CN114376967A - 一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用 - Google Patents
一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种组合物，其包括浓度为10‑100g/L的羟氯喹，余量为水。本发明还提供了该组合物的制备方法和应用。本发明的组合物耐高温和光照、稳定性好、处方简单、易于存贮、有效期长、有关杂质小、毒副作用小、用药剂量小、疗效快，有较好的安全性和有效性。将其给药于受试者时，可快速在体内起效，在极短的时间内使靶组织达到需要的组织浓度，从而起到抗病毒等作用；并且快速进入靶组织的同时，可以提高溶酶体等细胞器的PH值，干扰细胞内铁代谢，阻止病毒的内吞、脱壳等，具有更明确的药效和较低的副作用。将本发明的组合物联合新冠诊疗指南标准治疗手段治疗新冠病毒肺炎患者时，取得了良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用。
背景技术
羟氯喹(HCQ)是一种4-氨基喹啉类的药物，1944年人工合成，20世纪50年代随着抗疟药在系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)治疗中的应用，羟氯喹用于风湿性疾病治疗的疗效获得肯定。羟氯喹最初由WINTHROP公司研制，于1956年在美国首次上市。原研公司赛诺菲-安万特在美国、日本、欧盟、中国都有销售。羟氯喹制剂在国外广泛用于类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变，其疗效已得到肯定，也是联合治疗中较合适的药物。此外，它还用于治疗干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病、结节性脂膜炎、光线性皮肤病、扁平苔藓等。最新的研究表明，氯喹类药物以及羟氯喹对治疗新冠状病毒引起的肺炎均有明显效果。
羟氯喹具有和氯喹相似的药理作用、药物动力学和体内代谢过程。羟氯喹为水溶性药物，口服后胃肠道充分吸收，在眼、肾、肝、肺等器官广泛分布，生物利用度仅有70％左右，2～4h达峰值，半衰期30～40d。其中50％经肝脏代谢，42％经肾脏代谢，排泄较慢，25％～50％以原型从肾脏排泄，可通过胎盘和乳汁。
羟氯喹抗病毒的机理为改变病毒复制时高度依赖的酸性环境，因此快速达到高而稳定的血药浓度是羟氯喹抗病毒的作用基础(Hephzibah Akpovwa,Chloroquine could beused for the treatment of filoviral infections and other viral infectionsthat emerge or emerged from viruses requiring an acidic pH forinfectivity.Cell Biochemistry&Function 2016；34:191-196)。最新的研究表明，羟氯喹抗病毒的作用机制在于通过提高溶酶体等细胞器的PH值，干扰细胞内铁代谢，阻止病毒的内吞、脱壳，同时通过升高高尔基体的PH值，抑制病毒蛋白翻译后的修饰，杀死胞内的病原微生物。氯喹可以抑制冠状病毒NL63(human coronavirus 229E，HCoV-229E)感染细胞中P38蛋白(p38 MAPK)的激活，从而抑制冠状病毒复制。在SARS病毒的相关研究中，也可以通过干扰细胞受体的糖基化，阻止病毒传播。其药物的安全性和组织中的分布浓度也有很好的表现。基于羟氯喹被具有一定免疫调节作用，因此被认为有望在多种急性炎症性疾病中发挥免疫调节作用。
然而，氯喹、羟氯喹类药物起效时间较慢，临床上成人每日0.4g，分1～2次服用，根据病人的反应，该剂量可持续数周或数月。长期维持治疗，可用较小的剂量，每日需持续服药0.2g～0.4g。由于现有的片剂连续服用约7-21天后方能出现临床效果，而该类药物又由于短期大剂量使用存在的严重毒副作用，因此造成该类药物目前在急性疾病中的应用受到了很大的限制。
因此，本领域缺乏一种能够快速起效从而整体用量上降低毒副作用的羟氯喹组合物注射液，能够在用药后的短时间内提高靶组织浓度，从而适用于急性炎症性病变或抢救危重病人之用。
发明内容
为了解决现有技术中包含羟氯喹的组合物不耐高温和光照、稳定性不好、将其用于治疗相关疾病时效果不佳等缺陷，本发明提供了一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用。本发明的组合物耐高温和光照、稳定性好、处方简单、易于存贮、有效期长、有关杂质小、毒副作用小、用药剂量小、疗效快，有较好的安全性和有效性。将其给药(例如注射给药)于受试者时，可快速在体内起效，在极短的时间内使靶组织达到需要的组织浓度，从而起到抗病毒等作用。且将该组合物给药(例如注射给药)于受试者时，可快速进入靶组织，从而可以提高溶酶体等细胞器的PH值，干扰细胞内铁代谢，阻止病毒的内吞、脱壳等，具有更明确的药效和较低的副作用。本发明组合物不仅可以用于对急性炎症性疾病进行治疗，还可以对疟疾、类风湿性和系统性红斑狼疮的快速治疗，以减轻和稳定患者的病情。此外，将本发明的组合物联合新冠诊疗指南标准治疗手段治疗新冠病毒肺炎患者时，取得了良好的效果。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种组合物，其包括浓度为10-100g/L的羟氯喹(hydroxychloroquine)(对应的百分比通常为1～10％(w/v))，余量为水(例如注射用水)。
较佳地，所述羟氯喹的浓度为20-90g/L，优选为25-85g/L，例如15、20、25、30、31、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95g/L；例如可以为大于25且小于100。
较佳地，所述羟氯喹以羟氯喹盐的形式存在，优选为硫酸羟氯喹、磷酸羟氯喹或盐酸羟氯喹。
较佳地，所述组合物的pH值为2～6，例如为2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、5、5.5。
较佳地，所述组合物进一步包括药学上可以接受的赋形剂。
较佳地，所述组合物为无菌的组合物，优选是经过过滤除菌的组合物，更优选是经过湿热除菌和/或滤膜过滤除菌和/或经充氮封装的组合物。
较佳地，所述组合物以注射剂型或口服剂型例如口服液的形式存在，所述注射剂型优选为静脉注射和/或肌肉注射和/或静脉滴注的剂型。相较于羟氯喹片剂，可以使用更低的用药剂量，可快速治疗新冠病毒肺炎患者，降低病毒的活性，抑制病毒的扩散和复制，且该羟氯喹组合物注射液杂质少，稳定性高。
本发明的组合物用于直接肌肉注射和/或静脉注射和/或静脉滴注时，根据患者的状态，以1～3天为间隔，可提高羟氯喹的生物利用度，对新冠状病毒患者进行治疗，及对疟疾、类风湿性和系统性红斑狼疮的患者进行治疗。
较佳地，所述组合物优选按以下方式施用：以0.5～1.5g/天优选0.6～1.3g/天施用，持续3天；然后以0.2～1g/天优选0.4～0.9g/天施用，持续11天。
在某一较佳实施例中，本发明的组合物可用于新冠病毒肺炎患者的治疗，可经注射给药：第一天～第三天，每日0.5g～1.5g；第四天～第十四天，每日0.2～1g。
在某一较佳实施例中，本发明的组合物经注射给可用于新冠病毒肺炎患者的治疗，可经注射给药：优选的，第一天～第三天，每日0.6g～1.3g；第四天～第十四天，每日0.4～0.9g。
较佳地，所述组合物还包括缓冲盐和/或稳定剂。
其中，所述缓冲盐可以是优选自枸橼酸及其盐、草酸及其盐、醋酸及其盐、丙二酸及其盐、乳酸及其盐、磷酸及其盐、琥珀酸及其盐、酒石酸及其盐、富马酸及其盐、马来酸及其盐、碳酸及其盐、和、苯甲酸及其盐中的一种或多种，优选乳酸及其盐；所述的盐优选为钠盐；
其中，所述稳定剂可以是优选自山梨醇、维生素E和维生素C中的一种或多种。
其中，所述稳定剂的浓度可以是优选为0.05-10g/L，例如1或5g/L。
较佳地，所述组合物还可以进一步包括利多卡因等局部麻醉剂和/或核黄素等抗氧化剂。
较佳地，所述组合物通过以下机制中的一种或多种：
(a)提高溶酶体等细胞器的PH值；
(b)干扰细胞内铁代谢
(c)阻止病毒的内吞、脱壳；
(d)抑制病毒的扩散和复制。
较佳地，所述组合物可用于治疗疾病，所述疾病优选为免疫类疾病、类风湿类疾病、皮肤病和/或抗菌消炎类疾病；所述免疫类疾病优选为急性炎症性疾病、疟疾、盘状红斑狼疮和/或系统性红斑狼疮；所述类风湿类疾病优选为关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病和/或结节性脂膜炎；所述皮肤病优选为光线性皮肤病、扁平苔藓；所述抗菌消炎类疾病优选为疟疾和/或冠状病毒例如新冠状病毒引起的肺炎。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为100g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为2.0。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为10g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为3.0。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为20g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为3.5。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为90g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为4.3。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为70g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为6.0。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为60g/L的羟氯喹、浓度为0.05g/L的维生素C和浓度为0.05g/L的维生素E，余量为水；其pH值优选为5.0。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为45g/L的羟氯喹和浓度为10g/L的山梨醇，余量为水；其pH值优选为5.5。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为85g/L的羟氯喹和浓度为5g/L的维生素E，余量为水；其pH值优选为4.0。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为31g/L的羟氯喹和浓度为1g/L的维生素C，余量为水；其pH值优选为4.5。
在某一较佳实施例中，所述组合物包括浓度为25g/L的羟氯喹和浓度为1g/L的维生素C，余量为水；其pH值优选为2.5。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种药盒，所述成套药盒包括药盒A和药盒B，所述药盒A包括如上所述的组合物，所述药盒B包括其它药物，所述其它药物优选自干扰素、利托那韦、洛匹那韦、利巴韦林、阿比多尔中的一种或多种。
在某一较佳实施例中，本发明的组合物可用于对新冠状病毒患者的联合用药治疗，可同干扰素、利托那韦、洛匹那韦、利巴韦林、阿比多尔等药的一种或多种联合治疗。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如上所述的组合物的制备方法，将所述羟氯喹用水例如注射用水溶解后调节pH至2～6即可。
较佳地，使用酸性溶液例如盐酸或硫酸、碱性溶液例如氢氧化钠、所述缓冲液调节所述pH。
较佳地，所述制备方法还包括过滤、充氮、封装和/或湿热灭菌的步骤。
在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将100g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.1M的硫酸溶液调节pH值为2.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将10g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.4M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml，乳酸和氢氧化钠，购于湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值为3.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将20g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.5M、pH为3.0的醋酸-醋酸钠溶液(25ml)调节pH值为3.5，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将90g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为1M、pH为4.5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液(30ml)调节pH值为4.3，加水定容至1000ml，过滤除菌，充氮，封装，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将70g盐酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为6.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将0.6kg磷酸羟氯喹用8kg注射用水溶解，加入维生素C和维生素E各0.5g，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为5.0，加水定容至10L，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将45g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入山梨醇10g，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为5.5，加水定容至1000ml，过滤，封装，充氮，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将85g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入5g维生素E，加入浓度为1M、pH为4.5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液(30ml)调节pH值为4.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将31g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入1g维生素C，加入浓度为1M、pH为5.0的草酸-草酸钠溶液调节pH值为4.5，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。在某一较佳实施例中，所述制备方法包括将25g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入1g维生素C，加入浓度为0.5M、充氮，盐酸调节pH值为2.5，加水定容至1000ml，过滤，封装，湿热灭菌，获得所述组合物。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如上所述的组合物在制备治疗疾病中的用途，所述疾病优选为免疫类疾病、类风湿类疾病、皮肤病和/或抗菌消炎类疾病；所述免疫类疾病优选为急性炎症性疾病、疟疾、盘状红斑狼疮和/或系统性红斑狼疮；所述类风湿类疾病优选为关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病和/或结节性脂膜炎；所述皮肤病优选为光线性皮肤病、扁平苔藓；所述抗菌消炎类疾病优选为疟疾和/或冠状病毒例如新冠状病毒引起的肺炎。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种注射制剂，其包括如上所述的组合物；所述注射制剂优选为静脉注射和/或肌肉注射和/或静脉滴注的制剂。
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种治疗方法，其包括将上述组合物适用于受试者的步骤，所述受试者优选为带有新型冠状病毒的受试者，所述治疗方法优选用于治疗免疫类疾病、类风湿类疾病、皮肤病和/或抗菌消炎类疾病；所述免疫类疾病优选为急性炎症性疾病、疟疾、盘状红斑狼疮和/或系统性红斑狼疮；所述类风湿类疾病优选为关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病和/或结节性脂膜炎；所述皮肤病优选为光线性皮肤病、扁平苔藓；所述抗菌消炎类疾病优选为疟疾和/或冠状病毒例如新冠状病毒引起的肺炎。
本发明中，若无特殊说明，术语“包括或包含”可以理解为该物质中除了有所列出的组分外，还存在其他组分；也可视情况理解为该物质由所列出的组分组成，而不存在其他组分。
本发明中，所述的高温可为本领域常规理解的高温，例如为60℃；所述的光照条件可为本领域常规理解的光照条件，例如光照为4500lx±500lx。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的组合物耐高温和光照、稳定性好、处方简单、易于存贮、有效期长、有关杂质小、毒副作用小、用药剂量小、疗效快，有较好的安全性和有效性。将其给药(例如注射给药)于受试者时，可快速在体内起效，在极短的时间内使靶组织达到需要的组织浓度，从而起到抗病毒等作用。且将该组合物给药(例如注射给药)于受试者时，可快速进入靶组织，从而可以提高溶酶体等细胞器的PH值，干扰细胞内铁代谢，阻止病毒的内吞、脱壳等，具有更明确的药效和较低的副作用。本发明组合物不仅可以用于对急性炎症性疾病进行治疗，还可以对疟疾、类风湿性和系统性红斑狼疮的快速治疗，以减轻和稳定患者的病情。此外，将本发明的组合物联合新冠诊疗指南标准治疗手段治疗新冠病毒肺炎患者时，取得了良好的效果。在某一较佳实施例中，本发明的组合物在常规高温或光照的条件下，在20天范围内其中的硫酸羟氯喹含量的百分比未发生显著减少。在某一较佳实施例中，本发明的组合物在高温或光照的条件下，其在20天范围内单个最大/总杂质的％也比较稳定，未发生显著改变。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，硫酸羟氯喹为重庆康乐制药有限公司或上海中西三维药业有限公司生产的产品。
实施例1
将100g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.1M的硫酸溶液调节pH值为2.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测物质的含量，有关物质的检测方法为(BP标准)：取本品适量(约相当于硫酸羟氯喹0.2g)，置200ml量瓶中，加流动相A150ml，超声使硫酸羟氯喹溶解，放冷，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为溶液(1)；精密量取溶液(1)1ml，置200ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为溶液(2)。精密量取溶液(2)1ml，置10ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为溶液(3)。取克尼托喹适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中各约含0.0005mg的克尼托喹，作为溶液(4)，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm,Inertsil ODS3或效能相当的色谱柱)；以乙腈-水-磷酸(100∶900∶2)作为流动相A；以乙腈-水-磷酸(800∶200∶1)作为流动相B；检测波长为220nm，柱温35℃，流速为每分钟1ml，按下表进行梯度洗脱。取硫酸羟氯喹和克尼托喹各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中各约含0.001mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；取20μl注入液相色谱仪，羟氯喹峰与克尼托喹峰的分离度不小于1.5。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，溶液(1)的色谱图中如有克尼托喹峰，峰面积不得大于溶液(4)主峰面积(0.5％)；其他单个杂质峰面积不得大于溶液(2)主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于溶液(2)主峰面积的2倍(1.0％)供试品溶液色谱图中小于溶液(3)主峰面积的色谱峰忽略不计(0.05％)。
表1
含量检测为USP硫酸羟氯喹的标准操作方法。
在高温(60℃)和光照(4500lx±500lx)的条件下，放置的10天和20天影响因素数据如下表2所示：
表2
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.5-99.6％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照。稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的％也比较稳定，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例2
将10g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.4M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml，乳酸和氢氧化钠，购于湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值为3.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表3所示：
表3
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.73-99.66％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.03％和0.04％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例3
将20g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.5M、pH为3.0的醋酸-醋酸钠溶液(25ml)调节pH值为3.5，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表4所示：
表4
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.88-99.80％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.02％和0.02％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例4
将90g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为1M、pH为4.5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液(30ml)调节pH值为4.3，加水定容至1000ml，过滤除菌，充氮，封装，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表5所示：
表5
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.92-99.88％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.02％和0.03％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例5
将70g盐酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为6.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表6：
表6
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.95-99.93％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0％和0.02％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例6
将0.6kg磷酸羟氯喹用8kg注射用水溶解，加入维生素C和维生素E各0.5g，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为5.0，加水定容至10L，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表7所示：
表7
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.92-99.90％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.01％和0.02％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例7
将45g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入山梨醇10g，加入浓度为0.5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为5.5，加水定容至1000ml，过滤，封装，充氮，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表8所示：
表8
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.91-99.90％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.01％和0.01％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例8
将85g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入5g维生素E，加入浓度为1M、pH为4.5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液(30ml)调节pH值为4.0，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据下表9所示：
表9
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.90-99.87％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0％和0.02％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例9
将31g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入1g维生素C，加入浓度为1M、pH为5.0的草酸-草酸钠溶液调节pH值为4.5，加水定容至1000ml，过滤，充氮，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表10所示：
表10
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.87-99.85％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0.01％和0.03％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例10
将25g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入1g维生素C，加入浓度为0.5M、充氮，盐酸调节pH值为2.5，加水定容至1000ml，过滤，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表11所示：
表11
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.89-99.85％，未发生显著减少，说明了本组合物耐高温和光照，稳定性好，易于存贮，有效期长。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的仅改变了0％和0.02％，未发生显著改变，说明了本组合物稳定，降解少，性质稳定，质量可靠，有较好的安全性和有效性。
实施例11
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日1.5g；第四天～第十四天，每日1g。
实施例12
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日1.0g；第四天～第十四天，每日0.8g。
实施例13
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日0.9g；第四天～第十四天，每日0.7g。
实施例14
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日0.8g；第四天～第十四天，每日0.9g。
实施例15
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日0.6g；第四天～第十四天，每日0.5g。
实施例16
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日0.5g；第四天～第十四天，每日0.4g。
实施例17
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日0.8g；第四天～第十四天，每日0.2g。
实施例18
针对新冠病毒肺炎患者，在新冠诊疗指南标准治疗手段上，联合使用本发明所述的羟氯喹组合物注射液进行治疗，用法用量为：
羟氯喹组合物注射液第一天～第三天，每日1.3g；第四天～第十四天，每日0.9g。
对比例1
取参比制剂硫酸羟氯喹片，商品名为
中文名称为
规格为0.2g/片，生产厂家为Sanofi-Aventis SA。作为对照品，分别于10天、20天取样检测含量和有关物质。按照英国药典的硫酸羟氯喹标准中的含量和有关物质的方法进行检测。
影响因素试验的数据见下表：
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表12所示：
表12
由上表可知，参比制剂在高温和光照考察20天后，有关物质有一定的增加，从0.13％的总杂，增大至0.39％和0.35％，杂质有较为明显的增加。
对比例2
将25g硫酸羟氯喹用800g注射用水溶解，加入浓度为0.5M、未充氮，盐酸调节pH值为2.5，加水定容至1000ml，过滤，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，高温和光照的10天和20天影响因素数据如下表13所示：
表13
由上表的数据可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内硫酸羟氯喹含量的百分比稳定在99.93-99.79％，有一定减少，说明了该组合物对氧气有一定的敏感性。此外，还可以看出在高温或光照的条件下，本组合物在20天范围内单个最大/总杂质的改变了0.06％和0.1％，说明了氧气的存在，加快了杂质的产生，从而影响了成品的稳定性，故需对过程进行充氮处理或增加抗氧剂。
对比例3
针对新冠病毒肺炎患者，采用新冠诊疗指南标准治疗手段，并不使用羟氯喹以及氯喹药物的治疗方案，作为对照实施例。
Claims (11)
1.一种组合物，其特征在于，其包括浓度为10-100g/L的羟氯喹，余量为水。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述羟氯喹的浓度为20-90g/L，优选为25-85g/L，例如31、45、60或70g/L。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述羟氯喹以羟氯喹盐的形式存在，优选为硫酸羟氯喹、磷酸羟氯喹或盐酸羟氯喹；
和/或，所述组合物的pH值为2～6，例如为2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、5、5.5；
和/或，所述组合物进一步包括药学上可以接受的赋形剂；
和/或，所述组合物为无菌的组合物，优选是经过过滤除菌的组合物，更优选是经过湿热除菌和/或滤膜过滤除菌和/或经充氮封装的组合物；
和/或，所述组合物以注射剂型或口服剂型例如口服液的形式存在，所述注射剂型优选为静脉注射和/或肌肉注射和/或静脉滴注的剂型；
和/或，所述组合物优选按以下方式施用：以0.5～1.5g/天优选0.6～1.3g/天施用，持续3天；然后以0.2～1g/天优选0.4～0.9g/天施用，持续11天。
4.如权利要求1～3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括缓冲盐和/或稳定剂；
较佳地：
所述缓冲盐选自枸橼酸及其盐、草酸及其盐、醋酸及其盐、丙二酸及其盐、乳酸及其盐、磷酸及其盐、琥珀酸及其盐、酒石酸及其盐、富马酸及其盐、马来酸及其盐、碳酸及其盐、和、苯甲酸及其盐中的一种或多种，优选乳酸及其盐；所述的盐优选为钠盐；
和/或，所述稳定剂选自山梨醇、维生素E和维生素C中的一种或多种；
和/或，所述稳定剂的浓度为0.05-10g/L，例如1或5g/L。
5.如权利要求1～4任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物通过以下机制中的一种或多种：
(a)提高溶酶体等细胞器的PH值；
(b)干扰细胞内铁代谢
(c)阻止病毒的内吞、脱壳；
(d)抑制病毒的扩散和复制。
6.如权利要求1～5任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物可用于治疗疾病，所述疾病优选为免疫类疾病、类风湿类疾病、皮肤病和/或抗菌消炎类疾病；所述免疫类疾病优选为急性炎症性疾病、疟疾、盘状红斑狼疮和/或系统性红斑狼疮；所述类风湿类疾病优选为关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病和/或结节性脂膜炎；所述皮肤病优选为光线性皮肤病、扁平苔藓；所述抗菌消炎类疾病优选为疟疾和/或冠状病毒例如新冠状病毒引起的肺炎。
7.如权利要求1～6任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括浓度为100g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为2.0；
和/或，所述组合物包括浓度为10g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为3.0；
和/或，所述组合物包括浓度为20g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为3.5；
和/或，所述组合物包括浓度为90g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为4.3；
和/或，所述组合物包括浓度为70g/L的羟氯喹，余量为水；其pH值优选为6.0；
和/或，所述组合物包括浓度为60g/L的羟氯喹、浓度为0.05g/L的维生素C和浓度为0.05g/L的维生素E，余量为水；其pH值优选为5.0；
和/或，所述组合物包括浓度为45g/L的羟氯喹和浓度为10g/L的山梨醇，余量为水；其pH值优选为5.5；
和/或，所述组合物包括浓度为85g/L的羟氯喹和浓度为5g/L的维生素E，余量为水；其pH值优选为4.0；
和/或，所述组合物包括浓度为31g/L的羟氯喹和浓度为1g/L的维生素C，余量为水；其pH值优选为4.5；
和/或，所述组合物包括浓度为25g/L的羟氯喹和浓度为1g/L的维生素C，余量为水；其pH值优选为2.5。
8.一种药盒，所述成套药盒包括药盒A和药盒B，所述药盒A包括如权利要求1～7任一项所述的组合物，所述药盒B包括其它药物，所述其它药物优选自干扰素、利托那韦、洛匹那韦、利巴韦林、阿比多尔中的一种或多种。
9.如权利要求1～7任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，将所述羟氯喹用水例如注射用水溶解后调节pH至2～6即可；
较佳地：
使用酸性溶液例如盐酸或硫酸、碱性溶液例如氢氧化钠、所述缓冲液调节所述pH；和/或，所述制备方法还包括过滤、充氮、封装和/或湿热灭菌的步骤。
10.如权利要求1～7任一项所述的组合物在制备治疗疾病中的用途，所述疾病优选为免疫类疾病、类风湿类疾病、皮肤病和/或抗菌消炎类疾病；所述免疫类疾病优选为急性炎症性疾病、疟疾、盘状红斑狼疮和/或系统性红斑狼疮；所述类风湿类疾病优选为关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、成人斯蒂尔病和/或结节性脂膜炎；所述皮肤病优选为光线性皮肤病、扁平苔藓；所述抗菌消炎类疾病优选为疟疾和/或冠状病毒例如新冠状病毒引起的肺炎。
11.一种注射制剂，其特征在于，其包括如权利要求1～7任一项所述的组合物；所述注射制剂优选为静脉注射和/或肌肉注射和/或静脉滴注的制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011116789.9A CN114376967A (zh) | 2020-10-19 | 2020-10-19 | 一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011116789.9A CN114376967A (zh) | 2020-10-19 | 2020-10-19 | 一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用 |
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Family Applications (1)
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2020
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