CN104395283A - (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮、(s)-脱氢去甲氯胺酮以及(r,s)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用 - Google Patents

(2r,6r)-羟基去甲氯胺酮、(s)-脱氢去甲氯胺酮以及(r,s)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了药物组合物，包含(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、或(R)-或(S)-脱氢去甲氯胺酮、或其他立体异构脱氢或羟基化氯胺酮代谢物。本发明还提供了新的氯胺酮代谢物前药。本发明提供了通过直接向需要这种治疗的患者给予纯化的氯胺酮代谢物或氯胺酮代谢物前药来治疗以下各项的方法：两极忧郁症、重度抑郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛疾病(CRPS)。

Description

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮以及(R,S)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年10月14日提交的美国临时专利申请第61/547,336号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
政府支持声明
本公开的主题由国家老化研究所(National Institute of Aging)的院内研究项目和国家精神卫生研究所(Nation Institute of Mental Health)资助。美国政府对本申请具有一定权利。
技术领域
本公开证明了主要由于(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(S)-脱氢去甲氯胺酮(氯胺酮代谢物)，因而活性剂是对患者中的氯胺酮产生治疗应答的原因。本公开提供了包含氯胺酮代谢物和氯胺酮代谢物的前药的药物制剂。本公开还提供了新型氯胺酮前药。本公开提供了以下方法，该方法通过直接给予需要这种治疗的患者纯化的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或纯化的(S)-脱氢去甲氯胺酮或这些化合物的前药来治疗两极忧郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛综合症(CRPS)。
背景技术
氯胺酮(ketamine)，一种目前用于人类麻醉和兽医学中的药，在临床研究中已经显示出在包括难治性两极忧郁症、重度抑郁症、神经性疼痛、和慢性疼痛的几种病症(包括：复杂性区域疼痛综合症(CRPS))的治疗中有效。
在目前的“氯胺酮范型(paradigm)”中，认为氯胺酮和去甲氯胺酮(NK)是CRPS患者中的镇痛反应的缘由。然而，该药物的常规使用受到不期望的中枢神经系统(CNS)影响的阻碍。大约30％的患者对氯胺酮治疗无反应。此外，由于该药物的麻醉作用和滥用的可能性，因而氯胺酮治疗与严重的副作用相关。
近年来研究已经证明，在接受连续5天的(R,S)-氯胺酮输注的CRPS患者中，主要的循环代谢物是(R,S)-脱氢去甲氯胺酮(DHNK)和(2S,6S；2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)。数据表明尽管对代谢物的药理活性知之甚少，但是下游代谢物在氯胺酮镇痛疗效上起重要作用。
存在对表现出在较高比率的患者中具有疗效的氯胺酮的治疗效能、降低的麻醉作用和降低的滥用倾向的治疗的需要。本公开满足该需求并提供在本文中所述的其他优势。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物：
或其药用盐，连同药用赋形剂。在式(I)中，诸如R1-R4的变量具有以下所述的定义。
R1是氢、羟基、或-A1B1基团，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。
R1结合至其上的六元环在R1是氢时包含双键，并且在R1是羟基或-A1B1时完全饱和；
R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-、或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基、或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。
R3是氢或C1-C6烷基。
R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基。
R6是氢或C1-C6烷基。
还包括氯胺酮代谢物、包括所有羟基去甲氯胺酮非对映异构体的前药，包括(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(R)和(S)-脱氢去甲氯胺酮、以及其他立体异构脱氢和羟基化氯胺酮代谢物。这些前药具有上文针对式I的化合物所述的定义，然而以下条件可以应用：
当R2是氢时，R1不是氢或羟基。
当A1是-O-时，B1是甲基。
A1B1不是(4-甲基苯基)-S(O)2O-。
当A1是键时，B1不是甲基。
当A2是键或-(C＝O)O-时，B2不是甲基。
在另一方面，本公开提供了一种治疗两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予包含有效量的式I的化合物或其药用盐连同药用载体。
本公开还包括一种治疗两极忧郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的诸如(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的分离的羟基去甲氯胺酮对映异构体或分离的(R)-或(S)-脱氢去甲氯胺酮。
在又一方面，本公开包括一种治疗患者两极忧郁症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，包括：
(1)确定患者是氯胺酮无应答者；以及
(2)给予患者有效量的诸如(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的分离的羟基去甲氯胺酮非对映异构体或分离的(R)-或(S)-脱氢去甲氯胺酮。
申请人已经确定，某些式I的化合物是有效的丝氨酸消旋酶抑制剂。本公开还提供了一种抑制丝氨酸消旋酶的方法，该方法包括使细胞接触具有足以抑制体外丝氨酸消旋酶的浓度的式I的化合物。
具体实施方式
术语
使用标准命名来描述本文公开的化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语都具有与本公开所属领域的技术人员所通常理解的相同的意义。
术语“一”和“一个”不表示对量的限制，而是表示存在至少一个所指的项。
式I包括其所有子式。例如，式I包括式I和子式II-V的化合物及它们的药用盐、前药以及其他衍生物、水合物、多晶形物。
术语“手性”是指具有镜像配对体的无重叠能力的特性的分子。
“立体异构体”是具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指代彼此无重叠镜像的一种化合物的两个立体异构体。对映异构体的50:50的混合称为外消旋混合物或外消旋体，其在化学反应或处理过程中可以出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。
通常，本文中所使用的立体化学定义和公约遵照S.P.Parker,Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York和Eliel,E.及Wilen,S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，用首字母D和L或R和S表示围绕它的手性中心的分子的绝对构型。采用首字母d和l或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光的旋转标志，其中(-)或1表示化合物是左旋的。以(+)或d打头的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是没有光学活性的两种对映物质的等摩尔的(或50:50)混合物。外消旋混合物可以在化学反应或处理过程中出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。
在化合物以不同互变异构形式存在的情况下，本发明不限于任一种具体互变异构体，而是包括所有的互变异构体形式。
本公开包括具有在化合物中出现的原子的所有可能的同位素的式I的化合物。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。通过一般实例，在没有限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
本文中使用诸如R1-R4的包括变量的通式来描述某些化合物。除非另有说明，否则式I中的各变量均独立于其他变量来定义。因此，如果说基团被诸如0-2个R*取代，则所述基团可以由至多2个R*基团取代并且在每次出现时，R*独立地选自R*的定义。同样，取代基和/或变量的组合只在这种组合产生稳定化合物的条件下才是容许的。
本文中使用的术语“取代的”是指指定原子或基团上的至少一个氢用所示组的选项替代，条件是没有超过指定原子的标准化合价。当取代基是氧代(oxo)(即＝O)时，那么原子上的两个氢被替代。当氧代基取代芳族分子时，芳环由相应的部分不饱和环替代。例如，由氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或变量的组合只在这种组合产生稳定化合物或有用的合成中间体的条件下才是容许的。稳定化合物或稳定结构是指充分坚固以从反应混合物的分离以及后续配制成有效治疗剂中保存的化合物。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(CH2)C3-C7环烷基通过亚甲基(CH2)的碳连接。
“烷基”包括支链和直链饱和脂肪族烃基两者，并具有指定数量的碳原子数量，一般1至约12个碳原子。如在本文中使用的术语C1-C6烷基表示具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中结合另一基团使用C0-Cn烷基时，以(苯基)C0-C4烷基为例，指定的基团，在这种情况下，苯基是通过单个共价键(C0)直接键合或通过具有指定的碳原子数(在这种情况下，1至约4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。
“烷酰基”通过酮(-(C＝O)-)桥连接的如上所定义的烷基。烷酰基具有指定的碳原子数，并且酮基的碳包含在计数的碳原子中。例如，C2烷酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烯基”指包括一个或多个不饱和的碳-碳键的直链和支链烃链，碳-碳键可以出现在沿着链的任一稳定点。本文中所述的烯基通常具有2至约12个碳原子。优选烯基是低级烯基，那些烯基具有2至约8个碳原子，如：C2-C8、C2-C6、和C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、和丁烯基。
“烷氧基”是指具有通过氧桥连接的指定数量的碳原子的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
“单-和/或二-烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中，烷基如上所定义并具有指定数量的碳原子。烷基氨基的连接点在氮上。独立地选择烷基。单-和/或二-烷基氨基的实例包括乙胺基、二甲基胺基、和甲基-丙基-氨基。“单-和/或二-烷基氨基”基团是通过具有指定数量的碳原子的烷基接头连接的单-和/或二-烷基氨基，如，二-甲基胺基乙基。可以通过形式N-R-N-R'的命名法来指定叔胺取代基，该形式表示基团R和R'都连接至单个氮原子。
“烷基酯”表示通过酯键连接的如上所定义的烷基。酯键可以在任一方向，如：式–O(C＝O)烷基的基团或式–(C＝O)O烷基的基团。
“碳环”是3至8元饱和环、部分不饱和环、或仅包含碳环原子的芳族环，或是6至11元饱和环、部分不饱和环、或仅包含碳环原子的芳族双环碳环。除非另外指明，否则碳环可以连接至它的侧基，它在产生稳定结构的任何碳原子处取代。当指明时，本文中所述的碳环可以在任何可用的碳环上被取代，只要得到的化合物是稳定的。碳环基包括：环烷基，如环丙基和环己基；环烯基，如环己烯基和桥环烷基；以及芳基，如苯基。
“环烷基”表示饱和烃环基并具有指定数量的碳原子，通常3至约7个环碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
术语“杂环”表示5-至8-元饱和环、部分不饱和环、或包含选自N、O和S的1至约4个杂原子且剩余的环原子是碳的芳族环，或是7至11元饱和环、部分不饱和环、或芳族杂环系统和10至15-元三环系统，该系统包含选自N、O和S的多环系统中的至少1个杂原子并且在多环系统中的各环中包含独立地选自N、O和S的至多约4个杂原子。除非另外指明，否则杂环可以连接至它在任何杂原子和碳原子处取代并且产生稳定结构的基团。当指明时，本文中所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。优选杂环基中杂原子的总数不大于4而且优选杂环基中S和O原子的总数不大于2，更优选不大于1。杂环基的实例包括：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基(benz[b]thiophenyl)、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、5,6,7,8-四氢异喹啉、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基。
“5-或6-元杂芳基”表示包含选自N、O和S的1至4个、或优选1至3个杂原子并且剩余环原子为碳的稳定的5-或6-元单环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此邻近。优选杂芳基中S和O原子的总数不大于2。尤其优选杂芳基中S和O原子的总数不大于1。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。当指明时，这些杂芳基还可以用碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括与可选地包含独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5至7-元饱和的环基的稠合，从而形成例如[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡啶基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、和5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环烷基”是指包含选自N、O、和S的1至约3个杂原子并且剩余环原子为碳的饱和环基。杂环烷基具有3至约8个环原子，并且更通常具有5至7个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基。可以可选地季铵化杂环烷基中的氮原子。
“卤代烷基”表示具有指定数量的碳原子由1个或多个卤素原子(通常至多达允许的最大卤原子数)取代的支链和直链烷基二者。卤代烷基的实例包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、2-氟代乙基、和五-氟代乙基。
“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如上所定义的卤代烷基。
如在本文中使用的“卤代”或“卤素”指代氟代、氯代、溴代或碘代。
“活性剂”是指在单独或与另一药剂结合给予患者时直接或间接对患者产生生理效应的任何化合物、元素、或混合物。当活性剂是化合物、盐、游离化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)时，包括化合物的晶体和非晶体形式以及各种多晶形物。化合物可以包含诸如立体中心、立体轴线等的一种或多种非对称性要素，例如，不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。
“给予”是指通过任何适当途经给予化合物或包含使用的化合物的组合物，例如，以固体或液体剂型口服给予、吸入、注射、栓剂给予、或皮肤接触。“给予”还包括通过任何适当途经应用化合物或包含化合物的组合物，例如，以固体或液体剂型口服给予、吸入、注射、栓剂给予、或皮肤接触。“给予”不包括化合物的体内形成，该体内形成通过已经消耗或用氯胺酮或去甲氯胺酮治疗的人或动物中的代谢途径。
“抑郁症”包括情绪低、活动兴趣下降、心理活动减缓或烦躁、食欲改变、注意力不集中或优柔寡断、过度内疚或自卑，并且在忧郁症、两极忧郁症、以及由于普通医疗条件引起的情绪失常、物质引发的情绪失常和其他原因不明的情绪失常的情况下可能出现自杀意念，并且也可与各种其他精神性疾病(包括但不限于精神性失常、认知障碍、摄食障碍、焦虑症和人格障碍)共同存在。疾病的发展进程(longitudinal course)、病史、症状类型和病因有助于将情感性疾病的各种形式彼此区分开来。
“忧郁症状等级量表”指代用来测量忧郁症中症状和症状严重性的多种标准化调查表、临床工具、或症状详细目录中的任一种。这些等级量表经常用于临床研究以基于从研究的起点至终点的改变来定义治疗结果。这些忧郁症状等级量表包括但不限于抑郁症快速调查自我报告(QuickInventory of Depressive-Symptomatology Self-Report，QIDS-SR16)、17项汉密尔顿抑郁量表(17-Item Hamilton Rating Scale of Depression，HRSD17)、30项抑郁症状学问卷(30-Item Inventory of Depressive Symptomatology，IDS-C30)、或蒙哥马利抑郁量表评定(The Montgomery-Asperg DepressionRating Scale，MADRS)。这些等级量表可以包括患者自述或临床医生评估。对于大多数忧郁症状等级量表，通常认为在临床试验的过程中(起点至终点)忧郁等级量表得分减少50％或更高是有利的反应。在忧郁的临床研究中“缓解”指在忧郁症状等级量表上达到或低于特定数值的评分(例如，在HRSD17上小于或等于7，或在QIDS-SR16上小于或等于5；或在MADRS上小于或等于10)。
“患者”指需要医疗的任何人类或非人类动物。医疗可以包括存在的病症的治疗，例如：疾病或失常、预防疾病的或预防性治疗、或诊断性治疗。在一些实施方式中，患者是人。
“药物组合物”是包括至少一种诸如式I的化合物或盐的活性剂以及至少一种诸如载体、赋形剂、或稀释剂的其他物质的组合物。
应用于本发明的药物组合物中的术语“载体”指代与活性化合物一同给予的稀释剂、赋形剂、或运载体(vehicle)。
“药用赋形剂”指代在制备药物组合物的过程中有用的赋形剂并且包括适用于兽医用途以及人类药用用途的赋形剂，该药物组合物通常安全、无毒并且从生物学或其他方面而言是受欢迎的。本申请中使用的“药用赋形剂”既包括一种还包括多种这些赋形剂。
“药用盐”是所公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成盐改性，并且还指这些化合物和这些盐的药用溶剂化物，包括水合物。药用盐的实例包括但不限于：碱性残基如胺类的无机或有机酸加成盐；酸性残基如羧酸的碱或有机加成盐；等等，以及包括一种或多种上述盐的组合。药用盐包括诸如从无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐和季铵盐。例如，无毒酸性盐包括衍生自无机酸的那些，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；其他可接受的无机盐包括金属盐如：钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐如：钙盐、镁盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
药用有机盐包括由诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等的有机酸制备的盐；有机胺盐，如：三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等；和氨基酸盐，如：精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
“前药”是指当被给予哺乳动物受试者时，在前药的代谢过程之后成为本发明的化合物的任何化合物。前药的实例包括但不限于：乙酸盐、甲酸盐、和苯甲酸盐以及在本发明的化合物中的官能团(如醇或胺基)的类似衍生物。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指在被给予人类或非人类患者时有效提供任何治疗益处的量。治疗益处可以是症状的改善，例如：有效减少抑郁症或疼痛的症状的量。化合物的治疗有效量还是足以提供对疾病、失常、或病症的任何体征产生积极效果的量，例如，足以明显减少忧郁症或疼痛的频率和严重性的量。对疾病或病症的体征有明显影响包括即使在一些实施方式中效果不必显著，但是在统计显著性的标准参数测试(如：学生T-检验，其中p<0.05)中是统计上显著的。
化学描述
化合物结构
Leung和Baillie(J.Med.Chem.,(1986)29:2396-2399)给出了(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的结构：
此化合物称为(Z)-6-羟基去甲氯胺酮。它的IUPAC名称是(2S,6S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮。(Z)-6-羟基去甲氯胺酮具有以下CAS登记号：111056-64-5和95342-35-1。
(S)-脱氢去甲氯胺酮的结构是：
它的IUPAC名称为(S)-1-氨基-2'-氯基-5,6-二氢-[1,1'-联苯基]-2(1H)-酮。本公开的其他化合物包括：
(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮，其结构为：
本公开包括羟基去甲氯胺酮和脱氢去甲氯胺酮的所有立体异构体。
本公开包括新型化合物，该新型化合物是羟基去甲氯胺酮非对映异构体的前药，如：(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮以及(R)-和(S)-脱氢去甲氯胺酮，以及这些化合物的立体异构体的前药。
化合物功能
不希望受理论束缚，申请人相信式I的某些化合物通过丝氨酸消旋酶抑制而发挥活性。因为已经证实烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是镇痛中的靶标，申请人以两种nAChR子类型，即α7和α3β4nAChR，研究了DHNK的活性。在整个细胞结构中的膜片钳(patch-clamp)技术用于检查在α7和α3β4神经元乙酰胆碱酯酶受体(nAChR)处的氯胺酮、去甲氯胺酮、DHNK和HNK代谢物的功能活性。在α3β4nAChR处这些化合物的活性在表达α3β4nAChR的HEK293细胞中通过使用烟碱刺激的86Rb+流出物试验来研究。DHNK在其被确定为无活性的氯胺酮且去甲氯胺酮无活性时被识别为α7nAChR(IC50＝0.05μM)的有效抑制剂。DHNK对α3β4nAChR无活性，同时氯胺酮为弱的非竞争性抑制剂((IC50＝10μM)。
申请人已确定，氯胺酮通过抑制丝氨酸消旋酶来抑制NMDA((N-甲基-D-天冬氨酸)受体，由此限制可用的D-丝氨酸的浓度以与NMDA受体相互作用。假设经由nAChR活性的抑制来通过氯胺酮或氯胺酮代谢物间接抑制SR活性。选择PC12细胞来检验该假设，因为此细胞系表达活性SR以及α7和α3β4nAChR。申请人确定，DHNK为α7nAChR的有效选择性抑制剂，其明显减少在1321N1星细胞瘤细胞中D-丝氨酸的细胞内浓度(IC50＝16.37nM)。
与当前的“氯胺酮范型”相反，似乎下游氯胺酮代谢物是有活性的并且可以有助于临床观察到的母体药物的镇痛作用。这符合先前的表明单独的氯胺酮和NK暴露不能说明氯胺酮的镇痛特性的药动学/药效学研究结果。此外，在一些CRPS患者中，氯胺酮的显著临床疗效可以反映代谢氯胺酮的能力的个体差异。
化合物实施方式
除了包含式I的化合物的药物组合物外，如在“发明内容”部分中所定义的，本公开包括羟基去甲氯胺酮非对映异构体如(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的前药，其中，诸如R1-R6的变量具有以下定义。本公开包括具有得到稳定化合物的变量定义的任何组合的式I的化合物。
因此，本公开包括式I的化合物和盐：
其中，满足以下条件。
式I的子式
本公开包括以下式I的子式的化合物和盐。
本公开还包括式I-VI的化合物和盐，其中，2-氯苯基由各自用R5取代的2-氟苯基或2-溴苯基替代。
本公开还包括以下式的化合物和它们的药用盐：
以及包含这些化合物和盐连同至少一种药用载体的药物组合物。
在具体实施方式中，本公开包括以下式的化合物和它们的药用盐：
以及包含一种或两种这些化合物和其盐连同至少一种药用载体的药物组合物。
前药化合物
还包括式I的前药化合物和盐，其中，变量R1-R4具有以下定义。
R1是氢、羟基、或-A1B1基团，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基、或(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4个取代基取代，条件是-A1B1不是(4-甲基苯基)-S(O)2O-。
R1结合至其的六元环在R1是羟基或-A1B1时完全饱和。
R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-、或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基、或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4个取代基取代；条件是当A2是键或-(C＝O)O-时B2不是甲基。
当R2是氢时，R1不是氢或羟基。
R3是氢或C1-C6烷基。
R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基。
R6是氢或C1-C6烷基。
还包括满足以下条件的实施方式。还可以将这些定义应用于治疗方法和药物组合物。本公开包括这些变量的所有组合，只要产生稳定化合物。
(1)R1是氢或羟基。
R3是氢或甲基。
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、以及C1-C2烷基的0至2种取代基。
R6是氢或甲基。
(2)R2是-A2B2，其中，A2是键、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-、或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C6烷基、C2-C4烷酰基、(苯基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(5-或6-元杂芳基)C0-C2烷基、或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4个取代基取代。
(3)A2是键并且B2是通过其C-端共价连接至A2的氨基酸。
(4)B2是：
(5)A2是键或-(C＝O)O-，并且B2是C2-C6烷基、(苯基)C0-C2烷基、或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和单-和二-(C1-C4烷基)氨基中的0至4个取代基取代。
(6)R2是氢。
R3是氢或甲基。
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、以及C1-C2烷基中的0至2种取代基。
R6是氢或甲基。
R1是-A1B1基团，其中，A1是-O(C＝O)-或-O(C＝O)O-，并且B1是C1-C6烷基、(苯基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、或(5-或6-元杂芳基)C0-C2烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4个取代基取代。在某些实施方式中，R1是-A1B1，并且A1是-O-或A1是-O(C＝O)-。
(8)B1是C1-C6烷基、(苯基)C0-C2烷基、或(杂环烷基)C0-C2烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、和(杂环烷基)C0-C2烷基中的0至4个取代基取代。
(9)一种式IV的化合物和盐，其中：
R3是氢或甲基。
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、以及C1-C2烷基中的0至2种取代基。
R6是氢或甲基。
药物组合物
本文中公开的化合物可以以纯化学品给予，但优选作为药物组合物给予。因此，本公开提供了包括式I的化合物或药用盐连同至少一种药用载体的药物组合物。药物组合物可以包含式I的化合物或盐作为唯一的活性剂，但是优选包含至少一种其他活性剂。在某些实施方式中，药物组合物是在单位剂型中包含约0.1mg至约1000mg、约1mg至约500mg、或约10mg至约200mg的式I的化合物以及可选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂的口服剂型。
本文中公开的化合物可以以包含常规药用载体的剂量单位制剂口服、局部、非肠道、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、通过口腔给予、直肠、作为眼用溶液、或通过其它方式来给予。可以将药物组合物配制成任何药用形式，如：气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、或眼用溶液。诸如片剂和胶囊剂的一些剂型可以再分成包含诸如达到期望目的的有效量的适当量活性组分的适当剂量单位剂型。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和十分低的毒性以使它们适于被给予待治疗的患者。载体可以是惰性的或其可以本身具有药用益处。对于每单位剂量的化合物的给予，结合化合物来使用的载体的量足以提供实用量的物质。
载体的种类包括但不限于：粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、滑润剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂、以及润湿剂。一些载体可以列在多于一种的类别中，如：植物油可以在一些制剂中用作滑润剂并在其他制剂中用作稀释剂。示例性药用载体包括糖、淀粉、纤维素、西黄蓍胶粉(powdered tragacanth)、麦芽、明胶、滑石和植物油。可选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不影响本发明的化合物的活性。
可以将药物组合物配制成口服给予。优选将口服剂型配制成一天一次或一次两次给予。这些组合物包含0.1至99重量％(wt％)的式I化合物，并且通常至少5wt％的式I的化合物。一些实施方式包含约25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的式I的化合物。
治疗方法
使用(R,S)-氯胺酮的亚麻醉剂量的研究证明这种药物在神经性和慢性疼痛的治疗(包括患有复杂性区域疼痛综合症(CRPS)的患者的治疗)中有效。从接受(R,S)-氯胺酮作为连续5天输注的CRPS患者获得的血浆样品的分析显示，并非原发药(R,S)-氯胺酮是治疗应答的主要原因。本公开证明使得对患者中的氯胺酮有治疗应答的活性剂是氯胺酮代谢物(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮和(R,S)-脱氢去甲氯胺酮。这些代谢物由识别为细胞色素P450(CYP)的大量肝酶(包括：CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A5)产生。CYP是多形物(polymorphic)，这意味着它们不是在所有人类中都具有同等活性。因此，很有可能由于在患者之中识别的CYP的一种或多种的活性差异导致(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮和/或(S)-脱氢去甲氯胺酮的不同生成，因而在约30％的治疗的患者中氯胺酮无法引起治疗应答。
这一发现的本质是可以直接给予患者的新化合物的识别以加快应答速率并避免由(R,S)-氯胺酮造成的治疗限制性CNS副作用。CNS作用与NMDA受体处(R,S)-氯胺酮活性有关。在NMDA受体处(2R,6R；2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(HNK)没有活性，因此避免这些副作用。(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮代谢物和/或DHNK的直接给予与氯胺酮相比具有在更大比率的患者中产生治疗应答的优势。(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮和DHNK还具有长血浆半衰期，并且是口服生物可利用的。因此，本公开包括用于日常给予的口服制剂。
治疗方法包括给予(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮、(R)-脱氢去甲氯胺酮中的任一种，或上述的任何组合。治疗方法还包括以光学纯形式给予(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮和(R)-脱氢去甲氯胺酮中任一种。
本公开包括一种治疗两极忧郁症、重度抑郁症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予包含有效量的式I的化合物或其药用盐连同药用载体。
治疗的方法包括向患者提供一定剂量的式I的化合物或药用盐。在以上指定的病症的治疗中，有用的各活性剂的剂量水平为每日每公斤体重约0.1mg至约140mg(每个患者每日约0.5mg至约7g)。可以与载体物质结合以产生单一单位剂型的活性成分的量根据治疗的患者以及给予的特定模式而改变。
在某些实施方式中，治疗有效量是提供约0.25mcg/mL至约125mcg/mL或约1mcg/mL至约50mcg/mL的式I的化合物的血浆Cmax的量。对于外周病症，优选提供约0.25mcg/mL至约25mcg/mL的Cmax的制剂和方法，但是对于CNS指标，优选提供约0.25mcg/mL至约125mcg/mL的制剂和方法。本公开还包括提供每剂量约0.2mg至约500mg的式I化合物的IV药物组合物，对于外周病症优选提供约0.5mg至约500mg/剂量的化合物。
式I的化合物或盐可以是被给予的唯一活性剂或可以连同其他活性剂被给予。例如，式I的化合物可以连同另一选自以下中的任一种的活性剂被给予：
抗抑郁剂：草酸依地普仑、费洛克汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、西酞普兰、丁氨苯丙酮、文拉法辛、度洛西汀、纳屈酮、米氮平、文拉法辛、阿托莫西汀、丁氨苯丙酮、多虑平、阿米替林、氯米帕明、去甲替林、丁螺环酮、阿立哌唑、氯氮平、克塞平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、酰胺咪嗪、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英、普瑞巴林、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀、高牛磺酸(tramiprosate)、或它们的药物活性盐或前药、或上述的组合；
精神分裂症药物：阿立哌唑、鲁拉西酮、阿塞那平、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、三氟啦嗪、奥氮平、克塞平、氟哌噻吨(flupentioxol)、佩吩嗪、氟哌丁苯、氯丙嗪、氟非那嗪、氟奋乃静、帕潘立酮；
阿尔茨海默尔痴呆药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚
ALS药物：利鲁唑
疼痛药物：醋氨酚、阿斯匹林、NSAIDS，包括：双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、舒林酸、Tolmetinopiods、Cox-2抑制剂如塞来昔布，以及麻醉疼痛药物如：丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因酮、氢化吗啡酮、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、氧可酮、氧吗啡酮、镇痛新、丙氧芬、中枢性镇痛反胺苯环醇。
其他活性剂的前述列表是示例性的而不是全面地包括。以上列表中未包含的其他的活性剂可以结合式I的化合物被给予。尽管在一些实施方式中，其他活性剂将以小于一般规定的剂量并且在一些情况下小于批准剂量的最小值给予，但是可以根据它的批准规定信息来给予其他活性剂。
本公开包括治疗两极忧郁症和重度抑郁症的方法，其中，化合物的有效量是有效减少抑郁症状的量，其中，抑郁症状的减少是达到在忧郁症状等级量表上所确定的症状的50％或更高的减少，或在HRSD17上小于或等于7的分数，或在QID-SR16上小于或等于5、或在MADRS上小于或等于10。
本公开提供了有效减少疼痛症状的量；其中，疼痛症状的减少是达到在疼痛等级量表上疼痛症状减少50％或更高。
实施例
实施例1.去甲氯胺酮的赖氨酸结合物的合成
实施例2.6-羟基去甲氯胺酮的酯结合物的合成
实施例3.(+,-)-(2S,6R/2R,6S)-6-羟基去甲氯胺酮的合成
(+,-)-(Z+E)-6-溴代去甲氯胺酮的合成。用三溴吡啶(16.4g，51.3mmol)处理50mL冰乙酸中消旋(+,-)-去甲氯胺酮(游离碱)(10.0g，35.8mmol)样品。使用微波将得到的混合物在130℃下加热1h。在真空中除去溶剂，并且粗制物溶解于CHCl3、用饱和的NaHCO3洗涤、在真空中干燥(Na2SO4)并蒸发，剩下12.4g的非对映异构体的粗制品混合物(Z+E，3:1)。使用硅胶层析、用浓度在(99.9/0/0.1)至(98.9/1/0.1)范围内改变的CH2Cl2/MeOH/Et3N洗脱以提供纯的分离的异构体、(+,-)-(E)-6-溴代去甲氯胺酮(1.22g)(9％产率)和(+,-)-(Z)-6-溴代去甲氯胺酮(6.6g)(49％产率)。
(+,-)-(E)-6-溴代去甲氯胺酮的分析数据：1H NMR：(300MHz,CDCl3):δ7.60(m,1H),7.20-7.10(m,3H),5.17(dd,1H,J＝12.0Hz,J＝6.6Hz),2.72-2.39(m,3H)、2.36-2.08(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.69(br s,2H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：302(77,M+H),304(100,M+H)。
(+,-)-(Z)-6-溴代去甲氯胺酮的分析数据：1H NMR：(300MHz,CDCl3)：δ7.62(dd,1H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),7.45-7.22(m,3H),4.90(dd,1H,J＝12.0Hz,J＝6.6Hz),2.70-2.63(m,1H),2.58-2.41(m,2H),2.24-2.09(m,2H),2.10-1.78(m,3H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：302(79,M+H)、304(100,M+H)。梯度HPLC：Varian Pursuit C-18(5微米)，50x2mm；5min内在水中的0.1％TFA/在乙腈中的0.1％TFA从95/5至5/95，然后保持；0.200mL/min；总离子色谱(TIC)；Rt7.03，产物，95％纯度。
(+,-)-(2S,6R/2R,6S)-6-羟基去甲氯胺酮的合成。用1M甲酸铵(pH6.8)(20mL)处理在纯乙醇中的消旋(+,-)-(Z)-6-溴代去甲氯胺酮(2.71g，8.96mmol)样品。在Ar下搅拌得到的溶液10天仅形成痕量的产物。在真空中除去溶剂，并且将粗制品混合物溶解于DMSO(10mL)中并在制备型HPLC上通过注射纯化。梯度HPLC：Waters Sunfire Prep C18(10微米)，150x30mm；在水中5mM的甲酸铵/乙腈(90/10)，持续5min，然后在10min内从(90/10)至(10/90)，然后保持；10mL/min，270nm；Rt9.5min。在真空结合并蒸发产物部分，以提供(+,-)-(2S,6R/2R,6S)-6-羟基去甲氯胺酮(25mg)(1％产率)。
(+,-)-(E)-6-羟基去甲氯胺酮的分析数据：1H NMR：(300MHz,CDCl3)：δ7.62(dd,1H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),7.45-7.22(m,3H),4.90(dd,1H,J＝12.0Hz,J＝6.6Hz),2.70-2.63(m,1H),2.58-2.41(m,2H),2.24-2.09(m,2H),2.10-1.78(m,3H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：240(100,M+H)。梯度HPLC：Varian Pursuit C-18(5微米)，150x4.6mm；5mM甲酸铵(pH7.6)/乙腈80/20持续5min，然后在10min内从80/20至20/80，然后保持；0.250mL/min；总离子色谱(TIC)；Rt17.26，产物，95％纯度。
实施例4.其他纯化的羟基去甲氯胺酮和脱羟基去甲氯胺酮形式
(S)-5,6-脱羟基去甲氯胺酮
1H NMR：(400MHz,CD3OD):d7.58(dd,1H,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz)，7.49(dt,1H,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz)，7.40(dt,1H,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz)，7.33(dd,1H,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz)，7.12-7.07(m,1H),6.38-6.34(m,1H)，3.41-3.37(m,1H)，2.60-2.51(m,1H)，2.36-2.28(m,1H)，15-2.04(m,1H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：222(100,M+H)。梯度HPLC：Varian PursuitC-18(3微米)，50x2mm；乙腈/在水中的10mM甲酸铵(pH7)：(2/98)持续2.5min，然后在7.5min内从(2/98)至(98/2)，然后保持；0.200mL/min，254nm；Rt4.10min；95％纯度。手性HPLC：Supelco Chiral AGP(5微米)，100x4mm，乙腈/在水中的50mM乙酸铵(pH7.2)(10/90)；0.700mL/min，225nm；Rt3.370min；98.48％纯度。
(R)-5,6-脱羟基去甲氯胺酮盐酸盐
1H NMR：(400MHz,CD3OD):d7.58(dd,1H,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz)，7.49(dt,1H,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz)，7.40(dt,1H,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz)，7.33(dd,1H,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz)，7.12-7.07(m,1H),6.38-6.34(m,1H)，3.41-3.37(m,1H)，2.60-2.51(m,1H)，2.36-2.28(m,1H)，15-2.04(m,1H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：222(100,M+H)。梯度HPLC：Varian PursuitC-18(3微米)，50x2mm；乙腈/在水中的10mM甲酸铵(pH7)：(2/98)持续2.5min，然后在7.5min内从(2/98)至(98/2)，然后保持；0.200mL/min，254nm；Rt4.18min；95％纯度。手性HPLC：Supelco Chiral AGP(5微米)，100x4mm，乙腈/在水中的50mM乙酸铵(pH7.2)(10/90)；0.700mL/min，225nm；Rt8.059min；95.29％纯度。
(2R,6R)-6-羟基去甲氯胺酮盐酸
1H NMR：(300MHz,CD3OD)：δ7.90-7.86(m,1H)，7.62-7.55(m,3H),4.30(dd,1H,J＝6.8Hz,J＝11.6Hz)，3.26-3.18(m,1H)，2.33-2.27(m,1H)，2.00-1.60(m,4H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：240(100,M+H)。梯度HPLC：Varian Pursuit C-18(5微米)，150x4.6mm；在水中的5mM甲酸铵/乙腈(80/20)，持续5min，然后在10min内从(80/20)至(20/80)，然后保持；0.250mL/min，270nm；Rt13.05；99％纯度。手性HPLC：SupelcoChiral AGP(5微米)，100x4mm；在水中100％50mM乙酸铵；0.800mL/min，225nm；Rt4.487min；97.68％纯度。
(2S,6S)-6-羟基去甲氯胺酮盐酸盐
1H NMR：(300MHz,CD3OD)：d7.90-7.86(m,1H)，7.62-7.55(m,3H),4.30(dd,1H,J＝6.8Hz,J＝11.6Hz)，3.26-3.18(m,1H)，2.33-2.27(m,1H)，2.00-1.60(m,4H)。MS：(ESI)m/z(相对强度)：240(100,M+H)。梯度HPLC：Varian Pursuit C-18(5微米)，150x4.6mm；在水中5mM甲酸铵/乙腈(80/20)，持续5min，然后在10min内从(80/20)至(20/80)，然后保持；0.250mL/min，270nm；Rt13.05；99％纯度。手性HPLC：SupelcoChiral AGP(5微米)，100x4mm；在水中100％50mM乙酸铵(pH7.2)；0.800mL/min，225nm；Rt5.574min；98.61％纯度。
实施例5.丝氨酸消旋酶抑制试验
物质
从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO，USA)获得D-丝氨酸(D-Ser)、L-丝氨酸(L-Ser)、D-丙氨酸(D-Ala)、L-丙氨酸(L-Ala)、D-精氨酸(D-Arg)、L-精氨酸(L-Arg)、甘氨酸(Gly)、D-亮氨酸(D-Leu)、L-亮氨酸(L-Leu)、D-异亮氨酸(D-Iso)、L-异亮氨酸(L-Iso)、D-谷氨酸(D-Glu)、L-谷氨酸(L-Glu)、D-天冬氨酸(D-Asp)、L-天冬氨酸(L-Asp)、L-赖氨酸(L-Lys)、β-环糊精(β-CD)、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、甲醇、乙腈(ACN)、和荧光素异硫氰酸酯(FITC)。从Milli-Q(Millipore，Billerica，MA，USA)系统获得去电离水。使用的所有其他化学制品为分析级。
细胞系和细胞培养
为此研究选定的细胞系是从大鼠肾上腺髓质获得的PC-12嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、从人类获得的1321N1星细胞瘤、从大鼠获得的C6胶质母细胞瘤、以及从人类获得的HepG2肝细胞瘤。所有的细胞系都从ATCC(Manassas，VA，USA)获得。用补充有10％马血清(热灭活)、5％FBS、1％丙酮酸钠溶液、1％HEPES缓冲液以及1％盘尼西林/链霉素溶液的RPMI71640，将PC12细胞保持在含有L-Gln的RPMI71640中。用补充有10％FBS和1％盘尼西林/链霉素溶液的DMEM，将1321N1和C6细胞保持在含有L-Gln的DMEM中。HepG2细胞保持在补充有1％L-Gln、10％FBS、1％丙酮酸钠溶液和1％盘尼西林/链霉素溶液的E-MEM中。
从Quality Biological(Gaithersburg，MD，USA)获得含有谷酰胺、伊戈尔最低必须培养基(E-MEM)、RPMI-1640、胰岛素溶液、磷酸盐缓冲液、胎牛血清(FBS)、丙酮酸钠溶液(100mM)、L-谷氨酰胺(L-Gln)(200mM)以及盘尼西林/链霉素溶液(包含10,000单位/mL盘尼西林以及10,000μg/ml链霉素)，从Biosource(Rockville，MD，USA)获得马血清(热灭活的)，以及从Mediatech Inc.(Manassas，VA，USA)获得HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)缓冲液(1M)。
CE-LIF(毛细管电泳–激光诱导荧光)分析
仪器：用配备有激光诱导荧光检测器(Beckman Instruments，Fullerton，CA，USA)的P/ACE MDQ系统进行CE分离。通过在488nm的激发和520nm的发射进行激光诱导的荧光检测。使用有效长度为50cm的50μmI.D.的未涂覆熔融二氧化硅毛细管，并且电泳缓冲液由在硼酸盐缓冲液[80mM，pH9.3]中制备的0.5mM HP-β-CD溶液组成。在各分析之前用依次用0.1N的NaOH、0.1N的H3PO4、H2O和电泳缓冲液分别冲洗4min来调节毛细管。在0.5p.s.i.的压力下注射样品持续1s，并且使用其中在0至44min分离电压为15kV随后在45至60min分离电压为22kV的电压梯度来分离样品。在60min，电压降低至0kV，并且用0.1N的NaOH洗涤柱4min，随后用0.1N的磷酸洗涤4min。总操作时间为68min。使用通过对FITC-D-Ser与作为内标物的FITCD-Arg计算出的面积比进行定量，其中内标物的浓度设置为5μM。
标准溶液：使用硼酸盐缓冲液[80mM，pH9.3]中0.5mM D-Ser的浓缩储备液来制备用于校准曲线的0.25、0.5、1、2、4、10、20、40、80和100μM的溶液。还制备标准溶液，在硼酸盐缓冲液[80mM，pH9.3]中1mM的L-Ser、D-Ala、L-Ala、D-Arg、L-Arg、Gly、D-Leu、L-Leu、D-Iso、L-Iso、D-Glu、L-Glu、D-Asp、L-Asp、L-Lys。使用H2O中D-Arg的100μM溶液作为内标物溶液。
样品制备：收集细胞并在4℃和在200x g下离心分离5min。废弃上清液并且在1.00ml的H2O中悬浮细胞，添加0.050ml的内标物，并且将得到的混合物旋涡混合1min。添加4.00ml等份的ACN并且对悬浮液进行声处理20min。然后，在4℃和在2500xg下离心分离混合物15min，收集上清液并在氮气下干燥流体。将残余物溶解于0.90ml的硼酸盐缓冲液[80mM，pH9.3]中。
FITC标记：在丙酮中制备FITC溶液(3mg/ml)并将其在-20℃下存储直至使用。为了标准氨基酸的衍生，0.05ml等份的内标物溶液被添加到0.85ml的标准溶液，以及添加0.10ml的FITC溶液并且将得到的溶液在室温下在黑暗中放置12h。当化验细胞提取液时，0.10ml的FITC溶液被添加到0.90m的样品中，并且得到的溶液在室温下在黑暗中放置12h。
氯胺酮代谢物对丝氨酸消旋酶活性和表达的影响
将细胞接种在100x20mm的组织培养板上，并在空气中在潮湿的5％CO2下保持在37℃直至其达到>70％的汇合(confluence)。用包含测试化合物的系列浓度的培养基代替最初的培养基，并且培养该板另外的36h。使用诸如10nM、20nM、50nM、75nM和100nM的0至100nM的化合物浓度。
去除培养基，并且收集细胞用于分析。所有研究都重复三次。
蛋白质印迹法(Western Blotting)
用包含乙二醇四乙酸和乙二胺四乙酸(Boston BioProducts，Ashland，MA，USA)的RIPA缓冲液溶解细胞。溶胞缓冲液(lysis buffer)包含由4-(2-氨基乙基)苯磺酰基氟化物、胃酶抑素A、E-64、苯丁抑制素、亮抑酶肽、和抑蛋白酶肽(Sigma-Aldrich)组成的蛋白酶抑制剂混合物。使用从Pierce Biotechnology,Inc.(Rockford，IL，USA)获得的二辛可宁酸(BCA)确定蛋白质浓度。在还原条件下使用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳在4至12％的预制凝胶(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)上分离蛋白质(20μg/孔)，然后，将其电泳转移在聚偏氟乙烯(PVDF)膜(Invitrogen)上。根据标准方法进行蛋白质印迹，该标准方法包括5％脱脂牛奶中的阻断以及与感兴趣的抗体一起温育，随后与酶辣根过氧化酶结合的二次抗体一起温育。使用ECL Plus蛋白质印迹检测系统进行免疫活性波段的可视化(GEHealthcare，NJ，USA)。使用图像软件通过体积光密度法进行波段定量，并归一化至β-肌动蛋白(β-actin)。
从Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz，CA，USA)、sc-48741、和Abcam(Cambridge，MA，USA)、ab45434获得针对SR的一次抗体，并且从Abcam、ab6276获得针对β-肌动蛋白的一次抗体。以制造商推荐的稀释来使用抗体。
统计分析
在个人计算机上运行的Graphpad Prism4(GraphPad Software,Inc.，La Jolla，CA，USA)用来进行包括EC50和IC50值计算的所有统计数据分析。
针对NMDA受体抑制和烟碱乙酰胆碱受体亚型α7的抑制，在以上丝氨酸消旋酶试验中检测本公开讨论的式I的某些化合物。在实施例6中给出以下用于烟碱乙酰胆碱受体亚型α7的试验。
化合物 NMDAR Ki(μM) IC50(α7) IC50(D-丝氨酸)
(S)-norKet 2.25±0.22μM 未检出 50–120nM
(R)-norKet 26.46μM 不可用 40–80nM
(R,S)-norKet 未检出 在100nM，抑制为46％ 未检出
(S)-DHNK 38.95μM 未检出 未检出
(R)-DHNK 74.55μM 未检出 未检出
(R,S)-DHNK 未检出 约50nM 35–50nM
(2S,6S)-HNK 21.19μM 在100nM，抑制为54％ 0.1–0.3nM
(2R,6R)-HNK >100μM 在100nM，抑制为51％ 0.4–0.7nM
发现DHNK为nACh受体α7亚型的有效抑制剂，而氯胺酮和去甲氯胺酮对此受体亚型是无活性的。
实施例6.化合物对于通过乙酰胆碱受体激发电流的影响
因为已经验证烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)作为镇痛中的靶标，我们已经以两种nAChR亚型，即α7和α3β4nAChR，研究了DHNK(脱羟基去甲氯胺酮)的活性。在所有细胞结构中膜片钳用于检查在KXα7R1中的280微摩尔乙酰胆碱激发的电流上氯胺酮、去甲氯胺酮、DHNK和HNK代谢物的功能活动。在-80mV获得数据并将其归一化为单独通过ACh引起的电流振幅，n＝4。

Claims (36)

1.一种药物组合物，包括式I的化合物：
或其药用盐，连同药用赋形剂，其中：
R1是氢、羟基或-A1B1基团，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基或(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；
其中，R1结合至其的六元环在R1是氢时包含双键，并且在R1是羟基或-A1B1时完全饱和；
R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；
R3是氢或C1-C6烷基；
R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基；
R6是氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物是下式的化合物或其盐：
并且R1不是氢。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物是下式的化合物或其盐：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物是：
或者它们的药用盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物配制成口服给予、静脉给予或肌内注射。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物是溶液并且包含约0.05mg/ml至约0.5mg/ml。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物配制成包含约0.2mg至约500mg的所述化合物的口服剂型。
8.一种化合物或其药用盐，所述化合物为下式：
其中：
R1是氢、羟基或-A1B1，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基或(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；条件是-A1B1不为(4-甲基苯基)-S(O)2O-；
其中，R1结合至其的六元环在R1是羟基或-A1B1时完全饱和；
R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；条件是当A2是键或-(C＝O)O-时B2不是甲基；
当R2是氢时，R1不是氢或羟基；
R3是氢或C1-C6烷基；
R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基；以及
R6是氢或C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其为下式：
10.根据权利要求8所述的化合物或盐，其为下式：
其中，A1是-O-、-O(C＝O)-或-O(C＝O)O-。
11.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中：
R1是氢或羟基；
R3是氢或甲基；
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷基中的0至2种取代基；以及
R6是氢或甲基。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中：
R2是-A2B2，其中，A2是键、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C6烷基、C2-C4烷酰基、(苯基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(5-或6-元杂芳基)C0-C2烷基或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中：
A2是键并且B2是通过其C-端共价连接至A2的氨基酸。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中：
B2是：
15.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中：
A2是键或-(C＝O)O-，并且B2是C2-C6烷基、(苯基)C0-C2烷基或(C3-C7烷基)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、以及单-和二-(C1-C4烷基)氨基中的0至4种取代基取代。
16.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中：
R2是氢；
R3是氢或甲基；
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷基中的0至2种取代基；以及
R6是氢或甲基。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中：
R1是-A1B1，其中，A1是-O(C＝O)-或-O(C＝O)O-，并且B1是C1-C6烷基、(苯基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(5-或6-元杂芳基)C0-C2烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。
18.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中：
B1是C1-C6烷基、(苯基)C0-C2烷基或(杂环烷基)C0-C2烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基和(杂环烷基)C0-C2烷基中的0至2个取代基取代。
19.根据权利要求8所述的化合物或盐，其为下式：
20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中：
R3是氢或甲基；
R4和R5各自是独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷基中的0至2种取代基；以及
R6是氢或甲基。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中：
R2是-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C6烷基、C2-C4烷酰基、(苯基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、(5-或6-元杂芳基)C0-C2烷基或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中：
A2是键并且B2是通过其C-端共价连接至A2的氨基酸。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中：
B2是：
24.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中：
A2是键或-(C＝O)O-，并且B2是C2-C6烷基、(苯基)C0-C2烷基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、以及单-和二-(C1-C4烷基)氨基中的0至4种取代基取代。
25.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中，所述化合物是：
26.一种治疗两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛或神经性疼痛的方法，包括向需要这种治疗的患者给予包含有效量的以下式I的化合物或其药用盐连同药用载体的药用组合物：
或其药用盐，连同药用赋形剂，其中：
R1是氢、羟基或-A1B1基团，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；
其中，R1结合至其的六元环在R1是氢时包含双键，并且在R1是羟基或-A1B1时完全饱和；
R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代；
R3是氢或C1-C6烷基；
R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基；以及
R6是氢或C1-C6烷基。
27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述化合物是(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮、(R)-脱氢去甲氯胺酮或上述的任何组合。
28.根据权利要求24所述的方法，其中，所述化合物是(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮。
29.根据权利要求24所述的方法，其中，所述化合物是(S)-脱氢去甲氯胺酮。
30.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，所述化合物与另外的活性剂一起给予。
31.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，所述方法治疗两极忧郁症或重度抑郁症，其中，所述化合物的有效量是有效减少忧郁症状的量，其中，忧郁症状的减少是达到：
在忧郁症状等级量表上确定的症状减少50％或更多，或
在HRSD17上分数小于或等于7，或
在QID-SR16上小于或等于5，或
在MADRS上小于或等于10。
32.根据权利要求24至28中的任一项所述的方法，其中，有效量是有效减少疼痛症状的量；其中，疼痛症状的减少是达到：
在疼痛等级量表上疼痛症状减少50％或更多。
33.根据权利要求29所述的方法，其中，所述疼痛等级量表是疼痛质量评估量表(PQAS)。
34.一种治疗两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛或神经性疼痛的方法，包括向需要这种治疗的患者给予有效量的分离的(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(R)-脱羟基去甲氯胺酮或分离的(S)-脱氢去甲氯胺酮。
35.一种治疗患者的两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛或神经性疼痛的方法，包括：
(1)确定所述患者是氯胺酮无应答者；以及
(2)给予所述患者有效量的分离的(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(R)-脱羟基去甲氯胺酮或分离的(S)-脱氢去甲氯胺酮。
36.根据权利要求32或33所述的方法，其中，所述分离的(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、分离的(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮、分离的(R)-脱羟基去甲氯胺酮或分离的(S)-脱氢去甲氯胺酮与另外的活性剂一起给予。
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