방법.
실시형태 B17. 실시형태 B16에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드, 즉, SOCl2인, 방법.
실시형태 B18. 실시형태 B15 내지 B17 중 어느 하나에 있어서, 추가 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 또는 아미드 염기; 또는 3급 아민을 포함하는, 방법.
실시형태 B19. 실시형태 B18에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하는, 방법.
실시형태 B20. 실시형태 B19에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 C1. 실시형태 C에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 C2. 실시형태 C 또는 C1에 있어서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 또는 아미드 염기, 또는 3급 아민인, 방법.
실시형태 C3. 실시형태 C2에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 C4. 실시형태 C3에 있어서, 염기는 수용액 형태인, 방법.
실시형태 C5. 실시형태 C3 또는 C4에 있어서, 염기는 탄산칼륨인, 방법.
실시형태 C6. 실시형태 C 내지 C5 중 어느 하나에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
실시형태 C7. 실시형태 C6에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 C8. 실시형태 C7에 있어서, 키랄 착물은 비대칭 회전 장애 이성질체 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 C9. 실시형태 C6 내지 C8 중 어느 하나에 있어서, 비스포스핀 리간드는 (S)-신포스, (S)-P-포스, (S)-Cl-MeO-BIPHEP, (-)-TMBTP 및 (S)-BINAP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 C10. 실시형태에 있어서, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드, 즉, (S)-BINAP인, 방법.
실시형태 C11. 실시형태 C 내지 C10 중 어느 하나에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-페닐피페리딘 또는 N-메틸모르폴린을 포함하는, 방법.
실시형태 C12. 실시형태 C11에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 C13. 실시형태 C 내지 C12 중 어느 하나에 있어서, 화합물 2를 트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00036
;
상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00037
; 및
상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하여 화합물 S- 5를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 C14. 실시형태 C 내지 C13 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S -5를 화합물 S -1로 전환하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
Figure pct00038
; 및
상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
Figure pct00039
.
실시형태 C15. 실시형태 C14에 있어서, 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2인, 방법.
실시형태 C16. 실시형태 C15에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드, 즉, SOCl2인, 방법.
실시형태 C17. 실시형태 C14 내지 C16 중 어느 하나에 있어서, 추가 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 또는 아미드 염기; 또는 3급 아민을 포함하는, 방법.
실시형태 C18. 실시형태 C17에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하는, 방법.
실시형태 C19. 실시형태 C18에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 D1. 실시형태 D에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
실시형태 D2. 실시형태 D1에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 D3. 실시형태 D2에 있어서, 키랄 착물은 비대칭 회전 장애 이성질체 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 포함하는, 방법.
실시형태 D4. 실시형태 D 내지 D2 중 어느 하나에 있어서, 비스포스핀 리간드는 (S)-신포스, (S)-P-포스, (S)-Cl-MeO-BIPHEP, (-)-TMBTP 및 (S)-BINAP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 D5. 실시형태 D4에 있어서, 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드, 즉, (S)-BINAP인, 방법.
실시형태 D6. 실시형태 D 내지 D5 중 어느 하나에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-페닐피페리딘 또는 N-메틸모르폴린을 포함하는, 방법.
실시형태 D7. 실시형태 D6에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 D8. 실시형태 D 내지 D7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 2를 트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00040
;
상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 트리에틸아민 염 S -4를 제공하는 단계
Figure pct00041
; 및
상기 트리에틸아민 염 S- 4를 산으로 처리하여 화합물 S- 5를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 D9. 실시형태 D 내지 D8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 6의 화합물을
Figure pct00042
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
하기 화합물 7로
Figure pct00043
염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00044
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화합물 2를 제조하는, 방법.
실시형태 D10. 실시형태 D9에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 E1. 실시형태 E에 있어서, G는 OH인[즉, (Z)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-엔산)], 화합물.
실시형태 E2. 실시형태 E에 있어서, G는 OCH3인[즉, 메틸 (Z)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-에노에이트)], 화합물.
실시형태 E3. 실시형태 E에 있어서, G는 O- (에틸)3NH+인, 화합물.
상기 실시형태 A1 내지 A20, B1 내지 B20, C1 내지 C19, D1 내지 D10 및 E1 내지 E3뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시형태(실시형태 P1 내지 P11을 포함함)를 포함한 본 발명의 실시형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있고, 상기 실시형태들에서 변수의 설명은 화합물 S -1, S -5 및 화학식 16의 화합물, 및 이들의 제조 방법뿐만 아니라 화합물 S -1을 제조하는 데 유용한, 출발 화합물 및 중간 화합물 S -5 및 2, 및 화학식 6, 8, 11 및 12의 화합물에도 적용된다.
바람직한 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 P1. 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
실시형태 P2. 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드, 즉, (S)-BINAP인, 방법.
실시형태 P3. 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 P4. 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S- 5를 다음을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 방법:
하기 화합물 2를
Figure pct00045
트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00046
;
상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
Figure pct00047
; 및
상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
실시형태 P5. 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 6의 화합물을
Figure pct00048
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
하기 화합물 7로
Figure pct00049
염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00050
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화학식 2의 화합물을 제조하는, 방법.
실시형태 P6. 실시형태 P5에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 P7. 실시형태 A, B 또는 C 중 어느 하나에 있어서, 화합물 S -5를 화합물 S -1로 전환하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
Figure pct00051
; 및
상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
Figure pct00052
.
실시형태 P8. 실시형태 P7에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드, 즉, SOCl2인, 방법.
실시형태 P9. 실시형태 P7 또는 P8에 있어서, 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
실시형태 P10. 실시형태 E에 있어서, G는 OH 또는 OCH3인, 화합물.
실시형태 P11. 실시형태 E에 있어서, G는 O- (에틸)3NH+인, 화합물.
바람직한 실시형태는 다음을 포함한다.
하기 반응식에서, 하기 화학식 6, 8, 11 및 12의 화합물에서의 R1의 정의는 달리 지시되지 않는 한 발명의 내용 및 실시형태의 설명에서 상기 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 방법은 화합물 S -1의 효율적이고 강력한 합성을 제공한다.
높은 거울상이성질체 순도의 유기 산을 수득하는 것은 촉매적 비대칭 합성, 크로마토그래피 분할, 추출 분할, 막 분할, 효소 분할 및 부분입체이성질체 염 분할을 포함한 몇몇 방식으로 달성될 수 있다. 다양한 분할 기술은 산의 라세미 혼합물의 분리에 좌우되며, 이는 원하지 않는 거울상이성질체가 분할과 함께 라세미화되거나 에피머화될 수 없다면 그 효율을 최대 50% 수율로 제한한다. 반면에, 전구체 프로키랄 알켄은 원하는 비대칭 중심에서 비키랄이기 때문에, 촉매적 비대칭 합성을 사용하여 전체 전구체를 원하는 거울상이성질체로 전환시키는 것이 가능하다. 그러나, 촉매적 비대칭 합성은 높은 거울상이성질체 과잉을 달성하기 위해서 기질과 키랄 착물 사이의 우수한 배위에 좌우되며, 이는 달성하기 곤란할 수 있다.
반응식 1에 요약한 바와 같이, 화합물 S -1은 화합물 S -5, 즉, (S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산으로부터 제조될 수 있고, 화학식 S -5의 화합물은 반응식 2 및 3에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이 화합물 2, 즉, (Z)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-엔산의 비대칭 수소화에 의해 수득된다. 화합물 2의 촉매적 비대칭 수소화는 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 달성될 수 있으며, 예컨대 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과의 디클로로 루테늄 착물을 비롯하여, 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함한다. "수소 공급원"은 수소 등가물을 제공하는 임의의 모이어티일 수 있다(이수소 또는 H2). "수소 공급원"은 수소 가스 또는 수소 전이제를 포함한다. 전이 수소화는 가스 H2와 다른 공급원으로부터 수소를 분자에 첨가하는 것이다. 수소 전이제는 포름산암모늄을 포함하며, 이는 적합한 조건하에 암모니아, CO2 및 H2로 분해된다. 다른 수소 전이제는 이소프로판올이며, 이는 적합한 조건하에 아세톤으로 전환하여 수소를 제공한다. 화합물 S -5의 화합물 S -1로의 전환은 본원에서 후속적으로 기재되는 몇몇 반응 시퀀스 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00053
화합물 2의 촉매적 비대칭 수소화에 의해 화합물 S -5를 제공하는 것은 회전 장애 이성질체 비스포스핀과의 루테늄 착물을 사용하여 높은 효율로 달성될 수 있다. 바람직한 비스포스핀 리간드는 (S)-신포스, (S)-P-포스, (-)-TMBTP, (S)-Cl-MeO-BIPHEP 및 (S)-BINAP, 보다 바람직하게는 (S)-BINAP, 즉, (S)-(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(반응식 2에 나타냄)을 포함한다. 허용가능한 속도로 반응을 진행하기 위해, 약 1 당량의 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-페닐피페리딘 또는 N-메틸모르폴린, 바람직하게는 트리에틸아민이 첨가된다. 대안적으로, 중합체-결합된 아민이 사용될 수 있다. 적합한 용매는 선택적으로 물과 혼합되는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 메탄올이 사용된다. 유사한 비대칭 수소화에 대해서 문헌[Org. Letters, 2004, 6, 3147-3150] 및 문헌[Org. Proc. Res. & Dev. 2009, 13, 525-534])을 참조한다.
반응식 2
Figure pct00054
바람직한 실시형태가 반응식 3에 나타나 있다. 메탄올 중 화합물 2의 처리는 트리에틸아민 염 3을 제공한다. (S)-BINAP와의 Ru 착물을 사용하는 비대칭 수소화는 트리에틸아민 염 S -4를 제공한다. 염기에 이어서 산에 의한 순차적 처리는 화합물 S -5를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00055
반응식 2 및 3에 요약한 절차를 사용하여, 원한다면 회전 장애 비스포스핀의 R-거울상이성질체를 사용하는 경우와 동일한 효율로 하기 화합물 R -5를 수득할 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
Figure pct00056
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물을 염기의 존재하에 화합물 7(즉, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀)로 처리하여 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6의 화합물은 E-와 Z-이성질체의 혼합물일 수 있다. 화학식 8의 화합물은 화학식 6의 화합물이 이성질체의 혼합물일지라도 전형적으로 Z-이성질체로서 단리된다. 화학식 6 및 8의 화합물에서, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬, 보다 더 바람직하게는 CH3이다(즉, 화학식 8의 화합물은 메틸 (Z)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-에노에이트)이다). 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드, 보다 바람직하게는 아세토니트릴을 포함한다. 반응에 적합한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수소화물, 알콕시화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 또는 아미드 염기, 또는 3급 아민을 포함한다. 그러한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 아미드 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하며, 선택적으로 염기는 수용액 형태이다. 탄산칼륨이 보다 바람직하다.
화학식 8의 화합물은 수성 염기로 처리한 후 산성화하여 화합물 2로 가수분해될 수 있다. 바람직한 염기는 수용액으로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 수산화칼륨 용액이 보다 바람직하다. 산성화에 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산 또는 황산을 포함하고; 염산이 보다 바람직하다.
반응식 5
Figure pct00057
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물은 화학식 11의 크로토네이트 에스터로부터 브롬화에 의해 화학식 12의 화합물을 제공한 후 탈브롬화수소화되어 제조될 수 있다. 화학식 11 및 12의 화합물에서, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬, 보다 더 바람직하게는 CH3이다. 바람직하게는, 용매의 부재하에 브롬화를 실행한다. 화학식 12의 조질 생성물을 선택적으로 적합한 용매에서 염기로 처리하여 탈브롬화수소화할 수 있다. 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 탄산칼륨이 보다 바람직하다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 아세토니트릴을 포함한다. 화학식 6의 화합물의 E-와 Z-이성질체의 혼합물은 탈브롬화수소화로 형성될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00058
일부 실시형태에서, 화학식 12의 화합물의 탈브롬화수소화 및 화학식 6의 화합물과 화합물 7의 반응은 화학식 6의 화합물의 단리 없이 동일한 염기/용매 시스템에서 순차적으로 수행되어 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 그러한 실시형태를 위해 중요한 염기/용매 시스템은 아세토니트릴 중의 고체 탄산칼륨 슬러리이다.
대안적으로, 화합물 2는 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화합물 7로부터 제조될 수 있다. 화학식 13의 화합물(이때 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 메실레이트(메탄설포네이트)임)에 의한 화합물 7의 알릴화는 화합물 14를 제공한다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 반응에 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 아미드 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하며, 선택적으로 염기는 수용액 형태이다. 탄산칼륨이 보다 바람직하다.
화합물 14는 알루미늄 에이트 화합물, 예컨대 iBu3Al(TMP)Li에 의한 탈양성자성 알루미늄화에 이어서 생성된 아릴옥시 알릴알루미늄 종의 NHC-구리-촉매화된 카복실화에 의해 화합물 2로 전환될 수 있다. 화학식 15의 화합물의 위치- 및 입체-선택적 이성질체화는 DBU와 같은 촉매량의 장애 염기로 처리하여 달성될 수 있다. 이러한 유형의 변환에 대해 문헌[Org. & Biomol. Chem. 2017, 15, 2370-2375]을 참조한다.
반응식 7
Figure pct00059
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 반응식 5에서와 같이 제조된 화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 화합물 S -9를 제조한 후 화합물 10(즉, 벤질 아민)으로 처리하여 화합물 S -1로 전환할 수 있다. 적합한 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2를 포함한다. 티오닐 클로라이드, SOCl2가 바람직한 염소화제이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 화합물 10으로 처리하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄 또는 톨루엔이고, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 추가 염기는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응식 8
Figure pct00060
대안적으로, 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 S -5를 화합물 10으로 처리하여 화합물 S -1을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 처리는 약 100 내지 125℃, 예컨대 약 110 내지 120℃에서 약 2 내지 5 몰 당량, 예컨대 약 3 당량의 화합물 10과 함께 화합물 S -5를 가열하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 용매, 예컨대 톨루엔이 사용될 수 있다. 과량의 벤질 아민의 제거 후 수득된 조질 물질을 이소프로판올과 물의 혼합물로부터 재결정화하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00061
일부 실시형태에서, 화학식 6, 8, 11 및 12의 화합물 또는 화합물 2, 3, S -4, S -5, S -9, 14 및 15 각각은 제조 후 다음 단계로 넘어가기 전에 단리될 수 있다. 대안적으로, 화합물 7, 10, 11로부터 화합물 S -1로의 단계들 중 둘 이상은 각각의 중간 화합물을 단리하지 않고 조합될 수 있다. 예를 들어, 화합물 2는 중간 아민 염 3 및 S -4를 단리하지 않고 화합물 S -5로 전환될 수 있다.
화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건이 중간체에 존재하는 특정 작용과 양립할 수 없음을 인식한다. 이러한 경우, 보호/탈보호 시퀀스 또는 작용기 상호전환을 합성에 도입하면 원하는 생성물을 수득하는 데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성 분야의 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참고). 당업자는 일부 경우에, 임의의 개별 반응식에 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 상세하게 기재되지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하여 화합물의 합성을 완성할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 시퀀스에 의해 시사되는 것과 상이한 순서로 상기 반응식에 예시된 단계들의 조합을 수행할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화합물 및 본원에 기재된 중간체를 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화 및 환원 반응으로 처리하여 치환기를 추가하거나 기존 치환기를 변경할 수 있음을 인식할 것이다.
더 자세한 설명 없이도, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 하기 실시예에서의 단계는 전체 합성 변환에서 각각의 단계에 대한 절차를 예시하며, 각각의 단계에 대한 출발 물질은 반드시 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에 기재된 특정한 제조 실시에 의해 제조된 것이 아닐 수도 있다. 백분율은 중량 기준이다. 약어 "h"는 "시간"을 나타낸다. 약어 "GC"는 "가스 크로마토그래피" 또는 "가스 크로마토그래픽"을 나타낸다. 가스 크로마토그래픽 분석은, 선택적으로 비교를 위해 공지된 표준물질을 사용하여, 관심 화합물을 다른 화합물로부터 충분히 분할하여 그의 순도를 결정하고 식별하기 위해 선택되는, 일반적으로 공지된 절차를 사용하였다. 약어 "mp"는 융점을 나타낸다.
합성 실시예 1
(S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산의 제조
단계 1: 메틸 2-브로모크로토네이트의 제조.
기계적 교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 자켓식 반응기에 메틸 크로토네이트(58.8 g, 582 mmol)를 충전하고, 온도를 약 25℃로 조절하였다. 온도가 약 25 내지 35℃에서 유지되도록 브롬(98.7 g, 612 mol)을 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물은 투명한 무색 용액으로부터 투명한 적색 용액으로 변하였고, 이는 시간이 지남에 따라 어두워졌다. 브롬 연기가 관찰되었다. 에틸 아세테이트(2 mL)와 수성 HCl(2 mL) 사이에서 분리되는 100 uL 분취량을 취하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 유기 상을 GC로 분석하였다. 메틸 크로토네이트가 GC 면적으로 0.3% 미만이 될 때까지 계속 반응시켰다. 조질 메틸 2,3-디브로모부타노에이트를 반응기로부터 제거하였다. 자켓식 반응기에 아세토니트릴(157 g) 및 탄산칼륨(179 g, 1280 mmol)을 충전하였고, 온도를 약 70℃로 만들었다. 조질 메틸 2,3-디브로모부타노에이트를 격렬하게 교반하면서 4시간에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 슬러리는 암적색으로부터 연한 오렌지색으로 변하였다. GC 분석에 의해 메틸-2,3-디브로모부타노네이트가 GC 면적으로 0.3% 미만인 것으로 나타날 때까지 반응 혼합물을 약 70℃에서 교반하였다. 반응을 워크업(work up)하지 않고 생성된 슬러리로서 단계 2에서 사용하였다. 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 휘발물질을 증발시켜 워크업을 하였을 경우, 조질 메틸-2-브로모크로토네이트를 오일로서 수득할 수 있다. 예상되는 수율은 97% 초과이며, 순도는 약 95%이다.
단계 2: 메틸 (Z)- 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-에노에이트의 제조.
단계 1로부터의 슬러리를 함유하는 자켓식 반응기에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(91.5 g, 503 mmol)을 70℃에서 격렬하게 교반하면서 약 2시간에 걸쳐 충전하였다. 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀이 GC 면적으로 0.2% 미만이 될 때까지 계속 교반하였다. 완료를 위해 총 약 8시간이 필요하였다. 슬러리를 약 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 여과 케이크를 추가 아세토니트릴로 세척하였다(1 x 60 g, 선택적으로 추가로 세척). 합한 여과액을 반응기에서 약 70 내지 75℃로 가열하고, 압력을 약 100 mbar로 만들어 아세토니트릴을 증류 제거함으로써 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 비교적 높은 자켓 온도는 55 내지 56℃의 mp를 갖는 생성물의 응고를 방지한다. 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(164 g)를 첨가하고 자켓 온도를 약 25℃로 만들었다. 생성물의 용해는 흡열성이었고, 따라서 용액을 냉각시켰다. GC 분석에 의한 순도는 약 97 내지 98%였다. MTBE 중 표제 화합물의 용액을 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계로 넘겼다. 원한다면, MTBE를 제거함으로써 생성물을 단리하여 아세토니트릴로부터 재결정화될 수 있는 고체를 제공할 수 있다.
단계 3: (Z)- 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-2-엔산의 제조.
기계적 교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 자켓식 반응기에 50% 수산화칼륨(67.5 g, 601 mmol)을 충전하고, 온도를 약 50℃로 조절하였다. MTBE 중 단계 2의 표제 화합물의 용액을 1시간에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 덩어리를 출발 에스테르가 GC 면적으로 0.5% 미만이 될 때까지, 약 30분 교반하였다. 진행 전에 pH가 적어도 9인 것으로 검사되었다. 물(67.5 g)을 반응기에 첨가한 후 1시간에 걸쳐 37% HCl(71 g)을 첨가하였다. 상을 분리하였고, 유일한 성분이 표제 생성물 및 MTBE인 것으로 가정하여, 유기 상을 칭량하여 농도를 확립하였다. 헥산(164 g)을 반응기에 첨가하여 MTBE와 헥산의 30% w/w 혼합물을 제공하였고, 혼합물을 이전 제조로부터의 표제 화합물(2 g)의 결정으로 시딩(seeding)하였다. 혼합물을 12시간 동안 50℃로부터 -10℃까지 선형 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 공기 건조하여 80 내지 85% 수율의 표제 생성물(103 g)을 제공하였다. 표제 생성물의 일부의 재용해를 방지하기 위해, 여과 케이크를 세척하지 않았다. GC 분석에 의한 순도는 약 99%였다. 조질 고체를 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 4: 트리에틸암모늄 (S)- 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트의 제조.
기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 자켓식 반응기에 메탄올(약 150 g) 및 단계 3의 표제 생성물(103 g, 385 mmol)을 충전하였다. 반응 덩어리의 온도를 약 20℃로 조절하였고, 온도를 약 20℃로 유지하면서 트리에틸아민(56.4 g, 557 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 여과하여 흑색 소 입자를 제거하였다. 수소 가스를 액체 상으로 효율적으로 분산시키기 위해 중공축 교반기가 장착된 수소화 반응기에 여과된 용액을 충전하였다. 메탄올(약 14 g) 중 (S)-RuCl[p-시멘(BINAP)]Cl(644 mg, 0.69 mmol)의 용액을 반응기에 충전하였다. 반응기를 밀봉하고 교반을 시작하였다. 반응기를 질소 4 bar로 가압하고, 2분 동안 유지하고, 질소를 배출시킴으로써 3회 퍼지하였다. 반응기를 수소 4 bar로 가압하고, 2분 동안 유지하고, 수소를 질소의 흐름으로 배출시킴으로써 3회 퍼지하였다. 반응 덩어리를 55℃로 조절하고, 격렬하게 교반하면서 수소 압력을 9 bar로 증가시켰다. 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지(약 2시간) 수소 압력하에 유지시켰고, 수소를 질소의 흐름으로 배출하였다. 적절한 수소 유량계를 사용하여 전환을 인-라인으로 모니터링할 수 있다. 대안적으로, 샘플 추출 및 1H-NMR 분석을 사용할 수 있다. 온도를 주변 온도로 조절하였고, 기계적 교반기, 수용기를 갖는 응축기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 자켓식 반응기에 충전된 생성된 용액을, 단계 4로부터 수득된 용액과 함께 사용하였다. 온도를 약 55℃로 조절하였고, 압력을 약 10 mbar로 감압시켜 휘발물질을 증류 제거하여 약 95:5의 (S):(R) 비의 거울상이성질체 비, 약 90%의 ee를 갖는 표제 화합물의 조질 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (S)- 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산의 제조.
단계 4의 표제 화합물의 조질 생성물을 함유하는 반응기를 약 25℃로 만들고 디클로로메탄(177 g)을 충전하였다. 온도를 약 25℃로 유지하면서 염산(61.4 g, 522 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. pH를 검사하여 pH가 약 0 내지 1임을 보장하였고, 물(41.4 g)을 첨가하였다. 수성 상이 제거되도록 상을 분리하였다. 반응기 내의 압력을 약 110 mbar로 감압시키고, 디클로로메탄을 수용기로 증류시켰다. 디클로로메탄의 수용기로의 가벼운 응축을 유지하면서 자켓 온도를 약 50℃로 만들었다. 압력을 10 mbar로 조절하여 디클로로메탄의 완전한 제거를 보장하였다. 디클로로메탄의 제거 후, 반응기를 주변 온도 및 압력으로 만들어 표제 화합물을 제공하였고, 이를 다음 단계로 넘기기 전에 추가로 정제하거나 특성화하지 않았다.
합성 실시예 2
(S)-N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드의 제조
단계 1: (S)- 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산 클로라이드의 제조.
(S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산(약 385 mmol), 즉, 합성 실시예 1, 단계 5로부터의 표제 물질을 함유하는 반응기에 디클로로메탄(177 g)을 첨가하였다. 수용기를 치우고, 응축기가 환류 응축기로서 작동하도록 구성하였다. 가성 스크러버를 부착하고, 피리딘(0.9 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(52.1 g, 438 mmol)를 약 10분에 걸쳐 첨가하였고, 백색 연기가 발생되었다. 반응 덩어리가 약 40℃에서 환류하도록 반응기 자켓을 약 50 내지 55℃로 조절하였다. 가성 스크러버를 통해 이산화황 및 염화수소 탈기를 전달하였다. 분취량의 GC 분석에 의해 출발 산의 양이 약 0.5% 미만이 될 때까지 약 3 내지 5시간 동안 계속 환류시켰다. 반응기 내의 압력을 약 110 mbar로 감압시키고, 휘발물질을 증류 제거하였다. 압력을 10 mbar로 조절하여 모든 휘발물질의 완전한 제거를 보장하였다. 반응기를 질소하에 주변 온도 및 압력으로 만들었고, 반응기에 염화칼슘-패킹된 건조 튜브를 장착하여 표제 화합물을 오일로서 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: (S)- N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드의 제조.
(S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산 클로라이드(약 385 mmol), 즉, 단계 1로부터의 표제 물질을 함유하는 반응기에 디클로로메탄(177 g)을 첨가하였다. 기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 자켓식 반응기에 용액을 충전하였고, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 벤질아민(43.2 g, 438 mmol)과 트리에틸아민(44.3, 438 mmol)의 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 동안 반응은 매우 발열성이었다. 첨가를 완료한 후, 분취량의 GC 분석에 의해 출발 산 클로라이드의 양이 약 0.5% 미만이 될 때까지 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 온도를 약 5℃로 조절하고, 물(131.8)을 첨가하였다. 10분 후, 상을 분리하고, 수성 층을 제거하였다. 약 100 mbar로 압력을 저하시킨 후 반응 덩어리 온도를 점차적으로 70℃로 증가시켜 휘발물질, 주로 디클로로메탄을 제거하였다. 이소프로판올(200 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 약 15분 동안 교반하였다. 물(90.1 g)을 첨가하여 7:3의 이소프로판올: 물 혼합물 중 표제 화합물(약 30% w/w)의 용액에 상응하는 혼합물을 제공하였다. 이전 실시로부터 용액을 (S)-N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드(2 g, 2% 시딩 양)로 시딩한 후 하기 냉각 프로파일을 사용하여 냉각시켰다.
Figure pct00062
생성된 슬러리를 5℃에서 여과하고, 차가운 여과액을 사용하여 반응기 및 여과 케이크를 세척하였다. 생성물의 재용해를 방지하기 위해 여과 케이크를 더이상 추가로 세척하지 않았다. 여과 케이크를 흡입하에 여과기 상에서 건조한 후 추가로 공기 건조하여 약 95%의 순도를 갖는 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였고, (S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산으로부터 약 75 내지 80%의 수율로 단리하였다.

Claims (39)

  1. 하기 화합물 S -1을
    Figure pct00063

    하기 화합물 S -5로부터 제조하는 방법으로서
    Figure pct00064
    ,
    하기 화합물 2를
    Figure pct00065

    키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하는 단계에 의해 상기 화합물 S -5를 제조하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 제조하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00066

    트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00067
    ;
    상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00068
    ; 및
    상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 6의 화합물을
    Figure pct00069

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
    하기 화합물 7로
    Figure pct00070

    염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00071

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화합물 2를 제조하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 화학식 S -1의 화합물로 전환하는, 방법:
    화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
    Figure pct00072
    ; 및
    상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
    Figure pct00073
    .
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  11. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00074
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00075

    키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하여 하기 화합물 S -5를 제조하는 단계
    Figure pct00076
    ; 및
    상기 화합물 S -5를 화합물 S- 1로 전환하는 단계.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드인, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 제조하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00077

    트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00078
    ;
    상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00079
    ; 및
    상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
  16. 제11항에 있어서,
    하기 화학식 6의 화합물을
    Figure pct00080

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
    하기 화합물 7로
    Figure pct00081

    염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00082

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화합물 2를 제조하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  18. 제11항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
    Figure pct00083
    ; 및
    상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
    Figure pct00084
    .
  19. 제18항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  20. 제21항에 있어서,
    상기 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  21. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00085
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화학식 6의 화합물을
    Figure pct00086

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
    하기 화합물 7로
    Figure pct00087

    염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00088

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 하기 화합물 2를 제공하는 단계
    Figure pct00089
    ;
    상기 화합물 2를 키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하여 하기 화합물 S -5를 제조하는 단계
    Figure pct00090
    ; 및
    상기 화합물 S -5를 화합물 S- 1로 전환하는 단계.
  22. 제21항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드인, 방법.
  25. 제21항에 있어서,
    상기 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  26. 제21항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 제조하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00091

    트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00092
    ;
    상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00093
    ; 및
    상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
  27. 제21항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 S -5를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 S -9를 제조하는 단계
    Figure pct00094
    ; 및
    상기 화합물 S -9를 선택적으로 추가 염기의 존재하에 하기 화합물 10으로 처리하는 단계
    Figure pct00095
    .
  28. 제27항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 추가 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  30. 하기 화합물 S -5를 제조하는 방법으로서
    Figure pct00096
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00097

    키랄 착물의 존재하에 3급 아민 및 수소 공급원으로 처리하는 단계.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 키랄 비스포스핀과 착화된 루테늄을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 키랄 착물은 클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드인, 방법.
  33. 제30항에 있어서,
    상기 3급 아민은 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  34. 제30항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 S -5를 제조하는, 방법:
    하기 화합물 2를
    Figure pct00098

    트리에틸아민으로 처리하여 하기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00099
    ;
    상기 화학식 3의 트리에틸아민 염을 키랄 착물의 존재하에 수소 공급원으로 처리하여 하기 화학식 S -4의 트리에틸아민 염을 제공하는 단계
    Figure pct00100
    ; 및
    상기 화학식 S- 4의 트리에틸아민 염을 산으로 처리하는 단계.
  35. 제30항에 있어서,
    하기 화학식 6의 화합물을
    Figure pct00101

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]
    하기 화합물 7로
    Figure pct00102

    염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00103

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 8의 화합물을 가수분해하는 단계에 의해 화합물 2를 제조하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  37. 하기 화학식 16의 화합물:
    Figure pct00104

    [식 중, G는 OH, C1-C6 알콕시 또는 O- M+이고;
    M+는 알칼리 금속 양이온 또는 3급 암모늄 양이온이다].
  38. 제37항에 있어서,
    G는 OH 또는 OCH3인, 화합물.
  39. 제37항에 있어서,
    G는 O- (에틸)3NH+인, 화합물.
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