FI115300B - 4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola - Google Patents

4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola Download PDF

Info

Publication number
FI115300B
FI115300B FI20031369A FI20031369A FI115300B FI 115300 B FI115300 B FI 115300B FI 20031369 A FI20031369 A FI 20031369A FI 20031369 A FI20031369 A FI 20031369A FI 115300 B FI115300 B FI 115300B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluorophenyl
dimethylamino
hydroxymethylbenzonitrile
toloyl
hydroxybutyl
Prior art date
Application number
FI20031369A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20031369A (fi
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Jens Perregaard
Original Assignee
Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564974&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI115300(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck As filed Critical Lundbeck As
Publication of FI20031369A publication Critical patent/FI20031369A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115300B publication Critical patent/FI115300B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)

Description

115300 4-[4-dimetyyliamino-l-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyy-li]-3-hydroksimetyyli-bentsonitrii.lin di-(p-toloyyli)viini-hapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 941829
Keksintö koskee kaavan (II') mukaisen 4-[4-dimetyy-liamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3hydroksi-metyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa 10 muodostamaa diastereomeeristä suolaa,
nc - CH-) OH
I '^CH2CH2CH2N (CH3 ) 2 Φ
F
Kaavan (II1) mukaisen yhdisteen diastereomeerinen suola on käyttökelpoinen välituote valmistettaessa kaavan (I) mukaista (S)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluo-15 rifenyyli) -1,3-dihydro-isobentsofuraani-5-karbonitriiliä.
• · ·
L:; k5Q
* · --CH2CH2CH2N(CH3) 2
o O
F
» | * * · : Kaavan I mukainen enantiomeeri muodostaa farmaseut- ' . tisesti hyväksyttäviä suoloja myrkyttömien orgaanisten tai 20 epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaiset suolat valmiste- » taan helposti tekniikan tasolla tunnettujen menetelmien ·; avulla. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa kuten asetonissa tai etanolissa, joi- 1 1 5300 2 loin suola eristetään konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimäärän kanssa veteen sekoittamattomassa liuottimessa kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin haluttu suola erottuu välittö-5 mästi. Tällaisen orgaanisen suolan esimerkkejä ovat sellaiset, jotka muodostuvat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, oksaalo-, salisyyli, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, 10 kaneeli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitii-ni-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon samoin kuin 8-halogeeniteofylliinien kuten 8-bromiteofylliinin kanssa.
Tällaisten epäorgaanisten suolojen esimerkkejä ovat 15 sellaiset, jotka muodostuvat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamidi-, fosfori- ja typpihapon kanssa. Nämä suolat voidaan tietenkin myös valmistaa tekniikan tasolla hyvin tunnetulla tavalla kaksoishajoittamalla asianmukaisia suoloja.
20 Havaittiin lisäksi, että voidaan saada ei-hygros- kooppisia happoadditiosuoloja kylmäkuivaamalla tavalliseen • t · ’·’’ tapaan yllämainitunlaisten asianmukaisten suolojen vesi- • » · liuoksia.
i » * ! ’,· Sitalopraami, joka on kuvattu esim. US-patentissa ’!**! 25 nro 4 136 193, on osoittautunut tehokkaaksi antidepres- siolääkeaineeksi ihmisessä (viite A. Graven et ai., Acta
Psychiat. Scand., nro 75, s. 478-486 (1987). Kaikki työ * · tämän yhdisteen kehittämiseksi on tehty rasemaatilla. Farmakologisesti on osoitettu, että sitalopraami on 5-HT:n 30 uudelleenimetytymisen hyvin selektiivinen estäjä. Aikai- ;* semmat yritykset sitalopraamienantiomeerien diastereomee- risten suolojen kiteyttämiseksi ovat epäonnistuneet.
: Nyt on yllättäen osoitettu, että välituote 4 — [ 4 — . dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-butyyli]3- , 35 hydroksimetyyli-bentsonitriili eli yhdiste II voidaan erottaa enantiomeereikseen ja muuttaa nämä enantomeerit 3 115300 lopuksi stereoselektiivisesti vastaaviksi sitalopraami-enantiomeereiksi. Kaavan II monoesterit, jotka ovat muodostuneet optisesti aktiivisten karboksyylihappojen avulla, voidaan erottaa vastaaviksi diastereomeereiksi ja muuttaa 5 sitten suoraan sitalopraamienantiomeereiksi stereoselek-tiivisen renkaansulkemisreaktion avulla. Välituotedioli eli yhdiste II on kuvattu esim. US-patentissa nro 4 650 884 raseemisena seoksena.
NC CH2OH
©£<oh j^CH2CH2CH2N(CH3)2
10 F
Nyt on yllättäen havaittu, että 5-HT:n oton estyminen johtuu lähes täysin (+)-sitalopraamienantiomeeristä.
Yhdiste I syntetisoidaan dioliyhdisteestä II este-röimällä primaarinen alkoholiryhmä labiiliksi esteriksi, 15 joka rengassulkeutuu emäksen läsnä ollessa sitalopraamiksi , .·, tai, jos enantiomeerisesti puhdas yhdiste II esteröidään, muodostuu vastaava sitalopraamienantiomeeri, jossa stereo-konfiguraatio on täysin säilynyt.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä yh-: ·' 20 diste, jonka kaava on
NC ^ CH2 OH
i: TgC -0H
<r'v'CH2CH2CH2N (CH3 ) 2
: * I F
4 115300 jaetaan diastereomeereihin (S)-enantiomeerin saamiseksi, HPLC-kro-matografiällä tai jakokiteyttämällä.
Syklisoinnin aikaansaamiseksi se käsitellään emäksellä, tai mikäli R tarkoittaa vetyä, se käsitellään emäk-5 sellä happojohdannaisen läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan labiileja estereitä, inertissä orgaanisessa liuotti-messa minkä jälkeen (S)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili eristetään sellaisenaan tai myrkyttömänä happoaddi-10 tiosuolana.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dikloorimetaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Lisätään emästä (trietyyliamii-nia, N,N-dimetyylianiliinia, pyridiiniä tai vastaavaa) 15 vapautuneen HCl:n neutraloimiseksi. Sitten diastereomeerit erotetaan HPLC:llä tai jakokiteyttämällä. Näin puhdistetut diastereomeerit käsitellään lopuksi erikseen vahvalla emäksellä (esim. alkoksidilla) inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa tetrahydrofuraanissa tai 20 dimetoksietaanissa, jolloin saadaan vastaavat puhtaat si-... talopraamienantiomeerit. Renkaansulkemisreaktio suorite- *·’ ’ taan edullisesti suhteellisen matalassa lämpötilassa • * · M.* (-20 °C:sta huoneenlämpötilaan).
* · I
• · • » » t » « # > · • * * * · t t t · • i · · » * * » · 5 115300
Reaktiokaavio I
κτα:;: w w I^CH2CHzOI2 N(CHj)2 11 f5»0 / \’ |F\" (-0 Ph-C -C Cl / \ Ph-C-CCl OCH3 / V . 0 CHj 1 ’ 2) Hplc erotus 2) HPLC-erotus 0 OCH- o OCH,
Il I 3 II I 3 NCv^-^s-· CHZ 0 — C C Pli NCv^^v^ ch2 0-C —C — Ph M- ow ir3 ^ pCH2ai2CH2 n(ch3)z ^ch2ch2ch2 N(CHj)2
0 O
r F
•”· CHj :.:: ko-c-ch3 tolueeni ko-c-CM3 tolueeni : : j di3 ^ CH3 * * * XJL·/0 OC/° ..... J^~CH2CHzCH2 N(CH3)2 ^-/^t-CK2CH2CH2 N(CH3)2 F M F (-) 5 * » > » · t .· Optisesti aktiivisen hapon enantiomeereistä saadaan puhtaat diastereomeeriset suolat.
' , 10 Yhdisteen II puhtaat enantiomeerit rengassuljetaan stereoselektiivisesti labiilin esterin kuten metaanisulfo-nyyli, p-tolueenisulfonyyli-, 10-kamferisulfonyyli-, tri- 6 115300 fluoriasetyyli- tai trifluorimetaanisulfonyyliesterin kautta samalla lisäten emästä (trietyyliamiinia, dimetyyli-aniliinia tai pyridiiniä) inertissä orgaanisessa liuotti-messa 0 °C:ssa. Renkaansulkemisreaktio ilmenee reaktio-5 kaaviosta II.
Reaktiokaavio II
0 CU, - S - Cl -C C NEt | ^CH CM CH N(CW ), 0 F (+^tai (-) ^°r.b | ^ CHZCHZCHZN (CH3)2 -2 >
L (P
F
• · · 7 115300 metaania. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti huoneen lämpötilassa, pestiin sitten keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSCh) , liuotin haihdutettiin vakuumissa lämpötilassa alle 30 °C ja saatiin 29 g esteriä diastereomeerisenä 5 seoksena. Puhdistamalla toistuvasti HPLC:llä käyttäen kolonnia, jossa täytteenä oli Merk Kieselgel, hiukkaskoko 0,040 - 0,063 mm, ja 2,4 ilmakehän (101 kPa) paineessa e-luoimalla etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 9:l-seok-sella, jossa oli 4 % trietyyliamiinia, ja ottamalla talteen 10 pääpiikistä vain 5 - 10 % alkupään ainesta eristettiin 1,1 g enantomeerisesti puhdasta yhdistettä.
Näin eristetty aine liuotettiin 50 ml:aan kuivaa tolueenia ja liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 0,3 g kalium-tert-butoksidia 20 ml:ssa tolueenia 0°C:ssa. Toluee-15 niliuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSCh) , liuotin haihdutettiin ja saatiin 0,6 g ( + )-1-(3-dimetyyliaminopropyy-li)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydrisobentsofuraa-ni-5-kar-bonitriiliä öljynä. [a]D = +11,81° (c = 1, CH3OH) (määritetty aineella, jossa oli 10 p/p-% metanolia). Optinen 20 puhtaus määritettiin 1H-NMR-spektroskooppisesti (CDCI3 liuottimena) (laite Bruker AC-250 MHz) lisäämällä kiraa-·, : lisen reagenssin (-)-2,2,2-trifluori-1-(9-antryyli)-etano- : Iin painon mukaan laskettuna 10:1-ylimäärä. Optinen puhtaus • · · :*··; 99,6 %.
25 (-)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -1- (4 '-fluorifenyy- li)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili synteti- ,.! soitiin täysin samalla tavoin. [a]o = -12,34° (c = 1, CH3OH) (määritetty aineella, jossa oli 10 p/p-% metanolia). Optinen puhtaus 99,9 %.
•O : 30 Esimerkki 2
Resoluutio
Liuokseen, jossa oli 85 g 4-[4-dimetyyliamino-l (4 '-,···, f luorifenyyli) -1-hydroksi-butyyli ] -3- (hydroksimetyylibents- >’ onitriilihydrobromidia 500 ml:ssa vettä, lisättiin 200 ml ’ ’ 35 jäissä jäähdytettynä 2 M NaOH-liuosta ja 500 ml eetteriä.
; ’,· Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, eetterifaasi erotettiin ja 8 115300 kuivattiin (MgSCh) ja eetteri haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 400 ml:aan 2-propanolia 40 °C:ssa ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 40 g (+)-di-p-toloyyliviinihappoa (hydraattina). Kiteytyminen alkoi 5 hetken kuluttua. Kun oli sekoitettu 3 tuntia, saostunut suola eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 29,2 g (55,1 %) (-)-4-[4-dimetyyliamino-l-(4'-fluorifen- yyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriili hemi-(+)-di-p-toloyyliviinihapposuolana. Sp. 134 - 135 °C, 10 [cc] d = +10,0° (c = 1, CH3OH) . Suodos käytettiin alla kuvatulla tavalla.
Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 14 g yllä emäksenä saatua (-)-isomeeriä 300 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 16 ml trietyyliamiinia ja 10 minuutin aikana 15 lisättiin tiputtaen 3,6 ml metaanisulfonyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia, pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSCh) ja liuotin haihdutettiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin pylväskromatografioimalla käyttäen pylvästä, jossa 20 täytteenä oli Merck Kieselgel, hiukkaskoko 0,040 0,063 mm, ja eluoimalla etyyliasetaatin ja tetrahydrofu- * · · '·' raanin 8:2-seoksella saatiin 8 g (+)-1-(3-dimetyyliamino- propyyli) -1- (4 ' -fluorifenyyli) -1,3-dihydroisobentsofuraani-; V 5-karbonitriiliä. [cx]d = +12,33° (c = 1, CH3OH) .
25 ( + )-isomeerin oksaalihapposuola kiteytettiin aseto- I'·'; nista. Sp. 147 - 148 °C, [a]D = +12,31° (c = 1, CH3OH) .
(+)-isomeerin pamoiinihapposuola valmistettiin seuraavasti: 1,8 g:aan (+)-isomeeriemästä lisättiin 2 g pa- moiinihappoa 25 ml:ssa MeOH:sta. Seosta kuumennettiin pys-'*!,* 30 tyjäähdyttäen tunti ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpö tilaan. Sakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 3,0 g pamoiinihapposuolaa. Sp. 264 - 266 °C, [α]ϋ = +13,88° (c = ; 1, dimetyyliformamidi).
. (+)-isomeerin ja L-(+)-viinihapon 2:1-additioyhdiste 35 valmistettiin seuraavasti: 4 g (+)-isomeeriä liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja uutettiin sekoittaen 100 9 115300 ml:aan vettä, jossa oli 0,8 g L-(+)-viinihappoa. Orgaaninen faasi erotettiin ja hylättiin. Vesifaasi kylmäkuivattiin vakuumissa (<0,1 mm Hg) 18 tuntia ja saatiin 3,8 g otsik-koyhdistettä valkoisena jauheena. Tämä additioyhdiste oli 5 pysyvä ja ei-hygroskooppinen.
Samalla tavoin kuin yllä valmistettiin (+)-4-[4-di-metyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin hemi-(-)-di-(p-toloyyli)-viinihapposuola ( [of] D = -8,9° (c = 1, CH3OH) ) , joka muu- 10 tettiin vastaavaksi dioliemäkseksi [a]D = +61,1° (c = 1, CH3OH)) ja rengassuljettiin lopuksi ja saatiin 10 g (-)-l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihyd-roisobentsofuraani-5-karbonitriiliä. [a]D = -12,1° (c = 1, CH3OH) .
15 (-)-isomeerin oksaalihapposuola kiteytettiin asetonista. Sp. 147 - 148°C, [a]d = -12,08° (c = 1, CH3OH).
Esimerkki 3
Sitalopraamin valmistus Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 28 g ra-20 seemista dioliemästä II 500 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 32 ml trietyyliamiinia ja lisättiin tiputtaen 2 tunnin aikana 7,5 ml metaanisulfonyylikloridia 30 mlrssa : dikloorimetaania. Reaktioseos pestiin kahdesti 0,1 M NaOH- : V. liuoksella, orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin 25 (MgS04), liuotin haihdutettiin ja saatiin 21,5 g otsikkoyh- distettä (±) , sitalopraamia kiteisenä emäksenä. Näin saatu t · V,; aines liuotettiin 2-propanolin ja metanolin 2:l-seokseen ja liuokseen johdettiin ekvivalenttimäärä HBr-kaasua. Seosta seisotettiin yli yön ja hydrobromidisakka eristettiin : 30 suodattamalla. Saanto 26 g, sp. 184 - 186 °C.

Claims (2)

115300 ίο
FI20031369A 1984-08-06 2003-09-23 4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola FI115300B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419963A GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-08-06 Intermediate compound and method
GB8419963 1984-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20031369A FI20031369A (fi) 2003-09-23
FI115300B true FI115300B (fi) 2005-04-15

Family

ID=10564974

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852902A FI81338C (fi) 1984-08-06 1985-07-25 4-/4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyl/-3-(hydroximetyl)bensonitril foerfarande foer framstaellning av denna och dess anvaendning vid framstaellning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobensofuran-5- karbonitril.
FI20031369A FI115300B (fi) 1984-08-06 2003-09-23 4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852902A FI81338C (fi) 1984-08-06 1985-07-25 4-/4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyl/-3-(hydroximetyl)bensonitril foerfarande foer framstaellning av denna och dess anvaendning vid framstaellning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobensofuran-5- karbonitril.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4650884A (fi)
EP (1) EP0171943B1 (fi)
JP (1) JPH0625099B2 (fi)
AT (1) ATE38661T1 (fi)
AU (1) AU574819B2 (fi)
CA (1) CA1237147A (fi)
DE (1) DE3566251D1 (fi)
DK (2) DK172450B1 (fi)
ES (1) ES8606257A1 (fi)
FI (2) FI81338C (fi)
GB (1) GB8419963D0 (fi)
GR (1) GR851894B (fi)
IE (1) IE57817B1 (fi)
IL (1) IL75690A (fi)
NO (1) NO160364C (fi)
NZ (1) NZ212541A (fi)
PT (1) PT80913B (fi)
ZA (1) ZA855026B (fi)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JPH0675987U (ja) * 1993-04-09 1994-10-25 日立造船株式会社 貨物輸送船におけるバラストタンクへのアクセス用トランク構造
US5607939A (en) * 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
DE1015416T1 (de) 1997-07-08 2000-10-05 H. Lundbeck A/S, Kobenhavn-Valby Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EA002770B1 (ru) 1997-11-11 2002-08-29 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
CN1149208C (zh) 1998-12-23 2004-05-12 H.隆德贝克有限公司 制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的方法
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
BR9917346A (pt) 1999-04-14 2002-02-26 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram intermadiário e utilização do mesmo
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
NZ512406A (en) * 1999-10-25 2004-01-30 H Method for the preparation of citalopram
ES2169709A1 (es) * 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
ES2219095T3 (es) 1999-12-28 2004-11-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
KR100653141B1 (ko) * 1999-12-30 2006-12-01 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
AU2006201612B2 (en) * 2000-01-14 2008-03-13 H Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
DE60006163T2 (de) 2000-01-14 2004-04-15 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
BR0109364A (pt) * 2000-03-13 2002-12-24 Lundbeck & Co As H Métodos para fabricação de citalopram através de alquilação escalonada de 5-substituìda 1- (4-fluorofenil) - 1,3- diidroisobenzofuranos e citalopram
IL151490A0 (en) * 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
DE60101786T2 (de) 2000-03-14 2004-07-15 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von citalopram
IL151487A0 (en) * 2000-03-16 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-flourophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
US6494503B1 (en) * 2000-03-25 2002-12-17 Non Metallic Resources, Inc. Pipe joint assembly and method for using same
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BG64901B1 (bg) * 2000-05-29 2006-08-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
CA2353693C (en) 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram
GB2376233B (en) * 2000-08-10 2003-09-10 Lundbeck & Co As H Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns
FI20011622A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) * 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
US20050066373A1 (en) * 2001-02-02 2005-03-24 Matthew Rabinowitz Position location using broadcast digital television signals
MEP5908A (xx) * 2001-05-01 2010-02-10 Lundbeck & Co As H Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama
AR034612A1 (es) * 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
AU2002355624B2 (en) * 2001-07-31 2006-02-02 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ES2234797T3 (es) * 2001-08-02 2005-07-01 Infosint Sa Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida.
EP1288211A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US7192939B2 (en) * 2002-01-30 2007-03-20 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
BG65516B1 (bg) * 2002-07-31 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AR040970A1 (es) * 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
PL207847B1 (pl) 2002-12-23 2011-02-28 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu
ES2298595T3 (es) 2002-12-23 2008-05-16 H. Lundbeck A/S Hidrobromuro de escitalopram y un metodo para su preparacion.
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
US7687645B2 (en) * 2003-03-21 2010-03-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
JP2007505097A (ja) 2003-09-12 2007-03-08 ファイザー・インク アルファ−２−デルタリガンドとセロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬を含む組合せ
PT1506963E (pt) * 2003-10-28 2005-08-31 Adorkem Technology Spa Processo para a preparacao de citalopram
EP1678122A4 (en) * 2003-10-28 2007-05-23 Wockhardt Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM HYDROBROMIDE
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
WO2005070914A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Jubilant Organosys Limited A method for the preparation of citalopram acid addition salts
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP1723133A1 (en) * 2004-02-16 2006-11-22 Jubilant Organosys Limited One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide
JP2005247710A (ja) * 2004-03-01 2005-09-15 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
JP2005263741A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Sumitomo Chemical Co Ltd シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
ITMI20041872A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
EP1987016A1 (en) * 2005-07-27 2008-11-05 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
EP1777221A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-25 Adorkem Technology SpA Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
US8022232B2 (en) 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN100548974C (zh) * 2007-10-11 2009-10-14 浙江大学 西酞普兰中间体的萃取分离方法
CN101560199B (zh) * 2008-04-16 2013-09-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种依地普仑的制备方法
CN101265215B (zh) * 2008-04-18 2011-03-16 浙江奥托康制药集团股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
WO2010004575A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Shodhana Laboratories Limited Preparation of escitalopram, its salts and intermediates
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
CN102190600B (zh) * 2010-03-13 2015-04-15 浙江华海药业股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
EP3309142B1 (en) * 2015-06-09 2020-08-05 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Method for preparing citalopram diol intermediate
CN105294496A (zh) * 2015-09-28 2016-02-03 中山大学 一种西酞普兰中间体的制备方法
KR102134179B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-16 (주)유케이케미팜 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법
CN112409212B (zh) * 2020-11-30 2023-03-14 四川新迪医药化工有限公司 西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (fi) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.

Also Published As

Publication number Publication date
FI81338B (fi) 1990-06-29
DK172450B1 (da) 1998-08-10
EP0171943B1 (en) 1988-11-17
CA1237147A (en) 1988-05-24
AU574819B2 (en) 1988-07-14
IL75690A (en) 1988-10-31
DE3566251D1 (en) 1988-12-22
EP0171943A1 (en) 1986-02-19
IE57817B1 (en) 1993-04-21
DK89595A (da) 1995-08-10
JPH0625099B2 (ja) 1994-04-06
PT80913A (en) 1985-09-01
FI852902A0 (fi) 1985-07-25
NO160364C (no) 1989-04-12
DK172713B1 (da) 1999-06-14
NO160364B (no) 1989-01-02
JPS6187654A (ja) 1986-05-06
GR851894B (fi) 1985-12-03
DK356285A (da) 1986-02-07
FI852902L (fi) 1986-02-07
NO853091L (no) 1986-02-07
ATE38661T1 (de) 1988-12-15
NZ212541A (en) 1988-05-30
GB8419963D0 (en) 1984-09-12
AU4577685A (en) 1986-02-13
DK356285D0 (da) 1985-08-05
US4650884A (en) 1987-03-17
ZA855026B (en) 1986-06-25
ES8606257A1 (es) 1986-04-01
FI81338C (fi) 1990-10-10
IE851603L (en) 1986-02-06
FI20031369A (fi) 2003-09-23
ES545885A0 (es) 1986-04-01
PT80913B (pt) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115300B (fi) 4-[4-dimetyyliamino-1-(4&#39;-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola
JP5064436B2 (ja) Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法
FI91527B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4&#39;-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril
BG64823B1 (bg) Метод за получаването на циталопрам
US4562263A (en) Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
RU2056414C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ
DE3688937T2 (de) Herstellung optisch aktiver aryloxypropanolamine und arylaethanolamine.
JPS603387B2 (ja) 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
Metz et al. Thermal o→ c rearrangement of n-phenyl-allylimidates
Mikolajczyk et al. New phosphonate-mediated syntheses of cyclopentanoids and prostaglandins
AP1071A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds.
KR100572483B1 (ko) 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도
FR2702220A1 (fr) Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse.
US4515977A (en) Process for preparing optically active [S]-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof
JP3081854B2 (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法
JP2004300070A (ja) ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
SU1250170A3 (ru) Способ получени дихлоргидрата пирбутерола
JP2003512361A (ja) テトラヒドロフランからのオキサゾリンの製造方法
JP2005008555A (ja) ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
FI85375C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat.
US7173141B2 (en) Chiral lactones
JP2003277348A (ja) δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法
JP2004075609A (ja) 光学活性アミノ酸誘導体及びその製法
JPS5826845A (ja) Ｎ，ｎ′−ジ−２−トロポニルアルキルジアミン
PL201519B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115300

Country of ref document: FI