CN114126596A - 用于皮下注射的氯胺酮制剂 - Google Patents

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杰弗里·贝克
格雷格·彼得森
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Beckson Biomedical Co
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Abstract

本文提供了可用于治疗多种疾病和障碍的氯胺酮的皮下制剂。本发明提供的皮下氯胺酮制剂减少了注射部位的刺激和疼痛。

Description

用于皮下注射的氯胺酮制剂
交叉引用
本申请要求于2019年5月15日提交的美国临时申请号62/848,420的权益，该申请通过引用整体并入本文。
背景技术
氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，已发现其可用于治疗疼痛和抑郁症以及许多其他精神和身体障碍。然而，氯胺酮的一些副作用、较差的生物利用度、制剂和药代动力学限制了递送选择。这些与标签外使用氯胺酮相关的因素对有效治疗提出了挑战。
发明内容
本文提供了用于皮下递送氯胺酮的制剂。与现有的氯胺酮制剂相比，本文提供的制剂具有许多优点。当前可用的氯胺酮HCl制剂在皮下注射时会引起局部组织部位刺激。症状可包括红斑、瘙痒、肿胀、疼痛，并且可引起无菌脓肿。据信这是由于酸性pH(<4)、高重量渗透摩尔浓度(osmolality)、氯胺酮本身的存在或这些因素的组合。相比之下，本文提供的氯胺酮制剂可以通过使用接近中性的pH、接近生理水平的容量渗透摩尔浓度(osmolarity)、较低浓度的氯胺酮或其任何组合来避免这些不希望的副作用。因此，本文提供的用于皮下注射的氯胺酮制剂可以减少注射部位的不良反应，使皮下递送成为患者临床安全且可接受的选择。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：
(i)结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000021
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物为通过皮下注射用药或施用的形式。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含二质子酸或三质子酸。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含有机酸。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含无机酸。
在一些实施方案中，酸为取代或未取代的羧酸、取代或未取代的苯酚、取代或未取代的磺酸、取代或未取代的醇、取代或未取代的硫醇、取代或未取代的烯醇、或碳酸。
在一些实施方案中，酸为富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、戊二酸、琥珀酸、马来酸或丙二酸。
在一些实施方案中，酸为硫酸、磺酸、膦酸或磷酸。
在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂(complexing agent)。
在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。
在一些实施方案中，环糊精为磺丁基-醚-β-环糊精(SBEBCD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。
在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。
在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物不进一步包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。在一些实施方案中，药物组合物不进一步包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。
在一些实施方案中，共溶剂为乙醇、丙二醇、吐温20、吐温80或甘油。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是有结构式(I-A)的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003471611790000031
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：
X-为反离子，并且进一步其中式(I-A)的化合物。
在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被部分离子化或完全离子化。
在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约75％。
在一些实施方案中，X-是富马酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、戊二酸根、琥珀酸根、马来酸根、SBEBCD或丙二酸根。
在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂。
在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。
在一些实施方案中，环糊精是磺丁基-醚-β-环糊精(SBEBCD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。
在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。
在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物不含赋形剂乳化剂、络合剂、表面活性剂或增溶剂。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为>约4。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约7。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4.5至约6.5。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约850mOsm/kg。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<850mOsm/kg。
在一些实施方案中，药物组合物是等渗的。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约500mOsm/kg。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约150mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL至约105mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL、约100mg/mL、约101mg/mL、102mg/mL、约103mg/mL、约104mg/mL或约105mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂。
在一些实施方案中，防腐剂为苄索氯铵。
在一些实施方案中，苄索氯铵的存在量为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗疼痛的方法，包括施用治疗有效量的本文提供的任何药物组合物。在一些实施方案中，疼痛是急性或慢性疼痛。
在一个方面，本文提供了一种治疗疼痛的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000051
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的化合物通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
在一个方面，本文提供一种治疗精神障碍、认知障碍或神经障碍的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000052
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的化合物通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，精神障碍是重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣或持续性抑郁症、双相抑郁症I型、双相抑郁症II型、慢性疼痛、进食障碍NOS、疼痛障碍NOS、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、复杂性局部疼痛综合征、反射性交感神经营养不良或其任何组合。
在一些实施方案中，认知障碍或神经障碍是亨廷顿病、帕金森病、额颞叶痴呆、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓外伤、中风、弥漫性创伤性脑损伤、HIV-相关性痴呆、癫痫症、雷特综合征、运动障碍、未详细说明的肌张力障碍或假性延髓情绪。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过推注(bolus injection)或输注泵施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物以低体积输注施用。
在一个方面，本文提供了一种制备药物组合物的方法，其包括：使包含至少一个酸性官能团的络合剂的游离酸形式与结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000061
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物混合；其中结构式(I)的化合物为其游离碱形式。在一些实施方案中，混合发生在水性介质中。在一些实施方案中，药物组合物是通过皮下注射用药或施用的形式。
在一些实施方案中，包含至少一个酸性官能团的络合剂是环糊精。在一些实施方案中，包含至少一个酸性官能团的络合剂是环糊精，该环糊精被一种或多种选自羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸和次膦酸或其任意组合的酸性官能团取代。
在一些实施方案中，络合剂为式(II)的环糊精：
Figure BDA0003471611790000062
其中：各R1独立地为H、任选取代的烷基；各R2独立地为H、任选取代的烷基；且n为6、7或8；或其立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，络合剂为磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)。
在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1:1。在一些实施方案中，络合剂与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。
在一些实施方案中，该方法还包括调节药物组合物的pH。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约7。在一些实施方案中，该方法还包括向组合物中添加防腐剂。在一些实施方案中，该方法还包括加入碱、缓冲剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其任意组合。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<500mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的式(I)的化合物的浓度为至少约20mg/mL。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
本文提供了例如包含氯胺酮的组合物，其对皮下组织和/或真皮组织的刺激作用降低。在某些方面，包含氯胺酮的组合物被配制用于皮下施用。本文还提供了例如治疗或预防疼痛、精神障碍、认知障碍、神经障碍和其他各种障碍的方法。
I.定义
本文所用的缩写具有在化学和生物领域内的常规含义。根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建本文中阐述的化学结构和化学式。
当取代基由其从左至右书写的常规化学式指定时，它们同样包括从右至左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
如本文所用，当指代数值或范围时，术语“约”允许该数值或范围有一定程度的可变性，例如，在所述值或所述范围限制的的10％以内或5％以内。
除非另有说明，否则所有百分比组合物均以重量百分比给出。
除非另有说明，否则所有聚合物的平均分子量均为重均分子量。
如本文所用，“个体”(如在治疗的受试者中)意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人类；非人灵长类动物，例如猿和猴；以及非灵长类动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。
术语“疾病”、“障碍”或“病症”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的存在状态或健康状况。疾病可以是心理或精神障碍。疾病可以是情绪障碍。疾病可以是炎性疾病。疾病可以是神经病症或障碍。在一些其他情况下，“心理或精神障碍”是指人类心理或精神障碍，包括重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、双相I型障碍、双相II型障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、物质相关障碍(例如，大麻依赖或戒断、巴比妥酸盐依赖或戒断、苯二氮杂卓依赖或戒断、安非他明依赖或戒断、阿片依赖或戒断、酒精依赖或戒断、可卡因依赖或戒断)。在一些其他情况下，“神经疾病或障碍”是指人类神经疾病或障碍，包括慢性疲劳综合征、慢性疲劳和免疫缺陷综合征、神经病、纤维肌痛、纤维肌痛综合征、肌痛性脑脊髓炎、偏头痛、外伤性脑损伤(TBI)、中风、痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓外伤、带状疱疹(shingle)、带状疱疹(herpes zoster)、神经根病、多神经病、运动障碍、张力障碍、耳鸣、疱疹后神经痛、复杂性局部疼痛综合征、中枢性疼痛综合征、慢性疼痛、急性疼痛、幻肢综合征伴疼痛、无痛幻肢综合征和脊髓炎。
当用于描述对患有障碍的个体的治疗时，表述“有效量”是指本文所述的化合物有效地抑制或以其他方式作用于个体组织中的NMDA受体的量，其中在障碍中NMDA是活性的，其中这种抑制或其他作用以足以产生有益治疗效果的程度发生。
如本文所用术语“基本上”意指完全或几乎完全。例如，“基本上不含”某组分的组合物要么不含有所述组分，要么含有痕量所述组分，所述痕量为所述组合物的任何相关功能特性不受该痕量存在的影响。例如，“基本上纯的”化合物仅存在可忽略的痕量杂质。
结构的所有手性、非对映异构和/或外消旋形式都是预期的，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。本文所述的化合物可包括在任何或所有不对称原子处以任何富集程度富集或拆分的旋光异构体，如从描述中显而易见的。外消旋和非对映异构混合物以及单独的旋光异构体都可以被分离或合成以使其基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体，并且这些都在本公开内容的范围内。
在分子中包含一个或多个原子的不同于该原子在自然界中的天然存在的同位素分布的同位素形式称为该分子的“同位素标记形式”。除非指示原子的特定同位素形式，否则原子的所有同位素形式都作为选择包括在任何分子的组成中。例如，分子中的任何氢原子或其集合可以是氢的任何同位素形式，例如，氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)的任何组合。类似地，分子中的任何碳原子或其集合可以是碳的任何同位素形式，例如11C、12C、13C或14C，或分子中的任何氮原子或其集合可以是氮的任何同位素形式，例如13N、14N或15N。分子可以包括构成分子的组分原子的同位素形式的任何组合，独立选择形成分子的每个原子的同位素形式。在化合物的多分子样品中，并非每个单独的分子都具有相同的同位素组成。例如，化合物样品可以包括含有各种不同的同位素组成的分子，例如在氚或14C放射性标记的样品中，其中仅一部分构成宏观样品的分子的集合含有放射性原子。还应理解，许多自身未经过人工同位素富集的元素是天然存在的同位素形式的混合物，例如14N和15N、32S和34S等。本文所述的分子定义为在分子的各个位置包括其所有组成元素的同位素形式。如本领域公知的，同位素标记的化合物可以通过化学合成的常用方法制备，除了取代同位素标记的前体分子。放射性标记的或稳定的同位素可以通过本领域已知的任何方法获得，例如通过核反应器中前体核素的中子吸收产生、通过回旋加速反应或通过同位素分离(例如通过质谱法)而获得。根据在任何特定合成路线中使用的需要，将同位素形式掺入前体中。例如，可以使用核反应器中产生的中子制备14C和3H。在核转化之后，14C和3H被掺入前体分子中，然后根据需要进一步加工。
“水合物”是与水分子一起存在于组合物中的化合物。所述组合物可以包含化学计量量的水，例如以一水合物或二水合物的形式，或可以包含随机量的水。如本文所用，术语“水合物”是指固体形式，例如，水溶液中的化合物，虽然它可以是水合的，但不是如本文所用的术语的水合物。
“溶剂化物”是一种类似的组合物，不同之处在于除水之外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其同样可以是化学计量的或非化学计量的。如本文所用，“溶剂化物”是指固体形式，例如，在溶剂溶液中的化合物，虽然它可以是溶剂化的，但不是如本文所用的术语的溶剂化物。
如本领域已知的，“前药”是可以施用于患者的物质，其中所述物质通过患者体内的生化物质(例如酶)的作用在体内转化为活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，其可以被内源性酯酶水解，如在人和其他哺乳动物的血液中发现的。前药的其他实例包括硼酸酯，其可在生理条件下水解以提供相应的硼酸。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法记载于例如“Design of Prodrugs”,编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
在各种实施方案中，提供了如任何实施例或示例性化合物所示的化合物。
附带条件可适用于任何公开的类别或实施方案，其中任何一个或多个其他上述公开的实施方案或品种可从所述类别或实施方案中排除。
本文所述化合物的异构现象
旋光异构
应理解，当本公开内容的化合物包含一个或多个手性中心时，该化合物可以以纯的对映异构体或非对映异构体形式或以外消旋混合物形式存在，并且可以以纯的对映异构体或非对映异构体形式或以外消旋混合物形式分离。因此，本公开内容包括本文所述化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。
由手性中心的存在产生的异构体包括一对称为“对映异构体”的非重叠异构体。纯化合物的单一对映异构体具有旋光性，例如，它们能够使平面偏振光的平面旋转。根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定单一对映异构体。取代基的优先级根据原子量排序，由系统方法确定的原子量越高，优先级排序越高。一旦确定了四个基团的优先级排序，分子就会被定向为使得排序最低的基团指向远离观察者的方向。然后，若其他基团的降序顺时针进行，则该分子被指定为(R)；若其他基团的降序逆时针进行，则分子被指定为(S)。在下面的实例中，Cahn-Ingold-Prelog排序为A>B>C>D。最低排序的原子D定向为远离观察者。
Figure BDA0003471611790000111
本公开内容旨在涵盖非对映异构体以及它们的外消旋且拆分的、纯的非对映异构和对映异构形式及其盐。非对映异构体对可以通过已知的分离技术(包括正相和反相色谱以及结晶)来拆分。
“分离的旋光异构体”意指已经从相同化学式的相应旋光异构体中基本上纯化的化合物。优选地，分离的异构体的纯度以重量计至少约80％，更优选至少90％，甚至更优选至少98％，最优选至少约99％。
分离的旋光异构体可以通过已知的手性分离技术从外消旋混合物中纯化。根据一种这样的方法，本文所述的化合物的外消旋混合物或其手性中间体通过HPLC使用合适的手性柱(例如
Figure BDA0003471611790000112
Figure BDA0003471611790000121
系列柱(Daicel Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan)的成员)分离成99重量％纯的旋光异构体。根据制造商的说明操作柱。
本公开内容的某些化合物具有不对称碳原子(旋光或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式(它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-)以及单独的异构体都包含在本公开内容的范围内。本公开内容的化合物不包括本领域已知的太不稳定而不能合成和/或分离的那些。本公开内容旨在包括外消旋和旋光纯形式的化合物。旋光(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物包含烯键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则其意指所述化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，从而具有相同的分子量，但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或多种结构异构体中的一种，其平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。
对本领域技术人员显而易见的是，本公开内容的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式都在本公开内容的范围内。
除非另有说明，本文中描述的结构还旨在包括该结构的所有立体化学形式；例如，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开内容的范围内。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其可以任选地为具有一个或多个双键或三键的不饱和，并且优选具有一至十五个碳原子(即，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至六个碳原子(即，C1-C6烷基)。在某些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接到分子的其余部分。除非另有说明，否则术语“烷基”及其等同物包括直链、支链和/或环状烷基。在一些情况下，“烷基”包含环状和无环(直链和/或支链)烷基组分。
术语“取代的”是指具有取代结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的基团。应理解，“取代”或“被……取代”包括这样的隐含条件，即所述取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行转变，例如通过重排、环化、消除等。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。
取代基可以包括任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如氧代(＝O)、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代(＝S)、硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺基、肟基(oximo)、肼基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族基团。
如本文所用，“酸性官能团”或类似术语(例如“酸性官能度”)是指包含至少一个可解离质子(或其同位素变体)的化学基团。在某些实施方案中，可解离质子在水性体系常见的pH(例如约1至约14的pH)下与所述化学基团解离。在某些优选的实施方案中，可解离质子在水性体系中在小于7的pH(例如pKa值小于7，例如pKa小于6、小于5、小于4、小于3、小于2或小于1)下与所述化学基团解离。如本领域技术人员所理解的，酸性官能团是否含有可解离质子将取决于化学基团存在的体系的条件(例如，含有具有酸性官能团的分子的水性体系的pH或任何碱性分子的存在)。因此，如本文所用，除非另有说明，否则术语“酸性官能团”(或提及的具体酸性官能团，例如羧酸或磺酸)旨在涵盖所述基团的质子化形式、所述基团的去质子化形式以及所述基团的任何盐。
除非另有说明，否则本文描述的结构还旨在包括区别仅在于是否存在一个或多个同位素富集原子(例如，同位素变体)的化合物。例如，具有本发明的结构的化合物，不同之处在于氢被氘或氚置换，或碳被13C或14C富集的碳置换，都在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物还可在构成所述化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如举例而言氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))进行放射性标记。本公开内容的化合物的所有同位素变体——无论是否具有放射性——都涵盖在本公开内容的范围内。
如本文所用，术语“一”或“一个”意指一或多。此外，如本文所用，短语“被一个……取代”意指指定的基团可以被任何或所有指定的取代基中的一个或多个取代。例如，当基团(例如烷基或杂芳基)“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可包含一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
如本领域已知的，“盐”包括有机化合物，例如羧酸、磺酸或胺，其为离子形式，与反离子结合。例如，阴离子形式的酸可以与阳离子(如金属阳离子，例如钠、钾等)；与铵盐(如NH4 +)或各种胺的阳离子，包括四烷基铵盐(如四甲基铵)，或其他阳离子(如三甲基锍)等形成盐。术语“药学上可接受的盐”和/或“药理学上可接受的盐”旨在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上可见的特定取代基。当本公开内容的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使所述化合物的中性形式与足量的所需碱以纯的形式或在合适的惰性溶剂中接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本公开内容的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过使所述化合物的中性形式与足量的所需酸以纯的形式或在合适的惰性溶剂中接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，所述有机酸为例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定化合物同时包含能够使所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
因此，本公开内容的化合物可以以盐存在，例如与药学上可接受的酸形成的盐。本公开内容包括这样的盐。所述盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(例如谷氨酸)形成的盐，和季铵盐(例如甲基碘、乙基碘等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生成。化合物的母体形式在某些物理性质方面可不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。在某些实施方案中，本公开内容的化合物同时含有能够使所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生成。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是除非特别指示，就本公开内容的目的而言，否则本文公开的盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本公开内容还提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可在施用后在体内转化。此外，前药可以在体外环境中通过化学或生物化学方法转化为本公开内容的化合物，例如，举例而言，当与合适的酶或化学试剂接触时。
本公开内容的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开内容所设想的用途都是等同的，并且旨在落入本公开内容的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于化合物向受试者施用和被受试者吸收的物质，并且可以包括在本公开内容的组合物中而不会对患者造成显著的不利毒理学影响。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格氏液、标准蔗糖、标准葡萄糖、络合剂(例如环糊精)、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏液)、醇剂、油剂、明胶剂、碳水化合物(如乳糖)、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。此类配制品可为已灭菌的，并且如果需要，可以与助剂混合，所述助剂为例如不会与本公开内容的化合物发生有害反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于本公开内容。
术语“配制品”旨在包括具有作为载体的包封材料的活性化合物的制剂，从而提供一种胶囊，在所述胶囊中，具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，从而载体与活性组分相关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体剂型。
术语“治疗”(“treating”或“treatment”)是指治疗或改善损伤、疾病、病理或病症的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；症状减轻或使患者对损伤、病理或病症更可忍受；恶化或衰退速度减慢；恶化最终点的衰竭性减弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其变体可以包括预防损伤、病理、病症或疾病。在某些实施方案中，治疗是预防。在某些实施方案中，治疗不包括预防。
如本文所用(以及如本领域所熟知的)，“治疗”还广泛地包括在受试者的病症中获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于，减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病的程度、稳定(例如，不恶化)疾病状态、预防疾病的传播或蔓延、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分的还是全部的并且无论是可检测到的还是不可检测到的。换言之，如本文所用，“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的蔓延；缓解疾病的症状(例如，眼痛、在灯光周围看到光晕、红眼、非常高的眼内压)，完全或部分消除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间，或这些情况的组合。
如本文所用，“治疗”包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。施用步骤可以由单次施用组成或可以包括一系列施用。治疗期的长短取决于多种因素，例如病症的严重程度、患者的年龄、化合物的浓度、治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可通过本领域已知的标准诊断测定法产生并且显而易见。在某些情况下，可能需要长期施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。
术语“预防”是指减少患者疾病症状的发生。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，从而观察到的症状比不进行治疗时可能发生的症状更少。在某些实施方案中，预防是指减缓疾病、障碍或病症的进展，或抑制其进展为有害或其他不希望的状态。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或倾向于患可通过施用如本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物的情况，所述化合物足以实现所述目的的量(例如，实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号通路或减少一种或多种疾病或病症的症状)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法等同物)意指降低症状的严重性或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时具有预期的预防效果的药物的量，所述预期的预防效果为，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病症或其症状的发作(或复发)的可能性。完全的预防作用不一定通过施用一次剂量而产生，并且可能仅在施用一系列剂量后产生。因此，预防有效量可以以一次或多次施用而施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确的量取决于治疗的目的，并且由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3期,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro,编辑,Lippincott,Williams&Wilkins)。治疗有效量可以通过测量相关生理效应来确定，并且可以结合用药方案和受试者病症的诊断分析等进行调整。举例而言，在施用后特定时间测量抑制剂(或例如其代谢物)的血清水平可指示是否已施用治疗有效量。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以从细胞培养试验中最初测定。目标浓度将是能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法测得的。
如本领域已知的，用于人的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量为达到已发现对动物有效的浓度。人的剂量可以通过监测化合物有效性并向上或向下调节剂量来调节，如上文所述。基于上述方法和其他方法调节剂量以实现人的最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。基于上述方法和其他方法调节剂量以实现人的最大治疗窗功效或毒性完全在普通技术人员的能力范围内。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以改善障碍的治疗剂的量，如本文所述。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示出增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为增加或减少几“倍”。例如，治疗有效量可以具有比对照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
剂量可以根据患者的需要和所使用的化合物而变化。在本公开内容的上下文中，施用于患者的剂量应足以随着时间在患者中产生有益的治疗反应。剂量的大小还取决于任何不良副作用的存在、性质和程度。确定特定情况的适当剂量在医师的技能范围内。通常，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小的增量增加，直到在该情形下达到最佳效果。可以单独调节剂量和间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所用，术语“施用”是指皮下(即，“SC”、“subQ”或“SQ”)施用、口服施用、作为栓剂施用、局部接触或施用、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、骨内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内、硬膜外，或向受试者植入缓释装置(例如微型渗透泵)。施用是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、上颚、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。“共同施用”意指在施用一种或多种另外的疗法(例如抗癌剂、化学疗法或神经变性疾病的治疗)的同时、之前或之后立即施用本文所述的组合物。本公开内容的化合物可以单独施用或可以共同施用于患者。共同施用意指包括单独地或联合地(多于一种化合物或试剂)同时或顺序施用化合物。因此，如果需要，配制品也可以与其他活性物质结合(例如，以减少代谢降解)。本公开内容的组合物可以通过经皮递送，通过局部途径递送，配制为敷药棒、溶液剂、悬浮剂、乳液剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏、糊剂、果冻剂、涂膜剂、粉剂和气雾剂。口服配制品包括片剂、丸剂、粉剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等，适于患者摄入。固体形式配制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式配制品包括溶液剂、悬浮剂和乳液剂，例如水或水/丙二醇溶液。本公开内容的组合物可以另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量、阴离子粘液性聚合物、胶凝多糖和细分的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162和4,861,760中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。本公开内容的组合物也可以以微球形式递送，以在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物的微球施用，所述含药物的微球在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；以可生物降解和可注射的凝胶制剂施用(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或以用于口服施用的微球形式施用(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，例如，通过使用与脂质体相连的受体配体，所述受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合产生内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体，或以其他方式优选导向特定器官的情况下，技术人员可以将本公开内容的组合物在体内集中递送到靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开内容的组合物也可以以纳米颗粒的形式递送。
“共同施用”是指在施用一种或多种另外的疗法的同时、之前或之后立即施用本文所述的组合物。本公开内容的化合物可以单独施用或可以向患者共同施用。共同施用意指包括单独地或联合地(多于一种化合物)同时或顺序施用化合物。本公开内容的组合物可以经皮递送，通过局部途径递送，或配制为敷药棒、溶液剂、悬浮剂、乳液剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏、糊剂、果冻剂、涂膜剂、粉剂和气雾剂。
利用本文提供的教导，可以制定有效的预防性或治疗性治疗方案，所述方案不引起显著毒性，但仍能有效治疗特定患者表现出的临床症状。所述制定应包括通过考虑化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用方式和所选试剂的毒性特征等因素来仔细选择活性化合物。
本文所述的化合物可彼此结合使用，或与其他的已知可用于治疗心理或精神障碍、情绪障碍、神经病症或障碍、代谢障碍(例如，2型糖尿病和/或其并发症)、子宫内膜异位症、青光眼、疼痛或炎症。
在一些实施方案中，共同施用包括施用一种活性剂，然后在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时、2天、4天、1周或1个月内施用第二活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制来完成，例如，制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在其他实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或佐剂可以彼此连接或缀合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与感染(例如细菌感染)、炎症和/或血管舒张的治疗相结合。
可以施用本文所述的化合物来治疗代谢疾病或障碍(例如，2型糖尿病和/或其并发症)、心理或精神障碍、情绪障碍、神经病症或障碍、子宫内膜异位症、青光眼、疼痛、或炎症。在这方面，本文公开的化合物可以单独施用以治疗此类疾病或障碍，或可以与另一种治疗剂共同施用以治疗此类疾病或障碍。
本文公开的化合物可以与其他活性剂共同施用，所述其他活性剂包括但不限于抗抑郁药、抗精神病药、抗炎药、抗焦虑药和/或镇痛药。
本文公开的抑制剂(例如，NMDA抑制剂等)可以每天施用一次直至研究达到终点。本文公开的抑制剂可以施用至少三次，但在一些研究中施用四次或更多次，取决于研究的长度和/或研究的设计。
如本文所用，术语“生物利用度(F)”是指从施用部位吸收并以未改变的形式到达体循环的药物剂量(例如，肾上腺素)的百分比。当吸收药物的比例与其I.V.生物利用度相关时，使用术语“绝对生物利用度”。其可以使用以下公式计算：
Figure BDA0003471611790000221
术语相对生物利用度(Frel)用于比较两种不同的血管外药物施用途径，其可以使用以下公式计算：
Figure BDA0003471611790000222
如本文所用，术语“清除率(CL)”是指药物被清除的速率除以其血浆浓度得出的血浆体积，每单位时间内药物从所述血浆体积中完全清除。CL等于消除速率常数(λ)乘以分布体积(Vd)，其中“Vd”是容纳与血浆中药物浓度相同的体内存在的药物量所需的液体体积。如本文所用，术语“表观清除率(CL/F)”是指不考虑药物生物利用度的清除率。其为剂量与AUC的比率。
如本文所用，术语“氯胺酮”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003471611790000231
或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。氯胺酮的CAS登录号为6740-88-1。氯胺酮的其他名称包括但不限于2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮。
如本文所用，“细胞”是指执行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。可以通过本领域已知的方法鉴定细胞，包括例如完整膜的存在、特定染料染色、产生后代的能力，或在配子的情况下，与第二配子结合以产生有活力的后代的能力。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞，以及源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，灰翅夜蛾和人类细胞。当细胞天然不粘附或已被处理(例如通过胰蛋白酶)为不粘附于表面时，细胞可为有用的。
“对照”或“对照实验”按其普通含义使用，并且是指将实验的受试者或试剂作为平行实验处理，但省略了实验的步骤、试剂或变量的实验。在某些情况下，对照用作评估实验效果的比较标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文所述的化合物的情况下对蛋白质活性的测量(包括实施方案和实施例)。
通常，组合物中氯胺酮的剂量水平可为约5μg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg，或约10-100mg、或20-75mg、或3-60mg、或10-250mg、或10-400mg或大于400mg的固定剂量。
“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50％，并且通常占总含量的大于约60％。更通常地，“基本上纯的”是指其中总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或更多是目标组分的组合物。在一些情况下，多肽占组合物总含量的大于约90％或大于约95％(以重量基位的重量百分比计)。
应指出，在整个申请中，替代方案以Markush基团书写，例如，每个氨基酸位置包含一个以上可能的氨基酸。特别考虑到Markush基团的每个成员应被单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且Markush基团不应被理解为单个单元。
“接触”按其普通含义使用，并且是指允许至少两种不同品种(例如，包括生物分子或细胞的化合物)变得足够接近以进行反应、相互作用或物理触及的过程。然而，应理解，所得反应产物可由添加试剂之间的反应直接产生，或由一种或多种添加试剂的中间体产生，所述中间体可在反应混合物中产生。
术语“接触”可以包括允许两种品种反应、相互作用或物理触及，其中所述两种品种可以是如本文所述的化合物以及蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与信号传导途径(例如，MAP激酶途径)的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质的术语“活化”(“activation”、“activate”、“activating”)等是指蛋白质从初始无活性或失活状态转化为生物活性衍生物。这些术语是指活化、致敏或上调信号转导或酶活性或减少疾病中蛋白质的量。
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的对照相比，激动剂可以将表达或活性提高10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性为不存在激动剂时的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，激动剂是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子。在实施方案中，活化剂是增加、活化、促进、增强激活、致敏或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。
分子的“活化”可描述为或是指所述分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号、分化或成熟的能力；抗原活性；调节其他分子的活性；等等。
如本文所述，术语“重量渗透摩尔浓度”(osmolality)定义为每千克溶剂中溶质的渗透克分子(Osm)(osmol/kg或Osm/kg)。
如本文所述，术语“容量渗透摩尔浓度”(“osmolarity”)定义为每升(L)溶液中溶质的渗透克分子(osmol/L或Osm/L)。
容量渗透摩尔浓度可以由重量渗透摩尔浓度计算如下：容量渗透摩尔浓度＝重量渗透摩尔浓度x(ρsol-ca)；其中ρsol为以g/mL为单位的溶液密度，ca是以g/mL为单位的(无水)溶质浓度。除非另有明确说明，否则容量渗透摩尔浓度根据上述公式使用重量渗透摩尔浓度计算。可替代地，容量渗透摩尔浓度可以通过实验计算。
II.组合物
本文提供了适合于通过皮下注射用药或施用的氯胺酮药物制剂。可皮下递送的氯胺酮优于其他形式的氯胺酮(例如IV或IM递送)，因为其可以在医院或临床环境之外使用，例如受试者在家中使用。其他适于在家中使用的氯胺酮制剂(例如口服或鼻腔递送制剂)往往需要更高的剂量才能达到相当的临床效果，这会带来风险，包括由于更高的剂量和解离作用导致的膀胱功能障碍。此外，由于胃或近端小肠中存在食物或食糜以及大量的首过代谢，口服或舌下施用经常不可靠。鼻内施用可引起过敏性或刺激性鼻炎、鼻衄(鼻出血)或细菌性或病毒性鼻窦炎。
在一些实施方案中，本文提供的药物制剂能够将高浓度的氯胺酮(例如>20mg/mL)与制剂的其他特征结合，使其非常适于皮下注射。所述其他特征可包括接近生理水平的重量渗透摩尔浓度和接近生理水平的pH，同时保持制剂的稳定性和氯胺酮的溶解度。在一些实施方案中，通过使用络合剂，特别是环糊精来实现这些期望的特征，所述络合剂在高的pH(例如，pH高达约5.5)下起到增加氯胺酮溶解度的作用。在一些实施方案中，这些属性通过使用改性的环糊精、特别是附加极性基团(例如，羟丙基-β-环糊精(HPBCD))或由磺酸盐(例如钠盐)官能团(例如，磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD))改性的环糊精进一步增强。在一些实施方案中，使用替换磺酸钠盐官能团中的钠以形成磺酸官能团(例如SBEBCD)的改性的环糊精是特别有利的，因为磺酸官能团可以作为抗衡阴离子起作用使氯胺酮的非离子化形式或游离碱形式质子化。在这样的实施方案中，高浓度氯胺酮制剂实现了低重量渗透摩尔浓度，因为可以从制剂中省去额外的盐和反离子。因此，在与生理水平相当的渗透压(～300mOsm/kg)下，可以达到在与皮下注射相容的pH水平下的高浓度氯胺酮，从而使得氯胺酮皮下施用没有副作用，如疼痛或注射部位刺激。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：
(i)结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000261
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物是通过皮下注射用药或施用的形式。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：
(i)结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000262
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含约50mg/mL至约150mg/mL的结构式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：
(i)结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000271
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物的pH为约4至约7。
在一些实施方案中，结构式(I)的化合物(例如，氯胺酮)或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是外消旋的。在一些实施方案中，结构式(I)的化合物(例如，氯胺酮)或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为S-对映异构体。在一些实施方案中，结构式(I)的化合物(例如，氯胺酮)或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为R-对映异构体。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括二质子或三质子酸。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括有机酸。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括无机酸。
在一些实施方案中，酸是取代或未取代的羧酸、取代或未取代的苯酚、取代或未取代的磺酸、取代或未取代的醇、取代或未取代的硫醇、取代或未取代的烯醇、或碳酸。
在一些实施方案中，酸是富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、戊二酸、琥珀酸、马来酸或丙二酸。
在一些实施方案中，酸是硫酸、磺酸、膦酸或磷酸。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含被至少一个酸性官能团取代的环糊精。在一些实施方案中，至少一个酸性官能团是羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸或次膦酸或其任何组合。在一些实施方案中，环糊精被至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个酸性官能团取代。在一些实施方案中，环糊精被3至8个酸性官能团、3至7个酸性官能团、4至8个酸性官能团、4至7个酸性官能团、5至8个酸性官能团、6至8个酸性官能团或7至8个酸性官能团取代。
在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂。
在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。在一些情况下，本文提供的取代的环糊精为络合混合物，其中单个环糊精分子可以包含与其他单个环糊精分子数目不同的取代基。在这种情况下，描述为存在于本文提供的环糊精上的取代基的数目(例如酸性官能团的数量)可以指混合物的平均取代度。例如，当环糊精被描述为被3至8个酸性官能团取代时，旨在涵盖平均取代度为3至8个酸性官能团的环糊精的络合混合物。平均取代度不必须为整数值并且通常是十进制值。例如，可商购的SBEBCD的平均取代度为约6.5。
在一些实施方案中，络合剂是取代的环糊精。在一些实施方案中，取代的环糊精被一个或多个酸性官能团或其药学上可接受的盐取代。在一些实施方案中，取代的环糊精被一种或多种羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸或次膦酸取代。在一些实施方案中，环糊精被至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个酸性官能团取代。在一些实施方案中，环糊精被3至8个酸性官能团、3至7个酸性官能团、4至8个酸性官能团、4至7个酸性官能团、5至8个酸性官能团、6至8个酸性官能团或7至8个酸性官能团取代。
在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:5至约1:7。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:5。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:6。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:7。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:9。在一些实施方案中，环糊精与式(I)的化合物的摩尔比为约1:10。
在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:2。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.75:1至约1:1.75。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.5:1至约1:1.5。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.4:1至约1:1.4。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为1.3:1至约1:1.3。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.25:1至约1:1.25。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1:1.2。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.15:1至约1:1.15。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.1:1至约1:1.1。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1.05:1至约1:1.05。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I)的化合物的摩尔比为约1:1。
在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL或约500mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为至少约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL或约500mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为至多约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。
在一些实施方案中，环糊精为式(II)的化合物：
Figure BDA0003471611790000301
其中：
各R1独立地为H、任选取代的烷基；
各R2独立地为H、任选取代的烷基；且
n为6、7或8；
或其立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，各R1独立地为H或任选地被极性官能团取代的烷基。在一些实施方案中，极性官能团为酰氨基官能团、酸性官能团、酯官能团、羟基官能团、烷氧基官能团或聚(环氧烷)官能团。在一些实施方案中，各R1独立地为H或任选地被酸性官能团或羟基官能团取代的烷基。
在一些实施方案中，各R1独立地为H或任选地被酸性官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或被酸性官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或被酸性官能团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或被选自以下的酸性官能团取代的C1-C6烷基：羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸或次膦酸。在一些实施方案中，各R1独立地为H、
Figure BDA0003471611790000311
Figure BDA0003471611790000312
Figure BDA0003471611790000313
在一些实施方案中，各R1独立地为H、
Figure BDA0003471611790000314
Figure BDA0003471611790000315
在其中R1包含酸性官能团的一些实施方案中，各R2为H或乙酰基。在其中R1包含酸性官能团的一些实施方案中，各R2为H。
在一些实施方案中，各R1独立地为H或任选地被羟基官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或被羟基官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或被羟基官能团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R1独立地为H或羟丙基、羟丁基、羟戊基或羟己基。在一些实施方案中，各R1和R2独立地为H或羟丙基、羟丁基、羟戊基或羟己基。
在一些实施方案中，各R2独立地为H或任选地被极性官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R2独立地为H或任选地被羟基官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R2独立地为H或被羟基官能团取代的烷基。在一些实施方案中，各R2独立地为H或被羟基官能团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R2独立地为H或羟丙基、羟丁基、羟戊基或羟己基。在一些实施方案中，各R2为H。在一些实施方案中，各R2为H或乙酰基。
在一些实施方案中，n为6或7。在一些实施方案中，n为7或8。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为7。在一些实施方案中，n为8。
在一些实施方案中，环糊精是磺丁基-醚-β-环糊精(SBEBCD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。在一些实施方案中，SBEBCD是游离酸形式的SBEBCD。
在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:5至约1:7。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:5。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:6。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:7。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:9。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:2至约1:3、约1:2至约1:4、约1:2至约1:5、约1:2至约1:6、约1:2至约1:7、约1:2至约1:8、约1:2至约1:9、约1:2至约1:10、约1:3至约1:4、约1:3至约1:5、约1:3至约1:6、约1:3至约1:7、约1:3至约1:8、约1:3至约1:9、约1:3至约1:10、约1:4至约1:5、约1:4至约1:6、约1:4至约1:7、约1:4至约1:8、约1:4至约1:9、约1:4至约1:10、约1:5至约1:6、约1:5至约1:7、约1:5至约1:8、约1:5至约1:9、约1:5至约1:10、约1:6至约1:7、约1:6至约1:8、约1:6至约1:9、约1:6至约1:10、约1:7至约1:8、约1:7至约1:9、约1:7至约1:10、约1:8至约1:9、约1:8至约1:10或约1:9至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8或约1:9。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为至多约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物不包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，共溶剂是乙醇、丙二醇、吐温20、吐温80、甘油或其组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是具有结构式(I-A)的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003471611790000331
或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：
X-为反离子，并且其中式(I-A)的化合物。
在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被部分离子化或完全离子化。
在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约75％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约80％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约85％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约90％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约91％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约92％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约93％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约94％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约95％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约96％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约97％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约98％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.1％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.2％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.3％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.4％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.5％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.6％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.7％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.8％。在一些实施方案中，结构式(I-A)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约99.9％。
在一些实施方案中，X-是富马酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、戊二酸根、琥珀酸根、马来酸根、SBEBCD或丙二酸根。在一些实施方案中，X-是取代的环糊精。在一些实施方案中，X-是被去质子化的酸性残基取代的环糊精。在一些实施方案中，去质子化的酸性残基为羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、膦酸盐或次膦酸。在一些实施方案中，去质子化的酸性残基为磺酸盐。在一些实施方案中，X-是式(II)的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂。
在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。在一些情况下，本文提供的取代的环糊精是络合混合物，其中单个环糊精分子可以包含与其他单个环糊精分子不同数目的取代基。在这种情况下，描述为存在于本文提供的环糊精上的取代基的数目(例如酸性官能团的数目)可以指混合物的平均取代度。例如，当环糊精被描述为被3至8个酸性官能团取代时，旨在涵盖平均取代度为3至8个酸性官能团的环糊精的络合混合物。
在一些实施方案中，络合剂是取代的环糊精。在一些实施方案中，取代的环糊精被一个或多个酸性官能团或其药学上可接受的盐取代。在一些实施方案中，取代的环糊精被一种或多种羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸或膦酸取代。在一些实施方案中，环糊精被至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个酸性官能团取代。在一些实施方案中，环糊精被3至8个酸性官能团、3至7个酸性官能团、4至8个酸性官能团、4至7个酸性官能团、5至8个酸性官能团、6至8个酸性官能团、或7至8个酸性官能团取代。
在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:5至约1:7。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:5。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:6。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:7。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物与环糊精的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物与环糊精的摩尔比为约1:9。在一些实施方案中，环糊精与式(I-A)的化合物与环糊精的摩尔比为约1:10。
在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:2。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.75:1至约1:1.75。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.5:1至约1:1.5。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.4:1至约1:1.4。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.3:1至约1:1.3。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.25:1至约1:1.25。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1:1.2。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.15:1至约1:1.15。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.1:1至约1:1.1。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1.05:1至约1:1.05。在一些实施方案中，络合剂的酸性官能团与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:1.
在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL或约500mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为至少约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL或约500mg/mL。在一些实施方案中，环糊精的存在量为至多约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。
在一些实施方案中，环糊精是式(II)的化合物。
在一些实施方案中，环糊精是磺丁基-醚-β-环糊精(SBEBCD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。在一些实施方案中，SBEBCD是游离酸形式的SBEBCD。
在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:5至约1:7。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:4。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:5。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:6。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:7。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:9。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:2至约1:3、约1:2至约1:4、约1:2至约1:5、约1:2至约1:6、约1:2至约1:7、约1:2至约1:8、约1:2至约1:9、约1:2至约1:10、约1:3至约1:4、约1:3至约1:5、约1:3至约1:6、约1:3至约1:7、约1:3至约1:8、约1:3至约1:9、约1:3至约1:10、约1:4至约1:5、约1:4至约1:6、约1:4至约1:7、约1:4至约1:8、约1:4至约1:9、约1:4至约1:10、约1:5至约1:6、约1:5至约1:7、约1:5至约1:8、约1:5至约1:9、约1:5至约1:10、约1:6至约1:7、约1:6至约1:8、约1:6至约1:9、约1:6至约1:10、约1:7至约1:8、约1:7至约1:9、约1:7至约1:10、约1:8至约1:9、约1:8至约1:10或约1:9至约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8或约1:9。在一些实施方案中，SBEBCD与式(I-A)的化合物的摩尔比为至多约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
在一些实施方案中，SBEBCD(或其他环糊精化合物)的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL或约500mg/mL至约600mg/mL。在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。
在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为至少约50mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL或约500mg/mL。在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为至多约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL或约600mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物不含赋形剂、乳化剂、络合剂、表面活性剂或增溶剂。
在一些实施方案中，药物组合物为溶液。在一些实施方案中，药物组合物为固体。在一些实施方案中，药物组合物的pH>约4。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约7。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约7。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约4.5、约4至约5、约4至约5.5、约4至约6、约4至约6.5、约4至约7、约4.5至约5、约4.5至约5.5、约4.5至约6、约4.5至约6.5、约4.5至约7、约5至约5.5、约5至约6、约5至约6.5、约5至约7、约5.5至约6、约5.5至约6.5、约5.5至约7、约6至约6.5、约6至约7或约6.5至约7。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约7。在一些实施方案中，药物组合物的pH为至少约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约6.5。在一些实施方案中，药物组合物的pH为至多约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约7。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4.5至约6.5。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约250mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约275mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约325mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约350mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约375mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约400mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约450mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约475mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约500mOsm/kg至约850mOsm/kg。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约250mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约275mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约300mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约325mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约350mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约375mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约400mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约425mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约450mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约475mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约500mOsm/kg。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<825mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<800mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<775mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<750mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<725mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<700mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<675mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<650mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<625mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<600mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<575mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<550mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<525mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<500mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<450mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<400mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<350mOsm/kg。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg、约300mOsm/kg至约400mOsm/kg、约300mOsm/kg至约450mOsm/kg、约300mOsm/kg至约500mOsm/kg、约300mOsm/kg至约550mOsm/kg、约300mOsm/kg至约600mOsm/kg、约300mOsm/kg至约650mOsm/kg、约300mOsm/kg至约700mOsm/kg、约300mOsm/kg至约750mOsm/kg、约300mOsm/kg至约800mOsm/kg、约300mOsm/kg至约850mOsm/kg、约350mOsm/kg至约400mOsm/kg、约350mOsm/kg至约450mOsm/kg、约350mOsm/kg至约500mOsm/kg、约350mOsm/kg至约550mOsm/kg、约350mOsm/kg至约600mOsm/kg、约350mOsm/kg至约650mOsm/kg、约350mOsm/kg至约700mOsm/kg、约350mOsm/kg至约750mOsm/kg、约350mOsm/kg至约800mOsm/kg、约350mOsm/kg至约850mOsm/kg、约400mOsm/kg至约450mOsm/kg、约400mOsm/kg至约500mOsm/kg、约400mOsm/kg至约550mOsm/kg、约400mOsm/kg至约600mOsm/kg、约400mOsm/kg至约650mOsm/kg、约400mOsm/kg至约700mOsm/kg、约400mOsm/kg至约750mOsm/kg、约400mOsm/kg至约800mOsm/kg、约400mOsm/kg至约850mOsm/kg、约450mOsm/kg至约500mOsm/kg、约450mOsm/kg至约550mOsm/kg、约450mOsm/kg至约600mOsm/kg、约450mOsm/kg至约650mOsm/kg、约450mOsm/kg至约700mOsm/kg、约450mOsm/kg至约750mOsm/kg、约450mOsm/kg至约800mOsm/kg、约450mOsm/kg至约850mOsm/kg、约500mOsm/kg至约550mOsm/kg、约500mOsm/kg至约600mOsm/kg、约500mOsm/kg至约650mOsm/kg、约500mOsm/kg至约700mOsm/kg、约500mOsm/kg至约750mOsm/kg、约500mOsm/kg至约800mOsm/kg、约500mOsm/kg至约850mOsm/kg、约550mOsm/kg至约600mOsm/kg、约550mOsm/kg至约650mOsm/kg、约550mOsm/kg至约700mOsm/kg、约550mOsm/kg至约750mOsm/kg、约550mOsm/kg至约800mOsm/kg、约550mOsm/kg至约850mOsm/kg、约600mOsm/kg至约650mOsm/kg、约600mOsm/kg至约700mOsm/kg、约600mOsm/kg至约750mOsm/kg、约600mOsm/kg至约800mOsm/kg、约600mOsm/kg至约850mOsm/kg、约650mOsm/kg至约700mOsm/kg、约650mOsm/kg至约750mOsm/kg、约650mOsm/kg至约800mOsm/kg、约650mOsm/kg至约850mOsm/kg、约700mOsm/kg至约750mOsm/kg、约700mOsm/kg至约800mOsm/kg、约700mOsm/kg至约850mOsm/kg、约750mOsm/kg至约800mOsm/kg、约750mOsm/kg至约850mOsm/kg或约800mOsm/kg至约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg、约350mOsm/kg、约400mOsm/kg、约450mOsm/kg、约500mOsm/kg、约550mOsm/kg、约600mOsm/kg、约650mOsm/kg、约700mOsm/kg、约750mOsm/kg、约800mOsm/kg或约850mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至少约300mOsm/kg、约350mOsm/kg、约400mOsm/kg、约450mOsm/kg、约500mOsm/kg、约550mOsm/kg、约600mOsm/kg、约650mOsm/kg、约700mOsm/kg、约750mOsm/kg或约800mOsm/kg。在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为至多约350mOsm/kg、约400mOsm/kg、约450mOsm/kg、约500mOsm/kg、约550mOsm/kg、约600mOsm/kg、约650mOsm/kg、约700mOsm/kg、约750mOsm/kg、约800mOsm/kg或约850mOsm/kg。
在一些实施方案中，该药物组合物是等渗的。
在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约500mOsm/kg。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为最高达约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为至少约20mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约80mg/mL至约120mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL至约105mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约25mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约30mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约35mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约40mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约45mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约50mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约55mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约60mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约65mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约70mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约75mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约80mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约85mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约90mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约100mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约105mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约110mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约115mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约120mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约125mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约130mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约135mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约140mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约145mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约150mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL、about 96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL、约100mg/mL、约101mg/mL、102mg/mL、约103mg/mL、约104mg/mL或约105mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约40mg/mL、约20mg/mL至约60mg/mL、约20mg/mL至约80mg/mL、约20mg/mL至约100mg/mL、约20mg/mL至约120mg/mL、约20mg/mL至约140mg/mL、约20mg/mL至约150mg/mL、约40mg/mL至约60mg/mL、约40mg/mL至约80mg/mL、约40mg/mL至约100mg/mL、约40mg/mL至约120mg/mL、约40mg/mL至约140mg/mL、约40mg/mL至约150mg/mL、约60mg/mL至约80mg/mL、约60mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约120mg/mL、约60mg/mL至约140mg/mL、约60mg/mL至约150mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约80mg/mL至约120mg/mL、约80mg/mL至约140mg/mL、约80mg/mL至约150mg/mL、约100mg/mL至约120mg/mL、约100mg/mL至约140mg/mL、约100mg/mL至约150mg/mL、约120mg/mL至约140mg/mL、约120mg/mL至约150mg/mL或约140mg/mL至约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL、约40mg/mL、约60mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL、约140mg/mL或约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为至少约20mg/mL、约40mg/mL、约60mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL或约140mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为至多约40mg/mL、约60mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL、约140mg/mL或约150mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂为苄索氯铵。在一些实施方案中，苄索氯铵的存在量为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。在一些实施方案中，所述防腐剂为苄索氯铵、苯扎氯铵或氯二甲苯酚。其他防腐剂包括苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。在一些实施方案中，防腐剂为抗微生物剂，包括但不仅限于：苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯或丁酯)、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、十四烷基吡啶铵、2-苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸酯(山梨酸、山梨酸钠)、乙醇和/或丙二醇。在一些实施方案中，防腐剂的存在量为约0.1mg/mL至约1mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂的存在量为约0.1mg/mL至约0.2mg/mL、约0.1mg/mL至约0.3mg/mL、约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.1mg/mL至约0.6mg/mL、约0.1mg/mL至约0.7mg/mL、约0.1mg/mL至约0.8mg/mL、约0.1mg/mL至约0.9mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.2mg/mL至约0.3mg/mL、约0.2mg/mL至约0.4mg/mL、约0.2mg/mL至约0.5mg/mL、约0.2mg/mL至约0.6mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.2mg/mL至约0.8mg/mL、约0.2mg/mL至约0.9mg/mL、约0.2mg/mL至约1mg/mL、约0.3mg/mL至约0.4mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.8mg/mL、约0.3mg/mL至约0.9mg/mL、约0.3mg/mL至约1mg/mL、约0.4mg/mL至约0.5mg/mL、约0.4mg/mL至约0.6mg/mL、约0.4mg/mL至约0.7mg/mL、约0.4mg/mL至约0.8mg/mL、约0.4mg/mL至约0.9mg/mL、约0.4mg/mL至约1mg/mL、约0.5mg/mL至约0.6mg/mL、约0.5mg/mL至约0.7mg/mL、约0.5mg/mL至约0.8mg/mL、约0.5mg/mL至约0.9mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.6mg/mL至约0.7mg/mL、约0.6mg/mL至约0.8mg/mL、约0.6mg/mL至约0.9mg/mL、约0.6mg/mL至约1mg/mL、约0.7mg/mL至约0.8mg/mL、约0.7mg/mL至约0.9mg/mL、约0.7mg/mL至约1mg/mL、约0.8mg/mL至约0.9mg/mL、约0.8mg/mL至约1mg/mL或约0.9mg/mL至约1mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂的存在量为约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL或约1mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂的存在量为约at least about 0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL或约0.9mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂的存在量为至多约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL或约1mg/mL。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，剂型是皮下(例如，输注或推注)剂型。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约3.0至约7.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约4.0至约5.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约4.5至约5.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.0至约6.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.5至约6.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约6.0至约7.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约3.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约3.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约4.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约4.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.1。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.2。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.3。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.4。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.6。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.7。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.8。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约5.9。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约6.0。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约6.5。在药物组合物的一些实施方案中，其中剂型是皮下剂型，pH为约7.0。
本公开内容的化合物(例如，NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮))可以是适于施用至受试者的组合物的形式。通常，所述组合物是“药物组合物”，其包含化合物(例如，NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮))和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一些实施方案中，化合物(例如，NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮))以治疗可接受的量存在。药物组合物可用于本公开内容的方法；因此，例如，药物组合物可以体外或体内施用至受试者，以实践本文所述的治疗和预防方法及用途。
本公开内容的药物组合物可以配制为与预期的施用方法或途径相容；示例性施用途径在本文中阐述。
在本文描述的药物组合物的某些实施方案中，共溶剂包含PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、丙二醇、乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、cremephor、甘油、苯甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、叔丁醇，或其组合。
在某些实施方案中，剂型或药物组合物包含表面活性剂。
在本文描述的药物组合物的某些实施方案中，所述表面活性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics1)，或其组合。
在某些实施方案中，剂型或药物组合物包含非离子表面活性剂。
在本文描述的药物组合物的某些实施方案中，非离子表面活性剂包含CremophorRH40、Cremophor RH60、d-α-生育酚(topopherol)聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Solutol HS 15、山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767，或其组合。
在本文描述的药物组合物的某些实施方案中，NMDA受体拮抗剂或调节剂为外消旋氯胺酮、(R)-氯胺酮或(S)-氯胺酮.
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种共溶剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、填充剂、弹性调节剂或抗微生物剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种共溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种增溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种稳定剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种防腐剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种冷冻保护剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种冻干保护剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种填充剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种弹性调节剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种抗微生物剂。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物是药物组合物。在一些实施方案中，制剂为无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用本文提及的合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、
Figure BDA0003471611790000501
EL(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，及其合适的混合物。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质；为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射剂。通过加入延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现特定注射制剂的延长吸收。在一些实施方案中，制剂包含共溶剂。在一些实施方案中，合适的共溶剂是丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(300和400)、山梨糖醇、二甲基乙酰胺、CremophorEL或N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物是水悬浮液。水悬浮液含有与适合其制造中的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷乙氧烯基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯山梨糖醇单油聚合物)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，苄索氯铵)。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，制剂包含表面活性增溶剂。表面活性增溶剂包括但不限于：聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)、卵磷脂和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics1)。在一些实施方案中，制剂包含非离子表面活性剂增溶剂。非离子表面活性剂包括但不限于：Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Solutol HS 1、山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767、以及PEG 300、400和1750的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯。在一些实施方案中，制剂包含磷脂增溶剂，例如氢化大豆磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱或L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物包含络合剂(complexation agent)。在一些实施方案中，络合剂是羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精(bulfobutylether-β-环糊精)(Captisol1)或聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，络合剂是氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸或组氨酸。在一些实施方案中，制剂或药物组合物包含环糊精赋形剂.环糊精赋形剂用于提高胃肠外水溶液中的化合物的稳定性、耐受性和吸收性。常用的环糊精赋形剂包括但不限于：α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)、二乙基-乙基-β-环糊精(DE-β-CD)、二甲基-乙基-β-环糊精(DM-β-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、甲基-β-环糊精(M-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、随机甲基化的-β-CD(RM-β-CD)、麦芽糖基-β-CD(mal-β-CD)、羟丙基-α-CD。
本公开内容的制剂或药物组合物也可以是水包油乳液剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐，例如山梨糖醇单油酸酯，以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。
制剂或药物组合物通常包含治疗有效量的活性化合物(例如NMDA受体拮抗剂，例如氯胺酮)或其水合物、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上和生理学上可接受的制剂。合适的药学上可接受或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂包括但不限于，抗氧化剂(例如，抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填料、填充剂、洗涤剂、缓冲剂、载体、稀释剂、和/或佐剂。例如，合适的载体可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可补充有常用于肠胃外施用的药物组合物中的其他材料。其他示例性载体为中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水。本领域技术人员将容易地识别出可用于本文考虑的药物组合物和剂型中的多种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于，药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。例如，缓冲剂组分可以是水溶性材料，例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸，及其盐。可接受的缓冲剂包括例如三乙醇胺(Tris)缓冲剂、组氨酸、碳酸氢盐；N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)；3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)；以及N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
许多活性药物成分(API)是弱酸或弱碱。弱酸或弱碱可以以非离子化的形式存在，也可以作为分别加入碱或酸制备的离子化的络合物存在。所得的络合物通过离子相互作用稳定，并称为盐。这种络合物通过离子化的API和带相反电荷的反离子之间的离子键存在。与非离子化的对应物相比，盐具有许多优势。反离子的选择可对盐的性质产生很大影响，并且在药物产品中使用给定API的给定盐形式受到许多因素的影响和指导，例如稳定性(光、水解和热)、溶解度、物理化学性能、固态特性(结晶度、多态性、粒度、晶体形态、熔点、紧实性)、生产考虑(例如，易于处理和加工)、溶解速率、药物释放的调节，与赋形剂和容器的相容性、生产的简便性和一致性、所需的施用途径和感官因素(例如，味道)。此外，关于注射，盐可影响注射部位的疼痛和刺激。
弱酸或弱碱的API在pH接近API的pKa时可以作为其自身的缓冲剂。例如，氯胺酮包含pKa为～7.5的氨基官能团，因此可以在pKa的约±2个pH单位范围内(例如，pH约5.5至约9.5)用作缓冲剂。当制剂的目标pH在该范围内时，可不需要额外的缓冲剂。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物不包含额外的缓冲剂。
关于环糊精的增溶，已发现，与环糊精和非离子化的API的标准二元络合物/体系以及包括该API不同盐形式的其他多组分三元络合物/体系相比，各种API的特定盐可形成具有不同的期望性质的多组分络合物/体系或三元体系。因此，这些多组分络合物/体系可以显著影响API在水溶液中的溶解度、溶解速率，可以影响药物制剂的产品稳定性和药代动力学特性。
在配制药物组合物后，可以将其以溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉末的形式储存在无菌小瓶中。此类制剂可以以即用形式、使用前需要重溶的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式储存。在一些实施方案中，药物组合物在一次性容器(例如，一次性小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于例如
Figure BDA0003471611790000541
))中提供，而在其他实施方案中在可重复使用容器(例如，可重复使用的小瓶)中提供。
制剂或药物组合物还可以包括载体以保护组合物免于从身体快速降解或消除，例如控释制剂，包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以单独使用延迟材料，例如单独使用单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡结合使用。可以使用任何药物递送装置来递送NMDA受体拮抗剂，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统、慢速注射泵和装置，所有这些都是本领域技术人员公知的。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物储存在药物递送装置的储器中。在一些实施方案中，制剂储存在可插入和/或附接到药物递送装置的药筒中。在一些实施方案中，药筒和/或药物递送装置包括用于肌内注射的产品标签。在一些实施方案中，药筒和/或药物递送装置包括用于皮下注射的产品标签。在一些实施方案中，药筒和/或药物递送装置包括用于静脉注射的产品标签。在一些实施方案中，本文公开的是包含用于肌内注射的产品标签的试剂盒。在一些实施方案中，本文公开的是包含用于皮下注射的产品标签的试剂盒。在一些实施方案中，本文公开的是包含用于静脉注射的产品标签的试剂盒。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物是包含盐酸氯胺酮(HCl)的液体制剂。在一些实施方案中，制剂包含外消旋氯胺酮组合物。可替代地，在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的氯胺酮立体异构体(例如，超过90％、95％、96％、97％、98％或99％的氯胺酮是一种立体异构体)。在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的S-氯胺酮。在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的R-氯胺酮。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂的纯度为至少约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂的纯度为至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.8％或约99.9％。在一些实施方案中，NMRA受体拮抗剂包含少于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的杂质。
在一些实施方案中，制剂或药物组合物是包含氯胺酮游离碱的液体制剂。在一些实施方案中，制剂或药物组合物是包含非离子化氯胺酮(即游离碱)的液体制剂。在一些实施方案中，制剂或药物组合物是液体制剂，其包含氯胺酮的离子化和非离子化(游离碱)形式的混合物。
在一些实施方案中，制剂包含外消旋氯胺酮组合物。可替代地，在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的氯胺酮立体异构体(例如，超过90％、95％、96％、97％、98％或99％的氯胺酮是一种立体异构体)。在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的S-氯胺酮。在一些实施方案中，制剂包含基本上纯的R-氯胺酮。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂的纯度为至少约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂的纯度为至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.8％或约99.9％。在一些实施方案中，NMRA受体拮抗剂包含少于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的杂质。
改进本文公开的治疗方式和/或其施用方式的一个或多个物理性质通常是有益的。物理性质的改进包括例如增加水溶性、生物利用度、血清半衰期和/或治疗半衰期和/或调节生物活性的方法。本领域已知的改进包括聚乙二醇化、Fc-融合和白蛋白融合。尽管通常与大分子试剂(例如，多肽)相关联，但最近已用特定的小分子对此类改进进行了评估。例如，Chiang,M.等人(J.Am.Chem.Soc.,2014,136(9):3370-73)描述了与免疫球蛋白Fc结构域偶联的腺苷2a受体的小分子激动剂。与未结合的小分子相比，小分子-Fc结合物保留了有效的Fc受体和腺苷2a受体相互作用，并显示出优异的特性。PEG分子与小分子疗法的共价连接也已被记载(Li,W.等人,Progress in Polymer Science,2013 38:421-44)。
本公开内容的NMDA受体拮抗剂可以以这样的量施用于受试者；所述量取决于例如施用目标(例如，所需的症状消散程度)的量；被施用制剂的受试者的年龄、体重、性别以及健康和身体状况；施用途径；以及疾病、障碍、病症或症状的性质。用药方案还可以考虑与所施用的试剂相关的任何副作用的存在、性质和程度。有效剂量和剂量方案可以容易地从例如安全性和剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)和技术人员已知的其他方法确定。
通常，用药参数规定剂量小于可能对受试者产生不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))，并且不小于对受试者产生可测量效果所需的量。考虑到施用途径和其他因素，所述量通过例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数确定。
有效剂量(ED)是在接受试剂的一部分受试者中产生治疗反应或期望效果的试剂的剂量或量。试剂的“中位有效剂量”或ED50在50％的施用人群中产生治疗反应或期望效果的试剂的剂量或量。尽管ED50通常用作衡量试剂效果的合理预期，但其不一定是临床医生认为的考虑到所有相关因素的合适的剂量。因此，在某些情况下，有效量大于计算的ED50，在其他情况下，有效量小于计算的ED50，还有一些情况下，有效量与计算的ED50相同。
此外，本公开内容的NMDA受体拮抗剂的有效剂量可以是当以一个或多个剂量施用至受试者时相对于健康受试者产生期望结果的量。例如，对于患有特定障碍的受试者，有效剂量可以是这样的量，所述量使所述障碍的诊断参数、量度、标记物等改善至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或大于90％，其中100％定义为正常受试者表现出的诊断参数、量度、标记物等。
在实施方案中，NMDA受体拮抗剂的剂量包含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上离散的单位，每个单位包括足以产生期望效果的预定量的化合物(例如，氯胺酮或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐)。应理解，单位剂型的参数将取决于具体的试剂和要达到的效果。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上文所述的甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。
适用于通过加入水制备水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂以及任选的一种或多种悬浮剂和/或防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂在本文中举例说明。
通常皮下或肌内施用的积存注射也可用于在限定的时间段内释放本文公开的化合物(例如，NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮))。积存注射通常基于固体或油，并且通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉积存注射的可能制剂和用途。
一些制剂包括一种或多种稳定剂。可考虑的可能的稳定剂包括缓冲剂：乙酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸钠、酒石酸盐、磷酸盐、组氨酸,碳酸氢盐,三乙醇胺(TRIS)，及其盐。在一些制剂中，可能的稳定剂可包括抗氧化剂和防腐剂，例如：抗坏血酸、乙酰半胱氨酸(NAC)、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐)、单硫代甘油、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、2’,4’,5’-三羟基苯丁酮苯腙(THBP)、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲醛次硫酸氢钠(SFS)、生育酚(维生素E)、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸酯(例如，没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯)、半胱氨酸乙基酯、酒石酸、磷酸、硫脲、巯基乙酸钠、氮气和/或氩气。
在一些制剂中，,可能的稳定剂可包括填充剂、冷冻保护剂和冻干保护剂。考虑的试剂包括：甘露醇、甘氨酸、蔗糖、乳糖、海藻糖、葡萄糖、聚维酮、山梨糖醇和/或聚葡萄糖。在一些制剂中，可能的稳定剂可包括弹性调节剂.考虑的试剂包括：氯化钠、甘油、甘露醇、葡萄糖和/或甘油。在一些制剂中，可能的稳定剂可包括抗微生物剂，其包括但不限于：苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯或丁酯)、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、十四烷基吡啶铵、2-苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸酯(山梨酸、山梨酸钠)、乙醇、和/或丙二醇。
在一些制剂中，舒缓剂可包括局部镇痛剂，例如：利多卡因、苯佐卡因、丁卡因、布比卡因(bupivicaine)、罗哌卡因和/或左布比卡因。
在一些制剂中，乳液稳定剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。
本公开内容所考虑的化合物(例如，NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮))可以是目前已知的或将来开发的任何其他合适的药物组合物的形式。
III.方法
在一个方面，本文提供了一种治疗疼痛的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000581
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的化合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物以本文提供的任何药物组合物的形式施用。
在一些实施方案中，疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为急性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为术后疼痛。在一些实施方案中，疼痛来自外伤，例如战场上的伤口。在一些实施方案中，疼痛是癌痛。
在一个方面，本文提供一种治疗精神障碍、认知障碍或神经障碍的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000582
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的化合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物以本文提供的任何药物组合物的形式施用。
在一些实施方案中，精神障碍为重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣或持续性抑郁症、双相抑郁症I型、双相抑郁症II型、慢性疼痛、进食障碍NOS、疼痛障碍NOS、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、复杂性局部疼痛综合征、反射性交感神经营养不良或其任何组合。
在一些实施方案中，认知障碍或神经障碍是亨廷顿病、帕金森病、额颞叶痴呆、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓外伤、中风、弥漫性创伤性脑损伤、HIV-相关性痴呆、癫痫症、雷特综合征、运动障碍、未详细说明的肌张力障碍或假性延髓情绪。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物以低体积输注施用。
在另一方面，提供了一种使用本文公开的药物组合物治疗、预防或改善障碍、疾病或病症的至少一种症状的方法，其包括其中所述障碍、疾病或病症是心理或精神障碍、情绪障碍、神经病症或障碍、2型糖尿病和/或其并发症、子宫内膜异位症、青光眼、疼痛、或炎症的实施方案。
治疗身体、精神或神经障碍
本文公开了用于治疗一种或多种医学和/或精神障碍的系统、装置、试剂盒、制剂和方法。在一些实施方案中，精神障碍是重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣或持续性抑郁症、双相抑郁症I型、双相抑郁症II型、慢性疼痛、进食障碍NOS、疼痛障碍NOS、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、复杂性局部疼痛综合征或反射性交感神经营养不良。在一些实施方案中，被治疗的精神障碍是抑郁症,重度抑郁症或难治性重度抑郁症。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于根据至少一种用于治疗慢性疼痛的剂量方案来施用药物制剂。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗急性疼痛。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗慢性局部疼痛综合征。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗与Ehlers-Danlos综合征相关的疼痛。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗椎板切除术后综合征。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗与椎板切除术后综合征相关的疼痛。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗腰椎术后失败综合征。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗与腰椎术后失败综合征相关的疼痛。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗术后疼痛。在一些实施方案中，剂量方案被配置用于治疗糖尿病性神经病。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗一种或多种人格障碍。人格障碍的实例包括回避型人格障碍、依赖型人格障碍、反社会型人格障碍、表演型人格障碍、边缘型人格障碍、强迫型人格障碍、循环型人格障碍、强迫症和冲动控制障碍(NOS)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗一种或多种进食障碍。饮食失调的实例包括神经性厌食症和贪食症。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗脑癌。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗神经胶质瘤。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂的施用减缓神经胶质瘤的生长。在一些实施方案中，神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，神经胶质瘤是星形细胞瘤。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣、双相障碍(I型抑郁、双相障碍(II型抑郁)、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症、广泛性焦虑障碍和药物滥用引起的情绪障碍中的一种或多种。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗认知或神经障碍或病症，例如亨廷顿病、帕金森病、额颞叶痴呆、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓外伤、中风、弥漫性创伤性脑损伤、HIV-相关性痴呆、癫痫症、自杀意念、雷特综合征、运动障碍、肌张力障碍(未详细说明的)或假性延髓情绪。
本文公开了用于治疗一种或多种医学和/或精神障碍的系统、装置和方法。在一些实施方案中，精神障碍是重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣或持续性抑郁症、双相抑郁症I型、双相抑郁症II型、慢性疼痛、进食障碍NOS、疼痛障碍NOS、恐慌症、创伤后应激障碍、强迫症、复杂性局部疼痛综合征或反射性交感神经营养不良。在一些实施方案中，被治疗的精神障碍是抑郁症,重度抑郁症或难治性重度抑郁症。
在一些实施方案中，医学或精神障碍选自：重度抑郁症、难治性重度抑郁症、自杀倾向、自杀意念、心境恶劣、双相障碍I型抑郁、双相障碍II型抑郁、创伤后应激障碍、冲动控制障碍NOS、人格障碍NOS、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、反社会型人格障碍、表演型人格障碍、边缘型人格障碍、强迫型人格障碍、循环型人格障碍、强迫症、进食障碍NOS、神经性厌食症、神经性贪食症、恐慌症、广泛性焦虑障碍、药物滥用引起的情绪障碍、纤维肌痛、慢性疲劳和免疫缺陷综合征、纤维肌痛综合征、肌痛、肌炎、未详细说明的慢性疲劳、病毒感染后疲劳综合征、慢性疲劳综合征NOS、良性肌痛性脑脊髓炎、其他疲劳、肿瘤(恶性)相关的疲劳、其他不适和疲劳、药物依赖NOS、阿片依赖、苯二氮杂卓依赖、镇静剂(催眠或抗焦虑依赖)、酒精依赖、兴奋剂依赖、可卡因依赖、大麻戒毒治疗、阿片依赖(戒断时)、苯二氮杂卓依赖(戒断时)、镇静剂(催眠或抗焦虑依赖戒断时)、酒精依赖(戒断时)、兴奋剂依赖(戒断时)、可卡因依赖(戒断时)、大麻戒毒治疗(戒断时)、疼痛障碍未另有说明(NOS)、疼痛(未详细说明)、急性疼痛、全身疼痛、臀部肌肉疼痛、慢性背痛超过3个月、慢性背痛持续时间超过3个月、慢性尾骨痛超过3个月、慢性腰背痛、慢性腰背痛超过3个月，慢性腰痛持续时间超过3个月，慢性恶性疼痛，慢性颈部疼痛，慢性非恶性疼痛，慢性疼痛，恶性肿瘤疼痛，全身酸痛、全身性痛、颈部疼痛(慢性)、疼痛、疼痛危象、臀部疼痛、尾骨疼痛超过3个月(慢性)、肿瘤相关疼痛(急性)(慢性)、其他慢性术后疼痛、双侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛、双侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛，左侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛，左侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛，右侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛，右侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛，双侧全髋关节置换术后的慢性疼痛，双侧全膝关节置换术后的慢性疼痛关节置换术、左全髋关节置换术后的慢性疼痛、左全膝关节置换术后的慢性疼痛、右全髋关节置换术后的慢性疼痛、右全膝关节置换术后的慢性疼痛、双侧部分髋关节置换术引起的慢性疼痛、双侧部分膝关节置换术引起的慢性疼痛、左侧部分髋关节置换术引起的慢性疼痛、左侧部分膝关节置换术引起的慢性疼痛、右侧部分髋关节置换术引起的慢性疼痛、右侧部分膝关节置换术引起的慢性疼痛、双侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、双侧部分膝关节置换术后的慢性疼痛、左侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、左侧部分膝关节置换术后的慢性疼痛、右侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、右侧部分膝关节置换术后的慢性疼痛、急性恶性疼痛、急性颈部疼痛、急性非恶性疼痛、急性疼痛、恶性肿瘤引起的急性疼痛、全身酸痛、全身疼痛、颈部疼痛(急性)、疼痛、疼痛危象、臀部疼痛、尾骨疼痛超过3个月(急性)、肿瘤相关疼痛(急性)(急性)、其他术后急性疼痛、双侧全髋关节置换术引起的急性疼痛、双侧全膝关节置换术引起的急性疼痛、左侧全髋关节置换术引起的急性疼痛、左侧全膝关节置换术引起的急性疼痛、右侧全髋关节置换术引起的急性疼痛、右侧全膝关节置换术引起的急性疼痛、双侧全髋关节置换术后的急性疼痛、双侧全膝关节置换术后的急性疼痛、左侧全髋关节置换术后的急性疼痛、左侧全膝关节置换术后的急性疼痛、右侧全髋关节置换术后的急性疼痛、右侧全膝关节置换术后的急性疼痛、双侧部分髋关节置换术引起的急性疼痛、双侧部分膝关节置换术引起的急性疼痛、左侧部分髋关节置换术引起的急性疼痛、左侧部分膝关节置换术引起的急性疼痛、右侧部分髋关节置换术引起的急性疼痛、右侧部分膝关节置换术引起的急性疼痛、双侧部分髋关节置换术后的急性疼痛、双侧部分膝关节置换术后的急性疼痛、左侧部分髋关节置换术后的急性疼痛、左侧部分膝关节置换术后的急性疼痛、右侧部分髋关节置换术后的急性疼痛、右侧部分膝关节置换术后的急性疼痛、双侧全髋关节置换术引起的疼痛、双侧全膝关节置换术引起的疼痛，左侧全髋关节置换术引起的疼痛、左侧全膝关节置换术引起的疼痛、右侧全髋关节置换术引起的疼痛、右侧全膝关节置换术引起的疼痛、双侧全髋关节置换术后的疼痛、双侧全膝关节置换术后的疼痛、左侧全髋关节置换术后的疼痛、左侧全膝关节置换术后的疼痛、右侧全髋关节置换术后的疼痛、右侧全膝关节置换术后的疼痛、双侧部分髋关节置换术引起的疼痛、双侧部分膝关节置换术引起的疼痛、左侧部分髋关节置换术引起的疼痛、左侧部分膝关节置换术引起的疼痛、右侧部分髋关节置换术引起的疼痛、右侧部分膝关节置换术引起的疼痛、双侧部分髋关节置换术后的疼痛、双侧部分膝关节置换术后的疼痛、左侧部分髋关节置换术后的疼痛、左侧部分膝关节置换术后的疼痛、右侧部分髋关节置换术后的疼痛、右侧部分膝关节置换术后的疼痛、乳房切除术后急性疼痛、术后急性疼痛、外伤或损伤引起的疼痛、急性疼痛综合征、与心理社会功能障碍相关的急性疼痛、急性疼痛引起的心理社会功能障碍、肿瘤相关的疼痛(急性)(急性)、肿瘤相关的疼痛、肿瘤引起的疼痛、肿瘤疾病引起的疼痛、灼痛(下肢)、灼痛(上肢)、中枢性疼痛综合征、急性疼痛综合征、复杂性局部疼痛综合征ii(下肢)、复杂性局部疼痛综合征ii(上肢)、幻肢综合征伴疼痛、无痛幻肢综合征、肿瘤相关的急性疼痛、乳房切除术后慢性疼痛、慢性术后疼痛、外伤或损伤引起的慢性疼痛、慢性疼痛综合征、与心理社会功能障碍相关的慢性疼痛、慢性疼痛引起的心理社会功能障碍、肿瘤相关的疼痛(急性)(慢性)、肿瘤相关的疼痛、肿瘤引起的疼痛、肿瘤疾病引起的疼痛、灼痛(下肢)、灼痛(上肢)、中枢性疼痛综合征、慢性疼痛综合征、复杂性局部疼痛综合征ii(下肢)、复杂性局部疼痛综合征ii(上肢)、幻肢综合征伴疼痛、无痛幻肢综合征、肿瘤相关的慢性疼痛、反射性交感神经营养不良、遗传性和原发性神经病(未详细说明)、副肿瘤性神经肌病和神经病(以下同义词)、神经病(神经损伤)(副肿瘤性)、神经病(神经损伤)(外围副肿瘤性)、副肿瘤性神经病、副肿瘤性外围神经病、2型糖尿病伴随糖尿病神经病(未详细说明)、2型糖尿病伴随神经源性勃起功能障碍、2型糖尿病伴随外围神经病、2型糖尿病伴随外围感觉神经病、2型糖尿病伴随神经病、糖尿病外围神经病伴随2型糖尿病、2型糖尿病伴随足跟神经性溃疡、2型糖尿病引起的神经源性勃起功能障碍、2型糖尿病引起的神经性中足和/或足跟溃疡、2型糖尿病引起的神经病、2型糖尿病引起的外围神经病、2型糖尿病引起的外围感觉神经病、其他指定的糖尿病伴随糖尿病自主神经(多发性)神经病、其他慢性疼痛、疱疹后多神经病、极性带状疱疹神经病、带状疱疹神经根炎、带状疱疹伴随神经系统并发症、带状疱疹伴随神经系统并发症、疱疹后神经痛、疱疹后神经根病、疱疹后脊髓炎、疱疹后膝状神经节炎、疱疹后三叉神经痛、糖尿病神经病、神经病NOS、椎板切除术后综合征、腰背痛、术后疼痛、子宫内异位症、偏头痛、偏瘫性偏头痛、先兆偏头痛(难治性)、偏瘫性偏头痛(难治性)、其他偏头痛(难治性)、偏头痛、不明(难治性)、偏头痛NOS，无先兆偏头痛(难治性)、偏瘫性偏头痛(非难治性)，其他偏头痛(非难治性)、偏头痛、不明(非难治性)、偏头痛(难治性，无偏头痛持续状态)、先兆偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛(非难治性)、腹部偏头痛(非难治性)、先兆偏头痛(非难治性、有偏头痛持续状态)、偏头痛(未详细说明、难治性、有偏头痛持续状态)、无先兆偏头痛、无先兆偏头痛(非难治性)、有先兆的偏头痛(非难治性)、无先兆慢性偏头痛、偏头痛(未详细说明、非难治性、无偏头痛持续状态)、偏头痛(未详细说明、难治性、无偏头痛持续状态)、其他偏头痛(难治性、无偏头痛持续状态)、腹部偏头痛(难治性；难治性过敏性偏头痛；难治性眼型偏头痛)、其他偏头痛(非难治性、无偏头痛持续状态)、月经性偏头痛(难治性、无偏头痛持续状态)、亨廷顿病、帕金森病、额颞叶痴呆、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓外伤、中风、弥漫性创伤性脑损伤、HIV相关性痴呆、癫痫症、自杀意念、雷特综合征、运动障碍、肌张力障碍(未详细说明)、假性延髓情绪、耳鸣(未详细说明)、青光眼。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗一种或多种疲劳和疲劳相关障碍。疲劳和疲劳相关障碍的实例包括纤维肌痛、纤维肌痛综合征、慢性疲劳和免疫缺陷综合征、肌痛、肌炎、慢性疲劳(未详细说明)、病毒感染后疲劳综合征、慢性疲劳综合征(NOS)、良性肌痛性脑脊髓炎、肿瘤(恶性)相关的疲劳，以及其他不适和疲劳。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗椎板切除术后综合征(例如，腰椎术后失败综合征)。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗术后疼痛。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗癌症疼痛。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗骨关节炎。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗纤维肌痛。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗疼痛或疼痛障碍。在一些实施方案中，慢性疼痛是指持续时间超过3个月的疼痛。疼痛和疼痛障碍的实例包括未另外明确的疼痛(NOS)，例如急性疼痛、身体疼痛、臀部肌肉疼痛、腰背痛、慢性背痛、慢性尾骨痛、慢性腰背痛、慢性恶性疼痛、慢性颈部疼痛、慢性非恶性疼痛、慢性疼痛和全身疼痛。在一些实施方案中，疼痛可包括疼痛危象、臀部疼痛、尾骨疼痛(慢性或急性)或肿瘤相关的疼痛(慢性或急性)。
在一些实施方案中，疼痛是慢性手术后和/或术后疼痛。手术后疼痛的实例包括双侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛、双侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛、左侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛、左侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛、右侧全髋关节置换术引起的慢性疼痛、右侧全膝关节置换术引起的慢性疼痛、双侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、双侧部分膝关节置换术后的慢性疼痛、左侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、左侧部分膝关节置换术后的慢性疼痛、右侧部分髋关节置换术后的慢性疼痛、右膝关节置换术后的慢性疼痛、双侧全髋关节置换术引起的疼痛、双侧全膝关节置换术引起的疼痛、左侧全髋关节置换术引起的疼痛、左侧全膝关节置换术引起的疼痛、右侧全髋关节置换术引起的疼痛、右侧全膝关节置换术引起的疼痛、双侧部分髋关节置换术后的疼痛、双侧部分膝关节置换术后的疼痛、左侧部分髋关节置换术后的疼痛、左侧部分膝关节置换术后的疼痛、右侧部分髋关节置换术后的疼痛、右侧部分膝关节置换术后的疼痛、乳房切除术后慢性疼痛、乳房切除术后慢性疼痛以及慢性术后疼痛。
在一些实施方案中，疼痛为外伤或损伤引起的慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为慢性疼痛综合征，也称为与心理社会功能障碍相关的慢性疼痛或慢性疼痛引起的心理社会功能障碍。在一些实施方案中，疼痛为肿瘤相关的疼痛或肿瘤引起的疼痛(慢性或急性)。在一些实施方案中，疼痛为灼痛(下肢和/或上肢)。
在一些实施方案中，疼痛为中枢性疼痛综合征、复杂性局部疼痛综合征I、复杂性局部疼痛综合征II(下肢)或复杂性局部疼痛综合征II(上肢)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗障碍，例如纤维肌痛、纤维肌痛综合征、慢性疲劳和免疫缺陷综合征、肌痛、肌炎、慢性疲劳(未详细说明)、病毒感染后疲劳综合征、慢性疲劳综合征(NOS)、良性肌痛性脑脊髓炎、幻肢综合征(伴随或不伴随疼痛)、反射性交感神经营养不良、遗传性和原发性神经病，以及副肿瘤性神经肌病和神经病(包括外围神经病)、2型糖尿病(伴随糖尿病神经病、未详细说明)，或指定的糖尿病伴随糖尿病自主神经(多发性)神经病。型糖尿病伴随未详细说明的糖尿病神经病的实例包括糖尿病伴随神经源性勃起功能障碍、外围神经病、外围感觉神经病、神经病和神经性溃疡(例如，足和足跟)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗障碍，例如疱疹后多神经病、极性带状疱疹神经病、带状疱疹神经根炎、带状疱疹伴随神经系统并发症、带状疱疹伴随神经系统并发症、疱疹后神经痛、疱疹后神经根病、疱疹后脊髓炎、疱疹后膝状神经节炎或疱疹后三叉神经痛.
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗诸如椎板切除术后综合征和子宫内膜异位症(未详细说明)的障碍或病症。在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗偏头痛，例如先兆偏头痛(难治性)、先兆偏头痛(非难治性)、偏瘫性偏头痛(难治性)、偏头痛(未详细说明、难治性)、偏头痛(NOS)、无先兆偏头痛(难治性)、无先兆偏头痛(非难治性)、偏头痛(未明确、非难治性)、偏瘫性偏头痛(难治性、无偏头痛持续状态)、其他偏头痛(难治性)、眼肌麻痹性偏头痛(非难治性)、腹部偏头痛(非难治性)、腹部偏头痛(难治性)、难治性过敏性偏头痛、难治性眼型偏头痛、先兆偏头痛(非难治性，有偏头痛持续状态)、偏头痛(未明确、非难治性、有偏头痛持续状态)、偏头痛(未明确、难治性、有偏头痛持续状态)、无先兆慢性偏头痛、偏头痛(未明确、非难治性、无偏头痛持续状态)、偏头痛(未明确、难治性、无偏头痛持续状态)、月经性偏头痛(难治性、无偏头痛持续状态)、其他偏头痛(难治性、无偏头痛持续状态)和其他偏头痛(非难治性、无偏头痛持续状态)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗诸如耳鸣(未详细说明的耳鸣)或青光眼的疾病或病症。
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗本文所述的障碍或病症的任何组合。
药物依赖的治疗
在一些实施方案中，本文公开的制剂和方法用于治疗药物依赖。药物依赖的实例包括阿片依赖、苯二氮杂卓依赖、镇静剂(催眠或抗焦虑依赖)依赖、酒精依赖、兴奋剂依赖、可卡因依赖、大麻戒毒治疗、阿片依赖(戒断时)、苯二氮杂卓依赖(戒断时)、镇静剂(戒断时)依赖、酒精依赖(戒断时)、兴奋剂依赖(戒断时)、可卡因依赖(戒断时)和大麻戒毒治疗(戒断时)。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括选择或筛选具有药物依赖性的个体。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含酸。药学上可接受的盐可以包含在“组合物”部分中描述的任何酸。
在一些实施方案中，式(I)的化合物以还包含络合剂的药物组合物形式施用。络合剂可以包含任何指定量的“组合物”部分中描述的任何络合剂，例如本文提供的任何环糊精。药物组合物还可包含本文“组合物”部分中提供的任何额外组分，包括但不限于碱、缓冲剂、共溶剂、防腐剂、表面活性剂、表面活化剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、填充剂、弹性调节剂、抗微生物剂、稀释剂、舒缓剂和/或乳化稳定剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是具有结构式(I-A)的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003471611790000681
或其对映异构体、对映异构体的混合物，或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：
X-为反离子，并且其中式(I-A)的化合物。X-可以是本文“组合物”部分中提供的任何反离子。
在一些实施方案中，药物组合物为溶液。在一些实施方案中，药物组合物为固体。在一些实施方案中，药物组合物的pH>约4，例如pH为约4至约7，或“组合物”部分中提供的任何pH值。药物组合物还可包含如“组合物”部分中指定的任何特性，包括但不限于重量渗透摩尔浓度值(例如约250mOsm/kg至约850mOsm/kg)和/或氯胺酮浓度(例如约20mg/mL至约250mg/mL)。
药物组合物可以每天一(1)至四(4)次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物每天施用一次。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的施用剂量为约20mg/mL至约150mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的施用剂量为约100mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的施用剂量为约128mg/mL。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物每日施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物每日施用一次。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过注射(例如，推注或输注)或植入式微型泵皮下施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过植入式微型泵皮下施用。在一些实施方案中，植入式微型泵为6个月用泵。在一些实施方案中，使用单个植入式微型泵。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物约每月注射一次。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物注射最高达约6个月的时间。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物约每周注射一次。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物约每周注射一次，并持续约25周或更长时间。
IV.配制氯胺酮的方法
在一个方面，本文提供了一种制备药物组合物的方法，其包括：使包含至少一个酸性官能团的络合剂的游离酸形式与结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003471611790000701
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物混合；其中结构式(I)的化合物为其游离碱形式。
在一些实施方案中，混合发生在合适的介质中。在一些实施方案中，合适的介质是水性介质。在一些实施方案中，合适的介质是有机溶剂。在一些实施方案中，混合发生在溶液中。在一些实施方案中，在络合剂和结构式(I)的化合物为粉末形式的情况下发生混合。
在一些实施方案中，混合通过分批添加一种试剂而发生。在一些实施方案中，将结构式(I)的化合物分批加入包含络合剂的溶液中。
在一些实施方案中，药物组合物是通过皮下注射用药或施用的形式。
在一些实施方案中，包含至少一个酸性官能团的络合剂是环糊精。可以使用“组合物”部分中提供的任何环糊精。环糊精或其他络合剂也可以以“组合物”部分中提供的任何量或其中提供的任何摩尔比(包括酸性官能团与式(I)的化合物的比率)添加。
在一些实施方案中，该方法还包括调节药物组合物的pH。在一些实施方案中，仅需对pH进行微调。在一些实施方案中，使用强碱调节pH。在一些实施方案中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂或氢氧化铷调节pH。在一些实施方案中，使用氢氧化钠调节pH。在一些实施方案中，将pH调节至期望的pH。在一些实施方案中，期望的pH是本文“组合物”部分中提供的任何pH值。
在一些实施方案中，药物组合物的pH>约4。药物组合物的pH可以是“组合物”部分中提供的任何pH值，例如约4至约7的pH，或其中提供的任何其他pH值或范围。
在一些实施方案中，该方法还包括向组合物中添加防腐剂。防腐剂可以在任何时间或以任何顺序添加到组合物中。在一些实施方案中，在加入络合剂和结构式(I)的化合物之后加入防腐剂。在一些实施方案中，在加入结构式(I)的化合物之前加入防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂为苄索氯铵。防腐剂也可以是“组合物”部分中提供的任何防腐剂，并且可以以其中提供的任何浓度添加。
在一些实施方案中，该方法还包括加入碱、缓冲剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其任意组合。该方法还可以进一步包括添加本文在“组合物”部分中提供的任何额外组分，包括但不限于碱、缓冲剂、共溶剂、防腐剂、表面活性剂、表面活化剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、填充剂、弹性调节剂、抗微生物剂、稀释剂、舒缓剂和/或乳化稳定剂。
在一些实施方案中，该方法进一步包括调节药物组合物的重量渗透摩尔浓度。在一些实施方案中，调节药物的重量渗透摩尔浓度包括稀释药物组合物。稀释药物组合物可包括用水或其他生理学上可接受的缓冲剂(例如磷酸盐缓冲液或“组合物”部分中提供的任何缓冲剂)稀释。在一些实施方案中，调节药物组合物的重量渗透摩尔浓度包括添加张力调节剂。张力调节剂可以是任何药学上可接受的试剂(例如氯化钠)或“组合物”部分中提供的任何试剂。在一些实施方案中，在混合结构式(I)的化合物和络合剂之后无需调节药物组合物的重量渗透摩尔浓度。
药物组合物的最终重量渗透摩尔浓度可以是“组合物”部分中提供的任何渗透压，例如约250mOsm/kg至约850mOsm/kg的重量渗透摩尔浓度，或其中提供的任何其他范围或值。
药物组合物的结构式(I)的化合物的最终浓度可以是“组合物”部分中提供的任何浓度，包括大于20mg/mL的值或其中提供的任何其他值或范围。
本文还提供了产生包含至少一个酸性官能团的络合剂的游离酸形式的方法。在一些情况下，包含酸性官能团的络合剂仅以络合剂的盐形式(例如钠盐)可商购获得。例如，SBEBCD以钠盐形式市售。
这种络合剂的游离酸形式可以通过多种方法产生。例如，可以将包含酸性官能团的络合剂的盐结合到合适的酸性阳离子交换树脂(例如
Figure BDA0003471611790000721
IR120氢型树脂，可从例如Sigma Aldrich商购获得)，然后洗脱以产生期望的游离酸形式的络合剂。可能适用于该目的的另一种方法可以包括在合适的有机溶剂中，使用盐酸或其他合适的酸处理络合剂(例如SBEBCD)的钠盐。理想地，选择有机溶剂使得所得氯化钠从溶液中沉淀出来并将络合剂游离酸留在溶液中。然后，可以通过过滤除去氯化钠盐，然后可以浓缩滤液或除去溶剂以产生游离酸。相反地，可以在真空下使用标准共沸蒸馏将滤液与注射用水进行溶剂交换。可替代地，滤液可用于按原样制备制剂，并在后续阶段除去。
实施例
虽然本文已经示出和描述了本公开内容的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员可在不偏离本发明的情况下想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文描述的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
实施例1.氯胺酮的皮下制剂。
直到最近，当前使用盐酸氯胺酮治疗精神障碍的护理标准通常涉及诊室使用，其中静脉递送是最常见的递送方法。静脉递送可能需要大量的监测工作、IV放置和IV方法的各种其他机械要求(例如，生理盐水、镇静剂(如咪达唑仑或丙泊酚)、病床或IV椅)。一些医师在诊室内通过肌内注射递送氯胺酮，这通常需要减少的医疗用具(例如，不需要IV、盐水袋、插管等)。根据程序协议和特定医师的实践模式，通常在这种情况下也会减少监测，通常仅监测间歇性血压和脉搏，和/或脉搏血氧饱和度。可替代地，氯胺酮有时以舌下、复合“锭剂”、口服复合胶囊和鼻内复合喷雾剂的形式在诊室或诊所外施用。最近，氯胺酮的S对映异构体的鼻内制剂被批准用于重度抑郁症的辅助治疗，由于与氯胺酮递送的这种推注方法相关的重要急性分离副作用，仅可在诊室内使用。氯胺酮递送的这四种模式中的每一种都有各种缺点，这些缺点可能限制它们的使用，取决于给定医疗案例的临床参数。氯胺酮的静脉递送可以容易地达到稳定状态的血液水平，并且可以保持需要的任何时长。这种药代动力学能力在某些治疗中非常有利；然而，这种递送方式仅在医院、诊所或家庭临终关怀式的环境中实现，严重限制了以非推注方式递送氯胺酮的可行性。由于氯胺酮的推注用药与严重的运动损伤和分离副作用相关，静脉(IV)用药通过提供控制用药和达到在可接受的副作用参数范围内的稳态血液水平的能力而提供显著优势。并且，由于在静脉施用时100％的氯胺酮是生物可利用的，因此暴露于过量代谢物的可能性很小，损伤代谢物不产生临床益处，反而增加非靶标组织、如膀胱的风险(例如，氯胺酮膀胱炎)。然而，尽管在氯胺酮方法和治疗中静脉递送的全部优势，但这种治疗模式仅适用于医院和诊所，产生大量医疗废物，成本高昂，需要患者和医疗保健提供者等投入大量时间，并且有时会受到静脉通路受损的限制。肌内(IM)递送在生物利用度和减少代谢物暴露方面具有相同的优势，并且比静脉注射更方便，但主要代表推注递送方法，因此，在提供足够剂量以达到期望的有益效果的同时，副作用更难控制。目前在临床实践中使用的标签外口服、舌下和鼻内递送机制提供了允许在家庭环境中相对安全使用的优势，但受限于它们仅是推注递送方法以及由于低生物利用度导致的需要以毫克计的增加的剂量；这增加了对临床无关的代谢物的暴露，从而增加了暴露于风险的可能性。达到与短期IV或IM治疗等同的氯胺酮口服剂量会使不希望的炎症代谢物的暴露增加多达9倍；舌下施用途径(ROA)增加3倍，鼻内施用途径增加2至4倍。通过泵装置递送的氯胺酮皮下制剂具有明显区别于所有不同形式的氯胺酮递送的优点，同时减少了这些其他ROA的伴随缺点(表1)。例如，这样的产品能够实现能够治疗某些已识别症状的氯胺酮的血浆稳态，但该水平足够低以减轻或减少不想要的副作用。此外，可以提供小的推注选择，其将提供在临床上可出现的优势，其中临床护理中氯胺酮的推注用药具有更强的脉冲开启/脉冲关闭。此外，生物利用度将更接近于IV和IM施用途径，减少患者暴露于不期望的、有风险的和/或非临床相关的代谢物。
表1.
Figure BDA0003471611790000741
本文公开的系统和方法针对上文所述的氯胺酮施用途径的问题提供了创新的解决方案，其通过提供解决使氯胺酮的所述施用途径与当前临床护理中不相关的问题的新的皮下制剂完成。应当理解，目前可用形式的氯胺酮的皮下递送极为罕见，无论是通过推注还是输注泵，因为其对皮下和/或真皮组织具有特征明确的刺激作用。据报道，皮下注射氯胺酮刺激皮下组织，甚至引起无菌脓肿，通常被认为是一种痛苦的施用途径，因此应避免使用。这种刺激作用很可能通过当前氯胺酮制剂的三个基本特性中的一个或多个发生：1)USP标签上的酸性pH范围为3.5-5.5，但实际上平均为约3.5-4.0；2)高渗性和/或高重量渗透摩尔浓度和/或高容量渗透摩尔浓度由溶液中的氯胺酮和标准制造方法中产生的氯化钠盐引起，所述制造方法用于产生溶液的氯胺酮的离子化形式；3)氯胺酮本身的直接作用。
减少第一和/或第二和/或第三因素的潜在贡献的制剂预期会减少对组织的刺激，并提高对该施用途径的组织耐受性和/或感觉耐受性。本文所述的制剂创新设计用于生产稳定的氯胺酮制剂，其pH更接近人类皮下组织的pH和/或具有降低的张力和/或重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度，将通过本文所述的一种或多种生产方法实现。通常，通过SC和IM注射减少注射部位刺激/疼痛的多个特征可包括减少注射量，和/或降低高渗性和/或高重量渗透摩尔浓度和/或高容量渗透摩尔浓度，和/或降低注射速度，和/或调节溶液至生理pH。这些因素中的任何一个均可包含在本文所述的一种或全部制剂中。在某些情况下，降低注射速度可以减轻疼痛和刺激。
减少注射量可增加对SC注射的耐受性，张力也会影响组织耐受性。这些因素结合在一起还影响注射部位的刺激和疼痛。因此，任何结合这些因素中的一个或多个来减少SC或IM注射的注射部位疼痛和刺激的策略都可考虑这些因素中的一个或全部的影响。
因此，本文公开的制剂和方法提供的一个优点可以包括提供药物制剂(例如氯胺酮)的家庭递送，任选地通过皮下递送。皮下药物施用避免了传统家庭治疗(例如口服胶囊和鼻腔喷雾剂)的各种问题。口服或鼻腔递送往往需要比肌内或皮下递送更高的剂量才能达到相当的临床效果，但是由于更高的剂量，这带来膀胱功能障碍的风险。由于胃或近端小肠存在食物或食糜以及大量的首过代谢，口服或舌下施用通常不可靠。鼻内施用可出现过敏性或刺激性鼻炎、鼻衄(流鼻血)或细菌性或病毒性鼻窦炎。此外，一些患者无法定期就诊接受治疗。与诊室内重复进行氯胺酮治疗以及治疗后监测相关的机会和直接成本是有效治疗的重大阻碍。在大型城市中心尤其如此，在大型城市中心患者可能特别难以安排前往治疗中心所需的时间。增加使用有效的家庭氯胺酮治疗的潜力将显著降低全国范围内患有抑郁症、疼痛或其他可能受益于氯胺酮治疗的其他适当病症的患者的治疗阻碍。如果患者能够使用有效的家庭递送系统和方法，则他们不需要以当前护理标准要求的频率进行门诊就诊。这种便利性可以为患者节省时间和金钱，并为报销实体节省金钱。因此，本文公开的制剂和方法可以将皮下递送的优点与家庭治疗的便利性和成本效益相结合。
本文公开的制剂和方法提供的另一个优点是提供有效治疗同时降低与标准护理治疗相关的副作用和/或分离症状的风险的治疗方案。此类治疗方案可提供更频繁的小剂量施用和/或一个或多个持续剂量，这减轻了通常由大剂量施用引起的影响。例如，与在诊所进行IV或IM相比，以持续较低的剂量和/或较低的输注速率递送可以减轻许多令人不适的心理或分离性副作用，并减少或避免患者重新接入生活所需的恢复时间。此外，本文公开的家庭剂量方案可以在临床环境之外提供有效的稳态血浆浓度，这在目前对于某些活性成分(例如氯胺酮)的家庭护理标准下是不可行的，由于其半衰期短且具有大量的首过代谢。
本文公开的制剂和方法提供的另一个优点是根据程序化的剂量方案施用一个或多个剂量的药物(例如氯胺酮)。此类装置允许在传统的医院或诊所环境中的药物施用，但也提供在家中或在医院/诊所环境外自行施用的选择。医生或医疗保健提供者可以设计具有剂量方案的递送装置，并且患者或受试者能够使用该装置在家中自行施用一个或多个剂量。因此，受试者被给予受限的控制以执行预先设计的剂量方案。使用预先设计的剂量方案在诊所外进行自我治疗可以使用最小有效剂量的活性成分(如氯胺酮)准确滴定血液水平。这可以减少在诊所或医院通过现有技术(包括IV输注或IM推注)进行的治疗期间所需的操作负担和医疗设备。另一个益处可为减少与当前诊室内和家庭治疗相关的当天和第二天的副作用，例如分离、定向障碍、意识模糊、嗜睡、脑雾和身体疲劳。此外，剂量方案可设计为控制药物递送速率以减轻某些副作用，例如已知与氯胺酮使用相关的不良心脏事件。在一些情况下，剂量方案设计为药物(如氯胺酮)的缓释和/或延长释放。
本文公开的制剂和方法提供的另一个优点可以包括防止药物(例如氯胺酮)以超过剂量限的剂量施用。药物(例如氯胺酮)的大剂量施用会引起诸如分离、定向障碍、意识模糊、嗜睡、心率加快、血压升高、欣快感，以及甚至暂时性麻痹等作用。限制药物的最大剂量防止受试者超过设定的用药方案限、滥用药物或过量用药。
本文公开的制剂和方法提供的另一个优点是防篡改药物递送，其防止未经授权接触储存在装置和/或药筒内的药物。诸如氯胺酮等药物可能会被滥用，将控制权交给患者的递送机制伴随着滥用和/或成瘾的风险。防篡改装置和/或药筒有助于防止未经授权接触其中包含的药物制剂，从而将药物的使用限制为授权使用，例如根据预先设计的剂量方案。
实施例2.测试本文公开的制剂。
1.与标准氯胺酮相比，在动物和/或人的急性和/或慢性测试中，对本文提供的制剂进行测试，以确定与红斑和/或疼痛和/或瘙痒和/或灼痛和/或刺痛和/或刺激的减少的主观体验的关联，和/或其他表明对被施用的组织产生有害作用的测量参数。可以通过治疗两组动物获得动物数据，一组使用本发明的氯胺酮制剂进行皮下治疗，另一组通过目前市售的盐酸氯胺酮进行皮下治疗。动物技术人员将观察并记录局部皮肤组织中的刺激和/或红斑迹象。局部刺激和红斑是组织损伤的精确标志，通常也与疼痛加剧有关。
2.与标准氯胺酮相比，对本文提供的制剂进行测试，以确定与体外和/或体内人和/或动物组织的减少的组织学变化和/或组织损伤迹象和/或退化和/或干燥和/或炎症的关联。组织学数据可以通过观察从两组动物采集的真皮组织样本获得，一组使用本发明的氯胺酮制剂进行皮下治疗，另一组通过目前市售的盐酸氯胺酮进行皮下治疗。将来自每个群组的活检标本进行固定、处理和染色，然后由训练有素的组织技术人员进行观察。
3.对本文提供的制剂进行测试，以确定所述制剂成功地保持在溶液中，和/或络合和/或溶解和/或乳化在比标准氯胺酮制剂更高的pH下存在的任何或全部非离子化氯胺酮。在络合剂的存在下，非离子化氯胺酮溶解度曲线可能包括本文件中描述的任何试剂和/或可能包括磺丁基醚-β-环糊精(例如，
Figure BDA0003471611790000781
)或羟丙基-β-环糊精(例如，
Figure BDA0003471611790000782
)，预计会确定成功保持在给定目标pH的溶液中的非离子状态的氯胺酮的百分比，如果没有所述络合剂，这是不可能实现的。
4.对本文提供的氯胺酮制剂进行测试，以确定可保持在溶液中的氯胺酮的浓度。
5.对本文提供的氯胺酮制剂进行测试，以证明与最初获得FDA批准的相同泵输送药物的性能(可能包括标准胰岛素或另一种药物或化合物或“生物”药物，或分子或溶液)相比，在选择用于制剂递送的泵中确定的递送参数的保真度性能。
6.与护理标准相比，对本文提供的制剂进行测试，以确定它们与慢性和/或急性疼痛的主观和/或客观迹象或症状和/或其他确定的临床症状(例如与重度抑郁症、创伤后应激障碍、心境恶劣、焦虑、戒断、和/或本文所述的其他精神疾病相关的那些)的相对减少的关联。
7.与安慰剂相比，对本文提供的制剂进行测试，以确定它们与急性和/或慢性疼痛的主观和/或客观迹象或症状和/或其他确定的临床症状(例如与重度抑郁症、创伤后应激障碍、心境恶劣、焦虑、戒断、和/或本文所述的其他精神疾病相关的那些)的减少增加的关联，与安慰剂相比。对于疼痛管理，该数据可来自动物的刺激疼痛研究，可能使用但不限于甩尾评估、Randall Selitto或腹部痉挛等模型。这些研究可以比较两组动物及其对本发明的氯胺酮制剂或安慰剂给剂前和施用后对疼痛刺激的反应。据预测，与安慰剂相比，用本文公开的制剂治疗的动物将表现出减少的中枢作用和/或外围作用和/或痛觉过敏和/或其他类型疼痛的迹象。
8.与标准氯胺酮相比，对本文提供的制剂进行测试，以确定它们在使全部氯胺酮保持在更高pH的溶液中更稳定和更有效，与目前市售的浓度相当的氯胺酮被滴定至相当的pH时相比。
9.对本文提供的制剂进行测试，以表明与目前市售的浓度相当或甚至更低(例如50mg/mL)的盐酸氯胺酮制剂相比，重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度和/或张力降低。在一些制剂中，预计将提供数据以证明制剂基于制剂技术成功地降低重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度和/或张力，以避免或去除如本文所述的不必要的离子。在本文所述的一些制剂中，预计与盐酸氯胺酮的标准制剂相比，该制剂使用赋形剂、增溶剂和/或络合剂(如取代的环糊精)(已转化为酸)成功地降低了重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度和/或张力，以实现三种效果，即1)滴定至期望的pH，2)增溶在较高pH下存在的非离子氯胺酮部分，以及3)去除会增加不期望的渗透压的不必要的钠基团。在本文所述的一些制剂中，预计与使用标准未改变赋形剂、增溶剂和/或络合剂(例如取代环糊精)的氯胺酮在较高pH下的标准制剂相比，制剂使用赋形剂、增溶剂和/或络合剂(如取代的环糊精)(已转化为酸)成功地降低了重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度和/或张力，以实现三种效果，即即1)滴定至期望的pH，2)增溶在较高pH下存在的非离子氯胺酮部分，以及3)去除会增加不期望的渗透压的不必要的钠基团。
10.对本文提供的使用氯胺酮的新型盐(例如，氯胺酮-SBE-β-CD、富马酸氯胺酮、苹果酸氯胺酮)的制剂进行测试，以表明与使用标准盐酸氯胺酮的类似制剂相比，重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透摩尔浓度和/或张力降低。
11.对本文提供的制剂进行测试，以确定它们是否成功地络合和/或溶解和/或乳化在高于氯胺酮的pKa和/或高于标准USP氯胺酮制剂的pKa的pH下存在的任何非离子化氯胺酮。值得注意的是，尽管氯胺酮的USP标签说明氯胺酮的pH介于3.5-5.5之间，但初步实验表明，氯胺酮的实际平均pH落在一个较窄的范围内，并且对于粉末状盐酸氯胺酮，pH位于该pH谱的下限(例如，3.93)，对于在USP瓶装氯胺酮100mg/mL，测得为3.74。标准氯胺酮配制成使氯胺酮完全离子化、从而完全溶解的pH，而无需任何赋形剂、乳化剂、络合剂、表面活性剂或增溶剂。因此，预计将提供数据证明稳定的氯胺酮溶液制剂已按建议开发，其实现了平均pH比当前具有相当浓度的氯胺酮的标准化USP制剂的平均值高至少0.5个pH点(可能至少高1个pH点)。
12.测试增溶剂以表征不同浓度增溶剂中的氯胺酮溶解度曲线，所述增溶剂可包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如，
Figure BDA0003471611790000801
)、羟丙基-β-环糊精或其他环糊精本体。
实施例3.制剂信息和说明(组分、百分比、pH、盐含量等)。
创造性/新颖性特征描述：盐酸氯胺酮目前在标签上仅用于静脉注射和肌肉注射。批准制剂的标签外使用有些常见，并且已知调剂药房制备SL、口服、经直肠、经皮和鼻内制剂。本文提供的制剂将通过个人泵装置以皮下方式递送，并由以下创新带来：
新的皮下递送途径：目前盐酸氯胺酮仅通过IM或IV用药。正在开发专门用于皮下途径的装置-药物组合。
1.pH调节和缓冲：溶液的pH将比目前市售的USP氯胺酮产品的平均pH高至少0.5个pH点，以增加舒适度和组织耐受性。
2.浓度调节：氯胺酮的目标溶液浓度为约20mg/mL至约150mg/mL，或更优选约50mg/mL至约120mg/mL或更高，然而，溶液浓度很可能根据研究结果调整皮下泵机制。目前，盐酸氯胺酮有10、50和100mg/mL三种规格。然而，取决于与建议的氯胺酮制剂相关的泵机制(例如泵/制剂有效性测试)、动物或人体研究中的临床反应结果、副作用结果、不良事件结果和/或最终制剂浓度的其他数据发现可能会下降约20mg/ml至约150mg/ml。
3.络合氯胺酮游离碱：添加络合剂可能包括磺丁基醚-β-环糊精(例如，
Figure BDA0003471611790000802
)、羟丙基-β-环糊精或另一种环糊精以溶解氯胺酮的非离子化部分，以将氯胺酮溶液浓度维持在治疗相关水平，并可能通过皮下递送提高组织耐受性。还可以包括包含乳化剂和/或缓冲剂在内的替代方法来实现该目的。
4.可能使用二价或三价盐来形成具有降低的渗透压的新型氯胺酮溶液：通过使用由氯胺酮盐形成的氯胺酮溶液，所述氯胺酮盐由氯胺酮与三价阴离子结合形成氯胺酮盐组成，可能包括但不限于柠檬酸盐和磷酸盐，或二价阴离子可能包括但不限于硫酸盐、羧酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和丙二酸盐，或其他多价阴离子，例如各种取代的阴离子环糊精，包括羧甲基-β-CD、琥珀酰-β-CD、2-羧乙基-β-CD、β-CD-磷酸盐、β-β-硫酸盐、磺乙基-β-CD和SBE-β-CD，发明人将能够进一步降低最终产物的渗透压来符合提高皮下组织耐受性的目标。
5.使用s-氯胺酮对映异构体：这是另一个潜在的创新性，其目的是鉴于现有的泵机制仅限于小药量，增加可递送的总活性氯胺酮。
当前建议的标签(以测试和最终的确认为准)：
·盐酸氯胺酮皮下注射
·CIII
·仅Rx
·pH 4.5至6.5
·强度：可能范围20-150mg/mL
ο原料：
ο氯胺酮可能范围20-150mg/ml)
ο
Figure BDA0003471611790000811
(环糊精)可能范围50至600mg/mL
ο苄索氯铵可能范围0.1-0.5mg/mL
ο缓冲剂(TBD)
ο储存在20°至25℃下(受控室温)或在2°至8℃下(冷藏)，取决于进一步的测试
实施例4A.初始制剂方案的可能实施例(在进一步开发后更接近地确定)
将盐酸氯胺酮、苄索氯铵、HP-β-CD和可能的缓冲剂(TBD)溶解在无菌水中。用水稀释至最终目标体积的90％。用在无菌水中制备的NaOH水溶液将pH调节至目标范围。通过添加无菌水调节至最终体积。
1)初步测试：
a.溶解度：测定未离子化氯胺酮在不同SBE-β-CD浓度下的溶解度：SBE-β-CD的溶解度报告为0.6g/mL。在200至600mg/mL之间的该环糊精应与溶液中氯胺酮的未离子化部分络合，所述溶液中氯胺酮的可能总浓度范围为20至150mg/ml且可能的pH范围为4.5至6.5。待测定最终溶液的实际pH和SBE-β-CD、氯胺酮、防腐剂和添加的缓冲剂的浓度，以实现制剂目标。
b.稳定性测试：在此初始阶段制备的溶液应在受控室温下储存1个月和3个月，以通过外观、pH、渗透压以及氯胺酮和SBE-β-CD(例如，
Figure BDA0003471611790000821
)浓度来确定初始稳定性。
i.短期
1.使用HPLC或其他方法确认浓度
2.pH
3.重量渗透摩尔浓度
4.外观(氯胺酮沉淀)
5.还要确定符合应激测试结果(光、热、pH等)的ICH
ii.长期(≥6个月)
1.温度循环稳定性(冷冻/解冻循环)
2.抗微生物特性/对污染的敏感性。
3.在环状烯烃聚合物胶囊、装置药筒和USP玻璃中的短期和长期稳定性
3)缓冲剂
a.据信，氯胺酮在pH略高于其pKa和/或高于标准USP制剂时具有作为缓冲剂的潜力。如果是这种情况，可能不需要辅助缓冲剂来维持pH稳定性，然而，可能需要缓冲剂来维持pH稳定性。
b.可仅考虑无刺激性的缓冲剂，包括磷酸盐和组氨酸。
4)乳化剂
a.SBE-β-CD(例如，
Figure BDA0003471611790000831
)–这是首选，因为它是行业标准，已经存在大量安全数据，并且母公司可以提供支持。
b.其他可能性：
i.羟丙基-β-环糊精/HP-β-CD或
ii.聚山梨酯/吐温20或吐温80
iii.甘油
iv.丙二醇
v.络合剂/乳化剂
5)治疗模型：尽管细节可能会随着新数据以及I期和II期研究而改变，但是当前通过贴片泵皮下递送氯胺酮的治疗模型(包括基础速率和推注剂量)如下。治疗建议进行24至72小时(例如，最多依序进行3次24小时贴片泵)，然后建议患者休息至少1天，并且休息至多3天，然后再次使用。建议每月治疗不超过10次。
说明：
1.准备清洁皮肤。
2.去除背胶。将贴片贴在皮肤上。
3.取下安全尖端。用力向下插入导管。此操作根据泵规格启动氯胺酮递送的基础速率。
4.对于急性或爆发性疼痛，按下推注按钮。您可以在24小时内最多使用此推注功能18次。每次推注激活将递送2.5mg氯胺酮。
6)临床使用的计划剂量范围：提供三种泵强度。关于当前设计的三种不同强度泵的氯胺酮和
Figure BDA0003471611790000832
的基础、推注和总剂量的当前计划，请参见下表，然而最终浓度将在制剂开发后确定。提供了两个不同的表格来说明氯胺酮和/或
Figure BDA0003471611790000833
浓度的潜在差异的剂量范围差异。氯胺酮制剂列于表2A-表2C中。
Figure BDA0003471611790000834
作为络合剂包含在某些制剂中。
表2A.氯胺酮制剂
Figure BDA0003471611790000841
Figure BDA0003471611790000851
表2B.包括15％
Figure BDA0003471611790000852
的氯胺酮制剂
Figure BDA0003471611790000853
表2C.包括20％
Figure BDA0003471611790000854
的氯胺酮制剂
Figure BDA0003471611790000855
Figure BDA0003471611790000861
实施例4B.磺丁基醚-β-环糊精的优点。
对
Figure BDA0003471611790000862
相对于本文所述的独特氯胺酮产品的功效、可专利性和可批准性的优缺点进行综述。这种增溶药物赋形剂/载体专门开发用于降低当前环糊精(CD)(例如，β-CD、α-CD以及甚至HP-CD)带来的风险。
毒性：通常，可以说磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)比其他已鉴定的非取代的CD更安全。通常公认的是，SBE-β-CD的代谢活性低于其他取代的CD，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。这些因素减少了非靶标全身效应，并使
Figure BDA0003471611790000863
成为有吸引力的选择。CD的毒性主要围绕肾脏生理学，并且据信肾小球滤过功能障碍由胆固醇-CD络合物的沉淀引起，所述络合物损害肾小球功能和GFR。在任何CD的任何安全性评估中，CD递送速率和总剂量都是重要的考虑因素，并且这对于第一代CD尤其如此。据信导致毒性肾效应的早期CD沉淀主要是由于它们相对较差的水溶性。最终制备出具有极性取代基的CD，其增加了水溶性，从而降低了肾毒性，同时仍然保留了原始化合物的络合和增溶能力。据欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency)称，所有测试品种中HP-β-CD和SBE-β-CD的总血浆清除率与肾小球滤过率相似。t1/2从20至100分钟不等，这意味着高水溶性和/或从体内快速清除。以SBE-β-CD为代表的创新成功支持了众多具有IV和IM ROA的肠胃外产品的开发(参见表1)。
虽然经批准的含有
Figure BDA0003471611790000871
的产品尚未设计用于慢性或亚慢性用途——主要是开发用于在急性医学监测环境中难溶性试剂的IV或IM施用——已确定动物的长期日常暴露没有观察到的影响水平，这使得在人重复低剂量施用的潜在毒性方面令人欣慰。对于SBE-β-CD每日IV注射1个月，大鼠的NOEL为80mg/kg。
对人类的早期研究也令人欣慰。在开发一种胃肠外形式的卡马西平(carbamazepine)。对具有不同程度肾功能的人进行的两项研究表明，最高达35g/天(700mg/kg/天)的所有经水处理的SBE-β-CD作为赋形剂可安全地每6小时静脉施用一次，持续最长达7天。SBE-β-CD的输注速率范围为292至4375mg/min(持续时间分别为30至2分钟)，并且SBE-β-CD具有良好的耐受性，没有临床相关的副作用或肾脏生物标志物的变化。结果表明，HP-β-CD和SBE-β-CD在相对较高的剂量下被认为是安全的，并且最广泛地用于肠胃外产品。约250mg/kg/天持续21天(HP-β-CD)或6个月(SBE-β-CD)的量对于2岁以上的人是安全的。
在皮下(SC)ROA中建立安全参数的可用公共数据并不多。然而，普遍认为，SC与IM或IV用药之间在尤其是肾脏毒性方面的研究结果会存在显著差异。然而，据报道，使用
Figure BDA0003471611790000872
作为赋形剂的产物在每周3次分批(BID)用药至猴1年后确定了安全性。
实施例5.增加氯胺酮制剂的pH。
描述：
氯胺酮溶液的pH可以通过添加酸(如HCl)或碱(如NaOH)来调节。此外，缓冲剂可用于实现稳定的目标pH。由于氯胺酮的pKa为7.5，并且未离子化的氯胺酮水溶性差，因此在水中滴定氯胺酮HCl溶液至pH高于5.5会导致未离子化的氯胺酮从溶液中沉淀。添加络合剂(如SBE-β-CD、HP-β-CD等)，将未离子化的氯胺酮络合并保持在溶液中；或添加共溶剂(如丙二醇、吐温、或甘油等)以溶解未离子化的氯胺酮(形成乳液)对于在这样的目标pH下制备氯胺酮溶液是必要的，所述目标pH比相当浓度的USP氯胺酮HCl溶液中的平均pH高至少0.5个pH点，并且可能等于或大于1个pH点，在发明人的研究中，pH范围为从由粉末状氯胺酮HCl形成的溶液的3.93到100mg/mL氯胺酮的USP瓶中测得的3.74。
优点：
认为酸性溶液引起SC和IM注射的刺激。这可能是由于所产生的质子模拟了导致疼痛反应的受损组织环境。中性pH溶液的制剂已被用于减少皮下注射部位的刺激和疼痛，尽管成功可能取决于其他因素，如化学刺激和张力。将制剂的pH从低于5提高到5.0或以上可有助于在SC注射酸性更大的氯胺酮溶液(pH低于5)后减少注射部位出现的疼痛、刺激和反应。因此，降低酸度可以是包括降低张力和缓慢连续低容量输注(根据需要补充小容量皮下注射)的组合策略的一部分，以减少注射部位刺激并为患者提供更好的治疗体验。
实施例6.通过制剂技术降低张力。
描述和原理：
许多现有的商业氯胺酮制剂(例如50和100mg/mL盐酸氯胺酮)是高渗的。容积渗克分子浓度是每给定体积(升)溶液中的总溶解粒子。密切相关的重量克分子渗透压浓度是每给定质量(千克)溶液中的总溶解粒子。重量克分子渗透压浓度是更常见的通过实验(例如通过渗透压计)测量。然而，对于大多数实际应用，重量克分子渗透压浓度和容积渗克分子浓度的值在实践中很少有不同。100mg/mL(游离碱当量)氯胺酮HCl(浓度为0.4206mol/L)溶液的计算容积渗克分子浓度为841mOsmol/L，50mg/mL(游离碱当量)氯胺酮HCl(浓度为0.210mol/L)溶液的计算容积渗克分子浓度为420mOsmol/L。在这两个浓度下，溶液对于人血清(～280-295mOsm/L)是高渗的。虽然该限制可以通过使用较低浓度的氯胺酮(例如10mg/mL)来克服，但是由于需要大注射量，这种低浓度的氯胺酮不适于且不便于皮下递送，因此需要大推注递送和用于延长递送时间的大的装置储器。
在配制氯胺酮溶液期间，可能需要分别使用酸或碱(例如HCl或NaOH)滴定溶液的pH。在用NaOH中和氯胺酮HCl以提高pH的过程中，产生过量的NaCl，这会影响溶液的重量克分子渗透压浓度。降低氯胺酮溶液的重量克分子渗透压浓度的一种方法是首先去除产生的过量NaCl或避免其形成。然而，在实践中，由于氯胺酮HCl溶液的pH取决于氯胺酮的浓度并且在指定的目标范围(pH：3.5-5.5)内，因此在滴定现有氯胺酮制剂(如Ketalar)的过程中，预计仅产生少量NaCl。在水中100mg/mL(氯胺酮游离碱当量)时，pH为约4。因此，为了使该溶液的pH提高到目标5.5，需要添加NaOH。除了确保滴定过程中形成的未离子化氯胺酮保持可溶于溶液之外，还需要添加络合剂或乳化剂。络合剂的一个实例为SBE-β-CD。这与使用络合剂SBE-β-CD(例如，Captisol)相反，因为每个Captisol分子具有平均6-7个可离子化的磺酸侧链(实际平均DS＝6.5)。基于此，每摩尔captisol为溶液贡献8个渗透分子(1个来自captisol分子，7个来自与磺酸侧链相互作用的Na+离子)，因为当一个captisol分子溶解在水(或类似的溶液/基质)时，其在溶液中产生8个溶解的粒子。据Captisol制造商称，9.5-11.4％的Captisol溶液与血液和细胞外液等渗。常用的较高浓度(最高达30％)是高渗的。据报道，20％SBE-β-CD溶液(取代度与captisol相当，例如，6.5)的重量克分子渗透压浓度为785mOsm/kg。高重量克分子渗透压浓度主要是因为每个
Figure BDA0003471611790000891
分子具有7个Na+离子。含有15％
Figure BDA0003471611790000892
的100mg/mL氯胺酮HCl溶液的计算容积渗克分子浓度为1396mOsmol/L(555mOsmol/L来自于captisol+841mOsmol/L来自于氯胺酮HCl)。然而，由于
Figure BDA0003471611790000893
含有约7个阴离子磺酸盐侧链，其可以与最高达7个离子化的氯胺酮阳离子分子相互作用，因此可以去除该制剂中形成的过量NaCl，以显著降低溶液中溶解固体的数量，从而降低重量克分子渗透压浓度。这种由含有15％captisol的100mg氯胺酮组成的溶液(没有任何NaCl)的计算容积渗克分子浓度为490.3mOsmol/L。因此，该值490.2mOsmol/L比目前的100mg/mL市售氯胺酮溶液的841mOsmol/L显著降低。
有多种可能性来制备Captisol-氯胺酮盐络合制剂，由于不引入或去除溶液中形成的NaCl，相对于相当的解决方案(例如，包括不同的酸盐络合物的相当的氯胺酮浓度)，所述制剂表现出降低的张力。可以实现这一点的策略包括：透析(以从制备的氯胺酮-captisol溶液中去除过量的盐)，或在氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000901
溶液的制剂的各个阶段使用离子交换树脂(或用于离子交换的类似固相基质，如二氧化硅或沸石)。
制备降低重量摩尔渗透压浓度的
Figure BDA0003471611790000902
-氯胺酮NaCl降低的制剂的建议方法：
方法A：为了降低溶液的重量渗透摩尔浓度，必须减少溶液中溶解粒子的总数。在SBE-β-CD的情况下，可以非常方便地利用其酸碱特性来实现该目的。例如，通过用离子化的氯胺酮阳离子代替Captisol上的这些Na+阳离子，相对于标准SBE-β-CD-Na+-氯胺酮HCl混合物(其中过量和不必要的NaCl来自于氯胺酮HCl和
Figure BDA0003471611790000903
-Na+之间的酸碱反应)，该溶液的重量渗透摩尔浓度可以显著降低。因此，相对于通过将
Figure BDA0003471611790000904
-Na+与氯胺酮HCl混合获得的制剂，无盐
Figure BDA0003471611790000905
-氯胺酮制剂具有显著降低的重量渗透摩尔浓度。
由于每个Captisol分子(或等同取代的SBE-β-CD)存在约7个可离子化的磺酸侧链，因此该制剂将需要少于1摩尔当量的Captisol来平衡和溶解1摩尔离子化的氯胺酮溶液(例如1/7th或0.14摩尔当量)。或者，换言之，1摩尔
Figure BDA0003471611790000906
可以与最高达7摩尔的氯胺酮形成盐。由于一些氯胺酮也可以与Captisol核络合，因此可以溶解额外摩尔的氯胺酮，从而产生1摩尔
Figure BDA0003471611790000907
与8摩尔氯胺酮的比例。此外，氯胺酮在captisol分子内的络合可以进一步降低溶液的重量渗透摩尔浓度，这取决于络合相互作用的强度。假设
Figure BDA0003471611790000908
与氯胺酮的比例为约1:7，128.8mg氯胺酮(5.42x10-4 mol)需要154.5mg Captisol酸(7.69e-5mol)。该128.8mg氯胺酮/mL
Figure BDA0003471611790000909
和154.5mg/mL溶液的计算容量渗透摩尔浓度为约619mOsmol/L。100mg/mL(游离碱当量)氯胺酮HCl(0.4206mol/L)溶液的计算容量渗透摩尔浓度为841mOsmol/L。因此，相对于具有较高氯胺酮浓度的100mg/mL氯胺酮HCl溶液，所述
Figure BDA00034716117900009010
-氯胺酮溶液具有降低的张力。据报道，用于皮下和肌内注射的药物产品的最佳重量渗透摩尔浓度极限为约600至约800mOsm/kg。
在一个实例中，酸性(例如含有磺酸或羧酸)离子交换树脂可用于产生酸性或质子化形式的SBE-β-CD(同时从溶液中去除Na+离子)。一些树脂的实例包括但不限于强阳离子交换剂(含磺酸)，例如Amberlite IR-120Plus(H)、Amberlite 15、Amberlite 1200(H)、DOWEX 50WX2-100、DOWEX 50WX2-200、DOWEX 50WX2-400、DOWEX 50WX4-50、DOWEX 50WX4-100、DOWEX 50WX4-200、DOWEX 50WX4-200R和DOWEX 50WX4-400。以及“弱阳离子交换剂”(含羧酸)，例如，Amberlite CG-50、Amberlite IRC-50、Amberlite IRC-50S、Amberlite IRP-64。
SBE-β-CD分子上的Na+阳离子替换为H+将如下实现：制备给定浓度的SBE-β-CD溶液(在水、有机或混合相水-有机溶剂或有机-有机溶剂中)，然后将所述SBE-β-CD溶液通过含有适当固定化酸性形式离子交换材料的柱。SBE-β-CD磺酸盐侧链上的Na+将与固定树脂上的质子交换以产生SBE-β-CD-酸。Na+会被固定在离子交换材料上，从而不会从柱上洗脱下来。然后，可以将生成的酸性SBE-β-CD储存(在溶液或固相中)，并立即或日后与氯胺酮游离碱混合，以生成SBE-β-CD-氯胺酮盐络合物。可以使用NaOH或其他合适的碱调节所得溶液的体积、额外的添加剂和期望的pH，因为这对溶液的总重量渗透摩尔浓度的贡献很小。该方法还可包括添加缓冲剂、共溶剂和本领域已知的其他赋形剂以实现pH和/或增溶稳定性。
方法B：质子化并因此离子化的氯胺酮分子——源自任何合适的氯胺酮盐(其可包括单价和新型二价和/或三价盐和/或可能具有制剂优势的各种阴离子，因此被认为是在本文件的别处描述)——可以与阴离子交换，从而连接到碱性阴离子交换树脂。此类树脂包括但不限于碱性羧酸盐或磺酸官能化树脂，这些形式的多种变体包括但不限于AmberliteIR-120Plus、Amberlite IRP-69、Dowex 88、MSC-1)。在一些制备中，树脂的基本形式也可以使用标准离子交换技术由市售的阳离子交换树脂制备；这将允许更好地控制各种阳离子树脂(K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +等)的使用，这些树脂可能不易商购，以促进与质子化氯胺酮的交换过程。例如，期望的阳离子盐(如KCl、KBr、NH4Cl、MgCl2等)的溶液将通过含有固定离子交换树脂的柱子，使得期望的阳离子交换到固定树脂上。然后，该树脂可用于制备氯胺酮阳离子树脂：通过将氯胺酮溶液以任何合适的氯胺酮盐形式(其可包括单价和新型二价和/或三价盐和/或可能具有制剂优势的各种阴离子，因此被认为是在本文件的别处描述)通过柱子以形成氯胺酮-阳离子交换树脂。一旦制备了负载有氯胺酮的阳离子交换树脂，然后，SBE-β-CD在水或其他合适的溶剂(例如但不限于有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)或含有两种或多种组分(水-有机组分、有机组分-有机组分等)的溶剂混合物的溶液可以流动通过含有氯胺酮结合离子交换树脂的柱子。树脂将SBE-β-CD的磺酸侧链上的Na+交换为离子化的氯胺酮阳离子，从而形成NaCl减少的氯胺酮-SBE-β-CD盐溶液。因此，不需要的Na+通过捕获至离子交换树脂而从溶液中去除。可以使用NaOH或其他合适的碱调节所得溶液的体积、额外的添加剂和期望的pH，因为这对溶液的重量渗透摩尔浓度的贡献很小。所得氯胺酮-SBE-β-CD盐也可以分离并储存以备后用或用于直接配制。该方法还可包括添加缓冲剂、共溶剂和本领域已知的其他赋形剂以实现pH和/或增溶稳定性。
方法C：
Figure BDA0003471611790000921
和氯胺酮HCl可以在适当的溶液中混合以产生含有氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000922
盐、氯胺酮HCl、captisol-Na+盐和NaCl的平衡混合物的溶液。去除NaCl的方法可以使平衡移动以有利于Captisol-氯胺酮盐络合物，同时去除NaCl。可以通过使用透析来去除NaCl。例如，可将氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000923
溶液置于具有适当截留分子量(例如100或200道尔顿)的透析袋(或其他适当容器)中，以选择性地从溶液中去除NaCl，同时保留氯胺酮和
Figure BDA0003471611790000924
方法D：通常使用各种基于过滤的方法来选择性地从溶液中去除小分子量的溶解盐。从氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000925
制剂中去除NaCl的重要实例包括错流膜过滤方法，例如超滤和纳滤。
使用具有200道尔顿或以下的MWCO的膜的过滤方法可用于从溶液中选择性地去除NaCl。氯胺酮-captisol混合物(含有与氯胺酮和
Figure BDA0003471611790000931
平衡的过量NaCl)可以在目标浓度下形成，通过这些过滤方法去除存在的过量NaCl，所得浓缩溶液(或固体)可以储存或立即稀释至产生减少的NaCl氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000932
-盐溶液。
除了上述方法A-方法D之外，可以利用其他途径和技术来制备氯胺酮-
Figure BDA0003471611790000933
盐(其可以以固体形式分离，或在溶液中以原液或以最终目标浓度形成)。这些包括但不限于，改变的合成路线(质子化
Figure BDA0003471611790000934
的制备)、液-液萃取技术、固相萃取技术、固定液体萃取、色谱技术(离子交换、分馏等)、结晶技术、电泳、电渗析和冷冻脱盐。
氯胺酮重量渗透摩尔浓度：
50mg/mL和100mg/mL氯胺酮HCl的市售氯胺酮制剂由于高重量渗透摩尔浓度而具有高渗性。这在一定程度上限制了氯胺酮溶液通过皮下(SC)途径施用，并降低了可以舒适施用的氯胺酮剂量。重量渗透摩尔浓度定义为给定质量的溶液中的总溶解粒子(通常为千克，容量渗透摩尔浓度是相当的度量，但是以体积计，在该情况下通常是升，并且更容易计算，因此用于计算。对于水溶液，这些数值在实践中很少有不同)。100mg/mL氯胺酮(游离碱当量)HCl溶液的计算容量渗透摩尔浓度(基于mOsmol/L计)为841mOsmol/L。这种高重量渗透摩尔浓度是该浓度下市售氯胺酮制剂高渗的原因。高渗性可有助于SC注射后组织的局部刺激。因此，已记录的SC注射后氯胺酮的刺激可一定程度上是由于现有制剂的高渗性。因此，用于IM或SC注射的产品可配制成具有约600mOsmol/kg至约800mOsmol/kg的上限的重量渗透摩尔浓度。为了降低溶质的重量渗透摩尔浓度，必须减少溶液中溶解粒子的总数。由于1摩尔
Figure BDA0003471611790000935
理论上可以与7个氯胺酮分子形成离子相互作用(并可络合另外一个氯胺酮分子)，因此，与通过混合captisol-Na+和氯胺酮HCl制备的制剂相比，该制剂将显著减少溶液中需要溶解的阴离子量，从而降低重量渗透摩尔浓度，并且甚至相对于相当浓度的现有氯胺酮HCl制剂，其潜在地降低渗透压。降低的重量渗透摩尔浓度导致更大的注射部位耐受性。
假设
Figure BDA0003471611790000941
与氯胺酮的比例为约1:7，128.8mg氯胺酮游离碱(5.42x10-4mol)需要154.5mg Captisol酸(7.69x10-5mol)进行酸碱中和。所得128.8mg氯胺酮、154.5mg
Figure BDA0003471611790000942
溶液的计算容量渗透摩尔浓度为约619mOsmol/L。这接近文献中报道的重量渗透摩尔浓度上限。相比之下，100mg/mL(游离碱当量)氯胺酮HCl(0.4206mol/L)溶液的计算容量渗透摩尔浓度为841mOsmol/L。建议的制剂策略增加了可递送的氯胺酮的量，同时将重量渗透摩尔浓度降低至可接受的范围。这使最终溶液的重量渗透摩尔浓度更接近生理重量渗透摩尔浓度(并且更接近等渗)，从而减少潜在的注射部位疼痛和刺激，而不损害可递送的氯胺酮。这很重要，因为SC泵储器由于方便患者和产品机制而具有受限的容量。因此，在不影响可用剂量的情况下降低氯胺酮的浓度是不可行的。递送的药物量也会影响注射部位的疼痛、刺激和反应，因此通过连续输注保持较小的注射量可以进一步减少刺激。因此，与标准制剂和施用途径相比，该产品有望以多种方式减少对局部组织的刺激和不利影响，所述多种方式可包括：低注射量、以连续输注和/或低剂量推注(例如，低于其他当前的低剂量推注方法)施用、降低的重量渗透摩尔浓度和更接近目标递送组织的生理pH的pH。
实施例7.通过使用新型氯胺酮二价、三价和更高价盐降低张力。
描述：
相对于使用一价盐(如HCl、HBr等)，使用二价和三价氯胺酮盐可以降低最终溶液的重量渗透摩尔浓度。例如，氯胺酮半富马酸盐含有2摩尔氯胺酮/1摩尔富马酸，或每1osmol氯胺酮有0.5osmol富马酸(每盐络合物1.5osmol当量)。因此，相对于氯胺酮HCl(2osmol当量对1.5osmol当量)，溶液中的总溶解颗粒将减少。此外，柠檬酸盐等三价盐理论上可以形成1:3的摩尔比(例如，1摩尔柠檬酸可以与多达3摩尔氯胺酮反应，因此对于每10摩尔氯胺酮，需要0.33摩尔柠檬酸盐才能反应1osmol氯胺酮，与1.33osmol氯胺酮柠檬酸盐溶液相比，标准氯胺酮HCl溶液可能减少2osmol当量)。虽然在实践中每摩尔三价酸溶解的氯胺酮可能少于3当量，但由于pKa的限制，但是使用这种三价阴离子配合物可以提供功能优势，例如能够溶解大于2摩尔当量的氯胺酮。最后，上文针对SBE-β-CD(例如captisol)描述了相同的论点，其每个分子平均包含约6至约7个磺酸位点。因此，具有7个磺酸侧链取代度的单摩尔SBE-β-CD-酸(例如
Figure BDA0003471611790000951
-酸)可以使7摩尔氯胺酮质子化，或者对于每osmol氯胺酮，0.14osmol
Figure BDA0003471611790000952
是需要(例如，总共1.14osmol当量)。在我们的配方创新描述的这方面考虑的其他潜在多价阴离子包括但不限于：硫酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙二酸盐和磷酸盐以及具有不同取代度的其他SBE-β-CD(尽管优选67，例如
Figure BDA0003471611790000953
)和各种具有不同取代度的其他阴离子环糊精，包括羧甲基-β-CD、琥珀酰-β-CD、2-羧乙基-β-CD、β-CD-磷酸酯、β-β-硫酸盐、磺乙基-β-CD和SBE-β-CD。
这些描述的技术可以允许开发比标准氯胺酮HCl产品浓度更高的氯胺酮产品，而不会提高溶液的张力，所述张力是合理预期会增加皮下组织耐受性的特性。同样，可以制备具有较低重量渗透摩尔浓度的相对浓缩的氯胺酮制剂，从而对于SC注射而言具有更可接受的张力范围。相对于浓度相当的标准氯胺酮HCl制剂，预期此类制剂会降低氯胺酮溶液的重量渗透摩尔浓度，并且在一些情况下，与较低浓度的氯胺酮HCl相比，甚至更低，从而允许更大剂量递送和/或给患者更大的舒适度。降低渗透压与制剂的其他特征(例如高pH(例如，酸性较低的溶液)，以及低容量连续输注和小容量推注)相结合，预计会产生较少的如本文所描述的组织刺激和/或注射部位疼痛和/或有害刺激。
实施例8.氯胺酮对重度抑郁症参与者的功效和安全性研究
详细描述：本研究的目的是评估氯胺酮作为抗抑郁治疗的疗效，其中氯胺酮(在12周双盲治疗期的第1天、第28天和第56天以100毫克(mg)皮下(SC)注射施用)与安慰剂比较，基于抑郁症状从基线到12周终点的变化，通过汉密尔顿抑郁量表(HDRS)的总分衡量，在被诊断患有重度抑郁症(MDD)的参与者中，所述参与者对当前标准口服抗抑郁药治疗反应欠佳且筛查高敏感性C反应蛋白(hsCRP)>＝0.300毫克/分升(mg/dL)(国际单位制(SI)3.00mg/L)。还招募hsCRP<0.300毫克/分升的一组受试者，以便更好地了解CRP与临床变化之间的关系。
Figure BDA0003471611790000961
Figure BDA0003471611790000971
Figure BDA0003471611790000981
Figure BDA0003471611790000991
实施例9.氯胺酮对急性术后疼痛参与者的功效和安全性研究
详细描述：本研究的目的是评估氯胺酮用于治疗术后疼痛的疗效，其中氯胺酮(在双盲治疗期的最多10天以最高达100毫克(mg)皮下(SC)注射施用)与阿片类药物护理标准比较，基于疼痛症状从基线到第3天主要终点的变化，通过数字疼痛等级量表(NPRS)衡量，在被诊断患有急性手术后疼痛(POP)的参与者中。次要终点包括PROMIS疼痛强度量表、PROMIS身体功能、患者综合变化印象(PGIC)、累积阿片类药物使用和累积镇痛药使用。
Figure BDA0003471611790001001
Figure BDA0003471611790001011
实施例10.用于皮下注射的氯胺酮制剂的制备
目前已知的氯胺酮HCl在皮下注射时引起局部组织部位刺激。症状可包括红斑、瘙痒、肿胀、疼痛，并可引起无菌脓肿。这被认为是由于酸性pH(约4)、高容量渗透摩尔浓度、氯胺酮本身的存在或这些因素的组合。
根据方案1中所示的一般方案制备适于皮下注射的氯胺酮制剂。本文提供的方案用于制备重量渗透摩尔浓度接近生理水平(约300mOsm/kg)pH约5.5的稳定、高浓度氯胺酮溶液。与其他已知制剂相比，预期所得配制的氯胺酮具有许多优点，包括减轻注射部位的疼痛和其他症状，包括红斑、瘙痒、肿胀，以及降低发生无菌脓肿的可能性。
Figure BDA0003471611790001021
方案1
制备原料药(BDS)的实验方法
除非另有说明，否则所有方法均使用HPLC级溶剂。除非另有说明，否则材料均来自指定的商业供应商并原样使用。通过用0.5M氢氧化钠滴定确定等当量点，并在Prism 8中分析数据。
Figure BDA0003471611790001022
购自Ligand Pharmaceuticals,Inc.(Ligand)(医药级)。水分含量通过Karl Fisher分析(6.5％)进行验证。
Figure BDA0003471611790001023
是一种聚磺丁基化的β-环糊精钠形式，其中每个分子具有平均6.5个磺丁基，平均MW为2,163。
氯胺酮HCl：购自Spectrum Chemical，不经进一步纯化即使用。游离碱氯胺酮由HCl盐用浓氢氧化钠制备，并根据下文所述方案通过真空过滤分离。
Figure BDA0003471611790001024
酸的合成。Amberlite IR120Hydrogen[Sigma-Aldrich(06428-1KG，产品批号BCBZ3814)]型树脂(198g，4.4meq/g，2020当量)在HPLC级水(400mL)中浸渍5分钟并装填到柱子中(40mm直径)。树脂用2个柱体积的HPLC级水洗涤，并通过施加压缩空气10分钟完全干燥，然后施加样品。将15％
Figure BDA0003471611790001025
(90mL)溶液施加至柱子，并使其在重力作用下流入锥形瓶中。当重力流动停止时，使用压缩空气洗脱剩余体积10分钟。洗脱液在-20℃下冷冻、冻干并通过高真空(<0.01mmHg)进一步干燥3小时。每小时，将固体从真空中取出，粉末化，然后放回真空下。固体的最终水分含量(5.80％)通过Karl-Fisher滴定法测定。将所得白色、自由流动的有光泽的固体(5.6g)储存在-20℃的箔包裹的闪烁瓶中。
Figure BDA0003471611790001031
氯胺酮游离碱：将氯胺酮盐酸盐(3.0g，10.9mmol)溶解在dH2O(100mL)中。在搅拌下加入2M NaOH直至形成混浊的白色沉淀。加入过量的碱，使得额外的碱不产生进一步的沉淀。静置20分钟后，通过重力过滤收集沉淀，用300mL HPLC级水洗涤并真空干燥。沉淀游离碱的回收量为2.0g。纯度通过HPLC确认，水含量通过Karl Fisher分析确认。通过NMR和GC-MS确定同一性。
使用酒石酸从外消旋氯胺酮游离碱中分离S-氯胺酮。将R,S-氯胺酮游离碱(500mg，2.10mmol)溶解在丙酮(6.1mL)中并加入L-(+)-酒石酸(315mg，2.10mmol)。加入dH2O(400μL)并将混合物加热至沸腾。将溶液冷却至室温，然后冷却至4℃以结晶成白色长针状结晶。收集固体(400mg)并在室温下从丙酮:水(8:1)中重结晶一次，以形成针状晶体(批次1＝270mg)。比旋光度α＝+74.47(水，25℃)。文献α＝+68.9(水)。将S-氯胺酮酒石酸盐溶解在dH2O中并用过量的2M NaOH碱化以形成白色沉淀。过滤收集固体，用HPLC级水洗涤并真空干燥，得到白色蓬松固体状的S-氯胺酮游离碱(100mg，0.42mmol)。
氯胺酮-
Figure BDA0003471611790001032
原料药BB105(96mg/mL氯胺酮)的合成。在带有聚四氟乙烯搅拌棒的试管中，将
Figure BDA0003471611790001033
酸(698mg，水分校正753mg，最终浓度为14％w/v)溶解在HPLC级水(4mL)中。剧烈搅拌该溶液，用刮刀以每份约20-40mg加入外消旋氯胺酮游离碱(480mg)，使每份完全溶解，然后加入下一份。根据需要搅拌固体以促进溶解。添加完成后，加入苄索氯铵(5mg，至终浓度为0.1％)，分小份加入2M氢氧化钠直至pH升至5.5(起始pH1.39)。总共需要146μL。完成后，将溶液小心地转移到容量瓶中，并将体积调至5mL。将溶液用0.45μM尼龙过滤器进行注射器过滤，并在环境空气下储存在试管中，并用铝箔包裹。将部分体积冻干以制备白色片剂固体，该固体研磨成稳定的白色粉末(ket-cap)。即使在实验台上在环境条件下静置数周后，所得的ket-cap粉末也没有明显变色，也没有明显潮解。该粉末很容易用水重构。制备后立即获得重量渗透摩尔浓度读数(平均465mOsm/kg vs对照0.9％盐水293mOsm/kg)。
氯胺酮-
Figure BDA0003471611790001041
原料药BB106(70mg/mL氯胺酮)的合成在带有聚四氟乙烯搅拌棒的试管中，将Captisol酸(5.20％水分，10.0g活性成分，10.066g水分校正，最终10％w/v)溶解在HPLC水(7.0mL)。使用磁力搅拌板搅拌溶液，并根据需要在搅拌下通过刮刀小心地分批(约50-70mg)加入外消旋氯胺酮游离碱(700mg)，以促进完全溶解。仅在混合物变得均匀后加入下一份。加入氯胺酮后，加入苄索氯铵(10.0mg，使最终浓度为0.1％)，并用小份的2M NaOH(最终浓度163μL)滴定至目标pH 5.5(最终pH 5.51)。然后小心地转移溶液并在容量瓶中稀释至最终体积10mL和最终pH(pH 5.51)。溶液通过0.22μM尼龙无菌过滤器过滤，并储存在密封小瓶中，室温避光(箔)。制备后立即获得重量渗透摩尔浓度读数(平均299mOsm/kg vs对照0.9％盐水287.6mOsm/kg)。
S-氯胺酮-Captisol原料药BB107(70mg/mL S-氯胺酮)的制备在带有搅拌棒的试管中，将Captisol酸(5.20％水分，100mg活性成分，106.2mg水分校正，最终10％w/v)溶解在HPLC水(0.75mL)中。搅拌溶液，并在搅拌下通过刮刀分批(约50-70mg每份)加入S-氯胺酮游离碱(70.1mg)。当混合物变得均匀时加入下一份。加入氯胺酮后，添加苄索氯铵溶液(10mg/mL，100μL，1.0mg，0.1％)，并用分批2M NaOH(最终15μL)滴定至pH 5.5(最终pH 5.59)。将络合物稀释至1.0mL，并获得重量渗透摩尔浓度读数(平均307.6mOsm/kg vs 0.9％盐水293.3mOsm/kg)。将溶液密封，用箔覆盖并在室温下储存。
上述配制氯胺酮的方法的一个优点是所得重量渗透摩尔浓度。上述制备的制剂的最终特征的总结在下表3中提供。由此制备的BDS溶液BB105的重量渗透摩尔浓度为约440mOsmol/kg。然后通过使用70mg/mL目标浓度而不是96mg/mL进一步降低溶液重量渗透摩尔浓度。这提供了与0.9％等渗盐水一致的等渗溶液，并且符合预期用途人体组织的盐含量，其重量渗透摩尔浓度为约290mOsm/kg。因此，相对于具有相当的浓度和效力的标准盐酸氯胺酮产品，BB105和BB106提供了改进的pH和重量渗透摩尔浓度。此外，用本文提供的方法制备的BB105和BB106制剂的重量渗透摩尔浓度分别为465和299，显著低于氯胺酮HCl和
Figure BDA0003471611790001051
的标准组合的1252。事实上，达到氯胺酮和
Figure BDA0003471611790001052
的标准的标准结合的合的1/3至1/4的渗透压可显著提高临床效用和安全性。
表3.氯胺酮制剂的最终特性
Figure BDA0003471611790001053
此外，与氯胺酮HCl溶液本身(pH约3.6)相比，BB105、BB106和BB107制剂(pH约5.5)的pH更中性，表明本发明的制剂更适于在溶液中维持氯胺酮的非离子化。尽管已知氯胺酮HCl溶液在高pH(约5.5)时出现沉淀，但是本发明的制剂不出现任何沉淀。由于氯胺酮的pKa约为7.5，因此本发明的制剂在pH为5.5时的稳定性表明约1％的非离子化氯胺酮保持可溶。
还观察到本文提供的氯胺酮制剂在相当长的时间内是稳定的。从粗略目视检查来看，在>4个月的储存后没有明显的BB105或BB106沉淀。在HPLC上也没有观察到氯胺酮的降解。因此，与标准氯胺酮或滴定至相当pH的浓度相当的氯胺酮HCl相比，本文提供的制剂在更高pH的溶液中表现出更高的稳定性和氯胺酮的保持性。
实施例11.氯胺酮皮下制剂在约克夏猪(Yorkshire Pig)中的安全性和耐受性研究
目的：本研究的目的是比较两种不同的氯胺酮制剂——市售的氯胺酮HCl和BB106——在对猪真皮组织进行单次皮下(SC)输注后的目视和显微效果。
描述：已知目前可用的盐酸氯胺酮在皮下注射时引起局部组织部位刺激。症状可包括红斑、瘙痒、肿胀、疼痛，并且甚至可引起无菌脓肿。这被认为是由于酸性pH(约4)、高容量渗透摩尔浓度、氯胺酮本身的存在或这些因素的组合。BB106在一定程度上设计用于减少注射部位的不良反应。
约克夏猪的真皮组织形态与人类皮肤非常相似。该品种通常用于动物研究以预测人类皮肤。
动物：研究群体为约克夏猪，重约30-40kg。动物在测试前不会禁食。
本研究中使用的制剂提供于表4中。
表4：制剂：
Figure BDA0003471611790001061
测试装置：使用输注装置(例如Valeritas V-
Figure BDA0003471611790001062
40泵)递送测试氯胺酮制剂。输注装置以0.01667mL/小时的基础输注速率递送。根据制造商提供的说明，在用药当天施用前，由实验室人员使用测试物品填充输注装置。本研究中使用的剂量表提供在表5中。
表5：剂量表：
Figure BDA0003471611790001071
方案：
六只猪将在2个不同的位置分别用药两种不同的氯胺酮配制品。四次剂量70mg/mLUSP氯胺酮，72和120小时用药持续时间各两次，四次剂量100mg/mL USP氯胺酮，72和120小时用药持续时间各两次，以及四次剂量BB106，同样72小时和168小时各两次。三个泵以0.01667ml/小时的基础速率运行72小时。72小时后，将针头拔出，泵上的自动按钮终止输注。然后移除泵，在每个注射部位进行目视检查并进行皮肤组织活检。再过48小时或开始用药120小时后，对每个输注部位进行皮肤组织切除活检。在相同的开始时间，三个泵以0.01667ml/小时的基础速率分配，持续120小时。在输注后120小时，将这些装置上的针头拔出，将泵移除，对每个输注部位进行目视检查并进行皮肤组织活检。现场人员确保与其他注射/活检部位适当的空间分离。
输注泵的基础流速为0.01667mL/小时。在所有治疗期间，除了装置储器的每日补充外，该流速保持不变，无需现场人员进行操作。现场人员不进行推注。
输注装置装入0.7mL测试物品。这将几乎完全填满0.76mL的装置储器。这些装置每日补充以确保连续用药。根据治疗位置分配，通过移除粘性背盖，该装置粘附在猪的上腹部(upper flank)，确保与其他注射/活检部位的空间分离。
在用药期结束并移除装置后，现场人员对注射部位进行目视评估并记录观察结果。观察应集中在注射部位和邻近的皮肤组织。目视检查包括但不限于：任何肿胀或红斑的评估，以及轻度/中度/重度定性描述；并测量来自注射部位的任何组织影响的长度和宽度(mm)。每次目视观察时拍摄数码照片。
在开始用药后72和120小时移除装置时，现场工作人员在移除输注装置和目视检查后采集2.5cm x 2.5cm见方的活检组织。切除深度应向下至第一层肌肉组织，约1.5-2.0cm。活检包括实际的针头插入注射部位。
采集后，根据以下方案制备活检样本：将样本放入10％中性缓冲福尔马林中并防止冻结(如果这些样本被运送到可能会导致此类问题的国家/地区，确保在运输过程中适当隔热)。皮肤标本可以放置于一块纸板上，并静置几分钟，然后将其固定在福尔马林中(其将粘在纸板上，这将有助于保持其空间方向)。现场人员应确保其完全浸入福尔马林中(纸板完全浸没，或在样本顶部放置一块纱布或纸巾以帮助确保浸没。确保组织体积与福尔马林体积的比率为至少10:1。如果获得多个活检部位，建议每个活检使用单独的容器(即，标准的福尔马林活检容器)，并确保每个样本都清楚标记。
病理学：在样品制备之后，进行以下评估并记录结果：海绵层水肿；浅表和/或深部血管周围性炎症；毛囊周围或(更通常包括毛囊和汗腺)附件周围炎症；浸润的炎性细胞类型(例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞、浆细胞)；真皮水肿；界面变化；脉管炎、脂膜炎、表皮、附件结构或脂肪坏死；可记录其他结果和/或由病理学家决定分级。使用标准序数分级(0-4)，其中0＝不存在，4＝标记。
假设：与氯胺酮HCl制剂相比，预期BB106制剂会表现出降低注射部位损伤迹象的发生率和/或严重程度。特别是，与氯胺酮HCl制剂相比，预期减少注射部位周围的以下症状的发生率或严重程度：表皮坏死和/或水肿、嗜酸性粒细胞和/或血管周围细胞渗入真皮、炎症、坏死和/或皮下组织出血和/或骨骼肌坏死或炎症。
实施例12.皮下氯胺酮制剂的建议施用条件
本文提供的皮下氯胺酮制剂可以以多种剂量强度用于治疗多种适应症。以下是用于指定适应症/用途的不同浓度的本文提供的氯胺酮制剂的可能用药方案的非限制性实施例。
以下用药方案中描述的氯胺酮制剂用输注装置用药，所述输注装置可以以指定的流速递送制剂，并且还可以根据需要递送指定的推注量。对于每个用药方案，每小时可向患者递送的氯胺酮制剂的推注次数由“推注选项/小时”字段指示，通常每小时推注2-3次。“初始推注”是指在用药方案开始时递送的氯胺酮制剂的量。每个用药方案都包括“低”和“高”剂量选项，这可由医学专业人员选择或以其他方式修改。此外，以下提供的用药方案旨在在指定的时间段内递送和遵循，通常为4至24小时。
以下用药方案中指定的适应症仅是提示性的，并且用药方案不限于这些适应症。“术后疼痛用药方案”是指在医疗程序(例如，外科手术)后施用氯胺酮以减轻中短期恢复期间的疼痛，但其他适应症可能遵循相同或相似的用药方案。“战场疼痛用药方案”是指在外伤(例如，战场创伤)后施用氯胺酮以在相对较短的时间内减轻受试者的疼痛，但下文提供的用药方案也可用于其他适应症。
制剂BB105、BB106和BB107是指上述实施例10中的制剂。每种制剂中氯胺酮和
Figure BDA0003471611790001091
的浓度以及制剂的pH在下表6中提供。所有制剂另外具有0.1％苄索氯铵作为防腐剂。
表6
制剂 BB105 BB106 BB107
氯胺酮立体异构体 外消旋 外消旋 S-氯胺酮
氯胺酮浓度(mg/mL) 96 70 70
Captisol浓度(mg/mL) 140 100 100
pH ～5.5 ～5.5 ～5.5
下文表7提供了示例性术后疼痛用药方案，使用BB106皮下氯胺酮制剂，在24小时内以低和高剂量强度进行。
表7：用于术后疼痛的BB106用药方案(24小时)
Figure BDA0003471611790001101
下表8提供了示例性术后疼痛用药方案，使用BB106皮下氯胺酮制剂，在18小时内以低和高剂量强度进行。
表8：用于术后疼痛的BB106用药方案(18小时)
Figure BDA0003471611790001102
Figure BDA0003471611790001111
下表9提供了示例性术后疼痛用药方案，使用BB105皮下注射氯胺酮制剂，在24小时内以低和高剂量强度进行。
表9：用于术后疼痛的BB105用药方案(24小时)
Figure BDA0003471611790001112
下表10提供了示例性术后疼痛用药方案，使用BB105皮下注射氯胺酮制剂，在18小时内以低和高剂量强度进行。
表10：用于术后疼痛的BB105用药方案(18小时)
Figure BDA0003471611790001113
Figure BDA0003471611790001121
下表11提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB106皮下注射氯胺酮制剂，在4小时内以低和高剂量强度进行。
表11：用于战场疼痛的BB106用药方案(4小时)
Figure BDA0003471611790001122
下表12提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB106皮下注射氯胺酮制剂，在8小时内以低和高剂量强度进行。
表12：用于战场疼痛的BB106用药方案(8小时)
Figure BDA0003471611790001123
Figure BDA0003471611790001131
下表13提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB107皮下注射氯胺酮制剂，在4小时内以低和高剂量强度进行。
表13：用于战场疼痛的BB107用药方案(4小时)
Figure BDA0003471611790001132
下表14提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB107皮下注射氯胺酮制剂，在8小时内以低和高剂量强度进行。
表14：用于战场疼痛的BB107用药方案(8小时)
Figure BDA0003471611790001133
Figure BDA0003471611790001141
下15提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB107皮下注射氯胺酮制剂，在24小时内以低和高剂量强度进行。
表15：用于战场疼痛的BB107用药方案(24小时)
Figure BDA0003471611790001142
下表16提供了示例性战场疼痛用药方案，使用BB107皮下注射氯胺酮制剂，在18小时内以低和高剂量强度进行。
表16：用于战场疼痛的BB107用药方案(18小时)
Figure BDA0003471611790001151
虽然已经参考上述实施例描述了本公开内容，但是应理解，修改和变化包含在本公开内容的精神和范围内。因此，本公开内容仅受以下权利要求的限制。

Claims (35)

1.一种药物组合物，其包含：
(i)结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003471611780000011
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中所述药物组合物是通过皮下注射用药或施用的形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含络合剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述络合剂为取代或未取代的环糊精。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述环糊精为SBEBCD。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述SBEBCD与式(I)的所述化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)的所述化合物是具有结构式(I-A)的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003471611780000012
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：
X-为反离子。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述结构式(I-A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被部分离子化或完全离子化。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述X-是富马酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、戊二酸根、琥珀酸根、马来酸根、取代的环糊精或丙二酸根。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述X-是取代的环糊精。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述取代的环糊精被至少一个酸性官能团取代。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述环糊精是SBEBCD。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述SBEBCD与式(I-A)的所述化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其组合。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.5。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约250mOsm/kg至约850mOsm/kg。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的所述化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约150mg/mL。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的所述化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约50mg/mL至约105mg/mL。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含防腐剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述防腐剂为苄索氯铵。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述苄索氯铵的存在量为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。
25.一种治疗疼痛的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003471611780000031
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的所述化合物通过皮下注射施用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
27.一种治疗精神障碍、认知障碍或神经障碍的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003471611780000032
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中式(I)的所述化合物通过皮下注射施用。
28.根据权利要求27所述的方法，其中式(I)的所述化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过推注或输注泵施用。
29.一种制备药物组合物的方法，其包括：
使包含至少一个酸性官能团的络合剂的游离酸形式与结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003471611780000041
或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物混合；其中所述结构式(I)的化合物为其游离碱形式。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述包含至少一个酸性官能团的络合剂是环糊精。
31.根据权利要求29或30中任一项所述的方法，其中所述络合剂为式(II)的环糊精：
Figure FDA0003471611780000042
其中：
各R1独立地为H、任选取代的烷基；
各R2独立地为H、任选取代的烷基；且
n为6、7或8；
或其立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述络合剂为磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述络合剂与式(I)的所述化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的重量渗透摩尔浓度不超过约500mOsm/kg。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的式(I)的所述化合物的浓度为至少约20mg/mL。
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