KR20050108376A - 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 - Google Patents

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KR20050108376A
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지오반니 코티첼리
레온 달’라스타
지아늘루카 디 레르니아
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아도르켐 테크놀러지 에스피에이
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Abstract

5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과 반응시키는 단계, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴을 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재로 환원시키는 단계, 그 결과물인 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 고리화(cyclization) 반응에 도입하여 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 없이, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 생성하는 단계 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 염기의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물로 처리하는 단계를 포함하는, 시탈로프람 및 그의 약학적으로 허용되는 염들의 제조 방법이 개시된다.

Description

시아노-이소벤조퓨란의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CYANO-ISOBENZOFURAN}
본 발명은 독점적인 일련의 반응들을 통한, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법, 1-[(3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴로의 전환 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환 방법에 관한 것이다.
식 A에 의해 표현되고, 국제 일반명(International Non-proprietatary Name)인 "시탈로프람(citalopram)"으로 알려진, 상기 시아노-이소벤조퓨란, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은
우울증 치료를 위한 약학적 조성물들의 제조를 위해서 그의 히드로브로미드의 형태로 사용되는 약물들의 활성 성분이다.
시탈로프람은 최초로 벨기에 특허 제 850,401호(미국 특허 제 4,136,193호에 대응)에 개시되었고 다수의 그 제조방법들이 특허로 등록되었다.
미국 특허 제 4,136,193호는 식 A'의 화합물들의 군(family)을 개시하며:
식 A' 중 R1 및 R2는 각각 할로겐, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 R은 C1-C4 알킬인 R-CO-기를 나타낸다. 상기 문헌에 따르면, 식 A'의 화합물들은 식 B'의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있고:
식 B' 중, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, 염기의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물을 가진다. 동일한 문헌은 R1이 시아노이고 R2는 플루오로인 식 B'의 화합물들이 어떻게 제조되는 지는 언급하지 않으나, 2개의 실시예들에서, 5-브로모프탈리드와 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드의 반응, 그 결과물인 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)브로모벤젠의 리튬 알루미늄 수소화물에 의한 환원, 및 그렇게 얻어진, R1은 브로모이고 R2는 플루오로인 식 C'의 디올의 60% 인산을 이용한 고리화에 의해, R1은 브로모이고 R2는 플루오로인 식 B'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
동 문헌으로부터, 당업자는 식 A'의 화합물들의 제조방법이 일반적인 특성을 가지며 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드와의 반응은 5-시아노프탈리드 상에서 수행될 수 있다는 점도 추정한다.
실제로, 유럽 특허 제 171,943호는 제 1 반응은 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드와의 반응이고, 제 2 반응은 얻어진 마그네슘 유도체 상에서 시탈로프람으로 고리화되는 식 D의 시탈로프람의 전구체인 디올을 얻기 위해 3-(디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드와의 반응인, 5-시아노프탈리드로부터 개시되는 2개의 그리나드 반응(Grignard reaction)들을 이용하는 합성 방법을 개시한다:
유사하게, 문헌 WO 98/19511 (미국 특허 제 6,291,689호에 대응됨)는 R1은 시아노이고 R2는 플루오로인 식 C'의 디올을 얻기 위해 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴를 소디움 보로히드리드로 환원시키고, 식 C'의 디올을 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란 카르보니트릴로 고리화시키고 뒤이어 염기의 존재 하에, 3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드와 반응시켜 시칼로프람으로 전환시키는 방법을 개시한다. 동 문헌에 따르면, 그 방법은 중간체들을 분리하거나 또는 분리하지 않고 수행될 수 있으나, 상기 문헌은 그 방법을 단일 작업으로(in a sole operation) 수행하는 방법에 관한 정보는 제공하지 않는다.
또한, 선행 문헌들인 BE 850,401 및 US 4,136,193에서 개시된 것들과 실질적으로 중복되는, WO 98/19511에 개시된 방법은 29%에 불과한 수율로 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(R1 = CN이고 R2 = F인 식 B'의 화합물)을 제공한다.
4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드와 5-시아노프탈리드의 반응은 얻고자 하는 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 외에, 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴이 무시할 수 없는 양으로 존재하는 혼합물을 생성한다는 점이 가설로 수립되었으며 실험적으로 입증되었다. 뒤이은 고리화에서, 예를 들면, LiAlH4 또는 NaBH4에 의한 환원 동안 변하지 않고 남아있는 이 부산물은 중간체인 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴로부터의 분리가 어려워서, 최종산물인 시탈로프람의 합성에서 주목할 만한 문제들을 야기하는, 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 생성한다. 전술된 부산물들의 형성 여부의 확인은 과량의 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드로 5-시아노프탈리드를 처리하여 이루어질 수 있는데, 이는 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸] 벤조니트릴의 형성을 촉진하여 이 부산물의 분리 및 특징 파악을 허용한다. 그에 따라 분리되고 특징이 파악된 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조에 동일한 원칙이 적용되었다. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 용해도 연구를 통해서, 5-시아노프탈리드로부터 개시되는 시탈로프람의 합성 과정에서, 두 생성물들을 성공적으로 분리하는 것이 가능했다.
특히, 부산물들의 파악 덕분에, BE 850,401(미국 특허 제 4,036,193호)의 실시예 3에 따라서 5-시아노프탈리드를 출발물질로 하여 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과의 반응 후에, 이어지는 디올(C)로의 환원, 및
1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)로의 고리화를 진행시켜서,
1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 1,1-비스-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 혼합물을 분리하고, 상기 혼합물을 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 실질적으로 불용인 조건에서 1,1-비스-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있는 용매, 예를 들면, 이소프로판올 또는 메틸-t-부틸에테르로 처리하는 것이 가능하다는 점이 발견되었다. 이와 같은 조건들 하에서, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)이 매우 높은 수율들로 회수되고, 반면에, 부산물인 1,1-비스-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은 용액 내에 남아 있어서 제거된다.
반응 순서는 바람직한 실시예를 도시하고 있는, 도표 1에 따라서 진행된다.
BE 850,401(미국 특허 제 4,136,193호)에 개시된 바와 같이, 예를 들면, 소디움 아미드 또는 포타슘 아미드, 부틸 리튬, 페닐 리튬, 소디움 히드리드 및 그 등가물인 알칼리 금속과 같은 축합제의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물과의 반응에 의해 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴로부터, 유리 염기(free base) 또는 그 무독성 산 첨가 염류(non toxic addition salts)중 하나의 형태의 시탈로프람이 높은 순도로 얻어질 수 있다.
"순수한 시탈로프람" 및 "높은 순도의 시탈로프람"이라는 표현들은 브루커 아멕스(Bruker AMX) 400 MHz 장치를 통해 얻어진 NMR 스펙트럼에서 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 검출되지 않는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히, 히드로브로미드(hydrobromide)를 의미한다.
"가용성(soluble)" 및 "불용성(insoluble)"이라는 용어들과 "용해시킬 수 있는(capable of dissolving)"이라는 표현은 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 1,1'-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 경우에서, 두 화합물들 간의 용해도 차이를 평가하는 사항이라는 점을 고려하면, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 전형적인(normal) 조건들, 즉, 적절한 농도 및 온도에서 생성물을 용해시킬 수 있게 하는, 또는 상기 적절한 농도 및 온도에서, 상기 생성물은 용해되지 않는다는 점을 고려하게 하는, 전술된 화합물들의 용해도 정도를 의미한다. 암시적인 그러나 한정하지 않는 방식으로, 상기 용매에서 1,1'-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 유럽 약전(European Pharmacopea) 또는 미국 약전(United States Pharmaopea, USP)의 기준에 따라, "매우 용해성이 있는(very soluble)", "용해성이 있는(soluble)", 또는 "상당히 용해성이 있는(fairly soluble)"이고, 반면에, 동일한 용매에서, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 "매우 용해성이 낮거나(very slightly soluble)" 또는 "특히 불용성(particularly insoluble)"이라면, 그 용매는 두 화합물들의 분리에 적합한 것으로 간주될 수 있다.
도 1은 브루커 아멕스 400 MHz 장치를 통해 얻어진 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼에서 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴의 특성들을 도시한다.
도 2는 브루커 아멕스 400 MHz 장치를 통해 얻어진 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼에서 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 특징들을 도시한다.
도 3은 브루커 아멕스 400 MHz 장치를 통해 얻어진 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼에서 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 특징들을 도시한다.
따라서, 본 발명의 목적은:
(a) 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과 반응시키는 단계;
(b) 상기로부터 수득하고, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재로 처리하는 단계;
(c) 상기로부터 수득하고, 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴(C) 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로-페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 고리화(cyclization) 반응에 도입하고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B) 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 혼합물을 분리하는 단계;
(d) 상기로부터 수득한 혼합물을 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인 용매로 처리하고 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 회수하는 단계;들을 포함하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법을 제공하는 것이다.
단계 (a), (b) 및 (c)는 공지된 문헌의 방법들, 예를 들면, 미국 특허 제 4,136,193호에서 인용된 방법 및 상기 문헌의 실시예 1 및 3에서 5-브로모프탈리드를 출발물질로 하여 구체적으로 기술된 방법에 따라 중간체들의 분리 없이 수행된다.
특히, 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물로 처리하는 것으로 구성된, 단계 (a)는 전통적인 그리나드 반응 절차에 따라서, 예를 들면, 미국 특허 제 4,136,193호의 실시예 1에서 5-브로모프탈리드를 위해 기술된 조건들 하에서, 에테르, 예들 들면 테트라히드로퓨란에 용해된 p-플루오로브로모벤젠 및 마그네슘 터닝들(magnesiuml turnings)과 5-시아노프탈리드로부터 제조되는 15÷20%에서 적정된 그리나드 용액 1,05÷1,35 당량(equivalent)으로 처리하며 실질적으로 모든 출발 물질인 5-시아노프탈리드를 소요할 수 있는 양의 상기 그리나드 시약을 첨가하여 이루어진다. 실제로, 작업자는 반응의 진행을 HPLC [컬럼: 디벨로실(Develosil) C18 4.6 x 250 mm, 5μ; 검출기: UV 240nm; 유속(FLOW): 1.5㎖/분; 구배(GRADIENT): A: pH = 2.85의 NH4H2PO4 + H3PO4 수용액/ B: CH3CN/H2O = 9/1 (v/v)]에 의해 제어하고 2÷3%의 반응되지 않은 5-시아노프탈리드가 남았을 때 반응을 중단한다. 상응하는 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 얻기 위해, 결과물인 산물은 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재, 예를 들면, NaBH4 또는 미국 특허 제 4,136,193호의 실시예 3에 기술된 바와 같은 LiAlH4에 의한 환원으로 구성된 다음 단계 (b)를 바로 거치게 된다.
안전한 조건들 하에서 대규모 제조를 가능하게 하는, 바람직한 실시예에 따르면, 환원은 NaBH4 및 수산화 나트륨 수용액에 의해 수행된다. 상기 수용액은 15℃보다 높지 않은 온도에서 첨가되며 반응은 첨가의 완료 시에 종료된다. 따라서, 수상(aqueous phase)을 제거하고 유기 용매를 증발시키며 그 잔류물을 다음 단계 (c)로 진행시키는 것으로 충분하다.
디올 고리화로 구성된 단계 (c)는 단계 (b)의 완료 시에 얻어진 물질을 상응하는 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-브로모벤젠에 관한 미국 특허 제 4,136,193호의 실시예 1에 기술된 바와 같은 60% 인산으로 처리하여 수행된다.
바람직한 실시예에 따르면, 미국 특허 제 4,136,193호에 기재된 방법은 단계 (b)의 완료 시에 얻어지는 물질을 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 이상성 시스템에서 60% 인산으로 반응을 수행하여, 처리가 어려운 왁스질의 잔류물들의 형성을 방지한다. 실제로, 단계 (b)를 수행하는 바람직한 양식에 따라 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되고, 60% 인산의 첨가 후에, 그 반응은 이상성 시스템, 예를 들면, 물/에틸 아세테이트 시스템에서 수행된다.
단계(d)에서, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B) 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 결과물인 비정제(crude) 물질이 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)이 실질적으로 불용성인 조건들에서, 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있는 용매, 예를 들면, 이소프로판올 또는 메틸-t-부틸에테르로 처리한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 "단일-용기(one-pot)내 반응으로", 즉, 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 실질적으로 제거된 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 생성될 때까지 중간체 생성물들의 제거 없이 수행되고, 상기 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은 이어서 시탈로프람으로 전환된다. 실제로, 그리나드 용액은 약 70℃의 온도에서 테트라히드로퓨란에 용해된 4-플루오로브로모벤젠 용액을 미량의 요오드 존재 하에 마그네슘 터닝들(magnesium turnings)에 첨가하여 제조되고, 약 30분 후에, 동일 온도에서, 그 용액이 20÷0℃, 바람직하게는 -10÷0℃에서 5-시아노프탈리드의 현탁액에 소량씩 첨가된다. 반응의 완료 시에, 즉, 출발 물질인 5-시아노프탈리드가 5% 미만으로 존재할 때, 마그네슘 유도체는 물로, 또는 바람직하게는 암모늄 클로라이드 수용액에 의해 분해되며 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는, 차가운 테트라히드로퓨란 용액이 NaBH4 및 NaOH 수용액으로 처리된다.
3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴(C) 및 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는, 결과물인 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기상(organic phase)이 농축되고, 잔류물은 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 취해지고, 그 용액은 60% 인산을 포함하는 용액으로 처리되고 가열된다. 반응의 완료 시에, 상들을 분리한 후에, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 1,1-비스-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 유기상은 물로 세척되고 활성탄으로 탈색되고 진공 하에서 농축된다. 유성(oily) 잔류물은 선택된 용매, 바람직하게는 이소프로판올 또는 메틸-t-부틸에테르로 처리되고, 그 후, 그 용매는 진공 하에서 증발시킨다. 필요하다면, 그 용매를 사용하여 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)로 구성된 결정형 현탁액(crystalline suspension)이 얻어질 때까지, 용매로의 처리 및 그 후의 증발 작업이 수회 반복된다. 이 화합물은 5-시아노프탈리드를 출발 물질로 하여 계산될 때, 단순 여과에 의해 70÷75% 수율로 분리된다. 일반적으로, 98%를 초과하는 순도를 가지는, 결과적으로 얻어진 생성물은 0.5% 미만의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하고, 이에 따라 염기성 축합제의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물로의 처리에 의해 높은 순도의 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있게 한다. 바람직한 실시예에서의 이 작업 양식은 하기의 도표 2에서 설명된다.
0.5% 미만의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은 본 발명의 추가적인 목적을 나타내는 새로운 생성물이다.
높은 순도의 시탈로프람, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 5-시아노프탈리드를 출발 물질로 사용하는 임의의 공지된 다른 방법에 의해 얻어지는 수율들보다 높은 수율로 얻기 위해, 염기성 응축제의 존재 하에 전술된 단계 (a)-(d)의 완료 시에 얻어지는 순수한 1-(4-플루우로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 3-(디메틸아미노) 프로필 할로겐화물과 반응하도록 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서:
(a) 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과 반응시키는 단계;
(b) 상기로부터 수득하고, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로-페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재로 처리하는 단계;
(c) 상기로부터 수득하고, 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴(C) 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 고리화(cyclization) 반응에 도입하고, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B) 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 혼합물을 분리하는 단계;
(d) 상기로부터 수득한 혼합물을 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인 용매로 처리하고 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 회수하는 단계;
(e) 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 염기성 축합제의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물로 처리하고 시탈로프람을 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 분리하는 단계를 포함한다.
단계 (a)-(d)는 전술된 바와 같이 수행되고 단계 (d)의 완료 시에 얻어지는 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 그 다음 단계인 (e)를 거치게 된다.
단계 (e)에서, 보통 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이 할로겐화물로서 이용되고, 염화물이 바람직하다.
염기성 축합제로서, 소디움 아미드, 포타슘 아미드, 부틸 리튬, 페닐 리튬 또는 소디움 히드리드와 같은, 알킬화 반응들에서 흔히 사용되는 임의의 염기가 사용될 수 있다.
축합 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸 술폭시드에서 수행된다.
유리하게는, 단계 (d)의 완료 시에 얻어지는, 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)이 디메틸술폭시드에 용해되고, 그 결과물인 용액은 디메틸술폭시드에 현탁시킨 소디움 히다리드 현탁액에 첨가되고, 그 혼합물은 3-(디메틸아미노프로필) 클로라이드로 처리되고 형성된 시탈로프람은 기존의 방법들에 따라 그의 유리 염기 또는 염의 형태로 분리된다.
바람직한 실시예에 따르면, 반응의 완료 시에 물이 첨가되고, 시탈로프람은 에틸 아세테이트로 추출되며, 물로의 적절한 세척 후에, 시탈로프람을 포함하는 유기상은 주로 시탈로프람 염기로 구성된 오일로 농축되며, 이는 아세톤에 용해된 HBr에 의한 처리에 의해, 부루커 아멕스 400 MHz 장치를 통해 얻어진 NMR 스펙트럼에서 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 검출되지 않는 시탈로프람 히드로브로미드를 제공한다. 그 결과물인 생성물은 그 후 공지의 방법들, 예를 들면, 냉수를 이용한 반복적인 세척에 의해 정제될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 5-시아노프탈리드를 출발 물질로 사용하는 모든 방법들에 의해 얻어지는 것들보다 훨씬 높은 수율들로 시탈로프람 히드로브로미드의 제조를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 방법은 CN기의 전구체를 포함하는 중간체들의 사용을 피하는 것에 의해, 보다 용이하게 수행될 수 있고, 매우 만족스러운 수율들로 높은 순도의 시탈로프람을 제공한다.
하기에 주어진 제조예들에서, 5-시아노프탈리드를 출발 물질로 한 합성에서 형성되는 부산물들이 분리된다. 그들은 본 발명의 방법의 제어를 위한 기준들(referencee standards)을 나타낸다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
제조예 I
테트라히드로퓨란에 용해된 4- 플루오로페닐마그네슘 브로미드의 20% 용액
4ℓ플라스크에, 질소 흐름(nitrogen flow) 및 실온 조건에서, 53.5g의 마그네슘 터닝들 및 0.3g의 요오드 입자들을 채우고, 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고 1960㎖의 테트라히드로퓨란에 369.5g의 4-플루오로브로모벤젠이 용해된 용액을 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물은 환류(reflux) 조건에서 68-70℃에서 30분간 가열하고 결과물인 용액을 25℃까지 냉각시킨다. 2000g의 20% 4-플루오로페닐마그네슘 브로미드 용액이 얻어지고, 이는 암소에서 질소 대기 하에 보관된다.
제조예 II
3- 히드록시메틸 -4[비스(4- 플루오로페닐 ) 히드록시메틸 ] 벤조니트릴
(a)합성
150㎖의 테트라히드로퓨란에 현탁된 20g의 5-시아노프탈리드 현탁액에, 질소 흐름 및 25℃에서 제조예 I에서 수득한 20% 4-플루오로페닐마그네슘 브로미드 용액 422.6g을 첨가하고 혼합물의 약 35℃까지의 온도 상승을 관찰한다. 혼합물은 HPLC 제어[컬럼: 디벨로실 C18 4.6 x 250 mm, 5μ; 검출기: UV 240nm; 유속: 1.5㎖/분; 구배: A: pH = 2.85의 NH4H2PO4 + H3PO4 수용액/ B: CH3CN/H2O = 9/1 (v/v)]에 의해, 5-시아노프탈리드의 소진이 관찰될 때까지 교반하면서 유지된다. 반응이 완료되면, 30℃ 보다 높지 않은 온도를 유지하면서, 15% 암모늄 클로라이드 수용액 200㎖을 첨가하고, 그 후 상들을 분리시키며, 92.12%의 순도를 가진, 노란색의 오일인, 비정제 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴 52g을 얻기 위해 진공 하에서 유기상을 농축시킨다.
(b) 정제
250-㎖ 플라스크 내에, 전술된 합성에서 수득한 비정제 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴 20g 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 채운다. 용액을 얻을 때까지, 혼합물을 교반하고, 30㎖의 실리카 겔 60을 첨가하고, 건조 상태의 분말을 얻을 때까지, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 별도로, 5-cm 직경의 컬럼에 300㎖의 실리카 겔 60 (입자 θ 0.063-0.200mm)을 충전하고, 헥산/에틸 아세테이트 9/1(v/v) 혼합물을 용리액으로 한, 중력(gravimetric) 컬럼을 제조한다. 사전에 실리카 겔 60에 흡착된 생성물을 전술된 바와 같이 제조된 컬럼에 충전하고 혼합물 자체로 용출시킨다. 생성물을 포함하는 분획(fraction)들을 모으고 진공 및 50℃에서 로타베이포(Rotavapor)®를 이용하여 농축시킨다(용액이 발포될 수 있으므로(foaming) 농축시, 각별한 주의가 요망된다). 11.6g의 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 m.p = 66.4÷72.3℃ 및 순도(HPLC) = 97.35%인 백색 결정들로 얻기 위해서, 수득한 유성의 잔류물을 100㎖의 디클로로메탄으로 처리하고 용액을 농축시킨다.
생성물의 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터는 도 1에 표시된다.
제조예 III
1,1- 비스 (4- 플루오로페닐 )-1,3- 디히드로 -5- 이소벤조퓨란카르보니트릴
(a) 합성
500-㎖ 플라스크에, 전술된 제조예 II의 단계(a)에서 수득한 22 g의 비정제 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴 및 100㎖의 60% H3PO4를 채우고 그 혼합물을 100℃까지 가열한다. 동일한 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응을 종료시킨다: HPLC[컬럼: 디벨로실 C18 4.6 x 250 mm, 5μ; 검출기: UV 240nm; 유속: 1.5㎖/분; 구배: A: pH = 2.85의 NH4H2PO4 + H3PO4 수용액/ B: CH3CN/H2O = 9/1 (v/v)]에 의한 제어는 0.2%의 출발 물질의 존재를 검출한다. 혼합물을 25℃에서 냉각시킨 후, 100㎖의 에틸 아세테이트 및 125g의 물 + 얼음으로 처리하고, 25℃에서 30분간 교반시킨다. 상들을 분리하고, 유기상을 회수하며, 수상은 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상은 제거하고 회수된 유기상들은 150㎖의 물로 세척한다. 분리된 유기상은 1g의 활성탄으로 처리하여 탈색시킨다. 25℃에서의 30분 교반 후에, 숯은 셀라이트(Celite)®층을 통한 여과에 의해 제거하고 오렌지-노란색의 오일을 얻을 때까지 여과물을 진공 하에, 50℃에서 농축시킨다. 이에 의해, 순도(HPLC) = 88.6%의 비정제 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 23g을 얻는다.
(b) 정제
1-ℓ 플라스크에, 21g의 (a)에서 수득한 비정제 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란 카르보니트릴 및 400㎖의 헥산을 채운다. 혼합물을 30분간 환류로 가열하고 0℃에서 냉각시키며, 이 온도에서 2시간 동안 교반되게 한다. 엷은 노랑색의 결정들인 생성물을 여과에 의해 회수하고 20㎖의 차가운 헥산으로 세척한다. 이에 의해 m.p. = 104.7÷106.2℃이고 순도 = 97.7%인 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란 카르보니트릴 23g을 얻는다.
생성물의 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터는 도 2에 표시된다.
실시예 1
순수한 1-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 디히드로 -5- 이소벤조퓨란카르보니트릴
사전에 -10℃에서 냉각된, 710㎖의 테트라히드로퓨란에 현탁된 95g의 5-시아노프탈리드의 현탁액에, 제조 I에서 수득한 테트라히드로퓨란에 용해된 4-플루오로페닐마그네슘 브로미드의 20% 용액("그리나드 용액") 384g을 -5℃ 보다 높지 않은 온도에서 2시간 동안 첨가하고 동일한 조건에서, 3회에 걸쳐, 그리나드 용액 230g, 115g, 및 49g 을 첨가한다. 반응이 완료되면, 15% 암모늄 클로라이드 수용액 675㎖를 0℃ 보다 낮은 온도를 유지하면서, 약 1시간 동안 첨가한다. 상들을 분리하고 수상은 285㎖의 테트라히드로퓨란으로 추출하고 유기상은 회수한다.
출발 물질인 5-시아노프탈리드를 고려할 때, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 150g의 이론적인 양 및 약 14÷16%의 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 유기상(950㎖)을 질소 대기 하에 0÷5℃에서 냉각시킨다. 23.3g의 NaBH4, 230㎖의 물, 및 1㎖의 30% NaOH의 용액을 혼합물에 30분간 15℃보다 높지 않은 온도에서 방울단위로 첨가한다. 첨가를 완료한 후, HPLC[컬럼: 디벨로실 C18 4.6 x 250 mm, 5μ; 검출기: UV 240nm; 유속: 1.5㎖/분; 구배: A: pH = 2.85의 NH4H2PO4 + H3PO4 수용액/ B: CH3CN/H2O = 9/1 (v/v)]에 의한 제어는 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴의 소진을 검출한다. 온도는 25℃에서 유지시키고 수상을 제거하며 테트라히드로퓨란은 진공 하에 50℃에서 증발시킨다. 100㎖의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 용매는 진공 하에 50℃에서 증발시키고 350㎖의 새로운 에틸 아세테이트를 첨가한다. 상들을 분리하고 유기상을 회수하며 수상은 230㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리하고 수상을 버리며 유기상들은 회수하여 출발 용액에 포함되었던 150g의 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴 및 동량의 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 720㎖의 에틸 아세테이트 용액을 얻는다.
이 용액에, 930㎖의 60% H3PO4용액을 25℃에서 첨가하고 이상성 혼합물인 물/에틸 아세테이트(81÷82%)을 2시간 동안 환류로 가열한다. HPLC(전술 참조)에 의한 제어는 출발 용액에 포함되어 있던 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐) 히드록시메틸]벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[(비스(4-플루오로페닐) 히드록시메틸]벤조니트릴의 소진을 검출한다. 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 약 14÷16%의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는, 결과물인 혼합물에, 750㎖의 물을 첨가하고, 그 후 상들을 분리한다. 유기상을 회수하고 수상을 600㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리한 후, 유기상들을 회수하고 수상을 추가적인 450㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상은 버리고 회수된 유기상들은 NaCl을 포함하는 750㎖의 물로 세척한다. 유기상을 4.6g의 활성탄으로 탈색시키고 25℃에서 30분간 교반시킨 후 셀라이트®층을 통해 여과시킨 후에, 여과액은 유성 잔류물을 얻을 때까지 진공 하에 50℃에서 농축하고, 유성 잔류물은 150㎖의 이소프로판올로 처리한다. 엷은 노란색의 유성 잔류물을 얻을 때까지 진공 하에 50℃에서 용액을 농축하고, 엷은 노란색의 유성 잔류물은 새로운 150㎖의 이소프로판올로 처리한다. 결과물인 현탁액을 25℃에서 30분간 교반되게 하고 0-5℃에서 15시간 동안 교반되게 하고 최종적으로 여과시킨다. 필터 상에서 30㎖ 이소프로판올로 2회 세척한 후, 진공 하에 50℃에서생성물을 건조시켜, 출발 물질인 5-시아노프탈리드를 기준으로 측정할 때, 65.8%의 수율 및 98.2÷98.5%의 순도(HPLC) 및 0.5% 미만의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 함량을 가진 94g의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 산출한다.
생성물의 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터는 도 3에 표시된다.
실시예 2
순수한 1-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 디히드로 -5- 이소벤조퓨란카르보니트릴
사전에 -10℃에서 냉각된, 710㎖의 테트라히드로퓨란에 현탁된 95g의 5-시아노프탈리드의 현탁액에, 제조예 I에서 수득한 테트라히드로퓨란에 용해된 4-플루오로페닐마그네슘 브로미드의 20% 용액("그리나드 용액") 384g을 -5℃ 보다 높지 않은 온도에서 2시간 동안 첨가하고 동일한 조건에서, 3회에 걸쳐, 동일한 그리나드 용액 230g, 115g, 및 49g 을 첨가한다. 첨가가 완료되면, 15% 암모늄 클로라이드 수용액 675㎖를 0℃ 보다 높지 않은 온도를 유지하면서, 약 1시간 동안 첨가한다. 상들을 분리하고 수상은 285㎖의 테트라히드로퓨란으로 추출한다. 상들을 분리한 후에, 수상은 버리고 출발 물질인 5-시아노프탈리드를 기준으로 할 때, 3-히드록시메틸-4-(4--플루오로벤조일)벤조니트릴 150g의 이론적인 양 및 약 14÷16%의 3-히드록시메틸-4-[4-비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 유기상들(950㎖)을 회수한다. 용액은 질소 대기 하에서 0÷5℃에서 냉각시키고 23.3g의 NaBH4, 230㎖의 물, 및 1㎖의 30% NaOH의 용액을 혼합물에 30분간 15℃ 보다 높지 않은 온도에서 방울단위로 첨가한다. 첨가의 완료 시에, HPLC(실시예 1 참조)에 의한 제어는 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴의 소진을 검출한다. 혼합물의 온도를 25℃까지 상승시키고 상들을 분리한다; 수상을 제거하고 테트라히드로퓨란은 진공 하에 50℃에서 증발시킨다. 결과물인 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 취하고 용매는 진공 하에 50℃에서 증발시키며 350㎖의 새로운 에틸 아세테이트로 처리한다. 상들을 분리하고 유기상을 회수하며 수상은 230㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리한 후, 수상을 버리며 유기상들은 회수하여, 출발 물질인 5-시아노프탈리드를 기준으로 할 때, 150g의 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴 및 출발 용액에 포함되었던 동량의 부산물인, 3-히드록시메틸-4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 720㎖의 용액을 얻는다.
이 용액에, 930㎖의 60% H3PO4용액을 25℃에서 첨가하고 (81÷82℃에서) 2시간 동안 환류로 가열한다. HPLC(실시예 1 참조)에 의한 제어는 출발 용액에 포함되어 있던 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐) 히드록시메틸]벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[(비스(4-플루오로페닐) 히드록시메틸]벤조니트릴의 소진을 검출한다. 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 및 약 14÷16%의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는, 결과물인 혼합물에, 750㎖의 물을 첨가하고, 그 후 상들을 분리한다. 유기상을 회수하고 수상을 600㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리한 후, 유기상들을 회수하고 수상을 600㎖의 에틸 아세테이트로 추출하며, 그 후 유기상들을 회수하고 수상을 추가적인 450㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리한 후, 수상은 버리고 회수된 유기상들은 NaCl을 포함하는 750㎖의 물로 세척한다. 분리된 유기상을 4.6g의 활성탄으로 탈색시키고 25℃에서 30분간 교반시키고 셀라이트®층을 통해 여과시킨 후에, 여과액은 유성 잔류물을 얻을 때까지 진공 하에 50℃에서 농축하고, 유성 잔류물은 50㎖의 메틸-t-부틸에테르로 처리한다. 혼합물은 엷은 노란색의 유성 잔류물을 얻을 때까지 진공 하에 50℃에서 농축하고, 엷은 노란색의 유성 잔류물은 추가적인 50㎖의 메틸-t-부틸에테르로 처리한다. 현탁액을 25℃에서 30분간 교반되게 하고 0÷5℃에서 15시간 동안 교반되게 하고 최종적으로 여과시킨다. 생성물을 30㎖의 냉각된 메틸-t-부틸에테르로 2회 세척한 후, 진공 하에 50℃에서 건조시킨다. 98.2÷98.5%의 순도(HPLC) 및 0.5% 미만의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 함량을 가진 101g의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 산출된다. 모액들(mother liquors)을 진공 하에 50℃에서 농축시키고 잔류물을 100㎖의 메틸-t-부틸에테르로 처리하고 결과물인 현탁액을 25℃에서 30분간 교반되게 하고, 0÷5℃ 에서 15시간 동안 교반되게 한다. 여과 후에, 잔류물을 15㎖의 메틸-t-부틸에테르로 2회 세척하고 50 ℃, 진공 하에서 5시간동안 건조시킨다. 이에 의해, 추가적으로 5.2g 의 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 얻는다. 총 수율: 106.2g ≡ 출발 물질인 5-시아노프탈리드를 기준으로 할 때, 이론적 양의 74.4%.
실시예 3
시탈로프람 히드로브로미드
사전에 60℃에서 30분간 가열된, 120㎖의 디메틸술폭시드에 혼합된 5.42g의 소디움 히드리드 혼합물에, 75㎖의 디메틸술폭시드에 용해된, 실시예 2에서 수득한 30g의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 용액을 25℃를 넘지 않는 온도에서 첨가한다. 용액을 30분간 교반 하에서 유지하고 10분간, 25℃를 넘지 않는 온도에서 33g의 3-(디메틸아미노)프로필클로라이드를 첨가한다. 25℃에서 약 2시간 동안 교반 후에, 혼합물을 10℃에서 냉각시키고 300㎖의 물을 방울단위로 첨가하고, 120㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 교반하고 1650㎖의 물 및 120㎖의 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 1시간동안 교반되게 하고 그 후 상들을 분리한다; 유기상은 회수하고 수상은 150㎖의 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 상들을 분리한 후, 수상은 버리고, 회수된 유기상들은 900㎖의 물로 세척한다. 유기상은 무수 Na2SO4로 탈수시키고 오일을 얻을 때까지 진공 하에 50℃에서 농축시키고, 오일은 60㎖ 아세톤으로 처리한다. 용액을 얻기 위해 혼합물을 교반시키고, 용액을 10℃에서 냉각시키며 pH값을 9.8÷9.5 내지 7.0으로 조정하기 위해서 48% HBr 용액 약 10㎖로 처리한다. pH=7을 유지하며 1 시간 교반 후에, 50℃, 진공 하에서 용매를 증발시키고 100㎖ 아세톤으로 처리한다. 현탁액을 25℃에서 30분간 교반시키고, 그 후, 0÷5℃에서 냉각시키고 15시간 동안 냉 조건에서(at cold) 방치한다. 생성물을 여과시키고 차가운 아세톤(0÷5℃)으로 세척하며 50℃, 진공 하에서 건조시킨다. 이에 의해, 99.15%의 순도(HPLC)를 가진 34.88g의 시탈로프람 히드로브로미드를 얻는다.

Claims (13)

  1. 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 제조하는 방법으로서:
    a) 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과 반응시키는 단계;
    (b) 상기에서 수득하고, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재로 처리하는 단계;
    (c) 상기에서 수득하고, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴(C) 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로-페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 고리화(cyclization) 반응에 도입하고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B) 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 혼합물을 분리하는 단계; 및
    (d) 상기에서 수득한 혼합물을 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인 용매로 처리하고 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 회수하는 단계;들을 포함하는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서, 상기 환원은 물에 용해된 NaBH4 및 수산화 나트륨에 의해 수행되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (c)에서, 상기 고리화(cyclization)는 이상성(biphasic) 물/유기 용매 매질에 용해된 인산에 의해 수행되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 이상성 매질은 물/에틸 아세테이트로 구성되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (d)에서, 이소프로판올 또는 메틸-t-부틸에테르가 상기 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 상기 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인용매로 사용되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)이 염기성 축합제의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물과 더 반응하고 시탈로프람은 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 분리되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 클로라이드는 할로겐화물로서 사용되고, 소디움 히드리드는 염기성 축합제로서 사용되며 상기 축합은 디메틸술폭시드에서 수행되는, 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조 방법.
  8. 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서:
    (a) 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 할로겐화물과 반응시키는 단계;
    (b) 상기에서 수득하고, 3-히드록시메틸-4-(4-플루오로벤조일)벤조니트릴 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로-페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 케톤류를 알코올류로 환원시키는 제재로 처리하는 단계;
    (c) 상기에서 수득하고, 3-히드록시메틸-4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴(C) 및 3-히드록시메틸-4-[비스-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤조니트릴을 포함하는 혼합물을 고리화 반응에 도입하고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B) 및 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 혼합물을 분리하는 단계;
    (d) 상기에서 수득한 혼합물을 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인 용매로 처리하고 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 회수하는 단계;
    (e) 상기 순수한 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)을 염기성 축합제의 존재 하에 3-(디메틸아미노)프로필 할로겐화물로 처리하고 시탈로프람을 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 분리하는 단계;를 포함하는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서, 상기 환원은 물에 용해된 NaBH4 및 수산화 나트륨에 의해 수행되는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 단계 (c)에서, 상기 고리화는 이상성 물/유기 용매 매질에 용해된 인산에 의해 수행되는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 이상성 매질은 물/에틸 아세테이트로 구성되는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (d)에서, 이소프로판올 또는 메틸-t-부틸에테르가 상기 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 용해시킬 수 있고 상기 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴(B)은 불용성인용매로 사용되는, 시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  13. 0.5% 미만의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 포함하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴.
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