CN109071418A - 氨基酸衍生物的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I‑A)表示的氨基酸衍生物前药或其药学上可接受的盐，所述氨基酸衍生物前药是作为II组代谢型谷氨酸受体拮抗剂的氨基酸衍生物的前药形式。更具体地，本发明提供通式(I‑A)表示的氨基酸衍生物前药，其是用于情绪障碍(包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、与肌肉僵硬相关的运动障碍、睡眠疾病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖，癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑供血不足、脑水肿、脊髓疾病、头部创伤、炎症和免疫相关疾病等的预防或治疗药物。

Description

氨基酸衍生物的前药
技术领域
本发明涉及作为药物而有用的(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物的前药。更具体地，本发明涉及(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物的前药，它们是作为属于代谢型谷氨酸(mGlu)受体亚组2的mGlu2和mGlu3受体的拮抗剂的化合物，并且可有效治疗或预防例如情绪障碍(包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、与肌肉僵硬相关的运动障碍、睡眠疾病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑供血不足、脑水肿、脊髓疾病、头部创伤、炎症和免疫相关疾病。本发明还涉及如下发现：作为mGlu2和mGlu3受体拮抗剂的化合物(活性形式)的前药增强口服吸收性并增加活性形式的体内暴露。
背景技术
根据序列同源性、信号转导机制和药理学性质，将代谢型谷氨酸受体分为3组。其中，II组代谢型谷氨酸受体(mGlu2和mGlu3受体)是G蛋白偶联受体，其与腺苷酸环化酶结合并抑制磷酸胆碱刺激的环腺苷一磷酸(cAMP)的积累(非专利文献1)。此外，II组代谢型谷氨酸受体主要存在于谷氨酸能神经系统的突触前中并起到自身受体的作用，因此抑制谷氨酸的过度释放(非专利文献2和3)。据认为拮抗II组代谢型谷氨酸受体的化合物可有效治疗或预防急性和慢性神经精神疾病和神经疾病。(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物是对II组代谢型谷氨酸受体具有强烈拮抗作用的化合物。例如，MGS0039被公开为这样的化合物。其拮抗活性为20 nM(mGlu2受体)和24 nM(mGlu3受体)，并且据报道在作为抑郁症动物模型的大鼠强迫游泳试验中，1 mg/kg化合物足以抑制不动时间，就像现有抗抑郁药一样。还已经报道，在小鼠的尾部悬浮试验中，该化合物也像现有的抗抑郁药一样缩短了不动时间(非专利文献4)。另据报道，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸和(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(它们是(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸的衍生物)对mGlu2受体具有500nM或更低的拮抗活性(专利文献1和非专利文献5)。
但是，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物的口服吸收性在猴子中较差。这表明口服吸收性在人类中也可能很差。
主要有两种改善化合物的膜渗透性(例如口服吸收性)的途径。一种是改变其化学结构本身的方法，另一种是设计配制手段而不改变其化学结构的方法。前一种方法包括将诸如烷基或酰基的小修饰基团连接到化合物的反应性取代基(例如羧基或氨基)上，以将它们形成为前体药物。
优选作为前述前药的化合物是如下的化合物，其在吸收前稳定地以前药形式存在，在形成前药后表现出改善的吸收并且在吸收期间和/或之后在小肠、肝和/或血浆中通过化学或酶促作用快速转化为活性形式。
然而，难以开发满足所有上述条件的理想前药。例如，具有酯键的前药更可能被水解，这可能对在吸收之前的化学稳定性具有很大影响。对于具有酰胺键的前药，化合物的物理性质的巨大变化可能对膜渗透性(例如口服吸收性)具有很大影响。此外，酰胺键不太可能被水解，这可能对化合物向活性形式的生物转化和血浆浓度具有很大影响。此外，难以预测前药的药代动力学曲线，因为控制前药向活性形式的生物转化的酶是底物特异性的，并且特别地例如，用于形成前药而插入的取代基的空间位阻阻止了酶的反应。由于这些原因，没有任何方式通过估计前药的膜渗透性(例如口服吸收性)的可能改善及其向活性形式的转化而容易地提高活性形式的血浆浓度。先前有报道称，在2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物(其是起到mGlu2和mGlu3受体拮抗剂作用的化合物)的6-羧酸上或2-羧酸和6-羧酸两者上都具有酯键的前药，提高了活性形式的血浆浓度(专利文献2、3、4和5以及非专利文献6)。然而，这些文献既没有描述也没有暗示通过仅在2-羧酸上具有酯键的前药化合物来提高活性形式的血浆浓度。此外，所述文献既未描述也未暗示通过本发明的活性形式的前药提高了活性形式的血浆浓度。
引文列表
专利文献
专利文献1: WO03/061698
专利文献2: WO05/000791
专利文献3: WO2012/068041
专利文献4: WO2012/068067
专利文献5: WO2013/062680
非专利文献
非专利文献1: Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
非专利文献2: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
非专利文献3: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998
非专利文献4: Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67
非专利文献5: J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
非专利文献6: Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供如下药物，其具有治疗或预防例如情绪障碍(包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、与肌肉僵硬相关的运动障碍、睡眠疾病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑供血不足、脑水肿、脊髓疾病、头部创伤、炎症和免疫相关疾病的效果，并且是拮抗II组代谢型谷氨酸受体的高口服活性药物。
问题解决方案
本发明的发明人对(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸酯衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸酯衍生物进行了广泛而深入的研究，结果发明人发现，对II组代谢型谷氨酸受体具有拮抗活性的(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物和(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-烷氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸衍生物的前药在模拟胃和小肠的溶液中的稳定性试验中是稳定的，并且被转化为肝脏S9组分中的活性形式。通过使用活性形式和前药作为测试药物的动物实验，发明人还发现这种前药增强了活性形式的体内暴露。这些发现导致了本发明的完成。
下述详细描述本发明。下述描述本发明的实施方案(下文中，实施方案的化合物称为“本发明化合物”)。
(1)式(I-A)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示C1-6烷基、杂芳基(所述杂芳基任选被一个卤素原子取代)或下述式(IIIA)：
[式2]
其中Rx表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基各自任选被一至三个卤素原子取代)，并且
Ry表示氢原子、氟原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基各自任选被一至三个卤素原子取代)，
R1'表示氢原子或C1-6烷基，
或者R1和R1'任选和与其毗连的碳原子一起形成C3-8环烷烃，
R2表示C3-6烷基(所述C3-6烷基任选被一个氨基取代)、C3-8环烷基(所述C3-8环烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)、C3-8环烷氧基(所述C3-8环烷氧基任选被一至三个C1-6烷基取代并且所述C3-8环烷氧基任选具有交联在环上的两个不同碳原子的C1-5亚烷基)、金刚烷基(所述金刚烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)或苯基，
R3表示氢原子或C1-6烷基，并且
R4表示氢原子或氟原子。
(2)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氟原子。
(3)根据(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C3-6烷基、C3-8环烷基(所述C3-8环烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)、C3-8环烷氧基(所述C3-8环烷氧基任选被一至三个C1-6烷基取代并且所述C3-8环烷氧基任选具有交联在环上的两个不同碳原子的C1-5亚烷基)、金刚烷基(所述金刚烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)或苯基。
(4)根据(2)或(3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，
R1'表示氢原子或甲基，
或者R1和R1'任选和与其毗邻的碳原子一起形成环戊烷，
R2表示下述结构式组(IIIB)中的任一结构：
[式3]
并且
R3为氢原子或C1-6烷基。
(5)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢原子。
(6)根据(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，
R1'表示氢原子或甲基，
或者R1和R1'任选和与其毗邻的碳原子一起形成环戊烷，
R2表示下述结构式组(IIIB)中的任一结构：
[式4]
并且
R3为氢原子或C1-6烷基。
(7)根据(5)或(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为4-氟苯基或3,4-二氟苯基。
(8)根据(5)至(7)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为4-氟苯基，
R1'为氢原子，并且
R2表示下述结构式组(IIIb)中的任一结构：
[式5]
。
(9)根据(5)至(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。
(10)式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式6]
其中
R1表示乙基、4-氟苯基或3,4-二氟苯基，
R2表示下述结构式组(IIIa)中的任一结构：
[式7]
并且
R3表示氢原子或C1-6烷基。
(11)根据(10)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示下述结构式组(IIIa')中的任一结构：
[式8]
。
(12)根据(10)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示下述结构式组(IIIb)中的任一结构：
[式9]
。
(13)根据(10)至(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。
(14)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物中的任一者：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-{[(苯甲酰氧基)甲氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(环己烷甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
(15)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物中的任一者：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
(16)根据(1)至(4)或(10)至(13)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式10]
。
(17)根据(1)至(4)或(10)至(13)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式11]
。
(18)根据(1)至(4)或(10)至(13)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式12]
。
(19)一种药物，其包含根据(1)至(18)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(20)一种药剂，其用于预防或治疗选自情绪障碍(包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症和免疫相关的疾病的病症，包含根据(1)至(18)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
发明有益效果
本发明的氨基酸衍生物前药在膜渗透性(例如口服吸收性)方面得到增强，并在吸收后迅速转化为活性形式(II)-A、(II)-1、(II)-2或(II)-3。所述活性形式对II组代谢型谷氨酸受体表现出亲和力并具有拮抗作用。
[式13]
其中，R1、R1'和R4如上所定义。
[式14]
[式15]
[式16]
。
具体实施方式
以下具体描述用于实施本发明的实施方案。
本文中使用的术语和短语的含义如下：
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例可包括如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基和新己基。
“C3-6烷基”是指具有3-6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例可包括如下基团：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基和新己基。
“杂芳基”是指单环芳族杂环基，并且实例可包括如下基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，并且实例可包括如下基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和1,2-二甲基丙氧基。
“C3-8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“C3-8环烷烃”是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
“C3-8环烷氧基”是指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基。
“C1-5亚烷基”可以例示为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚甲基、四亚甲基、乙基亚乙基和五亚甲基。
上述定义的“C3-8环烷氧基”是具有交联在环上的两个不同碳原子的C1-5亚烷基的C3-8环烷氧基的情况下，其可以例示为双环[2.2.1]庚-2-基。
本文提及的“药学上可接受的盐”包括：与无机酸(例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和硝酸)形成的盐；与有机酸(例如乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡糖酸、半乳糖二酸、葡庚酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和萘-2-磺酸)形成的盐；与一种或多种金属离子(例如锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子和铝离子)形成的盐；和与氨或胺(例如精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇和苄星青霉素)形成的盐。这些盐可以以常规方式通过从游离形式转化而获得。
本发明化合物的优选实施方案如下：
在化合物中，R2优选为下述结构式组(IIIB)中的任一结构：
[式17]
。
替代地，在另一实施方案的化合物中，R2为下述结构式组(IIIa)中的任一结构：
[式18]
。
在化合物中，R2更优选为下述结构式组(IIIa')中的任一结构：
[式19]
。
在进一步的其他实施方案的化合物中，R2进一步优选为下述结构式组(IIIb)中的任一结构：
[式20]
。
在化合物中，R3优选为氢原子或甲基，更优选为甲基。
当R3为C1-6烷基时，化合物中的R3的构型优选为由下述式(IVa)表示的构型：
[式21]
，
当R3为甲基时，化合物中的R3的构型优选为由下述式(IVb)表示的构型：
[式22]
，
本发明化合物的优选实例包括下述化合物或其药学上可接受的盐：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-{[(苯甲酰氧基)甲氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(环己烷甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
本发明化合物的更优选实例包括下述化合物或其药学上可接受的盐：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
当本发明化合物形成水合物或溶剂化物时，这些水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围内。本发明化合物的水合物或溶剂化物的药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。
本发明化合物包括所有形式，例如对映异构体，非对映异构体，平衡化合物，其任何比例的混合物和外消旋物。
本发明化合物还包括其中一个或多个氢原子、碳原子、氮原子、氧原子或氟原子被其放射性同位素或稳定同位素替代的化合物。这些标记的化合物可用于例如代谢和药代动力学的研究、或其中它们被用作受体配体的生物分析。
本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合以配制药物制剂。载体、赋形剂和稀释剂的实例包括水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉，树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆(watersyrup)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸烷基酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、以及各种油(如芝麻油、橄榄油和大豆油)。
在与这些载体、赋形剂或稀释剂以及根据需要的常用添加剂(例如增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂或增溶剂)混合后，本发明化合物可以通过常规制药技术配制成口服或肠胃外药物，例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、乳液剂、混悬剂、软膏剂、注射剂或皮肤贴剂，特别是配制成II组代谢型谷氨酸受体拮抗剂的前药。
本发明化合物可以每日以0.01至500mg的单剂量的量或以分剂量口服或胃肠外给药于成人患者，但就易用药物和药物功效而言，口服给药是优选的。该剂量和服药的次数可以根据待治疗的疾病类型、患者的年龄、体重和症状等适当增加或减少。
本发明化合物(I-A)和(I)不影响II组代谢型谷氨酸受体。然而，本发明化合物(IA)和(I)各自在体内酶促或化学水解成对II组代谢型谷氨酸受体具有强烈作用的化合物(II)-A、(II)-1、(II)-2或(II)-3。因此，本发明化合物起到作用于II组代谢型谷氨酸受体的药物的功能。
也就是说，本发明化合物充当前药，其增强对II组代谢型谷氨酸受体具有拮抗作用的活性形式(II)-A、(II)-1、(II)-2或(II)-3的膜渗透性(例如口服吸收性)，并增加所述活性形式的体内暴露，因此用作药剂用于预防或治疗据称涉及II组代谢型谷氨酸受体的病症，例如情绪障碍 (包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、与肌肉僵硬相关的运动障碍、睡眠疾病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑供血不足、脑水肿、脊髓疾病、头部创伤、炎症和免疫相关疾病。
由(I-B)和(I)表示的本发明化合物的代表性制备方法由下述所示的方案A描述。下述方法是本发明化合物的制备方法的实例，而决非要限制本发明的范围。在以下制备方法的实例中，化合物可以形成不干扰反应的盐。由(II)-B和(II)表示的活性形式可以通过WO03/061698或WO2011/061935中描述的制备方法制备。
方案A
[式23]
其中符号如上所定义。
步骤1：通过用烯丙氧基羰基常规保护化合物(II)的氨基，可以将化合物(II)-B和(II)转化为化合物(1)(参见Protective Groups in Organic Synthesis, 第四版, JohnWiley & Sons, Inc.)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在有机碱(例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二叔丁基吡啶)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠)的情况下，通过与氯甲酸烯丙酯反应而完成。
步骤2：化合物(1)可以在惰性溶剂(例如卤代溶剂(例如二氯甲烷)、醚溶剂(例如四氢呋喃)或二甲基亚砜)中，在存在有机碱(例如三丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉)的情况下，与氯甲酸烯丙酯反应，然后通过添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶而转化为化合物(2)。替代地，化合物(1)也可以通过常规酯化反应，通过化合物(1)的羧基与烯丙醇反应而转化为化合物(2)(参见Comprehensive Organic Transformations, 第二版,1999, John Wiley & Sons, Inc.)。
步骤3：化合物(2)可以在存在或不存在合适的活化剂(例如碘化钠)的情况下，在惰性溶剂(例如烃类溶剂(例如苯、甲苯、己烷，环己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在无机碱(例如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化钠、氢氧化钾)、氨基化金属(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基锂、氨基钠)、有机碱(例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二叔丁基吡啶)或碱(例如叔丁醇钾)的情况下，通过与式L-CH(R3)-O-C(O)-R2 (其中L是离去基团，例如卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)的化合物反应而转化为化合物(3)。优选地，化合物(2)可以在氯仿和水的混合溶剂中，在存在碳酸钾和四丁基硫酸铵的情况下，在室温至80℃下通过与式Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2或Br-CH(R3)-O-C(O)-R2表示的化合物反应2小时至1天而转化为化合物(3)。
步骤4：化合物(3)可以通过常规脱保护而转化为化合物(I)，即本发明化合物(参见Protective Groups in Organic Synthesis, 第四版, John Wiley & Sons, Inc.)。这种转化可以例如在存在零价钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和金属催化剂的再生试剂(例如1,3-二甲基巴比妥酸)的情况下，在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)或它们的任意混合物)中，通过烯丙基和烯丙氧基羰基的脱保护而完成。优选地，化合物(3)可以通过在氯仿中、在存在四(三苯基膦)钯(0)和1,3-二甲基巴比妥酸的情况下、在室温至50℃下进行2到8小时反应而转化为本发明化合物(I-B)和(I)。
由(II)-C表示的化合物(其是由(I-C)表示的本发明化合物的活性形式)的代表性制备方法由下述所示的方案B描述。下述方法是本发明化合物的制备方法的实例，而决非要限制本发明的范围。在以下制备方法的实例中，化合物可以形成不干扰反应的盐。
方案B
[式24]
其中符号如上所定义。
在本发明所示的制备方法中，化合物(4)可以通过催化不对称迈克尔加成反应和然后的包括去除乙氧基羰基的环化反应，以2个步骤转化为光学活性的本发明化合物(6)。化合物(6)也可以根据下述报道(参见Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511-514; Chem.Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087;和TetrahedronAsymmetry, 2010, 1486-1493)而合成。
步骤5：化合物(4)可以通过不对称迈克尔加成反应而转化为化合物(5)。例如，在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜或它们的任意混合物)中，在存在或不存在添加剂(例如氢化铝锂、(R)-(+)-1,1-联-2-萘酚、分子筛4A)的情况下，制备含有不对称催化剂的悬浮液，然后，化合物(4)可以在存在或不存在有机碱(例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、叔丁醇钾)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠)等的情况下，通过与氯代丙二酸二乙酯反应而转化为化合物(5)。优选地，在四氢呋喃中，在存在氢化铝锂和(R)-(+)-1,1-联-2-萘酚的情况下，通过在0至70℃下反应30分钟至1天而制备含有不对称催化剂的悬浮液，然后化合物(4)可以在存在分子筛4A和碳酸钠的情况下，通过在0至70℃下与氯代丙二酸二乙酯反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(5) (参见Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 104-106; 和Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588)。
步骤6：化合物(5)可以通过包括去除乙氧基羰基的环化反应而转化为化合物(6)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在酸(例如乙酸、柠檬酸、甲酸)的情况下，通过与无机盐(例如氯化锂、氯化钠、氰化钠、氰化钾、溴化钠、碘化锂、碘化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠)或有机盐(例如乙酸四甲基铵)反应而完成。优选地，化合物(5)可以在N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂中，在存在乙酸的情况下，通过在0至180℃下与氯化锂反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(6)(参见J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; 和Org. Process Res. Dev., 2012, 16,129-140)。
步骤7：化合物(6)可以通过与甲硅烷基化试剂反应而转化为化合物(7)。该转化可以例如在惰性溶剂(例如烃类溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在添加剂(例如碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、溴化钠、溴化钾)的情况下，通过与有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、吡啶)，氨基化金属碱(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷化锂、六甲基二硅氮烷化钠、六甲基二硅氮烷化钾)、碱金属氢化物碱(例如氢化钠、氢化钾)和甲硅烷基化剂(例如氯三甲基硅烷、溴三甲基硅烷、碘三甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)反应而完成。优选地，化合物(6)可以在甲苯溶剂中，通过在-20至80℃下与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(7)(参见J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; 和Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436)。
步骤8：化合物(7)可以通过与氧化剂反应而转化为化合物(8)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、乙腈、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在添加剂(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吡啶、乙酸)的情况下，通过与过氧酸(例如3-氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁盐、过氧乙酸)反应；在存在催化剂(例如甲基三氧化铼或三(鲸蜡基吡啶鎓)过氧钨磷酸盐(PCWP))的情况下与过氧化氢反应；在存在腈化合物(例如三氯乙腈或乙腈)的情况下与过氧化氢反应；在存在腈化合物(例如三氯乙腈或乙腈)和酮化合物(例如丙酮)的情况下与过氧化氢反应；在存在酮化合物(例如丙酮)的情况下与过硫酸氢钾(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)反应；或者与氧化剂(例如二甲基二氧杂环丙烷、叔丁基氢过氧化物、四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物、四乙酸铅、亚碘酰苯和三氟化硼-乙醚络合物、氯化铬或臭氧)反应而完成(参见Organic Reactions, 2003, 62,1-356)。优选地，化合物(7)可以在乙腈溶剂中，在存在吡啶和乙酸的情况下，通过在-20至80℃下与甲基三氧化铼和过氧化氢反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(8)。
步骤9：化合物(8)可以通过与烷基化剂反应而转化为化合物(9)。该转化可以通过在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷、环己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、四氢吡喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在Brønsted酸(例如三氟甲磺酸、双三氟甲烷氟甲磺酰亚胺(bistrifluoromethanefluoromethanesuflonimide)、三氟乙酸、氯化氢、高氯酸)或路易斯酸(例如三氟化硼-乙醚络合物、氯化锌、氯化锡、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III))的情况下，通过与式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示的化合物反应而完成。由式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示的化合物可以在存在碱的情况下，按照文献方法，通过式R1R5CHOH表示的醇与三氯乙腈反应而获得(参见J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1985, 2247-2250; 和Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484)。优选地，化合物(8)可以在四氢吡喃溶剂中，在存在三氟甲磺酸的情况下，通过在-20至50℃下与式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示的化合物反应30分钟至1天而转化为化合物(9)(参见J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1981, 1240-1241; 和J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250)。
替代地，所述转化可以在存在或不存在合适的活化剂(例如四丁基碘化铵)的情况下，在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷、环己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、四氢吡喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在无机碱(例如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化银(I)、碳酸银(I)、三氟甲磺酸银(I))、氨基化金属碱(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷化锂、六甲基二硅氮烷化钠、六甲基二硅氮烷化钾)、有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶)或醇盐碱(例如叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾)的情况下，通过与式R1R5CH-X表示的化合物反应而完成。在该情景中，X表示除了OC(=NH)CCl3之外的离去基团，例如氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。优选地，化合物(8)可以在氯仿溶剂中，在存在碳酸银(I)，三氟甲磺酸银(I)和碘化四丁基铵的情况下，通过在-20至50℃下与式R1R5CH-Cl表示的化合物反应30分钟至1天而转化为化合物(9)。
步骤10：化合物(9)可以通过与光学活性的亚磺酰胺的脱水缩合反应而转化为化合物(10)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在路易斯酸(例如异丙醇钛(IV)、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV))的情况下，通过与(R)-2-甲基-2-亚磺酰胺反应而完成。优选地，化合物(9)可以在四氢呋喃溶剂中，在存在乙醇钛(IV)的情况下，通过在0至80℃下与(R)-2-甲基-2-亚磺酰胺反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(10)。
步骤11：化合物(10)可以通过氰基加成反应而转化为化合物(11)(参见Chem.Rev., 2011, 111, 6947-6983)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在无机碱(例如氟化铯、氟化钾、氟化钠)、氨基化金属碱(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷化锂、六甲基二硅氮烷化钠、六甲基二硅氮烷化钾)、有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶)或醇盐碱(例如叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾)的情况下，通过添加氰化剂(例如三甲基氰硅烷、氢氰酸、氰化钠、氰化钾、丙酮氰醇、氰基膦酸二乙酯、氰基二乙基铝、叔丁基二甲基氰硅烷、三丁基氰化锡)反应而实现。优选地，化合物(10)可以在四氢呋喃溶剂中，在存在氟化铯的情况下，通过在-20至80℃下与三甲基氰硅烷反应30分钟至1天而转化为本发明化合物(11)。
步骤12：化合物(11)可以通过与酸催化剂反应而转化为化合物(12)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷、环己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、四氢吡喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，通过与Brønsted酸(例如三氟甲磺酸、双三氟甲烷氟甲磺酰亚胺(bistrifluoromethanefluoromethanesuflonimide)、三氟乙酸、氯化氢、高氯酸)或路易斯酸(例如三氟化硼-乙醚络合物、氯化锌、氯化锡、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III))反应而实现。优选地，化合物(11)可以在四氢呋喃溶剂中，通过在-20至50℃下与氯化氢/乙醇溶液反应30分钟至1天而转化为化合物(12)。
步骤13：化合物(12)可以在存在惰性溶剂(例如二甲基亚砜)的情况下，通过与过氧化氢和碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化铵、磷酸钠)或其水溶液反应而转化为化合物(II)-C。优选地，化合物(12)可以在存在二甲基亚砜的情况下，通过在0至100℃下与过氧化氢和氢氧化钠水溶液反应30分钟至1天而转化为化合物(II)-C(参见Synthesis, 1989, 949-950; 和Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799)。
由(I-C)表示的本发明化合物的代表性制备方法由下述所示的方案C描述。下述方法是本发明化合物的制备方法的实例，决非要限制本发明的范围。在以下制备方法的实例中，化合物可以形成不干扰反应的盐。
方案C
[式25]
其中符号如上所定义。
步骤14：化合物(II)-C可以通过用烯丙氧基羰基对化合物(II)-C的氨基进行常规保护而转化为化合物(13)(参见Protective Groups in Organic Synthesis, 第四版,John Wiley & Sons, Inc.)。这种转化可以例如在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在或不存在有机碱(例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二叔丁基吡啶)或无机盐(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠)的情况下，通过与氯甲酸烯丙酯反应而完成。
步骤15：化合物(13)可以在惰性溶剂(例如卤代溶剂(例如二氯甲烷)、醚溶剂(例如四氢呋喃)或二甲基亚砜)中，在存在有机碱(例如三丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉)的情况下，与氯甲酸烯丙酯反应，然后通过添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶而转化为化合物(14)。替代地，化合物(13)也可以通过常规酯化，通过化合物(13)的羧基与烯丙醇的反应反应而转化为化合物(14)(参见Comprehensive Organic Transformations, 第二版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。
步骤16：化合物(14)可以通过在存在或不存在合适的活化剂(例如碘化钠)的情况下，在惰性溶剂(例如烃类溶剂(例如苯、甲苯、己烷，环己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2)-吡咯烷酮)、二甲基亚砜、水或它们的任意混合物)中，在存在无机碱(例如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化钠、氢氧化钾)、氨基化金属(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、氨基钠)、有机碱(例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二叔丁基吡啶)或碱(例如叔丁醇钾)的情况下，通过与式L-CH(R3)-O-C(O)-R2的化合物(其中L是离去基团，例如卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)反应而转化为化合物(15)。优选地，化合物(14)可以在氯仿和水的混合溶剂中，在存在碳酸钾和四丁基硫酸氢铵的情况下，通过在室温至80℃下与式Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2或Br-CH(R3)-O-C(O)-R2表示的化合物反应2小时至1天而转化为化合物(15)。
步骤17：化合物(15)可以通过常规脱保护而转化为本发明化合物(I-C)(参见Protective Groups in Organic Synthesis, 第四版, John Wiley & Sons, Inc.)。这种转化可以例如在存在零价钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和金属催化剂的再生试剂(例如1,3-二甲基巴比妥酸)的情况下，在惰性溶剂(例如烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)或它们的任意混合物)中，通过烯丙基和烯丙氧基羰基的脱保护而完成。优选地，化合物(15)可以在氯仿中，在存在四(三苯基膦)钯(0)和1,3-二甲基巴比妥酸的情况下，通过在室温至50℃下进行2至8小时反应而转化为本发明化合物(I-C)。
下文通过实施例和测试更详细地描述本发明，这些实施例和测试不意图限制本发明的范围，并且可以进行修改，除非其脱离了本发明的范围。
在以下实施例中通过柱色谱提纯时使用的“Grace”是来自W.R. Grace & Co.的Reveleris Silica Flash Cartridge。使用的“YMC C18”是来自YMC Co., Ltd.的YMC-DispoPack AT ODS-25。
在以下实施例中通过手性柱色谱拆分非对映异构体时使用的来自Daicel Corp.的柱、流速、以及分析和分离时间如下所示。
CHIRAL PAK IC-3：粒径：3 μm，内径：4.6 mm，长度：150 mm，流速：1.0 mL/min。
CHIRAK PAK ID-3：粒径：3 μm，内径：4.6 mm，长度：150 mm，流速：1.0 mL/min。 CHIRAKPAK AY-3：粒径：3 μm，内径：4.6 mm，长度：150 mm，流速：1.0 mL/min。 CHIRAL PAK IC：粒径：5 μm，内径：20 mm，长度：250 mm，流速：10 mL/min。 CHIRAL PAK ID：粒径：5 μm，内径：20 mm，长度：250 mm，流速：10 mL/min。
在以下制备实施例和实施例中，在下述条件下通过制备型高效液相色谱(HPLC)进行提纯：
仪器：来自Gilson, Inc.的Trilution LC
柱: 来自YMC Co., Ltd.的YMC-Actus Triant, 5.0 μm, 50 x 30 mm
溶剂：溶液A; 含0.1%三氟乙酸的水，溶液B; 含0.1%三氟乙酸的乙腈，或者溶液A; 含0.1%甲酸的水，溶液B; 含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0 min (溶液A/溶液B = 90/10)，11 min (溶液A/溶液B = 20/80)，12至13.5min (溶液A/溶液B = 5/95)
流速：40 mL/min。
通过用下述仪器获得下述实施例中所示的仪器数据。
MS谱: LCMS-IT-TOF (ESI/APCI双源) (Shimadzu Corp.)，1290 Infinity和6130Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies, Inc.)
NMR谱 [1H-NMR]：600 MHz; JNM-ECA600 (JEOL Ltd.)，400 MHz; AVENCEIIIHD 400(Bruker Corp.)
X射线结构分析：R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)。
实施例中用于示出核磁共振(NMR)谱的缩写如下：
s：单重峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，sxt：六重峰，dd：双重双重峰，ddd：双重双重双重峰，dt：双重三重峰，td：三重双重峰，qd：四重双重峰，m：多重峰，br：宽峰，J：偶合常数，Hz：赫兹，CHLOROFORM-d：氘代氯仿，DMSO-d6：氘代二甲基亚砜，MeOH-d4：氘代甲醇。
在下述参考实施例和实施例中，使用ACD/Name 2015 (ACD/Labs 2015，AdvancedChemistry Development Inc.)来命名化合物。
在参考实施例和实施例中，下述给出的术语和试剂如下所示：
MgSO4 (硫酸镁)，Na2SO4 (无水硫酸钠)，NaHCO3 (碳酸氢钠)，NH4Cl (氯化铵)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，EtOAc (乙酸乙酯)，CHCl3 (氯仿)，THF (四氢呋喃)，MeOH (甲醇)，EtOH (乙醇)，IPA (异丙醇)，H2O (水)，Pd(PPh3)4 [四(三苯基膦)钯(0)]，盐水(饱和盐水)，HCl (氯化氢)。
实施例1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式26]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
[式27]
向化合物(II)-1 (1.5 g, 4.58 mmol) (参见WO03/061698)在1,4-二氧杂环己烷(9.2mL)中的溶液，添加NaHCO3饱和水溶液(16 mL, 18.32 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。滴加氯甲酸烯丙酯(0.96 mL, 9.17 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。溶液通过添加水和NaHCO3饱和水溶液进行碱化，然后用EtOAc洗涤。然后，溶液通过向水层添加2M盐酸进行酸化，然后使用EtOAc萃取。然后，有机层用Na2SO4干燥。过滤不溶物，滤液减压浓缩得到题述化合物(1.9 g) (褐色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05-2.11 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H,m), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 2.51 - 2.52 (1 H, m), 2.68 - 2.74 (1 H, m), 3.31 (1H, s), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 4.39 - 4.52 (3 H, m), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 5.16- 5.24 (1 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 5.84 - 5.96 (1 H, m), 7.12 - 7.17 (2H, m), 7.29 - 7.34 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)。
MS m/z : 434 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸
[式28]
向步骤(1)中得到的化合物(0.95 g, 2.31 mmol)和N-甲基吗啉(0.38 mL, 3.46mmol)在THF (10 mL)中的溶液，在0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.36 mL, 3.46 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶 (0.070 g, 0.58 mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌2.5小时。溶液通过添加水和2M盐酸进行酸化，然后使用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥。过滤不溶物，滤液减压浓缩得到题述化合物(1.0 g) (褐色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.35 -2.47 (2 H, m), 2.91 - 3.07 (1 H, m), 3.83 - 3.92 (1 H, m), 4.43 - 4.69 (6 H,m), 5.11 - 5.37 (5 H, m), 5.83 - 5.96 (2 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 7.20 -7.24 (2 H, m)。
MS m/z : 474 [M+Na]+。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例1)
[式29]
向步骤(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.66 mmol) 在DMF (3.3 mL)中的溶液，添加K2CO3 (0.096 g, 0.70 mmol)和18-冠醚-6 (0.15 mL, 0.70 mmol)。添加(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1R)-1-氯乙基酯(参见WO2013/180271) (0.42 g, 1.59mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。反应溶液滴加到NH4Cl饱和水溶液中，然后使用EtOAc萃取。有机层用饱和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，过滤不溶物，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(Grace 12 g, 正己烷/EtOAc = 95/5至60/40)和(Grace 12 g,正己烷/EtOAc = 95/5至80/20)提纯，从而得到无色油状物(0.31 g)。该油状物溶解在CHCl3 (2.3 mL)中。向该溶液，添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.072 g, 0.46 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.01 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液减压浓缩，并将残余物通过反相硅胶柱色谱(YMC C18 12 g, H2O/MeCN = 95/5至5/95)提纯。将级分浓缩。向所得残余物，添加MeOH，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后通过过滤收集所得晶体，从而得到题述化合物(0.097 g) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.90 (10 H, m), 0.92 - 1.08 (1H, m), 1.32 - 1.46 (5 H, m), 1.62 (2 H, br d, J=11.6 Hz), 1.79 - 2.06 (5 H,m), 2.21 - 2.27 (1 H, m), 2.29 - 2.36 (1 H, m), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.39 -4.48 (2 H, m), 4.55 (1 H, br d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 7.09 - 7.22(2 H, m), 7.22 - 7.36 (2 H, m)。
MS m/z : 576 [M+Na]+。
实施例2 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式30]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.66 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1S)-1-氯乙基酯 (参见WO2013/180271) (0.42 g, 1.59 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(0.018 g)(无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.73 - 0.86(7 H, m), 0.93-1.01 (2 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.39 - 1.45 (4 H, m),1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.04 - 2.12(1 H, m), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.48 - 2.49 (2 H, m),3.64-3.70 (1 H, m), 4.36 - 4.44 (2 H, m), 4.49 - 4.53 (1 H, m), 6.64 (1 H, q,J=5.4 Hz), 7.09 (2 H, s), 7.26 - 7.30 (2 H, m)。
MS m/z : 576 [M+Na]+。
实施例3 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式31]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.20 g, 0.44 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1S)-1-氯乙基酯(参见WO2013/180271) (0.32 g, 1.33 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(0.093 g) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.45 (3 H, m), 1.55 (3 H, brd, J=11.6 Hz), 1.63 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.68 - 1.80 (6 H, m), 1.86 - 1.91(3 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=7.8, 2.5 Hz), 2.19 - 2.25 (1H, m), 2.27 - 2.33 (1 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 4.43- 4.51 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.86 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 -7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m)。
MS m/z : 532 [M-H]-。
实施例4 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式32]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.20 g, 0.44 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1R)-1-氯乙基酯(参见WO2013/180271) (0.32 g, 1.33 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(0.153 g) (无色固体)。通过X射线结构分析确定所得化合物(实施例4)的绝对构型。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.57 - 1.71(6 H, m), 1.74 - 1.80 (6 H, m), 1.88 - 2.00 (5 H, m), 2.18 - 2.26 (1 H, m),2.29 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H,d, J=11.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.76 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.13 - 7.18(2 H, m), 7.27 - 7.32 (2 H, m)。
MS m/z : 532 [M-H]-。
实施例5 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-[(1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式33]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.66 mmol)和环己基碳酸1-氯乙基酯(0.24 mL, 1.33 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(0.023 g)(无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.47 (10 H, m), 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.70 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 1.98 - 2.04 (1 H, m), 2.09- 2.13 (1 H, m), 2.16 - 2.23 (1 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1H, m), 4.42 - 4.58 (3 H, m), 6.73 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.10 - 7.15 (2 H, m),7.28 - 7.32 (2 H, m)。
MS m/z : 520 [M+Na]+。
实施例6 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(L-缬氨酰氧基)甲氧基]羰基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 二盐酸盐
[式34]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.15 g, 0.34 mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸氯甲基酯 (0.27 g, 1.03 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到无色非晶物(0.091 g)。该非晶物溶解在CHCl3 (1.2 mL)中。在室温下向该溶液滴加HCl在二氧杂环己烷(0.12 mL)中的4 M溶液，并将混合物搅拌4小时。通过过滤收集所得固体，从而得到题述化合物(40 mg) (浅黄色固体)。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.01 (6 H, d, J=7.0 Hz), 2.20 - 2.27(1 H, m), 2.42 - 2.53 (3 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J=4.5Hz), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 6.01 (1 H, d, J=6.2 Hz), 6.13 (1 H,d, J=5.8 Hz), 7.09 - 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.39 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)。
MS m/z : 457 [M+H]+。
实施例7 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式35]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.1 g, 0.22 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸氯乙基酯(0.055 g, 0.24 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(52 mg)(无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.55 (3 H, m), 1.59 - 1.64 (3H, m), 1.68 - 1.73 (6 H, m), 1.87 (3 H, br s), 1.95 - 2.00 (1 H, m), 2.09 (1H, dd, J=7.6, 2.7 Hz), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz),2.47 (1 H, br d, J=8.7 Hz), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 4.46(1 H, d, J=12.0 Hz), 4.57 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.75 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.83(1 H, d, J=5.8 Hz), 7.15 (2 H, t, J=8.4 Hz), 7.30 (2 H, t, J=6.7 Hz)。
MS m/z : 520 [M+H]+。
实施例8 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式36]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
[式37]
通过与实施例1-(1)中相同的程序，由化合物(II)-2 (1.5 g, 3.97 mmol) (参见WO03/061698)，得到题述化合物(1.7 g)(浅黄色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.12 (1 H, m), 2.15 - 2.23 (1H, m), 2.37 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 2.69 - 2.73 (1 H, m), 3.32 (2 H, brs), 4.00 - 4.10 (1 H, m), 4.38 - 4.53 (3 H, m), 4.57 - 4.63 (1 H, m), 5.15 -5.24 (1 H, m), 5.27 - 5.36 (1 H, m), 5.82 - 5.96 (1 H, m), 7.09 - 7.16 (1 H,m), 7.29 - 7.42 (2 H, m), 8.16 (1 H, s)。
MS m/z : 452 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸
[式38]
使用在步骤(1)中得到的化合物(1.7 g, 3.96 mmol)作为起始材料，通过与实施例1-(2)中相同的程序，得到题述化合物(1.8 g)(褐色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.45 (3 H, m), 2.77 (1 H, brd, J=7.0 Hz), 4.06 - 4.20 (1 H, m), 4.39 - 4.72 (7 H, m), 5.14 - 5.36 (4 H,m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 7.01 - 7.45 (3 H, m), 8.20 (1 H, br s)
MS m/z : 492 [M+Na]+。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例8)
[式39]
使用在步骤(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.64 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1R)-1-氯乙基酯 (0.40 g, 1.53 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(135 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89(7 H, m), 0.92 - 1.06 (2 H, m), 1.30 - 1.47 (5 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m),1.79 - 1.86 (1 H, m), 1.88 - 1.93 (1 H, m), 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.22 - 2.27(1 H, m), 2.35 (1 H, dd, J=13.4, 7.6 Hz), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78(1 H, m), 4.39 - 4.63 (3 H, m), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.12 (1 H,m), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.39 (1 H, dt, J=10.7, 8.5 Hz)。
MS m/z : 594 [M+Na]+。
实施例9 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式40]
使用在实施例8-(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.64 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1S)-1-氯乙基酯 (0.40 g, 1.53 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(19 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (3 H, d, J=6.6 Hz), 0.73 - 0.90(7 H, m), 0.94 - 1.03 (2 H, m), 1.21 - 1.34 (2 H, m), 1.38 - 1.53 (4 H, m),1.53 - 1.66 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (1 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.24(2 H, m), 2.27 - 2.34 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.36 - 4.49 (2 H, m),4.53 - 4.59 (1 H, m), 6.68 (1 H, q, J=5.0 Hz), 7.11 (1 H, br s), 7.30 - 7.38(2 H, m)。
MS m/z : 594 [M+Na]+。
实施例10 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式41]
使用在实施例8-(2)中得到的化合物(0.20 g, 0.42 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1S)-1-氯乙基酯(0.31 g, 1.28 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(149 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 (3 H,br d, J=12.0 Hz), 1.74 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.77 - 1.82 (6 H, m), 1.89 -1.95 (3 H, m), 2.24 - 2.32 (2 H, m), 2.39 - 2.44 (1 H, m), 2.50 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 4.05 - 4.09 (1 H, m), 4.52 (2 H, s), 7.01 - 7.04 (1 H, m),7.11 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m)。
MS m/z : 550 [M-H]-。
实施例11 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式42]
使用在实施例8-(2)中得到的化合物(0.20 g, 0.42 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1R)-1-氯乙基酯(0.31 g, 1.28 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(123 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.70 - 1.80(6 H, m), 1.90 (6 H, br s), 2.00 (3 H, br s), 2.18 - 2.21 (1 H, m), 2.25 -2.29 (1 H, m), 2.42 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 4.06 - 4.11 (1 H,m), 4.49 - 4.56 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.21- 7.28 (2 H, m)。
MS m/z : 550 [M-H]-。
实施例12 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式43]
使用在实施例8-(2)中得到的化合物(0.20 g, 0.42 mmol)和三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸氯甲基酯(0.19 g, 0.85 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(61 mg)(无色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (3 H, br d, J=11.1 Hz), 1.60 (3H, br d, J=12.0 Hz), 1.66 - 1.69 (6 H, m), 1.84 (3 H, br s), 1.94 - 1.99 (1H, m), 2.05 - 2.12 (1 H, m), 2.12 - 2.17 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J=13.6, 7.4Hz), 3.68 - 3.74 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1 H, d, J=12.0Hz), 5.73 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.84 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m),7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.34 - 7.41 (1 H, m)。
MS m/z : 538 [M+H]+。
实施例13 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式44]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
[式45]
使用化合物(II)-3 (3.0 g, 11.48 mmol) (参见WO03/061698)作为起始材料，通过与实施例1-(1)中相同的程序，得到题述化合物(3.4 g)(浅黄色非晶物)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H,sxt, J=7.0 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd, J=14.0, 9.1 Hz), 2.63 - 2.70 (1 H, m), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.47 - 3.55 (1 H,m), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.46 (1 H, br d, J=4.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J=9.9Hz), 5.31 (1 H, d, J=16.9 Hz), 5.86 - 5.95 (1 H, m)。
MS m/z : 368 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸
[式46]
使用在步骤(1)中得到的化合物(1.7 g, 4.95 mmol)作为起始材料，通过与实施例1-(2)中相同的程序，得到题述化合物(1.8 g)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H,sxt, J=7.4 Hz), 2.08 - 2.27 (2 H, m), 2.32 - 2.42 (1 H, m), 2.70 - 2.86 (1 H,m), 3.33 - 3.36 (2 H, m), 3.39 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 4.04 (1 H, m), 4.36 -4.75 (4 H, m), 5.08 - 5.39 (4 H, m), 5.82 - 5.97 (2 H, m)。
MS m/z : 408 [M+Na]+。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(实施例13)
[式47]
使用在步骤(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.78 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1R)-1-氯乙基酯 (0.49 g, 1.87 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(46 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89(10 H, m), 0.95 - 1.07 (2 H, m), 1.32 - 1.48 (7 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m),1.80 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 2.15 - 2.20 (1 H, m), 2.33 (1 H,dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6Hz), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 6.65 - 6.68 (1 H, m)。
MS m/z : 488 [M+H]+。
实施例14 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式48]
使用在步骤13-(2)中得到的化合物(0.30 g, 0.78 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1S)-1-氯乙基酯 (0.49 g, 1.87 mmol)，通过与实施例1-(3)中相同的程序，得到题述化合物(100 mg) (无色固体)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.77 - 0.91(10 H, m), 0.98 - 1.09 (2 H, m), 1.32 - 1.52 (7 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m),1.82 - 1.88 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.08 (1 H, dd, J=8.0, 2.5 Hz),2.13 (1 H, ddd, J=13.2, 8.0, 5.8 Hz), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.28 (1H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m),4.46 (1 H, td, J=10.8, 4.3 Hz), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz)。
MS m/z : 488 [M+H]+。
实施例15 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式49]
(1) (1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸1-氯乙基酯
[式50]
将D-甲醇(5.0 g, 31.99 mmol)和吡啶(2.6 mL, 31.99 mmol)在CHCl3 (36 mL)中的溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-60℃，并且经10分钟滴加氯甲酸1-氯乙基酯(3.67 mL,33.59 mmol)。将混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后转移至冰浴。升温至0℃，并添加水。分离有机层，然后用饱和盐水洗涤，并用干燥MgSO4。过滤不溶物，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(Grace 12 g, 正己烷/EtOAc = 100/0至90/10)提纯，从而得到题述化合物(7.7 g) (无色油状物)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 (3 H, dd, J=10.3, 7.0 Hz),0.85 - 0.95 (7 H, m), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.39 - 1.54 (2 H, m), 1.66 - 1.74(2 H, m), 1.84 (3 H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 1.91 - 1.99 (1 H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 4.60 (1 H, qd, J=10.7, 4.3 Hz), 6.44 (1 H, qd, J=5.8, 1.7 Hz)。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙基} 6-丙-2-烯-1-基酯
[式51]
向实施例13-(2)中得到的化合物(0.56 g, 1.47 mmol)在DMF (7 mL)中的溶液，添加在步骤(1)中得到的化合物(0.77 g, 2.94 mmol)、K2CO3 (0.30 g, 2.20 mmol)和NaI(0.44 g, 2.94 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3.5小时。反应溶液冷却至室温，然后通过添加水而分离。水层用EtOAc萃取。然后，将有机层合并，并用5%盐水和饱和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，过滤不溶物，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(Grace 12 g, 正己烷/EtOAc = 100/0至60/40)提纯，从而得到非对映体混合物形式的题述化合物(0.40 g)(无色油状物)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.95 (15 H, m), 1.50 -1.58 (7 H, m), 1.66 - 1.71 (2 H, m), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 2.08 - 2.16 (1 H,m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.31 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.90 -3.03 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H,m), 4.53 - 4.71 (5 H, m), 5.20 - 5.35 (5 H, m), 5.87 - 5.95 (2 H, m), 6.81 -6.94 (1 H, m)。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙基} 6-丙-2-烯-1-基酯的拆分
[式52]
将在实施例15(2)中得到的化合物通过手性柱色谱(CHIRALPAK ID, 正己烷/IPA = 7:3)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例15(3)-A的化合物(0.14 g)、和第2峰的级分作为实施例15(3)-B的化合物(0.20 g) (都是无色油状物)。
保留时间: 实施例15(3)-A; 3.22 min., 实施例15(3)-B; 5.72 min. (CHIRALPAK ID-3, 正己烷/IPA = 7:3)。
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例15-A和15-B)
[式53]
向实施例15(3)-A的化合物(0.14 g, 0.23 mmol)在CHCl3 (2.3 mL)中的溶液，添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.036 g, 0.23 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.0035 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。反应溶液减压浓缩。向所得残余物，添加MeCN (5 mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。通过过滤收集所得晶体，从而得到实施例15-A的题述化合物(0.090 g) (无色固体)。以与上述相同的过程，由实施例15(3)-B (0.20 g, 0.33 mmol)得到实施例15-B的题述化合物(0.13 g) (无色固体)。
实施例15-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.91 (13 H, m), 0.95 - 1.12 (2 H,m), 1.33 - 1.51 (7 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.94 -2.05 (2 H, m), 2.06-2.19 (2 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m),3.29 (1 H, dt, J=9.1,6.7 Hz), 3.44 (3 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 4.45 (1 H, td,J=10.9, 4.4 Hz), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz)。
MS m/z : 488 [M+H]+。
实施例15-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz),0.76-0.91 (10 H,m), 0.96 - 1.09 (2 H, m), 1.30 - 1.50 (7 H, m), 1.57-1.67 (2 H, m), 1.72 -1.82 (1 H, m), 1.92 - 1.99 (3 H, m), 2.12-2.23 (1 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H,m), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.44 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.56 - 3.62(1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.9, 4.3 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz)。
MS m/z : 488 [M+H]+。
实施例16 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式54]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙基}6-丙-2-烯-1-基酯
[式55]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.41 g, 0.93 mmol)和在实施例15-(1)中得到的化合物(0.48 g, 1.85 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.41 g)(无色油状物)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70 - 1.14 (12 H, m), 1.19 -1.71 (7 H, m), 1.88 - 2.28 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (2 H, m), 2.87 - 3.03 (1 H,m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 4.44 - 4.72 (7 H, m),5.00 -5.10 (1 H, m), 5.20 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.84 - 6.95 (1 H,m), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.25 - 7.27 (2 H, m)。
MS m/z : 700 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙基} 6-丙-2-烯-1-基酯的拆分
[式56]
将在实施例16(1)中得到的化合物通过手性柱色谱(CHIRALPAK ID, 正己烷/EtOH =4:1)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例16(2)-A的化合物(0.11 g)、和第2峰的级分作为实施例16(2)-B的化合物(0.15 g) (都是无色油状物)。
保留时间: 实施例16(2)-A; 2.92 min., 实施例16(2)-B; 4.30 min. (CHIRALPAK ID-3, 正己烷/EtOH = 8:2)。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例16-A和16-B)
[式57]
分别使用在步骤(2)中得到的实施例16(2)-A (0.10 g, 0.15 mmol)和实施例16(2)-B(0.13 g, 0.20 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例16-A (0.058 g)和实施例16-B (0.076 g)的题述化合物(都是无色固体)。
实施例16-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J= 6.9 Hz), 0.78-1.10 (7 H,m), 1.28 - 1.44 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz) 1.58 - 1.67 (2 H, m), 1.78- 1.90 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 2.14 (1 H, dd, J=7.8, 2.8 Hz), 2.18-2.26(1 H,m), 2.32 (1 H, dd, J=13.3, 7.4 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 4.37 - 4.50 (2H, m), 4.58 (1 H, d, J=12 Hz), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.09-7.16 (2 H, m),7.29-7.36 (2 H, m)。
MS m/z : 554 [M+H]+。
实施例16-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.80 - 0.92 (7H, m), 0.97 - 1.10 (2 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m), 1.56 - 1.68 (2 H, m),1.71-1.82 (1 H, m), 1.92 - 2.02 (3 H, m), 2.19 - 2.40 (2 H, m), 3.68 - 3.77(1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.70 (1 H, q, J=5.4Hz), 7.11-7.20 (2 H, m), 7.27-7.34 (2 H, m)。
MS m/z : 554 [M+H]+。
实施例17 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式58]
(1) 碳酸(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基1-氯乙基酯
[式59]
使用(-)-冰片(5.0 g, 32.41 mmol)作为起始材料，通过与实施例15(1)中相同的程序，得到题述化合物(8.2 g) (无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H,ddd, J=13.9, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.88 (5 H, m), 1.89- 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.43 (1 H, q, J=5.8 Hz)。
MS m/z : 283 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
[式60]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.40 g, 0.89 mmol)和在实施例17-(1)中得到的化合物(0.46 g, 1.77 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.41 g)(无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (9 H, m), 1.01 -1.14 (1 H, m), 1.20 - 1.40 (2 H, m), 1.52 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.78 (2H, m), 1.86 - 1.96 (1 H, m), 2.23 - 2.47 (5 H, m), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 3.84(1 H, td, J=7.8, 4.8 Hz), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.75 - 4.91 (1 H, m), 5.05 (1H, s), 5.19 - 5.37 (4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 6.88 (1 H, q, J=5.5 Hz),7.04 (2 H, m), 7.26 (2 H, m)。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯的拆分
[式61]
将在实施例17(2)中得到的化合物(0.41 g, 0.93 mmol)通过手性柱色谱(CHIRALPAKIC, 正己烷/IPA = 6:4)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例17(3)-A的化合物(0.20g)、和第2峰的级分作为实施例17(3)-B的化合物(0.15 g)(都是无色油状物)。
保留时间: 实施例17(3)-A; 4.57 min., 实施例17(3)-B; 5.84 min. (CHIRALPAK IC-3, 正己烷/IPA = 6:4)。
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例17-A和17-B)
[式62]
分别使用在实施例17(3)中得到的实施例17(3)-A (0.18 g, 0.27 mmol)和实施例17(3)-B (0.13 g, 0.20 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例17-A (0.098 g)和实施例17-B (0.072 g)的题述化合物(都是无色固体)。
实施例17-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.86 (9 H, m), 0.97 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.21 (1 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.43 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.63 - 1.81 (3 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.37 (3 H, m),3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz),4.70 - 4.75 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 7.26-7.32 (2 H,m)
MS m/z : 552 [M+H]+。
实施例17-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, s), 0.82 (6 H, s), 1.02 (1 H,dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.11 - 1.30 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.62-1.78 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H,m), 2.10 - 2.34 (4 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m),4.46 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.64 - 4.72 (1 H, m),6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.08-7.16 (2 H,m), 7.29 - 7.34 (2 H, m)。
MS m/z : 552 [M+H]+。
实施例18 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式63]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
[式64]
使用在实施例13-(2)中得到的化合物(0.40 g, 0.94 mmol)和在实施例17-(1)中得到的化合物(0.49 g, 1.89 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.44 g)(无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.91 (12 H, m), 1.07 -1.14 (1 H, m), 1.23 - 1.35 (2 H, m), 1.49 - 1.59 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H,m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.22 - 2.48 (4 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.27 - 3.34(1 H, m), 3.44 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 4.51 - 4.71 (4 H, m),4.82 - 4.87 (1 H, m), 5.16 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.84 - 6.91(1 H, m)。
MS m/z : 632 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯的拆分
[式65]
将在实施例18(1)中得到的化合物通过手性柱色谱(CHIRALPAK IC, 正己烷/IPA =40:60)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例18(2)-A的化合物(0.17 g)、和第2峰的级分作为实施例18(2)-B的化合物(0.12 g) (都是无色油状物)。
保留时间: 实施例18(2)-A; 3.42 min., 实施例18(2)-B; 4.26 min. (CHIRALPAK IC-3, 正己烷/IPA = 2:3)。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(实施例18-A和18-B)
[式66]
分别使用在步骤(2)中得到的实施例18(2)-A (0.16 g, 0.27 mmol)和实施例18(2)-B(0.11 g, 0.19 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例18-A (0.089 g)和实施例18-B (0.064 g)的题述化合物(都是无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (3 H, s), 0.84 (6H, d, J=3.7Hz), 0.95 (1 H, dd, J=13.8, 3.5 Hz), 1.10 - 1.19 (1 H, m), 1.22 - 1.31 (1 H,m), 1.47 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.80 (3 H, m), 2.02 - 2.08 (1 H, m), 2.11- 2.36 (4 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1H, d,J=12.0 Hz), 4.68 - 4.77 (1 H, m), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H,m), 7.29-7.36 (2 H,m)
MS m/z : 486 [M+H]+。
实施例18-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.84 (6 H, d, J=7.8 Hz),1.03 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.14-1.32 (2 H, m), 1.42 (3 H, d, J=5.3 Hz),1.65 - 1.79 (3 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (3 H, m), 3.69 - 3.78(1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.73 - 4.78 (1H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.3 Hz), 7.11-7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.33 (2 H, m)。
MS m/z : 486 [M+H]+。
实施例19 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[式67]
(1) 碳酸(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基1-氯乙基酯
[式68]
使用(+)-冰片(2.5 g, 16.21 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(1)中相同的程序，得到题述化合物(4.2 g)(无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H,ddd, J=16.0, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.83- 1.88 (3 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)。
MS m/z : 283 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
[式69]
分别使用在实施例1-(2)中得到的化合物(0.40 g, 0.89 mmol)和在实施例19-(1)中得到的化合物(0.46 g, 1.77 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.34 g)(无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 - 0.90 (9 H, m), 1.05 -1.13 (1 H, m), 1.20 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.55 (3 H, m), 1.66 - 1.79 (2 H,m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (3 H, m), 2.90 -3.04 (1 H, m), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.80 - 4.87 (1 H,m), 5.03 - 5.14 (1 H, m), 5.15 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.89 (1H, q, J=5.4 Hz), 7.03 (2 H, m), 7.23 - 7.30 (2 H, m)。
MS m/z : 698 [M+Na]+。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯的拆分
[式70]
将在实施例19(2)中得到的化合物(0.34 g, 0.50 mmol)通过手性柱色谱(CHIRALPAKID, 正己烷/EtOH = 84:16)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例19(3)-A的化合物(0.11 g)(0.085 g，无色油状物)、和包含第2峰的级分的组分。将该包含第2峰的级分的组分进一步通过手性柱色谱(CHIRALPAK AS-H, 正己烷/EtOH = 80:20)提纯，从而得到实施例19(3)-B的化合物(0.098 g) (无色油状物)。
保留时间: 实施例19(3)-A; 3.51 min., 实施例19(3)-B; 4.25 min. (CHIRALPAK ID-3, 正己烷/EtOH = 4:1)。
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例19-A和19-B)
[式71]
分别使用在实施例19(3)中得到的实施例19(3)-A (0.076 g, 0.11 mmol)和实施例19(3)-B (0.085 g, 0.13 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例19-A (0.044 g)和实施例19-B (0.056 g)的题述化合物(都是无色固体)。
实施例19-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.77 - 0.88 (12 H, m), 0.98 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.33 (2 H, m), 1.40 (2 H, sxt, 7.1 Hz), 1.49 (3 H, d,5.4 Hz), 1.63 - 1.83 (3 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m),2.15-2.23 (1 H,m), 2.25 -2.38 (3 H, m), 3.26 - 3.33 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.54 - 3.64 (1 H,m), 4.70 - 4.76 (1 H, m), 6.66 - 6.71 (1 H, m)。
MS m/z : 552 [M+H]+。
实施例19-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.90 (12 H, m), 1.04 (1 H, dd, J=13.7, 3.3 Hz), 1.16 - 1.32 (2 H, m), 1.41 (2 H, sxt, J=7.1 Hz), 1.50 (3 H, d,J=5.4 Hz), 1.64 - 1.84 (3 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m),2.25 - 2.36 (2 H, m), 3.22 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.58 - 3.66(1 H, m), 4.71 - 4.78 (1 H, m), 6.70 - 6.75 (1 H, m)。
MS m/z : 552 [M+H]+。
实施例20 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式72]
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
[式73]
使用在实施例13-(2)中得到的化合物(0.40 g, 0.94 mmol)和在实施例19-(1)中得到的化合物(0.49 g, 1.89 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.24 g)(无色非晶物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.92 (12 H, m), 1.03 -1.13 (1 H, m), 1.22 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.57 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H,m), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 2.21 - 2.48 (4 H, m), 2.91 - 3.01 (1 H, m), 3.27 -3.33 (1 H, m), 3.47 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.50 - 4.71 (4 H,m), 4.83 - 4.88 (1 H, m), 5.17 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.87 (1H, q, J=5.3 Hz)。
MS m/z : 610 [M+H]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯的拆分
[式74]
将在实施例20(1)中得到的化合物(0.24 g, 0.40 mmol)通过手性柱色谱(CHIRALPAKID, 正己烷/EtOH = 85:15)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例20(2)-A的化合物(0.056 g, 无色油状物)、和第2峰的级分作为实施例20(2)-B的化合物(0.10 g, 无色非晶物)。
保留时间: 实施例20(2)-A; 3.83 min., 实施例20(2)-B; 4.47 min. (CHIRALPAK ID-3, 正己烷/IPA = 85:15)。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(实施例20)
[式75]
使用在步骤(2)中得到的实施例20(2)-A (0.056 g, 0.092 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例20的题述化合物(0.019 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.89 (12 H, m), 1.00 (1 H, dd,J=13.9, 3.3 Hz), 1.13 - 1.23 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.47 (2H, m), 1.50 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.66 - 1.83 (3 H, m), 1.97 - 2.22 (3 H, m),2.26 - 2.36 (2 H, m), 3.24 - 3.32 (1 H, m), 3.40 - 3.46 (1 H, m), 3.56 - 3.63(1 H, m), 4.74 (1 H, m, J=9.6, 2.3 Hz), 6.72 (1 H, q, J=5.3 Hz)。
MS m/z : 486 [M+H]+。
实施例21 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式76]
(1) 碳酸(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基1-氯乙基酯
[式77]
使用(+)-葑醇 (5.0 g, 32.41 mmol)作为起始材料，通过与实施例15(1)中相同的程序，得到题述化合物(6.2 g)(无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 (3 H, d, J=7.8 Hz), 1.10 -1.17 (7 H, m), 1.22 (1 H, dd, J=10.4, 1.5 Hz), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 1.56 -1.62 (1 H, m), 1.67 - 1.81 (3 H, m), 1.85 (3 H, d, J=5.7 Hz), 4.25 - 4.34 (1H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)。
MS m/z : 283 [M+Na]+。
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
[式78]
使用在实施例1-(2)中得到的化合物的钾盐(0.40 g, 0.81 mmol)和在实施例21-(1)中得到的化合物(0.42 g, 1.63 mmol)作为起始材料，通过与实施例15-(2)中相同的程序，得到非对映异构体混合物形式的题述化合物(0.29 g)(无色非晶物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 0.90 (3 H, m), 1.00 -1.12 (7 H, m), 1.15 - 1.22 (1 H, m), 1.41 - 1.58 (5 H, m), 1.62 - 1.77 (3 H,m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.79 - 3.85(1 H, m), 4.20 - 4.26 (1 H, m), 4.44 - 4.71 (6 H, m), 5.04 (1 H, br s), 5.19- 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 7.02 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.25 - 7.28 (2 H, m)。
MS m/z : 676 [M+H]+。
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯的拆分
[式79]
将在实施例21(2)中得到的化合物(0.19 g, 0.28 mmol)通过手性柱色谱(CHIRALPAKID, 正己烷/EtOH = 85:15)分离，从而得到第1峰的级分作为实施例21(3)-A的化合物(0.061 g)、和第2峰的级分作为实施例21(3)-B的化合物(0.042 g) (都是无色油状物)。
保留时间: 实施例21(3)-A; 3.43 min., 实施例21(3)-B; 4.60 min. (CHIRALPAK ID-3, 正己烷/EtOH = 85:15)。
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸 (实施例21)
[式80]
使用在实施例21(3)中得到的实施例21(3)-B (0.042 g, 0.063 mmol)的化合物作为起始材料，通过与实施例15-(4)中相同的程序，得到实施例21的题述化合物(0.024 g)(无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.97 - 1.21 (8 H, m),1.37 - 1.48 (4 H, m), 1.52 - 1.66 (4 H, m), 1.70 (1 H, br d, J=3.3 Hz), 1.91- 2.05 (3 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 3.72 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=1.6Hz), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.9 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5Hz), 7.12 - 7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m)。
MS m/z : 552 [M+H]+。
活性形式(II)-4至(II)-14的制备
[式81]
通过根据在WO03/061698或WO2011/061935中描述的制备方法的途径而合成的活性形式化合物(化合物编号(II)-4至(II)-13)、和通过根据在实施例38中描述的制备方法的途径而合成的活性形式化合物(化合物编号(II)-14)的结构式、名称和仪器数据(1H NMR和实测的MS谱数据)示于表A中。
[表A]
。
使用在[表A]中描述的相应活性形式作为起始材料以与实施例4中相同的方式而合成的化合物的结构式、名称和仪器数据(1H NMR和实测的MS谱数据)示于表B中(实施例22至30)。
[表B]
。
使用在[表A]中描述的相应活性形式作为起始材料以与实施例1中相同的方式而合成的化合物的结构式、名称和仪器数据(1H NMR和实测的MS谱数据)示于表C中(实施例31至34)。
[表C]
。
使用已知化合物环己烷甲酸氯甲基酯、苯甲酸氯甲基酯或2,2-二甲基丙酸氯甲基酯代替(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1R)-1-氯乙基酯进行对应于实施例1-(2)的步骤，除此之外，以与实施例1中相同的方式合成的化合物的结构式、名称和仪器数据(1H NMR和实测的MS谱数据)示于表D中(实施例35至37)。(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({(1S)-1-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]乙氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸、(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-{[(1S)-1-(苯甲酰氧基)乙氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸、和(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({(1S)-1-[(环己烷甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸可以以相同的方式合成。
[表D]
。
实施例38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式82]
(1) 氯[(1R)-3-氧代环戊基]丙二酸二乙基酯的合成
[式83]
向氢化锂铝(230 mg, 6.061 mmol)在THF (20 mL)的溶液中，在1至4℃下添加(R)-(+)-1,1-联-2-萘酚(3.72 g, 13.0 mmol)在THF (25 mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌50分钟，添加分子筛4A (10.00 g)、碳酸钠(280 mg, 2.642 mmol)和2-氯丙二酸二乙基酯(130.35 g, 612 mmol)。混合物在40℃下搅拌30分钟，滴加环戊-2-烯-1-酮(60.00 g,730.8 mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌4小时。在室温下过滤不溶物，将滤液减压浓缩，从而得到包含题述化合物的混合物(202.39 g) (褐色油状物)。将包含题述化合物的混合物不经提纯而用于下一反应。在通过手性柱色谱的分析中，光学纯度为90.85% ee。保留时间: (R)形式; 6.58 min, (S)形式; 15.38 min (CHIRAL PAK AY-3，流速：1.0 mL/min,正己烷/EtOH = 90/10)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.37 (6 H, m), 1.88 -2.07 (1 H, m), 2.12 - 2.30 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.47 - 2.58 (1 H,m), 3.16 - 3.32 (1 H, m), 4.22 - 4.40 (4 H, m)。
MS m/z : 277 [M+H]+。
(2) (1S,5R,6S)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式84]
向在实施例38(1)中获得的化合物(202.39 g, 612 mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(630g)的溶液，在7至12℃下添加氯化锂(51.89 g, 1.224 mol)和乙酸(36.75 g, 612 mmol)，并将混合物在125℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，并添加甲苯和10%盐水，然后进行液-液分离。有机层用10%盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液减压浓缩，然后使用IPA共沸两次。向残余物，添加IPA (30 mL)，并将混合物加热至50℃。停止加热该混合溶液。然后添加正己烷(30 mL)，并在搅拌下用冰冷却混合物。通过过滤收集沉淀的固体。用冰冷的IPA和正己烷的混合溶剂(1/1, 45 mL)洗涤固体，然后通过使用氮气通风而干燥，从而得到单一对映异构体形式的题述化合物(53.87 g)(浅褐色固体)。在通过手性柱色谱的分析中，光学纯度>99% ee。证实谱数据与通过文献方法(参见J. Med. Chem.,2000, 43, 4893-4909)获得的化合物一致。保留时间: (1S,5R,6S)形式; 8.52 min, (1R,5S,6R)形式; 9.87 min (CHIRAL PAK AY-3，流速：1.0 mL/min, 正己烷/EtOH = 90/10)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.99 -2.18 (4 H, m), 2.19 - 2.26 (1 H, m), 2.27 - 2.31 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (1 H,m), 4.16 (2 H, q, J=7.1 Hz)。
MS m/z :169[M+H]+。
(3) (1S,5R,6S)-2-[(三甲基硅烷基)氧基]双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯的合成
[式85]
在用冰冷却的情况下，向实施例38(2)中得到的(1S,5R,6S)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯 (5.0 g, 29.73 mmol)在甲苯(23.1 mL)中的溶液，滴加三乙胺 (6.22 mL,44.59 mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(7.93 g, 35.67 mmol)，并将混合物搅拌1小时。添加水(60 mL)，并将混合物搅拌30分钟。在有机层和水层之间分离后，所得有机层依次用碳酸氢钠的饱和水溶液(20 mL)和饱和盐水(20 mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，从而得到题述化合物(9.91 g, 28.7 mmol)。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一反应。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.22 (9 H, s), 1.21 - 1.27 (3 H,m), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 2.52 -2.66 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 - 4.39 (1 H, m)。
(4) (1S,3R,5R,6S)-3-羟基-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式86]
在用冰水冷却的情况下，向甲基三氧化铼(VII) (35.8 mg, 0.144 mmol)在乙腈(28.7mL)中的悬浮液，滴加乙酸(173 mg, 2.87 mmol)、吡啶(68.2 mg, 0.86 mmol)和30%过氧化氢水溶液(4.99 mL, 48.9 mmol)。滴加实施例38(3)中得到的(1S,5R,6S)-2-[(三甲基硅烷基)氧基]双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(6.91 g, 28.7 mmol)在乙腈(5.0 mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。添加甲基三氧化铼(VII) (17.9 mg, 0.0719 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰水下添加碳酸钠(609 mg, 5.75 mmol)在水(5.0 mL)中的溶液和硫代硫酸钠五水合物(12.5 g, 50.3 mmol)在水(50 mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取两次。向所得有机层，添加无水硫酸钠，并将混合物在室温下静置14小时。过滤后，滤液减压浓缩。向残余物，添加异丙醚(50 mL)，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，从而得到题述化合物(3.26 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.33 (3 H, m), 1.94 - 2.11(1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.33 - 2.39 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (1 H, m),2.61 - 2.69 (1 H, m), 3.90 - 4.02 (1 H, m), 4.12 - 4.22 (3 H, m)。
MS m/z :185[M+H]+。
(5) (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式87]
在用冰冷却的情况下，向实施例38(4)中得到的(1S,3R,5R,6S)-3-羟基-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.53 g, 2.88 mmol)和2,2,2-三氯乙酰亚胺酸(4-氟苯基)甲基酯(1.25 g, 4.60 mmol)在四氢吡喃(3.0 mL)中的溶液，滴加三氟甲磺酸(0.065 mL,0.575 mmol)，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液，添加水，然后用乙酸乙酯萃取。然后有机层用饱和盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(Biotage SNAP Ultra 50 g, 己烷:乙酸乙酯 = 100:0至35:65)提纯，从而得到题述化合物(0.59 g) (无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.06 -2.20 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (1 H, m), 2.40 - 2.53 (2 H, m), 3.76 (1 H, t, J=8.3 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.83 (1 H, d, J=11.7Hz), 6.97 - 7.06 (2 H, m), 7.31 (2 H, t, J=6.1 Hz)。
MS m/z :315 [M+Na]+。
(6) (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚胺基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式88]
在室温下，向实施例38(5)中得到的(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(1.00 g, 3.42 mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.83 g, 6.84 mmol)在四氢呋喃 (6.8 mL)中的溶液，添加乙醇钛(IV) (2.12 mL, 10.26mmol)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(BiotageSNAP Ultra 50 g, 己烷:乙酸乙酯 = 100:0至30:70)提纯，从而得到题述化合物(0.829g) (无色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.31 (12 H, m), 1.81 -1.87 (1 H, m), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.33 - 2.48 (2 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H,m), 3.97 (1 H, t, J=7.9 Hz), 4.08 - 4.17 (2 H, m), 4.49 - 4.62 (1 H, m), 4.92(1 H, d, J=11.7 Hz), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 7.24 - 7.30 (2 H, m)。
MS m/z : 396 [M+H]+。
(7) (1S,3R,5R,6S)-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式89]
在用冰冷却的情况下，向实施例38(6)中得到的(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚胺基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯 (0.83 g,2.09 mmol)在四氢呋喃(4.2 mL)中的溶液，添加氟化铯(1.59 g, 10.5 mmol)和三甲基氰硅烷(0.623 g, 6.28 mmol)，并将混合物搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。分离有机层，然后减压浓缩。向残余物，添加己烷:乙酸乙酯 = 9:1的混合溶液，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀，从而得到题述化合物(0.77 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (9 H, s), 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (1 H, t, J=3.0 Hz), 2.06 - 2.17 (2 H, m), 2.25 - 2.33 (1 H, m),2.51 (1 H, dd, J=6.6, 2.9 Hz), 3.48 - 3.59 (2 H, m), 4.06 - 4.16 (2 H, m),4.52 - 4.63 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m)。
MS m/z : 445 [M+Na]+。
(8) (1S,2S,3R,5R,6S)-2-氨基-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成
[式90]
在用冰冷却的情况下，向实施例38(7)中得到的(1S,3R,5R,6S)-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.77g, 1.81 mmol)在四氢呋喃(1.8 mL)中的溶液，添加2 mol/L的氯化氢在乙醇中的溶液(4.5mL, 9.00 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。分离水层和有机层，并将所得有机层减压浓缩。向残余物，添加异丙醚，并搅拌混合物得到题述化合物(0.51 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.75 (1H, t, J=3.1 Hz), 1.92 - 2.11 (4 H, m), 2.27 - 2.34 (2 H, m), 3.34 (1 H, dd, J=9.1, 6.7 Hz), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.51 (1 H, d, J=11.9 Hz), 4.60 (1 H, d,J=12.0 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)。
MS m/z : 319 [M+H]+。
(9) (1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸 (化合物编号II-15) 的合成
[式91]
在用冰冷却的情况下，向氢氧化钠(1.47 g, 7.36 mmol)在水(5.9 mL)中的溶液，滴加30%过氧化氢水溶液(0.081 mL, 0.79 mmol)和在实施例38(8)中得到的(1S,2S,3R,5R,6S)-2-氨基-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯 (0.16 g,0.53 mmol)在二甲基亚砜(0.53 mL)中的溶液。升温至室温，并将混合物搅拌1小时。升温至100℃，并将反应混合物搅拌5小时。反应混合物在室温下搅拌16小时。用4 M盐酸将反应混合物调节至pH = 约1，搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物通过制备HPLC提纯，并将包含目标化合物的级分减压浓缩。向固化的残余物添加EtOH，并搅拌混合物。然后，通过过滤收集沉淀，从而得到题述化合物(化合物编号II-15) (0.046 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.81 (1H, m), 1.85 (1 H, dd, J=7.2, 2.8 Hz), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 3.42 - 3.71 (1 H,m), 4.32 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.4 Hz), 7.07 - 7.18 (2 H, m),7.34 (2 H, dd, J=8.6, 5.7 Hz)。
MS m/z : 310 [M+H]+。
(10) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸的合成
[式92]
在室温下，向实施例38(9)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(0.49 mg, 1.58 mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3.2 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.6 mL)的混合物，滴加氯甲酸烯丙酯(0.34 mL, 3.17 mmol)，并将混合物搅拌3小时。添加水和乙酸乙酯，并将混合物搅拌10分钟。然后分离水层和有机层，并通过添加2 M盐酸将所得水层调节至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，从而得到包含题述化合物的混合物(0.53 g) (非晶物)。该混合物不经进一步提纯而用于下一反应。
MS m/z : 394 [M+H]+。
(11) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸的合成
[式93]
在室温下，向实施例38(10)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(0.050 g, 0.12mmol)在四氢呋喃 (0.64 mL)的溶液，添加4-二甲基氨基吡啶(3.88 mg, 0.032 mmol)、4-甲基吗啉(0.021 mL, 0.19 mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.015 mL, 0.14 mmol)，并将混合物搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液，然后用氯仿萃取。所得有机层减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(Biotage SNAP Ultra 50 g, 氯仿:甲醇 = 100:0至90:10)提纯，从而得到题述化合物(0.018 g) (褐色非晶物)。
MS m/z : 434 [M+H]+。
(12) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基]氧基}乙基]酯的合成
[式94]
在室温下，向实施例38(11)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸 (0.14 g, 0.33 mmol)在二甲基亚砜(3.3 mL)中的溶液，添加碳酸钾(0.067 g,0.48 mmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，添加三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1R)-1-氯乙基酯 (0.16 g, 0.65 mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。所得残余物通过硅胶柱色谱(Biotage SNAP Ultra 10g, 己烷:乙酸乙酯 = 95:5至30:70)提纯，从而得到题述化合物(0.15 g) (浅黄色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.55 (2H, d, J=4.4 Hz), 1.62 - 1.75 (6 H, m), 1.82 - 1.91 (6 H, m), 1.95 - 2.18 (5H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 2.57 (1 H, dd, J=6.9, 3.0 Hz), 4.39 - 4.62 (6 H,m), 5.15 - 5.36 (5 H, m), 5.83 - 5.95 (2 H, m), 6.91 (1 H, q, J=5.4 Hz), 6.99- 7.06 (2 H, m), 7.20 - 7.25 (2 H, m)。
MS m/z : 662 [M+Na]+。
实施例38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式95]
在室温下，向实施例38(12)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸6-丙-2-烯-1-基2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基]氧基}乙基]酯(0.14 g, 0.21mmol)在氯仿(0.73 mL)中的溶液，添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.034 g, 0.22 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (2.5 mg, 0.002 mmol)，并将混合物搅拌3小时。反应混合物减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(YMC C18 12 g, 水:乙腈= 95:5至5:95)提纯。将包含题述化合物的级分浓缩。向所得残余物，添加异丙醚，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，从而得到题述化合物(0.021 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 -1.76 (7 H, m), 1.87 (6 H, s), 1.96 - 2.05 (5 H, m), 2.10 - 2.19 (1 H, m),2.23 - 2.33 (1 H, m), 3.59 - 3.69 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 6.88 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.20 (2 H, t, J=6.4 Hz)。
MS m/z : 514 [M-H]-。
实施例39 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成
[式96]
使用实施例38(11)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.20 g, 0.46 mmol)和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基碳酸(1R)-1-氯乙基酯(0.29 g, 1.11 mmol)，通过与实施例38(12)和实施例38(13)相同的程序，得到题述化合物(实施例39) (0.010 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 1.13 (13 H, m), 1.28 - 1.52 (3H, m), 1.56 - 1.77 (4 H, m), 1.77 - 2.03 (4 H, m), 2.17 - 2.29 (2 H, m), 3.45- 3.66 (1 H, m), 4.33 - 4.54 (3 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 7.11 - 7.37 (4H, m)。
MS m/z : 534 [M-H]-。
参考实施例1 ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-({(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸的合成
[式97]
(1) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-氧代-3'-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}螺[双环[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]噁唑烷]-6-甲酸的合成
[式98]
向在实施例38(10)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(0.096 g, 0.24 mmol)在甲苯(2.3 mL)中的溶液，添加37%福尔马林(0.06720 mL, 0.8968 mmol)和甲苯磺酸一水合物(2.32 mg, 0.012 mmol)，并将混合物在120℃下搅拌4小时，然后再在室温下搅拌16小时。反应混合物减压浓缩，从而得到包含题述化合物的混合物(0.19 g) (浅黄色非晶物)。该混合物不经进一步提纯而用于下一反应。
MS m/z : 404 [M-H]-。
(2) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-氧代-3'H-螺[双环[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]噁唑烷]-3',6-二甲酸3'-丙-2-烯-1-基6-{(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙基}酯的合成
[式99]
在室温下，向在(1)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-氧代-3'-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}螺[双环[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]噁唑烷]-6-甲酸 (0.19g, 0.476 mmol)在二甲基亚砜(1.6 mL)中的溶液，添加碳酸钾(0.714 mmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，添加三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸(1R)-1-氯乙基酯(0.16 g, 0.65mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。所得残余物通过硅胶柱色谱(Biotage SNAP Ultra 10 g, 己烷:乙酸乙酯 =95:5至50:50)提纯，从而得到包含题述化合物的混合物(0.088 g) (褐色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.47 (3 H, m), 1.63 -2.10 (15 H, m), 2.17 - 2.45 (5 H, m), 4.01 - 4.21 (1 H, m), 4.21 - 4.39 (1 H,m), 4.45 - 4.62 (3 H, m), 5.12 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.94 (1 H, m), 6.75 -6.89 (1 H, m), 6.90 - 7.08 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (2 H, m)。
(3) ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-({(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸的合成
[式100]
在室温下，向在(2)中得到的(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-氧代-3'H-螺[双环[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]噁唑烷]-3',6-二甲酸3'-丙-2-烯-1-基6-{(1R)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙基}酯(0.088 g, 0.14 mmol)在氯仿(1.4 mL)中的溶液，添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.23 g, 0.14 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.2mg, 0.0001 mmol)，并将混合物搅拌3小时。反应溶液减压浓缩。然后添加乙腈(2.0 mL)，并将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀并干燥，从而得到题述化合物(0.014 g) (无色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.61 - 2.02(18 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J=11.5Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (2 H, m),7.31 - 7.39 (2 H, m)。
MS m/z : 516[M+H]+。
测试1 [35S]GTPγS结合测试
稳定表达人代谢型谷氨酸受体mGluR2和mGluR3的CHO细胞在37℃、5%CO2下使用含有10%透析的胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基[1%脯氨酸、1mM丙酮酸钠、1mM琥珀酸、1mM琥珀酸二钠、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素、400(mGluR2)或300(mGluR3)μg/mL潮霉素B、2mM L-谷氨酰胺(临使用前添加)]培养。用PBS(-)洗涤汇合状态下的细胞，然后用细胞刮刀解离，并在4℃下以1000rpm离心5分钟从而回收细胞。将所得颗粒悬浮在20mM HEPES缓冲液(pH7.4)(mGluR2)或含有1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH7.4)(mGluR3)中，并将悬浮液在Teflon(R)均化器中匀浆，然后在4℃下以48,000×g离心20分钟从而再次获得颗粒。将所得颗粒进行另外两次洗涤和离心的循环，然后用上述缓冲液匀浆，从而得到粗膜级分。用缓冲液稀释粗膜级分用于结合测试(终浓度：20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、10MGDP、10μg/mL皂苷、0.1%BSA)(mGluR2)或(终浓度：20mM HEPES、1mM EDTA、100mM NaCl、10mMMgCl2、10M GDP、10μg/mL皂苷、0.1%BSA)(mGluR3)。向含有10μg膜蛋白/测定的粗膜级分中，分别添加化合物(II)-1至(II)-15，并将混合物在30℃下温育20分钟。然后，向其添加谷氨酸盐(终浓度：20(mGluR2)或1(mGluR3)μM)和[35S]GTPγS(终浓度：0.15 nM)，并将混合物在30℃下温育1小时。将如此温育的溶液通过抽吸过滤到Whatman GF/C过滤器上，并用1000 μL冰冷的20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)(mGluR2)或含有1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH7.4)(mGluR3)洗涤过滤器。向所得过滤器，添加闪烁混合物(scintillationcocktail)，用液体闪烁计数器测量膜结合放射性。不存在谷氨酸的情况下的残余放射性定义为非特异性结合，并且在存在谷氨酸的情况下来自残余放射性的差异定义为特异性结合。由在不同浓度的化合物(II)-1至(II)-15下的特异性结合的抑制百分率，使用非线性分析获得抑制曲线。由抑制曲线，计算化合物(II)-1至(II)-15抑制50%特异性结合的浓度(IC50)。结果示于下述表1。
[表1]
。
测试2: 在溶液中的稳定性测试
根据下述方法，进行确定本发明化合物(I-A)或(I)在盐酸溶液(pH 1.2)和20mM磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中的稳定性的测试。
将化合物溶于含有盐酸和氯化钠的盐酸溶液(pH 1.2)中、或含有磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的20mM磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，从而制备浓度为约50 μg/mL的溶液(化合物未溶解时为接近饱和浓度)。将溶液在37℃下温育1小时，并通过高效液相色谱对温育前后化合物的浓度进行定量，从而计算化合物的残余百分率。具有低溶解度的化合物被评价为不适用。
代表性化合物在盐酸溶液(pH 1.2)和20mM磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中的残余百分率示于下述表2。
[表2]
NA:由于低溶解度而不适用。
如上所示，本发明化合物在模拟胃和小肠的溶液中高度稳定，因此可以假设它们在消化道中将以前药形式存在。
测试3：肝脏S9组分中化合物(II)-A或(II)的形成百分率的测试
根据下述方法，对本发明化合物(I-A)或(I)确认化合物(II)-A或(II)在肝脏S9组分中的形成百分率。
将每种本发明化合物添加至含有肝脏S9组分(人: XenoTech, LLC/H0620.S9/批号0810471, 猴: XenoTech, LLC/P2000.S9/批号0910273)的磷酸钠钾缓冲液(0.25mol/L，pH7.4)，并在存在辅因子的情况下将混合物温育(37℃)15分钟。将本发明化合物的终浓度和反应混合物中的蛋白质浓度分别调节至1 μmol/ L和1 mg蛋白质/ mL。温育后，通过添加两倍体积的二甲基亚砜而终止反应。通过离心(2150 × g, 4℃, 10 min)去除蛋白质。通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)对所得上清液进行分析。
使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS(2.2μm，30mm×3.0mm ID)作为分离柱以及0.1%甲酸/乙腈溶液(流速：1.3mL/min)作为流动相，以线性梯度模式洗脱分析物。使用具有TurbolonSpray接口的Triple TOF 5600或Triple Quad 5500系统(均为AB SCIEX的产品)，以正离子或负离子检测模式进行本发明化合物(IA)或(I)和化合物(II)-A或(II)的MS/MS分析。
关于本发明化合物，化合物(II)-A或(II)在肝脏S9组分中的形成百分率示于下述表3。
[表3]
。
本发明化合物(I-A)或(I)被转化为化合物(II)-A或(II)，从而允许假设在人和猴肝脏中从前药转化为其活性形式。
测试4：口服给药后猴子中化合物(II)-A或(II)的血浆浓度的测量
口服给药化合物(II)-A或(II)和本发明化合物(I-A)或(I)后的化合物(II)-A或(II)的血浆浓度按照下述方法测量。
以按照化合物(II)-A或(II)计1 mg/kg的剂量，将化合物(II)-A或(II)和本发明化合物(IA)或(I)口服给药于雄性食蟹猴(禁食条件)(载体：0.5%甲基纤维素溶液；以5 mL/kg给药)。
在口服给药前和口服给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，由前肢头静脉采集约0.6 mL血液(抗凝血剂：EDTA-2K)。通过离心(2000 × g, 4℃, 15 min)收集的血浆在-30℃下冷冻储存直至用于分析。在分析的情况下，将50 μL血浆样品在用冰冷却的条件下解冻，并在添加200 μL含有内标物质的乙腈/甲醇混合物后，将所得混合物搅拌并离心(3639 × g, 4℃, 10 min)，从而去除蛋白质。将所得上清液进行LC-MS/MS分析。对于所有样品，化合物(II)-A或(II)的定量下限为1 ng/mL。
向猴子口服给药代表性化合物后，化合物(II)-A或(II)的峰值血浆浓度(Cmax)和生物利用度(BA)数据示于下述表4。在静脉内给药化合物(II)-A或(II)后，基于化合物(II)-A或(II)的血浆浓度计算BA。
[表4]
。
本发明化合物(I-A)或(I)的口服给药显着改善了化合物(II)-A或(II)的暴露，表现出优异的前药效果。
工业实用性
已经揭示，本发明化合物作为对II组代谢型谷氨酸受体具有强烈作用的化合物(II)-A或(II)的前药非常有用。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用作用于预防或治疗由II组代谢型谷氨酸受体拮抗剂控制的病症、例如情绪障碍 (包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、与肌肉僵硬相关的运动障碍、睡眠疾病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑供血不足、脑水肿、脊髓疾病、头部创伤、炎症和免疫相关疾病的药剂。

Claims (20)

1.式(I-A)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示C1-6烷基、杂芳基(所述杂芳基任选被一个卤素原子取代)或下述式(IIIA)：
[式2]
其中Rx表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基各自任选被一至三个卤素原子取代)，并且
Ry表示氢原子、氟原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基各自任选被一至三个卤素原子取代)，
R1'表示氢原子或C1-6烷基，
或者R1和R1'任选和与其毗连的碳原子一起形成C3-8环烷烃，
R2表示C3-6烷基(所述C3-6烷基任选被一个氨基取代)、C3-8环烷基(所述C3-8环烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)、C3-8环烷氧基(所述C3-8环烷氧基任选被一至三个C1-6烷基取代并且所述C3-8环烷氧基任选具有交联在环上的两个不同碳原子的C1-5亚烷基)、金刚烷基(所述金刚烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)或苯基，
R3表示氢原子或C1-6烷基，并且
R4表示氢原子或氟原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氟原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C3-6烷基、C3-8环烷基(所述C3-8环烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)、C3-8环烷氧基(所述C3-8环烷氧基任选被一至三个C1-6烷基取代并且所述C3-8环烷氧基任选具有交联在环上的两个不同碳原子的C1-5亚烷基)、金刚烷基(所述金刚烷基任选被一至三个C1-6烷基取代)或苯基。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，
R1'表示氢原子或甲基，
或者R1和R1'任选和与其毗邻的碳原子一起形成环戊烷，
R2表示下述结构式组(IIIB)中的任一结构：
[式3]
并且
R3为氢原子或C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢原子。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，
R1'表示氢原子或甲基，
或者R1和R1'任选和与其毗邻的碳原子一起形成环戊烷，
R2表示下面结构式组(IIIB)中的任一结构：
[式4]
并且
R3为氢原子或C1-6烷基。
7.根据权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为4-氟苯基或3,4-二氟苯基。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为4-氟苯基，
R1'为氢原子，并且
R2表示下述结构式组(IIIb)中的任一结构：
[式5]
。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。
10.式(I)表示的化合物或药学上可接受的盐：
[式6]
其中
R1表示乙基、4-氟苯基或3,4-二氟苯基，
R2表示下述结构式组(IIIa)中的任一结构：
[式7]
并且
R3表示氢原子或C1-6烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示下述结构式组(IIIa')中的任一结构:
[式8]
。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示下述结构式组(IIIb)中的任一结构：
[式9]
。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物中的任一者：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-{[(苯甲酰氧基)甲氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-2-({[(环己烷甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物中的任一者：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]甲氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13 ,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-(环戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，和
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
16.根据权利要求1至4或10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式10]
。
17.根据权利要求1至4或10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰基)氧基]乙氧基}羰基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式11]
。
18.根据权利要求1至4或10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是下述化合物：
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-氨基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
[式12]
。
19.一种药物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种药剂，其用于预防或治疗选自情绪障碍(包括抑郁症和双相情感障碍)、焦虑症、认知障碍、发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、亨廷顿氏舞蹈病、饮食失调、药物依赖、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症和免疫相关的疾病的病症，包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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