KR20190031316A - 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물 - Google Patents

에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

에다라본(edaravone) 및 (+)-2-보르네올(borneol)을 포함하는 설하정 약학 조성물, 및 이를 제조하는 방법. 상기 설하정 약학 조성물은 에다라본, (+)-2-캄파놀(camphanol), 부형제, 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 상기 부형제는 만니톨, 젖당, 덱스트란, 시스테인, 글리신, 코포비돈 및 베타-사이클로덱스트린 중 1종 이상으로부터 선택된다.

Description

에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물
본 개시는 의약 기술 분야에 속하고, 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물(sublingual pharmaceutical composition), 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
에다라본(edaravone) (화학명: 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one))은 시판되고 있는 뇌 신경보호제(brain neuroprotective agent)이다 (Yakugaku Zasshi. 2004, 124(3): 99-111). 연구는 에다라본이 항산화 활성을 가지며, 뇌 허혈성 재관류(cerebral ischemia-reperfusion) 동물에서 신경학적 결손(neurological deficit)의 증상을 명확하게 개선시키고, 경색(infarct) 크기를 줄이고, 뇌 손상의 정도를 낮추고, 뇌 부종을 줄이고, 손상된 뇌 조직에서 지질과산화(lipid peroxidation)를 억제한다는 것을 보여주었다.
Figure pct00001
에다라본
(분자식 C10H10N2O, 분자량 174.20)
(+)-2-보르네올(borneol)은 전통 중국 약재(traditional Chinese medicine)인 천연 용뇌(龍腦)의 주요 성분이다. 보르네올은 "원기회복과 소생(analepsia and resuscitation)", "방향성 소생(aromatic resuscitation)" 및 다른 약물의 치료 효과를 증가시키기 위해 "약물 가이드(medicinal guide)"로서 종종 사용되는 "가이드 약물(guiding medicine)"의 기능을 가진다. "증강 약물학(Augmented Materia Medica)"은 용뇌가 "단독 사용시 약하나, 부형제로서 효과적이다(weak alone, and effective as adjuvant)"라고 기재하였다. 동물 실험 및 생체외(in vitro) 실험은 용뇌가 혈뇌 장벽을 통과한 약물 침투(drug penetration)를 촉진하는 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
Figure pct00002
(+)-2-보르네올
(분자식 C10H18O; 분자량 154.25)
뇌혈관 질환(cerebrovascular disease), 특히 허혈성 뇌혈관 질환(ischemic cerebrovascular disease)은 빨리 완화되어야 하는 급성 질환이므로, 주사 투여가 응급-처치(first-aid)의 선호되는 방법이다. "약학 조성물 및 뇌혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 그의 용도(Pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for the treatment of cerebrovascular diseases)"라는 명칭의 발명 특허 (CN101848711A)는 뇌혈관 질환, 특히 허혈성 뇌혈관 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 에다라본 주사제에 비해 더 우수한 약리학적 결과를 보이는, 특정 비율로 에다리본 및 (+)-2-보르네올 주사제를 포함하는 조성물의 용도를 개시한다.
그러나, 근육내 또는 정맥내 주사는 주사 부위에 통증과 자극을 유발할 수 있고, 의료진이 시술하는 것을 요구하며, 또한 주사용품(injecting supplies)을 요구한다. 그의 적용은 특정한 의료적 제약(medical restriction)이 있고 병원 밖에 있는 환자에게 적합하지 않다.
설하 제제(sublingual preparation)는 설하 점막(sublingual mucosa)에 의해 직접 흡수된다. 설하 점막은 넓은 표면적을 가지고 있어 침투되는 것이 쉽다. 설하 점막은 점막(mucous membrane) 아래에 내경정맥(internal jugular vein)으로 들어가는 다수의 모세혈관을 가지고 있으므로, 상기 제제는 상대정맥(superior vena cava)를 통해 혈액 순환으로 직접 들어간다. 그러므로, 약물은 투여 후 빠르게 흡수되어, 신속한 개시(fast onset), 정확한 양, 편리한 사용 및 경구 약물의 초회 통과 대사(first-pass metabolism) 효과 회피의 장점을 갖는다. 주사제와 비교하면, 설하정은 투약(medication) 및 임상 환자 순응(clinical patient compliance)의 편의성을 크게 향상시킬 수 있다.
그러나, 에다라본 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하 약학 조성물은 쉽게 구할 수 없다. 본 개시의 발명자들은 일반적인 부형제가 허용가능한 에다라본 및 (+)-2-보르네올 설하정을 생산하는데 적합하지 않거나, 또는 결과적으로 수득된 설하정의 특성(안정성, 방출률, 등)이 만족스럽지 않다는 것을 발견하였다.
그러므로, 선행기술에서는 만족스러운 안정성 및 방출률을 갖는 에다라본 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하 약학 조성물에 대해 여전히 긴급한 요구가 있다.
본 개시의 목적은 에다라본 또는 그의 염 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하 약학 조성물을 제공하는 것이다.
(+)-2-보르네올의 휘발성(volatility)은 고체 제제에서 그의 함량을 불안정하게 만든다. 또한, 설하정의 성분은 치료 효과를 내기 위해 혈중 특정 농도에 도달하고자 빠르게 방출되는 것이 필요하다. 본 발명자들은 만니톨 및 코포비돈의 조합을 포함하는 부형제를 사용함으로써 상술한 문제가 효과적으로 해결될 수 있다는 것을 예기치 못하게 발견하였다. 이러한 발견에 근거하여, 본 개시는 (+)-2-보르네올이 안정한 함량을 갖고 약학 활성 성분(pharmaceutically active ingredients)이 빨리 방출되어 혀 아래에서 흡수될 수 있는, 에다라본 또는 그의 염 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하 약학 조성물을 제공한다.
상술한 목적을 달성하기 위해, 본 개시는 다음의 기술적 해결책을 채택한다.
활성 성분인 에다라본 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 조성을 포함하는 설하정(sublingual tablet)으로서, 약학적으로 허용가능한 보조제는 부형제(excipient)를 포함하며, 상기 부형제가 만니톨(mannitol), 젖당(lactose), 덱스트란(dextran), 시스테인(cysteine), 글리신(glycine), 코포비돈(copovidone) 및 베타-사이클로덱스트린(beta-cyclodextrin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 바람직하게 상기 부형제는 만니톨 및 코포비돈의 조합을 포함한다.
본 개시의 바람직한 설하정 약학 조성물에서, 만니톨 및 코포비돈은 1:5 내지 5:1, 바람직하게 1:1 내지 5:1의 질량비(mass ratio)로 부형제로서 사용된다.
본 개시의 일부 바람직한 구체예에서, 부형제는 만니톨, 코포비돈 및 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)의 조합을 포함한다. 바람직하게, 만니톨, 코포비돈 및 미정질 셀룰로오스의 질량비는 (5~10):(1~5):(10~20)이다.
본 개시의 다른 바람직한 구체예에서, 부형제는 만니톨, 코포비돈 및 젖당의 조합을 포함한다. 바람직하게, 만니톨, 코포비돈 및 젖당의 질량비는 (1~10):(1~5):(10~30)이다.
상기 설하정 약학 조성물에서, (+)-2-보르네올에 대한 유리 염기 기준 에다라본의 질량비(mass ratio of edaravone in terms of free base to (+)-2-borneol)는 4 초과 또는 1 미만이고, 바람직하게, (+)-2-보르네올에 대한 유리 염기 기준 에다라본의 질량비는 4 초과 내지 10 미만, 또는 0.1 초과 내지 1 미만이며, 더욱 바람직하게, (+)-2-보르네올에 대한 유리 염기 기준 에다라본의 질량비는 5이다.
상기 설하정 약학 조성물에서, 부형제에 대한 (+)-2-보르네올의 중량비(weight ratio)는 0.1 내지 1이고, 바람직하게, 부형제에 대한 (+)-2-보르네올의 중량비는 0.3 내지 1이며, 더욱 바람직하게, 부형제에 대한 (+)-2-보르네올의 중량비는 0.3 내지 0.5이다.
설하정 약학 조성물을 제조하는 방법은 유기 용액에 (+)-2-보르네올을 용해시키고, 수용액에 부형제를 용해시키는 단계; 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시키는 단계; 동결건조 및 체질(sieving)을 수행하는 단계; 에다라본, 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant) 및 윤활제(lubricant)를 첨가하고, 균질(homogeneous)해질 때까지 혼합하는 단계; 및 타정(tableting)하는 단계를 포함한다.
상기 설하정 약학 조성물이 개체(subject)에 투여될 때, 제제의 단위 용량(unit)을 투여 후 약 0.1 내지 10 시간 이내에, 혈중 에다라본 농도가 10 내지 8,000 ng/mL에 도달하고, 혈중 (+)-2-보르네올 농도가 1 내지 200 ng/mL에 도달하며, 바람직하게, 제제의 단위 용량을 투여 후 약 0.1 내지 6 시간 이내에, 혈중 에다라본 농도가 50 내지 5,000 ng/mL에 도달하고, 혈중 (+)-2-보르네올 농도가 2 내지 150 ng/mL에 도달한다.
도 1은 실시예 1 내지 5의 용해 프로파일(dissolution profile)이다.
도 2는 실시예 6 내지 11의 용해 프로파일이다.
도 3은 실시예 8, 12 내지 14의 용해 프로파일이다.
본 개시는 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 투여 제제(sublingual administration preparation)를 개시한다. 당업자는 본 개시의 내용으로부터 배울 수 있으며, 약제학(pharmacy)의 원리를 근거하여, 공정 매개변수(process parameter) 또는 처방 비율(prescription ratio)을 적절하게 개선시킬 수 있다. 이러한 모든 대체물(alternative)과 변형(modification)은 당업자에게 명백하며, 본 개시의 범위 안에 포함되는 것으로 간주된다는 점에서 유의해야 한다. 본 개시의 적용은 바람직한 구체예에 기재되고, 본 개시의 기술을 구현하고 적용하기 위해, 본 개시의 범위에서 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기재된 방법 및 적용을 바꾸거나(change) 또는 적절하게 수정하고(modify), 조합하는(combine) 것이 당업자에게 명백하다.
실시예에서 언급된 에다라본은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)이다.
본 개시는 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 실시예는 본 개시를 한정하기 위해 의도된 것이 아니다.
실시예 1
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 1.5
젖당 39.7
하이프로멜로스 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올, 에다라본, 젖당, 하이프로멜로스(hypromellose), 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 균일하게 혼합하여 타정하였다.
실시예 2
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 2
젖당 39.2
하이프로멜로스 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올, 에다라본, 젖당, 하이프로멜로스, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 균일하게 혼합하여 타정하였다.
실시예 3
물질 양 (g)
에다라본 1.5
(+)-2-보르네올 30
젖당 39.7
하이프로멜로스 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올, 에다라본, 젖당, 하이프로멜로스, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 균일하게 혼합하여 타정하였다.
실시예 4
물질 양 (g)
에다라본 6
(+)-2-보르네올 30
베타-사이클로덱스트린 35.2
젖당 10
하이프로멜로스 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 베타-사이클로덱스트린을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질에 적용시켰다. 에다라본, 젖당, 하이프로멜로스, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질(homogeneous)해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 5
물질 양 (g)
에다라본 40
(+)-2-보르네올 8
베타-사이클로덱스트린 23.2
젖당 10
하이프로멜로스 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 베타-사이클로덱스트린을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질에 적용시켰다. 에다라본, 젖당, 하이프로멜로스, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 6
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 35.2
코포비돈 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, (+)-2-보르네올 중량의 5배가 되는 양의 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질에 적용시켰다. 에다라본, 남은 만니톨, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 7
물질 양 (g)
에다라본 50
(+)-2-보르네올 5
만니톨 16.2
코포비돈 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, (+)-2-보르네올 중량의 3배가 되는 양의 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 남은 만니톨, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 8
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 14
젖당 22.2
코포비돈 3
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 젖당, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 9
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 6
젖당 29.2
코포비돈 4
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 젖당, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 10
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
젖당 31.2
코포비돈 8
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, (+)-2-보르네올 중량의 5배가 되는 양의 젖당 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 남은 젖당, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 11
물질 양 (g)
에다라본 12
(+)-2-보르네올 24
젖당 31.2
코포비돈 8
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, (+)-2-보르네올 중량의 1.25배가 되는 양의 젖당 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 남은 젖당, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 12
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 14
미정질 셀룰로오스 22.2
코포비돈 3
크로스카멜로스 소듐 4
마그네슘 스테아레이트 0.8
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 미정질 셀룰로오스, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 13
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 6
미정질 셀룰로오스 16.2
코포비돈 3
크로스카멜로스 소듐 7
이산화규소 1.1
마그네슘 스테아레이트 0.7
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 만니톨 및 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 이산화규소(silicon dioxide) 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 14
물질 양 (g)
에다라본 30
(+)-2-보르네올 6
만니톨 14
미정질 셀룰로오스 11.2
코포비돈 3
크로스카멜로스 소듐 4
이산화규소 1.1
마그네슘 스테아레이트 0.7
제조 방법: (+)-2-보르네올을 에탄올 용액에 용해시키고, 만니톨 및 소량의 코포비돈을 수용액에 용해시켰다. 수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시켰다. 그 결과물을 동결건조 및 체질하였다. 에다라본, 미정질 셀룰로오스, 코포비돈, 크로스카멜로스 소듐, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 균질해질 때까지 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정하였다.
실시예 15
안정성 시험 및 결과: 실시예 1 내지 14의 시료(sample)의 적당한 양을 완제품으로 포장하였다. 시료를 10, 30 및 90일 동안 40 및 60℃에서 보관하였다. 시료에서 특성, 함량 및 관련 물질(related substances)을 테스트하였다. 그 결과는 다음과 같다.
실시예 보관 조건 특성 함량（%） 관련 물질（%）
에다라본 (+)-2-보르네올
실시예 1 0일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.5 0.35
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 69.4 0.37
60℃, 10일 백색 내지 황백색 정제 99.4 48.2 0.45
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 57.8 0.38
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.4 38.1 0.44
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.0 15.4 0.45
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 98.9 10.1 0.51
실시예 2 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 101.2 0.45
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.8 71.3 0.38
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 60.2 0.44
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.7 54.1 0.46
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.6 43.5 0.47
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.2 16.3 0.53
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.1 12.7 0.62
실시예 3 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 100.2 0.49
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 71.1 0.56
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.4 62.8 0.48
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.2 59.7 0.52
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 34.2 0.50
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.1 21.3 0.62
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.3 18.1 0.78
실시예 4 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.8 0.48
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.4 0.49
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.8 0.51
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.0 0.44
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 98.7 0.53
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.2 98.1 0.54
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.3 98.8 0.61
실시예 5 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 100.8 0.47
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.4 101.3 0.48
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.6 101.1 0.48
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.8 100.5 0.39
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 100.3 0.44
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.8 0.43
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.1 99.1 0.54
실시예 6 0일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.8 0.55
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.8 0.60
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.7 0.54
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.5 0.58
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.8 0.56
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.7 91.6 0.48
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.8 83.7 0.56
실시예 7 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.5 0.47
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.6 0.48
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.8 0.56
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.1 99.8 0.47
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.7 0.48
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.6 90.8 0.46
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.4 87.3 0.51
실시예 8 0일 백색 내지 황백색 정제 99.8 101.2 0.41
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.9 101.1 0.43
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.9 100.9 0.41
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.7 100.0 0.39
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.8 101.0 0.40
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.8 0.50
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.2 0.48
실시예 9 0일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.7 0.46
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.8 0.45
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.6 0.47
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.6 99.7 0.45
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.8 0.44
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.5 98.7 0.47
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.4 98.7 0.51
실시예 10 0일 백색 내지 황백색 정제 99.8 100.1 0.37
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.7 100.2 0.36
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.8 0.41
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.6 99.1 0.38
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.6 0.40
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.6 94.3 0.44
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.7 89.4 0.47
실시예 11 0일 백색 내지 황백색 정제 98.5 99.8 0.45
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 98.2 99.5 0.39
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 98.7 99.6 0.51
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 98.6 99.7 0.38
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 98.4 99.8 0.50
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 98.3 95.7 0.51
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 98.1 90.7 0.49
실시예 12 0일 백색 내지 황백색 정제 99.3 99.3 0.46
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.5 0.45
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.7 0.43
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.6 0.41
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.1 99.3 0.48
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.4 0.41
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.7 0.49
실시예 13 0일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.5 0.35
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.6 99.4 0.39
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.7 99.7 0.41
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.6 0.40
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.4 0.42
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.3 99.8 0.44
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.4 0.44
실시예 14 0일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.2 0.41
40℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.4 0.46
60℃，10일 백색 내지 황백색 정제 99.8 99.5 0.47
40℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.2 99.6 0.45
60℃，30일 백색 내지 황백색 정제 99.6 99.3 0.46
40℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.4 99.4 0.43
60℃，90일 백색 내지 황백색 정제 99.5 99.7 0.47
상술한 실시예의 정성 시험(qualitative test) 결과의 데이터는 30일 동안 고온에서 보관된 실시예 4 내지 14 각각이 우수한 안정성을 보였다는 것을 나타낸다. 그들 중, 90일 동안 고온에서 보관된 실시예 8, 12, 13 및 14가 우수한 안정성을 보였다.
실시예 16
용해률 시험(Dissolution rate test)
"중국 약전(Chinese Pharmacopoeia)" 2015 버전 (제4장 0931, 제2 방법)의 용해 및 방출 시험 방법에 따라, 물 900 mL를 용해 매질(dissolution medium)로 사용하고 (실시예 3 및 4의 경우, 물 250 mL를 용해 매질로 사용하였음), 회전 속도 50 rpm 조건으로 시험을 규정에 따라 수행하였다. 시료를 상이한 시점에 채취하여, 0.8 μm 필터를 통과시켜 여과하고, 수득된 여과액(filtrate)을 시험 용액(test solution)으로 사용하였다. 에다라본 참고 물질(reference substance)의 적당한 양을 취하여 아세트산암모늄/아세토나이트릴 용액(ammonium acetate/acetonitrile (80:20) solution) 20 mmol/L에 용해시키고, 이를 사용하기 위해 약 0.02 mg/L로 희석시켰다. 시험 용액의 UV 흡광도를 254 nm에서 측정하고, 시료의 용해률을 계산하였다. 그 결과가 도 1, 2 및 3에 표시된다.
실시예 17
설하 투여 후 SD 랫트의 혈장(plasma) 및 뇌 조직(brain tissue)에서 에다라본의 분포
1. 물질 및 방법
1.1 실험 동물
SD(Sprague-Dawley) 랫트, SPF 등급, 수컷, 체중 180~200 g.
출처: 베이징 비통 리화 실험동물 기술 유한공사(Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.)
증서번호(Certificate number): 11400700138404
면허번호(License number): SCXK (베이징) 2012-0001
사료 및 물 공급: 랫트를 시험하기 전에 12시간 동안 단식시키고, 사료를 투여 후 4시간 공급하였다. 물은 실험하는 동안 금지하지 않았다. 동물의 이상(abnormalities)을 약물 투여 및 시료 채취하는 동안 관찰하고 기록하였다.
1.2 시험 약물
화합물 에다라본 주사제: 규격(specification) 12.5 mg/5 mL (에다라본 및 (+)-2-보르네올은 각각 10 mg/5 mL 및 2.5 mg/5 mL였음).
각각 에다라본 5 mg 및 보르네올 1 mg을 포함하는, 실시예 8의 조성비에 따라 제조된 설하정.
1.3 방법
그룹 1: 화합물 에다라본 주사제의 정맥내 투여 (N=4)
투여량(dosage): 에다라본 16 mg/kg, (+)-2-보르네올 4 mg/kg; 투여 용량(administration volume): 8 mL/kg. 혈장 및 뇌 조직 시료를 2분, 15분, 30분, 1시간, 2.5시간, 5시간 차에 채취하였다. 각 시점에서, 전혈(whole blood) 및 뇌 조직을 동시에 채취하였다.
그룹 2: 하나의 설하정을 혀 아래에 제공하였다 (N=6).
SD 랫트를 가벼운 마취상태로 만들기 위해 SD 랫트에 클로랄 하이드레이트 (chloral hydrate)를 복강내 투여하였다. 랫트의 입을 물 50 ㎕로 적시고, 한 알의 정제(tablet)를 랫트의 혀 아래에 1 정/랫트로 삽입하였다. 정제가 떨어지거나 또는 위장관으로 미끄러져 들어가는 것을 예방하기 위해 입을 30분 동안 고정시켰다. 혀 아래에 정제를 삽입한 시점을 0분으로 하여, 전혈 및 뇌 조직을 5분, 15분, 30분, 1시간, 2.5시간, 5시간 차에 채취하였다.
2. 실험 결과
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 혈장 내 에다라본의 각 약동학적 매개변수(pharmacokinetic parameter)의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.033 2.5
Cmax (ng/mL) 58550 4793
AUC0-5h (h*ng/mL) 18179 15638
MRTlast (h) 0.59 2.06
F (%) / 62.6
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 뇌 균질물(homogenate) 중 에다라본의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.033 0.25
Cmax (ng/mL) 1405 55.3
AUC0-5h (h*ng/mL) 270 106
MRTlast (h) 0.20 1.18
F (%) / 28.5
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 혈장 내 보르네올의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.033 1.00
Cmax (ng/mL) 1611 105
AUC0-5h (h*ng/mL) 622 353
MRTlast (h) 0.64 1.86
F (%) / 51.6
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 뇌 균질물 중 보르네올의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.033 0.5
Cmax (ng/mL) 5726 260
AUC0-5h (h*ng/mL) 1686 529
MRTlast (h) 0.34 1.31
F (%) / 28.5
SD 랫트의 혈장 및 뇌 조직에서 설하정 중 성분의 분포 결과는 설하 제제 중 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 생체이용률(bioavailability)이 에다라본 약 62.6%, (+)-2-보르네올 약 51.6%이고; 뇌에서의 생체이용률이 에다라본 약 28.5%, (+)-2-보르네올 약 28.5%였다는 것을 보여주어, 설하 투여에 의한 에다라본 및 보르네올의 생체이용률이 높아서 설하 투여 요건을 충족시켰다는 것을 나타낸다.
에다라본 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하정은 우수한 약동학적 특성, 높은 생체이용률, 높은 뇌 투과성 및 편리한 투여의 장점을 가졌다.
실시예 18
초점성 뇌 허혈성 재관류(focal cerebral ischemia-reperfusion)에 대한 설하 투여의 보호 효과
1 물질 및 방법
1.1 실험 동물
SD 랫트, 수컷, 청정 등급, 체중 260~280 g
1.2 시험 약물
설하정을 3가지 규격으로 실시예 8의 비율에 따라 제조하였다: 에다라본 0.67 mg 및 보르네올 0.13 mg (3 mg/kg 투여량 그룹); 에다라본 2.01 mg 및 보르네올 0.39 mg (9 mg/kg 투여량 그룹); 에다라본 6 mg 및 보르네올 1.2 mg (27 mg/kg 투여량 그룹).
화합물 에다라본 주사제, 규격: 5mL:12.5mg, 난징 시성 동위안 제약사(Nanjing Xiansheng Dongyuan Pharmaceutical Co., Ltd.)에서 제조됨.
1.3 실험 방법
1.3.1 초점성 뇌 허혈성 재관류 모델의 준비
내경동맥 봉합(internal carotid artery suture)을 통한 중대뇌동맥 폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO)에 의해 뇌 허혈성 재관류 모델을 구축하였다. 7% 수화 트리클로로아세트알데하이드(hydrated trichloroacetaldehyde) (6 mL/kg)로 마취한 후, 동물을 엎드린 자세로 수술대 위에 고정시키고, 피부를 소독하여 목을 중앙에서 개방하고, 우경동맥(right common carotid artery), 외경동맥(external carotid artery) 및 내경동맥(internal carotid artery)을 분리하고, 미주신경(vagus nerve)을 조심스럽게 제거하고, 외경동맥을 결찰시키고(ligate), 내경동맥을 따라가면서 익구개 동맥(pterygopalatine artery)을 결찰시켰다. 심장에 가까운 우경동맥(common carotid artery)의 끝을 클램프로 고정하고, 외경동맥의 봉합선(ligature line)의 말단에서부터 절개하여 외경(outer diameter)이 0.285 mm인 나일론 카테터(catheter)를 삽입하였다. 나일론 카테터를 우경동맥의 분기(bifurcation)를 통해 내경동맥 안에 넣고, 약간의 저항이 있을 때까지 천천히 삽입하였다 (분기에서부터 약 20 mm). 중대뇌동맥으로의 모든 혈액 공급을 차단하였다. 우뇌를 2시간 동안 허혈한 후 나일론 카테터를 부드럽게 제거하고, 재관류를 위해 혈액 공급을 복구시키고, 피부를 봉합하고, 소독하였다.
1.3.2 동물 그룹화 및 투여
실험 동물을 5 그룹으로 나누었다: 설하정의 3 그룹 (투여량 3 mg/kg, 9 mg/kg, 27 mg/kg), 양성 약물 화합물 에다라본 그룹 (3 mg/kg) 및 모델 그룹. 뇌 허혈 모델을 준비한 후, 동물을 각 그룹에 임의적으로 배치하였다. 설하정 그룹의 동물에는 재관류와 동시에, 상응하는 규격의 설하정을 1 정/랫트로 투여하고, 정제가 떨어지거나 또는 위장관으로 미끄러져 들어가는 것을 예방하기 위해 정제가 완전히 흡수될 때까지 입을 고정하였다. 양성 약물 그룹의 동물에는 재관류 직후 정맥내 투여하고, 모델 그룹의 동물에는 동일한 용량의 생리 식염수(physiological saline)를 투여하였다. 신경학적 결손의 증상을 뇌 허혈 후 24시간 동안 평가하고, 동물을 희생하여 뇌를 꺼내고 뇌경색의 면적(area of cerebral infarction)을 결정하기 위해 염색 및 이미지화에 적용하였다.
1.3.3 신경학적 결손 평가(scoring) 및 뇌경색 크기 측정
신경학적 결손을 변형된 비더슨 5-점수 스케일(modified Bederson 5-score scale)을 이용하여 평가하였다. 뇌 허혈 후 랫트에서 신경학적 결손의 증상을 단일맹검법(single-blind method)으로 평가하였다. 구체적으로, 테스트 설계자가 동물들을 그룹으로 표시하였다. 신경학적 결손의 증상을 평가한 사람은 동물의 그룹을 알지 못했다. 평가가 끝난 후, 다양한 마커(marker)의 평가 결과를 테스트 설계자에게 제출하고, 그 설계자는 각 시험 그룹의 각 동물에 대한 점수를 기재하였다.
부속표：신경학적 결손의 평가 (비더슨 점수(Bederson Scores))
0: 꼬리를 들어 몸을 공중에 매달 때, 동물의 앞다리(forelimb)를 바닥까지 뻗으며 다른 행동 결손이 없음.
1: 꼬리를 들어 몸을 공중에 매달 때, 동물의 수술한 반대편 (왼쪽) 앞다리에서 발목 굽힘(wrist flexion), 어깨 회전, 팔꿈치 외전(elbow abduction) 및 가슴골과 가까워지는 것이 보임.
2: 동물을 평탄한 판 위에 놓고, 반대편으로 움직이기 위해 수술한 쪽(surgical side)의 어깨를 밀었을 때 저항이 감소함.
3: 동물이 자유롭게 걸을때, 수술한 부위의 반대편으로 휘어지거나(wind) 또는 회전할 것임.
4: 다리가 부드럽고, 자발적인 흥분이 없음(The limbs are soft and have no spontaneous activity).
뇌경색의 등급 결정
동물을 희생한 후, 단두하여 뇌를 제거하고, 후각(olfactory bulb), 소뇌(cerebellum), 하부 뇌간(low brain stem)을 제거하였다. 뇌의 표면에 있는 혈액을 생리 식염수로 세척하고, 표면에 남아있는 물기를 제거하였다. 뇌를 20분 동안 -20℃에 두었다. 제거 직후, 관상 절편(coronal section)을 얻기 위해 시선과 교차하는 평면을 수직으로 아래쪽으로 절단하고, 뒤쪽으로 2 mm 마다 한조각씩 잘랐다. 뇌 조각(brain slice)을 염색하기 위해 2% TTC 염색 용액에서 인큐베이션시켰다 (37℃에서 90분 동안). 정상 뇌 조직은 짙은 붉은색으로 염색되고, 허혈 뇌 조직은 엷은 색이었다. 생리 식염수로 세척한 후 뇌 조각을 앞뒤 일렬로 빠르게 배열하고, 표면에 남아있는 물기를 제거하여 사진을 찍었다.
이미지를 영상 분석 소프트웨어로 처리하고, 좌뇌에 해당하는 부피 및 경색 부피(infarct volume)를 공식에 따라 계산하고, 경색 부피의 백분율(percentage)을 결정하였다.
경색 부피의 계산:
V=t(A1+ A2+ A3+ .........+An)
t는 조각 두께이고, A는 경색 면적(infarct area)이다.
%I=100%Х(VC-VL)/VC
%I는 경색 부피의 백분율이고, VC는 대조면(control side) (좌반구)의 뇌 부피이고, VL는 경색면(infarct side) (우반구)의 경색이 없는 부위의 부피이다.
2 실험 결과
2.1 신경학적 결손에 대한 효과
각 동물 그룹에서 신경학적 결손의 정도를 표 21에 나타냈다. 모델 그룹과 비교하면, 설하정의 3가지 투여량 (3, 9, 27 mg/kg) 및 양성 약물 화합물 에다라본 (3 mg/kg)은 모두 신경학적 결손을 명확하게 개선시켰다.
표 21. 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 투여의 신경학적 결손에 대한 효과
그룹 동물 수 신경학적 결손의 점수
모델 그룹 12 2.58± 0.51
화합물 에다라본 그룹 13 1.77 ± 0.93*
설하정 (0.8 mg) 14 2.00±0.68*
설하정 (2.4 mg) 12 1.75 ±0.75**
설하정 (7.2 mg) 13 1.54±1.05**
X±SD. 모델 그룹과 비교, * p<0.05, ** p<0.01.
2.2 뇌경색의 면적에 대한 효과
뇌경색의 면적에 대한 효과를 표 22에 나타냈다. 모델 그룹과 비교하면, 설하정의 3가지 투여량 (3, 9, 27 mg/kg) 및 양성 약물 화합물 에다라본 (3 mg/kg)은 허혈성 재관류 동물 모델에서 모두 경색 면적의 크기를 명확하게 감소시켰다.
표 22 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 투여의 뇌경색의 면적에 대한 효과
그룹 동물 수 뇌경색의 면적(%)
모델 그룹 12 35.1± 11.5
화합물 에다라본 그룹 13 22.9±13.0*
설하정 (0.8 mg) 14 24.0±10.0*
설하정 (2.4 mg) 12 22.0 ±11.4*
설하정 (7.2 mg) 13 20.7±13.1**
X±SD. 모델 그룹과 비교, * p<0.05, ** p<0.01.
실시예 19
설하 투여 후 SD 랫트의 혈장 및 뇌 조직에서 에다라본의 분포에 대한 연구:
3. 물질 및 방법
1.4 실험 동물
SD 랫트, SPF 등급, 수컷, 체중 180~200 g.
출처: 베이징 비통 리화 실험동물 기술 유한공사
증서번호: 11400700138404
면허번호: SCXK (베이징) 2012-0001
사료 및 물 공급: 랫트를 시험하기 전에 12시간 동안 단식시키고, 사료를 투여 후 4시간 공급하였다. 물은 실험하는 동안 금지하지 않았다. 동물의 이상을 약물 투여 및 시료 채취하는 동안 관찰하고 기록하였다.
1.5 시험 약물
화합물 에다라본 주사제: 규격 12.5 mg/5 mL (에다라본 및 (+)-2-보르네올은 각각 10 mg/5 mL 및 2.5 mg/5 mL였음).
각각 에다라본 5 mg 및 보르네올 1 mg을 포함하는, 실시예 13의 조성비에 따라 제조된 설하정.
1.6 방법
그룹 1: 화합물 에다라본 주사제의 정맥내 투여 (N=4)
투여량: 에다라본 16 mg/kg, (+)-2-보르네올 4 mg/kg; 투여 용량: 8 mL/kg. 혈장 및 뇌 조직 시료를 2분, 15분, 30분, 1시간, 2.5시간, 5시간 차에 채취하였다. 각 시점에 전혈 및 뇌 조직을 동시에 채취하였다.
그룹 2: 하나의 설하정을 혀 아래에 제공하였다 (N=6).
SD 랫트를 가벼운 마취상태로 만들기 위해 SD 랫트에 클로랄 하이드레이트를 복강내 투여하였다. 랫트의 입을 물 50 ㎕로 적시고, 한 알의 정제를 랫트의 혀 아래에 1 정/랫트로 삽입하였다. 정제가 떨어지거나 또는 위장관으로 미끄러져 들어가는 것을 예방하기 위해 입을 30분 동안 고정시켰다. 혀 아래에 정제를 삽입한 시점을 0분으로 하여, 전혈 및 뇌 조직을 5분, 15분, 30분, 1시간, 2.5시간, 5시간 차에 채취하였다.
4. 실험 결과
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 혈장 내 에다라본의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.032 0.5
Cmax (ng/mL) 56370 5875
AUC0-5h (h*ng/mL) 16038 17427
MRTlast (h) 0.59 2.63
F (%) / 79.9
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 뇌 균질물 중 에다라본의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.032 0.25
Cmax (ng/mL) 1398 59.2
AUC0-5h (h*ng/mL) 255 110
MRTlast (h) 0.20 1.16
F (%) / 30.1
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 혈장 내 보르네올의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.032 1.00
Cmax (ng/mL) 1571 114
AUC0-5h (h*ng/mL) 593 392
MRTlast (h) 0.63 1.93
F (%) / 60.1
화합물 에다라본 주사제를 정맥내 투여한 SD 랫트 및 설하정을 투여한 SD 랫트에서 얻은 뇌 균질물 중 보르네올의 각 약동학적 매개변수의 평균이 하기에 표시된다.
정맥내 투여 설하 투여
Tmax (h) 0.032 0.5
Cmax (ng/mL) 5430 273
AUC0-5h (h*ng/mL) 1729 541
MRTlast (h) 0.34 1.30
F (%) / 29.6
SD 랫트의 혈장 및 뇌 조직에서 설하정 중 성분의 분포 결과는 설하 제제 중 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 생체이용률이 에다라본 약 79.9%, (+)-2-보르네올 약 60.1%이고; 뇌에서의 생체이용률이 에다라본 약 30.1%, (+)-2-보르네올 약 29.6%였다는 것을 보여주어, 설하 투여에 의한 에다라본 및 보르네올의 생체이용률이 높아서 설하 투여 요건을 충족시켰다는 것을 나타낸다.
에다라본 및 (+)-2-보르네올을 포함하는 설하정은 우수한 약동학적 특성, 높은 생체이용률, 높은 뇌 투과성 및 편리한 투여의 장점을 가졌다.
실시예 20
초점성 뇌 허혈성 재관류에 대한 설하 투여의 보호 효과
1 물질 및 방법
1.1 실험 동물
SD 랫트, 수컷, 청정 등급, 체중 260~280 g
1.2 시험 약물
설하정을 3가지 규격으로 실시예 13의 비율에 따라 제조하였다: 에다라본 0.67 mg 및 보르네올 0.13 mg (3 mg/kg 투여량 그룹); 에다라본 2.01 mg 및 보르네올 0.39 mg (9 mg/kg 투여량 그룹); 에다라본 6 mg 및 보르네올 1.2 mg (27 mg/kg 투여량 그룹).
화합물 에다라본 주사제, 규격: 5 mL:12.5 mg, 난징 시성 동위안 제약사에서 제조됨.
1.3 실험 방법
1.3.1 초점성 뇌 허혈성 재관류 모델의 준비
내경동맥 봉합을 통한 중대뇌동맥 폐색(MCAO)에 의해 뇌 허혈성 재관류 모델을 구축하였다. 7% 수화 트리클로로아세트알데하이드 (6 mL/kg)로 마취한 후 동물을 엎드린 자세로 수술대 위에 고정시켰고, 피부를 소독하여 목을 중앙에서 개방하고, 우경동맥, 외경동맥 및 내경동맥을 분리하여 미주신경을 조심스럽게 제거하고 외경동맥을 결찰시키고, 내경동맥을 따라가면서 익구개 동맥을 결찰시켰다. 심장에 가까운 우경동맥의 끝을 클램프로 고정하였고, 외경동맥의 봉합선의 말단에서부터 절개하여 외경이 0.285 mm인 나일론 카테터를 삽입하였다. 나일론 카테터를 우경동맥의 분기를 통해 내경동맥 안에 넣었고, 약간의 저항이 있을 때까지 천천히 삽입하였다 (분기에서부터 약 20 mm). 중대뇌동맥으로의 모든 혈액 공급을 차단하였다. 우뇌를 2시간 동안 허혈한 후 나일론 카테터를 부드럽게 제거하고, 재관류를 위해 혈액 공급을 회복시켰고, 피부를 봉합하여 소독하였다.
1.3.2 동물 그룹화 및 투여
실험 동물을 5 그룹으로 나누었다: 설하정의 3 그룹 (투여량 3 mg/kg, 9 mg/kg, 27 mg/kg), 양성 약물 화합물 에다라본 그룹 (3 mg/kg) 및 모델 그룹. 뇌 허혈 모델을 준비한 후, 동물을 각 그룹에 임의적으로 배치하였다. 설하정 그룹의 동물에는 재관류와 동시에, 상응하는 규격의 설하정을 1 정/랫트로 투여하고, 정제가 떨어지거나 또는 위장관으로 미끄러져 들어가는 것을 예방하기 위해 정제가 완전히 흡수될 때까지 입을 고정하였다. 양성 약물 그룹의 동물에는 재관류 직후 정맥내 투여하였고, 모델 그룹의 동물에는 동일한 용량의 생리 식염수를 투여하였다. 신경학적 결손의 증상을 뇌 허혈 후 24시간 동안 평가하고, 동물을 희생하여 뇌를 꺼내고 뇌경색의 면적을를 결정하기 위해 염색 및 이미지화에 적용하였다.
1.3.3 신경학적 결손 평가 및 뇌경색 크기 측정
신경학적 결손을 변형된 비더슨 5-점수 스케일을 이용하여 평가하였다. 뇌 허혈 후 랫트에서 신경학적 결손의 증상을 단일맹검법으로 평가하였다. 구체적으로, 테스트 설계자가 동물들을 그룹으로 표시하였다. 신경학적 결손의 증상을 평가한 사람은 동물의 그룹을 알지 못했다. 평가가 끝난 후, 다양한 마커의 점수 결과를 테스트 설계자에게 제출하였고, 그 설계자는 각 시험 그룹의 각 동물에 대한 점수를 기재하였다.
부속표：신경학적 결손의 평가 (비더슨 점수)
0: 꼬리를 들어 몸을 공중에 매달 때, 동물의 앞다리를 바닥까지 뻗으며 다른 행동 결손이 없음.
1: 꼬리를 들어 몸을 공중에 매달 때, 동물의 수술한 반대편 (왼쪽) 앞다리에서 발목 굽힘, 어깨 회전, 팔꿈치 외전 및 가슴골과 가까워지는 것이 보임.
2: 동물을 평탄한 판 위에 놓고, 반대편으로 움직이기 위해 수술한 쪽의 어깨를 밀었을 때 저항이 감소함.
3: 동물이 자유롭게 걸을때, 수술한 부위의 반대편으로 휘어지거나 또는 회전할 것임.
4: 다리가 부드럽고, 자발적인 흥분이 없음.
뇌경색의 등급 결정
동물을 희생한 후, 단두하여 뇌를 제거하고, 후각, 소뇌, 하부 뇌간을 제거하였다. 뇌의 표면에 있는 혈액을 생리 식염수로 세척하고, 표면에 남아있는 물기를 제거하였다. 뇌를 20분 동안 -20℃에 두었다. 제거 직후, 관상 절편을 얻기 위해 시선과 교차하는 평면을 수직으로 아래쪽으로 절단하고, 뒤쪽으로 2 mm 마다 한조각씩 잘랐다. 뇌 조각을 염색하기 위해 2% TTC 염색 용액에서 인큐베이션시켰다 (37℃에서 90분 동안). 정상 뇌 조직은 짙은 붉은색으로 염색되고, 허혈 뇌 조직은 엷은 색이었다. 생리 식염수로 세척한 후 뇌 조각을 앞뒤 일렬로 빠르게 배열하고, 표면에 남아있는 물기를 제거하여 사진을 찍었다.
이미지를 영상 분석 소프트웨어로 처리하고, 좌뇌에 해당하는 부피 및 경색 부피를 공식에 따라 계산하고, 경색 부피의 백분율을 결정하였다.
경색 부피의 계산:
V=t(A1+ A2+ A3+ .........+An)
t는 조각 두께이고, A는 경색 면적이다.
%I=100%Х(VC-VL)/VC
%I는 경색 부피의 백분율이고, VC는 대조면 (좌반구)의 뇌 부피이고, VL는 경색면 (우반구)의 경색이 없는 부위의 부피이다.
2 실험 결과
2.1 신경학적 결손에 대한 영향
각 동물 그룹에서 신경학적 결손의 정도를 표 28에 나타냈다. 모델 그룹과 비교하면, 설하정의 3가지 투여량 (3, 9, 27 mg/kg) 및 양성 약물 화합물 에다라본 (3 mg/kg)은 모두 신경학적 결손을 명확하게 개선시켰다.
표 28. 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 투여의 신경학적 결손에 대한 효과
그룹 동물 수 신경학적 결손의 점수
모델 그룹 11 2.64± 0.42
화합물 에다라본 그룹 12 1.74 ± 0.71*
설하정 (0.8 mg) 14 2.35±0.73*
설하정 (2.4 mg) 14 1.83 ±0.77**
설하정 (7.2 mg) 13 1.43±0.95 **
X±SD. 모델 그룹과 비교, * p<0.05, ** p<0.01.
2.2 뇌경색의 면적에 대한 효과
뇌경색의 면적에 대한 효과를 표 29에 나타냈다. 모델 그룹과 비교하면, 설하정의 3가지 투여량 (3, 9, 27 mg/kg) 및 양성 약물 화합물 에다라본 (3 mg/kg)은 허혈성 재관류 동물 모델에서 모두 경색 면적의 크기를 명확하게 감소시켰다.
표 29. 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 투여의 뇌경색의 면적에 대한 효과
그룹 동물 수 뇌경색의 면적(%)
모델 그룹 11 37.2± 12.3
화합물 에다라본 그룹 12 21.6±12.5*
설하정 (0.8 mg) 14 23.4±9.3*
설하정 (2.4 mg) 14 21.3 ±8.5*
설하정 (7.2 mg) 13 19.8±10.1**
X±SD. 모델과 비교, * p<0.05, ** p<0.01.
실험 데이터는 본 개시의 설하정이 주사제와 견줄 만한 약물 효과를 얻을 수 있다는 것을 나타냈다.

Claims (11)

  1. 에다라본(edaravone), (+)-2-보르네올(borneol) 및 약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)를 포함하는 설하정(sublingual tablet) 약학 조성물로서,
    상기 약학적으로 허용가능한 보조제는 부형제(excipient)를 포함하고,
    상기 부형제는 만니톨(mannitol), 젖당(lactose), 덱스트란(dextran), 시스테인(cysteine), 글리신(glycine), 코포비돈(copovidone) 및 베타-사이클로덱스트린(beta-cyclodextrin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    바람직하게 상기 약학 조성물은 만니톨 및 코포비돈에서 선택된 보조제를 포함하는 것인 설하정 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    부형제로서 1:5 내지 5:1의 질량비로 만니톨 및 코포비돈을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    부형제로서 1:1 내지 5:1의 질량비로 만니톨 및 코포비돈을 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-2-보르네올에 대한 유리 염기 기준 에다라본의 질량비는 4 초과 내지 10 미만, 또는 0.1 초과 내지 1 미만인 것인 약학 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-2-보르네올에 대한 유리 염기 기준 에다라본의 질량비는 5:1인 것인 약학 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부형제에 대한 (+)-2-보르네올의 중량비는 0.1:1 내지 1:1인 것인 약학 조성물.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부형제에 대한 (+)-2-보르네올의 중량비는 0.3:1 내지 1:1인 것인 약학 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 설하정 형태인 것인 약학 조성물.
  9. 유기 용액에 (+)-2-보르네올을 용해시키고, 수용액에 부형제를 용해시키는 단계;
    수득된 두 용액을 합쳐서 교반시키고, 방치시키는 단계;
    동결건조 및 체질(sieving)을 수행하는 단계;
    에다라본, 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant) 및 윤활제(lubricant)를 첨가하고, 균질(homogeneous)해질 때까지 혼합하는 단계; 및
    타정(tableting)하는 단계
    를 포함하는, 청구항 8의 약학 조성물을 제조하는 방법.
  10. 청구항 8에 있어서,
    환자에게 설하정의 단위 용량(unit)을 투여 후 약 0.1 내지 10 시간 이내에, 혈중 에다라본 농도가 10 내지 8,000 ng/mL에 도달하고, 혈중 (+)-2-보르네올 농도가 1 내지 200 ng/mL에 도달하는 것인 약학 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서,
    환자에게 설하정의 단위 용량을 투여 후 약 0.1 내지 6 시간 이내에, 혈중 에다라본 농도가 50 내지 5,000 ng/mL에 도달하고, 혈중 (+)-2-보르네올 농도가 2 내지 150 ng/mL에 도달하는 것인 약학 조성물.
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