JPS6187654A - 新規な中間生成物及びその製造方法 - Google Patents

新規な中間生成物及びその製造方法

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JPS6187654A
JPS6187654A JP60171937A JP17193785A JPS6187654A JP S6187654 A JPS6187654 A JP S6187654A JP 60171937 A JP60171937 A JP 60171937A JP 17193785 A JP17193785 A JP 17193785A JP S6187654 A JPS6187654 A JP S6187654A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の式 で示される新規化合物及びその酸付加塩、式ＩＯ化合物
の製造方法、及び該新規化合物を既知の抑うつ゛剤１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，５−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリルまたはその製薬上受入れられる酸付加
塩の製造に使用することに関する・ 発明の背景 抗抑うつ剤の置換１−ジメチルアミノプロピル−１−フ
ェニルフタラン類（ｔタハ１−　（３−ジメチルアミノ
プロビル）−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン類）は米国特許第４，１５６．１９：５号に記
載されている０これらの化合物の中の最も重要なものは
シアノ基を含んでいて、これらの中の一つの１−（３−
ジメチルアミノプロピル）　−１−（４’−フルオロフ
ェニル）　−１，５−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
カルボニトリルは、副作用のほとんどない貴重な抗抑う
つ剤として非常に有望なことが示されている。
しかし、この化合物の製造のために米国特許第４１５へ
１９５号に記載されている方法には商業的な生産にまで
規、模を大きくすることに若干の問題があるので、この
化合物に至るもつと短い経路を発見して以前に使用され
たメタル化工程に伴う危険を避けようとする研究が更に
必要であるということがわかった。
発明の概要 芳香族ニトリルのシアノ基が幾つかの有機及び無機化合
物の攻撃に非常に敏感であるということは確立した事実
である（例えば”Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉａａｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”、　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、第８巻、５４　り〜５　ｊ　、　４２９　、　Ｇ
ｅｏｒｇ−Ｔｈｌｅｍｅ出版、シュトットガルト（１９
５２）を参照）。
例えばニトリルはグリニヤール試薬の攻撃を受けてケチ
ミンになシ得る：このケチミンは加水分解を受けてケト
ンになシ得る。この方法は、ケトンを製造するための推
薦された標準の方法である（　”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”。
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、巻１５／２ａ、　５５５〜５
６６　、　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版、シュトット
ガルト）１９７５））。
現実に、との発明の長所は既に（米国特許第４．１３４
１９５号に記載されているようＫ）本発明の分子と密接
外関係のある分子で得られている。
ニトリルを強酸例えば高パーセンテージの硫酸で処理す
ると通常ニトリル基が加水分解されてカルボン酸アミド
またはカルボン酸が生じるであろうということもよく知
られている。
米国特許第４１５へ１９３号に記載されている最も有用
な製造方法はグリニヤール反応と強酸での処理を含んで
いるが、ニトリル基は常に、該基の既に知られている反
応性のためにそのような工程の後に導入された。典凰的
にシアノ基はＤｌｆｆ中でのハロ置換フタラン（例えば
１−（４’−フルオロフェニル）−５−プロモフタレン
）とシアン化第−銅との反応によって導入されてシアノ
フタラン（例、ｔば１−（４’−フルオロフェニル）−
ｓ−：ｙタランカルボニトリル）カ得られ、これはメタ
ル化され、次に３−ジメチルアミノプロピルクルリドと
の反応でアルキル化されて望みの１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１−フェニルフタラン、特に１−１５
−ジメチルアミノプロピル）　−１−（４’−フルオロ
フェニル）−５−フタランカルボニトリルが得られた。
ところで驚くべきことに、本発明の方法によればシアノ
置換化合物を次の経路で十分な収率で製造することがで
きるということが見いだされた： 式Ｉの化合物は、よく知られた抗抑うつ斎１ｌ−（３−
ジメチルアミノプロピル）　−１−（４’−フルオロフ
ェニル）−１，５−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カ
ルボニトリルである。
出発物質として使用された５−シアノフタリド（式■）
は既知の化合物である（　Ｔｉｒｏｕｆｌｅｔ。
Ｌ；　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　８ｃｉ、　Ｂｒｅｔａｇ
ｎｅ　２６．５５．（１９５１））。
式ｆｆ、Ｖ及び■の’　ｈａＪ！”はハロゲン、特に塩
素または臭素を意味する。
伴われる二種類のグリニヤール試薬とのシアノ基の反応
によってわずかな量しか副生成物が生じないということ
は実際驚くべきことである。
この構想がうまくいくために同様に非常に重畳なのは、
最初のグ１７　二ヤール工程で生じた付加生成物（式■
）の開環の速度が驚くべきほどおそいことである。現実
にこれらの二つのグＩＪ　ニヤール反応を次々と同一容
器で行うととができるということは実際的観点から非常
に便利である。
合わせたグＩＪ　二ヤール工程で生じた新規な（式Ｉの
）中間生成物は、下記のように単離して精製することが
できる。しかし、粗製物質の閉環を次に行うのがもっと
ずっと便利である。
シアノ基は、又閉環の工程での強酸によるかな９強烈な
長引く処理に、驚くべき抵抗力を示す。
伴われる反応条件の注意深い調節のもとてこのプロセス
は、円滑な実施、つくられる（式Ｉの）最終生成物の安
定な収率及び高い純度によって証明されるように、工業
的な規模で非常に信頼しうろことが既に示された。
以下の例は、例証としてだけ示されており、制限的と解
釈すべ色でない。
例１ 乾燥テトラヒドロフラン（１，６４１）中の１−プロモ
ー４−フルオロベンゼン（５９４９，５，４モル）を乾
燥テトラヒドロフラン（２５０１１１１）中マグネシウ
ムの旋削物（１０１ｇ、４．１５モル）の懸濁液へ還流
のもとで加えることによってグリニヤール溶液を調製す
る。全部を加え終ってから冷却も加熱もせずに３０分間
撹拌し続け、次に過剰のマグネシウムの旋削物を除くた
めに濾過する。乾燥テトラヒドロフラン（２，９１）中
５−シアノフタリド（４５０ｇ、２．８３モル）の窒素
をパージしたスラリーへ、グリニヤール溶液を５時間で
加える。加える量温度を０〜３℃に保った後に、冷却せ
ずに３０分間反応混合物を撹拌し、次に一夜放置する。
同日にもう一つのグリニヤール溶液を乾燥テトラヒドロ
フラン（１，ｔｓＪ）で３−ジメチルアミノプロピルク
ロリド（５４２ｇ、２．８１モル）及びマグネシウムの
旋削物（８１１？、３．３モＡ／）から調製する。翌日
に６−シメチルアミノブロピルマグネシウムクロリドの
Ｆ遇した溶液を、最初のグＩＪ　ニヤール反応で得られ
た反応混合物へ、６時間で加える。加える量温度を１０
〜１２℃に保った後に反応混合物を３０分間冷却せずに
撹拌し、次に撹拌せずに室温で一夜放置する。反応混合
物を氷で冷やした水（２＃の氷、３１の水）の中にそそ
いだ後に、溶液の最終声が６．５〜７．０になるように
酢酸（７００Ｘｌ、８０重量％）を加える。次に、６０
日陣で５０℃の最高ポット温度に達するまでテトラヒド
ロフラ／を蒸留し、次いでトルエン（４，５１）を混合
物に加える。次に、水層の最終−が９になるようにアン
モニア水（５００１１Ｌ！、２５重量％）を加え、温度
を４５〜５０℃に調節し、混合物を１５分間撹拌する。
トルエン層を分離し、水層を一度トルエン（６００ｉｕ
）で抽出する。合わせたトルエン抽出物を（５０℃の）
熱い（６０〇−の）水で洗い、次に希酢酸（２，５１の
水及びＢＱＱｄの酢酸、８０重量％）で抽出する。酢酸
抽出物を分離し、トルエン（ｓ、８１）と合わせ、次に
水層の最終−が９以上になるようにアンモニア水（９０
０Ｒ１，２５重量％）を加える。
トルエン層を分離し、水層を一度トルエン（６００ｄ）
で抽出し、次に合わせたトルエン抽出物を四回（５０℃
の）熱い（４Ｘ１１の）水で洗う。
このトルエン溶液を通常しかに次の工程で使用する。
望ましい場合には、表題化合物を次のように単離して精
製することができる： 上記の熱いトルエン溶液を炭（５０ｇ）及びシリカゲ＃
（１５０ｇ、Ｍｅｒｃｌｃ　Ｄａｒｍａｔａａｔ　４７
７５４）と−緒に６０℃で３０分間撹拌し、次に濾過助
剤で前処理したフィルターで吸引濾過する。この処理を
炭（２５ｆＩ”）及びシリカゲル（９０９）で繰返す。
ヂ過後、トルエンを６０℃の最高点まで減圧（２ｏｉｍ
ｕｆ）で除く。生じた油（６４０ｇ＞を沸騰ジエチルエ
ーテル（１５０口０に溶解させ、この溶液を水（１５０
口０と一緒に激しく撹拌して２７〜３４℃で１０分間で
４７％の水性臭化水素（１９０Ｈ／）を加える。次にジ
エチルエーテルを減圧で３３〜３５℃で蒸留する。追加
の水（ｓｏｎｙ）を加え、混合物を１１℃に冷却する。
１８時間後に結晶を吸引濾過器で集める。湿ったケーキ
を水（１５００Ｔｎｌ）で炭（５７９）を使用して再結
晶し、次に２５時間減圧オープンで５０℃及び２２０ｍ
ｍＨｐで乾燥させる。収量：固形物５２５ｇ；これを２
−プロパノール（９，５Ｊ　）とエタノ−／ｌ／（２，
７３りとの熱い混合物で炭（８２ｇ）とシリカゲル（１
９１ｇ）とを使用して更に精製し、その後Ｆ液をヘキサ
ン（２１）と混合し、次に１２℃に冷却する。結晶を吸
引で単離し、次に減圧（２００ｒｇｔｘＨｆ　）で室温
で乾燥させる。
４−（４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロ
フェニル）−１−ヒドロキシブチル〕−５−（ヒドロキ
シメチル）−ベンゾニトリル、ヒドロプロミドの収量：
４２５９゜融点２０５〜２０６　℃。
元素分析（Ｃ１０％ＰＮ２０□ＨＢｒ　）　：実測値　
　　計算値 ％０　　５６．２１　５６．７４ ％Ｈ５，６９５，７５ ％Ｎ　　　　６．５３　　　６．６１ ％Ｂｒ　　１８．８６　　１８．８７ 唱Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，内部参照標準としてＭ
ｏ２Ｂ５　）　： １．１〜１．９　ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨ２−０
Ｈ２−ＯＨ２Ｎ’、　）、２．１〜２．４　ｓ　ＰＰＺ
ＩＩ　（ｆｌＡの広いｔ、　２Ｂ、　、’　ＣＯＨ−Ｏ
Ｈ。
−Ｃ！Ｈ２−）　、　２．７Ｓ　〜２．８　ｐｐｍ　（
８，６Ｈ，−ＪＪ（ｃＨ，）２）、２．８５〜３．２（
幅の広いｔ、　２Ｂ、　−ＯＨ，Ｎ＜　）、３．８５−
４．７５　ｐｐｍ　（幅の広いｑ、　２Ｈ，−０％ＯＨ
）、５．０〜ｓ、４ｐｐｍ　（幅の広いＳ、　ＩＨ，−
０Ｈ）％５．８〜６．２ｐｐｍ　（幅の広いＳ、　ＩＪ
−ＯＨ）、６．９５〜７．５　ｐｐｍ（ｆｆ’＋　４Ｌ
芳香族の）、７．．７〜８．０　ｐｐｍ　（ｍ、　５Ｈ
。
芳香族の）、９．０〜９．７５（幅の広い８．　ＩＨ，
７ＮＨ）。
ＨＰＬＯ−分析（８ｐｈａｒｉｓｏｒｂ　Ｓ　５　Ｗ　
；移動相：ヘプタン−プロパノ−ルー２−アンそニア水
−水、８５　：　１５　：　０．４　：　０．２、Ｕｖ
２５４検出器）の結果、表題化合物の含量は９９．６％
であることが明らかになった。
例２ 例ＩＫ記載した粗製生成物を含有するトルエン溶液を５
０℃に加熱し、（９６％硫酸３２１ｙ及び氷１１９ｇか
ら製造した）７０％硫酸を、撹拌しながら加える。この
混合物を８０℃に加熱し、この温度に３時間保ち、その
後約３０℃に冷却する。次に、冷水（６００′１１１）
及びアンモニア水（６０ＯＮ／、２５重量％）を加え、
混合物（ｐ！（１０）を５０〜６０℃で１５分間撹拌す
る。水相を捨て、トルエン層を５回温水（５×１１）で
洗う。有機相を無水の硫酸ナト１）ラムで乾燥させ、Ｐ
遇し、１時間シリカゲル（３７５ｇ）と−緒に撹拌する
。シリカゲル（１８８ｇ）を予め詰めたフィルターで混
合物を戸遇する。
フィルターをトルエン（５，４１）ですすぎ１合わせた
ｐ液を減圧（ｘ、　ｒ３　ｆｌＨｔ）で５０℃の最高温
度に達するまで蒸発させる。次に残渣をアセトン（２７
りに溶解させ、炭で一過する。Ｐ液を２０℃に冷却する
。次に気体の臭化水素（１５０〜１４０９）を２時間で
２０〜２５℃で声が３になるまで導入し、次いで表題化
合物のア七トン溶液をいくらか加えることによって声を
７に調節する。混合物を一夜晶出した状態にしておき、
その後に結晶をＰ取してヘキサン（７５０ゴ）でそして
次にアセトン（７５０ｍ）で洗う。
４５℃で乾燥後６１０〜６５０ｇの粗製表題化合物の収
量が得られる。この物質を水（１，８４）に約５５℃で
溶解させ、次に炭を用いてｐ遇し、２０℃に冷却し、種
晶を加えた後に晶出のために一夜放置する。結晶を戸取
し、水（５５０ｍ）で洗い、乾燥させる。収量＝５６０
〜５７０１１゜一番目の再結晶からの結晶をメタノール
（１，７））と２−プロパツール（５，４７）との混合
物に溶解させ、次に炭を用いてｐ遇し、２０℃に冷却し
、晶出させるために一夜放置する。結晶を戸取し、メタ
ノール（１ｓｏｄ）と２−プロパツール（ｓｏｏｍ）と
の混合物で洗う。乾燥後に５１０〜５２０Ｉの精製され
た物質が得られる。
二番目の再結晶からの物質をメタノール（５１０１）と
アセトン（２，０４１）との混合物に溶解させ、次に炭
を用いて炉遇する。Ｆ液を２０℃に冷却し、種晶を加え
た後にヘキサン（４，１１）を徐々に１時間で加える。
−夜晶出させた後に結晶をＦ取し、先ずアセトン（１５
０１Ｌｌ）とヘキサ・：ｙ　（５００１Ｒ１）との混合
物で洗い、次に二回ヘキサン（２ｘ　Ｓ　００　ｒｎｌ
　）で洗う。乾燥後に４７０〜４８０１の純粋な１−（
３−ジメチルアミノプロピル）　−１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，Ｓ−ジヒドロイソベ／ソフランー５
−カルボニトリル、ヒドロプロミドが得られる。
融点１８５〜１８６℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその酸付加塩。 ２、５−シアノフタリドと４−フルオロフエニルマグネ
    シウムハライドを含有するグリニヤール溶液とを反応さ
    せ、平衡の次の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ で示される化合物を含有する生じた混合物と３−ジメチ
    ルアミノプロピルマグネシウムハライドを含有するグリ
    ニヤール溶液とを反応させ、反応混合物を加水分解し、
    生じた４−〔４−（ジメチルアミノ）−１−（４′−フ
    ルオロフエニル）−１−ヒドロキシブチル〕−３−（ヒ
    ドロキシメチル）−ベンゾニトリルを遊離塩基またはそ
    の酸付加塩として単離することを特徴とする、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法。 ３、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４′
    −フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
    ラン−５−カルボニトリルまたはその無毒の酸付加塩の
    製造で中間生成物として次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその酸付加塩を使用する方法。
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PT (1) PT80913B (ja)
ZA (1) ZA855026B (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0236177A (ja) * 1988-06-14 1990-02-06 H Lundbeck As 新規鏡像体及びその単離法
JP2002535397A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
JP2003519218A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2005082842A1 (ja) * 2004-03-01 2005-09-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体及びその製造方法
WO2005090290A1 (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Sumitomo Chemical Company, Limited シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法
JP2005535322A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP2006514952A (ja) * 2002-12-23 2006-05-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法
JP2007511477A (ja) * 2003-10-28 2007-05-10 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムの製造方法
KR100735179B1 (ko) * 2000-03-25 2007-07-03 논 메탈릭 리소스 인코포레이티드 파이프 연결 조립체 및 그 사용방법
JP2007524678A (ja) * 2004-02-12 2007-08-30 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法
JP2008514670A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法
JP2009203233A (ja) * 2001-06-25 2009-09-10 H Lundbeck As Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法
JP2010150283A (ja) * 2001-07-31 2010-07-08 H Lundbeck As エスシタロプラムを含む結晶性組成物

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0675987U (ja) * 1993-04-09 1994-10-25 日立造船株式会社 貨物輸送船におけるバラストタンクへのアクセス用トランク構造
US5607939A (en) * 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
HUP0200169A3 (en) * 1999-10-25 2002-11-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AU2006201612B2 (en) * 2000-01-14 2008-03-13 H Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
CA2402553A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BG64901B1 (bg) * 2000-05-29 2006-08-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
GB2376233B (en) * 2000-08-10 2003-09-10 Lundbeck & Co As H Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns
IS6021A (is) 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram
CA2354880C (en) * 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
US20050066373A1 (en) * 2001-02-02 2005-03-24 Matthew Rabinowitz Position location using broadcast digital television signals
IL158031A0 (en) * 2001-05-01 2004-03-28 Lundbeck & Co As H The use of enantiomeric pure escitalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
DE60108105T2 (de) * 2001-08-02 2005-12-08 Infosint Sa Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen
EP1288211A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
AU2003207774A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-02 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
GB0204607D0 (en) 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
BG65516B1 (bg) * 2002-07-31 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
EP1581483B1 (en) 2002-12-23 2012-06-06 H. Lundbeck A/S A PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM DIOL AND/OR i S- /i OR i R- /i CITALOPRAM DIOLS AND THE USE OF SUCH DIOLS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM, i R- /i CITALOPRAM AND/OR i S- /i CITALOPRAM
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
AU2003242990A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-13 Pulla Reddy Muddasani Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
US7687645B2 (en) * 2003-03-21 2010-03-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
CA2546422A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
WO2005070914A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Jubilant Organosys Limited A method for the preparation of citalopram acid addition salts
CA2559703A1 (en) * 2004-02-16 2005-08-25 Jubilant Organosys Limited One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
KR101166280B1 (ko) * 2004-08-23 2013-11-27 썬 파마 글로벌 에프제트이 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법
EP1987016A1 (en) * 2005-07-27 2008-11-05 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
EP1777221A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-25 Adorkem Technology SpA Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
US8022232B2 (en) 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN100548974C (zh) * 2007-10-11 2009-10-14 浙江大学 西酞普兰中间体的萃取分离方法
CN101560199B (zh) * 2008-04-16 2013-09-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种依地普仑的制备方法
CN101265215B (zh) * 2008-04-18 2011-03-16 浙江奥托康制药集团股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
US20110092719A1 (en) * 2008-06-16 2011-04-21 Shodhana Laboratories Limited Preparation of Escitalopram, Its Salts and Intermediates
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
CN102190600B (zh) * 2010-03-13 2015-04-15 浙江华海药业股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
CN107848958B (zh) * 2015-06-09 2020-10-23 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰二醇中间体的制备方法
CN105294496A (zh) * 2015-09-28 2016-02-03 中山大学 一种西酞普兰中间体的制备方法
KR102134179B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-16 (주)유케이케미팜 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법
CN112409212B (zh) * 2020-11-30 2023-03-14 四川新迪医药化工有限公司 西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ja) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0236177A (ja) * 1988-06-14 1990-02-06 H Lundbeck As 新規鏡像体及びその単離法
JP2002535397A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
JP2003519218A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
KR100735179B1 (ko) * 2000-03-25 2007-07-03 논 메탈릭 리소스 인코포레이티드 파이프 연결 조립체 및 그 사용방법
JP2009203233A (ja) * 2001-06-25 2009-09-10 H Lundbeck As Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法
JP2010150283A (ja) * 2001-07-31 2010-07-08 H Lundbeck As エスシタロプラムを含む結晶性組成物
JP2010150270A (ja) * 2002-08-12 2010-07-08 H Lundbeck As エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP2005535322A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP2011055842A (ja) * 2002-08-12 2011-03-24 H Lundbeck As エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP4694837B2 (ja) * 2002-08-12 2011-06-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP2006514952A (ja) * 2002-12-23 2006-05-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法
JP2011037893A (ja) * 2002-12-23 2011-02-24 H Lundbeck As 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法
JP4658613B2 (ja) * 2002-12-23 2011-03-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法
JP2007511477A (ja) * 2003-10-28 2007-05-10 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムの製造方法
JP2007524678A (ja) * 2004-02-12 2007-08-30 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法
WO2005082842A1 (ja) * 2004-03-01 2005-09-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体及びその製造方法
WO2005090290A1 (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Sumitomo Chemical Company, Limited シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法
JP2008514670A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO853091L (no) 1986-02-07
US4650884A (en) 1987-03-17
ATE38661T1 (de) 1988-12-15
JPH0625099B2 (ja) 1994-04-06
IL75690A (en) 1988-10-31
DE3566251D1 (en) 1988-12-22
PT80913B (pt) 1987-09-30
GR851894B (ja) 1985-12-03
FI81338B (fi) 1990-06-29
NZ212541A (en) 1988-05-30
FI852902A0 (fi) 1985-07-25
CA1237147A (en) 1988-05-24
ES8606257A1 (es) 1986-04-01
FI20031369A (fi) 2003-09-23
DK172713B1 (da) 1999-06-14
AU4577685A (en) 1986-02-13
DK356285A (da) 1986-02-07
ES545885A0 (es) 1986-04-01
FI115300B (fi) 2005-04-15
IE851603L (en) 1986-02-06
EP0171943B1 (en) 1988-11-17
FI852902L (fi) 1986-02-07
DK89595A (da) 1995-08-10
AU574819B2 (en) 1988-07-14
ZA855026B (en) 1986-06-25
GB8419963D0 (en) 1984-09-12
DK172450B1 (da) 1998-08-10
IE57817B1 (en) 1993-04-21
NO160364C (no) 1989-04-12
PT80913A (en) 1985-09-01
FI81338C (fi) 1990-10-10
DK356285D0 (da) 1985-08-05
EP0171943A1 (en) 1986-02-19
NO160364B (no) 1989-01-02

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