TWI738767B - 胺基酸衍生物之前藥 - Google Patents

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Abstract

提供以通式(I-A)表示之胺基酸衍生物前藥(其為胺基酸衍生物之前藥形式，該胺基酸衍生物為第2型代謝型麩胺酸受體拮抗劑)，或其醫藥上可接受之鹽。
更具體而言，提供以通式(I-A)表示之胺基酸衍生物前藥，其為用於情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、與肌肉僵直有關之運動障礙、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦功能不全、腦水腫、脊髓疾患、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病等之預防性或治療性藥物，

Description

胺基酸衍生物之前藥
本發明係關於作為藥物之(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物之前藥。更具體而言，本發明係關於(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物之前藥，其為作為隸屬於第2亞型代謝型麩胺酸(mGlu)受體之mGlu2及mGlu3受體之拮抗劑的化合物且有效於治療或預防例如，情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、與肌肉僵直有關之運動障礙、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦功能不全、腦水腫、脊髓疾患、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病。本發明亦關於發現作為mGlu2及mGlu3受體之拮抗劑的化合物(活性形式)之前藥可增強口服吸收力及增加活性形式之體內暴露。
代謝型麩胺酸受體係根據序列同源性、信號傳遞機轉及藥理學性質分類成3型。其中，第2型代謝型麩胺酸受體(mGlu2及mGlu3受體)為G蛋白偶聯受體，其結合至腺苷酸環化酶且抑制環腺苷單磷酸(cAMP)之磷酸膽鹼刺激性累積作用(非專利文獻1)。又，第2型代謝型麩胺酸受體主要地存在於麩胺酸能神經系統之前突觸中且作為自身受體，藉此抑制麩胺酸之過度釋放(非專利文獻2及3)。一般認為，拮抗第2型代謝型麩胺酸受體之化合物可有效於治療或預防急性及慢性神經精神疾病及神經學疾病。(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物為對第2型代謝型麩胺酸受體具有強烈拮抗效應之化合物。例如，MGS0039被揭示為此化合物。其拮抗活性為20nM(mGlu2受體)及24nM(mGlu3受體)，且已有報告1mg/kg之此化合物足以如同使用現有抗憂鬱劑般地抑制憂鬱症動物模型大鼠於強迫性游泳試驗中的不動時間(immobility time)。進一步之報告指出，化合物亦如同現有抗憂鬱劑般地於小鼠之尾部懸吊試驗中縮短不動時間(非專利文獻4)。亦已有報告指出，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 及(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(彼等為(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物)對mGlu2受體具有500nM或更低之拮抗活性(專利文獻1及非專利文獻5)。
然而，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物於猴之口服吸收力不佳。此聯想到人類之口服吸收力亦不佳的可能性。
主要地有兩種方法可改善化合物之膜透過性(例如口服吸收力)。一種方法為改變其本身的化學結構而另一種方法為設計一種不用改變其化學結構的調配手段。前者之方法包含將小型修飾基諸如烷基或醯基連接至化合物之反應性取代基諸如羧基或胺基以形成化合物之前藥。
作為前述前藥之較佳化合物為在吸收之前以前藥形式安定地存在、在形成前藥之後顯現改善之吸收力且在吸收期間及/或吸收之後化學地或酵素地且快速地於小腸、肝及/或血漿內轉化成活性形式的化合物。
然而要發展出滿足上述所有條件的理想前藥是有困難的。例如，具有酯鍵的前藥容易水解，其對吸收之前的化學安定性可具有大幅影響。至於具有醯胺鍵之前藥方面，化合物之物理性質的大幅改變對膜透過性諸如口服吸收力可具有大幅影響。此外，醯胺鍵較不易水解，其對化合物之生物轉變成活性形式及血漿濃度可具有大幅影響。而且，因為控制前藥生物轉變成活性形式的酵素為基質特異 性且尤其(例如)插入以供形成前藥之取代基的位阻避免酵素的反應，故難以預測前藥的藥物動力學概況。基於這些原因，故絕非藉由評估前藥之膜透過性(例如口服吸收力)及其轉變成活性形式的可能改善就可輕易增強活性形式之血漿濃度。先前有報告指出藉由在2-胺基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物(其為作為mGlu2及mGlu3受體拮抗劑之化合物)之6-羧酸或者2-羧酸及6-羧酸具有酯鍵的前藥來增強活性形式的血漿濃度(專利文獻2、3、4及5及非專利文獻6)。然而，這些文獻既未說明亦未建議藉由僅於2-羧酸具有酯鍵的前藥化合物來增強活性形式之血漿濃度。而且，文獻亦未說明亦未建議藉由本發明活性形式之前藥來增強活性形式之血漿濃度。
引用列表 〔專利文獻〕
專利文獻1：WO03/061698
專利文獻2：WO05/000791
專利文獻3：WO2012/068041
專利文獻4：WO2012/068067
專利文獻5：WO2013/062680
〔非專利文獻〕
非專利文獻1：Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
非專利文獻2：Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
非專利文獻3：Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998
非專利文獻4：Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67
非專利文獻5：J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
非專利文獻6：Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207
本發明之目的係提供具有治療或預防例如情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、與肌肉僵直有關之運動障礙、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦功能不全、腦水腫、脊髓疾患、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病之效應的藥物且其為可拮抗第2型代謝型麩胺酸受體之高度口服活性的藥物。
本發明之發明人對(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯衍生物進行廣泛且透徹之研究，結果本發明人發現，具有第2型代謝型麩胺酸受體拮抗活性之 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-烷氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸衍生物的前藥於模擬胃及小腸之溶液的安定性試驗中具安定性且於肝S9組份中轉化成活性形式。經由使用活性形式及前藥作為測試藥物進行的動物實驗，本發明人亦發現，此種類之前藥可增強活性形式之體內暴露。這些發現引導本發明之完成。
本發明詳細地說明於下。本發明之實施態樣(下文中，實施態樣稱為"本發明化合物")乃說明於下。
(1)一種以式(I-A)表示之化合物：
Figure 106112946-A0202-12-0006-4
其中R1表示C1-6烷基、雜芳基(該雜芳基隨意地被一個鹵素原子取代)或下式(IIIA)：
Figure 106112946-A0202-12-0006-5
其中Rx表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(該C1-6烷基及該C1-6烷氧基各自隨意地被一至三個鹵素原子取代)，且 Ry表示氫原子、氟原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(該C1-6烷基及該C1-6烷氧基各自隨意地被一至三個鹵素原子取代)，R1'表示氫原子或C1-6烷基，或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成C3-8環烷，R2表示C3-6烷基(該C3-6烷基隨意地被一個胺基取代)、C3-8環烷基(該C3-8環烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)、C3-8環烷氧基(該C3-8環烷氧基隨意地被一至三個C1-6烷基取代且該C3-8環烷氧基隨意地具有交聯環中兩個不同碳原子之C1-5伸烷基)、金剛烷基(該金剛烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)或苯基，R3表示氫原子或C1-6烷基，且R4表示氫原子或氟原子，或其醫藥上可接受之鹽。
(2)根據(1)之化合物，其中R4為氟原子，或其醫藥上可接受之鹽。
(3)根據(2)之化合物，其中R2為C3-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)、C3-8環烷氧基(該C3-8環烷氧基隨意地被一至三個C1-6烷基取代且該C3-8環烷氧基隨意地具有交聯環中兩個不同碳原子之C1-5伸烷基)、金剛烷基(該金剛烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)或苯基，或其醫藥上可接受之鹽。
(4)根據(2)或(3)之化合物，其中 R1為乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，R1'表示氫原子或甲基，或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成環戊烷，R2表示下式群組(IIIB)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0008-6
且R3為氫原子或C1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
(5)根據(1)之化合物，其中R4為氫原子，或其醫藥上可接受之鹽。
(6)根據(5)之化合物，其中R1為乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，R1'表示氫原子或甲基， 或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成環戊烷，R2表示下式群組(IIIB)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0009-7
且R3為氫原子或C1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
(7)根據(5)或(6)之化合物，其中R1為4-氟苯基或3,4-二氟苯基，或其醫藥上可接受之鹽。
(8)根據(5)至(7)中任一項之化合物，其中R1為4-氟苯基，R1'為氫原子，且R2表示下式群組(IIIb)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0009-8
或其醫藥上可接受之鹽。
(9)根據(5)至(8)中任一項之化合物，其中R3為甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
(10)一種以式(I)表示之化合物：
Figure 106112946-A0202-12-0010-11
其中R1表示乙基、4-氟苯基或3,4-二氟苯基，R2表示下式群組(IIIa)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0010-10
且R3表示氫原子或C1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
(11)根據(10)之化合物，其中R2表示下式群組(IIIa')中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0010-9
或其醫藥上可接受之鹽。
(12)根據(10)之化合物，其中R2表示下式群組(IIIb)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0011-12
或其醫藥上可接受之鹽。
(13)根據(10)至(12)中任一項之化合物，其中R3為甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
(14)根據(1)之化合物，其中該化合物為下列之任一化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己 烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-{[(苯甲醯氧基)甲氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(環己烷羰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽。
(15)根據(1)之化合物，其中其中該化合物為下列之任一化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽。
(16)根據(1)至(4)或(10)至(13)中任一項之化合物，其中該化合物為下示化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽，
Figure 106112946-A0202-12-0016-13
(17)根據(1)至(4)或(10)至(13)中任一項之化合物，其中該化合物為下示化合物： (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽，
Figure 106112946-A0202-12-0017-14
(18)根據(1)至(4)或(10)至(13)中任一項之化合物，其中該化合物為下示化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽，
Figure 106112946-A0202-12-0017-15
(19)一種藥物，其包含根據(1)至(18)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(20)一種用於預防或治療選自下列所組成群組之病況的藥劑：情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、睡眠障 礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病，其包含根據(1)至(18)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之胺基酸衍生物前藥的膜透過性諸如口服吸收力增強且於吸收後快速地轉化成活性形式(II)-A、(II)-1、(II)-2或(II)-3。此活性形式顯現對第2型代謝型麩胺酸受體之親合力且具有拮抗效應。
Figure 106112946-A0202-12-0018-16
其中R1、R1'及R4為如上所定義者。
Figure 106112946-A0202-12-0018-17
Figure 106112946-A0202-12-0019-18
Figure 106112946-A0202-12-0019-19
用於進行本發明之實施態樣乃特別地說明於下。
本文中所用之術語及詞組之意義如下："C1-6烷基"意指具有一至六個碳原子之直鏈或支鏈烷基，且實例可包括基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、及新己基。
"C3-6烷基"意指具有三至六個碳原子之直鏈或支鏈烷基，且實例可包括基團諸如正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、及新己基。
"雜芳基"意指單環芳族雜環基，且實例可包括基團諸如吡啶基、嗒
Figure 106112946-A0202-12-0020-126
基、嘧啶基、吡
Figure 106112946-A0202-12-0020-127
基、吡啶酮基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、
Figure 106112946-A0202-12-0020-128
唑基、異
Figure 106112946-A0202-12-0020-129
唑基、
Figure 106112946-A0202-12-0020-130
二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻唑基、1,2,4-三唑基及四唑基。
"鹵素原子"意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
"C1-6烷氧基"意指具有一至六個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，且實例可包括基團諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丙氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、異戊氧基、新戊氧基、三級戊氧基及1,2-二甲基丙氧基。
"C3-8環烷基"意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
"C3-8環烷"意指環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷。
"C3-8環烷氧基"意指環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基或環辛氧基。
"C1-5伸烷基"可例示為伸甲基、伸乙基、甲基伸甲基、伸丙基、甲基伸乙基、二甲基伸甲基、伸丁基、乙基伸乙基、及伸戊基。
在其中上述定義之“C3-8環烷氧基”為具有交聯環中兩個不同碳原子之C1-5伸烷基的C3-8環烷氧基之情況下，其可例示為雙環[2.2.1]庚-2-基。
本文提及之"醫藥上可接受之鹽"涵蓋具無機 酸諸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸及硝酸之鹽；具有機酸諸如乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、苦杏仁酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡萄庚酸、羥乙酸、麩胺酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸及萘-2-磺酸之鹽；具一或二種金屬離子諸如鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子及鋁離子之鹽；及具氨或胺諸如精胺酸、離胺酸、哌
Figure 106112946-A0202-12-0021-131
、膽鹼、二乙胺、4-苯基環己胺、2-胺基乙醇及苄星(benzathine)之鹽。這些鹽可藉由自由態形式中以慣用方式得到。
本發明化合物之較佳實施態樣如下：所述化合物中，R2較佳地為下式群組(IIIB)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0021-20
另外，另一實施態樣中，R2為下式群組(IIIa)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0022-21
所述化合物中，R2更佳地為下式群組(IIIa')中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0022-22
進一步另一實施態樣之化合物中，R2進一步較佳地為下式群組(IIIb)中之任一結構：
Figure 106112946-A0202-12-0022-23
所述化合物中，R3較佳地為氫原子或甲基，更佳地為甲基。
當R3為C1-6烷基時，所述化合物中之R3的組態較佳地為以下式(IVa)表示之組態：
Figure 106112946-A0202-12-0022-24
當R3為甲基時，所述化合物中之R3的組態較佳地為以 下式(IVb)表示之組態：
Figure 106112946-A0202-12-0023-25
本發明化合物之較佳實例包括下示化合物或其醫藥上可接受之鹽：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰 基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧 基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-{[(苯甲醯氧基)甲氧基]羰 基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(環己烷羰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸。
本發明化合物之更佳實例包括下示化合物或其醫藥上可接受之鹽：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸。
當本發明化合物形成水合物或溶劑合物時，此水合物及溶劑合物亦包括在本發明之範圍內。本發明化合物之水合物或溶劑合物的醫藥上可接受之鹽亦包括在本發明之範圍內。
本發明化合物涵蓋所有形式諸如鏡像異構物、非鏡像異構物、平衡化合物、任何比例之其混合物、及消旋物。
本發明化合物亦涵蓋其中一或多個氫原子、碳原子、氮原子、氧原子或氟原子被其放射性同位素或安定性同位素替代者。這些標記化合物可用於(例如)代謝及藥物動力學之研究中或者用於其中彼等作為受體配體之生物學分析中。
本發明化合物可與一或多種醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑組合以調配成醫藥製劑。載體、賦形劑及稀釋劑之實例包括水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、 聚乙烯基吡咯啶酮、對羥基苯甲酸烷酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、及各種油類諸如芝麻油、橄欖油及大豆油。
與此些載體、賦形劑或稀釋劑且依所需與常見添加劑諸如增量劑、黏合劑、崩解劑、pH調節劑或溶解劑混合後，本發明化合物可藉由常見之醫藥技術調配成經口或非經腸部藥物諸如片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液、乳膠、懸浮液、軟膏、注射劑或皮膚貼片，且特別地調配成第2型代謝型麩胺酸受體拮抗劑之前藥。
本發明化合物可以0.01至500mg之量以單一劑量或分次劑量之方式每日經口或非經腸部投予成年患者，但基於易於用藥及藥物效力之觀點，以經口投予較佳。此劑量及投藥次數可視待治療疾病型式、患者年齡、體重及症狀等情況而增加或減少。
本發明化合物(I-A)及(I)並不影響第2型代謝型麩胺酸受體。然而，本發明化合物(I-A)及(I)各自於體內酵素地或化學地水解成對第2型代謝型麩胺酸受體具有強烈作用之化合物(II)-A、(II)-1、(II)-2、或(II)-3。因此，本發明化合物進行作為對第2型代謝型麩胺酸受體作用之藥物的功能。
亦即，本發明化合物係作為前藥，該前藥可增強對第2型代謝型麩胺酸受體具有拮抗效應之活性形式(II)-A、(II)-1、(II)-2或(II)-3的膜透過性(例如口服吸收力)且可增加活性形式之體內暴露，故作為用於預防或治療其中被述 及牽涉第2型代謝型麩胺酸受體之病症諸如情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、與肌肉僵直有關之運動障礙、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦功能不全、腦水腫、脊髓疾患、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病的藥劑。
以(I-B)及(I)表示之本發明化合物的代表性製造方法以下示反應圖A描述。下列方法為本發明化合物製造方法之實例且絕非意在限制本發明之範圍。下列之製造方法實例中，所述化合物可形成不會干擾反應之鹽。以(II)-B及(II)表示之活性形式可藉WO03/061698或WO2011/061935中所述之製造方法製得。
Figure 106112946-A0202-12-0030-26
其中符號為如上所定義者。
步驟1：化合物(II)-B及(II)可經由將化合物(II)之胺基以烯丙氧羰基進行常見之保護作用(參見Protective Groups in Organic Synthesis,fourth edition,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(1)。此轉化作用可例如經由與氯甲酸烯丙酯於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於有機鹼(例如三乙胺、吡啶、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0031-132
啉、二異丙基乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二-三級丁基吡啶)或無機鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉)之存在或缺乏下反應而完成。
步驟2：化合物(1)可與氯甲酸烯丙酯於惰性溶劑諸如鹵化溶劑(例如二氯甲烷)、醚溶劑(例如四氫呋喃)或二甲亞碸中、於有機鹼(例如三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0031-133
啉)之存在下反應，然後藉加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶而轉化成化合物(2)。另外，化合物(1)亦可經由將化合物(1)之羧基與烯丙醇藉常見之酯化作用反應(參見Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(2)。
步驟3：化合物(2)可經由將式L-CH(R3)-O-C(O)-R2化合物(其中L為脫離基諸如鹵素原子、對甲苯磺 醯氧基、甲磺醯氧基、或三氟甲磺醯氧基)於適當活化劑諸如碘化鈉之存在或缺乏下、於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷、環己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於無機鹼(例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀)、金屬胺化物(例如雙(三甲基矽基)胺化鋰、二異丙基胺化鋰、胺化鈉)、有機鹼(例如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二-三級丁基吡啶)或鹼(例如三級丁醇鉀)之存在下反應而轉化成化合物(3)。較佳地，化合物(2)可經由與以式Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2或Br-CH(R3)-O-C(O)-R2表示之化合物於氯仿與水之混合溶劑中、於碳酸鉀及硫酸四丁銨之存在下、於室溫至80℃反應2小時至1天而轉化成化合物(3)。
步驟4：化合物(3)可經由常見之脫保護作用(參見Protective Groups in Organic Synthesis,fourth edition,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(I)(本發明化合物)。此轉化作用可例如經由烯丙基及烯丙氧羰基於零價鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)及用於金屬催化劑之再生試劑諸如1,3-二甲基巴比妥酸之存在下、例如於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙 醚、1,2-二甲氧基乙烷)或其任何混合物中之脫保護作用而完成。較佳地，化合物(3)可經由於氯仿中、於肆(三苯膦)鈀(0)及1,3-二甲基巴比妥酸之存在下、於室溫至50℃進行反應2至8小時而轉化成本發明化合物(I-B)及(I)。
以(II)-C表示之化合物(其為以(I-C)表示之本發明化合物的活性形式)的代表性製造方法以下示反應圖B描述。下列方法為本發明化合物製造方法之實例且絕非意在限制本發明之範圍。下列製造方法之實例中，化合物可形成不會干擾反應的鹽。
Figure 106112946-A0202-12-0034-27
其中符號為如上所定義者。
本發明所示之製造方法中，化合物(4)可以2步驟方式經由催化性不對稱麥可(Michael)加成反應及接續之涉及乙氧羰基移除之環化反應而轉化成光學活性本發明化合物(6)。化合物(6)亦可根據下列之報告合成(參見Tetrahedron Asymmetry,1997,511-514；Chem.Eur.J.,2006,12,568-575；J.Org.Chem.,2008,73,3078-3087；及Tetrahedron Asymmetry,2010,1486-1493)。
步驟5：化合物(4)可經由不對稱麥可(Michael)加成反應轉化成化合物(5)。例如，含有不對稱催化劑之懸浮液係於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸或其任何混合物中、於添加劑(例如氫化鋁鋰、(R)-(+)-1,1-聯-2-萘酚、分子篩4A)之存在或缺之下製得，然後，化合物(4)可經由與氯丙二酸二乙酯於有機鹼(例如三乙胺、吡啶、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0035-134
啉、二異丙基乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二-三級丁基吡啶、三級丁醇鉀)或無機鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉)等之存在或缺乏下反應而轉化成化合物(5)。較佳地，含有不對稱催化劑之懸浮液係經由於0至70℃、於四氫呋喃中、於氫化鋁鋰及(R)-(+)-1,1-聯-2-萘酚之存在下反應30分鐘至1天而製得，然後，化合物(4)可經由與氯丙二酸二乙酯於分子篩4A及碳酸鈉之存在下、於0至70℃反應30分鐘至1天而轉化成本發明化合物(5)(參見Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1996,35,104-106；及Tetrahedron,2002,58,2585-2588)。
步驟6：化合物(5)可經由涉及乙氧羰基移除之環化反應而轉化成化合物(6)。此轉化可例如經由與無機鹽(例如氯化鋰、氯化鈉、氰化鈉、氰化鉀、溴化鈉、碘化鋰、碘化鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉)或有機鹽(例如乙酸四甲銨)於惰性溶劑諸如醇溶劑(例如甲醇、 乙醇、2-丙醇、三級丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於酸(例如乙酸、檸檬酸、甲酸)之存在或缺乏下反應而完成。較佳地，化合物(5)可經由與氯化鋰於N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑中、於乙酸之存在下、於0至180℃反應30分鐘至1天而轉化成本發明化合物(6)(參見J.Org.Chem.,1978,43,138-147；及Org.Process Res.Dev.,2012,16,129-140)。
步驟7：化合物(6)可經由與矽基化劑反應而轉化成化合物(7)。此轉化可例如經由與有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0036-135
啉、二氮雜雙環十一碳烯、二氮雜雙環壬烯、吡啶)、金屬胺化物鹼(例如二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀)、鹼金屬氫化物鹼(例如氫化鈉、氫化鉀)及矽基化劑(例如氯三甲基矽烷、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、三甲基矽基三氟甲磺酸酯)於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於添加劑(例如碘化鈉、碘化鉀、碘化四丁銨、溴化鈉、溴化 鉀)之存在或缺乏下反應而完成。較佳地，化合物(6)可經由與三乙胺及三甲基矽基三氟甲磺酸酯於甲苯溶劑中、於-20至80℃反應30分鐘至1天而轉化成本發明化合物(7)(參見J.Med.Chem.,2000,43,4893-4909；及Bioorg.Med.Chem.,2002,10,433-436)。
步驟8：化合物(7)可經由與氧化劑反應而轉化成化合物(8)。此轉化可例如經由與過酸(例如3-氯過苯甲酸、過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽、過乙酸)；過氧化氫於催化劑(例如甲基三氧化錸或過氧磷鎢雜多酸參(十六烷基吡啶鎓)(PCWP))之存在下；過氧化氫於腈化合物(例如三氯乙腈或乙腈)之存在下；過氧化氫於腈化合物(例如三氯乙腈或乙腈)及酮化合物(例如丙酮)之存在下；oxone(2KHSO5．KHSO4．K2SO4)於酮化合物(例如丙酮)之存在下；或氧化劑諸如二甲基過氧化銅、過氧化三級丁基、四氧化鋨及N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0037-136
啉-N-氧化物、四乙酸鉛、亞碘醯苯及三氟化硼-乙醚錯合物、氯化氧鉻、或臭氧、於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、乙腈、水或其任何混合物中、於添加劑(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、吡啶、乙酸)之存在或缺乏下反應而完成(參見Organic Reactions, 2003,62,1-356)。較佳地，化合物(7)可經由與甲基三氧化錸及過氧化氫於乙腈溶劑中、於吡啶及乙酸之存在下、於-20至80℃反應30分鐘至1天而轉化成本發明化合物(8)。
步驟9：化合物(8)可經由與烷基化劑反應而轉化成化合物(9)。此轉化可經由與以式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示之化合物於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷、環己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、四氫哌喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於布氏酸(Bronsted acid)(例如三氟甲磺酸、雙三氟甲烷氟甲磺醯亞胺、三氟乙酸、氯化氫、過氯酸)或路易斯酸(例如三氟化硼-乙醚錯合物、氯化鋅、氯化錫、三甲基矽基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III))之存在下反應而完成。以式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示之化合物可經由將以式R1R5CHOH表示之醇與三氯乙腈於鹼之存在下根據文件化之方法(參見J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1985,2247-2250；及Tetrahedron Lett.,1996,37,1481-1484)反應得到。較佳地，化合物(8)可經由與以式R1R5CHOC(=NH)CCl3表示之化合物於四氫哌喃溶劑中、於三氟甲磺酸之存在下、於-20至50℃反應30分鐘至1天而轉化成化合物(9)(參見J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1981,1240-1241；及J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1985,2247- 2250)。
另外，此轉化可經由與以式R1R5CH-X表示之化合物於適當活化劑諸如碘化四丁銨之存在或缺乏下、於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷、環己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、四氫哌喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於無機鹼(例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化銀(I)、碳酸銀(I)、三氟甲磺酸銀(I))、金屬胺化物鹼(例如二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀)、有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0039-137
啉、二氮雜雙環十一碳烯、二氮雜雙環壬烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶)或烷氧化物鹼(例如三級丁醇鉀、三級戊醇鈉、三級戊醇鉀)之存在下反應而完成。此上下文中，X表示除了OC(=NH)CCl3以外之脫離基，例如氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺醯氧基、對溴苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、甲磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基。較佳地，化合物(8)可經由與以式R1R5CH-Cl表示之化合物於氯仿溶劑中、於碳酸銀(I)、三氟甲磺酸銀(I)及碘化四丁銨之存在下、於-20至50℃反應30分鐘至1天而轉化成化合物(9)。
步驟10：化合物(9)可經由與光學活性亞磺醯 胺進行脫水縮合反應而轉化成化合物(10)。此轉化可例如經由與(R)-2-甲基-2-亞磺醯胺於惰性溶劑諸如醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於路易斯酸(例如鈦酸異丙酯(titanium(IV) isopropoxide)、鈦酸甲酯(titanium(IV) methoxide)、鈦酸乙酯(titanium(IV) ethoxide)、鈦酸丙酯(titanium(IV) propoxide)、鈦酸丁酯(titanium(IV) butoxide))之存在下反應而完成。較佳地，化合物(9)可經由與(R)-2-甲基-2-亞磺醯胺於四氫呋喃溶劑中、於鈦酸乙酯之存在下、於0至80℃反應30分鐘至1天而轉化成化合物(10)。
步驟11：化合物(10)可經由氰基加成反應而轉化成化合物(11)(參見Chem.Rev.,2011,111,6947-6983)。此轉化可例如經由藉加入氰化劑(例如三甲基氰矽烷、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、丙酮氰醇、氰基膦酸二乙酯、二乙基氰化鋁、三級丁基二甲基氰矽烷、氰化三丁錫)於惰性溶劑諸如醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙 醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於無機鹼(例如氟化銫、氟化鉀、氟化鈉)、金屬胺化物鹼(例如二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀)、有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0041-138
啉、二氮雜雙環十一碳烯、二氮雜雙環壬烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶)或烷氧化物鹼(例如三級丁醇鉀，三級戊醇鈉、三級戊醇鉀)之存在或缺乏下反應而完成。較佳地，化合物(10)可經由與三甲基氰矽烷於四氫呋喃溶劑中、於氟化銫之存在下、於-20至80℃反應30分鐘至1天而轉化成本發明化合物(11)。
步驟12：化合物(11)可經由與酸催化劑反應而轉化成化合物(12)。此轉化可例如經由與布氏酸(例如三氟甲磺酸、雙三氟甲烷氟甲磺醯亞胺、三氟乙酸、氯化氫、過氯酸)或路易斯酸(例如三氟化硼-乙醚錯合物、氯化鋅、氯化錫、三甲基矽基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III))於惰性溶劑諸如醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷、環己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、四氫哌喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中反應而完成。較佳地，化合物(11)可經由與氯化氫/乙醇於四氫呋喃溶劑中之溶液於-20 至50℃反應30分鐘至1天而轉化成化合物(12)。
步驟13：化合物(12)可經由與過氧化氫及鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化銨、磷酸鈉)或其水性溶液於惰性溶劑(例如二甲亞碸)之存在下反應而轉化成化合物(II)-C。較佳地，化合物(12)可經由與過氧化氫及氫氧化鈉水性溶液於二甲亞碸之存在下、於0至100℃反應30分鐘至1天而轉化成化合物(II)-C(參見Synthesis,1989,949-950；及Bull.Chem.Soc.Jpn.,1981,54,793-799)。
以(I-C)表示之本發明化合物的代表性製造方法乃藉由下示反應圖C描述。下列方法為本發明化合物之製造方法的實例且絕非意在限制本發明之範圍。下列製造方法之實例中，化合物可形成不會干擾反應的鹽。
Figure 106112946-A0202-12-0042-28
其中符號為如上所定義者。
步驟14：化合物(II)-C可經由將化合物(II)-C之胺基以烯丙氧羰基進行常見之保護作用(參見Protective Groups in Organic Synthesis,fourth edition,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(13)。此轉化可例如經由與氯甲酸烯丙酯於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於有機鹼(例如三乙胺、吡啶、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0043-139
啉、二異丙基乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二-三級丁基吡啶)或無機鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉)之存在或缺乏下反應而完成。
步驟15：化合物(13)可與氯甲酸烯丙酯於惰性溶劑諸如鹵化溶劑(例如二氯甲烷)、醚溶劑(例如四氫呋喃)或二甲亞碸中、於有機鹼(例如三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0043-140
啉)之存在下反應，然後藉加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶而轉化成化合物(14)。另外，化合物(13)可經由將化合物(13)之羧基與烯丙醇藉常見之酯化作用反應(參見Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(14)。
步驟16：化合物(14)可經由與式L-CH(R3)-O-C(O)-R2化合物(其中L為脫離基諸如鹵素原子、對甲苯 磺醯氧基、甲磺醯氧基、或三氟甲磺醯氧基)於適當活化劑諸如碘化鈉之存在或缺乏下、於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷、環己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮)、二甲亞碸、水或其任何混合物中、於無機鹼(例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀)、金屬胺化物(例如雙(三甲基矽基)胺化鋰、二異丙基胺化鋰、胺化鈉)、有機鹼(例如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二-三級丁基吡啶)或鹼(例如三級丁醇鉀)之存在下反應而轉化成化合物(15)。較佳地，化合物(14)可經由與以式Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2或Br-CH(R3)-O-C(O)-R2表示之化合物於氯仿與水之混合溶劑中、於碳酸鉀及硫酸氫四丁銨之存在下、於室溫至80℃反應2小時至1天而轉化成化合物(15)。
步驟17：化合物(15)可經由常見之脫保護作用(參見Protective Groups in Organic Synthesis,fourth edition,John Wiley & Sons,Inc.)而轉化成化合物(I-C)。此轉化可例如經由烯丙基及烯丙氧羰基於零價鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)及用於金屬催化劑之再生試劑諸如1,3-二甲基巴比妥酸之存在下、於惰性溶劑諸如烴溶劑(例如苯、甲苯、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷) 或其任何混合物中之脫保護作用而完成。較佳地，化合物(15)可經由於氯仿中、於肆(三苯膦)鈀(0)及1,3-二甲基巴比妥酸之存在下、於室溫至50℃進行反應2至8小時而轉化成本發明化合物(I-C)。
本發明於下文藉由實例及試驗更詳細地說明，這些實例及試驗並非意在限制本發明之範圍且可在不脫離本發明範圍之情況下進行修飾。
以下實例中藉管柱層析法進行之純化中所用的"Grace"為來自W.R.Grace公司之Reveleris Silica Flash Cartridge。所用之"YMC C18"為來自YMC股份有限公司之YMC-DispoPack AT ODS-25。
以下實例中藉手性管柱層析法進行之非鏡像異構物解析中所用的來自Daicel公司之管柱、流速及分離時間乃示於下。
CHIRAL PAK IC-3：粒徑：3μm，內徑：4.6mm，長度：150mm，流速：1.0mL/min。
CHIRAK PAK ID-3：粒徑：3μm，內徑：4.6mm，長度：150mm，流速：1.0mL/min。
CHIRAK PAK AY-3：粒徑：3μm，內徑：4.6mm，長度：150mm，流速：1.0mL/min。
CHIRAL PAK IC：粒徑：5μm，內徑：20mm，長度：250mm，流速：10mL/min。
CHIRAL PAK ID：粒徑：5μm，內徑：20mm，長度：250mm，流速：10mL/min。
以下之製造實例及實例中，藉高效能液相層析(HPLC)進行之純化係於下列條件下進行：機器：來自Gilson公司之Trilution LC
管柱：來自YMC股份有限公司之YMC-Actus Triant，5.0μm，50 x 30mm
溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水，溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈，或者溶液A；含0.1%甲酸之水，溶液B；含0.1%甲酸之乙腈
梯度：0min(溶液A/溶液B=90/10)，11min(溶液A/溶液B=20/80)，12至13.5min(溶液A/溶液B=5/95)
流速：40mL/min
以下實例中所示之儀器數據藉以下列儀器測量而得。
MS光譜：LCMS-IT-TOF(ESI/APCI雙源)(Shimadzu公司)，1290 Infinity and 6130 Quadrupole LC/MS(Agilent Technologies公司)
NMR光譜[1H-NMR]：600MHz；JNM-ECA600(JEOL有限公司)，400MHz；AVENCEIIIHD 400(Bruker公司)
X光結構分析：R-AXIS RAPID II(Rigaku公司)
實例中顯示核磁共振(NMR)光譜所用之縮寫如下：S：單峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，sxt：六重峰，dd：雙重雙重峰，ddd：雙重雙重雙重峰，dt：雙重三重峰，td：三重雙重峰，qd：四重雙峰，m：多重峰，br：寛峰，J：偶合常數，Hz：赫茲，氯仿-d：氘化 氯仿，DMSO-d6：氘化二甲亞碸，MeOH-d4：氘化甲醇
以下參考實例及實例中，化合物係使用ACD/Name 2015(ACD/Labs 2015，Advanced Chemistry Development公司)命名。
參考實例及實例中，以下提供之術語及試劑指示如下：MgSO4(硫酸鎂)，Na2SO4(無水硫酸鈉)，NaHCO3(碳酸氫鈉)，NH4Cl(氯化銨)，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，CHCl3(氯仿)，THF(四氫呋喃)，MeOH(甲醇)，EtOH(乙醇)，IPA(異丙醇)，H2O(水)，Pd(PPh3)4[肆(三苯膦)鈀(0)]，鹽水(飽和鹽水)，HCl(氯化氫)。
實例1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0047-29
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0048-30
將NaHCO3之飽和水性溶液(16mL，18.32mmol)加至化合物(II)-1(1.5g，4.58mmol)(參見WO03/061698)之1,4-二
Figure 106112946-A0202-12-0048-141
烷(9.2mL)溶液中，再將混合物於室溫攪拌10分鐘。將氯甲酸烯丙酯(0.96mL，9.17mmol)逐滴加入，再將混合物於室溫攪拌18小時。藉加入水及NaHCO3之飽和水性溶液將此溶液鹼化，然後以EtOAc清洗。接著，藉將2M鹽酸加至水性層中以將溶液酸化，其後使用EtOAc萃取。然後，將有機層於Na2SO4上乾燥。將不溶物過濾，將濾液於減壓下濃縮，得標題化合物(1.9g)(棕色非晶形)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.05-2.11(1 H,m),2.13-2.21(1 H,m),2.31-2.37(1 H,m),2.51-2.52(1 H,m),2.68-2.74(1 H,m),3.31(1 H,s),4.05-4.10(1 H,m),4.39-4.52(3 H,m),4.57-4.64(1 H,m),5.16-5.24(1 H,m),5.28-5.36(1 H,m),5.84-5.96(1 H,m),7.12-7.17(2 H,m),7.29-7.34(2 H,m),8.14(1 H,s)
MS m/z：434[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧 基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0049-31
將氯甲酸烯丙酯(0.36mL，3.46mmol)於0℃逐滴加至步驟(1)中所得化合物(0.95g，2.31mmol)及N-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0049-142
啉(0.38mL，3.46mmol)在THF(10mL)中之溶液中，再將混合物攪拌30分鐘。將N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.070g，0.58mmol)加入，再將混合物加溫至室溫且攪拌2.5小時。藉加入水及2M鹽酸將溶液酸化，其後使用EtOAc萃取。將有機層於Na2SO4上乾燥。將不溶物過濾，將濾液於減壓下濃縮，得標題化合物(1.0g)(棕色非晶形)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 2.20-2.28(1 H,m),2.35-2.47(2 H,m),2.91-3.07(1 H,m),3.83-3.92(1 H,m),4.43-4.69(6 H,m),5.11-5.37(5 H,m),5.83-5.96(2 H,m),6.95-7.03(2 H,m),7.20-7.24(2 H,m)
MS m/z：474[M+Na]+
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例1)
Figure 106112946-A0202-12-0050-32
將K2CO3(0.096g，0.70mmol)及18-冠醚-6(0.15mL，0.70mmol)加至步驟(2)所得化合物(0.30g，0.66mmol)之DMF(3.3mL)溶液中。將(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1R)-1-氯乙酯(參見WO2013/180271)(0.42g，1.59mmol)加入，再將混合物於室溫攪拌18小時。將反應溶液逐滴加至NH4Cl之飽和水性溶液中，其後使用EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗。於Na2SO4上乾燥後，將不溶物過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Grace 12g，正己烷/EtOAc=95/5至60/40)及(Grace 12g，正己烷/EtOAc=95/5至80/20)予以純化，得無色油狀物(0.31g)。將此油狀物溶於CHCl3(2.3mL)中。將1,3-二甲基巴比妥酸(0.072g，0.46mmol)及Pd(PPh3)4(0.013g，0.01mmol)加至上此溶液中，再將混合物於室溫攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，再將殘留物藉逆相矽膠管柱層析法(YMC C18 12g，H2O/MeCN=95/5至5/95)予以純化。將流份濃縮。將MeOH加至所得殘留物中，再將混合物於室溫攪拌1小時。然後，將所得結晶藉過濾法收集，得標題化合物(0.097g)(無色固狀)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.69-0.90(10 H,m),0.92-1.08(1 H,m),1.32-1.46(5 H,m),1.62(2 H,br d,J=11.6Hz),1.79-2.06(5 H,m),2.21-2.27(1 H,m),2.29-2.36(1 H,m),3.66-3.78(1 H,m),4.39-4.48(2 H,m),4.55(1 H,br d,J=11.6Hz),6.64-6.73(1 H,m),7.09-7.22(2 H,m),7.22-7.36(2 H,m)
MS m/z：576[M+Na]+
實例2 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0051-33
標題化合物(0.018g)係藉與實例1-(3)相同之步驟、使用實例1-(2)所得之化合物(0.30g，0.66mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1S)-1-氯乙酯(參見WO2013/180271)(0.42g，1.59mmol)獲得(無色固狀)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.65(3 H,d,J=7.0Hz),0.73-0.86(7 H,m),0.93-1.01(2 H,m),1.23-1.32(1 H,m),1.39-1.45(4 H,m),1.53-1.61(2 H,m),1.71-1.79(1 H,m),1.89-1.97(2 H,m),2.04-2.12(1 H,m),2.10- 2.20(1 H,m),2.22-2.29(1 H,m),2.48-2.49(2 H,m),3.64-3.70(1 H,m),4.36-4.44(2 H,m),4.49-4.53(1 H,m),6.64(1 H,q,J=5.4Hz),7.09(2 H,s),7.26-7.30(2 H,m)
MS m/z：576[M+Na]+
實例3 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0052-34
標題化合物(0.093g)係藉與實例1-(3)相同之步驟、使用實例1-(2)所得之化合物(0.20g，0.44mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1S)-1-氯乙酯(參見WO2013/180271)(0.32g，1.33mmol)獲得(無色固狀)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.40-1.45(3 H,m),1.55(3 H,br d,J=11.6Hz),1.63(3 H,br d,J=12.0Hz),1.68-1.80(6 H,m),1.86-1.91(3 H,m),2.00-2.05(1 H,m),2.12(1 H,dd,J=7.8,2.5Hz),2.19-2.25(1 H,m),2.27-2.33(1 H,m),2.51-2.53(1 H,m),3.71-3.76(1 H,m),4.43-4.51(1 H,m),4.54(1 H,d,J=12.0Hz),6.86(1 H,q,J=5.4Hz),7.12-7.17(2 H,m),7.29-7.33(2 H,m)
MS m/z：532[M-H]-
實例4 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0053-35
標題化合物(0.153g)係藉與實例1-(3)相同之步驟、使用實例1-(2)所得之化合物(0.20g，0.44mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1R)-1-氯乙酯(參見WO2013/180271)(0.32g，1.33mmol)得到(無色固狀)。所得化合物(實例4)之絕對組態係藉由X光結構分析法測定。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.40(3 H,d,J=5.4Hz),1.57-1.71(6 H,m),1.74-1.80(6 H,m),1.88-2.00(5 H,m),2.18-2.26(1 H,m),2.29-2.38(1 H,m),2.40-2.48(1 H,m),3.70-3.77(1 H,m),4.45(1 H,d,J=11.6Hz),4.56(1 H,d,J=11.6Hz),6.76(1 H,q,J=5.4Hz),7.13-7.18(2 H,m),7.27-7.32(2 H,m)
MS m/z：532[M-H]-
實例5 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-[(1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0054-124
標題化合物(0.023g)係藉與實例1-(3)相同之步驟、使用實例1-(2)所得之化合物(0.30g，0.66mmol)及環己基碳酸1-氯乙酯(0.24mL，1.33mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.47(10 H,m),1.56-1.66(2 H,m),1.70-1.76(1 H,m),1.78-1.84(1 H,m),1.98-2.04(1 H,m),2.09-2.13(1 H,m),2.16-2.23(1 H,m),2.26-2.33(1 H,m),3.70-3.74(1 H,m),4.42-4.58(3 H,m),6.73(1 H,q,J=5.4Hz),7.10-7.15(2 H,m),7.28-7.32(2 H,m)
MS m/z：520[M+Na]+
實例6 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(L-纈胺醯氧基)甲氧基]羰基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸二鹽酸鹽
Figure 106112946-A0202-12-0054-36
無色非晶形物(0.091g)係藉與實例1-(3)相同之步驟、 使用實例1-(2)所得之化合物(0.15g，0.34mmol)及N-(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸氯甲酯(0.27g，1.03mmol)得到。將此非晶形物溶於CHCl3(1.2mL)中。於室溫將4M HCl之二
Figure 106112946-A0202-12-0055-143
烷溶液(0.12mL)逐滴加至此溶液中，再將混合物攪拌4小時。將所得固狀物藉過濾法收集，得標題化合物(40mg)(淺黃色固狀)。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.01(6 H,d,J=7.0Hz),2.20-2.27(1 H,m),2.42-2.53(3 H,m),2.58-2.64(1 H,m),3.69(1 H,d,J=4.5Hz),4.16-4.20(1 H,m),4.56(2 H,s),6.01(1 H,d,J=6.2Hz),6.13(1 H,d,J=5.8Hz),7.09-7.14(2 H,m),7.35-7.39(2 H,m),7.91(1 H,s)
MS m/z：457[M+H]+
實例7 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0055-37
標題化合物(52mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟、使用實例1-(2)所得之化合物(0.1g，0.22mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸氯甲酯(0.055g，0.24mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.55(3 H,m),1.59-1.64(3 H,m),1.68-1.73(6 H,m),1.87(3 H,br s),1.95-2.00(1 H,m),2.09(1 H,dd,J=7.6,2.7Hz),2.13-2.19(1 H,m),2.29(1 H,dd,J=13.2,7.4Hz),2.47(1 H,br d,J=8.7Hz),2.52-2.57(1 H,m),3.70-3.75(1 H,m),4.46(1 H,d,J=12.0Hz),4.57(1 H,d,J=12.0Hz),5.75(1 H,d,J=5.8Hz),5.83(1 H,d,J=5.8Hz),7.15(2 H,t,J=8.4Hz),7.30(2 H,t,J=6.7Hz)
MS m/z：520[M+H]+
實例8 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0057-125
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0057-38
標題化合物(1.7g)(淺黃色非晶形)係藉與實例1-(1)相同之步驟由化合物(II)-2(1.5g，3.97mmol)(參見WO03/061698)中得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.06-2.12(1 H,m),2.15-2.23(1 H,m),2.37(1 H,dd,J=13.6,7.4Hz),2.69-2.73(1 H,m),3.32(2 H,br s),4.00-4.10(1 H,m),4.38-4.53(3 H,m),4.57-4.63(1 H,m),5.15-5.24(1 H,m),5.27-5.36(1 H,m),5.82-5.96(1 H,m),7.09-7.16(1 H,m),7.29-7.42(2 H,m),8.16(1 H,s)
MS m/z：452[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧 基]-6-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0058-39
標題化合物(1.8g)(棕色非晶形)藉與實例1-(2)相同之步驟使用步驟(1)中所得之化合物(1.7g，3.96mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.14-2.45(3 H,m),2.77(1 H,br d,J=7.0Hz),4.06-4.20(1 H,m),4.39-4.72(7 H,m),5.14-5.36(4 H,m),5.84-5.97(2 H,m),7.01-7.45(3 H,m),8.20(1 H,br s)
MS m/z：492[M+Na]+
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例8)
Figure 106112946-A0202-12-0059-40
標題化合物(135mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用步驟(2)中所得之化合物(0.30g，0.64mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1R)-1-氯乙酯(0.40g，1.53mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.73(3 H,d,J=7.0Hz),0.78-0.89(7 H,m),0.92-1.06(2 H,m),1.30-1.47(5 H,m),1.59-1.64(2 H,m),1.79-1.86(1 H,m),1.88-1.93(1 H,m),1.98-2.05(2 H,m),2.22-2.27(1 H,m),2.35(1 H,dd,J=13.4,7.6Hz),2.51-2.53(1 H,m),3.72-3.78(1 H,m),4.39-4.63(3 H,m),6.67(1 H,q,J=5.4Hz),7.09-7.12(1 H,m),7.27-7.31(1 H,m),7.39(1 H,dt,J=10.7,8.5Hz)
MS m/z：594[M+Na]+
實例9 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0060-41
標題化合物(19mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用實例8-(2)中所得之化合物(0.30g，0.64mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1S)-1-氯乙酯(0.40g，1.53mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.66(3 H,d,J=6.6Hz),0.73-0.90(7 H,m),0.94-1.03(2 H,m),1.21-1.34(2 H,m),1.38-1.53(4 H,m),1.53-1.66(2 H,m),1.69-1.81(1 H,m),1.91-2.03(2 H,m),2.10-2.24(2 H,m),2.27-2.34(1 H,m),3.70-3.74(1 H,m),4.36-4.49(2 H,m),4.53-4.59(1 H,m),6.68(1 H,q,J=5.0Hz),7.11(1 H,br s),7.30-7.38(2 H,m)
MS m/z：594[M+Na]+
實例10 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0060-42
標題化合物(149mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用實例8-(2)中所得之化合物(0.20g，0.42mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1S)-1-氯乙酯(0.31g，1.28mmol)得到。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.55(3 H,d,J=5.4Hz),1.64(3 H,br d,J=12.0Hz),1.74(3 H,br d,J=12.0Hz),1.77-1.82(6 H,m),1.89-1.95(3 H,m),2.24-2.32(2 H,m),2.39-2.44(1 H,m),2.50(1 H,dd,J=13.2,7.4Hz),4.05-4.09(1 H,m),4.52(2 H,s),7.01-7.04(1 H,m),7.11-7.15(1 H,m),7.19-7.25(1 H,m),7.28-7.33(1 H,m)
MS m/z：550[M-H]-
實例11 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0061-43
標題化合物(123mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用實例8-(2)中所得之化合物(0.20g，0.42mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1R)-1-氯乙酯(0.31g，1.28mmol)得到。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.48(3 H,d,J=5.8 Hz),1.70-1.80(6 H,m),1.90(6 H,br s),2.00(3 H,br s),2.18-2.21(1 H,m),2.25-2.29(1 H,m),2.42-2.48(1 H,m),2.52-2.58(1 H,m),4.06-4.11(1 H,m),4.49-4.56(2 H,m),6.92(1 H,d,J=7.8Hz),7.10-7.14(1 H,m),7.21-7.28(2 H,m)
MS m/z：550[M-H]-
實例12 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0062-44
標題化合物(61mg)(無色非晶形)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用實例8-(2)中所得之化合物(0.20g，0.42mmol)及三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸氯甲酯(0.19g，0.85mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50(3 H,br d,J=11.1Hz),1.60(3 H,br d,J=12.0Hz),1.66-1.69(6 H,m),1.84(3 H,br s),1.94-1.99(1 H,m),2.05-2.12(1 H,m),2.12-2.17(1 H,m),2.30(1 H,dd,J=13.6,7.4Hz),3.68-3.74(1 H,m),4.45(1 H,d,J=12.0Hz),4.56(1 H,d,J=12.0Hz),5.73(1 H,d,J=5.8Hz),5.84(1 H,d,J=5.8Hz),7.08-7.11(1 H,m),7.26-7.31(1 H,m),7.34-7.41(1 H,m)
MS m/z：538[M+H]+
實例13 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0063-46
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0063-45
標題化合物(3.4g)(淺黃色非晶形)係藉與實例1-(1)相同之步驟使用化合物(II)-3(3.0g，11.48mmol)(參見WO03/061698)作為起始材料得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.80(3 H,t,J=7.4Hz),1.40(2 H,sxt,J=7.0Hz),2.02-2.07(1 H,m),2.07-2.15(1 H,m),2.32(1 H,dd,J=14.0,9.1Hz),2.63-2.70(1 H,m),3.26-3.37(2 H,m),3.47-3.55(1 H,m),3.86-3.93(1 H,m),4.46(1 H,br d,J=4.5Hz),5.18(1 H,d,J=9.9Hz),5.31(1 H,d,J=16.9Hz),5.86-5.95(1 H,m)
MS m/z：368[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0064-47
標題化合物(1.8g)係藉與實例1-(2)相同之步驟使用步驟(1)中所得之化合物(1.7g，4.95mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.80(3 H,t,J=7.4Hz),1.40(2 H,sxt,J=7.4Hz),2.08-2.27(2 H,m),2.32-2.42(1 H,m),2.70-2.86(1 H,m),3.33-3.36(2 H,m),3.39-3.55(1 H,m),3.86-4.04(1 H,m),4.36-4.75(4 H,m),5.08-5.39(4 H,m),5.82-5.97(2 H,m)
MS m/z：408[M+Na]+
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧 基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例13)
Figure 106112946-A0202-12-0065-48
標題化合物(46mg)(無色固狀)係藉與實例1-(3)相同之步驟使用步驟(2)中所得之化合物(0.30g，0.78mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1R)-1-氯乙酯(0.49g，1.87mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.74(3 H,d,J=7.0Hz),0.78-0.89(10 H,m),0.95-1.07(2 H,m),1.32-1.48(7 H,m),1.59-1.64(2 H,m),1.80-1.86(1 H,m),1.90-2.00(3 H,m),2.15-2.20(1 H,m),2.33(1 H,dd,J=13.2,7.4Hz),3.30(1 H,dt,J=9.1,6.6Hz),3.43(1 H,dt,J=9.1,6.6Hz),3.56-3.64(1 H,m),4.41-4.47(1 H,m),6.65-6.68(1 H,m)
MS m/z：488[M+H]+
實例14 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0066-49
標題化合物(100mg)(無色固狀)藉與實例1-(3)相同之步驟使用實例13-(2)中所得之化合物(0.30g，0.78mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1S)-1-氯乙酯(0.49g，1.87mmol)得到。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.75(3 H,d,J=7.0Hz),0.77-0.91(10 H,m),0.98-1.09(2 H,m),1.32-1.52(7 H,m),1.60-1.66(2 H,m),1.82-1.88(1 H,m),1.94-2.00(2 H,m),2.08(1 H,dd,J=8.0,2.5Hz),2.13(1 H,ddd,J=13.2,8.0,5.8Hz),2.29(1 H,dd,J=13.2,7.4Hz),3.28(1 H,dt,J=9.1,6.6Hz),3.43(1 H,dt,J=9.1,6.6Hz),3.56-3.62(1 H,m),4.46(1 H,td,J=10.8,4.3Hz),6.67(1 H,q,J=5.4Hz)
MS m/z：488[M+H]+
實例15 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0067-51
(1)(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸1-氯乙酯
Figure 106112946-A0202-12-0067-50
將D-薄荷腦(5.0g，31.99mmol)及吡啶(2.6mL，31.99mmol)之CHCl3(36mL)溶液於丙酮-乾冰浴中冷卻至-60℃，再將氯碳酸1-氯乙酯(3.67mL，33.59mmol)於10分鐘期間逐滴加入。將混合物於-60℃攪拌30分鐘，然後轉移至冰浴。將溫度升至0℃，再將水加入。將有機層分離出，然後以鹽水清洗，再於MgSO4上乾燥。將不溶物過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Grace 12g，正己烷/EtOAc=100/0至90/10)予以純化，得標題化合物(7.7g)(無色油狀)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 0.81(3 H,dd,J=10.3,7.0Hz),0.85-0.95(7 H,m),1.03-1.13(2 H,m),1.39-1.54(2 H,m),1.66-1.74(2 H,m),1.84(3 H,dd,J=5.8,2.1Hz),1.91-1.99(1 H,m),2.06-2.15(1 H,m),4.60(1 H,qd,J=10.7,4.3Hz),6.44(1 H,qd,J=5.8,1.7Hz)
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙基}6-丙-2-烯-1-基酯
Figure 106112946-A0202-12-0068-52
將步驟(1)所得化合物(0.77g，2.94mmol)、K2CO3(0.30g，2.20mmol)及NaI(0.44g，2.94mmol)加至實例13-(2)所得化合物(0.56g，1.47mmol)之DMF(7mL)溶液中，再將混合物於50℃攪拌3.5小時。將反應溶液冷卻至室溫，然後藉加入水予以分離。將水性層以EtOAc萃取。然後將有機層結合，再以5%鹽水及鹽水清洗。於MgSO4上乾燥後，將不溶物過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Grace 12g，正己烷/EtOAc=100/0至60/40)予以純化，得非鏡像異構混合物形式之標題化合物(0.40g)(無色油狀)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 0.77-0.95(15 H,m),1.50-1.58(7 H,m),1.66-1.71(2 H,m),1.93-2.02(1 H,m),2.08-2.16(1 H,m),2.20-2.27(1 H,m),2.31-2.38(1 H,m),2.40-2.48(1 H,m),2.90-3.03(1 H,m),3.29-3.34(1 H,m),3.46-3.53(1 H,m),3.73-3.78(1 H,m),4.53-4.71(5 H,m),5.20-5.35(5 H,m),5.87-5.95(2 H,m),6.81-6.94(1 H,m)
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙基}6-丙-2-烯-1-基酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0069-53
將實例15(2)所得之化合物藉手性管柱層析法(CHIRALPAK ID，正己烷/IPA=7：3)分離，得第一峰之流份為實例15(3)-A化合物(0.14g)及第二峰之流份為實例15(3)-B化合物(0.20g)(二者均為無色油狀)。
滯留時間：實例15(3)-A；3.22min，實例15(3)-B；5.72min。(CHIRAL PAK ID-3，正己烷/IPA=7：3)
(4)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧 基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例15-A及15-B)
Figure 106112946-A0202-12-0070-54
將1,3-二甲基巴比妥酸(0.036g，0.23mmol)及Pd(PPh3)4(0.004g，0.0035mmol)加至實例15(3)-A化合物(0.14g，0.23mmol)之CHCl3(2.3mL)溶液中，再將混合物於室溫攪拌20分鐘。將反應溶液於減壓下濃縮。將MeCN(5mL)加至所得殘留物中，再將混合物於室溫攪拌1.5小時。將所得結晶藉過濾法收集，得實例15-A之標題化合物(0.090g)(無色固狀)。與上述者相同，實例15-B之標題化合物(0.13g)(無色固狀)係得自實例15(3)-B(0.20g，0.33mmol)。
實例15-A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.74-0.91(13 H,m),0.95-1.12(2 H,m),1.33-1.51(7 H,m),1.60-1.68(2 H,m),1.79-1.90(1 H,m),1.94-2.05(2 H,m),2.06-2.19(2 H,m),2.27-2.36(1 H,m),3.29(1 H,dt,J=9.1,6.7Hz),3.44(3 H,dt,J=9.1,6.7Hz),3.56-3.66(1 H,m),4.45(1 H,td,J=10.9,4.4Hz),6.74(1 H,q,J=5.4Hz)
MS m/z：488[M+H]+
實例15-B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.73(3H,d,J=7.0Hz),0.76-0.91(10 H,m),0.96-1.09(2 H,m),1.30-1.50(7 H,m),1.57-1.67(2 H,m),1.72-1.82(1 H,m),1.92-1.99(3 H,m),2.12-2.23(1 H,m),2.28-2.40(1 H,m),3.30(1 H,dt,J=9.1,6.5Hz),3.44(1 H,dt,J=9.1,6.5Hz),3.56-3.62(1 H,m),4.46(1 H,td,J=10.9,4.3Hz),6.69(1 H,q,J=5.5Hz)
MS m/z：488[M+H]+
實例16 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0071-55
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙基}6-丙-2-烯-1-基酯
Figure 106112946-A0202-12-0072-56
標題化合物(0.41g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例1-(2)所得之化合物(0.41g，0.93mmol)及實例15-(1)所得之化合物(0.48g，1.85mmol)作為起始材料以非鏡像異構混合物形式(無色油狀)得到。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 0.70-1.14(12 H,m),1.19-1.71(7 H,m),1.88-2.28(2 H,m),2.34-2.46(2 H,m),2.87-3.03(1 H,m),3.39-3.45(1 H,m),3.79-3.86(1 H,m),4.44-4.72(7 H,m),5.00-5.10(1 H,m),5.20-5.36(4 H,m),5.85-5.95(2 H,m),6.84-6.95(1 H,m),6.99-7.06(2 H,m),7.25-7.27(2 H,m)
MS m/z：700[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙基}6-丙-2-烯-1-基酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0073-58
將實例16(1)所得之化合物藉手性管柱層析法(CHIRALPAK ID，正己烷/EtOH=4：1)分離，得第一峰之流份為實例16(2)-A化合物(0.11g)及第二峰之流份為實例16(2)-B化合物(0.15g)(二者均為無色油狀)。
滯留時間：實例16(2)-A；2.92min，實例16(2)-B；4.30min。(CHIRAL PAK ID-3，正己烷/EtOH=8：2)
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例16-A及16-B)
Figure 106112946-A0202-12-0073-57
實例16-A(0.058g)及實例16-B(0.076g)之標題化合物(二者均為無色固狀)係藉與實例15-(4)相同之步驟分別使用步驟(2)所得之實例16(2)-A化合物(0.10g，0.15 mmol)及實例16(2)-B化合物(0.13g，0.20mmol)得到。
實例16-A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.75(3 H,d,J=6.9Hz),0.78-1.10(7 H,m),1.28-1.44(2 H,m),1.47(3 H,d,J=5.5Hz)1.58-1.67(2 H,m),1.78-1.90(2 H,m),2.00-2.07(2 H,m),2.14(1 H,dd,J=7.8,2.8Hz),2.18-2.26(1 H,m),2.32(1 H,dd,J=13.3,7.4Hz),3.71-3.79(1 H,m),4.37-4.50(2 H,m),4.58(1 H,d,J=12Hz),6.75(1 H,q,J=5.5Hz),7.09-7.16(2 H,m),7.29-7.36(2 H,m)
MS m/z：554[M+H]+
實例16-B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.72(3 H,d,J=7.0Hz),0.80-0.92(7 H,m),0.97-1.10(2 H,m),1.29-1.52(4 H,m),1.56-1.68(2 H,m),1.71-1.82(1 H,m),1.92-2.02(3 H,m),2.19-2.40(2 H,m),3.68-3.77(1 H,m),4.41-4.51(2 H,m),4.56(1 H,d,J=12.0Hz),6.70(1 H,q,J=5.4Hz),7.11-7.20(2 H,m),7.27-7.34(2 H,m)
MS m/z：554[M+H]+
實例17 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0075-60
(1)(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基碳酸1-氯乙酯
Figure 106112946-A0202-12-0075-59
標題化合物(8.2g)(無色油狀)係藉與實例15(1)相同之步驟使用(-)-冰片(5.0g，32.41mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.87-0.93(9 H,m),1.13(1 H,ddd,J=13.9,12.4,3.5Hz),1.23-1.38(2 H,m),1.69-1.88(5 H,m),1.89-1.99(1 H,m),2.35-2.46(1 H,m),4.85-4.92(1 H,m),6.43(1 H,q,J=5.8Hz)
MS m/z：283[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
Figure 106112946-A0202-12-0076-61
標題化合物(0.41g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例1-(2)所得之化合物(0.40g，0.89mmol)及實例17-(1)所得之化合物(0.46g，1.77mmol)作為起始材料而以非鏡像異構混合物形式(無色油狀)得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.83-0.97(9 H,m),1.01-1.14(1 H,m),1.20-1.40(2 H,m),1.52(3 H,d,J=5.4Hz),1.62-1.78(2 H,m),1.86-1.96(1 H,m),2.23-2.47(5 H,m),2.94-3.05(1 H,m),3.84(1 H,td,J=7.8,4.8Hz),4.45-4.71(6 H,m),4.75-4.91(1 H,m),5.05(1 H,s),5.19-5.37(4 H,m),5.84-5.97(2 H,m),6.88(1 H,q,J=5.5Hz),7.04(2 H,m),7.26(2 H,m)
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0077-63
將實例17(2)所得之化合物(0.41g，0.93mmol)藉手性管柱層析法(CHIRALPAK IC，正己烷/IPA=6：4)分離，得第一峰之流份為實例17(3)-A化合物(0.20g)及第二峰之流份為實例17(3)-B化合物(0.15g)(二者均為無色油狀)。
滯留時間：實例17(3)-A；4.57min，實例17(3)-B；5.84min。(CHIRAL PAK IC-3，正己烷/IPA=6：4)
(4)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例17-A及17-B)
Figure 106112946-A0202-12-0077-62
實例17-A(0.098g)及實例17-B(0.072g)之標題化合物(二者均為無色固狀)係藉與實例15-(4)相同之步驟分別使用實例17(3)所得之實例17(3)-A(0.18g，0.27mmol)及 實例17(3)-B化合物(0.13g，0.20mmol)作為起始材料得到。
實例17-A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78-0.86(9 H,m),0.97(1 H,dd,J=13.9,3.4Hz),1.13-1.21(1 H,m),1.23-1.32(1 H,m),1.43(3 H,d,J=5.4Hz),1.63-1.81(3 H,m),1.97-2.05(2 H,m),2.20-2.37(3 H,m),3.69-3.77(1 H,m),4.45(1 H,d,J=11.6Hz),4.55(1 H,d,J=11.6Hz),4.70-4.75(1 H,m),6.69(1 H,q,J=5.4Hz),7.12-7.18(2 H,m),7.26-7.32(2 H,m)
MS m/z：552[M+H]+
實例17-B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.73(3 H,s),0.82(6 H,s),1.02(1 H,dd,J=13.8,3.4Hz),1.11-1.30(2 H,m),1.47(3 H,d,J=5.5Hz),1.62-1.78(3 H,m),1.99-2.07(1 H,m),2.10-2.34(4 H,m),3.69-3.76(1 H,m),4.46(1 H,d,J=12.2Hz),4.55(1 H,d,J=12.2Hz),4.64-4.72(1 H,m),6.75(1 H,q,J=5.5Hz),7.08-7.16(2 H,m),7.29-7.34(2 H,m)
MS m/z：552[M+H]+
實例18 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2- 基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0079-65
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
Figure 106112946-A0202-12-0079-64
標題化合物(0.44g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例13-(2)所得之化合物(0.40g，0.94mmol)及實例17-(1)所得之化合物(0.49g，1.89mmol)作為起始材料以非鏡像異構混合物形式(無色油狀)得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.84-0.91(12 H,m),1.07-1.14(1 H,m),1.23-1.35(2 H,m),1.49-1.59(6 H,m),1.67-1.79(2 H,m),1.89-1.97(1 H,m),2.22-2.48(4 H,m),2.96(1 H,br s),3.27-3.34(1 H,m),3.44-3.53(1 H,m),3.72-3.79(1 H,m),4.51-4.71(4 H,m),4.82-4.87(1 H,m),5.16-5.36(4 H,m),5.84-5.96(2 H,m),6.84-6.91(1 H,m)
MS m/z：632[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0080-66
將實例18(1)所得之化合物藉手性管柱層析法(CHIRALPAK IC，正己烷/IPA=40：60)分離，得第一峰之流份為實例18(2)-A化合物(0.17g)及第二峰之流份為實例18(2)-B化合物(0.12g)(二者均為無色油狀)。
滯留時間：實例18(2)-A；3.42min，實例18(2)-B；4.26min。(CHIRAL PAK IC-3，正己烷/IPA=2：3)
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例18-A及18-B)
Figure 106112946-A0202-12-0081-67
實例18-A(0.089g)及實例18-B(0.064g)之標題化合物(二者均為無色固狀)係藉與實例15-(4)相同之步驟分別使用步驟(2)所得之實例18(2)-A(0.16g，0.27mmol)及實例18(2)-B化合物(0.11g，0.19mmol)作為起始材料得到。
實例18-A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.81(3 H,s),0.84(6H,d,J=3.7Hz),0.95(1 H,dd,J=13.8,3.5Hz),1.10-1.19(1 H,m),1.22-1.31(1 H,m),1.47(3 H,d,J=5.4Hz),1.62-1.80(3 H,m),2.02-2.08(1 H,m),2.11-2.36(4 H,m),3.70-3.77(1 H,m),4.48(1H,d,J=12.0Hz),4.56(1H,d,J=12.0Hz),4.68-4.77(1 H,m),6.74(1 H,q,J=5.4Hz),7.09-7.18(2 H,m),7.29-7.36(2 H,m)
MS m/z：486[M+H]+
實例18-B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77(3 H,s),0.84(6 H,d,J=7.8Hz),1.03(1 H,dd,J=13.8,3.4Hz),1.14-1.32(2 H,m),1.42(3 H,d,J=5.3Hz),1.65-1.79(3 H,m),1.96-2.05(2 H,m),2.20-2.38(3 H,m),3.69-3.78(1 H,m),4.45(1 H,d,J=11.6Hz),4.55(1 H,d,J=11.6Hz),4.73-4.78(1 H,m),6.69(1 H,q,J=5.3Hz),7.11-7.19(2 H,m),7.26-7.33(2 H,m)
MS m/z：486[M+H]+
實例19 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸
Figure 106112946-A0202-12-0082-68
(1)(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基碳酸1-氯乙酯
Figure 106112946-A0202-12-0083-70
標題化合物(4.2g)(無色油狀)係藉與實例15(1)相同之步驟使用(+)-冰片(2.5g，16.21mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.87-0.93(9 H,m),1.13(1 H,ddd,J=16.0,12.4,3.5Hz),1.23-1.38(2 H,m),1.69-1.83(2 H,m),1.83-1.88(3 H,m),1.89-1.99(1 H,m),2.35-2.46(1 H,m),4.85-4.92(1 H,m),6.41-6.47(1 H,m)
MS m/z：283[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
Figure 106112946-A0202-12-0083-69
標題化合物(0.34g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例1-(2)所得之化合物(0.40g，0.89mmol)及實例19-(1) 所得之化合物(0.46g，1.77mmol)作為起始材料以非鏡像異構混合物形式(無色油狀)得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.83-0.90(9 H,m),1.05-1.13(1 H,m),1.20-1.35(2 H,m),1.47-1.55(3 H,m),1.66-1.79(2 H,m),1.87-1.96(1 H,m),2.22-2.29(1 H,m),2.30-2.46(3 H,m),2.90-3.04(1 H,m),3.81-3.88(1 H,m),4.45-4.71(6 H,m),4.80-4.87(1 H,m),5.03-5.14(1 H,m),5.15-5.36(4 H,m),5.84-5.96(2 H,m),6.89(1 H,q,J=5.4Hz),7.03(2 H,m),7.23-7.30(2 H,m)
MS m/z：698[M+Na]+
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0084-71
將實例19(2)所得之化合物(0.34g，0.50mmol)藉手性管柱層析法(CHIRALPAK ID，正己烷/EtOH=84：16)分離，得第一峰之流份為實例19(3)-A化合物(0.085g，無色油狀)及含有第二峰流份之組份。將含有第二峰流份之組 份進一步藉手性管柱層析法(CHIRALPAK AS-H，正己烷/EtOH=80：20)予以純化，得實例19(3)-B化合物(0.098g)(無色油狀)。
滯留時間：實例19(3)-A；3.51min，實例19(3)-B；4.25min。(CHIRAL PAK ID-3，正己烷/EtOH=4：1)
(4)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例19-A及19-B)
Figure 106112946-A0202-12-0085-72
實例19-A(0.044g)及實例19-B(0.056g)之標題化合物(二者均為無色固狀)係藉與實例15-(4)相同之步驟分別使用實例19(3)所得之實例19(3)-A(0.076g，0.11mmol)及實例19(3)-B化合物(0.085g，0.13mmol)作為起始材料得到。
實例19-A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.77-0.88(12 H,m),0.98(1 H,dd,J=13.9,3.4Hz),1.13-1.33(2 H,m),1.40(2 H,sxt,7.1Hz),1.49(3 H,d,5.4Hz),1.63-1.83(3 H,m),1.96-2.03(2 H,m),2.15-2.23(1 H,m),2.25-2.38(3 H,m),3.26-3.33(1 H,m),3.39-3.47(1 H,m),3.54-3.64(1 H,m),4.70-4.76(1 H,m),6.66-6.71(1 H,m)
MS m/z：552[M+H]+
實例19-B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76-0.90(12 H,m),1.04(1 H,dd,J=13.7,3.3Hz),1.16-1.32(2 H,m),1.41(2 H,sxt,J=7.1Hz),1.50(3 H,d,J=5.4Hz),1.64-1.84(3 H,m),1.97-2.06(1 H,m),2.06-2.21(2 H,m),2.25-2.36(2 H,m),3.22-3.32(1 H,m),3.39-3.47(1 H,m),3.58-3.66(1 H,m),4.71-4.78(1 H,m),6.70-6.75(1 H,m)
MS m/z：552[M+H]+
實例20 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0087-74
(1)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
Figure 106112946-A0202-12-0087-73
標題化合物(0.24g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例13-(2)所得之化合物(0.40g，0.94mmol)及實例19-(1)所得之化合物(0.49g，1.89mmol)作為起始材料以非鏡像異構混合物形式(無色非晶形)得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.84-0.92(12 H,m),1.03-1.13(1 H,m),1.22-1.35(2 H,m),1.47-1.57(6 H,m),1.67-1.79(2 H,m),1.90-1.97(1 H,m),2.21-2.48(4 H,m),2.91-3.01(1 H,m),3.27-3.33(1 H,m),3.47-3.53 (1 H,m),3.72-3.78(1 H,m),4.50-4.71(4 H,m),4.83-4.88(1 H,m),5.17-5.36(4 H,m),5.84-5.96(2 H,m),6.87(1 H,q,J=5.3Hz)
MS m/z：610[M+H]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0088-75
將實例20(1)所得之化合物(0.24g，0.40mmol)藉手性管柱層析法(CHIRALPAK ID，正己烷/EtOH=85：15)分離，得第一峰之流份為實例實例20(2)-A化合物(0.056g，無色油狀)及第二峰之流份實例20(2)-B化合物(0.10g，無色非晶形)。
滯留時間：實例20(2)-A；3.83min，實例20(2)-B；4.47min。(CHIRAL PAK ID-3，正己烷/IPA=85：15)
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例20)
Figure 106112946-A0202-12-0089-76
實例20之標題化合物(0.019g)(無色固狀)係藉與實例15-(4)相同之步驟使用步驟(2)所得之實例20(2)-A化合物(0.056g，0.092mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77-0.89(12 H,m),1.00(1 H,dd,J=13.9,3.3Hz),1.13-1.23(1 H,m),1.24-1.33(1 H,m),1.36-1.47(2 H,m),1.50(3 H,d,J=5.5Hz),1.66-1.83(3 H,m),1.97-2.22(3 H,m),2.26-2.36(2 H,m),3.24-3.32(1 H,m),3.40-3.46(1 H,m),3.56-3.63(1 H,m),4.74(1 H,m,J=9.6,2.3Hz),6.72(1 H,q,J=5.3Hz)
MS m/z：486[M+H]+
實例21 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0090-77
(1)(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基碳酸1-氯乙酯
Figure 106112946-A0202-12-0090-78
標題化合物(6.2g)(無色油狀)係藉與實例15(1)相同之步驟使用(+)-葑醇(5.0g，32.41mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.86(3 H,d,J=7.8Hz),1.10-1.17(7 H,m),1.22(1 H,dd,J=10.4,1.5Hz),1.42-1.54(1 H,m),1.56-1.62(1 H,m),1.67-1.81(3 H,m),1.85(3 H,d,J=5.7Hz),4.25-4.34(1 H,m),6.41-6.47(1 H,m)
MS m/z：283[M+Na]+
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯
Figure 106112946-A0202-12-0091-79
標題化合物(0.29g)係藉與實例15-(2)相同之步驟使用實例1-(2)所得化合物之鉀鹽(0.40g，0.81mmol)及實例21-(1)所得之化合物(0.42g，1.63mmol)作為起始材料以非鏡像異構混合物形式(無色非晶形)得到。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.79-0.90(3 H,m),1.00-1.12(7 H,m),1.15-1.22(1 H,m),1.41-1.58(5 H,m),1.62-1.77(3 H,m),2.20-2.28(1 H,m),2.36-2.45(2 H,m),2.96(1 H,br s),3.79-3.85(1 H,m),4.20-4.26(1 H,m),4.44-4.71(6 H,m),5.04(1 H,br s),5.19-5.36(4 H,m),5.85-5.95(2 H,m),6.80-6.93(1 H,m),7.02(2 H,t,J=8.7Hz),7.25-7.28(2 H,m)
MS m/z：676[M+H]+
(3)(1R,2R,3R,5R,6R)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙基}酯之解析
Figure 106112946-A0202-12-0092-80
將實例21(2)所得之化合物(0.19g,0.28mmol)藉手性管柱層析法(CHIRALPAK ID，正己烷/EtOH=85：15)分離，得第一峰之流份為實例實例21(3)-A化合物(0.061g)及第二峰之流份為實例21(3)-B化合物(0.042g)(二者均為無色油狀)。
滯留時間：實例21(3)-A；3.43min，實例21(3)-B；4.60min。(CHIRAL PAK ID-3，正己烷/EtOH=85：15)
(4)(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(實例21)
Figure 106112946-A0202-12-0092-81
實例21之標題化合物(0.024g)(無色固狀)係藉與實例 15-(4)相同之步驟使用實例21(3)所得之實例21(3)-B化合物(0.042g，0.063mmol)作為起始材料得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77(3 H,s),0.97-1.21(8 H,m),1.37-1.48(4 H,m),1.52-1.66(4 H,m),1.70(1 H,br d,J=3.3Hz),1.91-2.05(3 H,m),2.17-2.37(2 H,m),3.72(1 H,m),4.18(1 H,d,J=1.6Hz),4.45(1 H,d,J=11.6Hz),4.55(1 H,d,J=11.9Hz),6.69(1 H,q,J=5.5Hz),7.12-7.19(2 H,m),7.26-7.32(2 H,m)
MS m/z：552[M+H]+
活性形式(II)-4至(II)-14的製造
Figure 106112946-A0202-12-0093-82
根據WO03/061698或WO2011/061935中所述之製造方法合成之活性形式化合物(化合物號碼(II)-4至(II)-13)及根據實例38中所述之方法合成之活性形式化合物(化合物號碼(II)-14)的結構式、命名及儀器數據(1H NMR及偵測之MS光譜數據)乃示於表A中。
Figure 106112946-A0202-12-0094-83
Figure 106112946-A0202-12-0095-84
以與實例4相同之方式使用[表A]中所述之相應活性形式作為起始材料所合成之化合物的結構式、命名及儀器數據(1H NMR及偵測之MS光譜數據)乃示於表B中(實例號碼22至30)。
Figure 106112946-A0202-12-0096-85
Figure 106112946-A0202-12-0097-86
以與實例1相同之方式使用[表A]中所述之相應活性形式作為起始材料所合成之化合物的結構式、命名及儀器數據(1H NMR及偵測之MS光譜數據)乃示於表C中(實例號碼31至34)。
Figure 106112946-A0202-12-0098-87
以與實例1相同之方式所合成之化合物的結構式、命名及儀器數據(1H NMR及偵測之MS光譜數據)乃示於表D中(實例號碼35至37)，惟相應於實例1-(2)的步驟係使用已知化合物環己烷羧酸氯甲酯、苯甲酸氯甲酯或2,2-二甲基丙酸氯甲酯取代(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1R)-1-氯乙酯進行。(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({(1S)-1-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]乙氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸、(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-{[(1S)-1-(苯甲醯氧基)乙氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸、及(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({(1S)-1-[(環己烷羰基)氧基]乙氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸可以相同之方式合成。
Figure 106112946-A0202-12-0100-88
實例38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0100-105
(1)氯[(1R)-3-側氧基環戊基]丙二酸二乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0101-106
將(R)-(+)-1,1-聯-2-萘酚(3.72g，13.0mmol)之THF(25mL)溶液於1至4℃加至氫化鋁鋰(230mg，6.061mmol)之THF(20mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌50分鐘，將分子篩4A(10.00g)、碳酸鈉(280mg，2.642mmol)及2-氯丙二酸二乙酯(130.35g，612mmol)加入。將混合物於40℃攪拌30分鐘，將環戊-2-烯-1-酮(60.00g，730.8mmol)逐滴加入，再將所得混合物於40℃攪拌4小時。將不溶物於室溫過濾，將濾液於減壓下濃縮，得含有標題化合物之混合物(202.39g)(棕色油狀)。含有標題化合物之混合物係不必純化地用於下一反應中。藉手性管柱層析法分析之光學純度為90.85% ee。滯留時間：(R)形式；6.58min,(S)形式；15.38min(CHIRAL PAK AY-3，流速：1.0mL/min，正己烷/EtOH=90/10)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24-1.37(6 H,m),1.88-2.07(1 H,m),2.12-2.30(2 H,m),2.32-2.46(2H,m),2.47-2.58(1 H,m),3.16-3.32(1 H,m),4.22-4.40(4 H,m)
MS m/z：277[M+H]+
(2)(1S,5R,6S)-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0102-107
將氯化鋰(51.89g，1.224mol)及乙酸(36.75g，612mmol)於7至12℃加至實例38(1)所得化合物(202.39g，612mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(630g)溶液中，將混合物於125℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫，再將甲苯及10%鹽水加入，其後進行液相-液相分離。將有機層以10%鹽水清洗兩次。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮，其後使用IPA共沸兩次。將IPA(30mL)加至殘留物中，再將混合物加熱至50℃。令混合溶液之加熱停止。然後將正庚烷(30mL)加入，再將混合物邊攪拌邊以冰冷卻。將沈澱之固狀物藉過濾法收集。將固狀物以已以冰冷卻之IPA與正庚烷之混合溶劑(1/1,45mL)清洗，然後使用氮藉充氣法乾燥，得單一鏡像異構物形式之標題化合物(53.87g)(淡棕色固狀)。藉手性管柱層析法分析之光學純度為>99% ee。光譜數據證實與藉文件化方法(參見J.Med.Chem.,2000,43,4893-4909)所得之化合物者一致。滯留時間：(1S,5R,6S)形式；8.52min,(1R,5S,6R)形式；9.87min(CHIRAL PAK AY-3，流速：1.0mL/min，正己烷/EtOH=90/10)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(3 H,t,J=7.1 Hz),1.99-2.18(4 H,m),2.19-2.26(1 H,m),2.27-2.31(1 H,m),2.49-2.54(1 H,m),4.16(2 H,q,J=7.1Hz)
MS m/z：169[M+H]+
(3)(1S,5R,6S)-2-[(三甲基矽基)氧基]雙環[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0103-108
將三乙胺(6.22mL，44.59mmol)及三氟甲磺酸三甲基矽酯(7.93g，35.67mmol)於以冰冷卻下逐滴加至實例38(2)所得(1S,5R,6S)-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(5.0g，29.73mmol)之甲苯(23.1mL)溶液中，再將混合物攪拌1小時。將水(60mL)加入，再將混合物攪拌30分鐘。有機及水性層分離後，將所得有機層以碳酸氫鈉飽和水性溶液(20mL)及鹽水(20mL)依此順序清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮，得標題化合物(9.91g，28.7mmol)。此化合物係無需進一步純化地直接用於下一反應中。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.22(9 H,s),1.21-1.27(3 H,m),2.08-2.19(1 H,m),2.20-2.28(1 H,m),2.28-2.41(2 H,m),2.52-2.66(1 H,m),4.11(2 H,q,J=7.2Hz),4.30-4.39(1 H,m)
(4)(1S,3R,5R,6S)-3-羥基-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0104-109
將乙酸(173mg，2.87mmol)、吡啶(68.2mg，0.86mmol)及30%過氧化氫水性溶液(4.99mL，48.9mmol)逐滴加至以冰水冷卻之甲基三氧化錸(VII)(35.8mg，0.144mmol)之乙腈(28.7mL)懸浮液中。將實例38(3)所得(1S,5R,6S)-2-[(三甲基矽基)氧基]雙環[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯(6.91g，28.7mmol)之乙腈(5.0mL)溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌1小時。將甲基三氧化錸(VII)(17.9mg，0.0719mmol)加入，再將混合物於室溫攪拌1小時。將碳酸鈉(609mg，5.75mmol)之水(5.0mL)溶液及硫代硫酸鈉五水合物(12.5g，50.3mmol)之水(50mL)溶液於冰水下加入，再將混合物攪拌10分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將無水硫酸鈉加至所得有機層中，再令混合物於室溫靜置14小時。過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將異丙醚(50mL)加至殘留物中，再將混合物攪拌。將沈澱之固狀物藉過濾法收集，得標題化合物(3.26g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.22-1.33(3 H,m),1.94-2.11(1 H,m),2.20-2.27(1 H,m),2.33-2.39(1 H,m),2.48-2.56(1 H,m),2.61-2.69(1 H,m),3.90-4.02(1 H,m),4.12-4.22(3 H,m)
MS m/z：185[M+H]+
(5)(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0105-110
將三氟甲磺酸(0.065mL，0.575mmol)於以冰冷卻下逐滴加至實例38(4)所得(1S,3R,5R,6S)-3-羥基-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(0.53g，2.88mmol)及2,2,2-三氯乙亞胺酸(4-氟苯基)甲酯(1.25g，4.60mmol)之四氫哌喃(3.0mL)溶液中，再將混合物攪拌1小時。將水加至反應溶液中，其後以乙酸乙酯萃取。然後將有機層以鹽水清洗。將所得有機層於無水硫酸鈉乾燥，再過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Biotage SNAP Ultra 50g，己烷：乙酸乙酯=100：0至35：65)予以純化，得標題化合物(0.59g)(無色油狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.23-1.29(3 H,m),2.06-2.20(2 H,m),2.24-2.35(1 H,m),2.40-2.53(2 H,m),3.76(1 H,t,J=8.3Hz),4.08-4.18(2 H,m),4.56(1 H,d,J=11.6Hz),4.83(1 H,d,J=11.7Hz),6.97-7.06(2 H,m),7.31(2 H,t,J=6.1Hz)
MS m/z：315[M+Na]+
(6)(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0106-111
將鈦酸乙酯(2.12mL，10.26mmol)於室溫加至實例38(5)所得(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(1.00g，3.42mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.83g，6.84mmol)之四氫呋喃(6.8mL)溶液中，再將混合物於70℃攪拌2小時。將碳酸氫鈉飽和水性溶液加入，其後以氯仿萃取。將所得之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Biotage SNAP Ultra 50g，己烷：乙酸乙酯=100：0至30：70)予以純化，得標題化合物(0.829g)(無色油狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14-1.31(12 H,m),1.81-1.87(1 H,m),2.02-2.09(1 H,m),2.33-2.48(2 H,m),3.64-3.69(1 H,m),3.97(1 H,t,J=7.9Hz),4.08-4.17 (2 H,m),4.49-4.62(1 H,m),4.92(1 H,d,J=11.7Hz),6.99-7.05(2 H,m),7.24-7.30(2 H,m)
MS m/z：396[M+H]+
(7)(1S,3R,5R,6S)-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0107-112
將氟化銫(1.59g，10.5mmol)及三甲基氰矽烷(0.623g，6.28mmol)於以冰冷卻下加至實例38(6)所得(1S,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(0.83g，2.09mmol)之四氫呋喃(4.2mL)溶液中，再將混合物攪拌2小時。將碳酸氫鈉飽和水性溶液加入，其後以氯仿萃取。將有機層分離出，然後於減壓下濃縮。將己烷：乙酸乙酯=9：1之混合溶液加至殘留物中，再將混合物攪拌。然後，將沈澱物藉過濾法收集，得標題化合物(0.77g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.19(9 H,s),1.24(3 H,t,J=7.2Hz),1.69(1 H,t,J=3.0Hz),2.06-2.17(2 H,m),2.25-2.33(1 H,m),2.51(1 H,dd,J=6.6,2.9Hz),3.48- 3.59(2 H,m),4.06-4.16(2 H,m),4.52-4.63(2 H,m),7.05(2 H,t,J=8.7Hz),7.31-7.37(2 H,m)
MS m/z：445[M+Na]+
(8)(1S,2S,3R,5R,6S)-2-胺基-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0108-113
將2mol/L乙醇之鹽酸溶液(4.5mL，9.00mmol)於以冰冷卻下加至實例38(7)所得(1S,3R,5R,6S)-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(0.77g，1.81mmol)之四氫呋喃(1.8mL)溶液中，再將混合物於室溫攪拌4小時。將碳酸氫鈉飽和水性溶液加入，其後以氯仿萃取。將水性及有機層分離，再將所得有機層於減壓下濃縮。將異丙醚加至殘留物中，再將混合物攪拌，得標題化合物(0.51g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24(3 H,t,J=7.2Hz),1.75(1 H,t,J=3.1Hz),1.92-2.11(4 H,m),2.27-2.34(2 H,m),3.34(1 H,dd,J=9.1,6.7Hz),4.07-4.15(2 H,m),4.51(1 H,d,J=11.9Hz),4.60(1 H,d,J=12.0Hz),7.04(2 H,t,J=8.7Hz),7.31(2 H,dd,J=8.4,5.5Hz)
MS m/z：319[M+H]+
(9)(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(化合物號碼II-15)之合成
Figure 106112946-A0202-12-0109-114
將30%過氧化氫水性溶液(0.081mL，0.79mmol)及實例38(8)所得(1S,2S,3R,5R,6S)-2-胺基-2-氰基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(0.16g，0.53mmol)之二甲亞碸(0.53mL)溶液於以冰冷卻下加至氫氧化鈉(1.47g，7.36mmol)之水(5.9mL)溶液中。將溫度升至室溫，再將混合物攪拌1小時。將溫度升至100℃，再將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物於室溫攪拌16小時。以4M鹽酸將反應混合物調整至pH=約1，攪拌1小時，然後於減壓下濃縮。將殘留物藉製備HPLC純化，再將含所關注化合物之流份於減壓下濃縮。將EtOH加至固化之殘留物中，再將混合物攪拌。然後，將沈澱物藉過濾法收集，得標題化合物(化合物號碼II-15)(0.046g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.73(1 H,m),1.73-1.81(1 H,m),1.85(1 H,dd,J=7.2,2.8Hz),2.05-2.20(2 H,m),3.42-3.71(1 H,m),4.32(1 H,d,J=11.5 Hz),4.48(1 H,d,J=11.4Hz),7.07-7.18(2 H,m),7.34(2 H,dd,J=8.6,5.7Hz)
MS m/z：310[M+H]+
(10)(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0110-115
將氯甲酸烯丙酯(0.34mL，3.17mmol)於室溫逐滴加至實例38(9)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(0.49mg，1.58mmol)、1,4-二
Figure 106112946-A0202-12-0110-144
烷(3.2mL)及碳酸氫鈉飽和水性溶液(5.6mL)之混合物中，再將混合物攪拌3小時。將水及乙酸乙酯加入，再將混合物攪拌10分鐘。然後將有機及水性層分離，再藉加入2M鹽酸將所得水性層調整至pH 1，其後以乙酸乙酯萃取。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，然後過濾，再於減壓下濃縮，得含有標題化合物之混合物(0.53g)(非晶形)。此混合物係不必進一步純化地用於下一反應中。
MS m/z：394[M+H]+
(11)(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰 基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0111-116
將4-二甲胺基吡啶(3.88mg，0.032mmol)、4-甲基
Figure 106112946-A0202-12-0111-145
啉(0.021mL，0.19mmol)及氯甲酸烯丙酯(0.015mL，0.14mmol)於室溫加至實例38(10)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(0.050g，0.12mmol)之四氫呋喃(0.64mL)溶液中，再將混合物攪拌4小時。將氯化銨飽和水性溶液加入，其後以氯仿萃取。將所得之有機層於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Biotage SNAP Ultra 50g，氯仿：甲醇=100：0至90：10)予以純化，得標題化合物(0.018g)(棕色非晶形)。
MS m/z：434[M+H]+
(12)(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基]氧基}乙基]酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0112-117
將碳酸鉀(0.067g，0.48mmol)於室溫加至實例38(11)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.14g，0.33mmol)之二甲亞碸(3.3mL)溶液中，再將混合物攪拌10分鐘。然後將三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1R)-1-氯乙酯(0.16g，0.65mmol)加入，再將混合物攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以氯化銨飽和水性溶液及鹽水清洗。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Biotage SNAP Ultra 10g，己烷：乙酸乙酯=95：5至30：70)予以純化，得標題化合物(0.15g)(淺黃色油狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.48(3 H,d,J=5.4Hz),1.55(2 H,d,J=4.4Hz),1.62-1.75(6 H,m),1.82-1.91(6 H,m),1.95-2.18(5 H,m),2.23-2.33(1 H,m),2.57(1 H,dd,J=6.9,3.0Hz),4.39-4.62(6 H,m),5.15-5.36(5 H,m),5.83-5.95(2 H,m),6.91(1 H,q,J=5.4Hz),6.99-7.06(2 H,m),7.20-7.25(2 H,m)
MS m/z：662[M+Na]+
實例38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯 基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0113-118
將1,3-二甲基巴比妥酸(0.034g，0.22mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(2.5mg，0.002mmol)於室溫加至實例38(12)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-丙-2-烯-1-基2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基]氧基}乙基]酯(0.14g，0.21mmol)之氯仿(0.73mL)溶液中，再將混合物攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(YMC C18 12g，水：乙腈=95：5至5：95)予以純化。將含有標題化合物之流份濃縮。將異丙醚加至所得殘留物中，再將混合物攪拌。將沈澱物藉過濾法收集，得標題化合物(0.021g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(3 H,d,J=5.4Hz),1.64-1.76(7 H,m),1.87(6 H,s),1.96-2.05(5 H,m),2.10-2.19(1 H,m),2.23-2.33(1 H,m),3.59-3.69(1 H,m),4.42(2 H,s),6.88(1 H,q,J=5.4Hz),7.00(2 H,t,J=8.1Hz),7.20(2 H,t,J=6.4Hz)
MS m/z：514[M-H]-
實例39 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0114-119
標題化合物(實例號碼39)(0.010g)(無色固狀)係藉與實例38(12)及實例38(13)相同之步驟使用實例38(11)所得之(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.20g，0.46mmol)及(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基碳酸(1R)-1-氯乙酯(0.29g，1.11mmol)得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.67-1.13(13 H,m),1.28-1.52(3 H,m),1.56-1.77(4 H,m),1.77-2.03(4 H,m),2.17-2.29(2 H,m),3.45-3.66(1 H,m),4.33-4.54(3 H,m),6.63-6.69(1 H,m),7.11-7.37(4 H,m)
MS m/z：534[M-H]-
參考實例1 ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-({(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧 基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0115-120
(1)(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-側氧基-3'-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]
Figure 106112946-A0202-12-0115-147
唑啶]-6-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0115-121
將37%福馬林(0.06720mL，0.8968mmol)及甲苯磺酸單水合物(2.32mg，0.012mmol)加至實例38(10)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(0.096g，0.24mmol)之甲苯(2.3mL)溶液中，再將混合物於120℃攪拌4小時，然後於室溫進一步攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得含有標題化合物之混合物(0.19g)(淺黃色非晶形)。此混合物係不必進一步純化地用於下一反應中。
MS m/z：404[M-H]-
(2)(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-側氧基-3'H-螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]
Figure 106112946-A0202-12-0116-148
唑啶]-3',6-二羧酸3'-丙-2-烯-1-基6-{(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙基}酯之合成
Figure 106112946-A0202-12-0116-122
將碳酸鉀(0.714mmol)於室加至(1)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-側氧基-3'-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]
Figure 106112946-A0202-12-0116-149
唑啶]-6-羧酸(0.19g，0.476mmol)之二甲亞碸(1.6mL)溶液中，再將混合物攪拌10分鐘。然後將三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羧酸(1R)-1-氯乙酯(0.16g，0.65mmol)加入，再將混合物攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以氯化銨飽和水性溶液及鹽水清洗。將所得殘留物藉矽膠管柱層析法(Biotage SNAP Ultra 10g，己烷：乙酸乙酯=95：5至50：50)予以純化，得含有標題化合物之混合物(0.088g)(棕色油狀)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41-1.47(3 H,m),1.63-2.10(15 H,m),2.17-2.45(5 H,m),4.01-4.21(1 H,m),4.21-4.39(1 H,m),4.45-4.62(3 H,m),5.12-5.36(4 H,m),5.84-5.94(1 H,m),6.75-6.89(1 H,m),6.90-7.08 (2 H,m),7.11-7.24(2 H,m)
(3)((1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-({(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸之合成
Figure 106112946-A0202-12-0117-123
將1,3-二甲基巴比妥酸(0.23g，0.14mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.2mg，0.0001mmol)於室溫加至(2)所得(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-5'-側氧基-3'H-螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4'-[1,3]
Figure 106112946-A0202-12-0117-150
唑啶]-3',6-二羧酸3'-丙-2-烯-1-基6-{(1R)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙基}酯(0.088g，0.14mmol)之氯仿(1.4mL)溶液中，再將混合物攪拌3小時。將反應溶液於減壓下濃縮。然後將乙腈(2.0mL)加入，再將混合物於室溫攪拌。將沈澱物藉過濾法收集，再乾燥，得標題化合物(0.014g)(無色固狀)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.38(3 H,d,J=5.4Hz),1.61-2.02(18 H,m),2.07-2.20(2 H,m),3.53-3.61(1 H,m),4.31(1 H,d,J=11.5Hz),4.48(1 H,d,J=11.6Hz),6.64-6.70(1 H,m),7.10-7.18(2 H,m),7.31-7.39(2 H,m)
MS m/z：516[M+H]+
試驗1 [35S]GTPγS結合試驗
將安定地表現代謝型麩胺酸受體mGluR2及mGluR3之CHO細胞於37℃、於5% CO2下使用含有10%經透析胎牛血清之德貝可氏改良伊格培養基(Dulbecco's modified Eagle medium)[1%脯胺酸，1mM丙酮酸鈉，1mM琥珀酸，1mM琥珀酸二鈉，100單位/mL青黴素，100μg/mL鏈黴素，400(mGluR2)或300(mGluR3)μg/mL潮黴素B(hygromycin B)，2mM L-麩醯胺酸(使用前才添加)]培養。將融合狀態之細胞以PBS(-)清洗，然後使用細胞刮勺解離，再以1000rpm、於4℃離心5分鐘以回收細胞。將所得之丸粒懸浮於20mM HEPES緩衝液或(pH 7.4)(mGluR2)或含1mM EDTA之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)(mGluR3)中，再將懸浮液於Teflon(R)均質機中均化，然後於48,000×g、於4℃離心20分鐘以再度得到丸粒。將所得丸粒進行兩次額外之清洗及離心循環，然後以上述緩衝液均化以得粗製膜部分。將此粗製膜部分以緩衝液稀釋以供結合試驗(最終濃度：20mM HEPES，100mM NaCl，10mM MgCl2，10μM GDP，10μg/mL皂素，0.1% BSA)(mGluR2)或(最終濃度：20mM HEPES，1mM EDTA，100mM NaCl，10mM MgCl2，10μM GDP，10μg/mL皂素，0.1% BSA)(mGluR3)。將化合物(II)-1至(II)-15各自加至此含10μg膜蛋白/分析之粗製膜部分中，再將混合物於30℃培育20分鐘。然後將麩胺酸鹽(最終濃度：20(mGluR2)或 1(mGluR3)μM)及[35S]GTPγS(最終濃度：0.15nM)加入，再將混合物於30℃培育1小時。將所培育之溶液藉空吸法過濾至Whatman GF/C濾紙上，再將濾紙以1000μL已冰冷之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)(mGluR2)或含1mM EDTA之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)(mGluR3)清洗。將閃爍混合液加至所得濾紙中，再使用液體閃爍計數器測量膜結合性放射活性。於麩胺酸鹽缺乏下之殘留放射活性經定義為非特異性結合，而與麩胺酸鹽存在下之殘留放射活性的差值經定義為特異性結合。從各種不同濃度之化合物(II)-1至(II)-15之特異性結合的抑制百分比，使用非線性分析得到抑制曲線。化合物(II)-1至(II)-15抑制50%特異性結合之濃度(IC50)係從抑制曲線計算出。結果示於下表1中。
Figure 106112946-A0202-12-0119-89
試驗2：於溶液中之安定性試驗
測定本發明化合物(I-A)或(I)於鹽酸溶液(pH 1.2)及20mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之安定性的試驗係根據下列方法進行。
將化合物溶於含有鹽酸及氯化鈉之鹽酸溶液(pH 1.2)或含有磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉及氯化鈉之20mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中以製備具有約50μg/mL濃度之溶液(幾近當化合物未溶解時之飽和濃度)。將溶液於37℃培育1小時，且於培育之前及之後藉高效能液相層析法定量化合物的濃度以計算化合物的殘留物百分比。具有低溶解度的化合物經評估為不適用。
代表性化合物於鹽酸溶液(pH 1.2)及20mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之殘留物百分比示於下表2中。
Figure 106112946-A0202-12-0121-90
NA；因為低溶解度而不適用
如上所證實，本發明化合物於模擬胃及小腸的溶液中具高度安定性，故可假定彼等可以前藥形式存在於消化道中。
試驗3：用於化合物(II)-A或(II)於肝S9組份中之形成百分比的試驗
根據下述方法對本發明化合物(I-A)或(I)確認化合物(II)-A或(II)於肝S9組份中之形成百分比。
將本發明之每一化合物各自加至含有肝S9組份(人類：XenoTech,LLC/H0620.S9/Lot.0810471，猴：XenoTech,LLC/P2000.S9/Lot.0910273)之鈉-鉀磷酸鹽緩衝液(0.25mol/L,pH 7.4)中，再將混合物於輔因子之存在下培育(37℃)15分鐘。本發明化合物及蛋白質濃度於反應混合物中之最終濃度分別經調整至1μmol/L及1mg蛋白/mL。培育後，藉加入二倍量之二甲亞碸令反應終止。藉離心法(2150×g，4℃，10min)將蛋白質移除。將所得上層液藉液相層析-串聯式質譜術(LC-MS/MS)進行分析。
將分析物以線性梯度模式使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS(2.2μm，30mm x 3.0mm內徑)作為分離管柱及0.1%甲酸/乙腈溶液(流速：1.3mL/min)作為流動相洗提出。本發明化合物(I-A)或(I)及化合物(II)-A或(II)之MS/MS分析係使用備有TurbolonSpray界面之Triple TOF 5600或Triple Quad 5500系統(二者均為AB SCIEX產品)以正或負離子偵測模式進行。
化合物(II)-A或(II)於肝S9組份中之形成百分比乃示於有關於本發明化合物之下表3中。
Figure 106112946-A0202-12-0123-91
本發明化合物(I-A)或(I)經轉化成化合物(II)-A或(II)，藉此容許前藥於人類及猴的肝中均可轉化成其活性形式的假設。
試驗4：經口投予猴後之化合物(II)-A或(II)的血漿濃度之測量
經口投予化合物(II)-A或(II)及本發明化合物(I-A)或(I)後之化合物(II)-A或(II)血漿濃度係根據下列方法測量。
將化合物(II)-A或(II)及本發明化合物(I-A)或(I)以對照於化合物(II)-A或(II)為1mg/kg的劑量(載劑：0.5%甲基纖維素溶液；以5mL/kg投予)經口投予雄石蟹獼猴(空腹狀況)。
經口投予之前及經口投予之後0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時，由前肢頭靜脈取出約0.6mL血液(抗凝劑：EDTA-2K)。將藉離心法收集之血漿(2000×g，4℃，15min)冰凍貯存於-30℃直至用於分析為止。分析時，將50μL血漿樣品於以冰冷卻之狀況下解凍，且於加入含內部標準物質之200μL乙腈/甲醇混合物後，將所得混合物攪拌及離心(3639×g，4℃，10min)以移除蛋白質。將所得上層液進行LC-MS/MS分析。所有樣品之化合物(II)-A或(II)的定量下限為1ng/mL。
代表性化合物經口投予猴後之化合物(II)-A或(II)的血漿峰值(Cmax)及生物利用率(BA)數據示於下表4中。BA係以靜脈內投予化合物(II)-A或(II)後之化合物(II)-A或(II)的血漿濃度為基準計算出。
Figure 106112946-A0202-12-0125-92
發明化合物(I-A)或(I)之經口投予大幅地改善化合物(II)-A或(II)的暴露，證實優良之前藥效應。
產業利用性
經顯示，本發明化合物極有用於作為對第2型代謝型麩胺酸受體具有強烈作用之化合物(II)-A或(II)的前藥。因此，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可作為用於預防或治療藉第2型代謝型麩胺酸受體拮抗劑控制之病症諸如情緒障礙(包括憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、與肌肉僵直有關之運動障礙、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦功能不全、腦水腫、脊髓疾患、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病的藥劑。
Figure 106112946-A0202-11-0003-3

Claims (19)

  1. 一種以式(I-A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 106112946-A0305-02-0129-1
     其中R1表示C1-6烷基、雜芳基(該雜芳基隨意地被一個鹵素原子取代)或下式(IIIA)：
    Figure 106112946-A0305-02-0129-2
     其中Rx表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(該C1-6烷基及該C1-6烷氧基各自隨意地被一至三個鹵素原子取代)，且Ry表示氫原子、氟原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基(該C1-6烷基及該C1-6烷氧基各自隨意地被一至三個鹵素原子取代)，R1'表示氫原子或C1-6烷基，或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成C3-8環烷，R2表示C3-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)、C3-8環烷氧基(該C3-8環烷氧基隨 意地被一至三個C1-6烷基取代且該C3-8環烷氧基隨意地具有交聯環中兩個不同碳原子之C1-5伸烷基)、金剛烷基(該金剛烷基隨意地被一至三個C1-6烷基取代)或苯基，R3表示氫原子或C1-6烷基，且R4表示氫原子或氟原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4為氟原子，或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1為乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，R1'表示氫原子或甲基，或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成環戊烷，R2表示下式群組(IIIB)中之任一結構：
    Figure 106112946-A0305-02-0130-3
     且 R3為氫原子或C1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4為氫原子，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1為乙基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、6-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基或2-甲基丙基，R1'表示氫原子或甲基，或者R1及R1'連同彼等相鄰之碳原子一起隨意地形成環戊烷，R2表示下式群組(IIIB)中之任一結構：
    Figure 106112946-A0305-02-0131-4
     且R3為氫原子或C1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項4或5之化合物，其中R1為4-氟苯基或3,4-二氟苯基，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項4或5之化合物，其中R1為4-氟苯基，R1'為氫原子，且R2表示下式群組(IIIb)中之任一結構：
    Figure 106112946-A0305-02-0132-5
     或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項4或5之化合物，其中R3為甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種以式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 106112946-A0305-02-0132-6
     其中R1表示乙基、4-氟苯基或3,4-二氟苯基，R2表示下式群組(IIIa')中之任一結構：
    Figure 106112946-A0305-02-0132-7
     且R3表示氫原子或C1-6烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2表示下式群組(IIIb)中之任一結構：
    Figure 106112946-A0305-02-0133-9
     或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項9或10之化合物，其中R3為甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為下列之任一化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-丙氧基-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， (1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-{[(苯甲醯氧基)甲氧基]羰基}-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-2-({[(環己烷羰基)氧基]甲氧基}羰基)-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1s)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為下列之任一化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環 [3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]甲氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧 基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-甲基苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-(3-甲基丁氧基)-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-(環戊氧基)-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，及(1S,2R,3R,5R,6S)-2-胺基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1或9之化合物，其中該化合物為下示化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸， 或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 106112946-A0305-02-0139-12
  15. 如請求項1或9之化合物，其中該化合物為下示化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-6-氟-2-({(1S)-1-[(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-羰基)氧基]乙氧基}羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 106112946-A0305-02-0139-13
  16. 如請求項1或9之化合物，其中該化合物為下示化合物：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-胺基-6-氟-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}羰基)-3-丙氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 106112946-A0305-02-0140-14
  17. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種預防或治療用藥劑，其係用於預防或治療選自由下列所組成群組之病況：情緒障礙、焦慮症、認知障礙、發展障礙、阿滋海默氏症、帕金森氏症、睡眠障礙、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、藥物依賴性、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部創傷、發炎及免疫相關疾病，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之預防或治療用藥劑，其中該病況是選自憂鬱症及躁鬱症的情緒障礙。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018012442A (es) * 2016-04-18 2019-02-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Profarmaco de derivado de aminoacido.
JP7314494B2 (ja) * 2017-10-17 2023-07-26 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
US20210347813A1 (en) * 2018-04-24 2021-11-11 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CN109180712B (zh) * 2018-08-08 2020-12-25 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN108948077B (zh) * 2018-08-09 2020-10-13 东华理工大学 一种α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物及其合成方法
JPWO2022114135A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02
CN112409443B (zh) * 2021-01-25 2021-04-27 潍坊科技学院 一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045898A1 (en) 2001-11-23 2003-06-05 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
MXPA04006322A (es) * 2001-12-27 2004-10-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano.
NZ544131A (en) 2003-06-26 2009-11-27 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
JP5655791B2 (ja) 2009-11-19 2015-01-21 大正製薬株式会社 ３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びその中間体の製造方法
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
WO2013062680A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Braincells, Inc. Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
RS56328B1 (sr) 2012-06-01 2017-12-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Prekursor leka aminokiseline koja sadrži fluor
WO2015065983A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections
MX2018012442A (es) * 2016-04-18 2019-02-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Profarmaco de derivado de aminoacido.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AkitoYasuhara et al., "Prodrugs of 3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-2-amino-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (): A potent and orally active group II mGluR antagonist with antidepressant-like potential", Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 14, Issue 12, 15 June 2006, Pages 4193-4207. *
AkitoYasuhara et al., "Prodrugs of 3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-2-amino-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (MGS0039): A potent and orally active group II mGluR antagonist with antidepressant-like potential", Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 14, Issue 12, 15 June 2006, Pages 4193-4207.

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