JP2008514670A - シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法 - Google Patents
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Abstract
シタロプラム(I)およびその活性エナンチオマーであるエスシタロプラム(II)の調製方法であって、それぞれ式(III)または(IV)の対応する前駆体ジオールの、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下での環化反応を含むところの方法。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、下記式(I)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(シタロプラムの名称でよりよく知られている)
および、特には、そのエナンチオマーである、下記式(II)のS(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(エスシタロプラムの名称で知られている)
の調製方法に関する。
これらの化合物は、うつ病の治療のために一般に使用される公知の活性成分である(メルクインデックス1996、No.2379)。これに関して、シタロプラム(I)の薬理活性のほとんど全部がS(+)エナンチオマー、すなわちエスシタロプラム(II)、にあることが長年知られている。
文献にはこれらの化合物の多くの調製方法が報告されており、これらの中でも、本発明に特に関連する方法は、下記式(III)の化合物の脱水によってシタロプラム(I)を、下記式(IV)の化合物の脱水によってエスシタロプラム(II)を生じる環化反応を提供するものである。
化合物(III)からのシタロプラムの合成は、例えば米国特許第4,650,884号に記載されている。ここでは、上記環化が、いくらか厳しい条件下で行われている。すなわち70%濃度の硫酸および80℃で3時間の加熱を使用する。工業的取り扱いが容易でない反応体であるところの熱硫酸の使用は、基質の分解および低下された反応収率を生じる。光学的に活性なジオール(IV)を閉じる、例えば、欧州特許EP347066に記載されているように、塩化メシルおよびトリエチルアミンによる処理によって閉じることを含む、エスシタロプラム(II)の調製のためのあまり厳しくない非ラセミ化条件が開発されている。しかし、シタロプラム(I)の調製にも明らかに使用され得るところのこの方法は、酸塩化物、すなわち取り扱いが困難でありかつ空気中で不安定であることが周知である反応体の一種、を使用することの無視できない欠点を示す。実際、大気条件に対する感受性および従って上記反応体のありうる部分的分解故に、上記反応は、工業的規模で再現性がないことを示し得る。
本発明者らは、前駆体ジオール(III)および(IV)の環化によってそれぞれシタロプラム(I)および好ましくはエスシタロプラム(II)を調製する方法を今見出した。上記方法は、温和で再現性がありかつ、エスシタロプラムの場合には非ラセミ化である条件下で上記生成物を高収率で得ることを可能にする。
従って、本発明は、下記式
のシタロプラムの調製方法であって、下記式
の化合物の環化反応を含む方法において、上記環化反応が、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法を提供する。
本発明によって提供される方法は、上記式(III)または好ましくは(IV)の化合物の環化反応を提供する。
式(III)の化合物は、例えば、米国特許第4,650,884号の実施例1に記載されているように調製され得る。
式(IV)の化合物は、例えば、欧州特許EP347066に記載された2つの方法の1つに従って調製され得る。上記2つの方法は、ジアステレオマーの分離に実質的に基づく。
特に、第一の方法は、式(III)の化合物(ラセミジオール)をエナンチオマー的に活性な塩化アシルによってエステル化することを提供する。この方法は2つのジアステレオマーエステルの形成を伴い、それらエステルは、HPLCによって分離され得る(EP347066の実施例1の方法(a))。
他方、第二の方法は、式(III)の化合物(ラセミジオール)を光学的に活性な酒石酸を使用して分別晶出することを提供する(EP347066の実施例2)。
これに対して、式(IV)の化合物は好ましくは、イタリア特許出願MI2004A000717に記載されているように、式(V)の化合物のラセミ混合物を、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)から得られたエステラーゼを使用して酵素分割して式(VI)の化合物を生じることにより調製され得る。
このようにして得られた式(VI)の(−)エナンチオマーは、次いで、加水分解、好ましくは塩基加水分解、によって式(IV)の光学的に活性なジオールに転化され得る。
同様に、式(IV)の化合物は、国際出願WO04/014821に記載されているように、式(VI)の化合物の類似体、特にアシルチオ誘導体またはカルバモイル誘導体、好ましくはカルバモイル誘導体、の選択的酵素加水分解によって調製され得る。上記特許文献は引用することにより本明細書に組み入れられる。これらの化合物の明確な定義およびWおよびR3によって示される意味に関しては、上記国際出願の第81頁の式IVを参照。アシルチオ誘導体の場合には、W=SおよびR3=YR1であり、Yは結合である。カルバモイル誘導体の場合には、W=O、R3=YR1であり、Y=NHである。どちらの場合も、R1は上記国際出願の第78頁第14行〜第79頁第2行に記載された意味を示す。
本発明に従う方法は、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下での式(III)または好ましくは(IV)の化合物の環化反応を提供する。
一般に、本発明方法では、アゾジカルボキシレートが好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)であり、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート、1,1−アゾジカルボニルジピペリジンから選択され、一般には、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、7:1〜4:1のモル比、好ましくは約5.3:1のモル比で使用される。
本発明の環化反応において使用されるトリアリールホスフィンは、未置換のもの、例えばトリフェニルホスフィン、または置換されたもの、例えばp−トリクロロトリフェニルホスフィンまたはp−トリメトキシトリフェニルホスフィンであり、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、5:1〜2:1のモル比、好ましくは約3:1のモル比で使用される。
一般に、上記反応は、強塩基の存在下で行われる。強塩基は好ましくは、アルカリ金属アルコキシレート、例えばナトリウムt−ブチレート、カリウムt−ブチレート、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエチレートから選択され、好ましくはナトリウムt−ブチレートであり、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、3:1〜1:1のモル比、好ましくは約2.4:1のモル比で使用される。
上記環化反応は好ましくは、溶媒中で行われる。溶媒は、芳香族溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)、あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランであり、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、10〜20リットルの体積、好ましくは約15リットルの体積で使用される。環化反応は一般に、−10℃〜+30℃の温度、好ましくは約0℃の温度で行われる。
上記反応は通常、水による処理によって終結され、次いで、塩基性pH、例えば約9.0のpHでの有機溶媒、好ましくはトルエン、による抽出の後、シタロプラム(I)またはエスシタロプラム(II)が遊離塩基として得られ、または好ましくは、適切な酸による処理によって塩の形で、例えばシタロプラム臭化水素酸塩またはエスシタロプラムオキサレートの形で単離される。
本発明方法は、エスシタロプラム(II)を調製するために使用されるときに特に有利である。なぜならば、不活性なR(−)エナンチオマーの生成を最少にしながら、高められた立体選択性でジオール(IV)の環化を可能にするからである。
特に好ましい実施態様では、式(IV)の化合物がテトラヒドロフラン中に溶解され、そして約0℃の温度で、テトラヒドロフラン中に溶解されたトリフェニルホスフィンが添加され、テトラヒドロフラン中に溶解されたエチルアゾジカルボキシレートおよびナトリウムt−ブチレートが別々に混合物に滴下され、一夜撹拌される。次いで、1Nの塩酸が滴下され、混合物が蒸発に付される。残渣にトルエンおよび水を添加した後、水性アンモニアの添加によりpHが8.5〜10、好ましくは約9.4の値に調整される。相を分離し、有機相を減圧下での蒸発に付す。残渣にシュウ酸が添加されるならば、エナンチオマー(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルオキサレート(エスシタロプラム)に対応する固体が得られる。
本発明の目的のために、用語「ラセミ混合物」、「ラセミ体」、「ラセミ化合物」は、2つの個々のエナンチオマーの50:50混合物だけでなく、2つのエナンチオマーの一方が他方のエナンチオマーに関して過剰に存在するところの混合物をも意味する。
下記実施例は、純粋に例示のために提供され、本発明を限定するものとして考えられるべきでない。
(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルオキサレート(II、エスシタロプラム)の合成
100mlのテトラヒドロフラン中に溶解された2.8g(0.081モル)の(−)−4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよび6.43gのトリフェニルホスフィン(0.0245モル、出発基質の1モルに対して3モルと等価)を、窒素雰囲気下、0℃で4口フラスコ中に導入し、撹拌を開始した。20mlのテトラヒドロフラン中に溶解された6.8mlのエチルアゾジカルボキシレート(0.043モル、出発基質の1モルに対して5.3モルと等価)および15mlのテトラヒドロフラン中に溶解された1.86gのナトリウムt−ブチレート(0.01944モル)をゆっくり滴下した。混合物を撹拌しながら一夜放置し、次いで30mlの1NHClの滴下により反応を終結させた。混合物を蒸発に付し、70mlのトルエンおよび70mlの水を添加し、pHを、水性アンモニアの添加によって9.4に調整した。相を分離し、有機相を減圧下での蒸発に付した。油状物(2.2g)が得られ、これに5mlのアセトンを添加し、0.94gのシュウ酸を添加し、混合物を濾過して2gのエスシタロプラムオキサレートを得た([α]D=+15.4、モル収率59.5%)。
100mlのテトラヒドロフラン中に溶解された2.8g(0.081モル)の(−)−4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよび6.43gのトリフェニルホスフィン(0.0245モル、出発基質の1モルに対して3モルと等価)を、窒素雰囲気下、0℃で4口フラスコ中に導入し、撹拌を開始した。20mlのテトラヒドロフラン中に溶解された6.8mlのエチルアゾジカルボキシレート(0.043モル、出発基質の1モルに対して5.3モルと等価)および15mlのテトラヒドロフラン中に溶解された1.86gのナトリウムt−ブチレート(0.01944モル)をゆっくり滴下した。混合物を撹拌しながら一夜放置し、次いで30mlの1NHClの滴下により反応を終結させた。混合物を蒸発に付し、70mlのトルエンおよび70mlの水を添加し、pHを、水性アンモニアの添加によって9.4に調整した。相を分離し、有機相を減圧下での蒸発に付した。油状物(2.2g)が得られ、これに5mlのアセトンを添加し、0.94gのシュウ酸を添加し、混合物を濾過して2gのエスシタロプラムオキサレートを得た([α]D=+15.4、モル収率59.5%)。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩(I、シタロプラム)の合成
7.2gの4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(0.021モル)を200mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液に16.54gのトリフェニルホスフィン(0.0630モル)を撹拌しながら添加した。50mlのテトラヒドロフラン中に溶解された12.9mlのエチルアゾジカルボキシレート(0.081モル、出発基質の1モルに対して3.8モルと等価)を0℃で滴下し、4.83gのナトリウムt−ブチレート(0.05モル、出発基質の1モルに対して2.5モルと等価))を滴下し、混合物を一夜放置した。70mlの1NHCl溶液の添加により反応を終結させ、混合物を蒸発に付して残渣を残した。150mlの水および150mlのトルエンを添加し、相を分離した。水性相に150mlのトルエンを添加し、pHを、30%濃度の水性アンモニアの添加によって9.4に調整した。相を分離し、有機相を蒸発に付し、残渣を15mlのアセトンに溶解し、1のpH値が得られるまで62%濃度のHBrを添加した。混合物を濾過して5gの粗1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩(I、シタロプラム)を得た。
7.2gの4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(0.021モル)を200mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液に16.54gのトリフェニルホスフィン(0.0630モル)を撹拌しながら添加した。50mlのテトラヒドロフラン中に溶解された12.9mlのエチルアゾジカルボキシレート(0.081モル、出発基質の1モルに対して3.8モルと等価)を0℃で滴下し、4.83gのナトリウムt−ブチレート(0.05モル、出発基質の1モルに対して2.5モルと等価))を滴下し、混合物を一夜放置した。70mlの1NHCl溶液の添加により反応を終結させ、混合物を蒸発に付して残渣を残した。150mlの水および150mlのトルエンを添加し、相を分離した。水性相に150mlのトルエンを添加し、pHを、30%濃度の水性アンモニアの添加によって9.4に調整した。相を分離し、有機相を蒸発に付し、残渣を15mlのアセトンに溶解し、1のpH値が得られるまで62%濃度のHBrを添加した。混合物を濾過して5gの粗1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩(I、シタロプラム)を得た。
上記固体を10mlの脱ミネラル水に溶解し、加熱し、環境温度で一夜放置した。3.5gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩(I、シタロプラム)が得られた。HPLC分析により決定された純度は99.85%であった(モル収率=42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)1.48−1.39(m、1H)、1.57−1.49(m、1H)、2.25−2.21(t、1H)、2.69(s、6H)、3.05−3.01(t、2H)、5.18−5.15(d、1H)、5.26−5.22(d、1H)、7.21−7.16(m、2H)、7.61−7.57(m、2H)、7.77−7.75(d、1H)、7.83−7.81(s、1H)、9.14(s、1H)
1H−NMR(DMSO−d6)1.48−1.39(m、1H)、1.57−1.49(m、1H)、2.25−2.21(t、1H)、2.69(s、6H)、3.05−3.01(t、2H)、5.18−5.15(d、1H)、5.26−5.22(d、1H)、7.21−7.16(m、2H)、7.61−7.57(m、2H)、7.77−7.75(d、1H)、7.83−7.81(s、1H)、9.14(s、1H)
Claims (12)
- 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレートおよびジエチル1,1−アゾジカルボニルジピペリジンから選択され、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)である、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートが、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、7:1〜4:1のモル比、好ましくは約5.3:1のモル比で使用される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、p−トリクロロトリフェニルホスフィンおよびp−トリメトキシトリフェニルホスフィンから選択されるトリアリールホスフィンであり、好ましくはトリフェニルホスフィンである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記ホスフィンが、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、5:1〜2:1のモル比、好ましくは約3:1のモル比で使用される、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記強塩基が、ナトリウムt−ブチレート、カリウムt−ブチレート、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエチレートから選択され、好ましくはナトリウムt−ブチレートである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記強塩基が、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、3:1〜1:1のモル比、好ましくは約2.4:1のモル比で使用される、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記環化反応が、芳香族溶媒、エーテルまたは塩素化溶媒から選択される溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒が、式(III)または好ましくは(IV)の基質1モルに対して、10〜20リットルの体積、好ましくは約15リットルの体積で使用される、請求項10記載の方法。
- 前記環化反応が、−10℃〜+30℃の温度、好ましくは約0℃の温度で行われる、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
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