JP2023513184A - 不斉水素化反応を使用したｓ－ベフルブタミドの合成プロセス - Google Patents

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Abstract

化合物Ｓ－５【化１】TIFF2023513184000106.tif43170から化合物Ｓ－１【化２】TIFF2023513184000107.tif43170を調製する方法であって、化合物Ｓ－５が、キラル錯体の存在下、化合物２【化３】TIFF2023513184000108.tif43170を３級アミン及び水素源で処理することにより調製される方法が開示される。

Description

本発明は、ベフルブタミドのＳ－鏡像異性体の調製方法に関する。
特許文献１は、除草性化合物としての式１のＮ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン酸アミドを開示している。それは、ただ１つの不斉中心をアミド部分の２－炭素に有し、したがってキラル分子であることができる。
Figure 2023513184000002
ラセミ体のこの化合物は、穀草類における双子葉植物雑草の発芽前及び発芽後防除のための土壌除草剤として一般名ベフルブタミドで商業的に販売されている。それは、カロテノイドの生合成に関わる酵素フィトエン－デサチュラーゼを阻害する。カロテノイドの枯渇は、クロロフィルの光酸化及び感受性雑草の漂白／白化につながる。
特許文献１はまた、（－）－光学異性体が、ラセミ混合物より除草上活性であることを開示している。より活性な鏡像異性体は、化合物Ｓ－１として示されるＳ－立体配置を有すると確認されている（非特許文献１及び非特許文献２）。
Figure 2023513184000003
先行参考文献に開示された方法は、式Ｓ－１の所望の化合物を提供することができるが、特に商業規模で物質を提供するための方法の開発における、継続的改善が求められている。それ故、コストのかからない、より効率的な、より柔軟性のある、又は操作するのにより便利である新たな方法が引き続き必要とされている。
米国特許第４，９２９，２７３号明細書
Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１３，４７，６８０６－６８１１ Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１３，４７，６８１２－６８１８
実施形態Ａ．本発明は、化合物Ｓ－５
Figure 2023513184000004
 から化合物Ｓ－１
Figure 2023513184000005
 を調製する方法を提供し、この場合、化合物Ｓ－５は、キラル錯体の存在下、化合物２
Figure 2023513184000006
 を３級アミン及び水素源で処理することにより調製される。
実施形態Ｂ．本発明は又、化合物Ｓ－１
Figure 2023513184000007
 を調製する方法を提供し、この方法は、キラル錯体の存在下、化合物２
Figure 2023513184000008
 を３級アミン及び水素源で処理して化合物Ｓ－５
Figure 2023513184000009
 を調製する工程と、化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程とを含む。
実施形態Ｃ．本発明は又、化合物Ｓ－１
Figure 2023513184000010
 を調製する方法を提供し、この方法は、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
Figure 2023513184000011
 の化合物を、塩基の存在下、化合物７（即ち、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール）
Figure 2023513184000012
 で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
Figure 2023513184000013
 の化合物を得る工程と、式８の化合物を加水分解して、化合物２
Figure 2023513184000014
 を得る工程と、キラル錯体の存在下、化合物２を３級アミン及び水素源で処理して、化合物Ｓ－５
Figure 2023513184000015
 を調製する工程と、化合物Ｓ－５を式Ｓ－１の化合物に変換する工程とを含む。
実施形態Ｄ．
本発明は又、化合物Ｓ－５
Figure 2023513184000016
 を調製する方法を提供し、この方法は、キラル錯体の存在下、化合物２
Figure 2023513184000017
 を３級アミン及び水素源で処理する工程を含む。
実施形態Ｅ．
本発明は又、Ｇが、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又はＯ－Ｍ＋であり、Ｍ＋が、アルカリ金属カチオン又は３級アンモニウムカチオンである、式１６
Figure 2023513184000018
 の化合物を提供する。
本明細書で用いるところでは、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」又はそれらの任意の他の変形は、明白に示された任意の制限を受ける、非排他的な包含をカバーすることを意図する。例えば、要素のリストを含む組成、混合物、プロセス又は方法は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明確にリストアップされなかった又はそのような組成、混合物、プロセス又は方法に固有の他の要素も含み得る。
移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、規定されていない、いかなる要素、ステップ、又は原料も排除する。請求項における場合、そのようなものは、それに通常関連した不純物は別として、列挙されたもの以外の物質の包含に対して請求項を閉ざすであろう。語句「からなる」が、前文の直後によりもむしろ、請求項の本文の条項の中に現れている場合、それは、その条項に示された要素のみを限定し；他の要素は、全体として、その請求項から排除されない。
移行句「から実質的になる」は、文字どおり開示されたものに加えて、物質、ステップ、特徴、成分、又は要素を含む組成、プロセス又は方法を定義するために用いられ、但し、これらの追加の物質、ステップ、特徴、成分、又は要素は、特許請求される発明の基本的な且つ新規な特性に、実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。用語「から本質的になる」は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」との中間を占めている。
出願人が、発明又はその一部を、「含む」などのオープンエンド用語で定義している場合、（特に明記しない限り）その記載は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を用いるそのような発明をまた記載していると解釈されるべきであることは容易に理解されるべきである。
更に、それとは反対を明記しない限り、「又は（ｏｒ）」は、包括的な「又は（ｏｒ）」を指し、排他的「又は（ｏｒ）」を指さない。例えば、条件Ａ又はＢは、以下：Ａは真であり（又は存在し）且つＢは偽である（又は存在しない）、Ａは偽であり（又は存在せず）且つＢは真である（又は存在する）、並びにＡ及びＢの両方が真である（又は存在する）のいずれか１つによって満足される。
また、本発明の要素又は成分に先行する不定冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その要素又は成分の場合（すなわち、出現）の数に関して非限定的であることを意図する。それ故、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ、又は少なくとも１つを含むと読まれるべきであり、その要素又は成分の単数語形には、その数が単数であることを明らかに意味していない限り、複数もまた含まれる。
本明細書で用いるところでは、用語「好適な」は、そのように記載されるエンティティ又は条件が、示される状況又は周囲の事情において使用するのに適切であることを示す。本明細書で用いるところでは、用語「処理」又は「処理すること」は、他の物質、化学物質又は化合物の既存の状態を変えるために化学物質又は化学プロセスを用いることを意味する。用語「転換する」は、化合物などのエンティティに、構造、形態、性質又は機能を変化させることを指す。例えば、第１の式又は構造の化合物は、上に定義されたような１つ以上の処理を含む化学プロセスによって第２の式又は構造の化合物に転換される。
上記の記載において、単独で或いは「アルキルチオ」又は「ハロアルキル」などの複合語で用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は異なるブチル、ペンチル又はヘキシル異性体などの直鎖又は分枝のアルキルを含む。
「アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、及び異なるブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ異性体が含まれる。
本明細書で用いるところでは、「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウム、好ましくはナトリウム若しくはカリウムなどの、周期表の１族の元素、又は、化合物を定義するためのアニオン対イオンと組み合わせて用いられるときなどの、それらのカチオンを指す。「アルカリ土類金属」は、化学化合物を定義するために陰イオン対イオンと組み合わせて使用される場合など、マグネシウム、カルシウム、又はそれらの陽イオンを含む、周期表の第２族の元素を指す。
「３級アンモニウムカチオン」という用語は、プロトン化された３級アミン種、例えば、トリエチルアンモニウムカチオン、（エチル）３ＮＨ＋を指す。
「ハロゲン」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」などの複合語で、又は「ハロゲン化」などの説明で使用される場合に、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
置換基の炭素原子の総数は、「Ｃｉ～Ｃｊ」の接頭辞で示され、この場合、ｉとｊは、１～６の数である。
用語「任意選択的に」は、本明細書で用いられる場合、オプショナル条件が存在しても又はしなくてもよいことを意味する。例えば、反応が任意選択的に溶媒の存在下で行われる場合、溶媒は存在しても又はしなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「加水分解」、「加水分解する」という用語及び関連する用語は、化合物を水で処理して１つ以上の結合を破壊し、化合物を別の化合物に変換することを指す。例えば、エステル、アミド、酸塩化物又はカルボン酸塩を水で処理（加水分解）して、対応するカルボン酸を得ることができる。加水分解反応は、所望の変換に応じて、中性、酸性、又は塩基性の条件下で実施することができる。
本発明は、例えば、化合物Ｓ－１のエナンチオマー、又は化合物Ｓ－１を調製するための本明細書に記載のプロセスにおける任意の中間体において、ラセミ混合物と比較して鏡像異性的に濃縮された化合物を含む。化合物Ｓ－１を調製するための本明細書に記載のプロセスにおける化合物Ｓ－１又は任意の中間体の本質的に純粋な鏡像異性体も含まれる。本発明の基本的及び新規な特徴には、本明細書に記載のキラル錯体の存在下、化合物２を３級アミン及び水素源で処理することによる化合物Ｓ－１及びＳ－５の調製が含まれる。基本的及び新規の特性には、文字通り開示されているものに加えて、本明細書の説明に従って化合物２から化合物Ｓ－１及びＳ－５を調製するために使用できる任意の化合物、材料、工程、特徴、成分、又は要素が含まれる。本発明の基本的及び新規の特徴には又、本明細書に記載されるように化合物２を調製するのに有用な任意の化合物、材料、工程、特徴、成分、又は要素が含まれる。本発明の基本的及び新規の特徴には又、式１６の化合物を含む任意の組成物を含む、本明細書に記載の式１６の任意の化合物、並びに式１６の化合物を製造又は使用する方法に関連する任意の材料、工程、特徴、成分、又は要素が含まれる。
鏡像異性体的に濃縮された場合、一方の鏡像異性体が、他のものよりも多い量で存在し、濃縮の程度は、（Ｆｍａｊ－Ｆｍｉｎ）・１００％と定義される、鏡像異性体過剰率（「ｅｅ」）の表現で定義することができ、ここで、Ｆｍａｊは、混合物中の主要な鏡像異性体のモル分率であり、Ｆｍｉｎは、混合物中のより少ない鏡像異性体のモル分率である（例えば、２０％のｅｅは、鏡像異性体の６０：４０の比率に相当する）。
本明細書で用いるところでは、特異的異性体の少なくとも８０％鏡像異性体過剰率；好ましくは少なくとも９０％鏡像異性体過剰率；より好ましくは少なくとも９４％鏡像異性体過剰率、少なくとも９６％鏡像異性体過剰率；又は、少なくとも９８％鏡像異性体過剰率を有する化合物は、不斉中心における主たる立体配置に応じて、Ｒ－又はＳ－と称される。より主たる鏡像異性体の本質的に鏡像異性的に純粋な実施形態（＞９９％ｅｅ）に注目すべきである。本明細書で用いるところでは、８０％未満の鏡像異性体過剰率を有する化合物は、スカレミックと称される。
本明細書で描かれる分子描写は、立体化学を描写するための標準的な慣例に一般に従う。立体的な配置を示すために、図面の平面から立ち上がり、観察者の方に向かっている結合は、実線くさびで表示され、ここで、そのくさびの幅広い末端は、下に示されるように、図面の平面から立ち上がり、観察者の方に向かっている原子に結合しており、ここで、基Ｂは、図面の平面の上方から立ち上がっている。特に示される場合を除いて、不斉中心に結合した水素原子は、一般に示されない。
Figure 2023513184000019
図面の平面の下方に向かい、観察者から離れていく結合は、破線くさびで表示され、ここで、そのくさびの幅広い末端は、観察者からは更に遠ざかっていく原子に結合している、すなわち、基Ｂ’は、図面の平面よりも下にある。
Figure 2023513184000020
一定幅の線は、実線又は破線くさびで示された結合に対して反対の、つまり中性の方向の結合を示し；一定幅の線はまた、立体的な配置が規定されることを意図しない、分子又は分子の部分における結合を描く。とりわけ本明細書で用いるところでは、不斉中心に結合した一定幅の線はまた、その中心でのＲ－及びＳ－立体配置の量が等しい状態を表す；例えば、ただ１つの不斉中心を持った化合物がラセミ体である。
Figure 2023513184000021
波線は、特定の立体配置を指定することを意図していない分子又は分子の一部における結合を示す。本明細書で使用される場合、アルケニル炭素に付けられた波線は、その炭素でのＥ－及びＺ－配置の量が定義されていない状態を表し、例えば、その炭素での配置は、Ｅ－配置とＺ－配置の混合物であり得る。
Figure 2023513184000022
本発明の実施形態には、以下が含まれる。
実施形態Ａ１．キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、実施形態Ａの方法。
実施形態Ａ２．キラル錯体が、キラルビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ａ１の方法。
実施形態Ａ３．キラル錯体が、不斉アトロプ異性のビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ａ３の方法。
実施形態Ａ４．ビスホスフィン配位子が、（Ｓ）－シンホス、（Ｓ）－Ｐ－ホス、（Ｓ）－Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（－）－ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰからなる群から選択される、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２又はＡ３のいずれかの方法。
実施形態Ａ５．キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、即ち（Ｓ）－ＢＩＮＡＰである、実施形態Ａ４の方法。
実施形態Ａ６．３級アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－フェニルピペリジン又はＮ－メチルモルホリンを含む、実施形態Ａ～Ａ５のいずれかの方法。
実施形態Ａ７．３級アミンがトリエチルアミンを含む、実施形態Ａ６の方法。
実施形態Ａ８．化合物Ｓ－５が、化合物２をトリエチルアミンで処理してトリエチルアミン塩３
Figure 2023513184000023
 を得る工程と、キラル錯体の存在下、トリエチルアミン塩３を水素源で処理して、トリエチルアミン塩Ｓ－４
Figure 2023513184000024
 を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、実施形態Ａ～Ａ７のいずれかの方法。
実施形態Ａ９．化合物２が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
Figure 2023513184000025
 の化合物を化合物７
Figure 2023513184000026
 で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
Figure 2023513184000027
 の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、実施形態Ａ～Ａ８のいずれかの方法。
実施形態Ａ１０．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ａ９の方法。
実施形態Ａ１１．塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンである、実施形態Ａ１０の方法。
実施形態Ａ１２．塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、実施形態Ａ１１の方法。
実施形態Ａ１３．塩基が、水溶液中にある、実施形態Ａ１２の方法。
実施形態Ａ１４．塩基が、炭酸カリウムである、実施形態Ａ１２又はＡ１３の方法。
実施形態Ａ１５．化合物Ｓ－５から化合物Ｓ－１を調製する工程は、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
Figure 2023513184000028
 を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０（即ちベンジルアミン）
Figure 2023513184000029
 で処理する工程とを含む、実施形態Ａ～Ａ１４のいずれかの方法。
実施形態Ａ１６．塩素化剤が、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２である、実施形態Ａ１５の方法。
実施形態Ａ１７．塩素化剤が、塩化チオニル、即ちＳＯＣｌ２である、実施形態Ａ１６の方法。
実施形態Ａ１８．更なる塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンを含む、実施形態Ａ１４～Ａ１７のいずれかの方法。
実施形態Ａ１９．更なる塩基が、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを含む、実施形態Ａ１８の方法。
実施形態Ａ２０．更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態Ａ１９の方法。
実施形態Ｂ１．キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、実施形態Ｂの方法。
実施形態Ｂ２．キラル錯体が、キラルビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｂ１の方法。
実施形態Ｂ３．キラル錯体が、不斉アトロプ異性のビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｂ２の方法。
実施形態Ｂ４．ビスホスフィン配位子が、（Ｓ）－シンホス、（Ｓ）－Ｐ－ホス、（Ｓ）－Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（－）－ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰからなる群から選択される、実施形態Ｂ～Ｂ３のいずれかの方法。
実施形態Ｂ５．キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、即ち（Ｓ）－ＢＩＮＡＰである、実施形態Ｂ～Ｂ４のいずれかの方法。
実施形態Ｂ６．３級アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－フェニルピペリジン又はＮ－メチルモルホリンを含む、実施形態Ｂ～Ｂ５のいずれかの方法。
実施形態Ｂ７．３級アミンが、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｂ６の方法。
実施形態Ｂ８．化合物２をトリエチルアミンで処理して式３
Figure 2023513184000030
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、トリエチルアミン塩Ｓ－４
Figure 2023513184000031
 を得る工程と、トリエチルアミン塩Ｓ－４を酸で処理して化合物Ｓ－５を得る工程とを含む、実施形態Ｂ～Ｂ７のいずれかの方法。
実施形態Ｂ９．式２の化合物が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
Figure 2023513184000032
 の化合物を化合物７
Figure 2023513184000033
 で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
Figure 2023513184000034
 の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、実施形態Ｂ～Ｂ８のいずれかの方法。
実施形態Ｂ１０．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｂ９の方法。
実施形態Ｂ１１．塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンである、実施形態Ｂ１０の方法。
実施形態Ｂ１２．塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、実施形態Ｂ１１の方法。
実施形態Ｂ１３．塩基が、水溶液中にある、実施形態Ｂ１２の方法。
実施形態Ｂ１４．塩基が、炭酸カリウムである、実施形態Ｂ１２又はＢ１３の方法。
実施形態Ｂ１５．化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
Figure 2023513184000035
 を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
Figure 2023513184000036
 で処理する工程とを含む、実施形態Ｂ～Ｂ１４のいずれかの方法。
実施形態Ｂ１６．塩素化剤が、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２である、実施形態Ｂ１５の方法。
実施形態Ｂ１７．塩素化剤が、塩化チオニル、即ちＳＯＣｌ２である、実施形態Ｂ１６の方法。
実施形態Ｂ１８．更なる塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンを含む、実施形態Ｂ１５～Ｂ１７のいずれかの方法。
実施形態Ｂ１９．更なる塩基が、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを含む、実施形態Ｂ１８の方法。
実施形態Ｂ２０．更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｂ１９の方法。
実施形態Ｃ１．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｃの方法。
実施形態Ｃ２．塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンである、実施形態Ｃ又はＣ１の方法。
実施形態Ｃ３．塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、実施形態Ｃ２の方法。
実施形態Ｃ４．塩基が、水溶液中にある、実施形態Ｃ３の方法。
実施形態Ｃ５．塩基が、炭酸カリウムである、実施形態Ｃ３又はＣ４の方法。
実施形態Ｃ６．キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、実施形態Ｃ～Ｃ５のいずれかの方法。
実施形態Ｃ７．キラル錯体が、キラルビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｃ６の方法。
実施形態Ｃ８．キラル錯体が、不斉アトロプ異性のビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｃ７の方法。
実施形態Ｃ９．ビスホスフィン配位子が、（Ｓ）－シンホス、（Ｓ）－Ｐ－ホス、（Ｓ）－Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（－）－ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰからなる群から選択される、実施形態Ｃ６～Ｃ８のいずれかの方法。
実施形態Ｃ１０．２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、即ち（Ｓ）－ＢＩＮＡＰである、実施形態の方法。
実施形態Ｃ１１．３級アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－フェニルピペリジン又はＮ－メチルモルホリンを含む、実施形態Ｃ～Ｃ１０のいずれかの方法。
実施形態Ｃ１２．３級アミンが、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｃ１１の方法。
実施形態Ｃ１３．化合物２をトリエチルアミンで処理して式３
Figure 2023513184000037
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
Figure 2023513184000038
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理して化合物Ｓ－５を得る工程とを含む、実施形態Ｃ～Ｃ１２のいずれかの方法。
実施形態Ｃ１４．化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
Figure 2023513184000039
 を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
Figure 2023513184000040
 で処理する工程とを含む、実施形態Ｃ～Ｃ１３のいずれかの方法。
実施形態Ｃ１５．塩素化剤が、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２である、実施形態Ｃ１４の方法。
実施形態Ｃ１６．塩素化剤が、塩化チオニル、即ちＳＯＣｌ２である、実施形態Ｃ１５の方法。
実施形態Ｃ１７．更なる塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンを含む、実施形態Ｃ１４～Ｃ１６のいずれかの方法。
実施形態Ｃ１８．更なる塩基が、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを含む、実施形態Ｃ１７の方法。
実施形態Ｃ１９．更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｃ１８の方法。
実施形態Ｄ１．キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、実施形態Ｄの方法。
実施形態Ｄ２．キラル錯体が、キラルビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｄ１の方法。
実施形態Ｄ３．キラル錯体が、不斉アトロプ異性のビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、実施形態Ｄ２の方法。
実施形態Ｄ４．ビスホスフィン配位子が、（Ｓ）－シンホス、（Ｓ）－Ｐ－ホス、（Ｓ）－Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（－）－ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰからなる群から選択される、実施形態Ｄ～Ｄ２のいずれかの方法。
実施形態Ｄ５．キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、即ち（Ｓ）－ＢＩＮＡＰである、実施形態Ｄ４の方法。
実施形態Ｄ６．３級アミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－フェニルピペリジン又はＮ－メチルモルホリンを含む、実施形態Ｄ～Ｄ５のいずれかの方法。
実施形態Ｄ７．３級アミンが、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｄ６の方法。
実施形態Ｄ８．化合物２をトリエチルアミンで処理して式３
Figure 2023513184000041
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、トリエチルアミン塩Ｓ－４
Figure 2023513184000042
 を得る工程と、トリエチルアミン塩Ｓ－４を酸で処理して化合物Ｓ－５を得る工程とを含む、実施形態Ｄ～Ｄ７のいずれかの方法。
実施形態Ｄ９．化合物２が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
Figure 2023513184000043
 の化合物を化合物７
Figure 2023513184000044
 で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
Figure 2023513184000045
 の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、実施形態Ｄ～Ｄ８のいずれかの方法。
実施形態Ｄ１０．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｄ９の方法。
実施形態Ｅ１．Ｇが、ＯＨ［即ち（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト－２－エン酸）］である、実施形態Ｅの化合物。
実施形態Ｅ２．Ｇが、ＯＣＨ３［即ちメチル（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト－２－エノエート）］である、実施形態Ｅの化合物。
実施形態Ｅ３．Ｇが、Ｏ－（エチル）３ＮＨ＋である、実施形態Ｅの化合物。
上記の実施形態Ａ１～Ａ２０、Ｂ１～Ｂ２０、Ｃ１～Ｃ１９、Ｄ１～Ｄ１０、及びＥ１～Ｅ３、並びに本明細書に記載の他の任意の実施形態（実施形態Ｐ１～Ｐ１１を含む）を含む本発明の実施形態は、任意の方法で組み合わせることができ、実施形態における変数の説明は、化合物Ｓ－１、Ｓ－５及び式１６の化合物、並びにそれらの調製方法だけでなく、出発化合物及び中間体化合物Ｓ－５及び２、並びに化合物Ｓ－１の調製に有用な式６、８、１１及び１２の化合物にも関する。
好ましい実施形態には、以下が含まれる。
実施形態Ｐ１．キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのいずれかの方法。
実施形態Ｐ２．キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、即ち（Ｓ）－ＢＩＮＡＰである、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのいずれかの方法。
実施形態Ｐ３．３級アミンが、トリエチルアミンを含む、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのいずれかの方法。
実施形態Ｐ４．化合物Ｓ－５が、化合物２
Figure 2023513184000046
 をトリエチルアミンで処理して式３
Figure 2023513184000047
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
Figure 2023513184000048
 のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのいずれかの方法。
実施形態Ｐ５．式２の化合物が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
Figure 2023513184000049
 の化合物を化合物７
Figure 2023513184000050
 で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
Figure 2023513184000051
 の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのいずれかの方法。
実施形態Ｐ６．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｐ５の方法。
実施形態Ｐ７．化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
Figure 2023513184000052
 を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
Figure 2023513184000053
 で処理する工程とを含む、実施形態Ａ、Ｂ又はＣのいずれかの方法。
実施形態Ｐ８．塩素化剤が、塩化チオニル、即ちＳＯＣｌ２である、実施形態Ｐ７の方法。
実施形態Ｐ９．更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態Ｐ７又はＰ８の方法。
実施形態Ｐ１０．Ｇが、ＯＨ又はＯＣＨ３である、実施形態Ｅの化合物。
実施形態Ｐ１１．Ｇが、Ｏ－（エチル）３ＮＨ＋である、実施形態Ｅの化合物。
好ましい実施形態には、以下が含まれる。
以下のスキームでは、以下の式６、８、１１及び１２の化合物におけるＲ１の定義は、他に示されない限り、本発明の概要及び実施形態の説明において上記で定義された通りである。本明細書に記載の方法は、化合物Ｓ－１の効率的及び堅調な合成を提供する。
高いエナンチオマー純度の有機酸を得るには、触媒不斉合成、クロマトグラフ分離、抽出分離、膜分離、酵素分離、及びジアステレオマー塩分離など、いくつかの方法で行うことができる。様々な分離技術は、酸のラセミ混合物の分離に依存しており、望ましくないエナンチオマーを分離と組み合わせてラセミ化又はエピマー化できない限り、効率を最大５０％の収率に制限する。対照的に、前駆体プロキラルアルケンは、所望の不斉中心で非キラルであるため、触媒不斉合成を使用して、前駆体全体を所望のエナンチオマーに変換し得ることが可能である。しかしながら、触媒不斉合成は、基質とキラル錯体の間の良好な配位に依存して、高いエナンチオマー過剰を達成するが、これは達成が難しい場合がある。
スキーム１に要約されるように、化合物Ｓ－１は、化合物Ｓ－５、即ち（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸から調製することができ、この場合、式Ｓ－５の化合物は、スキーム２及び３を参照してより詳細に記載されるように、化合物２、即ち（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト－２－エン酸の不斉水素化反応によって得られる。化合物２の触媒不斉水素化反応は、キラル錯体の存在下にて水素源で処理することによって達成することができ、例えば、キラル錯体は、キラルビスホスフィンとのジクロロルテニウム錯体を含む、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む。「水素源」は、水素と同等のもの（二水素又はＨ２）を与える任意の部位であり得る。「水素源」には、水素ガス又は水素移動剤が含まれる。移動水素化反応は、ガス状のＨ２以外の供給源から分子に水素を添加することである。水素移動剤には、適切な条件下でアンモニア、ＣＯ２、及びＨ２に分解するギ酸アンモニウムが含まれる。別の水素移動剤は、イソプロパノールであり、これは、適切な条件下でアセトンに変換することによって水素を与える。化合物Ｓ－５から化合物Ｓ－１への変換は、この後に本明細書に記載されるいくつかの反応順序のいずれかによって行うことができる。
Figure 2023513184000054
化合物Ｓ－５を得るための化合物２の触媒不斉水素化反応は、アトロプ異性のビスホスフィンとのルテニウム錯体を用いて高い効率で達成され得る。好ましいビスホスフィン配位子には、（Ｓ）－シンホス、（Ｓ）－Ｐ－ホス、（－）－ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）－Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、より好ましくは（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、即ち（Ｓ）－（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（スキーム２に示す）が含まれる。許容できる速度で反応を進行させるために、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎフェニルピペリジン又はＮ－メチルモルホリンなどの、約１当量の３級アミン、好ましくはトリエチルアミンが添加される。或いは、ポリマーが結合されたアミンを使用することができる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールなどの任意選択で水と混合したアルコール、アセトニトリル及び酢酸エチルなどの極性非プロトン性溶媒、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくはメタノールが使用される。同様の不斉水素化反応については、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，６，３１４７－３１５０及びＯｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．２００９，１３，５２５－５３４を参照されたい。
Figure 2023513184000055
好ましい実施形態をスキーム３に示す。化合物２をメタノールで処理すると、トリエチルアミン塩３が得られる。（Ｓ）－ＢＩＮＡＰとのＲｕ錯体を用いた不斉水素化反応により、トリエチルアミン塩Ｓ－４が得られる。塩基、次いで酸の順で処理することにより、化合物Ｓ－５が得られる。
Figure 2023513184000056
アトロプ異性のビスホスフィンのＲ－エナンチオマーを使用すれば、スキーム２及び３で要約した手順を使用して、所望により化合物Ｒ－５を等しい効率で得ることができることが理解されよう。
Figure 2023513184000057
スキーム５に示すように、式６の化合物を塩基の存在下、化合物７（即ち４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール）で処理し、式８の化合物を得ることができる。式６の化合物は、Ｅ－及びＺ－異性体の混合物であり得る。式６の化合物が異性体の混合物であっても、式８の化合物は、典型的には、Ｚ－異性体として単離される。式６及び８の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキル、更により好ましくはＣＨ３（即ち、式８の化合物は、メチル（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ－２－エノエートである）である。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒としては、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられ、より好ましくはアセトニトリルが挙げられる。反応に適した塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はアミド塩基、又は３級アミンが挙げられる。このような塩基としては、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド塩基、又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンが挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられ、任意選択で、塩基は、水溶液中にある。より好ましいのは、炭酸カリウムである。
式８の化合物は、水性塩基で処理した後、酸性化することにより、化合物２に加水分解することができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが、水溶液として含まれる。より好ましいのは、水酸化カリウム水溶液である。酸性化のための好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられ、より好ましくは塩酸である。
Figure 2023513184000058
スキーム６に示すように、式６の化合物は、臭素化して式１２の化合物を得、次いで脱臭素化（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）することにより式１１のクロトン酸エステルから調製することができる。式１１及び１２の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキル、更により好ましくはＣＨ３である。好ましくは、臭素化は、溶媒の非存在下で実行される。式１２の粗製生成物は、任意選択で、適切な溶媒中、塩基で処理することによって脱臭素化することができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられる。より好ましくは、炭酸カリウムである。適切な溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。式６の化合物のＥ－及びＺ－異性体の混合物が、脱臭素化において形成され得る。
Figure 2023513184000059
いくつかの実施形態では、式１２の化合物の脱臭素化と式６の化合物と化合物７との反応は、式６の化合物を単離することなく、同じ塩基／溶媒系で順次実施され、式８の化合物を得ることができる。このような実施形態で注目すべき塩基／溶媒系は、アセトニトリル中の固体炭酸カリウムのスラリーである。
或いは、化合物２は、スキーム７に示すように、化合物７から調製することができる。ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメシレート（メタンスルホネート）などの脱離基である式１３の化合物との化合物７のアリル化により、化合物１４を得る。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応に適した塩基としては、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド塩基、又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンが挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられ、任意選択で、塩基は、水溶液中にある。より好ましいのは、炭酸カリウムである。
化合物１４は、ｉＢｕ３Ａｌ（ＴＭＰ）Ｌｉなどのアルミニウムアテ化合物（ａｌｕｍｉｎｕｍ ａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）による脱プロトン化アルミネーション（ｄｅｐｒｏｔｏｎａｔｉｖｅ ａｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）、続いて得られたアリールオキシアリールアルミニウム種のＮＨＣ－銅触媒によるカルボキシル化によって化合物２に変換することができる。式１５の化合物の位置及び立体選択的異性化は、ＤＢＵなどの触媒量のヒンダード塩基で処理することによって達成することができる。このタイプの変換についてＯｒｇ．＆ Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１５，２３７０－２３７５を参照されたい。
Figure 2023513184000060
スキーム８に示されるように、スキーム５におけるように調製された、化合物Ｓ－は、化合物Ｓ－９を調製するための塩素化剤での処理、引き続き化合物１０（すなわち、ベンジルアミン）での処理によって化合物Ｓ－１に転換することができる。好適な塩素化剤には、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２が含まれる。塩化チオニル、ＳＯＣｌ２が好ましい塩素化剤である。好適な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリル、より好ましくはトルエンが含まれる。
化合物Ｓ－９は、任意選択的に追加の塩基の存在下で、化合物１０で処理して化合物Ｓ－１を得ることができる。好適な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリル、より好ましくはジクロロメタン又はトルエン、最も好ましくはジクロロメタンが含まれる。この反応のための好適な追加の塩基には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物；又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩；又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基；又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンが含まれる。好ましい追加の塩基には、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、より好ましくはトリエチルアミンが含まれる。
Figure 2023513184000061
或いはスキーム９に示されるように、化合物Ｓ－５は、化合物１０で処理して化合物Ｓ－１を調製することができる。好ましくは、この処理は、化合物Ｓ－５を、約１１０～１２０℃などの、約１００～１２５℃で、約３当量などの、約２～５モル当量の化合物１０と共に加熱することを含む。任意選択的に、トルエンなどの溶媒を使用することができる。過剰のベンジルアミンの除去後に得られた粗物質は、イソプロパノールと水との混合物から再結晶して化合物Ｓ－１を得ることができる。
Figure 2023513184000062
いくつかの実施形態では、式６、８、１１及び１２の化合物又は化合物２、３、Ｓ－４、Ｓ－５、Ｓ－９、１４及び１５の各々は、調製後、次の工程に持ち込まれる前に単離することができる。或いは、化合物７、１０、１１から化合物Ｓ－１までの２つ以上の工程を、それぞれの中間体化合物を単離することなく組み合わせることができる。例えば、中間体であるアミン塩３及びＳ－４を単離することなく、化合物２を化合物Ｓ－５に変換することができる。
化合物を調製するための上述のいくつかの反応剤及び反応条件が、中間体中に存在するある種の官能基と両立しない可能性があることは、認識されている。これらの場合に、一連の保護／脱保護の取込み又は合成への官能基相互転換が、所望の生成物を得るのに役立つであろう。保護基の使用及び選択は、化学合成の熟練者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい）。当業者は、いくつかの場合に、任意の個々のスキームにおいて描かれるような所与の反応剤の導入後に、化合物の合成を完成させるために、詳細には記載されていない追加の所定の合成ステップを行うことが必要であり得ることを認めるであろう。当業者はまた、化合物を調製するために提示された特定の順序によって暗示されるもの以外の順序で、上記のスキームで説明されたステップの組合せを行うことが必要であり得ることを認めるであろう。当業者はまた、本明細書に記載される化合物及び中間体が、様々な求電子反応、求核反応、ラジカル反応、有機金属反応、酸化反応、及び還元反応を受けて置換基を加える又は既存の置換基を変性できることを認めるであろう。
更なる努力なしに、先行説明を使用する当業者は、本発明を最大限まで利用することができると考えられる。以下の実施例は、それ故、例示的であるにすぎず、決して本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。以下の実施例におけるステップは、全体合成変換におけるそれぞれのステップのための手順を説明するものであり、それぞれのステップのための出発原料は、必ずしも、その手順が他の実施例又はステップにおいて記載される特定の調製ランによって調製される必要はない。百分率は重量による。略語「ｈ」は、「時間（ｈｏｕｒ）」又は「時間（ｈｏｕｒｓ）」を表す。略語「ＧＣ」は、「ガスクロマトグラフィー」又は「ガスクロマトグラフ」を表す。ガスクロマトグラフ分析では、他の化合物から目的の化合物を十分に分離して、その純度の決定及び同定を可能にするように選択された一般に既知の手順を使用し、任意選択で比較のために既知の標準を使用した。略語「ｍｐ」は融点を表す。
合成例１
（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸の調製
工程１ ２－ブロモクロトン酸メチルの調製。
メカニカルスターラー、冷却器及び温度計ポケットを取り付けたジャケット付き反応器に、クロトン酸メチル（５８．８ｇ、５８２ｍｍｏｌ）を投入し、温度を約２５℃に調節した。臭素（９８．７ｇ、６１２ｍｏｌ）を約２時間かけて添加し、温度を約２５～３５℃に維持した。添加中、反応混合物は、無色透明な溶液から、時間の経過とともに濃くなる赤色透明な溶液に変化した。臭素の煙が観察された。反応の進行は、酢酸エチル（２ｍＬ）と塩酸水溶液（２ｍＬ）の間で分離した１００ｕＬの分割量を取ることによってモニターされた。有機相はＧＣで分析した。反応は、クロトン酸メチルがＧＣの面積で０．３％未満になるまで継続した。粗製２，３－ジブロモブタン酸メチルを反応器から取り出した。ジャケット付き反応器にアセトニトリル（１５７ｇ）及び炭酸カリウム（１７９ｇ、１２８０ｍｍｏｌ）を投入し、温度を約７０℃にした。粗製２，３－ジブロモブタン酸メチルを激しく攪拌しながら４時間かけて反応器に添加した。スラリーは暗赤色から黄橙色に変化した。ＧＣの分析が、メチル－２，３－ジブロモブタン酸がＧＣの面積で０．３％未満になったことを示すまで、反応混合物を約７０℃で攪拌した。この反応はワークアップせず、得られたスラリーとして工程２で使用した。濾過、濾過ケーキのアセトニトリルでの洗浄、揮発分の蒸発によりワークアップすれば、粗製メチル－２－ブロモクロトン酸を油として得ることができる。予想される収率は、９７％超、純度は約９５％である。
工程２：メチル（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ－２－エノエートの調製。
工程１からのスラリーを含むジャケット付き反応器に、７０℃で激しく攪拌しながら約２時間かけて４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（９１．５ｇ、５０３ｍｍｏｌ）を投入した。攪拌は、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノールがＧＣの面積で０．２％未満になるまで続けられた。完了までに合計で約８時間必要であった。スラリーを約２５℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキを更なるアセトニトリルで洗浄した（１×６０ｇ、任意選択で更なる洗浄）。合わせた濾液を反応器内で約７０～７５℃に加熱し、圧力を約１００ミリバールにしアセトニトリルを留去し、油として表題化合物を得た。ジャケット温度が比較的高いため、生成物の固化は避けられ、ｍｐは５５～５６℃である。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１６４ｇ）を添加し、ジャケットの温度を約２５℃にした。生成物の溶解は吸熱的であるため、溶液を冷却する。ＧＣの分析による純度は、約９７～９８％であった。ＭＴＢＥ中の表題化合物の溶液は、更なる精製又は特性評価を行うことなく次の工程に持ち越された。必要であれば、ＭＴＢＥを除去することによって生成物を単離し、アセトニトリルから再結晶できる固体を得ることができる。
工程３：（Ｚ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ－２－エン酸の調製。
メカニカルスターラー、冷却器及び温度計ポケットを取り付けたジャケット付き反応器に、５０％の水酸化カリウム（６７．５ｇ、６０１ｍｍｏｌ）を投入し、温度を約５０℃に調整した。ＭＴＢＥにおける工程２の表題化合物の溶液を、１時間かけて反応器に添加した。添加が完了した後、出発となるエステルがＧＣの面積で０．５％未満になるまで、反応塊を約３０分間撹拌した。ｐＨが少なくとも９であることを確認してから進めた。水（６７．５ｇ）を反応器に添加し、次いで３７％の塩酸（７１ｇ）を１時間かけて添加した。相を分離し、有機相を秤量して、成分が表題生成物とＭＴＢＥのみであると仮定し、濃度を確定した。ヘキサン（１６４ｇ）を反応器に添加し、ＭＴＢＥとヘキサンの３０ｗ／ｗ％混合物を得、その混合物に以前の調製からの表題化合物（２ｇ）の結晶を播種した。この混合物を１２時間かけて５０℃から－１０℃まで直線的に冷却した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを風乾して、表題生成物（１０３ｇ）を８０～８５％の収率で得た。表題生成物の一部が再溶解するのを避けるため、濾過ケーキは洗浄しなかった。ＧＣの分析による純度は、約９９％であった。この粗製固体は、それ以上の精製又は特性評価を行うことなく、次の工程に進めた。
工程４：トリエチルアンモニウム（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノエートの調製。
メカニカルスターラー、温度計及び滴下ロートを取り付けたジャケット付き反応器に、メタノール（約１５０ｇ）及び工程３の表題生成物（１０３ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を投入した。反応塊の温度を約２０℃に調節し、温度を約２０℃に保ちながら、トリエチルアミン（５６．４ｇ、５５７ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。添加終了後、混合物を濾過し、微小な黒色粒子を除去した。濾過した溶液を、水素ガスを効率的に液相に分散させるための中空軸攪拌機を備えた水素化反応器に投入した。メタノール（約１４ｇ）における（Ｓ）－ＲｕＣｌ［ｐ－シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ（６４４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を反応器に投入した。反応器を密閉し、攪拌を開始した。反応器は、４バールの窒素に加圧し、２分間保持し、窒素を排出することにより３回パージした。反応器は、４バールの水素に加圧し、２分間保持し、水素を窒素の流れに排出することによって３回パージした。反応塊を５５℃に調整し、激しく攪拌しながら水素圧を９バールまで上昇させた。水素の取り込みが停止するまで（約２時間）、混合物を水素圧下に維持し、水素を窒素の流れに排出した。変換は、適切な水素流量計を使用してインラインでモニターすることができる。或いは、抽出及び１Ｈ－ＮＭＲ分析を使用することができる。温度を周囲温度に調節し、得られた溶液を、メカニカルスターラー、受器付き冷却器、温度計及び滴下ロートを備えたジャケット付き反応器に、工程４で得られた溶液とともに投入した。温度を約５５℃に調節し、約１０ミリバールに減圧して揮発分を留去して、（Ｓ）：（Ｒ）の約９５：５の比のエナンチオマー比、約９０％のｅｅを有する表題化合物の粗製生成物を褐色油として得た。
工程５：（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸の調製。
工程４の表題化合物の粗製生成物を含む反応器を約２５℃にし、ジクロロメタン（１７７ｇ）を投入した。塩酸（６１．４ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、温度を約２５℃に維持した。ｐＨが約０～１であることを確認し、水（４１．４ｇ）を添加した。相を分離して水相を除去した。反応器内の圧力を約１１０ミリバールに下げ、ジクロロメタンを受器に蒸留した。ジャケットの温度は、受器へのジクロロメタンの穏やかな凝縮を維持しながら、約５０℃にした。ジクロロメタンを完全に除去するのを確実にするために、圧力を１０ミリバールに調整した。ジクロロメタンを除去した後、反応器を常温常圧にし、表題化合物を得たが、これは次の工程に移る前に更に精製又は特性評価されなかった。
合成例２
（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）－ブタン酸アミドの調製
工程１：（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸クロリドの調製。
（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸（約３８５ｍｍｏｌ）、即ち、合成例１、工程５からの表題物質を含む反応器に、ジクロロメタン（１７７ｇ）を添加した。受器を取り除き、冷却器を還流冷却器として機能するように構成した。苛性スクラバーを取り付け、ピリジン（０．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化チオニル（５２．１ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を、白煙の発生と共に、約１０分にわたって添加した。反応器ジャケットを、反応マスが約４０℃で還流するように約５０～５５℃に調節した。二酸化硫黄及び塩化水素ガス放出を、苛性スクラバーを通して送った。出発酸の量がアリコートのＧＣ分析によって約０．５％未満になるまで、還流を約３～５ｈ続けた。反応器内の圧力を約１１０ｍｂａｒに下げ、揮発性物質を蒸留し除去した。圧力を１０ｍｂａｒに調節して全ての揮発性物質の完全な除去を確実にした。反応器を窒素下で周囲温度及び圧力にし、反応器に塩化カルシウム充填乾燥管を取り付けて油として表題化合物を得た。粗製物質は、更なる精製又は特性評価を行うことなく、次の工程で直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）－ブタン酸アミドの調製
（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸塩化物（約３８５ｍｍｏｌ）、すなわち、ステップ１からの表題物質を含有する反応器に、ジクロロメタン（１７７ ｇ）を添加した。この溶液を、機械撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた、ジャケット付き反応器に装入し、反応混合物を約５℃に冷却した。ベンジルアミン（４３．２ｇ、４３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４．３、４３８ｍｍｏｌ）との混合物を、温度を１０℃よりも下に維持しながら約１ｈの期間にわたって滴下漏斗を介して添加した。添加中の反応は、非常に発熱であった。添加が完了した後、反応混合物を、出発酸塩化物の量がアリコートのＧＣ分析によって約０．５％未満になるまで、約３０分間撹拌した。温度を約５℃に調節し、水（１３１．８）を添加した。１０分後に、相を分離し、水層を除去した。揮発性物質、大部分はジクロロメタンを、圧力を約１００ｍｂａｒに下げること、次いで反応マス温度を７０℃に徐々に上げた。イソプロパノール（２００ｇ）を添加し、結果として生じた混合物を約４０℃に冷却し、約１５分間撹拌した。水（９０．１ｇ）を添加して７：３のイソプロパノール：水混合物中の表題化合物の溶液（約３０ｗ／ｗ％）に対応する混合物を得た。この溶液に、前のランからの（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）－ブタン酸アミド（２ｇ、２％接種量）を接種し、次いで以下の冷却プロファイルを用いて冷却した。
Figure 2023513184000063
得られたスラリーを５℃で濾過し、冷えた濾液を使用して反応器と濾過ケーキを洗浄した。生成物の再溶解を避けるため、濾過ケーキはそれ以上洗浄しなかった。濾過ケーキを吸引下にてフィルター上で乾燥させ、更に風乾して、（Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸から約９５％の純度及び約７５～８０％の単離収率でオフホワイトの固体として表題化合物を得た。

Claims (39)

  1. 化合物Ｓ－５
    Figure 2023513184000064
     から化合物Ｓ－１
    Figure 2023513184000065
     を調製する方法であって、化合物Ｓ－５が、キラル錯体の存在下、化合物２
    Figure 2023513184000066
     を３級アミン及び水素源で処理することにより調製される方法。
  2. 前記キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリドである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記３級アミンが、トリエチルアミンを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 化合物Ｓ－５が、化合物２
    Figure 2023513184000067
     をトリエチルアミンで処理して式３
    Figure 2023513184000068
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
    Figure 2023513184000069
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
  6. 化合物２が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
    Figure 2023513184000070
     の化合物を化合物７
    Figure 2023513184000071
     で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
    Figure 2023513184000072
     の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、請求項１に記載の方法。
  7. Ｒ１がＣＨ３である、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物Ｓ－５が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
    Figure 2023513184000073
     を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
    Figure 2023513184000074
     で処理する工程とを含む方法によって式Ｓ－１の化合物に変換される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記塩素化剤が、塩化チオニルである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項８に記載の方法。
  11. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513184000075
     を調製する方法であって、キラル錯体の存在下、化合物２
    Figure 2023513184000076
     を３級アミン及び水素源で処理して化合物Ｓ－５
    Figure 2023513184000077
     を調製する工程と、化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程とを含む方法。
  12. 前記キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリドである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記３級アミンが、トリエチルアミンを含む、請求項１１に記載の方法。
  15. 化合物Ｓ－５が、化合物２
    Figure 2023513184000078
     をトリエチルアミンで処理して式３
    Figure 2023513184000079
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
    Figure 2023513184000080
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、請求項１１に記載の方法。
  16. 化合物２が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
    Figure 2023513184000081
     の化合物を化合物７
    Figure 2023513184000082
     で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
    Figure 2023513184000083
     の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、請求項１１に記載の方法。
  17. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１６に記載の方法。
  18. 化合物Ｓ－５が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
    Figure 2023513184000084
     を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
    Figure 2023513184000085
     で処理する工程とを含む方法によって化合物Ｓ－１に変換される、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記塩素化剤が、塩化チオニルである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２１に記載の方法。
  21. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513184000086
     を調製する方法であって、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
    Figure 2023513184000087
     の化合物を、塩基の存在下、化合物７
    Figure 2023513184000088
     で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
    Figure 2023513184000089
     の化合物を得る工程と、式８の化合物を加水分解して、化合物２
    Figure 2023513184000090
     を得る工程と、キラル錯体の存在下、化合物２を３級アミン及び水素源で処理して、化合物Ｓ－５
    Figure 2023513184000091
     を調製する工程と、化合物Ｓ－５を化合物Ｓ－１に変換する工程とを含む方法。
  22. Ｒ１がＣＨ３である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリドである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記３級アミンが、トリエチルアミンを含む、請求項２１に記載の方法。
  26. 化合物Ｓ－５が、化合物２
    Figure 2023513184000092
     をトリエチルアミンで処理して式３
    Figure 2023513184000093
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
    Figure 2023513184000094
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、請求項２１に記載の方法。
  27. 化合物Ｓ－５が、化合物Ｓ－５を塩素化剤で処理して化合物Ｓ－９
    Figure 2023513184000095
     を調製する工程と、任意選択で更なる塩基の存在下、化合物Ｓ－９を化合物１０
    Figure 2023513184000096
     で処理する工程とを含む方法によって化合物Ｓ－１に変換される、請求項２１に記載の方法。
  28. 前記塩素化剤が、塩化チオニルである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記更なる塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 化合物Ｓ－５
    Figure 2023513184000097
     を調製する方法であって、キラル錯体の存在下、化合物２
    Figure 2023513184000098
     を３級アミン及び水素源で処理する工程を含む、方法。
  31. 前記キラル錯体が、キラルビスホスフィンと錯体を形成したルテニウムを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記キラル錯体が、クロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）クロリドである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記３級アミンが、トリエチルアミンを含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 化合物Ｓ－５が、化合物２
    Figure 2023513184000099
     をトリエチルアミンで処理して式３
    Figure 2023513184000100
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、キラル錯体の存在下、式３のトリエチルアミン塩を水素源で処理して、式Ｓ－４
    Figure 2023513184000101
     のトリエチルアミン塩を得る工程と、式Ｓ－４のトリエチルアミン塩を酸で処理する工程とを含む方法によって調製される、請求項３０に記載の方法。
  35. 化合物２が、塩基の存在下、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式６
    Figure 2023513184000102
     の化合物を化合物７
    Figure 2023513184000103
     で処理して、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである式８
    Figure 2023513184000104
     の化合物を得る工程、並びに式８の化合物を加水分解する工程によって調製される、請求項３０に記載の方法。
  36. Ｒ１がＣＨ３である、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｇが、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又はＯ－Ｍ＋であり、Ｍ＋が、アルカリ金属カチオン又は３級アンモニウムカチオンである、式１６
    Figure 2023513184000105
     の化合物。
  38. Ｇが、ＯＨ又はＯＣＨ３である、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｇが、Ｏ－（エチル）３ＮＨ＋である、請求項３７に記載の化合物。
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