CN109311801A - (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮和(2s,6s)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法 - Google Patents

(2r,6r)-羟基去甲氯胺酮和(2s,6s)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供用于合成游离碱形式的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮的方法。在一个实施方式中，(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)的合成包括通过使用L‑焦谷氨酸的手性拆分通过从外消旋去甲氯胺酮中手性拆分而制备(R)‑去甲氯胺酮。本公开还提供相应的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)盐酸盐和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型。

Description

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型 和合成方法
相关申请的引证
本申请要求于2016年3月25日向美国专利商标局提交的美国临时申请号62/313,309的优先权，以及在35U.S.C.§119下由其获得的所有权益，其内容通过引证整体并入本文。
政府支持声明
本发明在由美国国立卫生研究院授予的授权号为NH099345的政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
背景技术
氯胺酮是目前在人类麻醉和兽医学中使用的一种药物，在临床研究中已经显示有效治疗多种病症，包括疼痛、治疗抗性的双相抑郁症、重度抑郁症、以及其它抑郁症和焦虑相关的疾病。
但是，该药的常规使用会受到不希望的中枢神经系统(CNS)作用的影响。大约30％的患者对氯胺酮治疗没有响应。此外，氯胺酮治疗由于该药物的麻醉特性以及滥用的可能性而具有严重的副作用。
由于与需要几周才会起作用的标准治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)不同，氯胺酮发挥功效的时间很快，在几小时或几分钟内起作用，因此氯胺酮类似物相对于标准抗抑郁药具有潜在的优势。另外，有的患者对氯胺酮的抗抑郁作用响应但是对SSRI则没有响应。
化合物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮是氯胺酮的类似物，其可用于治疗疼痛、抑郁、焦虑、以及相关疾病。因此，对实际且有效的合成这些化合物的方法，以及具有良好药学特性的稳定的多晶型物存在需求。本公开满足该需求，并且还提供本文给出的另外的优点。
本公开提供游离碱形式的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮，以及相应的盐酸盐的晶型。本公开还提供用于产生(2R,6R)-HNK、(2S,6S)-HNK、(2S,6R)-HNK和(2R,6S)-HNK的实际且有效的方法。本公开进一步提供产生2R,6R-HNK的晶型和2S,6S-HNK的晶型、相应的盐酸盐的晶型的方法，以及将2R,6R-HNK盐酸盐重结晶的方法。
发明内容
本公开包括用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法以及用于制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法，该方法包括
(i)将式Ia或式Ib的化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷(trialkylsilylchloride)处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以提供式IIa的化合物(如果式Ia被处理)或式IIb的化合物(如果式Ib被处理)，其中式IIa或式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；
以及
(ii)将式IIa或式IIb的化合物中的氨基甲酸酯键断开，以提供(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIa化合物的氨基甲酸酯键被断开)，或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIb化合物的氨基甲酸酯键被断开)
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或2-三甲基甲硅烷基乙基。当R1为叔丁基时会获得特别好的产率。使用手性原料会提供获得对映异构上纯的产物的优点。
本公开包括(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型。
本公开包括(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于单晶参数大致等于以下：
晶胞尺寸包括
并且空间群＝P1211，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.477mg/m3。括号内的数字表示用于该晶体结构确定的晶体的最后一位数字的不确定性。但是，当对2R,6R-HNK进行多次结晶时，晶胞尺寸的变化略微更大，尽管2R,6R-HNK仍然会结晶为相同的空间群和系统。当通过晶胞尺寸要求保护2R,6R-HNK的晶型时，要求保护的范围包括2R,6R-HNK在相同空间群和系统中的所有晶型，其具有如上所述的晶胞尺寸a、b和以及如上所述的晶胞体积
本公开还包括(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于单晶参数大致等于以下：
晶胞尺寸包括
并且空间群＝P1211，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.481mg/m3。当通过晶胞尺寸要求保护2S,6S-HNK的晶型时，要求保护的范围包括2S,6S-HNK在相同空间群和系统中的所有晶型，其具有如上所述的晶胞尺寸a、b和 以及如上所述的晶胞体积
本公开还包括(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其不含可检测量的由X射线粉末衍射所测定的其它羟基去甲氯胺酮或羟基去甲氯胺酮盐晶型，以及(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其不含可检测量的如X射线粉末衍射所测定的其它羟基去甲氯胺酮或羟基去甲氯胺酮盐的晶型。
附图说明
图1是(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的单晶X射线结构。
图2是(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的单晶X射线结构。
图3是(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的XPRD谱图。
图4是(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的DSC和TGA。DSC曲线显示从223.0℃开始的吸热和最小值。TGA迹线表现出从20℃至120℃大约0.02％的重量损失。
具体实施方式
本公开首次报道用于产生对映异构体纯的2R,6R-HNK和对映异构体纯的2S,6S-HNK的合成方法。(2R,6R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮((2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK))氯胺酮代谢物具有以下结构
(2S,6S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮((2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(HNK))氯胺酮代谢物具有以下结构
本公开提供纯的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮((2R,6R)-HNK)和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮((2S,6S)-HNK)的盐酸盐的晶型。化合物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮可以使用类似的反应顺序合成，但从相反的去甲氯胺酮的对映异构体开始。用于产生纯的HCl晶型的方法的详情和支持这些表现的结果可在实施例部分找到。
术语
本文所公开的化合物使用标准命名法描述。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所指对象。术语“或”意思是“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”、以及“含有”应被理解为开放式的术语(即意思是“包括但不限于”)。除非本文另外指出，否则提及的值的范围仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个不同的值的简化方法，并且每个不同的值包括在本说明书中，如同其在本文中被单独、提及一样。所有范围的端点均包括在所述范围内，并且可独立组合。本文描述的所有方法均可以以合适的顺序进行，除非本文另外指出或者上下文明显抵触。任何和所有实例的使用、或者示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地对本发明进行说明，并不限制本发明的范围，除非另有规定。如本文所使用的说明书中的任何语言都不应被理解为表示任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必要的。除非另有规定，否则本文所使用的技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。
本文所使用的术语“烷基”是指通常(尽管并非必要)含有1至约24个碳原子的支化或未支化的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基基团，如环戊基、环己基等。本文中的烷基基团通常(尽管并非必要)含有1至约18个碳原子，并且这种基团可以含有1至约12个碳原子。术语“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基基团。“取代的烷基”是指被一个或多个取代基取代的烷基，术语“含杂原子的烷基”和“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烷基取代基，如在以下详述的。“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。如果没有另外说明，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括直链、支链、环状、未取代的、取代的、以及/或者含杂原子的烷基或低级烷基。
“烷氧基”表示如上所定义的烷基基团，通过氧桥(-O-)与指定数量的碳原子连接。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。
术语“手性的”是指具有不能与镜像伙伴重叠的特性的分子。
术语“氨基甲酸酯键”是指连接基团“-O-(CO)-NR-“，并且“断开”氨基甲酸酯键产生由“RNH-”替代氨基甲酸酯键的化合物。
“立体异构体”是化学组成相同但是原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心的立体异构体，并且其分子彼此不为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性、以及反应性等。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序如电泳下分离，在拆分试剂的存在下结晶，或者使用例如手性HPLC柱进行层析。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其互为不可重叠的镜像。50:50的对映异构体混合物称作外消旋混合物或外消旋体，这可在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性时发生。
术语“卤代”和“卤素”按常规含义使用，是指氯、溴、氟或碘取代基。
本文采用的立体化学的定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York以及Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性的化合物时，前缀D和L或者R和S用于指分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示平面偏振光被化合物旋转的符号，其中(-)或1意味着化合物是左旋的。带有前缀(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是等摩尔(或者50:50)的两种对映异构体物质的混合物，不具有光学活性。外消旋混合物可在化学反应或过程中没有时立体选择性或立体专一性时发生。
在化合物以各种互变异构形式存在时，本发明并不局限于任一特定的互变异构体，而是包括所有互变异构形式。
本公开包括具有化合物中存在的原子的所有可能的同位素的化合物。同位素包括质子数相同但是质量数不同的那些原子。作为一般实例而不是进行限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
“患者”指的是需要医学治疗的任何人类或非人类动物。医学治疗可包括对存在的病症(例如疾病或障碍)的治疗、在已知处于感受焦虑或抑郁的症状的风险的患者的进行预防性(prophylactic)治疗或预防性(preventative)治疗，或者诊断性治疗。在一些实例中，患者为人类患者。
本文所使用的“卤化物”是氯化物、溴化物、或氟化物。
如本文所使用的HPLC是使用实验部分描述的方法利用折射率检测的高效液相色谱。
百分比纯(％纯度)是指由期望的HPLC峰的面积除以期望的HPLC峰和每种反应杂质的HPLC峰的面积的和并将该被除数乘以100获得的面积百分比。
“百分比产率或分离产率(％产率)”是分离产物的重量除以分离产物的分子量除以反应中使用的原料的摩尔数。
“反应杂质”是与过程相关的杂质(副产物)，包括HPLC所检测到的所有残留原料、残留中间体、以及目标产物之外的其它反应产物。FDA使用术语“过程相关杂质”来描述由制造过程产生的杂质。
“立体选择性的”是产生小于10％的不期望的差向异构体副产物的任何反应。
术语“对映异构体富集的”用于指在化合物可以作为两种或更多种对映异构体存在时，对映异构体中的一种以超过其它的量存在。例如，在化合物的两种对映异构体的可能的情况下，对映异构体富集的样品可以包括大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、或大于99％的一种对映异构体。当过程相对于另一种对映异构体有利于产生一种对映异构体时，该过程是“对映异构体富集的”或“对映异构体选择性的”。类似地，术语“非对映异构体富集的”用于表示在化合物可以作为两种或更多种非对映异构体存在时，非对映异构体中的一种以超过其它种的量存在。例如，在化合物的两种非对映异构体是可能的情况下，非对映异构体富集的样品可以包括大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、或大于99％的一种非对映异构体。当过程相对于另一种非对映异构体有利于产生一种非对映异构体，那么该过程是“非对映异构体富集的”或“非对映立体选择性的”。
除非另外规定，否则提及原子旨在包括该原子的同位素。例如，提及H旨在包括1H、2H(即D)和3H(即T)，提及C旨在包括12C和碳的所有同位素(例如13C)。
过渡性短语“包括”、“基本上由…组成”、以及“由…组成”具有这些术语根据当前专利法的含义。通过一种过渡性短语要求保护的所有实施例都还可使用其它过渡性短语来要求保护。例如，通过“包括”作为过渡性短语要求保护的实施例还包括可通过“基本上由…组成”或“由…组成”过渡性语言要求保护的实施例，反之亦然。
化学描述
(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(IUPAC名称：(2R,6R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮)的结构为：
(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(IUPAC名称：(2S,6S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-is羟基环己酮)的结构为：
本文的方法是立体定向性的。这意味着如果合成起始于(R)-去甲氯胺酮，则合成会通过中间体式Ia和式IIa最后得到终产物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮((2R,6R)-HNK)。类似地，如果合成起始于(S)-去甲氯胺酮，合成会通过中间体式Ib和式IIb最后得到终产物(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮((2S,6S)-HNK)。该合成方法的立体定向特性在以下示出。
本公开提供用于制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，该方法包括由去甲氯胺酮产生式Ia或式Ib化合物
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或三甲基甲硅烷基乙基。在某些实施方式中，R1为叔丁基基团。(R)-去甲氯胺酮可以通过使用L-焦谷氨酸(或者酒石酸)的手性拆分通过外消旋去甲氯胺酮的手性拆分获得。
(R)-去甲氯胺酮可以与氨基甲酸酯形成试剂反应，产生式Ia的氨基甲酸酯化合物，且(S)-去甲氯胺酮可以与氨基甲酸酯形成试剂反应，产生式Ib的氨基甲酸酯化合物。目的是产生氨基甲酸酯，其可以在随后的步骤中保护胺，然后在不再需要保护时脱保护。氨基甲酸酯试剂可以是二碳酸二烷基酯如二碳酸二叔丁酯、或卤素甲酸烷基酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、或氯甲酸叔丁酯。氨基甲酸酯试剂可以是其它氯甲酸酯，如氯甲酸溴乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸4-甲氧基苄酯、或氯甲酸三甲基甲硅烷基乙酯。该反应可以用各种碱进行，包括碳酸盐碱如碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化物碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、胺类碱如三甲基胺、三甲基胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或者以上的组合，或者完全不使用碱。可以使用各种各样的溶剂，包括甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、水、或以上的组合。
在一个实施方式中，产生式Ia或式Ib的化合物包括将(R)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ia的化合物，或者将(S)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ib的化合物；其中X为卤素。
在一个实施方式中，R1为叔丁基，且产生式Ia的化合物包括将(R)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应，产生式Ib的化合物包括将(S)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应。
本公开提供用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，该方法包括将式Ia或式Ib的化合物用强碱处理，然后用三烷基氯硅烷处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以提供式IIa的化合物(如果式Ia被处理)或式IIb化合物(如果式Ib被处理)
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或三甲基甲硅烷基乙基。
将式IIa或式IIb化合物用碱处理以产生中间体，其被认为是甲硅烷基烯醇醚，但未进行表征而用于下一步反应。尽管不想受理论的束缚，但是据信该碱会除去式IIa或式IIb的化合物的羰基的α位的质子，产生烯醇化物，然后该烯醇化物在其氧原子上与三烷基氯硅烷反应，产生甲硅烷基烯醇醚。
本公开提供产生2R,6R-HNK和2S,6S-HNK的晶型和相应的盐酸盐的晶型的方法。
本公开还提供通过粗或半粗2R,6R-羟基去甲氯胺酮HCl的重结晶获得2R,6R-羟基去甲氯胺酮HCl的方法，其通过将粗2R,6R-羟基去甲氯胺酮HCl溶于水中，然后以恒定流速添加丙酮进行，其使得纯化的2R,6R-羟基去甲氯胺酮HCl沉淀。2R,6R-羟基去甲氯胺酮在以前已经在文献中描述，并指出了其抗抑郁活性。到目前为止，尚无文献描述该化合物或其任何盐形成物的重结晶方法。
本公开提供由粗、半粗、或纯化的2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐重结晶的2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。在形成2R,6R-HNK的后期阶段可能会发生两个值得注意的问题。第一个是存在少量的副产物杂质，其不能容易地通过标准方法除去。第二是最终盐形成物中会“捕集”有机溶剂。这些“捕集”的溶剂不能通过标准方法(真空、真空下加热等)除去，这会导致终产物中小量百分比的有机溶剂。该重结晶方法会降低杂质水平，并显著降低最终2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐产物中的溶剂含量。因此本公开提供纯化2R,6R-HNK的方法，其中将2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐溶于等质量的水(1g/1g)中。在磁力搅拌下，在搅拌溶液的同时以0.75当量/分钟的恒定流速添加20体积当量(20ml/1克)的丙酮。将所得的悬浮液继续搅拌1.5小时，然后过滤，并在室温下真空干燥16小时，得到终产物。
因此本公开的实施方式包括将固体，优选晶体2R,6R-HNK盐酸盐溶于大致等质量的水(1g化合物/1-1.2克水)中，在搅拌下以恒定流速添加大约20体积的溶剂、或15至25体积的溶剂，优选丙酮，形成悬浮液，随后过滤形成滤液，并真空干燥。在某些实施方式中，在添加溶剂之后将悬浮液搅拌1-4小时、或1-2小时。在某些实施方式中，将滤液干燥大于8小时、大于12小时、12-20小时或者约16小时。
本公开进一步提供另外的合成方法，其是以上描述的用于产生2,6-HNK或者可用于产生2,6-HNK的各种对映异构体的中间体的方法的变型。
在一种此类方法中，可以使用2-氯苯基环戊基酮来产生(R)-去甲氯胺酮或(S)-去甲氯胺酮。本公开提供成本有效的产生2-氯苯基环戊基酮原料的方法，首先形成对甲苯磺酰肼，随后与2-氯苯甲醛反应。该反应在方案1中示出。
方案1
本公开还提供使用二苯醚的方法(方案2)，与所公开的使用DowTherm A的路线不同，允许在略微更低的温度下进行热重排。
方案2
本公开提供修改的使用甲酸的Rubottom氧化产物的脱保护(方案3)。较早的方法采用四丁基氟化铵进行脱保护。
方案3
本公开还提供使用乙酸乙酯中的盐酸进行最终脱保护的方法(方案4)。这会直接形成期望的盐酸盐。
方案4
本公开还提供2R,6S-羟基去甲氯胺酮和2S,6R-羟基去甲氯胺酮的合成。尽管2R,6S-羟基去甲氯胺酮化合物在文献中是已知的，本公开提供在时间、产率、以及可再现性方面很大改进的合成路线。2R,6S-羟基去甲氯胺酮已经被指出在强迫游泳实验中具有等于或大于2R,6R羟基去甲氯胺酮的抗抑郁作用，但是2R,6S-羟基去甲氯胺酮的稳定性是有问题的。该路线(方案5)涉及对映异构体纯的化合物8的三氟甲磺酸酯化，随后用硝基苯甲酸的阴离子将醇转化。然后将硝基苯甲酸酯基团切割，将BOC基团小心脱保护，得到期望的2R,6S-羟基去甲氯胺酮。该路线也被应用于其对映异构体。
方案5
因此，本公开提供了制备2R,6S-羟基去甲氯胺酮的方法，包括将叔丁基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(8)三氟甲磺酸酯化，随后用硝基苯甲酸的阴离子将醇转化，将硝基苯甲酸酯基团切割，并去除BOC保护基团，产生2R,6S-HNK。
本公开提供制备2R,6S-HNK的方法，包括(i)将对应异构体纯的异丙基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯8三氟甲磺酸酯化，形成(1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基三氟甲磺酸酯。在一些实施方式中，三氟甲磺酸酯化在吡啶的存在下在如二氯甲烷的非极性溶剂或其它溶剂中进行。可以通过例如添加碳酸氢钠将反应淬灭。可以通过蒸发或者其它方式将溶剂除去，形成粗三氟甲磺酸酯9。
制备2R,6S-羟基去甲氯胺酮的方法进一步包括(ii)将粗三氟甲磺酸酯溶于DMF或如NMP的其它非质子溶剂中，随后添加4-硝基苯甲酸和弱碱如碳酸钾或碳酸钠。在某些实施方式中，产物用水溶液萃取，并将有机相蒸发，得到(1S,3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基4-硝基苯甲酸酯10。
该方法进一步包括(iii)通过将硝基苯甲酸酯10溶于甲醇或如乙醇的其它合适的溶剂中而将硝基苯甲酸酯基团切割，接着添加碳酸钾或其它碳酸盐，产生保护的2R,6S-HNK，11。在一些实施方式中，保护的2R,6S-HNK用水溶液和饱和盐水溶液(例如饱和氯化钠)洗涤。
制备2R,6S-HNK的方法进一步包括(iv)在如DCM非极性溶剂中添加如三氟乙酸的酸将保护的2R,6S-HNK 11温和地脱保护。溶剂和酸可以通过蒸发(例如旋转蒸发)除去。在一些实施方式中，通过在乙酸乙酯中萃取并向粗材料添加中性水溶液如pH的7磷酸钾缓冲溶液将产物2R,6S-HNK 12洗涤。可以通过蒸发从有机相获得纯化的物质。
还可以以((1R,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯8A对映异构体起始采用步骤(i)至(iv)来产生2S,6R-HNK。
在提供式II的化合物的反应过程中可使用各种碱除去式I中羰基的α位的质子。这些碱包括强碱如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷化钠、六甲基二硅氮烷化钾、或者如仲丁基锂的各种烷基锂试剂。在一些条件下可使用较弱的碱，包括碳酸盐碱如碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸氢钠，氢氧化物碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，胺类碱如三甲基胺、三甲基胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。当使用强碱时，质子的去除应该在低于25℃、优选低于0℃、更优选低于-50℃的温度下进行，并且可以在-50℃至-85℃的范围内。当使用较弱的碱时，温度可在从-25℃至100℃的宽范围内。式IIa或式IIb化合物应该与碱一起搅拌足以除去羰基的α位的质子的时段，且该时段根据所使用的条件和碱可以为5分钟至24小时。该步骤的溶剂应该是在所使用的条件下不会明显与碱反应的溶剂。当使用强碱时，合适的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚等。当使用较弱的碱时，可使用各种各样的溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。
在一个实施方式中，将式Ia或式Ib化合物用强碱处理包括将式Ia或式Ib化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理。
在将式Ia或式Ib的化合物的羰基α的位的质子去除之后(或者可能在去除过程中)，添加三烷基氯硅烷，与中间体烯醇化物反应，并且认为形成甲硅烷基烯醇醚。该反应可以根据条件在-78℃至100℃的温度下进行5分钟至24小时的时段。在一些实施方式中，三烷基氯硅烷与碱同时添加，使得羰基的α位的质子的去除以及所得烯醇化物与三烷基氯硅烷的反应作为连续过程发生。三烷基氯硅烷可以是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷等。
在一个实施方式中，三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。
一旦形成甲硅烷基烯醇醚，将其用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以提供式IIa或式IIb的化合物。过氧化合物可以是过氧酸如过氧苯甲酸或过氧乙酸，或者如二甲基过氧化酮、叔丁基过氧化氢或过氧化氢的过氧化物。用过氧化合物处理可以在各种溶剂中以各种温度和反应时间进行。例如，用过氧化合物处理可以在二氯甲烷或氯仿中进行5分钟至24小时，并且可在-30℃至50℃的温度下进行。
在一个实施方式中，过氧化合物为间氯过氧苯甲酸。
在一些实施方式中，在用过氧化合物处理之后，添加酸或氟化物源以产生式IIa或式IIb的化合物。尽管不想受理论的束缚，但是用过氧化合物进行处理据信会产生α-甲硅烷氧基环氧化物，并且酸或氟化物源将α甲硅烷氧基环氧化物中的硅氧键断开，产生α-羟基环氧化物，其然后开环，得到式IIa或式IIb的α-羟基酮产物。氟化物源可以是能够断开硅氧键的任何含氟试剂，可包括氟化钠、氟化钾、氟化铯、四正丁基氟化铵、氟化氢-吡啶等。氟化物源的添加可在各种溶剂中以各种温度和反应时间进行。例如，用氟化物源进行处理可以在四氢呋喃、乙醚、或甲基-叔丁基醚中进行5分钟至24小时，并且可以在-30℃至50℃的温度下进行。在一些实施方式中，硅氧键可以在无氟化物源的情况下断开，如通过用酸处理，其可包括用盐酸、硫酸、乙酸、或三氟乙酸等处理。在一些实施方式中，没有使用酸或氟化物源的α甲硅烷氧基环氧化物的处理，但仍产生期望的产物。
在一些实施方式中，在用过氧化合物处理之后，将式Ia或式Ib的化合物用四正丁基氟化铵处理。
本公开提供用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法，所述方法包括将式IIa或式IIb中的氨基甲酸酯键断开，得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIa的氨基甲酸酯键被断开)、或者(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIb的氨基甲酸酯键被断开)
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或三甲基甲硅烷基乙基。
将氨基甲酸酯键断开的方法取决于R1的性质。具有所列R1基团之一的任何氨基甲酸酯均可被温和的碱断开。如果R1为叔丁基，则可以使用酸来将叔丁基氨基甲酸酯键断开。该步骤可以使用的酸包括盐酸、硫酸、以及乙酸如三氟乙酸。如果R1为2-卤代烷基如2-溴乙基或2,2,2-三氯乙基，则氨基甲酸酯键可以通过用锌处理断开。如果R1为苄基，氨基甲酸酯键可以通过氢化断开，如果R1为4-甲氧基苄基，则氨基甲酸酯键可以通过氢化或氧化断开，如果R1为2-三甲基甲硅烷基乙基，则氨基甲酸酯键可以通过用氟化物处理断开。如果这些处理方法中的任何一种产生产物的酸盐，则可以使用碱，如碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三甲基胺、三甲基胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)将所得盐转化为游离碱。优选使用碳酸盐碱如碳酸氢钠。然后可以将所得的游离碱用盐酸处理，产生(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。可以使用其它的酸来制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的其它盐。
在一个实施方式中，R1为叔丁基，并且将氨基甲酸酯键断开包括用酸处理。
在一个实施方式中，R1为叔丁基，并且将氨基甲酸酯键断开包括用三氟乙酸处理。
在一个实施方式中，制造盐酸盐，并且所述方法另外包括将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐，或者将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制备(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。
在一个实施方式中，用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法包括产生式Ia的化合物
将式Ia的化合物在低于-50℃下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，得到式IIa的化合物
以及
通过用酸处理将式IIa中的氨基甲酸酯键断开，得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮
其中R1为叔丁基。
在一个实施方式中，制造盐酸盐。
在一个实施方式中，用于制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法包括产生式Ib的化合物
将式I的b化合物在低于-50℃下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，得到式IIb的化合物
以及
通过用酸处理将式IIb中的氨基甲酸酯键断开，其中R1为叔丁基，得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮
根据方案6中的以下合成制备(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮和(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，方案6显示(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的合成。(2S,6S)-HNK和(2R,6R)-HNK的合成的详情在实施例1-8中给出。各实施例中使用(2S,6S)-HNK合成路线中所示的化合物编号。
方案6.
(2S,6S)-HNK的合成路线
方案7显示6,6-二氘氯胺酮盐酸盐的合成路线。氘化的详情在实施例9中给出。
方案7.
6,6-二氘氯胺酮盐酸盐的合成路线
在一个实施方式中，以上方案7中所示的(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的合成从外消旋去甲氯胺酮13的手性拆分开始，其将外消旋去甲氯胺酮分离为(S)-去甲氯胺酮14及其对映异构体(R)-去甲氯胺酮。这可以通过使用手性拆分试剂如D-酒石酸，或者通过其它方法完成，其可以包括在手性介质如手性HPLC柱上的层析。可替代地，可以通过对映异构体选择性的合成方法获得纯手性或对映异构体富集的去甲氯胺酮。可以将方案1随后的步骤应用至(S)-去甲氯胺酮13，以最终产生(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮17，或者可以将该步骤应用至(R)-去甲氯胺酮，最终产生(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮。
在方案6中，在碳酸钾的存在下将(S)-去甲氯胺酮14在甲苯中在80℃下与二碳酸二叔丁酯反应，产生Boc保护的化合物15。
进一步在方案6中，在THF中将化合物15在-78℃下用二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷处理，产生中间体，其被认为是烯醇醚16，但是不表征而用于下一步反应。尽管不想受理论的束缚，但是据信二异丙基氨基锂会除去化合物15的羰基的α位的质子，产生烯醇化物，然后该烯醇化物在其氧原子上与三甲基氯硅烷反应，产生甲硅烷基烯醇醚16。
除去15的羰基的α位的质子之后，添加三甲基氯硅烷，与由15产生的烯醇化物反应。
在方案6中，一旦形成中间体16，便用间过氧苯甲酸(mCPBA)对其进行处理，然后用氟化物源处理，得到化合物8，其是Boc保护的(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮。
尽管不想受理论的束缚，据信mCPBA处理会产生α-甲硅烷氧基环氧化物，氟化物的处理会将硅氧键断开，产生α-羟基环氧化物，其然后开环，得到α-羟基酮8。
在方案6中，将化合物8用三氟乙酸处理以将Boc基团除去，从而将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的2-氨基脱保护。然后使用碳酸氢钠将所得的盐转化为游离碱。然后将所得的游离碱用盐酸处理，产生(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐17。可以使用其它的酸来制备(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的其它盐。
实施例
一般方法
化学方法
所有可商购的试剂和溶剂均在购买后未进一步纯化而使用。所有微波反应均在配有磁力搅拌棒密封的微波管中进行，并在Biotage Initiator Microwave Synthesizer中加热。1H NMR和13C NMR谱图在Varian 400MHz或Varian 600MHz光谱仪上在所指示的CD3OD或CDCl3中记录。对于CD3OD中记录的谱图，化学位移记录为ppm，其中CD3OD(3.31MHz)作为1HNMR谱图的参考且CD3OD(49.0MHz)作为13C NMR谱图的参考。可替代地，对于CDCl3中记录的谱图，化学位移相对于氘代氯仿(1H NMR为7.26ppm，13C NMR为77.23ppm)记录为ppm。偶合常数(J值)记录为赫兹(Hz)。峰的分裂模式描述为：单峰(S)；双重峰(D)；三重峰(t)；四重峰(q)；多重峰(m)以及七重峰(septet)。在配有Luna C18(3mm x 75mm，3μm)反相柱并且在λ＝220nm和λ＝254nm下UV检测的Agilent1200系列LC/MS上分析样品的纯度。流动相由作为组分A的含有0.05％的三氟乙酸的水和作为组分B的含有0.025％的三氟乙酸的乙腈组成。如下运行线性梯度：0min 4％B；7min 100％B；8min 100％B，流速为0.8mL/min。在Agilent6210飞行时间(TOF)LC/MS系统上记录高分辨率质谱(HRMS)。旋光度在341型PerkinElmer旋光仪上使用10cm池在589nM和室温下测量。
手性分析使用Agilent 1200系列HPLC使用分析Chiralpak AD或OJ柱(4.6mm x250mm；5μm)进行。流动相由作为组分A的含有0.1％的二乙基胺的乙醇和作为组分B的含有0.1％的二乙基胺的己烷组成。以0.4mL/min和60％的A运行等度梯度。
(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮先前描述于US2014/0296241。本文所公开的合成和晶型之前未描述。
实施例
实施例1.(S)-(+)-去甲氯胺酮(14)的手性拆分
将外消旋去甲氯胺酮(22.7克，101mmol)(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI,USA，如Hong，S.C.&Davisson，J.N.，J.Pharm.Sci.(1982)71：912-914描述的制备)溶于1.1L乙醇中。然后添加(D)-(R)-(+)-焦谷氨酸固体(15.8g，0.5当量，121mmol)。将反应搅拌并加热以回流5分钟。在加热的同时形成白色悬浮液。一旦悬浮液达到回流，在搅拌16小时的同时使其冷却至室温。将反应过滤，并收集白色固体。然后将所得白色固体再悬浮于0.9L乙醇中，并将悬浮液加热以回流5分钟。在搅拌的同时使悬浮液在2小时内冷却至室温。通过过滤收集固体，然后第三次悬浮于乙醇(0.8L)中，加热以回流5分钟，然后在搅拌的同时使其冷却至室温。将固体过滤，收集，并在真空下干燥，得到(S)-(+)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酯。通过手性HPLC测量的对映体过量给出98.3％的对映体过量。通过用1N的氢氧化钠水溶液处理将(S)-(+)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酯盐转化为游离碱，在乙酸乙酯中萃取，通过旋转蒸发除去有机溶剂，得到(S)-(+)-去甲氯胺酮游离碱(来自焦谷氨酯盐)。(Chiralpak AD柱，己烷中60％的乙醇，具有0.01％的二乙基胺，1.0mL，rt：5.2min)[α]D 20：(+)-81°(c1.0，H2O，D-焦谷氨酯盐)。
实施例2.(R)-(-)-去甲氯胺酮(14A)的手性拆分
(R)-(-)-去甲氯胺酮(14A)以与(S)-(+)-去甲氯胺酮(2)类似的方式产生，除了使用(L)-(S)-(-)-焦谷氨酸作为手性拆分试剂替代(D)-(R)-(+)-焦谷氨酸。手性HPLC：98％ee。(Chiralpak AD，己烷中60％的乙醇，1mL/min，rt：6.8min.)[α]D 20：(-)-75°(c1.0，H2O，L-焦谷氨酯盐)。
实施例3.(S)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(15)的合成
向(S)-(+)-去甲氯胺酮(14)(1.85g，8.27mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.43g，24.8mmol)和BOC-酸酐(2.71g，12.4mmol)。将反应加热至80℃并搅拌16小时。然后将反应冷却，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。提取有机层，并在真空下除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶层析纯化(己烷中0％至60％的乙酸乙酯)得到作为白色固体的终产物(15)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.28(m，2H)，7.28-7.13(m，1H)，6.59(s，1H)，3.83(d，J＝14.3Hz，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.04(ddq，J＝11.5，5.5，3.0Hz，1H)，1.89-1.56(m，4H)，1.29(s，9H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ209.0，153.4，135.1，133.7，131.5，130.9，129.2，126.2，79.0，67.1，39.4，38.4，30.8，28.2，22.3。
HRMS(ESI+)：预期值346.1186[M+Na](C17H22ClNO3Na)。观察值346.1180。[α]D 20：(+)-39.5°(c1.0，CH2Cl2)。
实施例4.(R)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(15A)的合成
利用(R)-(-)-去甲氯胺酮(14A)而不是(S)-(+)-去甲氯胺酮(14)以与(S)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(15)类似的方式制备标题的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.4Hz，2H)，7.30-7.21(m，1H)，6.61(s，1H)，3.84(d，J＝14.4Hz，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.86-1.62(m，4H)，1.31(s，9H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ209.0，153.4，135.0，133.7，131.5，130.8，129.2，126.2，79.0，67.1，39.4，38.4，30.8，28.2，22.3.
HRMS(ESI+)：预期值346.1186[M+Na](C17H22ClNO3Na)。观察值346.1188。[α]D 20：(-)-60.7°(c1.0，CH2Cl2)。
实施例5.叔丁基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(8)的合成
在氮气气氛下将(S)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯15(6.5克)在THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃。通过注射器添加二异丙基氨基锂(2.0M，在THF/庚烷/乙基苯中，26mL，2.6当量)。在-78℃下将反应搅拌1小时，然后使其升温至室温5分钟。将反应冷却至-78℃，并通过注射器作为纯液体添加三甲基氯硅烷(5.7克，2.6当量)。在-78℃下将反应搅拌30分钟，然后在30分钟内使其升温至室温。然后通过倒入饱和氯化铵水溶液中将反应淬灭。向所得混合物中添加乙酸乙酯，将有机相分离，通过旋转蒸发除去溶剂，作为固体得到粗烯醇醚16，其未经进一步纯化而使用。在氮气气氛下将烯醇醚16(7.8克)溶于二氯甲烷(100mL)中并冷却至-15℃(冰-氯化锂)。然后添加3-氯过氧苯甲酸固体(5.0克，1.1当量)。在-15℃下将反应搅拌1小时，然后将温度升至室温并添加另外的100mL二氯甲烷。将反应搅拌另外0.5小时。然后通过倒入50/50的饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物将反应淬灭。将反应物在二氯甲烷中萃取，并通过旋转蒸发除去溶剂。然后向粗材料中添加四氢呋喃(100mL)。将反应冷却至-5℃，并添加四正丁基丁基氟化铵(1.0M，在THF中，25mL，1.2当量)。将反应搅拌2分钟，然后通过添加至饱和碳酸氢钠水溶液中将其淬灭。在乙酸乙酯中萃取，接着通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗终产物8。通过硅胶层析纯化(己烷中0％至70％的乙酸乙酯)，作为固体得到纯化的终产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.8，7.1，1.4Hz，2H)，7.29-7.18(m，1H)，6.60(s，1H)，4.12(dd，J＝11.8，6.7Hz，1H)，3.87(d，J＝14.3Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.36(ddq，J＝13.1，6.5，3.2Hz，1H)，1.74(ddt，J＝7.8，5.7，2.8Hz，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.59-1.40(m，1H)，1.30(s，9H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ209.9，153.3，134.1，133.8，131.4，131.0，129.7，126.3，79.4，72.4，66.7，40.4，38.8，28.2，19.6.
HRMS(ESI+)：预期值362.1135[M+Na](C17H22ClNO4Na)。观察值362.1134。[α]D 20：(+)-60.7°(c1.0，CHCl3)。
实施例6.叔丁基((1R,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(8A)的合成
通过利用(R)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯而不是S-对映异构体以与叔丁基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯5类似的方式制备标题的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5，6.9Hz，2H)，7.32-7.21(m，1H)，6.60(s，1H)，4.12(ddd，J＝11.5，8.9，6.3Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.37(d，J＝6.5Hz，1H)，2.36(ddq，J＝13.0，6.5，3.2Hz，1H)，1.74(dq，J＝6.4，3.2，2.5Hz，2H)，1.63(dq，J＝16.8，9.2，8.2Hz，1H)，1.59-1.40(m，1H)，1.30(s，9H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ209.9，153.3，134.1，133.8，131.4，131.0，129.7，126.3，79.4，72.4，66.7，40.4，38.8，28.2，19.5.
HRMS(ESI+)：预期值362.1135[M+Na](C17H22ClNO4Na)。观察值362.1134。[α]D 20：(-)-63.7°(c1.0，CHCl3)。
实施例7.(2S,6S)-(+)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮盐酸盐((2S,6S)-(+)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐)(17)的合成
向叔丁基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯8(4.85克)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(11.0mL，10当量)。在室温下将反应搅拌1小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂和三氟乙酸(TFA)。将所得TFA盐溶于水中，用50/50的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液的混合物洗涤，并用乙酸乙酯(2X)萃取，得到游离碱。通过旋转蒸发除去乙酸乙酯。加入乙酸乙酯(4mL)，并加入二氧六环中的HCl(4.0M，6.0mL)。析出白色固体。将该悬浮液搅动30秒，然后将固体过滤，并在真空下干燥，得到期望的终产物(17)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.92-7.81(m，1H)，7.66-7.50(m，3H)，4.28(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)，2.30(dddd，J＝12.2，6.6，4.1，2.3Hz，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)。
13C NMR(100MHz，MeOD)：δ206.8，134.0，132.1，131.6，130.5，130.0，128.3，73.0，67.0，38.4，37.1，18.7.
手性HPLC：98.3％ee(Chiralpak AD柱，己烷中60％的乙醇，1.0mL/min，rt＝6.0min.)
HRMS(ESI+)：预期值240.0786[M+H](C12H15ClNO2)。观察值240.0782。[α]D 20：(+)-95°(c1.0，H2O)。
实施例8.(2R,6R)-(-)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮盐酸盐(17A)((2R,6R)-(-)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐)的合成
通过利用叔丁基((1R,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(17A)而不是S,S-对映异构体与(2S,6S)-(+)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐类似的方式制备标题的化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.94-7.83(m，1H)，7.62-7.53(m，3H)，4.29(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)，2.30(dddd，J＝12.2，6.6，4.1，2.3Hz，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.82-1.56(m，2H)
13C NMR(100MHz，MeOD)：δ206.8，134.0，132.1，131.6，130.5，130.1，128.3，73.3，67.0，38.4，37.2，18.7
手性HPLC：98.3％ee(Chiralpak AD柱，己烷中60％的乙醇，1.0mL/min，rt＝7.9min)
HRMS(ESI+)：预期值262.0605[M+Na](C12H14ClNO2Na)。观察值262.0605[α]D 20：(-)-92°(c1.0，H2O)。
实施例9.6,6-二氘氯胺酮盐酸盐(19)的合成
将氘氧化钠(30％，在重水中，3.0mL)添加至外消旋氯胺酮盐酸盐(0.80克，2.9mmol)在四氢呋喃(8.0mL)和重水(3.0mL)的混合物中的溶液中。在密封管中通过微波辐射将反应加热至120℃2小时。将反应冷却，用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。提取有机相，通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物。通过反相液相层析进行纯化(水中5％至95％的乙腈，具有0.1％的三氟乙酸)得到纯化的TFA盐。通过将TFA盐用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取形成游离碱并将其分离。通过添加HCl(4.0M，在二氧六环中)形成盐酸盐，并过滤所得白色固体，作为白色固体得到标题的化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.94-7.88(m，1H)，7.66-7.57(m，3H)，3.41-3.34(m，1H)，2.38(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)。
13C NMR(600MHz，MeOD)：δ208.6，136.1，134.1，133.6，133.5，129.9，129.4，73.8，40.3(septet，JC-D＝21Hz，1C)，37.6，31.2，28.1，23.0.
HRMS(ESI+)：预期值240.1119[M+H]，(C13H15D2ClNO)。观察值240.1120。
实施例10.(2S,6S)-(+)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的X射线晶体学。
在配有Mo Kα射线的Bruker Kappa APEX-II CCD衍射仪上进行单晶X射线衍射研究。通过缓慢蒸发50/50的二氯乙烷/甲醇溶液生长主题化合物的晶体。将一块0.227x 0.215x 0.106mm的无色块固定在具有Paratone油的Cryoloop上。在氮气流中在100(2)K下使用φ和扫描收集数据。晶体与探测器的距离为40mm，使用2.0°的扫描宽度，曝光时间为5秒每帧。θ为25.00°时数据收集完成100％。收集覆盖指数-9<＝h<＝9、-9<＝k<＝9、-14<＝l<＝14的共9466次反射。发现2949次反射是对称非依赖性的，Rint为0.0376。指数化和晶胞精修表明原始单斜晶格。发现空间群为P21。使用Bruker SAINT软件程序整合数据，并使用SADABS软件程序度量。通过直接方法(SHELXS)的解析产生与设想的结构一致的完整定相模型(phasing model)。
所有非氢原子均采用全矩阵最小二乘法(SHELXL-2014)进行各向异性精修。使用跨式模型(riding model)放置与碳键连的所有氢原子。在SHELXL-2014中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。所有其它氢原子(H键)在差图(difference map)中定位。使用DFIX命令限制它们的相对位置，并自由精修它们的热。使用帕森法(Parson'smethod)使用Flack参数-0.001通过反常色散确定分子的绝对立体化学。图1显示晶体结构的描述。晶体学数据概括于表1-6中。
表1.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶体数据和结构精修
表2.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的原子坐标(x104)和等价各向同性位移参数U(eq)定义为正交化的Uij张量的迹的三分之一。
表3.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的键长和键角[°]
表4.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的各向异性位移参数各向异性位移因数指数为形式：-2π2[h2a*2U11+…+2hka*b*U12]
表5.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的氢坐标(x104)和各向同性位移参数
表6.(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的氢键[和°]。
用于产生等效原子的对称转换：
#1x+1,y,z#2-x+1,y+1/2,-z+1
实施例11.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的X射线晶体学
在配有Mo Kα射线的Bruker Kappa APEX-II CCD衍射仪上进行单晶X射线衍射研究。通过缓慢蒸发异丙醇溶液生长主题化合物的晶体。将一块0.157x0.131x 0.098mm的无色块固定在具有Paratone油的Cryoloop上。在氮气流中在100(2)K下使用置于具有Paratone油的Cryoloop上的0.157x 0.131x 0.098mm的无色块收集数据。在氮气流中在100(2)K下使用φ扫描和扫描收集数据。晶体与探测器的距离为40mm，使用2.0°的扫描宽度，曝光时间为3秒每帧。θ为25.00°时数据收集完成100％。收集覆盖因数-9<＝h<＝9、-9<＝k<＝9、-14<＝l<＝14的共7618次反射。发现2927次反射是对称非依赖性的，Rint为0.0350。指数化和晶胞精修表明原始的单斜晶格。发现空间群为P21。使用BrukerSAINT软件程序整合数据，并使用SADABS软件程序度量。通过直接方法的解析(SHELXS)产生与设想的结构一致的完整定相模型。
所有非氢原子通过全矩阵最小二乘法(SHELXL-2014)进行各向异性精修。使用跨式模型放置与碳键连的所有氢原子。在SHELXL-2014中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。
所有其它氢原子(H键)在差图中定位。使用DFIX命令限制它们的相对位置，并自由精修其热。使用帕森法使用Flack参数0.023(32)通过反常色散确定分子的绝对立体化学。图2显示晶体结构的描述。晶体学数据概括于表7-12中。
表7.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶体数据和结构精修
表8.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的原子坐标(x104)和等价各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量的迹的三分之一。
表9.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的键长和键角[°]
表10.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的各向异性位移参数各向异性位移因数指数为形式：-2π2[h2a*2U11+…+2hka*b*U12]
表11.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的氢坐标(x104)和各向同性位移参数
表12.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的氢键[和°]。
用于产生等效原子的对称转换：
#1x+1,y,z#2-x+1,y+1/2,-z+1
实施例12.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的PXRD
(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的粉末X射线衍射谱图在图3中示出。将5-10mg的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐添加至PXRD样品支架上。
将Rigaku Smart-LabX射线衍射系统配置为使用线光源X射线束来反映Bragg-Brentano几何。X射线源为Cu Long FineFocus管，其在40kV和44ma下运行。该源在样品处提供从高角度处的窄线变为低角度处的宽矩形的入射束分布。在线X射线源上使用束调节狭缝，以确保沿着线以及该线的法向上的最大束尺寸均小于10mm。Bragg-Brentano几何是由被动发散和接收狭缝控制的对聚焦(para-focusing)几何，其中样品本身作用为光学的聚焦组件。Bragg-Brentano几何的固有分辨率部分由衍射仪半径和所用接收狭缝的宽度控制。通常运行Rigaku Smart-Lab以给出0.1°2θ或更小的峰宽。X射线束的轴向发散通过入射和衍射光路的5.0度索勒狭缝(Soller slit)控制。在低背景Si支架中使用轻微手动按压制备粉末样品，保持样品表面平坦，并与样品支持物的参考表面持平。
用样品压平工具将粉末轻轻下压，并将样品支架置于换样器中。使用6°2θ每分钟的连续扫描以0.02°2θ的等效步长从2°至40°2θ对每个样品进行分析。
运行参数：Soller(inc.)5.0度，IHS10.0mm，SS1.250度，DS1.250度，Soller(rec)5.0度，RS 0.3mm，扫描轴θ/2-θ，连续模式，起始(度)3.0，停止(度)45.0，步长(度)0.020，速度(度/min)2.5，旋转-是，电压(kV)40，电流(mA)15。谱图显示以下特征峰(2θ)。
实施例13.(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的TGA和DSC
(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的热重分析和差示扫描量热图在图4中示出。对于DSC，称量1-3mg的(2R,6R)-HNK到TZero盘中。在盘上放置TZero盖并轻微按压。然后将盘转移至DSC，以10℃/分钟进行分析，直到300℃。通过同样的步骤但是不使用HNK制作DSC标准物。对于TGA，将标准铝盘置于TGA铂盘中，并通过仪器对空白称量皮重。向标准铝盘中添加1-5mg的(2R,6R)-HNK，并以10℃/分钟进行分析，直到300℃。样品表现出0.02％的重量损失至～125℃。该重量损失可能是由于残留溶剂导致，表明该材料是无水的。在223.017℃观察到开始熔融。
实施例14. 2-氯苯基环戊基酮的合成
将化合物1(4.00kg，21.5mol)溶于MeOH(40.0L)中。然后向混合物中滴加化合物1-2(1.90kg，22.6mol，2.00L)。添加后，在N2气氛下将反应混合物在20℃下搅拌12小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示原料被消耗，并检测到期望的化合物。形成一定量的沉淀。将反应混合物过滤，并收集滤饼，然后干燥，作为白色固体得到化合物2(5.00kg，19.8mol，92.2％产率)。
将化合物1-4(1.51kg，10.8mol，1.34L)、化合物2(3kg，11.9mol)和Cs2CO3(5.28kg，16.2mol)在1,4-二氧六环(40.0L)中的溶液在100-110℃下搅拌48小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示原料被消耗，并检测到期望的化合物。将反应混合物过滤，并在真空下浓缩，得到残留物。将该残留物于PE(20L)研磨，作为红色油得到化合物3(2.00kg，粗)。
实施例15.去甲氯胺酮的制备
将化合物4(300g，1.15mmol，HCl)溶于二苯醚(3.00L)中，将混合物在170-185℃下搅拌15分钟。TLC(PE:EA＝1:1，原料：Rf＝0.6，产物：Rf＝0.5)显示原料被消耗，并检测到新的点。将反应混合物冷却至25-30℃，添加水(6L)，然后过滤。滤液用EtOAc(2L*3)萃取。用饱和Na2CO3溶液将水层调节至pH＝8-9，然后用EtOAc(2L*2)萃取，合并的有机层用盐水(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，作为黄色固体得到化合物13(1.10kg，61.0％产率)。
实施例16.叔丁基((1R,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯的制备
将化合物6(200g，485mmol)溶于THF(4.00L)和H2O(200mL)中，然后加入甲酸(200mL，98％纯度)，将混合物在15℃下搅拌1小时。HPLC显示原料被消耗，并检测到期望的化合物。通过添加饱和Na2CO3(2L)和饱和NaHCO3(2L)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(2L*3)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。将该残留物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至8:1)，得到黄色的胶。然后将该胶状物与石油醚(500mL)研磨，作为白色固体得到化合物7(60g，169mmol，34.8％产率)。
实施例17.在乙酸乙酯中脱保护得到2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐
将化合物7(150g，441mmol)溶于EtOAc(2.00L)中。然后在15℃下在N2下向该混合物中添加HCl/EtOAc(4M，331mL)。添加之后，在15℃下将反应混合物搅拌12小时。形成沉淀。TLC(PE:EA＝2:1)显示原料被消耗，并检测到期望的化合物。将混合物过滤，依次用EtOAc(1L)、石油醚(1L)洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体。将白色固体与其它批料合并，然后与EtOAc(3.5L)和MeOH(100mL)研磨，作为白色固体得到化合物5，2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。
实施例18.(1S,3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基4-硝基苯甲酸酯(10A)的制备
将叔丁基((1R,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(8A)(2.82克，8.30mmol)置于带有搅拌棒的圆底烧瓶中。添加二氯甲烷(20ml)，随后添加吡啶(1.31克，16.6mmol)。将反应搅拌，直到所有试剂被溶解，然后置于氮气气氛下并冷却至0℃。然后通过注射器添加三氟甲磺酸酐(1.0M，在二氯甲烷中，9.43mL，9.43mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟，然后通过倒入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗三氟甲磺酸酯(9A)，其不进一步纯化而使用。三氟甲磺酸酯不稳定，需要立即使用或者在-80℃下储存。
然后将粗三氟甲磺酸酯(3.92克，8.3mmol，基于100％的产率)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中。然后添加4-硝基苯甲酸(5.55克，33.2mmol)，随后添加碳酸钾(1.15克，8.30mmol)。将该悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时。然后将反应倒入含有乙醚(200ml)和水(100ml)的分液漏斗中。有机相用水(100ml)洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤1次。提取有机相，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(乙醚中0％至100％的乙酸乙酯)，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23-8.11(m，2H)，7.95-7.85(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，5.99(s，1H)，5.93(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.43-2.31(m，2H)，2.27-2.00(m，3H)，1.32(s，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ199.5，163.3，153.9，150.5，136.2，134.8，133.6，131.3，130.9，129.7，128.6，126.4，123.3，80.5，76.2，68.5，37.9，33.8，28.0，18.9。HRMS(ESI+)：预期值511.1242[M+Na+](C24H25ClN2NaO7 +)。观察值511.1248。[α]D 20：+9.5°(c1.0，氯仿)。
实施例19.叔丁基((1R,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(11A)的制备
将(1S,3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基4-硝基苯甲酸酯(10A)(2.00克，4.09mmol)溶于甲醇(50ml)中。将反应冷却至0℃，并添加碳酸钾(0.565mg，4.09mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟。然后通过倒入饱和碳酸氢钠的水溶液中将反应淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，提取有机层，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(己烷中0％至100％的乙酸乙酯)，得到目标产物(11A)，产率为65％。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45-7.40(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，5.28(s，1H)，4.65(dd，J＝12.1，6.5Hz，1H)，3.02-2.88(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.19-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.38(s，1H)13C NMR(101MHz，cdcl3)δ203.4，154.3，136.6，133.4，131.8，129.1，127.7，126.7，81.2，72.7，67.8，38.3，36.7，28.1，19.1HRMS(ESI+)：预期值362.1130[M+Na+](C17H22ClNaNO4 +)。观察值362.1139。[α]D 20：-2.3°(c1.0，氯仿)。
实施例20.(2R,6S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己-1-酮(12A)的制备
将叔丁基((1R,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(11A)(860mg，2.5mmol)溶于二氯甲烷(8.0ml)中并冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(4.0ml，52mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟。然后通过旋转蒸发除去溶剂和三氟乙酸。向粗材料中添加乙酸乙酯和pH 7的饱和磷酸钾缓冲液，并将其转移至分液漏斗中，在将pH保持在6与7之间的同时将其用乙酸乙酯萃取2次。提取有机相，通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗白色固体。该固体通过反相高压液相层析纯化(MeCN-H2O流动相，具有0.1％的TFA)。将期望的级分用pH 7的缓冲液中和，用乙酸乙酯萃取2次，提取有机相并通过旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体。将该固体溶于乙醇中，并通过旋转蒸发除去乙醇，得到期望的产物。通过单晶X射线晶体学确定绝对构型。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64-7.58(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，4.89(dd，J＝11.8，6.5Hz，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，1.98(ddt，J＝14.1，3.9，2.5Hz，1H)，1.93-1.80(m，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ210.3，141.0，133.0，131.1，129.1，127.1(2C)，72.3，64.9，39.4，35.3，19.4。HRMS(ESI+)：预期值240.0786[M+H+](C12H15ClNO2 +)。观察值240.0794。[α]D 20：+75.4°(c1.0，氯仿)
实施例21.(1R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基4-硝基苯甲酸酯(10)的制备
使用化合物8叔丁基((1S,3S)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯作为原料来合成化合物10。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27-8.10(m，2H)，7.92(s，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.27-7.12(m，2H)，6.03(s，1H)，5.94(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，3.23-2.99(m，1H)，2.37(dq，J＝12.5，6.2Hz，2H)，2.28-1.92(m，3H)，1.33(s，9H)。13C NMR(101MHz，cdcl3)δ200.2，163.4，154.0，150.7，136.2，134.8，133.8，131.4，131.0，129.2，128.9，126.5，123.4，80.8，76.5，68.6，38.1，34.2，28.2，18.9。[α]D 20：-11°(c1.0，氯仿)。
实施例22.叔丁基((1S,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯(11)的制备
使用(1R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-氧代环己基4-硝基苯甲酸酯作为起始材料以与其对映异构体(11A)类似的方式合成化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.21(m，4H)，5.15(s，1H)，4.71-4.55(m，1H)，3.63(d，J＝4.6Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.47(ddq，J＝12.9，6.4，3.2Hz，1H)，2.23-2.00(m，2H)，1.95-1.68(m，2H)，1.39(s，9H)。13C NMR(101MHz，cdcl3)δ203.5，154.4，136.7，133.6，132.0，129.3，127.9，126.9，72.9，68.0，38.5，36.9，28.3，19.3，HRMS(ESI+)：预期值362.1130[M+Na+](C17H22ClNaNO4 +)。观察值362.1135。[α]D 20：+1.2°(c1.0，氯仿)。
实施例23.(2S,6R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己-1-酮(12)的制备
使用叔丁基((1S,3R)-1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)氨基甲酸酯作为起始材料以与其对映异构体(12A)类似的方式合成化合物12。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：7.61(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.30(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.24(dt，J＝1.9，7.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝7.0，12Hz，1H)，3.52(bs，1H)，2.51(dt，J＝4.4Hz，13.6Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.22-2.07(m，1H)，1.99-1.82(m，1H)，1.91-1.78(m，4H)。13C NMR(101MHz，cdcl3)δ210.3，141.3，132.9，130.9，128.8，126.9(2C)，72.0，64.6，39.4，35.2，19.4。HRMS(ESI+)：预期值240.0786[M+H+](C12H14ClNNaO2 +)。观察值240.0786。旋光度：-73.6°(c1.0，氯仿)。
实施例24.2R,6R-羟基去甲氯胺酮的重结晶
将100.25克2R,6R-羟基去甲氯胺酮盐酸盐溶于100mL水中。
以0.75当量(75ml)每分钟的速率添加丙酮(2000ml)。在5分钟20秒注意到成核。将反应搅拌2小时，然后过滤并真空干燥过夜，以良好产率得到终产物。
特定实施方式
实施方式1.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于大致等于以下的单晶参数：
晶胞尺寸包括
以及
空间群＝P1211，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.477mg/m3。
实施方式2.实施方式1的晶型，其中该晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射所测定的其它羟基去甲氯胺酮或羟基去甲氯胺酮盐的晶型。
实施方式3.一种(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于大致等于以下的单晶参数：
晶胞尺寸包括
以及空间群＝P 1 21 1，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.481mg/m3。
实施方式4.实施方式3的晶型，其中该晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射所测定的其它羟基去甲氯胺酮或羟基去甲氯胺酮盐的晶型。
实施方式5.一种去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮中添加(D)-(R)-焦谷氨酸，形成固体(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯。
实施方式6.实施方式5的方法，另外包括将(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯转化为(S)-去甲氯胺酮。
实施方式7.一种去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮中添加(L)-(S)-焦谷氨酸，形成固体(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯，并将(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯转化为(R)-去甲氯胺酮。
实施方式8.一种用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，该方法包括
将式Ia或式Ib化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，得到式IIa的化合物(如果式Ia被处理)或式IIb化合物(如果式Ib被处理)，其中式IIa或式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；
以及
将式IIa或式IIb的化合物中的氨基甲酸酯键断开，以提供(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIa的化合物的氨基甲酸酯键被断开)或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIb化合物的氨基甲酸酯键被断开)
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或2-三甲基甲硅烷基乙基。
实施方式9.根据实施方式8所述的方法，其中R1为叔丁基，并且其中将氨基甲酸酯键断开包括将式IIa或式IIb的化合物用酸处理。
实施方式10.根据实施方式9所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
实施方式11.根据实施方式8所述的方法，另外包括将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐，或者将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。
实施方式12.根据实施方式8所述的方法，其中用于处理式Ia或式Ib的化合物的碱为强碱。
实施方式13.根据实施方式12所述的方法，其中所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、或仲丁基锂，并且式Ia或式Ib的化合物在低于0℃的温度下用强碱处理。
实施方式14.根据实施方式8所述的方法，其中将式Ia或式Ib的化合物用碱处理包括将式Ia或式Ib的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理。
实施方式15.根据实施方式8-14中任一项所述的方法，其中所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、或三异丙基氯硅烷。
实施方式16.根据实施方式15所述的方法，其中所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷
实施方式17.根据实施方式8-16中任一项所述的方法，其中所述过氧化合物为过氧酸或过氧化物。
实施方式18.根据实施方式17所述的方法，其中所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸、二甲基过氧化酮、叔丁基过氧化氢、或过氧化氢。
实施方式19.根据实施方式8-18中任一项所述的方法，其中在用过氧化合物处理之后将式Ia或式Ib的化合物用四正丁基氟化铵处理。
实施方式20.根据权利要求8-19中任一项所述的方法，其中所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸。
实施方式21.根据实施方式8-20中任一项所述的方法，进一步包括通过以下产生式Ia或式Ib的化合物：将(R)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ia的化合物，或者将(S)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ib的化合物；其中X为卤素。
实施方式22.根据权利要求21所述的方法，其中R1为叔丁基，并且其中产生式Ia的化合物包括将(R)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应，产生式Ib的化合物包括将(S)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应。
实施方式23.根据实施方式8所述的方法，包括
将式Ia的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，得到式IIa的化合物，其中R1为叔丁基，
以及
通过用酸处理将式IIa中的氨基甲酸酯键断开，得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮
实施方式24.根据实施方式所述的方法，包括
将式Ib的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，得到式IIb的化合物，其中R1为叔丁基，
以及
通过用酸处理将式IIb中的氨基甲酸酯键断开，得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮
实施方式25.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的晶型，其表现出在以下(2θ)值中的至少4个、至少5个、至少8个、至少10个、或至少12个、或至少15个的任何组合处的特征峰的XRPD谱图：12.1、13.6、14.1、15.1、15.6、16.9、18.0、19.2、19.5、20.8、22.1、23.5、24.0、24.3、24.6、24.8、25.2、26.4、27.0、27.4、27.7、28.1、29.9、30.2、31.5、31.9、32.4、32.7、33.5、34.7、36.5、37.1、37.7、38.3、38.7、39.1、以及39.6。
实施方式26.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的晶型，表现出基本上如图3所示的XRPD谱图。

Claims (26)

1.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于，大致等于以下的单晶参数：
晶胞尺寸包括α＝90°
β＝96.87°
γ＝90°
以及
空间群＝P1 21 1，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.477mg/m3。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射测定的其它羟基去甲氯胺酮晶型或羟基去甲氯胺酮盐晶型。
3.一种(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型，其特征在于，大致等于以下的单晶参数：
晶胞尺寸包括α＝90°
β＝96.87°
γ＝90°
以及
空间群＝P1 21 1，晶系＝单斜，每个晶胞的分子数＝1，密度(计算值)＝1.481mg/m3。
4.根据权利要求3所述的晶型，其中，所述晶型不含可检测量的通过X射线粉末衍射测定的其它羟基去甲氯胺酮晶型或羟基去甲氯胺酮盐晶型。
5.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(D)-(R)-焦谷氨酸，形成固体(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯。
6.根据权利要求5所述的方法，另外包括将所述(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯转化为(S)-去甲氯胺酮。
7.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(L)-(S)-焦谷氨酸，形成固体(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯，并将(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯转化为(R)-去甲氯胺酮。
8.一种用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，所述方法包括
将式Ia或式Ib的化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以在式Ia被处理时得到式IIa的化合物，或者在式Ib被处理时得到式IIb的化合物，其中所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；
以及
将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物中的所述氨基甲酸酯键断开，以在所述式IIa的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，或者在所述式IIb的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮
其中R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或2-三甲基甲硅烷基乙基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R1为叔丁基，并且其中将所述氨基甲酸酯键断开包含将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物用酸处理。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述酸为三氟乙酸。
11.根据权利要求8所述的方法，另外包括将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐，或将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，用于处理所述式Ia或式Ib的化合物的所述碱为强碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、或仲丁基锂，并且将所述式Ia或式Ib的化合物在低于0℃的温度下用所述强碱处理。
14.根据权利要求8所述的方法，其中，将所述式Ia或式Ib的化合物用碱处理包含将所述式Ia或式Ib的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理。
15.根据权利要求8-14中任一项所述的方法，其中，所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、或三异丙基氯硅烷。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。
17.根据权利要求8-16中任一项所述的方法，其中，所述过氧化合物为过氧酸或过氧化物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸、二甲基过氧化酮、叔丁基过氧化氢、或过氧化氢。
19.根据权利要求8-18中任一项所述的方法，其中，在用所述过氧化合物处理之后将所述式Ia或式Ib的化合物用四正丁基氟化铵处理。
20.根据权利要求8-19中任一项所述的方法，其中，所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸。
21.根据权利要求8-20中任一项所述的方法，进一步包括
通过以下产生所述式Ia或式Ib的化合物：将(R)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ia的化合物，或将(S)-去甲氯胺酮与(R1O2C)2O或R1O2C-X反应，产生式Ib的化合物；其中X为卤素。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，R1为叔丁基，并且其中产生所述式Ia的化合物包括将(R)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应，以及产生所述式Ib的化合物包括将(S)-去甲氯胺酮与(叔丁基-O2C)2O反应。
23.根据权利要求8所述的方法，包括
将式Ia的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，以得到式IIa的化合物，其中R1为叔丁基，
以及
通过用酸处理将式IIa中的所述氨基甲酸酯键断开，得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮
((2R,6R)-羟基去甲氯胺酮)
24.根据权利要求8所述的方法，包括
将式Ib的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理，然后用三甲基氯硅烷处理，然后用间氯过氧苯甲酸处理，然后用四正丁基氟化铵处理，以得到式IIb的化合物，其中R1为叔丁基，
以及
通过用酸处理将式IIb中的所述氨基甲酸酯键断开，得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮
((2S,6S)-羟基去甲氯胺酮)。
25.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的晶型，表现出在以下(2θ)值中的至少5个、至少8个、至少10个、或至少12个的任意组合处的特征峰的XRPD谱图：12.1、13.6、14.1、15.1、15.6、16.9、18.0、19.2、19.5、20.8、22.1、23.5、24.0、24.3、24.6、24.8、25.2、26.4、27.0、27.4、27.7、28.1、29.9、30.2、31.5、31.9、32.4、32.7、33.5、34.7、36.5、37.1、37.7、38.3、38.7、39.1、以及39.6。
26.一种(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的晶型，表现出基本上如图3所示的XRPD谱图。
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