FI91527B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril Download PDF

Info

Publication number
FI91527B
FI91527B FI892823A FI892823A FI91527B FI 91527 B FI91527 B FI 91527B FI 892823 A FI892823 A FI 892823A FI 892823 A FI892823 A FI 892823A FI 91527 B FI91527 B FI 91527B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluorophenyl
carbonitrile
dimethylaminopropyl
base
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
FI892823A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI892823A (fi
FI98627C (fi
FI892823A0 (fi
Inventor
Klaus Peter Boegesoe
Jens Perregaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10638616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI91527(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI892823A0 publication Critical patent/FI892823A0/fi
Publication of FI892823A publication Critical patent/FI892823A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91527B publication Critical patent/FI91527B/fi
Publication of FI98627C publication Critical patent/FI98627C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)

Description

91527
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (S)-l-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-l,3-dihydrobent-sofuraani-5-karbonitriilin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisen kaavan (I) mukaisen (S)-l-(3-dimetyyliaminopro-pyyli )-1-( 4' -f luorifenyyli )-l, 3-dihydroisobentsofuraani- 5-karbonitriilin valmistamiseksi 10
TqD
"-f-CH2CH2CH2N (CH3) 2 (O) 15
F
Keksintö koskee myös yhdisteen I enantiomeerin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka muodostuvat myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaa-20 nisten happojen kanssa. Tällaiset suolat valmistetaan helposti tekniikan tasolla tunnettujen menetelmien avulla. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa kuten asetonissa tai etanolissa, jolloin suo-.25 la eristetään konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloori-metaanissa, jolloin haluttu suola erottuu välittömästi. Tällaisen orgaanisen suolan esimerkkejä ovat sellaiset, 30 jotka muodostuvat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askor-biini-, pamoiini-, meripihka-, oksaalo-, salisyyli-, metaani sulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kanee-li-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, 35 itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bent- 91527 2 seenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon samoin kuin 8-ha-logeeniteofyniinien kuten 8-bromiteofylliinin kanssa.
Tällaisten epäorgaanisten suolojen esimerkkejä ovat sellaiset, jotka muodostuvat kloorivety-, bromivety-, rik-5 ki-, sulfamidi-, fosfori- ja typpihapon kanssa. Nämä suolat voidaan tietenkin myös valmistaa tekniikan tasolla hyvin tunnetulla tavalla kaksoishajoittamalla asianmukaisia suoloja.
Havaittiin lisäksi, että voidaan saada ei-hygros-10 kooppisia happoadditiosuoloja kylmäkuivaamalla tavalli seen tapaan yllämainitunlaisten asianmukaisten suolojen vesiliuoksia.
Sitalopraami, joka on kuvattu esim. US-patentissa nro 4 136 193, on osoittautunut tehokkaaksi antidepres-15 siolääkeaineeksi ihmisessä (viite A. Graven et ai., Acta Psychiat. Scand., nro 75, s. 478-486 (1987). Kaikki työ tämän yhdisteen kehittämiseksi on tehty rasemaatilla. Farmakologisesti on osoitettu, että sitalopraami on 5-HT:n uudelleenimetytymisen hyvin selektiivinen estäjä. Aikai-20 semmat yritykset sitalipraamienantiomeerien diastereomee- risten suolojen kiteyttämiseksi ovat epäonnistuneet.
Nyt on yllättäen osoitettu, että välituote 4-(4-dimetyyliamino)-l-(4'-fluorifenyyli)-l-(hydroksibutyyli)-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriili eli yhdiste II voidaan 25 erottaa enantiomeereikseen ja muuttaa nämä enantomeerit lopuksi stereoselektiivisesti vastaaviksi sitalopraami-enantiomeereiksi. Kaavan II monoesterit, jotka ovat muodostuneet optisesti aktiivisten karboksyylihappojen avulla, voidaan erottaa vastaaviksi diastereomeereiksi ja 30 muuttaa sitten suoraan sitalopraamienantiomeereiksi ste-reoselektiivisen renkaansulkemisreaktion avulla. Välituo-tedioli eli yhdiste II on kuvattu esim. US-patentissa nro 4 650 884 raseemisena seoksena.
• · 3 91527
NC CH.OH
T^Cc-°h
I v‘CH2CH2CH2N (CH3) 2 II
Φ
F
Kaavan II mukaisen välituotteen enantiomeerit ja 10 monoesterit kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.
Yllätykseksemme on lisäksi voitu osoittaa, että 5-HT:n oton estyminen johtuu lähes täysin (+)-sitalopraa-mienantiomeeristä.
15 Keksinnön mukaisella menetelmällä yhdiste I synte tisoidaan dioliyhdisteestä II esteröimällä primaarinen alkoholiryhmä labiiliksi esteriksi, joka rengassulkeutuu emäksen läsnä ollessa sitalopraamiksi tai, jos enantiomee-risesti puhdas yhdiste II esteröidään, muodostuu vastaava 20 sitalopraamienantiomeeri, jossa stereokonfiguraatio on täysin säilynyt.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
25 NC^0s^CH2OR
fv-CH2CH2CH2N (CH3) 2 II' ύ 30
F
jossa R tarkoittaa vetyä tai labiilia esteriryhmää, jaetaan diastereomeereihin (S)-enantiomeerin saamiseksi, HPLC-kromatografiällä tai jakokiteyttämällä; 35 b) syklisoinnin aikaansaamiseksi se käsitellään emäksellä, tai mikäli R tarkoittaa vetyä, se käsitellään 91527 4 emäksellä happojohdannaisen läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan labiileja estereitä, inertissä orgaanisessa liuottimessa minkä jälkeen (S)-l-(3-dimetyyliaminopropyy-li ) -1-(4'-fluorifenyyli)-l,3-dihydroisobentsofuraani-5-5 karbonitriili eristetään sellaisenaan tai myrkyttömänä happoadditiosuolana.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dikloorimetaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Lisätään emästä (trietyyliamii-10 nia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia, pyridiiniä tai vastaavaa) vapautuneen HCl:n neutraloimiseksi. Sitten diastereomeerit erotetaan HPLCrllä tai jakokiteyttämällä. Näin puhdistetut diastereomeerit käsitellään lopuksi erikseen vahvalla emäksellä (esim. alkoksidilla) inertissä orgaanisessa 15 liuottimessa kuten tolueenissa tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa, jolloin saadaan vastaavat puhtaat si-talopraamienantiomeerit. Renkaansulkemisreaktio suoritetaan edullisesti suhteellisen matalassa lämpötilassa (-20°C:sta huoneenlämpötilaan).
t * 5 91527
Reaktiokaavio I
NC d'z°h (+) ( ) ι^εΗζεΗζεΗ2 ν(οη?)2
/ T
11 fjo / V Γ\" (+) Ph-c-c Cl / \ Ph-c-ccl{_)
10 U, / \ oC*S
z) hplc erotus 2) HPLC-erotus 0 OCH 0 OCHj 15 (+) C''CHZCHZCHZ N(CH3)z -cm2ch2ch2 H(CH3)z 6 ό T f
™3 I Y*5 I
2Q k 0 - c - CHj tolueeni κ o - c - CHj tolueeni CH, l CHj * TO! /° TQf /° \^^/-CHzCH2CH2 N(CH3)z \/^jSCHzCH2CHz N(CM.j)2 .- 25 IO C^l
F (+) F
Optisesti aktiivisen hapon enantiomeereistä saadaan puhtaat diastereomeeriset suolat. Käytetään sopivasti di-30 bentsoyyliviinihapon, di(p-toloyyli)viinihapon, bisnaftyy- lifosforihapon, 10-kamferisulfonihapon ja vastaavien optisia antipodeja.
Yhdisteen II puhtaat enantiomeerit rengassuljetaan stereoselektiivisesti labiilin esterin kuten metaanisulfo-35 nyyli-p-tolueenisulfonyyli-, 10-kamferisulfonyyli-, tri- fluoriasetyyli- tai trifluorimetaanisulfonyyliesterin 6 91527 kautta samalla lisäten emästä (trietyyliamiinia, dimetyy-lianiliinia tai pyridiiniä) inertissä orgaanisessa liuot-timessa 0°C:ssa. Renkaansulkemisreaktio ilmenee reaktio-kaaviosta II.
5 Reaktiokaavio II
0 CH1 - S - Cl NC>^rCH20H 0 io ULc.oh — | CH CH CH_ N (CH-.)_ ^ 0 F (+>tai (“) 15
'10C'J
20 |"CH2CH2CH2N(CH3)2 -3—>
L 0 J
F
25 5-HTP:n voimistaminen
Testillä tutkitaan aineen kyky voimistaa 5-HTP:n vaikutus. Voimistaminen johtaa 5-HT-oireyhtymän kehittymiseen (Christensen, Fjalland. Pedersen, Danneskiold-Sams^e ja Svendsen. European J. Pharmacol. 41, 153-162, 30 (1977).
Menetelmä
Jokainen käsiteltävä ryhmä käsitti kolme hiirtä ja kahta ryhmää käsiteltiin suurimmalla testiannoksella. Mukana oli verrokkiryhmä, jota käsiteltiin pelkällä 35 5-HTP:llä ja ryhmää, jota käsiteltiin 10 mg/kg sitalopraa-mia, käytettiin täyden 5-HT-oireyhtymän referenssinä.
7 91527
Antotie 30 minuuttia testiaineen annon jälkeen muille ryhmille annettiin 5-HTP:tä (100 mg/kg) laskimoon (ruisku-tusaika 5-10 sekuntia). Tämän 5-HTP-annoksen jälkeen mi-5 tään vaikutusta ei ilmennyt normaaleissa, käsittelemättömissä hiirissä, mutta eläimissä, jotka oli esikäsitelty 5-HT:n tai 5-HT-agonistin oton estävällä aineella, ilmeni 5-HTP-oireyhtymä. Oireet olivat samat kuin aikaisemmin kuvatut: 1) kiihottuneisuus, 2) vapina ja 3) takatassujen 10 ojennus. Eläimiä tarkkailtiin 15 minuuttia ja jokainen eläin sai yhden pisteen jokaisesta ilmenevästä oireesta. Tulos on ilmoitettu murtolukuina 0/9, 1/9-9/9, joissa 0, 1-9 ovat ryhmän pistemäärä ko. annoksen jälkeen. ED50-arvot on laskettu logaritmisen normaalijakauma-analyysin avulla.
15 3H-serotoniinin rotan aivosynaptosomeihin oton esto Tällä menetelmällä määritettiin lääkeaineiden kyky estää 3H-serotoniinin (3H-5-HT) otto rotan aivosynaptomoso-meihin in vitro. Menetelmä ja tulokset on kuvattu lähteissä Hyttel, Psychopharmacolgy 1978, 60, 13-18; Hyttel, 20 Prog. Neuro-Psychopharnacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295; Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol, tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
Menetelmä
Wistar-koirasrottia (Mol:Wist) (125-250 g) tapet-: 25 tiin katkaisemalla pää ja veri valutettiin pois. Aivokudos (ilman pikkuaivoja) homogenoitiin varovasti (lasi-teflon-homogenisaattori) 40 tilavuusosassa (paino/tilavuus)jääkylmää 0,32 M sakkaroosiliuosta, jossa oli 1 mM nialami-dia. P2-jae (synaptosomaalinen jae) saatiin sentrifugoimal-30 la (600 g 10 min ja 25 000 g 55 min, 4°C) ja jae suspendoi-tiin 800 tilavuusosaan Krebsin ja Ringerin muunnettua fosfaattipuskuria, pH 7,4.
4000 mikrolitraan jäissä jäähdytettyä synaptosomaa-lista suspensiota (5 mg alkuperäistä kudosta) lisättiin 35 100 mikrolitraa testiainetta vedessä. Kun oli esi-inku- boitu 5 minuuttia 37°C:ssa, lisättiin 100 mikrolitraa 8 91527 3H-l-NA:ta (lopullinen konsentraatio 10 mM) ja näytteitä inkuboitiin 10 min uuttia 37°C:ssa. Inkubointi lopetettiin vakuumisuodattamalla näytteet Whatman GF/F-suodattimen läpi ja pestiin 5 ml:11a puskuria, jossa oli 10 μΜ merkit-5 semätöntä 5-HT:tä. Suodattimet asetettiin laskentaputkiin ja lisättiin 4 ml asianmukaista laskentanestettä (esim. Picofluor 15 (tavaramerkki)). Kun oli ravisteltu yksi tunti ja pidetty kaksi tuntia pimeässä, radioaktiivisuuden määrä määritettiin nestetuikelaskurilla. Otto laskettiin 10 vähentämällä ei-spesifinen sitouminen ja passiivinen kulkeutuminen, kun mukana oli 10 μΜ sitalopraamia (Li 10-171-B).
Oton eston määrittämiseksi käytettiin viittä lääke-ainekonsentraatiota, jotka käsittivät kolme dekadia.
15 Mitattu pulssimäärä per minuutti piirrettiin lääke- ainekonsentraation funktiona puolilogaritmipaperille. Piirrettiin parhaiten istuva s-muotoinen käyrä. IC50-arvo määriteltiin konsentraatioksi, jolla otto on 50 % koko-naisotosta verrokkinäytteissä miinus ei-spesifinen sitou-20 tuminen ja otto, kun mukana on 10 μΜ sitalopraamia.
Taulukko 1
Farmakologisten kokeiden tulokset
Yhdiste Voim. 5-HTP 5-HT:n oton esto 25 ED50 umol/kg IC50 (nM) (+)-sitalopraami 2,0 1,1 (-)-sitalopraami 120 150 (±)-sitalopraami 3,3 1,8 30 (+)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorife- nyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili ((+)-• * sitalopraami) ja sen myrkyttömät happoadditiosuolat voidaan antaa eläimille kuten koiralle, kissalle, hevoselle, lampaalle ja vastaaville ihminen mukaanluettuna sekä suun 35 kautta että parenteraalisesti ja niitä voidaan käyttää esim. tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien muodos- 9 91527 sa tai tavallisten steriilien ruiskeliuosten muodossa. Ihmiselle annon tulokset ovat olleet varsin lupaavia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan mukavinunin suun kautta annostusyksikkömuodossa esim. tabletteina tai 5 kapseleina, jolloin jokainen annosyksikkö sisältää vapaata amiinia tai jonkin mainitun yhdisteen myrkytöntä happoad-ditiosuolaa määränä n. 0,10 - n. 100 mg, mutta edullisimmin n. 5 - 50 mg vapaaksi amiiniksi laskettuna. Kokonais-päiväannos on tavallisesti n. 1,0 - n. 500 mg. Kussakin 10 tapauksessa tarkka yksilöllinen annostus ja päiväannostus voidaan luonnollisesti määrittää vakiintuneiden lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin johdolla.
Esimerkki 1
Erottaminen menetelmän a) avulla 15 11g:aan (+ )-a-metoksi-a-trifluorimetyylietikkahap- poa liuotettuna 25 ml:aan kloroformia lisättiin 50 ml tio-nyylikloridia ja muutama tippa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2 tuntia, tionyy-likloridin ylimäärä haihdutettiin tolueenin avulla ja saa-20 tiin (+)-a-metoksi-a-trifluorimetyyliasetyylikloridi nesteenä. Tämä neste, joka oli laimennettu 50 ml:11a dikloo-rimetaania, lisättiin tiputtaen jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 17 g 4-(4-dimetyyliamino)-1-(4’-fluo-rifenyyli) - (hydroksibutyyli) -3- (hydroksimetyyli )bentsonit-: 25 riiliä II ja 8 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa dikloorime- taania. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti huoneen lämpötilassa, pestiin sitten keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), liuotin haihdutettiin vakuumissa lämpötilassa alle 30°C ja saatiin 29 g esteriä diastereomeerisenä 30 seoksena. Puhdistamalla toistuvasti HPLC:llä käyttäen kolonnaa, jossa täytteenä oli Merk Kieselgel, hiukkaskoko 0,040-0,063 mm, ja 2,4 ilmakehän (101 kPa) paineessa eluoimalla etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 9:l-seok-sella, jossa oli 4 % trietyyliamiinia, ja ottamalla tal-35 teen pääpiikistä vain 5-10 % alkupään ainesta eristettiin 1,1 g enantomeerisesti puhdasta yhdistettä.
91527 10 Näin eristetty aine liuotettiin 50 ml:aan kuivaa tolueenia ja liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 0,3 g kalium-tert-butoksidia 20 ml:ssa tolueenia 0°C:ssa. Toluee-niliuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04), liuotin haih-5 dutettiin ja saatiin 0,6 g (+)-1-(dimetyyliaminopropyyli)-1- (4' -f luorif enyyli) -1,3-dihydrisobentsof uraani- 5-karbo-nitriiliä öljynä. [a]D = +11,81° (c - 1, CH30H) (määritetty aineella, jossa oli 10 p/p-% metanolia). Optinen puhtaus määritettiin ^-NMR-spektroskooppisesti (CDC13 liuottimena) 10 (laite Bruker AC-250 MHz) lisäämällä kiraalisen reagenssin (-)-2,2,2-trifluori-l-(9-antryyli)etanolin painon mukaan laskettuna 10:1-ylimäärä. Optinen puhtaus 99,6 %.
(- )-1-( 3-dimetyyliaminopropyyli )-1-(4' -fluorifenyy-li)-l,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili synteti-15 soitiin täysin samalla tavoin. [a]D = -12,34° (c * 1, CH30H) (määritetty aineella, jossa oli 10 p/p-% metanolia). Optinen puhtaus 99,9 %.
Esimerkki 2
Erottaminen menetelmien b) ja c) avulla 20 Liuokseen, jossa oli 85 g 4-(4-dimetyyliamino)-l- (4' -f luorif enyyli )-1-( hydroksibutyyli) -3- (hydroksimetyy-li)bentsonitriilihydrobromidia 500 ml:ssa vettä, lisättiin 200 ml jäissä jäähdytettynä 2 M NaOH-liuosta ja 500 ml eetteriä. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, eetterifaasi 25 erotettiin ja kuivattiin (MgS04) ja eetteri haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 400 ml:aan 2-propanolia 40°C:ssa ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 40 g (+)-di-p-toloyyliviinihappoa (hydraattina). Kiteytyminen alkoi hetken kuluttua. Kun oli sekoitettu 3 tuntia, saostunut 30 suola eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 29,2 g (55,1 %) (-)-4-(4-dimetyyliamino)-l-(4-fluorife- nyyli )-1-( hydroksibutyyli )-3-(hydroksimetyyli )bentsonit-riili hemi-(+)-di-p-toloyyliviinihapposuolana. Sp. 134-135°C, [a]D = +10,0° (c = 1, CH30H). Suodos käytettiin alla 35 kuvatulla tavalla.
Il 11 91527 Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 14 g yllä emäksenä saatua (-)-isomeeriä 300 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 16 ml trietyleeniamiinia ja 10 minuutin aikana lisättiin tiputtaen 3,6 ml metaanisulfonyylikloridia 20 5 mltssa kuivaa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia, pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin pylväskromatografioimalla käyttäen pylvästä, jossa täytteenä oli Merck Kieselgel, hiukkaskoko 0,040-0,063 mm, 10 ja eluoimalla etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 8:2-seoksella saatiin 8 g (+ )-l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-(4' -rf luorifenyyli) -1,3-dihydroisobentsof uraani-5-karbonit-riiliä. [ot]D = +12,33° (c = 1, CH30H).
( +)-isomeerin oksaalihapposuola kiteytettiin aseto-15 nista. Sp. 147-148°C, [a]D = +12,31° (c = 1, CH30H).
(+)-isomeerin pamoiinihapposuola valmistettiin seuraavasti: 1,8 g:aan (+ )-isomeeriemästä lisättiin 2 g pa-moiinihappoa 25 ml:ssa Me0H:sta. Seosta kuumennettiin pysty jäähdyttäen tunti ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpö-20 tilaan. Sakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 3,0 g pamoiinihapposuolaa. Sp. 264-266°C, [a]D = +13,88° (c = 1, dimetyyliformamidi).
(+)-isomeerin ja L-( +)-viinihapon 2:1-additioyhdis-te valmistettiin seuraavasti: 4 g (+)-isomeeriä liuotet- 25 tiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja uutettiin sekoittaen 100 ml:aan vettä, jossa oli 0,8 g L-( +)-viinihappoa. Orgaaninen faasi erotettiin ja hylättiin. Vesifaasi kylmä-kuivattiin vakuumissa (<0,1 mm Hg) 18 tuntia ja saatiin 3,8 g otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. Tämä additio-30 yhdiste oli pysyvä ja ei-hygroskooppinen.
Samalla tavoin kuin yllä valmistettiin (+)-4-(4-dimetyyliamino)-1-(4’-fluorifenyyli)-1-(hydroksibutyyli)-3-(hydroksimetyyli)bentsonitriilin hemi-(-)-di-(p-toloyy-li)viinihapposuola ([a]D = -8,9° (c = 1, CH30H)), joka muu-35 tettiin vastaavaksi dioliemäkseksi [a]D = +61,1° (c = 1, 91527 12 CH3OH)) ja rengassuljettiin lopuksi ja saatiin 10 g (-)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(41-fluorifenyyli)-l,3-di-hydroisobentsofuraani-5-karbonitriiliä. [a]D = -12,1° (c = 1, CH30H).
5 ( - )-isomeerin oksaalihapposuola kiteytettiin aseto nista. Sp. 147-148°C, [a]D = -12,08° (c = 1, CH30H).
Esimerkki 3
Sutalopraamin valmistus menetelmän c) avulla Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 28 g ra-10 seemista dioliemästä II 500 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 32 ml trietyyliamiinia ja lisättiin tiputtaen 2 tunnin aikana 7,5 ml metaanisulfonyylikloridia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseos pestiin kahdesti 0,1 M NaOH-liuoksella, orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin 15 (MgS04), liuotin haihdutettiin ja saatiin 21,5 g otsikkoyh- distettä (±), sitalopraamia kiteisenä emäksenä. Näin saatu aines liuotettiin 2-propanolin ja metanolin 2:l-seokseen ja liuokseen johdettiin ekvivalenttimäärä HBr-kaasua. Seosta seisotettiin yli yön ja hydrobromidisakka eristettiin 20 suodattamalla. Saanto 26 g, sp. 184-186°C.
Testattiin esimerkin 1 enantiomeerien kyky estää 5-HT:n uudelleenotto luotettavan vakiotestimenetelmän avulla. Tulokset ilmenevät taulukosta I vertailuna sita-lopraamin raseemiseen seokseen.
• ♦
II

Claims (2)

  1. 91527 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen (S)-l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-(4'-fluo-5 rifenyyli )-l,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriilin valmistamiseksi w> 10 --CH2CH2CH2N (CH3) 2 O F 15 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on NC CH20R j^CH2CH2CH2N(CH3)2 II' Φ
  2. 25 I jossa R tarkoittaa vetyä tai labiilia esteriryhmää, jaetaan diastereomeereihin (S)-enantiomeerin saamiseksi, HPLC-kromatografiällä tai jakokiteyttämällä; 30 b) syklisoinnin aikaansaamiseksi se käsitellään emäksellä, tai mikäli R tarkoittaa vetyä, se käsitellään emäksellä happojohdannaisen läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan labiileja estereitä, inertissä orgaanisessa liuottimessa minkä jälkeen (S )-1-(3-dimetyyliaminopropyy-35 li)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili eristetään sellaisenaan tai myrkyttömänä V happoadditiosuolana. 91527 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar (S)-l-(3-dimetylaminopropyl)-l-(4'-fluorfenyl)-5 1,3-dihydroisobensofuran-5-karbonltrll med formeln (I) ISO —ch2ch2ch2n (ch3) 2 10 1 (O) F 15 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln NC ^ CH2OR 20 r i ^CH2CH2CH2N (CH3) 2 II Φ F . 25 väri R betecknar väte eller en labil estergrupp separeras i diastereomerer för erhälladet av (S)-enantiomeren me-delst HPLC-kromatografi eller fraktionerad kristallise-ring; 30 b) för att ernä cyklisering behandlas den med bas, eller ifall R betecknar väte, behandlas den med bas i när-varo av ett syraderivat som förmär bilda labila estrar, i ett inert lösningsmedel, varefter (S)-l-( 3-dimetylamino-propyl)-1-(4'-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobensofuran-5-kar- 35 bonitrilen isoleras som sädan eller som ogiftigt syraaddi-tionssalt. II
FI892823A 1988-06-14 1989-06-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (S)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydrobentsofuraani-5-karbonitriilin valmistamiseksi FI98627C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888814057A GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-06-14 New enantiomers & their isolation
GB8814057 1988-06-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892823A0 FI892823A0 (fi) 1989-06-08
FI892823A FI892823A (fi) 1989-12-15
FI91527B true FI91527B (fi) 1994-03-31
FI98627C FI98627C (fi) 1997-07-25

Family

ID=10638616

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892823A FI98627C (fi) 1988-06-14 1989-06-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (S)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydrobentsofuraani-5-karbonitriilin valmistamiseksi
FI941829A FI113762B1 (fi) 1988-06-14 1994-04-20 (S)-4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]bentsonitriilijohdannainen
FI20000507A FI20000507A (fi) 1988-06-14 2000-03-06 (+)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
FI20041359A FI20041359A (fi) 1988-06-14 2004-10-20 4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]bentsonitriilindiastereomeerinen suola

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941829A FI113762B1 (fi) 1988-06-14 1994-04-20 (S)-4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]bentsonitriilijohdannainen
FI20000507A FI20000507A (fi) 1988-06-14 2000-03-06 (+)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-5-karbonitriili ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
FI20041359A FI20041359A (fi) 1988-06-14 2004-10-20 4-[4-dimetyyliamino-1-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]bentsonitriilindiastereomeerinen suola

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4943590A (fi)
EP (1) EP0347066B1 (fi)
JP (2) JP3044253B2 (fi)
AT (1) ATE119896T1 (fi)
AU (1) AU623144B2 (fi)
CA (2) CA1339452C (fi)
CY (2) CY2081B1 (fi)
DE (2) DE10399030I2 (fi)
DK (2) DK259989A (fi)
ES (1) ES2068891T4 (fi)
FI (4) FI98627C (fi)
GB (1) GB8814057D0 (fi)
GR (1) GR3015889T3 (fi)
HK (1) HK139596A (fi)
HU (1) HU211460A9 (fi)
IE (1) IE65734B1 (fi)
IL (1) IL90465A (fi)
LU (1) LU90999I2 (fi)
MX (1) MX9203346A (fi)
NL (1) NL300155I2 (fi)
NO (2) NO172892C (fi)
NZ (1) NZ229426A (fi)
PT (1) PT90845B (fi)
ZA (1) ZA894476B (fi)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5322851A (en) * 1990-07-02 1994-06-21 H. Lundbeck A/S Indole derivatives
EP0592669B1 (en) * 1991-05-20 1998-01-28 Chisso Corporation Optically active trifluorolactic acid derivative and liquid crystal composition
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
DE4439836C1 (de) * 1994-11-08 1996-06-05 Hoechst Ag cis-4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-zimtsäurenitril und trans-4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)- zimtsäurenitril und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EP1123284B1 (en) * 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ES2195644T3 (es) 1998-12-23 2003-12-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) * 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6759437B2 (en) 1999-10-04 2004-07-06 Martin C. Hinz Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity including cysteine
US6403657B1 (en) 1999-10-04 2002-06-11 Martin C. Hinz Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity
CH692421A5 (de) * 1999-10-25 2002-06-14 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
NZ519739A (en) * 1999-12-28 2004-03-26 H Method for the preparation of citalopram
EA005134B1 (ru) * 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010157A2 (en) * 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2402553A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
HUP0300274A2 (hu) 2000-03-13 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás citalopram előállítására
CN1418205A (zh) 2000-03-14 2003-05-14 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
HUP0300134A2 (en) * 2000-03-16 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EA008372B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х.Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой
EA008373B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х. Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом
NZ524252A (en) * 2000-07-20 2004-03-26 Lauras As Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS
IS6021A (is) * 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
EP1355897A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
AR034612A1 (es) * 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
DK1522539T3 (da) * 2001-07-31 2007-05-07 Lundbeck & Co As H Krystallinsk komposition indeholdende excitalopram
DK1281707T3 (da) * 2001-08-02 2005-05-02 Infosint Sa Fremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede isobenzenfuraner
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
US7148364B2 (en) * 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
AU2003207774A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-02 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
EP1346989A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
PE20040991A1 (es) * 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CN100334071C (zh) * 2002-12-23 2007-08-29 H·隆德贝克有限公司 外消旋西酞普兰二醇和 /或 s －或 r－西酞普兰二醇的制备方法及这些二醇在制备外消旋西酞普兰二醇、 r －西酞普兰和 /或 s －西酞普兰中的用途
CA2511142A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 H. Lundbeck A/S Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
WO2004056754A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s- or r- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram
CN1761659A (zh) * 2003-03-21 2006-04-19 H·隆德贝克有限公司 用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
SI1506963T1 (en) * 2003-10-28 2005-10-31 Adorkem Technology Spa Method for the preparation of citalopram
US20050101666A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 H. Lundbeck A/S Method of treating premenstrual dysphoric disorder with escitalopram
US20090018351A1 (en) * 2003-11-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
US20050107466A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 H. Lundbeck A/S Method of treating or reducing suicidal thoughts with escitalopram
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
WO2005049596A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-02 Natco Pharma Limited A process for the preparation of high purity escitalopram
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
CA2558198A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram oxalate
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
EP2141156A1 (en) * 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
WO2006025071A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Natco Pharma Limited A process for the preparation of escitalopram
ITMI20041872A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
JP2008538572A (ja) 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
TW200719886A (en) * 2005-04-22 2007-06-01 Wyeth Corp Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
ITTO20050301A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Errekappa Euroterapici Spa Formulazioni liquide orali contenenti citalopram
EP1901714A2 (en) * 2005-05-20 2008-03-26 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
WO2007053796A2 (en) * 2005-10-14 2007-05-10 Forest Laboratories, Inc. Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion
ZA200804086B (en) * 2005-10-14 2009-07-29 Lundbeck & Co As H Stable pharmaceutical formulations containing escitalo-pram and bupropion
EP1951726A2 (en) * 2005-11-14 2008-08-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
US20070259952A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 H. Lundbeck A/S Uses of escitalopram
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
EP2086509A1 (en) * 2006-10-20 2009-08-12 Ratiopharm GmbH Escitalopram and solid pharmaceutical composition comprising the same
US20100003313A1 (en) 2006-10-27 2010-01-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co.,Inc. Adhesive skin patch
US20080153880A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Pan-alpha-2 receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153881A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153874A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US20080153808A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2 receptor pan agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain
US20080153927A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153832A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Pan-alpha-2 receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153825A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and 5ht4 serotonin receptor compositions for treating gastrointestinal motility disorders
EP2134325A2 (en) * 2007-03-01 2009-12-23 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of an antidepressant
PT1988086E (pt) * 2007-04-23 2012-02-28 Synthon Bv Processo para a resolução de citalopram via o seu composto tartarato de citalopram enriquecido em (s)
WO2008142379A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Cipla Limited Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
MY157192A (en) * 2007-08-03 2016-05-13 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands
US20090048336A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Naveen Kumar Kolla Escitalopram oxalate powders
FI121570B (fi) * 2007-09-11 2011-01-14 Lundbeck & Co As H Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi
US8022232B2 (en) 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN101538257B (zh) * 2008-03-21 2012-10-17 浙江华海药业股份有限公司 一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CN101265215B (zh) * 2008-04-18 2011-03-16 浙江奥托康制药集团股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
EP2116231A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 Hexal Ag Granulate comprising escitalopram oxalate
WO2009147687A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Shodhana Laboratories Limited An improved process for the separation of enantiomerically pure compounds
WO2010004575A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Shodhana Laboratories Limited Preparation of escitalopram, its salts and intermediates
GR20080100696A (el) 2008-10-23 2010-05-13 Genepharm �.�. Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης
WO2010098230A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 久光製薬株式会社 経皮投与製剤
US20100249438A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Vijaya Bhaskar Bolugoddu Preparation of escitalopram
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
CN102190600B (zh) * 2010-03-13 2015-04-15 浙江华海药业股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
CN102757414B (zh) * 2011-04-25 2014-02-19 齐鲁制药有限公司 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法
WO2013081567A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Mahmut Bilgic Effervescent antipsychotic formulations
WO2013100870A1 (en) 2011-12-02 2013-07-04 Mahmut Bilgic New antipsychotic compositions
ITMI20120448A1 (it) 2012-01-30 2013-07-31 Carthesia Sas Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale
ITMI20120105A1 (it) * 2012-01-30 2013-07-31 Carthesia S A S Soluzione acquosa di escitalopram ossalato e relativo utilizzo
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
WO2016074225A1 (zh) * 2014-11-14 2016-05-19 浙江华海药业股份有限公司 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法
ES2827454T3 (es) 2015-06-09 2021-05-21 Zhejiang Huahai Pharm Co Ltd Método para preparar un compuesto intermedio de citalopram diol
CN107311968A (zh) * 2016-03-31 2017-11-03 广州市恒诺康医药科技有限公司 西酞普兰帕莫酸盐和其结晶形态及其制备方法和用途
CN108976188B (zh) * 2017-06-05 2022-12-06 上海奥博生物医药股份有限公司 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法
RU2020111694A (ru) 2017-10-09 2021-11-12 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Новые соли и твердые формы эсциталопрама
CN111217777A (zh) * 2018-11-26 2020-06-02 上海奥博生物医药技术有限公司 一种高纯度艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备工艺
US20240024288A1 (en) 2019-07-19 2024-01-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
KR102441089B1 (ko) 2020-06-15 2022-09-07 환인제약 주식회사 의약 조성물
US20240100012A1 (en) 2021-01-18 2024-03-28 Mark Hasleton Pharmaceutical dosage form
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method

Also Published As

Publication number Publication date
HK139596A (en) 1996-08-02
EP0347066B1 (en) 1995-03-15
FI941829A0 (fi) 1994-04-20
NZ229426A (en) 1990-12-21
CY2007004I1 (el) 2009-11-04
IE65734B1 (en) 1995-11-15
NO172892B (no) 1993-06-14
IL90465A (en) 1995-01-24
FI892823A (fi) 1989-12-15
FI941829A (fi) 1994-04-20
NL300155I2 (nl) 2005-09-01
JP3038204B2 (ja) 2000-05-08
DE10399030I2 (de) 2004-08-12
DK259989D0 (da) 1989-05-29
AU623144C (en) 1990-01-04
FI20041359A (fi) 2004-10-20
MX9203346A (es) 1992-08-31
PT90845A (pt) 1989-12-29
DK259989A (da) 1989-12-15
NO172892C (no) 1993-09-22
ES2068891T3 (es) 1995-05-01
IE891859L (en) 1989-12-14
HU211460A9 (en) 1995-11-28
FI98627C (fi) 1997-07-25
FI892823A0 (fi) 1989-06-08
EP0347066A1 (en) 1989-12-20
DK11593D0 (da) 1993-02-01
CY2081B1 (en) 1998-10-16
CY2007004I2 (el) 2009-11-04
GR3015889T3 (en) 1995-07-31
DE68921672T2 (de) 1995-07-27
PT90845B (pt) 1994-11-30
DE68921672D1 (de) 1995-04-20
CA1339452C (en) 1997-09-09
ATE119896T1 (de) 1995-04-15
NO892447L (no) 1989-12-15
AU3629589A (en) 1990-01-04
CA1339568C (en) 1997-12-02
GB8814057D0 (en) 1988-07-20
FI113762B1 (fi) 2004-06-15
JPH11292867A (ja) 1999-10-26
US4943590A (en) 1990-07-24
JPH0236177A (ja) 1990-02-06
ZA894476B (en) 1990-04-25
AU623144B2 (en) 1992-05-07
ES2068891T4 (es) 2012-02-07
JP3044253B2 (ja) 2000-05-22
NL300155I1 (nl) 2004-09-01
USRE34712E (en) 1994-08-30
NO892447D0 (no) 1989-06-13
FI20000507A (fi) 2000-03-06
LU90999I2 (fr) 2003-03-17
DE10399030I1 (de) 2004-01-08
DK170280B1 (da) 1995-07-24
DK11593A (da) 1993-02-01
NO2002014I2 (no) 2005-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91527B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4&#39;-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril
JP5064436B2 (ja) Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法
FI115300B (fi) 4-[4-dimetyyliamino-1-(4&#39;-fluorifenyyli)-1-hydroksibutyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriilin di-(p-toloyyli)viinihapon kanssa muodostama diastereomeerinen suola
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
RU1836364C (ru) Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
EP0025727B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5168099A (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
AU667687B2 (en) 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl) carbamoylchroman
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
US5234948A (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
FR2523128A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FR2610322A1 (fr) Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS59130279A (ja) 新規トリアゾ−ル誘導体の製法
EP0980368B1 (fr) Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
FR2756286A1 (fr) Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments
DE1237571B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 5-(3&#39;-Dimethylamino-2&#39;-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyls
PL207979B1 (pl) Nowy związek, pochodna alkoholoaminy i jej optycznie czynne enancjomery

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: H. LUNDBECK A/S

BB Publication of examined application
BB Publication of examined application
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20030007

FG Patent granted

Owner name: H. LUNDBECK A/S

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L199

Extension date: 20140607