ITMI20120105A1 - Soluzione acquosa di escitalopram ossalato e relativo utilizzo - Google Patents

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ITMI20120105A1
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escitalopram oxalate
escitalopram
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gelatin
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Asta Leone Dall
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Description

SOLUZIONE ACQUOSA DI ESCITALOPRAM OSSALATO E RELATIVO IMPIEGO
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a una soluzione acquosa di escitalopram ossalato per uso farmaceutico, a un processo per la sua preparazione, all’uso di detta soluzione, in cui l’escitalopram ossalato à ̈ presente insieme a comuni eccipienti farmaceutici contenenti detto escitalopram ossalato come un ingrediente attivo e alle composizioni farmaceutiche così ottenute.
CONTESTO DELL’INVENZIONE
Escitalopram à ̈ la Denominazione Comune Intemazionale di (S)-1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
L’ossalato acido (1 :1) di (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-iso benzofurancarbonitrile, qui di seguito designato escitalopram ossalato, à ̈ un inibitore selettivo del reuptake della serotonina con attività antidepressiva centrale. Questo prodotto e la sua preparazione sono descritti in US Re. 34,712 e altri metodi per la sua preparazione, per via chimica o chimico-enzimatica, sono stati descritti per esempio in US 7,834,201, US 2007/0129561 e US 2011/0238887. Escitalopram ossalato à ̈ poco solubile in acqua e in etanolo. Viene utilizzato in compresse e in gocce.
STATO DELL’ARTE
Per favorire l'assorbimento di escitalopram da parte dell’organismo nel modo migliore, sono state sviluppate tecnologie di micronizzazione di particelle e/o miglioramento della disgregazione dei granuli e delle particelle di escitalopram.
Il documento sopra citato US 7,834,201 (Lundbeck & Co. A/S) descrive compresse orodispersibili aventi una durezza di almeno 22 N (Newtons) e un tempo di oro-dispersione inferiore a 120 secondi, comprendenti come ingrediente farmaceutico attivo escitalopram, assorbito su un supporto idrosolubile, e uno o più agenti disgreganti.
Analogamente, WO 2009/150665 (Lupin Ltd. E Velhal Avìnash Krishnaji) descrive una composizione farmaceutica orodispersibile comprendente escitalopram o i relativi sali come ingrediente attivo, eccipienti scelti nel gruppo costituito da derivati della cellulosa, come cellulosa microcristallina e simili, D-mannitolo, lattosio, destrosio, sorbitolo, amido, xilitolo, maltosio, fosfato dicalcico e composti simili; agenti disgregranti e adatti eccipienti farmaceutici.
WO 2009/135649 (Hexal) descrive un granulato comprendente escitalopram ossalato avente una dimensione particellare inferiore a 100 pm e almeno un supporto, inclusi di preferenza disgregranti o acceleratori di disgregrazione solitamente usati in campo farmaceutico.
IN 2006DE00964 (Jubilant Organosys Ltd.) descrive una forma di dosaggio solida di escitalopram comprendente escitalopram o relativi sali o solvati farmaceuticamente accettabili aventi una dimensione particellare media inferiore a 20 Î1⁄4 in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Detta forma di dosaggio solida viene preparata mediante un processo comprendente la miscelazione di detto escitalopram e di detti eccipienti assicurando una distribuzione uniforme di escitalopram. Inoltre questa forma di dosaggio solida viene preferibilmente preparata mediante una tecnica di compressione diretta.
IN 2007MU00470 (Torrent Pharm. Ltd) descrive una composizione farmaceutica comprendente particelle di escitalopram ossalato con una specifica distribuzione della dimensione delle particelle. In particolare questo documento descrive una composizione di compresse contenente escitalopram ossalato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, silice colloidale, talco e magnesio stearato nella formulazione principale.
US 2009/0048336 (Kolla et al., IN) descrive la preparazione di polveri di escitalopram ossalato aventi parametri definiti nella distribuzione delle dimensioni particellari. In particolare, il documento descrive processi per la preparazione di escitalopram ossalato in polvere comprendente (1) l'ottenimento di una soluzione di escitalopram in un solvente organico; (2) la r reazione con acido ossalico a dare escitalopram ossalato favorendo la precipitazione allo stato solido; (3) l’isolamento del solido; e (4) la micronizzazione del solido per ottenere escitalopram ossalato con definiti parametri di dimensione particellare. Questo documento descrive anche la preparazione di composizioni in cui le particelle micronizzate sono miscelate con agenti disgreganti.
WO 2008/046617 (Ratiopharm) descrive escitalopram o suoi sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili, incluso l’ossalato, in forma di particelle con dimensione media inferiore a 40 pm e in cui il rapporto tra la dimensione particellare media e la dimensione particellare al 95% quantile à ̈ uguale o superiore a 0,42. Secondo questo documento, detto escitalopram può essere in forma amorfa o cristallina, preferibilmente à ̈ in forma di particelle cristalline utilizzate per compressione diretta ed à ̈ incluso in composizioni farmaceutiche che possono comprendere eccipienti.
WO 2006/123243 (Aurobindo) descrive la preparazione di una forma di dosaggio farmaceutico comprendente i passaggi: (i) miscelazione di escitalopram ossalato con uno o più eccipienti, (ii) granulazione della miscela ottenuta nel passaggio (i) utilizzando solvente e facoltativamente un legante, (iii) essiccamento dei granuli ottenuti nel passaggio (ii), (iv) miscelazione dei granuli del passaggio (iii) con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, (v) lubrificazione della miscela del passaggio (iv) e (vi) compressione della miscela del passaggio (v) in compresse. Gli eccipienti includono agenti disgreganti.
La letteratura non divulga di soluzioni acquose di escitalopram per uso farmaceutico in cui escitalopram ossalato sia disciolto a concentrazioni di almeno 30 mg/ml e in cui siano anche disciolti comuni eccipienti.
SOMMARIO DELL’ INVENZIONE
È stato ora trovato un metodo che rende possibile la preparazione di una soluzione acquosa limpida ad una concentrazione relativamente elevata di escitalopram ossalato per uso farmaceutico, contenente escitalopram ossalato completamente disciolto. In particolare, à ̈ stato trovato che escitalopram ossalato può essere disciolto in acqua ad una concentrazione di almeno 30 mg/ml fino a 115 mg/ml.
È stato anche trovato che escitalopram ossalato può essere disciolto in acqua a dette concentrazioni in miscela con i comuni eccipienti farmaceutici. In particolare, escitalopram ossalato à ̈ stato disciolto miscelando detto escitalopram ossalato con due comuni eccipienti, D-mannitolo e gelatina in proporzioni appropriate. Nella miscela di escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina, escitalopram ossalato à ̈ presente dal 30% al 50% in peso, D-mannitolo dal 45% al 75% in peso e la gelatina dal 4% al 19% in peso. Non sono generalmente necessari altri agenti per dìsciogliere escitalopram ossalato, anche se una piccola quantità di etanolo puro può essere usata. In aggiunta, detta soluzione può contenere etanolo e/o un sale scelto dal gruppo comprendente sodio cloruro e magnesio cloruro. In detta soluzione possono anche essere contenuti altri eccipienti scelti nel gruppo costituito da agenti conservanti, antiossidanti, aromatizzanti e coloranti.
È stato inoltre trovato che la soluzione così ottenuta può essere liofilizzata a dare una polvere da utilizzare per una composizione farmaceutica somministrabile in adatti dosaggi unitarie.
L’importanza di disporre di una soluzione di escitalopram ossalato in cui detto escitalopram ossalato à ̈ presente in concentrazioni relativamente alte à ̈ dovuta al fatto, nel processo di liofilizzazione, sono richieste delle concentrazioni di substrato che, nel caso di escitalopram ossalato, non erano note prima d’ora. Così, l’invenzione fornisce anche una composizione liofilizzata contenente escitalopram ossalato, D-mannitolo, gelatina e, eventualmente, un sale selezionato nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro. Detta composizione liofilizzata può anche contenere uno o più eccipienti selezionati nel gruppo costituito da agenti conservanti, aromatizzanti o coloranti.
L’espressione "soluzione acquosa†, come usata qui, si riferisce sia ad una soluzione in cui escitalopram ossalato à ̈ disciolto in acqua che ad una soluzione idroalcoolica (acqua/etanolo 96% o acqua/alcohol USP) di escitalopram ossalato in cui l’acqua à ̈ il solvente preponderante (oltre il 90%).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Così, un primo aspetto della presente invenzione fornisce la preparazione di una soluzione acquosa di escitalopram ossalato per uso farmaceutico comprendente detto escitalopram ossalato ad una concentrazione da 30 mg/ml a 115 mg/ml. Una soluzione acquosa contenente escitalopram ossalato ad una così elevata concentrazione permette la preparazione di composizioni liofilizzate contenenti una quantità efficace, in particolare da 5 mg a 20 mg per unità di dosaggio, di detto escitalopram ossalato.
Vantaggiosamente detta soluzione contiene escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina, l’escitalopram ossalato essendo disciolto ad una concentrazione di almeno 30 mg/ml, vantaggiosamente da 50 mg/ml a 115 mg/ml, preferibilmente da 60 mg/ml a 115 mg/ml.
Secondo questo aspetto dell’invenzione, escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina sono presenti nella soluzione in quantità ponderali nei rapporti 1/da 0,9 a 2,2/da 0,4 a 0,1.
Più particolarmente, l’invenzione fornisce una soluzione acquosa per preparazioni farmaceutiche contenente, come ingrediente attivo, una quantità efficace in peso di escitalopram ossalato ad una concentrazione di almeno 30 mg/ml, vantaggiosamente da 50 mg/ml a 150 mg/ml, preferibilmente da 60 mg/ml a 150 mg/ml, e contenente inoltre D-mannitolo, gelatina, nei suddetti rispettivi rapporti rispetto all’escitalopram ossalato e, eventualmente, etanolo, sodio cloruro o magnesio cloruro ad una concentrazione di 0,9-1%.
La soluzione può contenere uno o più eccipienti scelti nel gruppo formato da agenti conservanti per migliorare la stabilità della composizione, agenti aromatizzanti e coloranti nell’ottica dell’uso farmaceutico della soluzione dell’invenzione.
In detta soluzione acquosa, à ̈ preferibilmente presente una quantità efficace di escitalopram ossalato ad una concentrazione da 30 mg/ml a 115 mg/ml.
La quantità di D-mannitoio va dal 90% al 210% di detta quantità dì escitalopram ossalato, mentre la quantità di gelatina può variare dal 10% al 45% di detta quantità di escitalopram ossalato.
Più particolarmente, i contenuti in peso rispettivi di escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina nella soluzione della presente invenzione vanno dal 20% al 50%, dal 45% al 70% e dal 4% al 10%. Se la soluzione della presente invenzione include etanolo, il suo contenuto va dall’8% al 10% (v/v) del volume totale della soluzione.
Secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione fornisce un processo per la preparazione della suddetta soluzione acquosa di escitalopram ossalato, che comprende:
(a) trattamento di una quantità in peso di detto escitalopram ossalato in un volume di acqua ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in un quantitativo da 40 mg/ml a 150 mg/ml;
(b) trattamento della sospensione così ottenuta con D-mannitolo, in una quantità in peso dal 90% al 210% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; e gelatina, in una quantità in peso dal 10% al 45% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; e
(c) aggiunta alla miscela ottenuta di acqua o etanolo ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in una quantità da 30 mg/ml a 115 mg/ml e riscaldamento della miscela ad una temperatura da 20°C a 30°C fino ad ottenere una soluzione limpida.
Secondo un modo di procedere, l’acqua utilizzata nel passaggio (a) può contenere un sale scelto nel gruppo consistente in sodio cloruro e magnesio cloruro, in essa disciolto ad una concentrazione da 0,9% a 1 %.
Secondo un modo di procedere preferenziale, nel passaggio (a) il contenuto di escitalopram ossalato va da 125 mg/ml a 135 mg/ml. In pratica, una quantità calcolata di escitalopram ossalato viene sospesa in un volume di acqua, facoltativamente contenente 0,9%-1% di sodio o magnesio cloruro, sufficiente per la concentrazione desiderata.
Nel passaggio (b), vengono aggiunti alla sospensione ottenuta alla fine del passaggio (a) D-mannitolo, in quantità dal 90% al 210% di detta quantità di escitalopram ossalato e gelatina, in quantità dal 10% al 45% di detta quantità di escitalopram ossalato.
Nel passaggio (c), alla sospensione del passaggio (b) si aggiunge acqua distillata, eventualmente contenente 0,9%-1 % di sodio o magnesio cloruro, o etanolo per ottenere una concentrazione di escitalopram ossalato da 30 mg/ml a 115 mg/ml, preferibilmente da 30 mg/ml a 95 mg/ml e si porta la temperatura della miscela a 20-30X, preferibilmente a 23-27°C, con il che si ottiene soluzione limpida. In pratica, alla sospensione ottenuta al termine del passaggio (b) si aggiunge acqua distillata o una soluzione acquosa 0,9-1% di un sale scelto dal gruppo consistente in sodio cloruro o magnesio cloruro, o etanolo.
I conservanti, come metil paraben, etil paraben, sodio benzoato, acido sorbico e suoi sali, in particolare potassio sorbato, EDTA o suoi sali, possono essere presenti in un quantitativo complessivo da 0,01% a 0,3% p/v.
Gli agenti aromatizzanti sono aromi farmaceuticamente accettabili, aromi di sintesi e oli naturali, gli ultimi estratti da piante, foglie, fiori, frutti e loro combinazioni, come cannella, menta piperita, foglie di anice e cedro, mandorla amara, agrumi, in particolare oli di arancia e/o limone, di tiglio e di pompeimo. Anche aromi di cioccolato, vaniglia o eucaliptolo e essenze di frutta, in particolare mela, pera, pesca, fragola, ciliegia, albicocca, arancia, limone e uva, possono essere vantaggiosamente impiegati. Un agente aromatizzante può generalmente essere presente ad una concentrazione dallo 0,1% allo 0,25%.
I coloranti possono essere presenti in quantità di 0,01%-0,02%.
Preferibilmente, gli additivi sopra indicati vengono aggiunti nel passaggio (b) o (c).
Così, gli ingredienti disciolti nella soluzione della presente invenzione sono presenti nelle seguenti percentuali: escitalopram ossalato, dal 20% al 50% in peso; D-mannitolo, dal 45% al 70% in peso e gelatina, dal 4% al 10% in peso. Vantaggiosamente, secondo la presente invenzione, le soluzioni acquose comprendono, in percentuale ponderale, dal 20% al 40% di escitalopram ossalato, dal 50% al 70% di D-mannitolo e dal 7% al 10% di gelatina. Le soluzioni preferite sono costituite, in percentuale ponderale, dal 20% al 50%, preferibilmente dal 30% al 50%, di escitalopram ossalato; dal 45% al 75%, preferibilmente dal 45% al 50%, di D-mannitolo e dal 4% al 10%, preferibilmente dal 5% all’8%, di gelatina.
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda l’utilizzo delle soluzioni sopra illustrate per la preparazione di composizioni farmaceutiche in bulk da introdurre in dosaggi unitari.
Questa preparazione consiste nella liofilizzazione di una soluzione acquosa di escitalopram ossalato per uso farmaceutico contenente escitalopram ossalato, D-mannitolo, gelatina e, eventualmente, etanolo e un sale scelto nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, in essa disciolti ad una concentrazione dallo 0,9% all’1%. Di conseguenza, la soluzione ottenuta alla fine del passaggio (c) può essere ulteriormente lavorata e sottoposta a liofilizzazione.
Al termine della liofilizzazione, si ottiene un prodotto liofilizzato che può essere utilizzato come bulk per la preparazione di dosaggi unitari contenenti una quantità efficace di escitalopram ossalato in miscela con D-mannitolo, gelatina e, eventualmente, sodio cloruro o magnesio cloruro. Se uno o più degli additivi sopra citati sono presenti nella soluzione ottenuta alla fine del passaggio (c), questi additivi sono anche presenti nella composizione liofilizzata finale. Questo prodotto liofilizzato può essere direttamente introdotto in capsule per somministrazione orale.
Così, un quarto aspetto della presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica in forme di dosaggio unitario per somministrazione orale contenente come ingrediente attivo una miscela liofilizzata costituita da una quantità terapeuticamente utile di escitalopram ossalato, mannitolo, gelatina e, facoltativamente, un sale selezionato nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro.
Preferibilmente detta composizione farmaceutica à ̈ in forma di dosaggio unitario costituita da capsule contenenti come ingredediente attivo, escitalopram ossalato in quantità da 5 mg a 20 mg, preferibilmente 10 mg o 20 mg, in miscela con D-mannitolo, gelatina e, eventualmente, sodio cloruro o magnesio cloruro nei rispettivi rapporti contenuti nella soluzione acquosa di partenza.
Più particolarmente, una composizione farmaceutica in forma di unità di dosaggio contiene una miscela liofilizzata comprendente escitalopram ossalato come ingrediente attivo, in quantità da 12 mg a 26 mg; D-mannitolo in quantità da 27 mg a 41 mg; gelatina, in quantità da 2,2 a 5,6 mg; e, facoltativamente, un sale scelto nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, ciascuno in quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
Preferibilmente, detto dosaggio unitario consiste in capsule contenenti escitalopram ossalato in quantità di 12,75 mg (corrispondente a 10 mg di escitalopram base), in miscela con D-mannitolo, in quantità da 27 mg a 38 mg; gelatina, in quantità da 3,8 mg a 5,6 mg e, eventualmente, un sale scelto nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, ciascuno in quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
Anche capsule contenenti escitalopram ossalato in quantità di 25,5 mg (corrispondente a 20 mg di escitalopram base), in miscela con D-mannitolo, in quantità da 30 mg a 41 mg; gelatina, in quantità da 3,8 mg a 5,6 mg e, eventualmente, un sale scelto nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, ciascuno in quantità da 0,01 mg a 0,03 mg, sono preferite.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
Esempio 1
(a) In 20 mi di acqua distillata si sospendono di 2,55 g di escitalopram ossalato.
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 2,55 g di D-mannitolo e 0,32 g di gelatina.
(c) Alla sospensione ottenuta si aggiunge acqua distillata fino al peso di 38,4 g, quindi si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 69,30 mg/ml, avente la seguente composizione: escitalopram ossalato 2.550 mg
D-mannitolo 2.550 mg
gelatina 320 mg
acqua distillata fino a 36,8 mi
Esempio 2
(a) In 20 mi di acqua distillata si sospendono di 1,275 g di escitalopram ossalato.
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 3,682 g di D-mannitolo e 0,463 g di gelatina.
(c) Alla sospensione ottenuta si aggiunge acqua distillata fino al peso di 38,4 g, quindi si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo così una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 34,65 mg/ml, avente la seguente composizione: escitalopram ossalato 1.275 mg
D-mannitolo 3.682 mg
gelatina 463 mg
acqua distillata fino a 36,8 mi
Esempio 3
(a) In 30 mi di soluzione acquosa 0,9% di sodio cloruro si sospendono 4,00 g di escitalopram ossalato, corrispondente a 3,13 g di escitalopram base (concentrazione escitalopram ossalato: 133,333 mg/ml).
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 4 g di D-mannitolo e 0,5 g di gelatina e successivamente una soluzione acquosa 0,9% di sodio cloruro fino al peso di 42,2 g.
(c) Alla miscela ottenuta si aggiungono 4,5 mi di etanolo puro 96% e si porta la temperatura a 25°C, ottenendo così 44,8 mi di soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 89,686 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 4000 mg
D-mannitolo 4000 mg
gelatina 500 mg
Na<+>145 mg
cr 230 mg
etanolo 96% 4.5 mi
acqua distillata fino a 44.8 mi
Esempio 4
(a) In 20 mi di soluzione acquosa 1,0% di magnesio cloruro si sospendono 2,55 g di escitalopram ossalato (concentrazione escitalopram ossalato: 127,5 mg/ml).
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 3,8 g di D-mannitolo e 0,48 g di gelatina e successivamente una soluzione acquosa 1,0% di magnesio cloruro fino ad un volume di 27,2 mi.
(c) Alla miscela ottenuta si aggiungono 4,5 mi di etanolo puro 96% e si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo così una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 80,442 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 2550 mg
D-mannitolo 3800 mg
gelatina 480 mg
Mg<++>64 mg
Cl<†̃>185 mg
etanolo 96% 4.5 mi
acqua distillata fino a 31.6 mi
Esempio 5
Si replica l’Esempio 1 e si liofilizza la soluzione così ottenuta (38,4 g) in condizioni standard. Si ripartisce la polvere liofilizzata (5,42 g) in 100 capsule, ciascuna contenente 54,2 mg di composizione contenente 25,5 mg di escitalopram ossalato (corrispondente a 20 mg di escitalopram base), 25,5 mg di D-mannitolo e 3,2 mg di gelatina.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una soluzione acquosa per uso farmaceutico comprendente, come ingrediente attivo, una quantità in peso terapeuticamente utile di (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile ossalato (escitalopram ossalato) ad una concentrazione da 30 mg/ml a 115 mg/ml, in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. La soluzione della rivendicazione 1, in cui sono presenti: D-mannitolo in quantità da 90% a 210% della quantità di escitalopram ossalato; gelatina in una quantità in peso dal 10% al 45% in peso della quantità di escitalopram ossalato; e facoltativamente etanolo in una quantità in volume pari all’8-10% del volume totale della soluzione.
  3. 3. La soluzione della rivendicazione 2, in cui il contenuto in peso di escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina sono rispettivamente: dal 20% al 50%, dal 45% al 70%, dal 4% al 10%.
  4. 4. La soluzione di una delle rivendicazioni 2 e 3, comprendente un sale scelto nel gruppo costituto da sodio cloruro e magnesio cloruro ad una concentrazione dallo 0,9% all’1%.
  5. 5. Una soluzione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, comprendente uno o più elementi scelti nel gruppo formato da agenti conservanti, antiossidanti, aromatizzanti e coloranti.
  6. 6. Una soluzione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui la quantità effettiva di escitalopram ossalato à ̈ presente ad una concentrazione da 30 mg/ml a 95 mg/ml.
  7. 7. Un procedimento per la preparazione della soluzione acquosa della rivendicazione 1, che comprende: (a) trattamento di una quantità in peso di detto escitalopram ossalato in un volume di acqua ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in un quantitativo da 40 mg/ml a 150 mg/ml; (b) trattamento della sospensione così ottenuta con D-mannitolo, in una quantità in peso dal 90% al 210% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; e gelatina, in una quantità in peso dal 10% al 45% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; e (c) aggiunta alla miscela ottenuta di acqua o etanolo ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in un quantitativo da 30 mg/ml a 115 mg/ml e riscaldamento della miscela ad una temperatura da 20°C a 30°C fino ad ottenere una soluzione limpida.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui nello step (a) l’acqua impiegata contiene un sale scelto nel gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, ad una concentrazione dello 0,9% all’ 1%.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui uno o più eccipienti scelti nel gruppo formato da agenti conservanti, antiossidanti, aromatizzanti e coloranti, sono aggiunti alla fine degli steps (b) o (c).
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui la quantità di escitalopram ossalato di partenza nello step (a) à ̈ da 40 mg/ml a 150 mg/ml e la concentrazione finale di escitalopram ossalato nello step (c) à ̈ da 30 mg/ml a 115 mg/ml.
  11. 11. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 7 a 10, in cui la soluzione ottenuta alla fine dello step (c) Ã ̈ sottoposta a liofilizzazione.
  12. 12. Una composizione farmaceutica in forme di dosaggio unitario contenente una miscela liofilizzata costituita da una quantità terapeuticamente efficace di escitalopram ossalato come ingrediente attivo, in quantità da 12 mg a 26 mg, D-mannitolo da 27 mg a 41 mg, gelatina da 2,2 mg a 5,6 mg e, facoltativamente, un sale scelto nel gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, ognuno da 0,01 mg a 0,03 mg.
  13. 13. La composizione secondo la rivendicazione 12, in cui detta forma di dosaggio unitario consiste in una capsula contenente una composizione farmaceutica comprendente, come ingrediente attivo, escitalopram ossalato in una quantità di 25,50 mg, in miscela con Dmannitolo in una quantità da 30 mg a 41 mg, gelatina in una quantità da 3,8 mg a 5,6 mg e, facoltativamente, un sale scelto nel gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, ognuno in una quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
  14. 14. La composizione secondo la rivendicazione 12, in cui detta forma di dosaggio unitario consiste in una capsula contenente una composizione farmaceutica comprendente, come ingrediente attivo, escitalopram ossalato in una quantità di 12,75 mg, in miscela con D-mannitolo in una quantità da 27 mg a 38 mg, gelatina in una quantità da 3,8 mg a 5,6 mg e, facoltativamente, un sale scelto nel gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, ognuno in una quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
  15. 15. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 12 a 14, comprendente anche uno o più eccipienti scelti nel gruppo costituito da conservanti, antiossidanti, aromatizzanti, coloranti
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