KR101881908B1 - 실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용출율을 개선한 실리마린을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제로, 연질 캡슐제에 비해 온도 및 습도의 영향이 적어 취급이 용이하며, 주성분의 고미 및 냄새 방지가 가능하고, 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 경질 캡슐제에 충전함에 따라 공기 산화 및 광분해 방지가 가능하며, 경질 캡슐제에 착색 및 인쇄가 용이하다.

Description

실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SILYMARIN, HARD CAPSULES HAVING THE SAME AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 용출율이 개선된 실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 취급 및 보관이 용이한 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
실리마린은 국화과에 속하는 약용식물인 카르두스 마리아누스(Carduus marianus Linne(Silybum mariannum))의 학명을 가진 마리아 엉겅퀴에서 추출한 성분으로서, 플라보노이드(flavonoid)계 화합물의 일종이다. 이 식물은 남유럽과 북아프리카가 원산지이나 이후에 아메리카 대륙에도 정착하여 현재는 관상용이나 약용으로 재배되고 있다.
실리마린은 간세포막을 안정화시켜 유해물질의 세포 내 유입을 억제하며, 간세포의 단백질 합성을 활성화시켜 간세포의 재생을 촉진시킨다는 것이 알려져 있어, 흡연, 음주, 과로 및 각종 공해에 의한 환경오염 등으로 인하여 발병되는 다양한 간질환 치료에 널리 응용되고 있다. 최근에는 간조직에 존재하는 대식세포(macrophage)의 일종인 쿠퍼 세포(Kupper cell)의 활성 억제에 의한 염증관련 인자들의 발현 억제가 실리마린의 간보호 작용과 연관이 있다는 보고가 있다(Dehmlow C. et. al., Hepatology, 23(4), pp749-754, 1996).
실리마린을 유효성분으로 함유하는 제제의 경우 이미 임상적으로 간질환 치료에 널리 응용되고 있지만, 그 유효성분인 실리마린은 물에 거의 녹지 않는 난용성 물질로서 경구 투여시 체내 흡수율이 낮아 생체이용률이 약 20~40%에 불과하다. 따라서 용해성 및 용출율을 증가시켜 생체이용률을 향상시키는 것이 실리마린 함유 제제의 개발에 있어서 중요하다고 할 수 있다.
한국 공개 특허 제10-2005-0075074호와 같이, 현재 시중에서 유통되고 있은 제품은 실리마린을 계면활성제, 공계면활성제 및 오일에 용해시켜 연질캅셀제제를 제조하는 방법으로 제조 및 유통하고 있다.
하지만, 이러한 연질캅셀제제의 경우, 습기나 열, 충격 등에 약하기 때문에 보관이나 취급이 용이하지 않으며, 주성분의 가용화를 위해 다량의 가용화제를 사용함에 따라, 큰 사이즈로 제조할 수 밖에 없으며, 복용하기 어려운 문제가 있다.
이러한 문제를 해결할 수 있는 실리마린을 함유한 제제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 용출율이 개선된 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 온도 및 습도의 영향이 적고 취급이 용이한 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 관리 및 취급이 용이하고, 용출율이 개선된 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제의 제조 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구 범위에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이들 실시예는 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.
또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 가정된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성성분으로서 실리마린을 포함하는데, 실리마린은 주성분인 실리빈(Silybin), 실리빈의 이성질체인 실리크리스틴(Silicristin), 실리디아닌 (Silidianin) 및 이소실리빈(isosilybin) 등이 혼합되어 있는 플라보리그난(flavolignans)의 집합체이다. 이러한 실리마린은 이를 유용성분으로 함유하고 있는 카르두스 마리아누스에서 추출하는 등의 방법에 의해 제조하거나, 시판품을 사용할 수도 있다.
본 명세서에서, “용출율”은 인간의 체온과 유사한 37℃의 물 100g에 용해되는 용질(복합체)의 양(g)을 의미한다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 30 내지 40 중량%의 실리마린, 15 내지 30 중량%의 가용화제, 25 내지 40 중량%의 용출개선제, 5 내지 15 중량%의 흡착제 및 5 내지 9 중량%의 기타 첨가제를 포함하는 실리마린을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 가용화제를 15 중량% 미만으로 포함할 경우에는 용출율이 떨어지는 문제가 있으며, 30 중량%를 초과하더라도 용출율이 증가하지 않고 정체되며, 실리마린을 포함하는 습식 과립을 제조하였을 때, 과립이 짙어져서 흡착제 사용량을 증가시켜야 되고, 이는 전체 중량의 증가로 이어져, 켑슐제로의 충전이 어려운 문제가 발생한다. 용출개선제를 25 중량% 미만 포함할 경우, 가용화 효과가 떨어져, 용출율이 떨어지는 문제가 있으며, 40 중량%를 초과할 경우, 용출율이 증가하지 않고 정체되는 현상을 나타내는 문제가 있다. 흡착제의 경우 5 중량% 미만 포함할 경우, 과립 분말이 형성되지 않고, 젖은 상태로 건조가 완벽히 되지 않는 문제가 있으며, 15 중량%를 초과할 경우, 흡착제양이 많아져서 과립이 형성되어도 분말이 많아지고, 부피가 커져서 타정성이 떨어지는 문제가 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 가용화제, 용출개선제 및 흡착제 이외에도 습윤제, 활택제 또는 약제학적으로 허용 가능한 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 습윤제로는 콜로이드성 실리콘디옥사이드 또는 실리콘디옥사이드를 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산나트륨, 탈크 또는 스테아린산을 사용할 수 있다. 이들은 각각 단독 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서, 약제학적으로 허용 가능한 기타 첨가제를 포함할 수 있는데, 예를 들면 항산화제 및 보존제가 가능하다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 가용화제는 트윈 80(Tween 80), 폴록사머(Poloxamer), 트랜스큐톨(Transcutol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 트윈 80(Tween 80) 및 폴록사머(Poloxamer)의 혼합물; 트윈 80(Tween 80) 및 트랜스큐톨(Transcutol)의 혼합물; 폴록사머(Poloxamer) 및 트랜스큐톨(Transcutol)의 혼합물 및 트윈 80(Tween 80), 폴록사머(Poloxamer) 및 트랜스큐톨(Transcutol)의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 트윈 80(Tween 80), 폴록사머(Poloxamer) 및 트랜스큐톨(Transcutol)의 혼합물이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 가용화제를 1종만 포함할 경우에는 실리마린의 용출율이 낮은 문제가 있지만, 2종 이상 혼합할 경우에는 용출율이 개선되었다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 용출개선제는 난용성인 실리마린을 가용화하려고, 가용화제를 다량 사용하다보면 과립의 밀도가 무거워져, 용출기에서 붕해 후, 용출기 바닥에 뭉쳐진 상태로 가라앉아서 용출율이 저하되는 현상이 발생할 수 있어, 이러한 문제를 방지하기 위한 것으로, 용출개선제를 포함함으로 인해, 붕해 후에 용출기에서 전체적으로 부유하면서 율출율을 저하시켜주지 않는다. 보다 구체적으로 용출개선제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 EPO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물; 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 EPO의 혼합물; 히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 EPO의 혼합물; 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 EPO의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 EPO의 혼합물이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 용출개선제를 1종만 포함할 경우, 실리마린의 용출율이 낮은 문제가 있지만, 2종 이상 혼합할 경우에는 실리마린의 용출율이 크게 개선되었다. 특히, 저치환도이드록시프로필셀룰로오스는 실리마린을 포함하는 습식 과립을 제조하였을 때, 과립이 뭉치는 현상을 개선시켜줄 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 흡착제는 실리마린을 가용화하기 위해 가용화제를 사용한 결합액을 고형화하기 위한 것으로, 인습성을 개선하여 습기로부터 안정화시키기 위한 것으로, 보다 구체적으로, 콜로이달 실리콘디옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 프리젤라티나이즈드 스타치 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 콜로이달 실리콘디옥사이드이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 기타 첨가제는 소디움 라우릴 설페이트, 크로스포비돈 CL-SF, 스테아르산 마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 실리마린을 함유하는 약학적 조성물은 30 내지 40 중량%의 실리마린, 가용화제로 0.5 내지 5 중량%의 트윈 80(Tween 80), 1.5 내지 5 중량%의 폴록사머(Poloxamer) 및 13 내지 20 중량%의 트랜스큐톨(Transcutol), 용출개선제로 9 내지 15 중량%의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 2 내지 5 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스 및 14 내지 20 중량%의 유드라짓 EPO, 흡착제로 5 내지 15 중량%의 콜로이달 실리콘디옥사이드 및 기타 첨가제로 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 소디움 라우릴 설페이트, 4.8 내지 8 중량%의 크로스포비돈 CL-SF 및 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물로 제조되는 약학적 제제는 생체 이용가능한 유효량으로 제형화하는 임의의 형태 또는 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 제형을 제조하는 당해 기술분야의 숙련가들은 치료되는 질환 상태, 질환의 단계, 환자의 연령, 성별 및 체중 등 기타 관련된 상황에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 바람직하게는 경구투여, 즉 예를 들어 캅셀제, 분말제, 과립제 또는 정제의 형태로서 제조할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 경질 캅셀제의 형태이며, 이들은 통상의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 상기 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 1) 정제수, 가용화제 및 에탄올을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 2) 상기 1) 단계의 혼합액에 실리마린을 넣고 교반하여 용해시켜 용해액을 제조하는 단계; 3) 용출개선제, 흡착제, 소디움라우릴설페이트 및 크로스포비돈 CL-SF를 혼합하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 체과하는 단계; 4) 상기 3) 단계의 체과된 혼합물을 상기 2) 단계의 용해액에 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 연합물을 건조하여 건조물을 제조하는 단계; 6) 상기 5) 단계의 건조물을 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 정립물에 크로스포비돈 CL-SF, 스테아르산 마그네슘 및 흡착제를 넣고 혼합하고 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 상기 따른 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 실리마린 함유 약학적 제제의 용출율은 시판되는 실리마린 약제인 레가론140캅셀에 비해, 인공 위액(pH1.2)에서는 최대 9.5배, pH4.0 완충액에서는 최대 7.2배, 인공 장액(pH6.8)에서는 최대 3.5배 및 물에서는 최대 16.1배 이상 증가되어, 대조 약제에 비해 우수한 용출율을 보여주었다.
본 발명은 용출율을 개선한 실리마린을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제로, 연질 캡슐제에 비해 온도 및 습도의 영향이 적어 취급이 용이하며, 주성분의 고미 및 냄새 방지가 가능하고, 실리마린을 함유하는 약학적 조성물을 경질 캡슐제에 충전함에 따라 공기산화 및 광분해 방지가 가능하며, 착색 및 인쇄가 용이하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 실시적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1
실리마린을 함유한 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 경질 캡슐제의 제조
정제수(5mg)에 Poloxamer188 15mg을 용해하여 혼합액을 제조하고, 상기 혼합액에 100mg의 Trancutol, 10mg의 Tween80, 95%의 에탄올 100mg을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합액에 밀크시슬엑스 175mg를 넣고 교반하면서 용해시켜, 용해액을 제조하였다.
60mg의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(LH-31), 15mg의 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910(606), 90mg의 Eudragit EPO, 2mg의 소디움라우릴설페이트, 15mg의 크로스포비돈 CL-SF, 18mg의 콜로이달 실리 콘 디옥사이드(Aerosil 200)을 혼합하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 체과(30mesh)하였다.
상기 체과한 혼합물을 상기 용해액을 넣고 연합한 후, 건조(60℃, 8시간)하였다. 상기 건조물을 정립(30mesh)하고, 정립물에 18mg의 크로스포비돈CL-SF, 2mg의 스테아르산 마그네슘, 19mg의 콜로이달 실리콘 디옥사이드(Aeroperl 300)을 넣고 혼합한 후, 캡슐에 충전하였다.
실험예 1
가용화제에 따른 용출율의 비교
가용화제의 종류에 따른 용출율을 비교하기 위해, 하기의 표와 같이 가용화제를 달리 사용하여 제제화하였다.
가용화제
실시예 1 18.55 중량%의 트랜스큐톨, 2.78 중량%의 폴록사머 188 및 1.85 중량%의 트윈 80
실시예 2 2.78중량%의 폴록사머188 및 1.85%중량의 트윈 80
실시예 3 18.55중량%의 트랜스큐톨 및 1.85%중량의 트윈 80
실시예 4 18.55중량%의 트랜스큐톨 및 2.78%중량의 폴록사머 188
비교예 1 1.85중량%의 트윈 80
비교예 2 2.78중량%의 폴록사머 188
비교예 3 18.55중량%의 트랜스큐톨
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 가용화제의 종류를 달리하여 경질 투여 캡슐제의 용출률을 측정하기 위해, 용출액 900ml를 용출기에 넣고 37.5℃에서 시험약을 넣고 시간별로 용출액 5ml을 취하고 분석하여 시간별 용출률을 확인하였다. 90분 경과 후의 용출률 결과는 하기 표 2와 같다.
용출율
실시예 1 90%
실시예 2 60%
실시예 3 75%
실시예 4 70%
비교예 1 25%
비교예 2 30%
비교예 3 40%
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 용출율을 비교하면, 가용화제를 1종만 사용한 경우, 용출율이 25%, 30% 및 40%로 측정되어, 용출율이 낮은 반면, 실시예 1 내지 4는 90%, 60%, 75% 및 70%로 우수한 용출율을 나타낸 것을 확인하였다. 특히 실시예 1과 같이 트랜스큐톨, 폴록사머 188 및 트윈 80의 3종의 가용화제를 혼합하여 사용한 경우에는 용출율이 90%로 가장 우수한 것으로 확인되었다.
실험예 2
용출개선제에 따른 용출율의 비교
용출개선제의 종류에 따른 용출율을 비교하기 위해, 하기의 표와 같이 용출개선제를 달리 사용하여 제제화하였다.
용출 개선제
실시예 1 11.1 중량%의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 2.78 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스2910 및 16.7 중량%의 유드라짓 EPO
실시예 5 2.78 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스2910 및 16.7 중량%의 유드라짓 EPO
실시예 6 11.1 중량%의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 16.7 중량%의 유드라짓 EPO
실시예 7 11.1 중량%의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 2.78 중량% 의 히드록시프로필셀룰로오스2910
비교예 4 16.7 중량%의 유드라짓 EPO
비교예 5 2.78 중량% 의
히드록시프로필셀룰로오스2910
비교예 6 11.1 중량%의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스
본 발명에 다른 제제의 용출율을 비교 평가하기 위하여, 용출액 900ml를 용출기에 넣고 37.5℃에서 시험약을 넣고 시간별로 용출액 5ml을 취하고 분석하여 시간별 용출률을 확인하였다. 90분 경과 후의 용출률 결과는 하기 표 3과 같다.
용출율
실시예 1 95%
실시예 5 60%
실시예 6 80%
실시예 7 80%
비교예 4 30%
비교예 5 25%
비교예 6 40%
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 용출율을 비교하면, 용출개선제를 1종만 사용한 경우, 용출율이 30%, 25% 및 40%로 측정되어, 용출율이 낮은 반면, 실시예 1, 5 내지 7은 95%, 60%, 80% 및 80%로 우수한 용출율을 나타낸 것을 확인하였다. 특히 실시예 1과 같이 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 2910 및 유드라짓 EPO 3종의 용출개선제를 혼합하여 사용한 경우에는 용출율이 95%로 가장 우수한 것으로 확인되었다.

Claims (7)

  1. 30 내지 40 중량%의 실리마린, 15 내지 30 중량%의 가용화제, 25 내지 35 중량%의 용출개선제, 5 내지 15 중량%의 흡착제 및 5 내지 9 중량%의 기타 첨가제를 포함하며,
    상기 가용화제는 트랜스큐톨, 폴록사머 188 및 트윈 80의 혼합물이며,
    상기 용출 개선제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)및 유드라짓 EPO의 혼합물인 실리마린을 함유하는 경구 투여용 경질 캡슐제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 흡착제는 콜로이달 실리콘디옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 프리젤라티나이즈드 스타치 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 실리마린을 함유하는 경구 투여용 경질 캡슐제.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 기타 첨가제는 소디움 라우릴 설페이트, 크로스포비돈 CL-SF, 스테아르산 마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 실리마린을 함유하는 경구 투여용 경질 캡슐제.
  6. 삭제
  7. 1) 정제수, 가용화제 및 에탄올을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계;
    2) 상기 1) 단계의 혼합액에 실리마린을 넣고 교반하여 용해시켜 용해액을 제조하는 단계;
    3) 용출개선제, 흡착제, 소디움라우릴설페이트 및 크로스포비돈 CL-SF를 혼합하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 체과하는 단계;
    4) 상기 3) 단계의 체과된 혼합물을 상기 2) 단계의 용해액에 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 연합물을 건조하여 건조물을 제조하는 단계;
    6) 상기 5) 단계의 건조물을 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 정립물에 크로스포비돈 CL-SF, 스테아르산 마그네슘 및 흡착제를 넣고 혼합하고 캡슐에 충전하는 단계를 포함하며,
    상기 가용화제는 트랜스큐톨, 폴록사머 188 및 트윈 80의 혼합물이며,
    상기 용출 개선제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)및 유드라짓 EPO의 혼합물인 제 1항에 따른 실리마린을 함유하는 경구 투여용 경질 캡슐제의 제조 방법.
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KR20090086686A (ko) * 2008-02-11 2009-08-14 주식회사 드림파마 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법

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