ES2886442T3 - Profármaco de derivado de aminoácido - Google Patents

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Norikazu Otake
Takashi Hashihayata
Yohei Matsuda
Seiji Masuda
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I-A): **(Ver fórmula)** en donde R1 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o la siguiente fórmula (IIIA): **(Ver fórmula)** en donde Rx representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, en donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, en donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, R1' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R1 y R1' forman opcionalmente un cicloalcano C3-8 junto con el átomo de carbono adyacente al mismo, R2 representa un grupo alquilo C3-6, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6 y que opcionalmente tiene un grupo grupo alquileno C1-5 que reticula dos átomos de carbono diferentes en el anillo, un grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6, o un grupo fenilo, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Profármaco de derivado de aminoácido
Campo técnico
La presente invención se refiere a profármacos de derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y derivados del ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico útiles como fármacos. Más específicamente, la presente invención se refiere a profármacos de derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y derivados del ácido (1S,2R,3R,SR,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, que son compuestos que actúan como antagonistas de los receptores mGlu2 y mGlu3 pertenecientes al subgrupo 2 de metabotrópicos receptores de glutamato (mGlu) y son eficaces para el tratamiento o la prevención de, por ejemplo, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión y trastorno bipolar), trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, sueño trastornos, corea de Huntington, trastornos alimentarios, drogodependencia, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, edema cerebral, trastornos de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, inflamación y enfermedades inmunitarias. La presente invención también se refiere al hallazgo de que los profármacos de compuestos (formas activas) que actúan como antagonistas de los receptores mGlu2 y mGlu3 mejoran la capacidad de absorción oral y aumentan la exposición in vivo de las formas activas. Técnica anterior
Los receptores de glutamato metabotrópicos se clasifican en 3 grupos de acuerdo con la homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. Entre ellos, los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 (receptores mGlu2 y mGlu3) son receptores acoplados a proteína G que se unen a la adenil ciclasa y suprimen la acumulación estimulada por fosfocolina de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) (literatura no de Patente 1). Además, los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 existen principalmente en las presinapsis del sistema nervioso glutamatérgico y funcionan como autorreceptores, suprimiendo así la liberación excesiva de ácido glutámico (literatura no de Patente 2 y 3). Se considera que los compuestos que antagonizan los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 pueden ser eficaces para el tratamiento o la prevención de enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas agudas y crónicas. Derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y los derivados del ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico son compuestos que tienen un fuerte efecto antagonista sobre los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Por ejemplo, MGS0039 se describe como tal compuesto. Su actividad antagonista es 20 nM (receptor mGlu2) y 24 nM (receptor mGlu3), y se ha informado que 1 mg/kg del compuesto es suficiente para suprimir el tiempo de inmovilidad, como ocurre con los antidepresivos existentes, en la prueba de natación forzada de ratas como modelos animales de depresión. Se ha informado además de que el compuesto también acorta el tiempo de inmovilidad, como ocurre con los antidepresivos existentes, en la prueba de suspensión de la cola en ratones (literatura no de Patente 4). También se ha informado que el ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, que son derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, tienen una actividad antagonista de 500 nM o menos contra receptores mGlu2 (Literatura de Patentes 1 y Literatura no de Patente 5).
Sin embargo, la capacidad de absorción oral de los derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y los derivados del ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico es pobre en monos. Esto sugiere la posibilidad de que la capacidad de absorción oral también sea pobre en humanos.
Existen principalmente dos enfoques para mejorar la permeabilidad de la membrana (por ejemplo, la capacidad de absorción oral) de los compuestos. Uno es un método para cambiar sus propias estructuras químicas y el otro es un método para idear un medio de formulación sin cambiar sus estructuras químicas. El primer método abarca la unión de un pequeño grupo modificador, como un grupo alquilo o un grupo acilo, a un sustituyente reactivo, como un grupo carboxi o un grupo amino de compuestos para formarlos en profármacos.
Los compuestos preferidos como los profármacos antes mencionados son compuestos que existen de forma estable en formas de profármacos antes de la absorción, exhiben una absorción mejorada después de formarse en profármacos y se convierten en formas activas química o enzimáticamente y rápidamente en el intestino delgado, el hígado y/o el plasma durante y/o después de la absorción.
Sin embargo, es difícil desarrollar profármacos ideales que satisfagan todas las condiciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, es más probable que los profármacos que tienen un enlace éster se hidrolicen, lo que puede tener una gran influencia sobre la estabilidad química antes de la absorción. En cuanto a los profármacos que tienen un enlace amida, un gran cambio de las propiedades físicas de los compuestos puede tener una gran influencia sobre la permeabilidad de la membrana, como la absorbencia oral. Además, es menos probable que se hidrolice un enlace amida, lo que puede tener una gran influencia en la biotransformación de compuestos a formas activas y concentraciones plasmáticas. Además, es difícil predecir los perfiles farmacocinéticos de profármacos porque las enzimas que controlan la biotransformación de profármacos en formas activas son específicas de sustrato y particularmente, por ejemplo, el impedimento estérico de un sustituyente insertado para la formación de profármacos evita la reacción de las enzimas. Por estas razones, no es fácil mejorar las concentraciones plasmáticas de formas activas estimando posibles mejoras en la permeabilidad de la membrana (por ejemplo, la capacidad de absorción oral) de los profármacos y su transformación en formas activas. Existen informes anteriores sobre la mejora de las concentraciones plasmáticas de formas activas mediante profármacos que tienen enlaces éster en el ácido 6-carboxílico o tanto del ácido 2-carboxílico como del ácido 6-carboxílico de un derivado del ácido 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico que es un compuesto que actúa como un antagonista de los receptores mGlu2 y mGlu3 (Literatura de Patentes 2, 3, 4 y 5 y Literatura no de Patente 6). Sin embargo, estas publicaciones no describen ni sugieren una mejora en las concentraciones plasmáticas de formas activas por compuestos profármacos que tienen un enlace éster solo en el ácido 2-carboxílico. Además, la Literatura no describe ni sugiere una mejora en las concentraciones plasmáticas de formas activas por los profármacos de las formas activas de la presente invención.
Lista de citaciones
Literatura de Patentes
Literatura de Patentes 1: WO03/061698
Literatura de Patentes 2: WO05/000791
Literatura de Patentes 3: WO2012/068041
Literatura de Patentes 4: WO2012/068067
Literatura de Patentes 5: WO2013/062680
Literatura no de Patentes
Literatura no de Patente 1: Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
Literatura no de Patentes 2: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
Literatura no de Patente 3: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998.
Literatura no de Patente 4: Neuropharmacol., 2004, 46(4), 457-67
Literatura no de Patente 5: J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
Literatura no de Patente 6: Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207.
Resumen de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar fármacos que tengan el efecto de tratar o prevenir, por ejemplo, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión y trastorno bipolar), trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, trastornos del sueño, corea de Huntington, trastornos alimentarios, drogodependencia, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, edema cerebral, trastornos de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, inflamación y enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico y son fármacos altamente activos por vía oral que antagonizan los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo 2.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo estudios extensos e intensivos sobre derivados de éster de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y derivados de éster de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y, como resultado, los inventores han descubierto que los profármacos de derivados del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y los derivados del ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico que tienen actividad antagonista contra los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 son estables en una prueba de estabilidad en soluciones que simulan el estómago y el intestino delgado y se convierten en formas activas en las fracciones S9 del hígado. A través de experimentos con animales que utilizan formas activas y profármacos como fármacos de prueba, los inventores también han descubierto que este tipo de profármacos mejora la exposición in vivo de las formas activas. Estos descubrimientos han conducido a la finalización de la presente invención.
La presente invención se describe a continuación en detalle. Las realizaciones de la presente invención (en lo sucesivo, los compuestos de las realizaciones se denominan "Compuestos de la invención") se describen a continuación.
(1) Un compuesto representado por la fórmula (I-A):
Figure imgf000004_0001
en donde
R1 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo heteroarilo (el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno) o la siguiente fórmula (IIIA):
Figure imgf000004_0002
donde Rx representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno), y
Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno),
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,
o R1 y R1 forman opcionalmente un cicloalcano C3-8 junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa un grupo alquilo C3-6 (el grupo alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con un grupo amino), un grupo cicloalquilo C3-8 (el grupo cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6), un grupo cicloalcoxi C3-8 (el grupo cicloalcoxi C3-8 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6 y el grupo cicloalcoxi C3-8 tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-5 que reticula dos átomos de carbono diferentes en el anillo), un grupo adamantilo (el grupo adamantilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6) o un grupo fenilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) El compuesto de acuerdo con (1), en donde R4 es un átomo de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3) El compuesto de acuerdo con (2), en donde R2 es un grupo alquilo C3-6, un grupo cicloalquilo C3-8 (el grupo cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6), un grupo cicloalcoxi C3-8 (el grupo cicloalcoxi C3-8 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6 y el grupo cicloalcoxi C3-8 tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-5 que reticula dos átomos de carbono diferentes en el anillo), un grupo adamantilo (el grupo adamantilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C-i-a) o un grupo fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(4) El compuesto de acuerdo con (2) o (3), en donde
R1 es un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 4-fluoro-3-metoxifenilo, un grupo 4-(trifluorometil)fenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 6-cloropiridin-2-ilo, un grupo 6-cloropiridin-3-ilo, un grupo 5-cloropiridin-2-ilo o un grupo 2-metilpropilo,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o R1 y R1 forman opcionalmente un ciclopentano junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIB):
Figure imgf000005_0001
y
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(5) El compuesto de acuerdo con (1), en donde R4 es un átomo de hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(6) El compuesto de acuerdo con (5), en donde
R1 es un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 4-fluoro-3-metoxifenilo, un grupo 4-(trifluorometil)fenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 6-cloropiridin-2-ilo, un grupo 6-cloropiridin-3-ilo, un grupo 5-cloropiridin-2-ilo o un grupo 2-metilpropilo,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o R1 y R1 forman opcionalmente un ciclopentano junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIB):
Figure imgf000005_0002
(7) El compuesto de acuerdo con (5) o (6), en donde R1 es un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(8) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (5) a (7), en donde
R1 es un grupo 4-fluorofenilo,
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIb):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (5) a (8), en donde R3 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(10) Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000006_0002
en donde
R1 representa un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIa):
Figure imgf000006_0003
y
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(11) El compuesto de acuerdo con (10), en donde R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIa'):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(12) El compuesto de acuerdo con (10), en donde R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIb):
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(13) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (10) a (12), en donde R3 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(14) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil) biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi} carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il] oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi} carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-{[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi} carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-irietoxifeml)etoxi]-2-({(1S)-1-[(tricido[3.3.113,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(5-cloropindin-2-il)iTietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(6-cloropindin-3-il)iTietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil) oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-metilfenN)iTietoxi]-2-({(1S)-1-[(tricido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo [3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metNbutoxi)-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-(cidopentNoxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoN)oxi]iTietoxi}carboml)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoiloxi)metoxi]carboml}-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ddohexanocarbonil)oxi]iTietoxi}carbonN)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(15) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)irietoxi]-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)iTietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi] etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R 2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)iTietoxi]-6-fluoro-2-({[(tricido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-{[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil) oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-metilfenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
acido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutoxi)-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentiloxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4) o (10) a (13), en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0001
(17) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4) o (10) a (13), en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0002
(18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4) o (10) a (13), en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000010_0001
(19) Un fármaco que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (18) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(20) Un agente para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión y el trastorno bipolar), trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, corea de Huntington, trastornos alimentarios, drogodependencia, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico, inflamación y enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (18) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efectos ventajosos de la invención
Un profármaco derivado de aminoácidos de la presente invención mejora la permeabilidad de la membrana tal como la capacidad de absorción oral y se convierte en la forma activa (II)-A, (II)-1, (II)-2 o (II)-3 rápidamente después de la absorción. La forma activa muestra afinidad por los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 y tiene un efecto antagonista.
Figure imgf000010_0002
en donde
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Descripción de realizaciones
Las realizaciones para llevar a cabo la presente invención se describen específicamente a continuación.
Los significados de los términos y expresiones usados en este documento son los siguientes: El "grupo alquilo Ci-6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos pueden incluir grupos tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo tert-pentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y grupo neohexilo.
El "grupo alquilo C3-6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de tres a seis átomos de carbono, y los ejemplos pueden incluir grupos tales como grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo tert-pentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y grupo neohexilo.
El "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático monocíclico, y los ejemplos pueden incluir grupos tales como un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridonilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo furilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo y un grupo tetrazolilo.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos pueden incluir grupos tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo secbutoxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo tert-pentiloxi y un grupo 1,2-dimetilpropoxi.
El "grupo cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo.
El "cicloalcano C3-8" se refiere a un ciclopropano, un ciclobutano, un ciclopentano, un ciclohexano, un cicloheptano o un ciclooctano.
El "grupo cicloalcoxi C3-8" se refiere a un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi o un grupo ciclooctiloxi.
El “alquileno C1-5” puede ejemplificarse por metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, metiletileno, dimetilmetileno, tetrametileno, etiletileno y pentametileno.
En el caso en donde el "grupo cicloalcoxi C3-8" definido anteriormente es un grupo cicloalcoxi C3-8 que tiene un grupo alquileno C1-5 que reticula dos átomos de carbono diferentes en el anillo, puede ejemplificarse con biciclo[2.2.1]heptano-2-il.
La "sal farmacéuticamente aceptable" como se hace referencia en este documento abarca sales con ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido nítrico; sales con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido galactárico, ácido glucoheptónico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y ácido naftalen-2-sulfónico; sales con uno o más iones metálicos tales como iones de litio, iones de sodio, iones de potasio, iones de calcio, iones de magnesio, iones de zinc e iones de aluminio; y sales con amoniaco o aminas tales como arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol y benzatina. Estas sales se pueden obtener mediante conversión a partir de formas libres de manera convencional.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de la invención son las siguientes:
En los compuestos, R2 es preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIB):
Figure imgf000012_0001
Alternativamente, en los compuestos de otra realización, R2 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIa):
Figure imgf000012_0002
En los compuestos, R2 es más preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIa'):
Figure imgf000012_0003
En los compuestos de una realización alternativa adicional, R2 es además preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIb):
Figure imgf000013_0001
En los compuestos, R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, más preferiblemente un grupo metilo.
Cuando R3 es un grupo alquilo C-i-6, la configuración de R3 en los compuestos es preferiblemente una configuración representada por la siguiente fórmula (IVa):
Figure imgf000013_0002
Cuando R3 es un grupo metilo, la configuración de R3 en los compuestos es preferiblemente una configuración representada por la siguiente fórmula (IVb):
[Fórmula 22]
Figure imgf000013_0003
Ejemplos preferidos de compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi} carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il] oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbicido[2.2.1]heptan-2-N]oxi}carbonN)oxi]etoxi}carbonN)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíNco,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetNbicido[2.2.1]heptan-2-N]oxi}carbonN)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxíNco,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)-3-([4-(trifluorometil)fenil]metoxi}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenN)metoxi]-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(6-doropindin-2-N)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-metoxifeml)etoxi]-2-({(1S)-1-[(tricido[3.3.113,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxíNco,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(5-doropindin-2-N)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(6-doropindin-3-N)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi] etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-metNfenN)metoxi]-2-({(1S)-1-[(tricido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo [3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metNbutoxi)-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-(cidopentNoxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fiuorofeml)metoxi]-2-({(1R)-H({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil] oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoN)oxi]metoxi}carboml)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoNoxi)metoxi]carbonN}-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(cidohexanocarboml)oxi]metoxi}carbonN)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Ejemplos más preferidos de compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-([4-(trifluorometil)fenil]metoxi}bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-metilfenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutoxi)-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentiloxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-H(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Cuando los compuestos de la invención forman hidratos o solvatos, dichos hidratos y solvatos también se incluyen en el alcance de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de hidratos o solvatos de los compuestos de la invención también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención abarcan todas las formas tales como enantiómeros, diastereómeros, compuestos de equilibrio, mezclas de los mismos en cualquier proporción y racematos.
Los compuestos de la invención también abarcan aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno, átomos de carbono, átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de flúor han sido reemplazados por sus radioisótopos o isótopos estables. Estos compuestos marcados son útiles, por ejemplo, en estudios de metabolismo y farmacocinética, o análisis biológicos en los que se utilizan como ligandos de receptores.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para formular preparaciones farmacéuticas. Ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alquil parahidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina y varios aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja.
Después de mezclarse con tales vehículos, excipientes o diluyentes y, de acuerdo con lo que sea necesario, aditivos comunes tales como extensores, aglutinantes, desintegrantes, reguladores de pH o solubilizantes, los compuestos de la invención se pueden formular mediante técnicas farmacéuticas comunes en medicamentos orales o parenterales, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, ungüentos, inyecciones o parches cutáneos, y especialmente formulados como profármacos de antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato del grupo 2.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a pacientes adultos en una cantidad de 0.01 a 500 mg como dosis única o en dosis divididas por día, pero se prefiere la administración oral en términos de fácil medicación y eficacia del fármaco. Esta dosis y el número de dosis pueden aumentarse o disminuirse de acuerdo con lo que sea apropiado para el tipo de enfermedad por tratar, la edad, el peso corporal y los síntomas de los pacientes, etc.
Los compuestos de la invención (I-A) y (I) no influyen en los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Sin embargo, cada uno de los compuestos de la invención (IA) y (I) se hidroliza in vivo enzimática o químicamente en el compuesto (II)-A, (II)-1, (II)-2 o (II)-3 que tiene una acción fuerte en los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Por consiguiente, los compuestos de la invención realizan funciones como fármacos que actúan sobre los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2.
Es decir, los compuestos de la invención actúan como profármacos que mejoran la permeabilidad de la membrana (por ejemplo, la capacidad de absorción oral) de la forma activa (II)-A, (II)-1, (II)-2 o (II)-3 que tiene un efecto antagonista sobre los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 y aumenta la exposición in vivo de la forma activa, sirviendo así como agentes para la prevención o el tratamiento de afecciones en las que se dice que están involucrados los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2, tales como trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión y trastorno bipolar), trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, trastornos del sueño, corea de Huntington, trastornos alimentarios, dependencia de drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, edema, trastornos de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, inflamación y enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico.
Un proceso de producción representativo para los compuestos de la invención representados por (I-B) y (I) se representa en el esquema A que se muestra a continuación. El siguiente proceso es un ejemplo de procesos de producción para compuestos de la invención y de ninguna manera pretende limitar el alcance de la presente invención. En el siguiente ejemplo de procesos de producción, los compuestos pueden formar sales que no interfieren con la reacción. Las formas activas representadas por (II)-B y (II) pueden producirse mediante el proceso de producción descrito en WO03/061698 o WO2011/061935.
Figure imgf000016_0001
Etapa 1: Los Compuestos (II)-B y (II) se pueden convertir en el Compuesto (1) mediante la protección común del grupo amino del compuesto (II) con un grupo aliloxicarbonilo (véase grupos protectores en síntesis orgánica, cuarta edición), John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte como un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio).
Etapa 2: El Compuesto (1) se puede hacer reaccionar con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte como un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano) o dimetilsulfóxido, en presencia de una base orgánica (por ejemplo, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina), y luego se convierte en el Compuesto (2) mediante la adición de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativamente, el Compuesto (1) también se puede convertir en Compuesto (2) mediante la reacción del grupo carboxi del Compuesto (1) con alcohol alílico por esterificación común (véase Comprehensive Organic Transformations, Segunda edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Etapa 3: El Compuesto (2) se puede convertir en el Compuesto (3) mediante la reacción con un compuesto de fórmula L-CH(R3)-OC(O)-R2 (en donde L es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo ptoluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) en presencia o ausencia de un activador adecuado como yoduro de sodio, en un disolvente inerte como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), una amida metálica (por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio, amida de sodio), una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-tert-butilpiridina) o una base (por ejemplo, tert-butóxido de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (2) se puede convertir en el Compuesto (3) mediante la reacción con un compuesto representado por la fórmula Cl-CH(R3)-OC(O)-R2 o Br-CH(R3)-OC(O)-R2 en un disolvente mixto de cloroformo y agua en presencia de carbonato de potasio y sulfato de tetrabutilamonio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 día.
Etapa 4: El Compuesto (3) se puede convertir en el Compuesto (I), un compuesto de la invención, mediante una desprotección común (véase Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la desprotección del grupo alilo y el grupo aliloxicarbonilo en presencia de un catalizador de paladio de valencia cero como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y un reactivo de regeneración para catalizador metálico, como ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, por ejemplo, en un disolvente inerte como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano) o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el Compuesto (3) se puede convertir en los compuestos de la invención (IB) y (I) mediante la reacción realizada en cloroformo en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico a temperatura ambiente hasta 50°C durante 2 a 8 horas.
Un proceso de producción representativo para los compuestos representados por (II)-C que son formas activas de los compuestos de la invención representados por (I-C) se representa en el Esquema B que se muestra a continuación. El siguiente proceso es un ejemplo de procesos de producción para compuestos de la invención y de ninguna manera pretende limitar el alcance de la presente invención. En el siguiente ejemplo de procesos de producción, los compuestos pueden formar sales que no interfieren con la reacción.
Figure imgf000018_0001
En el proceso de producción mostrado en la presente invención, el Compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto de la invención (6) ópticamente activo en 2 etapas mediante la reacción de adición de Michael asimétrica catalítica y la reacción de ciclización posterior que implica la eliminación de etoxicarbonilo. El Compuesto (6) también se puede sintetizar de acuerdo con los siguientes informes (véase Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511­ 514; Chem. Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087; y Tetrahedron Asymmetry, 2010, 1486­ 1493).
Etapa 5: El Compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto (5) mediante una reacción de adición de Michael asimétrica. Por ejemplo, se prepara una suspensión que contiene un catalizador asimétrico en un disolvente inerte, como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de un aditivo (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol, tamices moleculares 4A), y luego, el Compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto (5) mediante la reacción con cloromalonato de dietilo en presencia o ausencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-dit-butilpiridina, tert-butóxido de potasio) o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio), etc. Preferiblemente, una suspensión que contiene un catalizador asimétrico mediante reacción de 0 a 70°C durante 30 minutos a 1 día en tetrahidrofurano en presencia de hidruro de litio y aluminio y (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol, y luego, el Compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto de la Invención (5) mediante reacción con cloromalonato de dietilo en presencia de tamices moleculares 4A y carbonato de sodio de 0 a 70°C durante 30 minutos a 1 día (véase Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 104-106; y Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588).
Etapa 6: El Compuesto (5) se puede convertir en el Compuesto (6) mediante una reacción de ciclización que implica la eliminación de etoxicarbonilo. Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con una sal inorgánica (por ejemplo, cloruro de litio, cloruro de sodio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, bromuro de sodio, yoduro de litio, yoduro de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, fosfato de sodio) o una sal orgánica (por ejemplo, acetato de tetrametilamonio), en un disolvente inerte como un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, alcohol tert-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol), un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico). Preferiblemente, el Compuesto (5) se puede convertir en el Compuesto de la invención (6) mediante la reacción con cloruro de litio en un disolvente de N-metil-2-pirrolidinona en presencia de ácido acético de 0 a 180°C durante 30 minutos a 1 día (véase J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; y Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 129-140).
Etapa 7: El Compuesto (6) se puede convertir en el Compuesto (7) mediante la reacción con un agente de sililación. Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina), una base de amida metálica (por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio), una base de hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio) y un agente de sililación (por ejemplo, clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano, yodotrimetilsilano, trifluorometanosulfonato de trimetilsilil) en un disolvente inerte como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de un aditivo (por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de sodio, bromuro de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (6) se puede convertir en el Compuesto de la invención (7) mediante la reacción con trietilamina y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en un disolvente de tolueno a una temperatura de -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 día (véase J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; y Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436).
Etapa 8: El Compuesto (7) se puede convertir en el Compuesto (8) mediante la reacción con un agente oxidante. Esta conversión se puede realizar, por ejemplo, mediante reacción con perácido (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido monoperoxoftálico, sal de magnesio del ácido monoperoxoftálico, ácido peracético); peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, metiltrioxorrenio o peroxotungstofosfato de tris(cetilpiridinio) (PCWP)); peróxido de hidrógeno en presencia de un compuesto de nitrilo (por ejemplo, tricloroacetonitrilo o acetonitril); peróxido de hidrógeno en presencia de un compuesto de nitrilo (por ejemplo, tricloroacetonitrilo o acetonitril) y un compuesto de cetona (por ejemplo, acetona); oxona (2k HS05 KHS04 K2S04) en presencia de un compuesto de cetona (por ejemplo, acetona); o un agente oxidante como dimetildioxirano, hidroperóxido de tert-butilo, tetróxido de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina, tetraacetato de plomo, yodosilbenceno y un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, cloruro de cromilo u ozono, en un disolvente inerte como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de un aditivo (por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de calcio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, piridina, ácido acético) (véase Organic Reactions, 2003, 62, 1-356). Preferiblemente, el Compuesto (7) se puede convertir en el Compuesto de la invención (8) mediante reacción con metiltrioxorrenio y peróxido de hidrógeno en un disolvente acetonitrilo en presencia de piridina y ácido acético de -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 día.
Etapa 9: El Compuesto (8) se puede convertir en el Compuesto (9) mediante la reacción con un agente alquilante. Esta conversión se puede lograr mediante la reacción con un compuesto representado por la fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 en un disolvente inerte como un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de un ácido de Br0nsted (por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico, bistrifluorometanofluorometanosuflonimida, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, ácido perclórico) o un ácido de Lewis (por ejemplo, un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, cloruro de zinc, cloruro de estaño, trimetilsililo trifluorometanosulfonato, trifluorometanosulfonato de escandio (III), trifluorometanosulfonato de iterbio (III)). El compuesto representado por la fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 se puede obtener mediante la reacción de un alcohol representado por la fórmula R1R5CHOH con tricloroacetonitrilo en presencia de una base de acuerdo con métodos documentados (véase J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1985, 2247-2250; y Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484). Preferiblemente, el Compuesto (8) se puede convertir en el Compuesto (9) mediante la reacción con el compuesto representado por la fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 en un disolvente tetrahidropirano en presencia de ácido trifluorometanosulfónico de -20 a 50°C durante 30 minutos a 1 día (véase J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241; y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250).
Alternativamente, la conversión se puede lograr mediante la reacción con un compuesto representado por la fórmula R1R5CH-X en presencia o ausencia de un activador adecuado como yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte como un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida , N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de plata (I), carbonato de plata (I), trifluorometanosulfonato de plata (I)), una base de amida metálica (por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio), una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o una base de alcóxido (por ejemplo, tert-butóxido de potasio, tert-pentóxido de sodio, tert-pentóxido de potasio). En este contexto, X representa un grupo saliente distinto de OC(=NH)CCl3 , por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo p-bromobencenosulfoniloxi, un grupo p-clorobencenosulfoniloxi , un grupo p-nitrobencenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi. Preferiblemente, el Compuesto (8) se puede convertir en el Compuesto (9) mediante la reacción con un compuesto representado por la fórmula R1R5CH-Cl en un disolvente clorofórmico en presencia de carbonato de plata (I), trifluorometanosulfonato de plata (I) y yoduro de tetrabutilamonio a -20°C. a 50°C durante 30 minutos a 1 día.
Etapa 10: El Compuesto (9) se puede convertir en el Compuesto (10) mediante una reacción de condensación deshidratante con una sulfinamida ópticamente activa. Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con (R)-2-metil-2-sulfinamida en un disolvente inerte tal como un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, alcohol tert-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol), un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla del mismo, en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, isopropóxido de titanio (IV), metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), propóxido de titanio (IV), butóxido de titanio (IV)). Preferiblemente, el Compuesto (9) se puede convertir en el Compuesto de la invención (10) mediante la reacción con (R)-2-metil-2-sulfinamida en un disolvente de tetrahidrofurano en presencia de etóxido de titanio (IV) de 0 a 80°C durante 30 minutos a 1 día.
Etapa 11: El Compuesto (10) se puede convertir en el Compuesto (11) mediante una reacción de adición de ciano (véase Chem. Rev., 2011, 111, 6947-6983). Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción mediante la adición de un agente cianante (por ejemplo, cianuro de trimetilsililo, cianuro de hidrógeno, cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianhidrinacetona, cianofosfonato de dietilo, cianuro de dietil aluminio, cianuro de tertbutildimetilsililo, cianuro de tributiltin) en un disolvente inerte como un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, alcohol tert-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- propanol), un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benzotrifluoruro), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de una base inorgánica (por ejemplo, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio), una base de amida metálica (por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio), una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina, 4-dimetilaminopiridina), o una base de alcóxido (por ejemplo, tert-butóxido de potasio, tert-pentóxido de sodio, tert-pentóxido de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (10) se puede convertir en el Compuesto de la invención (11) mediante la reacción con cianuro de trimetilsililo en un disolvente de tetrahidrofurano en presencia de fluoruro de cesio de -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 día.
Etapa 12: El Compuesto (11) se puede convertir en el Compuesto (12) mediante la reacción con un catalizador ácido. Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un ácido de Br0nsted (por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico, bistrifluorometanofluorometanosuflonimida, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, ácido perclórico) o un ácido de Lewis (por ejemplo, un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, cloruro de zinc, cloruro de estaño, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de escandio (III), trifluorometanosulfonato de iterbio (III)) en un disolvente inerte como un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, alcohol tert-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol), un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el Compuesto (11) se puede convertir en el Compuesto (12) mediante la reacción con una solución de cloruro de hidrógeno/etanol en un disolvente de tetrahidrofurano de -20 a 50°C durante 30 minutos a 1 día.
Etapa 13: El Compuesto (12) se puede convertir en el Compuesto (II)-C mediante la reacción con peróxido de hidrógeno y una base (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de amonio, fosfato de sodio) o una solución acuosa del mismo en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, dimetilsulfóxido). Preferiblemente, el Compuesto (12) se puede convertir en el Compuesto (II)-C mediante la reacción con peróxido de hidrógeno y una solución acuosa de hidróxido de sodio en presencia de dimetilsulfóxido de 0 a 100°C durante 30 minutos a 1 día (véase Síntesis, 1989, 949-950; and Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799).
Un proceso de producción representativo para los compuestos de la invención representados por (I-C) se representa en el esquema C que se muestra a continuación. El siguiente proceso es un ejemplo de procesos de producción para compuestos de la invención y de ninguna manera pretende limitar el alcance de la presente invención. En el siguiente ejemplo de procesos de producción, los compuestos pueden formar sales que no interfieren con la reacción.
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Etapa 14: El Compuesto (II)-C se puede convertir en el Compuesto (13) mediante la protección común del grupo amino del Compuesto (II)-C con un grupo aliloxicarbonilo (véase grupos protectores en síntesis orgánica, cuarta edición, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte como un disolvente hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una sal inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio).
Etapa 15: El Compuesto (13) se puede hacer reaccionar con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte como un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano) o dimetilsulfóxido, en presencia de una base orgánica (por ejemplo, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina), y luego se convierte en el Compuesto (14) mediante la adición de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativamente, el Compuesto (13) también se puede convertir en Compuesto (14) mediante la reacción del grupo carboxi del Compuesto (13) con alcohol alílico por esterificación común (véase Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Etapa 16: El Compuesto (14) se puede convertir en el Compuesto (15) mediante la reacción con un compuesto de fórmula L-CH(R3)-OC(O)-R2 (en donde L es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo ptoluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) en presencia o ausencia de un activador adecuado como yoduro de sodio, en un disolvente inerte como un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), un disolvente de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfóxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), una amida metálica (por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio, amida de sodio), una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-tert-butilpiridina) o una base (por ejemplo, tert-butóxido de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (14) se puede convertir en el Compuesto (15) mediante la reacción con un compuesto representado por la fórmula Cl-CH(R3)-OC(O)-R2 o Br-CH(R3)-OC(O)-R2 en un disolvente mixto de cloroformo y agua en presencia de carbonato de potasio e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 día. Etapa 17: El Compuesto (15) se puede convertir en el Compuesto de la invención (I-C) mediante una desprotección común (véase Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversión se puede lograr, por ejemplo, mediante la desprotección del grupo alilo y el grupo aliloxicarbonilo en presencia de un catalizador de paladio de valencia cero como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y un reactivo de regeneración para catalizador metálico, como ácido 1,3-dimetilbarbitúrico en un disolvente inerte como, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un disolvente éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano) o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el Compuesto (15) se puede convertir en el compuesto de la invención (I-C) mediante la reacción realizada en cloroformo en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico a temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas. La presente invención se describe a continuación con más detalle mediante ejemplos y ensayos que no pretenden limitar el alcance de la invención y pueden modificarse a menos que se aparten del alcance de la invención.
El "Grace" usado en la purificación por cromatografía en columna en los ejemplos siguientes es Reveleris Silica Flash Cartridge de W.R. Grace & Co. El "YMC C18" usado es YMC-DispoPack AT ODS-25 de YMC Co., Ltd.
Las columnas de Daicel Corp., las ratas de flujo y los tiempos de análisis y separación usados en la resolución de diastereómeros por cromatografía en columna quiral en los siguientes ejemplos que se muestran a continuación. CHIRAL PAK IC-3: tamaño de partícula: 3 pm, diámetro interior: 4.6 mm, longitud: 150 mm, caudal: 1.0 ml/min. CHIRAK PAK ID-3: tamaño de partícula: 3 pm, diámetro interior: 4.6 mm, longitud: 150 mm, caudal: 1.0 ml/min. CHIRAK PAK AY-3: tamaño de partícula: 3 pm, diámetro interior: 4.6 mm, longitud: 150 mm, caudal: 1.0 ml/min. CHIRAL PAK IC: tamaño de partícula: 5 pm, diámetro interior: 20 mm, longitud: 250 mm, caudal: 10 ml/min.
CHIRAL PAK ID: tamaño de partícula: 5 pm, diámetro interior: 20 mm, longitud: 250 mm, caudal: 10 ml/min.
En los ejemplos de producción y los ejemplos siguientes, la purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa se realizó en las siguientes condiciones:
Máquina: Trilution LC de Gilson, Inc.
Columna: YMC-Actus Triant de YMC Co., Ltd., 5.0 pm, 50 x 30 mm
Disolvente: solución A; agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%, solución B; acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%, o solución A; agua que contiene ácido fórmico al 0.1%, solución B; acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.1%
Gradiente: 0 min (solución A/solución B = 90/10), 11 min (solución A/solución B = 20/80), 12 a 13.5 min (solución A/solución B = 5/95)
Rata de flujo: 40 ml/min
Los datos de instrumento que se muestran en los ejemplos siguientes se obtuvieron mediante medición con los siguientes instrumentos.
Espectro de MS: LCMS-IT-TOF (fuente dual ESI/APCI) (Shimadzu Corp.), LC/MS de cuadrupolo 1290 Infinity y 6130 (Agilent Technologies, Inc.)
Espectro de RMN [1H-RMN]: 600 MHz; JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 400 MHz; AVENCEIIIHD 400 (Bruker Corp.) Análisis de estructura por rayos X: R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos para mostrar los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) son las siguientes:
s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, sxt: sexteto, dd: doblete doblete, ddd: doblete doblete doblete, dt: doblete triplete, td: triplete doblete, qd: cuarteto doblete, m: multiplete, br: ancho, J: constante de acoplamiento, Hz: hertzios, CLOROFORMO-d: cloroformo deuterado, DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado, MeOH-d4: metanol deuterado
En el ejemplo de referencia y los ejemplos siguientes, los compuestos se nombraron usando ACD/Name 2015 (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.).
En el ejemplo de referencia y los ejemplos, los términos y los reactivos que se dan a continuación se indicaron como sigue: MgSO4 (sulfato de magnesio), Na2SO4 (sulfato de sodio anhidro), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NH4Cl (cloruro de amonio), DMF (N,N-dimetilformamida), EtOAc (acetato de etil), CHCh (cloroformo), THF (tetrahidrofurano), MeOH (metanol), EtOH (etanol), IPA (alcohol isopropílico), H2O (agua), Pd(PPh3)4 [tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)], salmuera (solución salina saturada), HCl (cloruro de hidrógeno).
Ejemplo 1 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metN-2-(propan-2-N)cidohexN]oxi}carbonN)oxi]etoxi}carbonN)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000023_0001
(1) Ácido (1R,2R,3R,SR,6R)-6-Fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonilo} amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
Figure imgf000023_0002
A una solución del Compuesto (II)-1 (1.5 g, 4.58 mmol) (véase WO03/061698) en 1,4-dioxano (9.2 ml), se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (16 ml, 18.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloroformiato de alilo (0.96 ml, 9.17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se basificó mediante la adición de agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se lavó con EtOAc. Posteriormente, la solución se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M a la capa acuosa, seguido de extracción usando EtOAc. Luego, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. Se filtró el insoluble, se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título (1.9 g) (amorfo marrón).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.05 - 2.11 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 2.51 - 2.52 (1 H, m), 2.68 - 2.74 (1 H, m), 3.31 (1 H, s), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 4.39 - 4.52 (3 H, m), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 5.16 - 5.24 (1 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 5.84 - 5.96 (1 H, m), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.34 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
MS m/z: 434 [M+Na]+
(2) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-6-Fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonilo}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Figure imgf000024_0001
A una solución del compuesto (0.95 g, 2.31 mmol) obtenido en la Etapa (1) y N-metilmorfolina (0.38 ml, 3.46 mmol) en THF (10 ml), se añadió cloroformiato de alilo (0.36 ml, 3.46 mmol) gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetil-4-aminopiridina (0.070 g, 0.58 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La solución se acidificó mediante la adición de agua y ácido clorhídrico 2 M, seguido de extracción usando EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. Se filtró el insoluble, se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título (1.0 g) (amorfo marrón).
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.35 - 2.47 (2 H, m), 2.91 - 3.07 (1 H, m), 3.83 -3.92 (1 H, m), 4.43 - 4.69 (6 H, m), 5.11 - 5.37 (5 H, m), 5.83 - 5.96 (2 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 7.20 - 7.24 (2 H, m) MS m/z: 474 [M+Na]+
(3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R),2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplo 1)
Figure imgf000024_0002
A una solución del compuesto (0.30 g, 0.66 mmol) obtenido en la Etapa (2) en DMF (3.3 ml), fueron añadidoss K2CO3 (0.096 g, 0.70 mmol) y 18-corona-6 (0.15 ml, 0.70 mmol). Se añadió carbonato de (1R)-1-cloroetilo (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexilo (véase el documento WO 2013/180271) (0.42 g, 1.59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa saturada de NH4Cl, seguido de extracción usando EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, el insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 95/5 a 60/40) y (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 95/5 a 80/20) para obtener un aceite incoloro (0.31 g). Este aceite se disolvió en cHch (2.3 ml). A la solución se añadieron ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0.072 g, 0.46 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa (YMC C18 12 g, H2O/MeCN = 95/5 a 5/95). La fracción se concentró. Se añadió MeOH al residuo resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (0.097 g) (sólido incoloro).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.69 - 0.90 (10 H, m), 0.92 - 1.08 (1 H, m), 1.32 - 1.46 (5 H, m), 1.62 (2 H, br d, J=11.6 Hz), 1.79 - 2.06 (5 H, m), 2.21 - 2.27 (1 H, m), 2.29 - 2.36 (1 H, m), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (2 H, m), 4.55 (1 H, br d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 7.09 - 7.22 (2 H, m), 7.22 - 7.36 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
Ejemplo 2 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1S)-H({[(1R,2S,5R)-5-metM-2-(propan-2-M)cidohexM]oxi}carboml)oxi]etoxi}carboml)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxNico
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título (0.018 g) se obtuvo (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1­ (3) usando el compuesto (0.30 g, 0.66 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexilcarbonato de (1S)-1-cloroetilo (véase el documento WO 2013/180271) (0.42 g, 1.59 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.65 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.73 - 0.86 (7 H, m), 0.93-1.01 (2 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.39 - 1.45 (4 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 2.10 -2.20 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.48 - 2.49 (2 H, m), 3.64-3.70 (1 H, m), 4.36 - 4.44 (2 H, m), 4.49 - 4.53 (1 H, m), 6.64 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 (2 H, s), 7.26 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
Ejemplo 3 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1R)-1-[(tNciclo[3.3.1.13’7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxflico
Figure imgf000025_0002
El compuesto del título (0.093 g) se obtuvo (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 -(3) usando el compuesto (0.20 g, 0.44 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y (1S)-1-cloroetiltriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato (véase el documento WO 2013/180271) (0.32 g, 1.33 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 - 1.45 (3 H, m), 1.55 (3 H, br d, J=11.6 Hz), 1.63 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.68 - 1.80 (6 H, m), 1.86 - 1.91 (3 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=7.8, 2.5 Hz), 2.19 - 2.25 (1 H, m), 2.27 - 2.33 (1 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 4.43 - 4.51 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.86 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-Ejemplo 4 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxflico
Figure imgf000026_0001
El compuesto del título (0.153 g) se obtuvo (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.20 g, 0.44 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de (1R)-1-cloroetilo (véase el documento WO 2013/180271) (0.32 g, 1.33 mmol). La configuración absoluta del compuesto resultante (Ejemplo 4) se determinó mediante análisis estructural por rayos X.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.57 - 1.71 (6 H, m), 1.74 - 1.80 (6 H, m), 1.88 - 2.00 (5 H, m), 2.18 - 2.26 (1 H, m), 2.29 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.76 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.13 - 7.18 (2 H, m), 7.27 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-Ejemplo 5 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-2-[(1-{[(ciclohexMoxi)carboml]oxi}etoxi)carboml]-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000026_0002
El compuesto del título (0.023 g) se obtuvo (sólido incoloro) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.30 g, 0.66 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y 1-cloroetilo carbonato de ciclohexilo (0.24 ml, 1.33 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 - 1.47 (10 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 1.70 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 1.98 - 2.04 (1 H, m), 2.09 - 2.13 (1 H, m), 2.16 - 2.23 (1 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.42 -4.58 (3 H, m), 6.73 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.10 - 7.15 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 520 [M+Na]+
Ejemplo 6 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-{[(L-valiloxi)metoxi]carbonil}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico diclorhidrato
Figure imgf000027_0001
Se obtuvo un amorfo incoloro (0.091 g) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) utilizando el compuesto (0.15 g, 0.34 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y clorometil N-(tert-butoxicarbonil)-L-valinato (0.27 g, 1.03 mmol). Este amorfo se disolvió en CHCh (1.2 ml). A la solución, se añadió gota a gota una solución 4 M de HCl en dioxano (0.12 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (40 mg) (sólido amarillo pálido).
1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 1.01 (6 H, d, J=7.0 Hz), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (3 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J=4.5 Hz), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 6.01 (1 H, d, J=6.2 Hz), 6.13 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.09 - 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.39 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)
MS m/z: 457 [M+H]+
Ejemplo 7 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-2-({[(tnddo[3.3.1.13’7]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título (52 mg) se obtuvo (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.1 g, 0.22 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de clorometilo (0.055 g, 0.24 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.51 - 1.55 (3 H, m), 1.59 - 1.64 (3 H, m), 1.68 - 1.73 (6 H, m), 1.87 (3 H, br s), 1.95 - 2.00 (1 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=7.6, 2.7 Hz), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 2.47 (1 H, br d, J=8.7 Hz), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.57 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.75 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.83 (1 H, d, J=5.8 Hz) , 7.15 (2 H, t, J=8.4 Hz) , 7.30 (2 H, t, J=6.7 Hz)
MS m/z : 520 [M+H]+
Ejemplo 8 Síntesis del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-[(3,4-difluorofeml)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cidohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000028_0001
(1) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-Difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]ácido carbonil}amino)biddo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
Figure imgf000028_0002
0090] El compuesto del título (1.7 g) se obtuvo (amorfo amarillo pálido) a partir del Compuesto (II)-2 (1.5 g, 3.97 mmol) (véase WO03/061698) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(1).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.06 - 2.12 (1 H, m), 2.15 - 2.23 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 2.69 -2.73 (1 H, m), 3.32 (2 H, br s), 4.00 - 4.10 (1 H, m), 4.38 - 4.53 (3 H, m), 4.57 - 4.63 (1 H, m), 5.15 - 5.24 (1 H, m), 5.27 - 5.36 (1 H, m), 5.82 - 5.96 (1 H, m), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.29 - 7.42 (2 H, m), 8.16 (1 H, s)
MS m/z: 452 [M+Na]+
(2) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-Difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonilo}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Figure imgf000028_0003
Se obtuvo el compuesto del título (1.8 g) (amorfo marrón) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(2) usando el compuesto (1.7 g, 3.96 mmol) obtenido en la Etapa (1) como material de partida.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.14 - 2.45 (3 H, m), 2.77 (1 H, br d, J=7.0 Hz), 4.06 - 4.20 (1 H, m), 4.39 -4.72 (7 H, m), 5.14 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 7.01 - 7.45 (3 H, m), 8.20 (1 H, br s)
MS m/z: 492 [M+Na]+
(3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ddohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplo 8)
Figure imgf000029_0001
Se obtuvo el compuesto del título (135 mg) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1­ (3) usando el compuesto (0.30 g, 0.64 mmol) obtenido en la Etapa (2) y (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexilcarbonato de (1R)-1-cloroetilo (0.40 g, 1.53 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.73 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (7 H, m), 0.92 - 1.06 (2 H, m), 1.30 - 1.47 (5 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.79 - 1.86 (1 H, m), 1.88 - 1.93 (1 H, m), 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.22 - 2.27 (1 H, m), 2.35 (1 H, dd, J=13.4, 7.6 Hz), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.63 (3 H, m), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.12 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.39 (1 H, dt, J=10.7, 8.5 Hz)
MS m/z: 594 [M+Na]+
Ejemplo 9 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-3-[(3,4-difluorofeml)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-H({[(1R,2S,5R)-5-metM-2-(propan-2-M)cidohexM]oxi}carbonM)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título (19 mg) se obtuvo (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.30 g, 0.64 mmol) obtenido en el Ejemplo 8-(2) y (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexilcarbonato de (1S)-1-cloroetilo (0.40 g, 1.53 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.66 (3 H, d, J=6.6 Hz), 0.73 - 0.90 (7 H, m), 0.94 - 1.03 (2 H, m), 1.21 - 1.34 (2 H, m), 1.38 - 1.53 (4 H, m), 1.53 - 1.66 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (1 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.24 (2 H, m), 2.27 - 2.34 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.36 - 4.49 (2 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 6.68 (1 H, q, J=5.0 Hz), 7.11 (1 H, br s), 7.30 - 7.38 (2 H, m)
MS m/z: 594 [M+Na]+
Ejemplo 10 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-3-[(3,4-difluorofenM)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[(tNciclo[3.3.1.13’7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxflico
Figure imgf000030_0001
Se obtuvo el compuesto del título (149 mg) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.20 g, 0.42 mmol) obtenido en el Ejemplo 8-(2) y triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de (1S)-1-cloroetilo (0.31 g, 1.28 mmol).
1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 1.55 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.74 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.77 - 1.82 (6 H, m), 1.89 - 1.95 (3 H, m), 2.24 - 2.32 (2 H, m), 2.39 - 2.44 (1 H, m), 2.50 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 4.05 - 4.09 (1 H, m), 4.52 (2 H, s), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.11 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-Ejemplo 11 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-3-[(3,4-difluorofenM)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tN d d o[3.3.1.13’7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)bicid o[3.1.0]hexano-6-carboxflico
Figure imgf000030_0002
Se obtuvo el compuesto del título (123 mg) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.20 g, 0.42 mmol) obtenido en el Ejemplo 8-(2) y triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de (1R)-1-cloroetilo (0.31 g, 1.28 mmol).
1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 1.48 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.70 - 1.80 (6 H, m), 1.90 (6 H, br s), 2.00 (3 H, br s), 2.18 - 2.21 (1 H, m), 2.25 - 2.29 (1 H, m), 2.42 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 4.49 - 4.56 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-Ejemplo 12 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(trici d o[3.3.1.13,7]decano)-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)bici d o[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título (61 mg) se obtuvo (amorfo incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.20 g, 0.42 mmol) obtenido en el Ejemplo 8-(2) y triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de clorometilo (0.19 g, 0.85 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.50 (3 H, br d, J=11.1 Hz), 1.60 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.66 - 1.69 (6 H, m), 1.84 (3 H, br s), 1.94 - 1.99 (1 H, m), 2.05 - 2.12 (1 H, m), 2.12 - 2.17 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 3.68 -3.74 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.73 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.84 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.34 - 7.41 (1 H, m)
MS m/z: 538 [M+H]+
Ejemplo 13 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-[{(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-M)cidohexM]oxi}carboml)oxi]etoxi}carbonM)-3-propoxibicido[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000031_0002
(1) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-6-Fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título (3.4 g) se obtuvo (amorfo amarillo pálido) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(1) usando el Compuesto (II)-3 (3.0 g, 11.48 mmol) (véase WO03/061698) como un material de partida.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.0 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 2.07 -2.15 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd, J=14.0, 9.1 Hz), 2.63 - 2.70 (1 H, m), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 3.86 -3.93 (1 H, m), 4.46 (1 H, br d, J=4.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J=9.9 Hz), 5.31 (1 H, d, J=16.9 Hz), 5.86 - 5.95 (1 H, m) MS m/z: 368 [M+Na]+
(2) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-6-Fluoro-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibicido[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título (1.8 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(2) usando el compuesto (1.7 g, 4.95 mmol) obtenido en la Etapa (1) como material de partida.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.4 Hz), 2.08 - 2.27 (2 H, m), 2.32 -2.42 (1 H, m), 2.70 - 2.86 (1 H, m), 3.33 - 3.36 (2 H, m), 3.39 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 4.04 (1 H, m), 4.36 - 4.75 (4 H, m), 5.08 - 5.39 (4 H, m), 5.82 - 5.97 (2 H, m)
MS m/z: 408 [M+Na]+
(3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplo 13)
Figure imgf000032_0002
Se obtuvo el compuesto del título (46 mg) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.30 g, 0.78 mmol) obtenido en la Etapa (2) y (1R,2s,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil carbonato de (1R)-1-cloroetilo (0.49 g, 1.87 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.74 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (10 H, m), 0.95 - 1.07 (2 H, m), 1.32 - 1.48 (7 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.80 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 2.15 - 2.20 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 6.65 -6.68 (1 H, m)
MS m/z: 488 [M+H]+
Ejemplo 14 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000033_0001
Se obtuvo el compuesto del título (100 mg) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1-(3) usando el compuesto (0.30 g, 0.78 mmol) obtenido en el Ejemplo 13-(2) y (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexilcarbonato de (1S)-1-cloroetilo (0.49 g, 1.87 mmol).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.75 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.77 - 0.91 (10 H, m), 0.98 - 1.09 (2 H, m), 1.32 - 1.52 (7 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 1.82 - 1.88 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.08 (1 H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 2.13 (1 H, ddd, J=13.2, 8.0, 5.8 Hz), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.28 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6. 6 Hz) , 3.56 -3. 62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.8, 4.3 Hz), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
Ejemplo 15 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)d d ohexil]oxi}carboml)oxi]etoxi}carboml)-3-propoxibid d o[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000033_0002
(1) (1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil-carbonato de 1 -cloroetilo
Figure imgf000033_0003
Se enfrió una solución de D-mentol (5.0 g, 31.99 mmol) y piridina (2.6 ml, 31.99 mmol) en CHCh (36 ml) a -60°C en un baño de acetona-hielo seco y se añadió carbonocloridato de 1 -cloroetilo (3.67 ml, 33.59 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -60°C durante 30 minutos y luego se transfirió a un baño de hielo. La temperatura se elevó a 0°C y se añadió agua. La capa orgánica se separó, luego se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se filtró el insoluble, se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 100/0 a 90/10) para obtener el compuesto del título (7.7 g) (aceite incoloro).
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.81 (3 H, dd, J=10.3, 7.0 Hz), 0.85 - 0.95 (7 H, m), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.39 - 1. 54 (2 H, m), 1. 66 - 1. 74 (2 H, m), 1.84 (3 H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 1.91 - 1.99 (1 H, m), 2.06 - 2.15 (1 H, m), 4.60 (1 H, qd, J=10.7, 4.3 Hz), 6.44 (1 H, qd, J=5.8, 1.7 Hz)
(2) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-Metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etil}6-prop-2-en-1-il(1R,2R, 3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato
Figure imgf000034_0001
A una solución del compuesto (0.56 g, 1.47 mmol) obtenido en el Ejemplo 13-(2) en DMF (7 ml), el compuesto (0.77 g, 2.94 mmol) obtenido en la Etapa (1), se añadieron K2CO3 (0.30 g, 2.20 mmol) y Nal (0.44 g, 2.94 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se separó mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Luego, las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera al 5% y salmuera. Después de secar sobre MgSO4, se filtró el insoluble, se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 100/0 a 60/40) para obtener el compuesto del título (0.40 g) como una mezcla de diastereoisómeros (aceite incoloro).
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.77 - 0.95 (15 H, m), 1.50 - 1.58 (7 H, m), 1.66 - 1.71 (2 H, m), 1.93 -2.02 (1 H, m), 2.08 - 2.16 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.31 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 4.53 - 4.71 (5 H, m), 5.20 - 5.35 (5 H, m), 5.87 -5.95 (2 H, m), 6.81 - 6.94 (1 H, m)
(3) Resolución de 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato
Figure imgf000034_0002
El compuesto obtenido en el Ejemplo 15(2) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/IPA = 7:3) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 15(3)-A (0.14 g) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 15(3)-B (0.20 g) (ambos eran aceites incoloros).
Tiempo de retención: Ejemplo 15(3)-A; 3.22 min., Ejemplo 15(3)-B; 5.72 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/IPA = 7:3)
(4) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil] oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplos 15-A y 15-B)
Figure imgf000035_0001
A una solución del compuesto del Ejemplo 15(3)-A (0.14 g, 0.23 mmol) en CHCl3 (2.3 ml), se añadieron ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0.036 g, 0.23 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.0035 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió MeCN (5 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título del Ejemplo 15-A (0.090 g) (sólido incoloro). De la misma forma que anteriormente, se obtuvo el compuesto del título del Ejemplo 15-B (0.13 g) (sólido incoloro) a partir del Ejemplo 15(3)-B (0.20 g, 0.33 mmol).
Ejemplo 15-A
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.74 - 0.91 (13 H, m), 0.95 - 1.12 (2 H, m), 1.33 - 1.51 (7 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 2.06-2.19 (2 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m),3.29 (1 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.44 (3 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 4.45 (1 H, td, J=10.9, 4.4 Hz), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
Ejemplo 15-B
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz),0.76-0.91 (10 H, m), 0.96 - 1.09 (2 H, m), 1.30 - 1.50 (7 H, m), 1.57-1.67 (2 H, m), 1. 72 - 1.82 (1 H, m), 1.92 - 1.99 (3 H, m), 2.12-2.23 (1 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.44 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.9, 4.3 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
Ejemplo 16 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metM-2-(propan-2-M)ddohexM]oxi}carboml)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000035_0002
(1) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-Metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano2,6-dicarboxilato
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título (0.41 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando el compuesto (0.41 g, 0.93 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y el compuesto (0.48 g, 1.85 mmol) obtenido en el Ejemplo 15-(1) como materiales de partida.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.70 - 1.14 (12 H, m), 1.19 - 1.71 (7 H, m), 1.88 - 2.28 (2 H, m), 2.34 -2.46 (2 H, m), 2.87 - 3.03 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.79 -3.86 (1 H, m), 4.44 - 4.72 (7 H, m),5.00 - 5.10 (1 H, m), 5.20 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.84 - 6.95 (1 H, m), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.25 - 7.27 (2 H, m)
MS m/z: 700 [M+Na]+
(2) Resolución de 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato
Figure imgf000036_0002
El compuesto obtenido en el Ejemplo 16(1) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/EtOH = 4:1) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 16(2)-A (0.11 g) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 16(2)-B (0.15 g) (ambos eran aceites incoloros). Tiempo de retención: Ejemplo 16(2)-A; 2.92 min., Ejemplo 16(2)-B; 4.30 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/EtOH = 8:2)
(3) ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplos 16-A y 16-B)
Figure imgf000036_0003
Se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 16-A (0.058 g) y del Ejemplo 16-B (0.076 g) (ambos eran sólidos incoloros) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) usando los compuestos del Ejemplo 16(2)-A (0.10 g, 0.15 mmol) y el Ejemplo 16(2)-B (0.13 g, 0.20 mmol) obtenidos en la Etapa (2) como materiales de partida, respectivamente.
Ejemplo 16-A
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.75 (3 H, d, J= 6.9 Hz), 0.78-1.10 (7 H, m), 1.28 - 1.44 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz) 1.58 - 1.67 (2 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 2.14 (1 H, dd, J=7.8, 2.8 Hz), 2.18-2.26 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd, J=13.3, 7.4 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 4.37 - 4.50 (2 H, m), 4.58 (1 H, d, J=12 Hz) , 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.09-7.16 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
Ejemplo 16-B
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.72 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.80 - 0.92 (7 H, m), 0.97 - 1.10 (2 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m), 1.56 - 1.68 (2 H, m), 1.71-1.82 (1 H, m), 1.92 - 2.02 (3 H, m), 2.19 - 2.40 (2 H, m), 3.68 - 3.77 (1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.70 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.11-7.20 (2 H, m), 7.27-7.34 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
Ejemplo 17 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-I , 7,7-trimetMbiddo[2.2.1]heptan-2-M]oxi}carboml)oxi]etoxi}carboml)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000037_0001
(1) (1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il-carbonato de 1-cloroetilo
Figure imgf000037_0002
Se obtuvo el compuesto del título (8.2 g) (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15(1) usando (-)-borneol (5.0 g, 32.41 mmol) como material de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=13.9, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.88 (5 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.43 (1 H, q, J=5.8 Hz) MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 6-Prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título (0.41 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando el compuesto (0.40 g, 0.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) y el compuesto (0.46 g, 1.77 mmol) obtenido en el Ejemplo 17-(1) como materiales de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.83 - 0.97 (9 H, m), 1.01 - 1.14 (1 H, m), 1.20 - 1.40 (2 H, m), 1.52 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 1.96 (1 H, m), 2.23 - 2.47 (5 H, m), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 3.84 (1 H, td, J=7.8, 4.8 Hz), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.75 - 4.91 (1 H, m), 5.05 (1 H, s), 5.19 - 5.37 (4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 6.88 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.04 (2 H, m), 7.26 (2 H, m)
(3) Resolución de 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000038_0002
El compuesto (0.41 g, 0.93 mmol) obtenido en el Ejemplo 17(2) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK IC, n-Hexano/IPA = 6:4) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 17(3)-A (0.20 g) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 17(3)-B (0.15 g) (ambos eran aceites incoloros).
Tiempo de retención: Ejemplo 17(3)-A; 4.57 min, Ejemplo 17(3)-B; 5.84 min. (CHIRAL PAK IC-3, n-Hexano/IPA = 6:4)
(4) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplos 17-A y 17-B)
Figure imgf000039_0001
Se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 17-A (0.098 g) y del Ejemplo 17-B (0.072 g) (ambos eran sólidos incoloros) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) usando los compuestos del Ejemplo 17(3)-A (0.18 g, 0.27 mmol) y el Ejemplo 17(3)-B (0.13 g, 0.20 mmol) obtenidos en el Ejemplo 17(3) como materiales de partida, respectivamente.
Ejemplo 17-A
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.78 - 0.86 (9 H, m), 0.97 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.21 (1 H, m), 1.23 -1.32 (1 H, m), 1.43 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.63 - 1.81 (3 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.37 (3 H, m), 3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.70 - 4.75 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 7.26-7.32 (2 H,m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Ejemplo 17-B
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.73 (3 H, s), 0.82 (6 H, s), 1.02 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.11 - 1.30 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.62- 1.78 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H,m), 2.10 - 2.34 (4 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.08-7.16 (2 H,m), 7.29 - 7.34 (2 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Ejemplo 18 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetMbiddo[2.2.1]heptan-2-M]oxi}carboml)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000039_0002
(1) 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2 prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-Prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título (0.44 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando el compuesto (0.40 g, 0.94 mmol) obtenido en el Ejemplo 13-(2) y el compuesto (0.49 g, 1.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 17-(1) como materiales de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.84 - 0.91 (12 H, m), 1.07 - 1.14 (1 H, m), 1.23 - 1.35 (2 H, m), 1.49 -1.59 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.22 - 2.48 (4 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.27 - 3.34 (1 H, m), 3.44 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 4.51 - 4.71 (4 H, m), 4.82 - 4.87 (1 H, m), 5.16 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.84 - 6.91 (1 H, m)
MS m/z: 632 [M+Na]+
(2) Resolución de 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000040_0002
El compuesto obtenido en el Ejemplo 18(1) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK IC, n-Hexano/IPA = 40:60) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 18(2)-A (0.17 g) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 18(2)-B (0.12 g) (ambos eran aceites incoloros). Tiempo de retención: Ejemplo 18(2)-A; 3.42 min., Ejemplo 18(2)-B; 4.26 min. (CHIRAL PAK IC-3, n-Hexano/IPA = 2:3)
(3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplos 18-A y 18-B)
Figure imgf000041_0001
Se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 18-A (0.089 g) y del Ejemplo 18-B (0.064 g) (ambos eran sólidos incoloros) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) usando los compuestos del Ejemplo 18(2)-A (0.16 g, 0.27 mmol) y el Ejemplo 18(2)-B (0.11 g, 0.19 mmol) obtenidos en la Etapa (2) como materiales de partida, respectivamente.
Ejemplo 18-A
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.81 (3 H, s), 0.84 (6H, d, J=3.7 Hz), 0.95 (1 H, dd, J=13.8, 3.5 Hz), 1.10 -1.19 (1 H, m), 1.22 - 1.31 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.80 (3 H, m), 2.02 - 2.08 (1 H, m), 2.11 - 2.36 (4 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.68 - 4.77 (1 H, m), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H,m)
MS m/z: 486 [M+H]+
Ejemplo 18-B
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 (3 H, s), 0.84 (6 H, d, J=7.8 Hz), 1.03 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.14-1.32 (2 H, m), 1.42 (3 H, d, J=5.3 Hz), 1.65 - 1.79 (3 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (3 H, m), 3.69 - 3.78 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.73 - 4.78 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.3 Hz), 7.11-7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z: 486 [M+H]+
Ejemplo 19 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-2-({H({[(1R,2S,4R)-V,7-trimetMbiddo[2.2.1]heptan-2-M]oxi}carboml)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000041_0002
(1) (1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il-carbonato de 1-cloroetilo
Figure imgf000042_0001
Se obtuvo el compuesto del título (4.2 g) (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15(1) usando (+)-borneol (2.5 g, 16.21 mmol) como material de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=16.0, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.83 - 1.88 (3 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil} amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-Prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título (0.34 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (aceite incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando el compuesto (0.40 g, 0.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-(2) . y el compuesto (0.46 g, 1.77 mmol) obtenido en el Ejemplo 19-(1) como materiales de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.83 - 0.90 (9 H, m), 1.05 - 1.13 (1 H, m), 1.20 - 1.35 (2 H, m), 1.47 -1.55 (3 H, m), 1.66 - 1.79 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (3 H, m), 2.90 - 3.04 (1 H, m), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.80 - 4.87 (1 H, m), 5.03 - 5.14 (1 H, m), 5.15 - 5.36 (4 H, m), 5.84 -5.96 (2 H, m), 6.89 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.03 (2 H, m), 7.23 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 698 [M+Na]+
(3) Resolución de 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi} carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi] carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000043_0001
El compuesto (0.34 g, 0.50 mmol) obtenido en el Ejemplo 19(2) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/EtOH = 84:16) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 19(3)-A (0.085 g, aceite incoloro) y un componente que contiene una fracción del segundo pico. El componente que contiene una fracción del segundo pico se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK AS-H, n-Hexano/EtOH = 80:20) para obtener el compuesto del Ejemplo 19(3)-B (0.098 g) (aceite incoloro).
Tiempo de retención: Ejemplo 19(3)-A; 3.51 min., Ejemplo 19(3)-B; 4.25 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/EtOH = 4:1)
(4) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplos 19-A y 19-B)
Figure imgf000043_0002
Se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 19-A (0.044 g) y del Ejemplo 19-B (0.056 g) (ambos eran sólidos incoloros) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) usando los compuestos del Ejemplo 19(3)-A (0.076 g, 0.11 mmol) y el Ejemplo 19(3)-B (0.085 g, 0.13 mmol) obtenidos en el Ejemplo 19(3) como materiales de partida, respectivamente.
Ejemplo 19-A
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 - 0.88 (12 H, m), 0.98 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.33 (2 H, m), 1.40 '(2 H, sxt, 7.1 Hz), 1.49 (3 H, d, 5.4 Hz), 1.63 - 1.83 (3 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m),2.15-2.23 (1 H,m), 2.25 - 2.38 (3 H, m), 3.26 - 3.33 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.54 - 3.64 (1 H, m), 4.70 - 4.76 (1 H, m), 6.66 - 6.71 (1 H, m) MS m/z : 552 [M+H]+
Ejemplo 19-B
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.76 - 0.90 (12 H, m), 1.04 (1 H, dd, J=13.7, 3.3 Hz), 1.16 - 1.32 (2 H, m), 1.41 (2 H, sxt, J=7.1 Hz), 1.50 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.84 (3 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m), 2.25 -2.36 (2 H, m), 3.22 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.58 - 3.66 (1 H, m), 4.71 - 4.78 (1 H, m), 6.70 - 6.75 (1 H, m) MS m/z: 552 [M+H]+
Ejemplo 20 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetMbiddo[2.2.1]heptan-2-M]oxi}carboml)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000044_0001
(1) 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbicido[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibicido[3.1.0]hexano2,6-dicarboxilato de 6-Prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título (0.24 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (amorfa incolora) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando el compuesto (0.40 g, 0.94 mmol) obtenido en el Ejemplo 13­ (2) y el compuesto (0.49 g, 1,89 mmol) obtenido en el Ejemplo 19-(1) como materiales de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.84 - 0.92 (12 H, m), 1.03 - 1.13 (1 H, m), 1.22 - 1.35 (2 H, m), 1.47 -1.57 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 2.21 - 2.48 (4 H, m), 2.91 - 3.01 (1 H, m), 3.27 - 3.33 (1 H, m), 3.47 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.50 - 4.71 (4 H, m), 4.83 - 4.88 (1 H, m), 5.17 - 5.36 (4 H, m), 5.84 -5.96 (2 H, m), 6.87 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z: 610 [M+H]+
(2) Resolución de 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi} carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000045_0001
El compuesto (0.24 g, 0.40 mmol) obtenido en el Ejemplo 20(1) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/EtOH = 85:15) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto. del Ejemplo 20(2)-A (0.056 g, aceite incoloro) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 20(2)-B (0.10 g, amorfo incoloro).
Tiempo de retención: Ejemplo 20(2)-A; 3.83 min., Ejemplo 20(2)-B; 4.47 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/IPA = 85:15)
(3) Acido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplo 20)
Figure imgf000045_0002
Se obtuvo el compuesto del título del Ejemplo 20 (0.019 g) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) usando el compuesto del Ejemplo 20(2)-A (0.056 g, 0.092 mmol) obtenido en la Etapa (2) como material de partida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 - 0.89 (12 H, m), 1.00 (1 H, dd, J=13.9, 3.3 Hz), 1.13 - 1.23 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 1.50 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.66 - 1.83 (3 H, m), 1.97 - 2.22 (3 H, m), 2.26 - 2.36 (2 H, m), 3.24 - 3.32 (1 H, m), 3.40 - 3.46 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 4. 74 (1 H, m, J=9.6, 2.3 Hz), 6.72 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z: 486 [M+H]+
Ejemplo 21 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trímetNbiciclo[2.2.1]heptan-2-N]oxi}carboml)oxi]etoxi}carboml)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxnico
Figure imgf000046_0001
(1) (1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiCiclo[2.2.1]heptan-2-il-carbonato de 1-cloroetilo
Figure imgf000046_0002
Se obtuvo el compuesto del título (6.2 g) (aceite incoloro) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15(1) usando (+)-fencol (5.0 g, 32.41 mmol) como material de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.86 (3 H, d, J=7.8 Hz), 1.10 - 1.17 (7 H, m), 1.22 (1 H, dd, J=10.4, 1.5 Hz), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 1.56 - 1.62 (1 H, m), 1.67 - 1.81 (3 H, m), 1.85 (3 H, d, J=5.7 Hz), 4.25 - 4.34 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-tnmetilbidclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biddo [3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-Prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título (0.29 g) se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (amorfa incolora) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(2) usando sal de potasio (0.40 g, 0.81 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(2) y el compuesto (0.42 g, 1.63 mmol) obtenido en el Ejemplo 21-(1) como materiales de partida.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.79 - 0.90 (3 H, m), 1.00 - 1.12 (7 H, m), 1.15 - 1.22 (1 H, m), 1.41.­ 1.58 (5 H, m), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.79 - 3.85 (1 H, m), 4.20 - 4.26 (1 H, m), 4.44 - 4.71 (6 H, m), 5.04 (1 H, br s), 5.19 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 7.02 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.25 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z: 676 [M+H]+
(3) Resolución de 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbicido[2.2.1]heptan-2-il]oxi} carbonil)oxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000047_0001
El compuesto (0.19 g, 0.28 mmol) obtenido en el Ejemplo 21(2) se separó mediante cromatografía en columna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/EtOH = 85:15) para obtener una fracción del primer pico como el compuesto del Ejemplo 21(3)-A (0.061 g) y una fracción del segundo pico como el compuesto del Ejemplo 21(3)-B (0.042 g) (ambos eran aceites incoloros).
Tiempo de retención: Ejemplo 21(3)-A; 3.43 min., Ejemplo 21(3)-B; 4.60 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/EtOH = 85:15)
(4) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2:1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (Ejemplo 21)
Figure imgf000047_0002
Se obtuvo el compuesto del título del Ejemplo 21 (0.024 g) (sólido incoloro) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(4) utilizando el compuesto del Ejemplo 21(3)-B (0.042 g, 0.063 mmol) obtenido. en el Ejemplo 21(3) como material de partida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 (3 H, s), 0.97 - 1.21 (8 H, m), 1.37 - 1.48 (4 H, m), 1.52 - 1.66 (4 H, m), 1.70 (1 H, br d, J=3.3 Hz), 1.91 - 2.05 (3 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 3.72 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=1.6 Hz), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.9 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.12 - 7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Producción de formas activas (II)-4 a (II)-14
Figure imgf000048_0001
Las fórmulas estructurales, los nombres y los datos de instrumento (datos dellH RMN y espectro de MS detectados) de los compuestos de forma activa sintetizados mediante un enfoque de acuerdo con el proceso de producción descrito en los documentos WO03/061698 o WO2011/061935 (compuestos Nos. (II)-4 a (II)-13) y un compuesto de forma activa sintetizado mediante una metodología de acuerdo con el proceso de producción descrito en el Ejemplo 38 (Compuesto No. (II)-14) se muestran en la Tabla A.
[Tabla A]
Figure imgf000048_0002
Compuesto Estructura Nombre químico 1H RMN EM No. Detectado
Figure imgf000049_0001
Compuesto Estructura Nombre químico 1H RMN EM No. Detectado
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 2.03
- 2.12 (2 H, m), 2.26 -Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- 2.32 (1 H, m), 2.32 -fluoro-3-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- 2.40 (1 H, m), 3.80 - 327 [M+H] (II)-13 - o ¡s $-* il)metoxi] biciclo[3.1.0]hexano-2, 6- 3.93 (1 H, m), 4.17 -
^ «íT dicarboxílico 4.45 (2 H, m), 6.06 (1
H, d, J=7.0 Hz), 6.22 (1
H, s), 7.28 (1 H, d,
J=7.0 Hz)
1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 1.65
- 1.73 (1 H, m), 1.74 -1.81 (1 H, m), 1.81 -Ácido (1S,2R,3R,3R,6S)-2-amino-3- 1.88 (1 H, m), 2.05 -(II)-14 [(3,4-difluorofenil)metoxilbiciclo[3.1.0]hexano- 2.21 (2 H, m), 3.51 - 328
[M+H]+ 2,6-dicarboxílico 3.62 (1 H, m), 4.34 (1
H, d, J=12.0 Hz), 4.45
Figure imgf000050_0001
(1 H, d, J=11.9 Hz),
7.11 - 7.17 (1 H, m),
7.33 - 7.43 (2 H, m)
Las fórmulas estructurales, los nombres y los datos de instrumento (datos de 1H RMN y espectro de MS detectados) de los compuestos sintetizados de la misma manera que en el Ejemplo 4 usando las formas activas correspondientes descritas en la [Tabla A] como materiales de partida se muestran en la Tabla B (Ejemplo Nos. 22 a 30).
[Tabla B]
Ejempl EM o Estructura Nombre químico 1H RMN Detectad o
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6 8 m 1.43
6
Figure imgf000050_0002
(2
, , . , . (2
H, d, J=8.3 Hz)
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 1.42
Figure imgf000050_0003
7.14 (3 H, m), 7.33 -7.41 (1 H, m)
Ejempl EM o Estructura Nombre químico 1H RMN Detectad o
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 1.44
(3 H, d, J=5.4 Hz), 1.56
- 1.81 (7 H, m), 1.85 -Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6- 2.05 (6 H, m), 2.26 (1 cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1s)- H, ddd, J=13.2, 8.1,4.7
24 1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1 - Hz), 2.36 - 2.42 (1 H, 551 carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo m), 3.75 - 3.83 (1 H, [M+H]+
Figure imgf000051_0001
[3.1.0]hexano-6-carboxílico m), 4.51 - 4.68 (2 H,
m), 6.72 - 6.81 (1 H,
m), 7.33 (1 H, d, J=7.0
Hz), 7.41 (1 H, d, J=7.8
Hz), 7.88 (1 H, t, J=7.8
Hz)
1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) 8
ppm 1.28 (d, J=6.2 Hz, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- 3 H), 1.53 (d, J=5.4 Hz, fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3- 3 H), 1.70 (br s, 6 H), metoxifeml)etoxi]-2-({(1S)-1- 1.88 (br s, 6 H), 2.01 25 .11 578
[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1- (br s, 3 H), 2.05 - 2
}carbonil)biciclo (m, 1 H), 2.13 - [M+H]+ carbonil)oxi]etoxi 2.33
Figure imgf000051_0002
[3.1.0]hexano-6-carboxílico (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H),
3.90 - 4.01 (m, 1 H),
4.50 - 4.64 (m, 1 H),
6.73 - 6.79 (n, 1 H) 6.83
- 7.07 (m, 3 H)
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 1.43
=
Figure imgf000051_0004
, , . , .
H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1
H, dd, J=8.3, 2.5 Hz),
8.55 (1 H, d, J=2.1 Hz)
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 1.40
(3 H, d, J=5.4 Hz), 1.57
- 1.69 (6 H, m), 1.70 -1.81 (6 H, m), 1.84 -Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6- 2.02 (5 H, m), 2.22 (1 cloropiridin-3-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(15)- H, ddd, J=13.0, 8.1,4.5
27 1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1 - Hz), 2.31 - 2.54 (3 H, 549 [M-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]h m), 3.71 - 3.79 (1 H, H]-exano-6-carboxílico m), 4.51 - 4.66 (2 H,
Figure imgf000051_0003
m), 6.75 (1 H, q, J=5.4
Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.3
Hz), 7.73 (1 H, dd,
J=8.3, 2.5 Hz), 8.31 (1
H, d, J=2.5 Hz)
Ejempl EM o Estructura Nombre químico 1H RMN Detectad o
1H RMN (400 MHz,
Figure imgf000052_0004
6
= . z, , . s,
4 H)
1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 0.83
(6 H, d, J=6.6 Hz), 1.24
- 1.38 (2 H, m), 1.44 (3
Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- H, d, J=5.4 Hz), 1.52 -fluoro-3-(3-metilbutoxi)-2-({( 1S)-1- I .73 (7 H, m), 1.73 -29
Figure imgf000052_0001
[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1- 1.86 (6 H, m), 1.90 - 494 [M-
Figure imgf000052_0002
carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo 2.00 (3 H, m), 2.06 - H]-[3.1.0]hexano-6-carboxílico 2.42 (4 H, m), 3.32 -3.41 (1 H, m), 3.45 -3.53 (1 H, m), 3.55 -3.61 (1 H, m), 6.75 (1
H, q, J=5.3 Hz)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)
8ppm 1.41 - 1.75 (m,
Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3- 17 H), 1.88 (br s, 6 H), (ciclopentiloxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1- 2.01 (br s, 3 H), 2.20
30 [(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1- (br s, 1 H), 2.26 - 2.37 492 [M-
Figure imgf000052_0003
carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo (m, 2 H), 2.47 (br dd, H]-[3.1.0]hexano-6-carboxílico J=13.5, 7.5 Hz, 1 H),
3.99 (br s, 1 H), 4.08
(br, 1 H), 6.87 (g, J=5.2
Hz, 1 H)
Las fórmulas estructurales, los nombres y los datos de instrumento (datos de 1H RMN y espectro de MS detectados) de los compuestos sintetizados de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando las formas activas correspondientes descritas en la [Tabla A] como materiales de partida se muestran en la Tabla C (Ejemplo Nos. 31 a 34).
[Tabla C]
Ejemp EM lo Estructura Nombre químico 1H RMN Detecta do
1H RMN (600 MHz,
Figure imgf000052_0005
, , . ,
7.70 (2 H, br d, J=7.8 Hz) Ejemp EM lo Estructura Nombre químico 1H RMN Detecta do
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 0.71 -1.08 (11 H, m), 1.35 (1 H,
Figure imgf000053_0002
. , , . ,
q, J=5.4 Hz), 7.01 - 7.16
(3 H, m), 7.30 - 7.45 (1 H, m)
1H RMN (600 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 0.73 (3
H, d, J=6.6 Hz), 0.77 -0.89 (7 H, m), 0.91 - 1.09
Figure imgf000053_0003
-
. , , = . , .
Hz), 4.52 - 4.66 (2 H, m),
6.68 (1 H, q, J=5.4 Hz),
7.33 (1 H, d, J=7.4 Hz),
7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz),
7.87 (1 H, t, J=7.8 Hz)
1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 0.74
(d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.78 -Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- 0.91 (m, 7 H), 0.92 - 1.12 fluoro-3-[(4-metilfenil)metoxi]-2-({(1R)- (m, 2 H), 1.31 - 1.49 (m,
34 1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) 5 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 550
Figure imgf000053_0001
ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil) 1.76 - 2.05 (m, 4 H), 2.16 (M+H)+ biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico - 2.37 (m, 5 H), 3.65 -3.78 (m, 1 H), 4.32 - 4.61
(m, 3 H), 6.67 (q, J-5.4
Hz, 1 H), 7.13 (s, 4 H)
Las fórmulas estructurales, los nombres y los datos de instrumento (datos de 1H RMN y espectro de MS detectados) de los compuestos sintetizados de la misma manera que en el Ejemplo 1 se muestran en la Tabla D (Ejemplos Nos.
35 a 37) excepto que las etapas correspondientes al Ejemplo 1-(2) se llevaron a cabo usando un compuesto conocido ciclohexanocarboxilato clorometil, benzoato clorometil o 2,2-dimetilpropanoato clorometil en lugar de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil-carbonato de (1R)-1-cloroetilo. El ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]etoxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, el ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(1s)-1-(benzoiloxi)etoxi]carbonilo}-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico y el ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(ciclohexanocarbonil)oxi]etoxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico se puede sintetizar de la misma manera.
[Tabla D]
Ejemplo Estructura Nombre químico 1H RMN EM Detectado
1H RMN (600
MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (9 H, d,
J=0.8 Hz), 1.93 -2.01 (1 H, m), 2.05
Figure imgf000054_0001
, , . ,
5.83 (1 H, d, J=5.8
Hz), 7.15 (2 H, t,
J=8.7 Hz), 7.29 (2
H, dd, J=8.3, 5.8
Hz)
1H RMN (600
MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.00 - 2.05 (1
H, m), 2.13 - 2.29
(3 H, m), 3.65 -3.78 (1 H, m), 4.32
Figure imgf000054_0002
H, m), 7.08 - 7.18
(2 H, m), 7.42 -7.52 (2 H, m), 7.60
- 7.73 (1 H, m),
7.90 (2 H, dd,
J=8.3, 1.2 Hz)
1H RMN (600
MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.00 - 1.28 (5
H, m), 1.46 - 1.75
(5 H, m), 1.99 (1
H, br s), 2.03 -2.20 (3 H, m), 2.29
Figure imgf000054_0003
(1 H, d, J=12.0
Hz), 5.74 (1 H, d,
J=5.8 Hz), 5.81 (1
H, d, J=5.8 Hz),
7.16 (2 H, t, J=8.9
Hz), 7.30 (2 H, dd, J=8.3, 5.8 Hz)
Ejemplo 38 Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammo-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Figure imgf000055_0001
(1) Síntesis de doro[(1R)-3-oxociclopentil]propanodioato de dietilo
Figure imgf000055_0002
A una solución de hidruro de litio y aluminio (230 mg, 6.061 mmol) en THF (20 ml), se añadió una solución de (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol (3.72 g, 13.0 mmol) en t Hf (25 ml) de 1 a 4°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se añadieron tamices moleculares 4A (10.00 g), carbonato de sodio (280 mg, 2.642 mmol) y 2-cloropropanodioato de dietilo (130.35 g, 612 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota ciclopent-2-en-1-ona (60.00 g, 730.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 horas. El insoluble se filtró a temperatura ambiente, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener una mezcla que contenía el compuesto del título (202.39 g) (aceite marrón). La mezcla que contenía el compuesto del título se usó en la siguiente reacción sin purificarse. La pureza óptica fue del 90.85% ee en el análisis por cromatografía en columna quiral.
Tiempo de retención: forma (R); 6.58 min, forma (S); 15.38 min (CHIRAL PAK AY-3, caudal: 1.0 ml/min, n-Hexano/EtOH = 90/10)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.24 - 1.37 (6 H, m), 1.88 - 2.07 (1 H, m), 2.12 - 2.30 (2 H, m), 2.32 -2.46 (2H, m), 2.47 - 2.58 (1 H, m), 3.16 - 3.32 (1 H, m), 4.22 - 4.40 (4 H, m)
MS m/z : 277 [M+H]+
(2) Síntesis de (1S,5R,6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000055_0003
A una solución en N-metil-2-pirrolidinona (630 g) del compuesto (202.39 g, 612 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(1), se añadieron cloruro de litio (51.89 g, 1.224 mol) y ácido acético (36.75 g, 612 mmol) de 7 a 12°C, la mezcla se agitó a 125°C durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron tolueno y solución salina al 10%, seguido de separación líquido-líquido. La capa orgánica se lavó dos veces con solución salina al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, seguido de azeotropía dos veces usando IPA. Se añadió IPA (30 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 50°C. Se detuvo el calentamiento de la solución mixta. Luego, se añadió n-heptano (30 ml) y la mezcla se enfrió con hielo con agitación. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con un disolvente mixto enfriado con hielo de IPA y n-heptano (1/1, 45 ml) y luego se secaron mediante aireación usando nitrógeno para obtener el compuesto del título (53.87 g) como un enantiómero único (sólido marrón claro). La pureza óptica fue >99% ee en el análisis por cromatografía en columna quiral. Se confirmó que los datos del espectro eran coherentes con los de un compuesto obtenido mediante un método documentado (véase J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909).
Tiempo de retención: forma (1S,5R,6S); 8.52 min, forma (1R,5S,6R); 9.87 min (CHIRAL PAK AY-3, caudal: 1.0 ml/min, n-Hexano/EtOH = 90/10).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.99 - 2.18 (4 H, m), 2.19 - 2.26 (1 H, m), 2.27 - 2.31 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.1 Hz)
MS m/z:169[M+H]+
(3) Síntesis de (1S,5R,6S)-2-[(trimetilsilil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0001
A una solución en tolueno (23.1 ml) de (1S,5R,6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (5.0 g, 29.73 mmol) obtenida en el Ejemplo 38(2), se añadieron trietilamina (6.22 ml, 44.59 mmol) y triflato de trimetilsililo (7.93 g, 35.67 mmol) gota a gota con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (60 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación entre las capas orgánica y acuosa, la capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml) en este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9.91 g, 28.7 mmol). El compuesto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificarlo más.
H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.22 (9 H, s), 1.21 - 1.27 (3 H, m), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 2.52 - 2.66 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 - 4.39 (1 H, m)
(4) Síntesis de (1S,3R,5R,6S)-3-hidroxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0002
A una suspensión de metiltrioxorrenio (VII) (35.8 mg, 0.144 mmol) en acetonitrilo (28.7 ml) enfriado con agua helada, ácido acético (173 mg, 2.87 mmol), se añadió gota a gota piridina (68.2 mg, 0.86 mmol) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (4.99 ml, 48.9 mmol). Una solución en acetonitrilo (5.0 ml) de (1S,5R,6S)-2-[(trimetilsilil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo (6.91 g, 28.7 mmol) obtenida en el Ejemplo 38(3) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metiltrioxorrenio (VII) (17.9 mg, 0.0719 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución de carbonato de sodio (609 mg, 5.75 mmol) en agua (5.0 ml) y una solución de tiosulfato de sodio pentahidratado (12.5 g, 50.3 mmol) en agua (50 ml) en agua helada y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) dos veces. Se añadió sulfato de sodio anhidro a la capa orgánica obtenida y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter isopropílico (50 ml) al residuo y se agitó la mezcla. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.26 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1.22 - 1.33 (3 H, m), 1.94 - 2.11 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.33 -2.39 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 3.90 - 4.02 (1 H, m), 4.12 - 4.22 (3 H, m)
MS m/z:185[M+H]+
(5) Síntesis de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000057_0001
A una solución en tetrahidropirano (3.0 ml) de (1S,3R,5R,6S)-3-hidroxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (0.53 g, 2.88 mmol) obtenido en Ejemplo 38(4) y (4-fluorofenil)metilo 2,2,2-tricloroetanimidato (1.25 g, 4.60 mmol), se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0.065 ml, 0.575 mmol) gota a gota con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. Luego, la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage SNAP Ultra 50 g, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 35:65) para obtener el compuesto del título (0.59 g) (aceite incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (1 H, m), 2.40 -2.53 (2 H, m), 3.76 (1 H, t, J=8.3 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.83 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.97 -7.06 (2 H, m), 7.31 (2 H, t, J=6.1 Hz)
MS m/z:315 [M+Na]+
(6) Síntesis de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000057_0002
A una solución en tetrahidrofurano (6.8 ml) de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (1.00 g, 3.42 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(5) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (0.83 g, 6.84 mmol), se añadió etóxido de titanio (IV) (2.12 ml, 10.26 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage SNAP Ultra 50 g, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70) para obtener el compuesto del título (0.829 g) (aceite incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.14 - 1.31 (12 H, m), 1.81 - 1.87 (1 H, m), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.33 -2.48 (2 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.97 (1 H, t, J=7.9 Hz), 4.08 - 4.17 (2 H, m), 4.49 - 4.62 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 7.24 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 396 [M+H]+
(7) Síntesis de (1S,3R,5R,6S)-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil] amino}bicido[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0001
A una solución en tetrahidrofurano (4.2 ml) de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (0.83 g, 2.09 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(6), se añadieron fluoruro de cesio (1.59 g, 10.5 mmol) y cianuro de trimetilsililo (0.623 g, 6.28 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se separó y luego se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo una solución mixta de hexano:acetato de etilo = 9:1 y se agitó la mezcla. Luego, el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0.77 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.19 (9 H, s), 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (1 H, t, J=3.0 Hz), 2.06 -2.17 (2 H, m), 2.25 - 2.33 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd, J=6.6, 2.9 Hz), 3.48 - 3.59 (2 H, m), 4.06 - 4.16 (2 H, m), 4.52 -4.63 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m)
MS m/z : 445 [M+Na]+
(8) Síntesis de (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0002
A una solución en tetrahidrofurano (1.8 ml) de (1S,3R,5R,6S)-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (0.77 g, 1.81 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(7), se añadió una solución de 2 mol/l de ácido clorhídrico en etanol (4.5 ml, 9.00 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. Se separaron las capas acuosa y orgánica y la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. Se añadió éter isopropílico al residuo y la mezcla se agitó para obtener el compuesto del título (0.51 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.75 (1 H, t, J=3.1 Hz), 1.92 - 2.11 (4 H, m), 2.27 - 2.34 (2 H, m), 3.34 (1 H, dd, J=9.1, 6.7 Hz), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.51 (1 H, d, J=11.9 Hz), 4.60 (1 H, d, J=12.0 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)
MS m/z: 319 [M+H]+
(9) Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]bicido[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (Compuesto No. 11-15)
Figure imgf000059_0001
A una solución de hidróxido de sodio (1.47 g, 7.36 mmol) en agua (5.9 ml), se añadieron una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.081 ml, 0.79 mmol) y una solución en dimetilsulfóxido (0.53 ml) de (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (0.16 g, 0.53 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(8) gota a gota enfriando con hielo. Se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora. La temperatura se elevó a 100°C y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH = aprox. 1 con ácido clorhídrico 4 M, se agitó durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y una fracción que contenía el compuesto de interés se concentró a presión reducida. Se añadió EtOH al residuo solidificado y se agitó la mezcla. Luego, el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 11-15) (0.046 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.81 (1 H, m), 1.85 (1 H, dd, J=7.2, 2.8 Hz), 2.05 -2.20 (2 H, m), 3.42 - 3.71 (1 H, m), 4.32 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.4 Hz), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.34 (2 H, dd, J=8.6, 5.7 Hz)
MS m/z: 310 [M+H]+
(10) Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
Figure imgf000059_0002
A una mezcla de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (0.49 mg, 1.58 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(9), 1,4-dioxano (3.2 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5.6 ml), se añadió cloroformiato de alilo (0.34 ml, 3.17 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se separaron las capas orgánica y acuosa y la capa acuosa obtenida se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró a presión reducida para obtener una mezcla que contenía el compuesto del título (0.53 g) (amorfo). La mezcla se usó en la siguiente reacción sin purificarse más.
MS m/z: 394 [M+H]+
(11) Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Figure imgf000060_0001
A una solución en tetrahidrofurano (0.64 ml) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)bicido[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (0.050 g, 0.12 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(10), se añadieron 4-dimetilaminopiridina (3.88 mg, 0.032 mmol), 4-metilmorfolina (0.021 ml, 0.19 mmol) y cloroformiato de alilo (0.015 ml, 0.14 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage SnAp Ultra 50 g, cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener el compuesto del título (0.018 g) (amorfo marrón).
MS m/z: 434 [M+H]+
(12) Síntesis 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil]oxi}etil] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000060_0002
A una solución en dimetilsulfóxido (3.3 ml) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0.14 g, 0.33 mmol) obtenido en Ejemplo 38(11), se añadió carbonato de potasio (0.067 g, 0.48 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de (1R)-1-cloroetilo (0.16 g, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage SNAP Ultra 10 g, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 30:70) para obtener el compuesto del título (0.15 g) (aceite amarillo pálido).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.48 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.55 (2 H, d, J=4.4 Hz), 1.62 - 1.75 (6 H, m), 1.82 - 1.91 (6 H, m), 1.95 - 2.18 (5 H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 2.57 (1 H, dd, J=6.9, 3.0 Hz), 4.39 - 4.62 (6 H, m), 5.15 - 5.36 (5 H, m), 5.83 - 5.95 (2 H, m), 6.91 (1 H, q, J=5.4 Hz), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.20 - 7.25 (2 H, m)
MS m/z: 662 [M+Na]+
Ejemplo 38 Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo [3.3.1.13’7]decano-1-carbonM)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxflico
Figure imgf000061_0001
A una solución en cloroformo (0.73 ml) de 2-[(1S)-1-1[(3R,5S)-triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil]oxi}etil] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ilo (0.14 g, 0.21 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(12), se añadió ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0.034 g, 0.22 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.5 mg, 0.002 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a baja presión. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (YMC C18 12 g, agua: acetonitrilo = 95:5 a 5:95). Se concentró una fracción que contenía el compuesto del título. Se añadió éter isopropílico al residuo obtenido y se agitó la mezcla. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0.021 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.46 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.76 (7 H, m), 1.87 (6 H, s), 1.96 - 2.05 (5 H, m), 2.10 - 2.19 (1 H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 3.59 - 3.69 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 6.88 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.20 (2 H, t, J=6.4 Hz)
MS m/z: 514 [M-H]-Ejemplo 39 Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammo-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metM-2-(propan-2-M)ddohexM]oxi}carbonM)oxi]etoxi}carbonM)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíMco
Figure imgf000061_0002
Se obtuvo el compuesto del título (Ejemplo No. 39) (0.010 g) (sólido incoloro) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 38(12) y el Ejemplo 38(13) usando ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oxilcarbonilo}amino)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0.20 g, 0.46 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(11) y (1R)-1-cloroetil(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil carbonato (0.29 g, 1.11 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.67 - 1.13 (13 H, m), 1.28 - 1.52 (3 H, m), 1.56 - 1.77 (4 H, m), 1.77 - 2.03 (4 H, m), 2.17 - 2.29 (2 H, m), 3.45 - 3.66 (1 H, m), 4.33 - 4.54 (3 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 7.11 - 7.37 (4 H, m) MS m/z: 534 [M-H]-Ejemplo de referencia 1 Síntesis de ácido ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammo-3-[(4-fluorofenM)metoxi]-6-({(1R)-1-[(triciclo[3.3.1.13’7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico
Figure imgf000062_0001
(1) Síntesis de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-5'-oxo-3'-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil} espiro[biciclo[3.1.0]hexano-2,4'-[1,3]oxazolidin]-6-carboxílico
Figure imgf000062_0002
A una solución en tolueno (2.3 ml) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}amino)bicido[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (0.096 g, 0.24 mmol) obtenido en el Ejemplo 38(10), se añadieron formalina al 37% (0.06720 ml, 0.8968 mmol) y ácido toluenosulfónico monohidrato (2.32 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas y luego se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener una mezcla que contenía el compuesto del título (0.19 g) (amorfo amarillo pálido). La mezcla se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS m/z: 404 [M-H]-
(2) Síntesis de 6-{(1R)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etilo}(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-5'-oxo-3'H-espiro[biciclo[3.1.0]hexano-2,4'-[1,3]oxazolidina]-3',6-dicarboxilato de 3'-prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000062_0003
A una solución en dimetilsulfóxido (1.6 ml) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-5'-oxo-3'-{[(prop-2-en-1-il)oxi]carbonil}espiro[biciclo[3.1.0]hexano-2,4'-[1,3] oxazolidin]-6-carboxílico (0.19 g, 0.476 mmol) obtenido en (1), se añadió carbonato de potasio (0.714 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxilato de (1R)-1-cloroetilo (0.16 g, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage SNAP Ultra 10 g, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 50:50) para obtener una mezcla que contenía el compuesto del título (0.088 g) (aceite marrón).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.41 - 1.47 (3 H, m), 1.63 - 2.10 (15 H, m), 2.17 - 2.45 (5 H, m), 4.01 -4.21 (1 H, m), 4.21 - 4.39 (1 H, m), 4.45 - 4.62 (3 H, m), 5.12 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.94 (1 H, m), 6.75 - 6.89 (1 H, m), 6.90 - 7.08 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (2 H, m)
(3) Síntesis de ácido ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxil-6-({(1R)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)bicido[3.1.0]hexano-2-carboxílico
Figure imgf000063_0001
A una solución en cloroformo (1.4 ml) de 6-{(1R)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etil}(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-5'-oxo-3'H-espiro[biciclo[3.1.0]hexano-2,4'-[1,3]oxazolidina]-3',6-dicarboxilato de 3'-prop-2-en-1-ilo (0.088 g, 0.14 mmol) obtenido en (2), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0.23 g, 0.14 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.2 mg, 0.0001 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Luego, se añadió acetonitrilo (2.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0.014 g) (sólido incoloro).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.38 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.61 - 2.02 (18 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (2 H, m), 7.31 - 7.39 (2 H, m)
MS m/z: 516[M+H]+
Prueba 1 [35S] Prueba de unión de GTPyS
Se cultivaron células CHO que expresan de manera estable los receptores de glutamato metabotrópicos humanos mGluR2 y mGluR3 a 37°C bajo 5% de CO2 usando un medio Eagle modificado por Dulbecco [prolina al 1%, piruvato de sodio 1 mM, ácido succínico 1 mM, succinato de disodio 1 mM, 100 unidades/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 400 (mGluR2) o 300 (mGluR3) pg/ml de higromicina B, L-glutamina 2 mM (añadida justo antes del uso)] que contiene suero bovino fetal dializado al 10%. Las células en estado confluente se lavaron con PBS(-), luego se disociaron usando un raspador de células y se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C para recuperar las células. El sedimento obtenido se suspendió en un regulador HEPES 20 mM (pH 7.4) (mGluR2) o regulador HEPES 20 mM que contenía EDTA 1 mM (pH 7.4) (mGluR3), y la suspensión se homogeneizó en un homogeneizador de Teflon® y luego se centrifugó. a 48.000 * g durante 20 minutos a 4°C para obtener de nuevo un sedimento. El sedimento obtenido se sometió a dos ciclos adicionales de lavado y centrifugación y luego se homogeneizó con el regulador descrito anteriormente para obtener una fracción de membrana bruta. La fracción de membrana bruta se diluyó con un regulador para una prueba de unión (concentración final: HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl210 mM, GDP 10 pM, saponina 10 pg/ml, BSA al 0.1%) (mGluR2) o (concentración final: HEPES 20 mM, EDTA 1 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, GDP 10 pM, saponina 10 pg/ml, BSA al 0.1%) (mGluR3). A la fracción de membrana bruta que contenía 10 pg de proteínas de membrana/ensayo, se añadieron cada uno de los Compuestos (II)-1 a (II)-15, y la mezcla se incubó a 30°C durante 20 minutos. Luego, se añadió glutamato (concentración final: 20 (mGluR2) o 1 (mGluR3) pM) y [35S]GTPyS (concentración final: 0.15 nM) y la mezcla se incubó a 30°C durante 1 hora. La solución así incubada se filtró por succión sobre un filtro Whatman GF/C y el filtro se lavó con 1000 pl de regulador HEPES 20 mM (pH 7.4) (mGluR2) enfriado con hielo o regulador HEPES 20 mM que contenía EDTA 1 mM (pH 7.4) (mGluR3). Se añadió un cóctel de centelleo al filtro obtenido y se midió la radiactividad de unión a la membrana usando un contador de centelleo líquido. La radiactividad residual en ausencia de glutamato se definió como unión no específica, y la diferencia de la radiactividad residual en presencia de glutamato se definió como unión específica. A partir del porcentaje de inhibición de la unión específica a concentraciones variables de los compuestos (II)-1 a (II)-15, se obtuvo una curva de inhibición usando análisis no lineal. Las concentraciones a las que los Compuestos (II)-1 a (II)-15 inhibieron el 50% de la unión específica (IC50) se calcularon a partir de la curva de inhibición. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
[Tabla 1]
Compuesto No. mGluR2 IC50 (nM) mGluR3 IC50 (nM)
Compuesto (II)-1 36.1 36.4
Compuesto (II)-2 18.8 14.8
Compuesto (II)-3 75.1 321
Compuesto (II)-4 5.22 5.04
Compuesto (II)-5 23.7 279
Compuesto (II)-6 27.8 75.5
Compuesto (II)-7 98.8 173
Compuesto (II)-8 18.6 32.3
Compuesto (II)-9 62.2 97.6
Compuesto (II)-10 49.7 50.6
Compuesto (II)-11 28.4 12.4
Compuesto (II)-12 24.6 54.4
Compuesto (II)-13 37.3 4.35
Compuesto (II)-14 30.1 15.2
Compuesto (II)-15 32.7 60.5
Prueba 2: Prueba de estabilidad en solución
Se llevó a cabo una prueba para determinar la estabilidad de los compuestos de la invención (I-A) o (I) en una solución de ácido clorhídrico (pH 1.2) y regulador fosfato 20 mM (pH 6.5) de acuerdo con el siguiente método.
Se disolvió un compuesto en una solución de ácido clorhídrico (pH 1.2) que contenía ácido clorhídrico y cloruro de sodio o un regulador de fosfato 20 mM (pH 6.5) que contenía hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio y cloruro de sodio para preparar una solución con una concentración de aproximadamente 50 pg/ml (cerca de la concentración saturada cuando el compuesto no se disolvió). La solución se incubó a 37°C durante 1 hora y la concentración del compuesto antes y después de la incubación se cuantificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para calcular el porcentaje de residuo del compuesto. Se evaluó que los compuestos que tenían baja solubilidad no eran aplicables.
El porcentaje de residuos de compuestos representativos en la solución de ácido clorhídrico (pH 1.2) y el regulador fosfato 20 mM (pH 6.5) se muestran en la siguiente Tabla 2.
[Tabla 2]
Residuo porcentual del compuesto (%)
Compuesto No.
pH 1.2 pH 6.5
Ejemplo 1 109 103
Ejemplo 2 NA 104
Ejemplo 3 93 NA
Ejemplo 4 98 98
Ejemplo 5 100 98
Ejemplo 6 99 11
Ejemplo 7 101 106
Ejemplo 8 97 NA
Residuo porcentual del compuesto (%) Compuesto No.
pH 1.2 pH 6.5 Ejemplo 9 115 116 Ejemplo 10 104 107 Ejemplo 11 96 95 Ejemplo 12 101 102 Ejemplo 13 98 98 Ejemplo 14 97 97 Ejemplo 15-A 104 104 Ejemplo 15-B 100 103 Ejemplo 16-A NA NA Ejemplo 16-B 101 93 Ejemplo 17-A 104 97 Ejemplo 17-B 106 100 Ejemplo 18-A 107 103 Ejemplo 18-B NA 112 Ejemplo 19-A 98 99 Ejemplo 19-B 100 106 Ejemplo 20 106 100 Ejemplo 21 101 98 Ejemplo 22 96 94 Ejemplo 23 101 100 Ejemplo 24 95 96 Ejemplo 25 98 99 Ejemplo 26 97 94 Ejemplo 27 100 101 Ejemplo 28 100 99 Ejemplo 29 102 103 Ejemplo 30 100 102 Ejemplo 31 NA NA Ejemplo 32 96 94 Ejemplo 33 96 97 Ejemplo 34 100 94 Ejemplo 35 100 97 Ejemplo 36 100 99 Ejemplo 37 102 96 Ejemplo 38 97 94 Ejemplo 39 97 NA Residuo porcentual del compuesto (%)
Compuesto No.
pH 1.2 pH 6.5
NA; no aplicable debido a la baja solubilidad
Como se demostró anteriormente, los compuestos de la invención fueron altamente estables en las soluciones que simulaban el estómago y el intestino delgado, por lo que se podría suponer que existirían como una forma de profármaco en el tracto digestivo.
Prueba 3: Prueba para determinar el porcentaje de formación del compuesto (II)-A o (II) en fracciones de hígado S9 El porcentaje de formación del Compuesto (II)-A o (II) en las fracciones S9 de hígado se confirmó para el Compuesto de la invención (I-A) o (I) de acuerdo con el siguiente método.
Se añadió cada compuesto de la invención a un regulador de fosfato de sodio-potasio (0.25 mol/l, pH 7.4) que contenía una fracción S9 de hígado (humano: XenoTech, LLC/H0620.S9/Lot. 0810471, mono: XenoTech, LLC/P2000.S9/Lot.0910273), y la mezcla se incubó (37°C) durante 15 minutos en presencia de un cofactor. La concentración final del Compuesto de la invención y la concentración de proteína en la mezcla de reacción se ajustaron a 1 pmol/l y 1 mg de proteína/ml, respectivamente. Después de la incubación, se terminaron las reacciones añadiendo los dos volúmenes de dimetilsulfóxido. La proteína se eliminó mediante centrifugación (2150 x g, 4°C, 10 min). El sobrenadante resultante se sometió a análisis mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).
El analito se eluyó en un modo de gradiente lineal usando Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, 30 mm x 3.0 mm de D.I.) como columna de separación y solución de ácido fórmico/acetonitrilo al 0.1% (caudal: 1.3 ml/min) como fase móvil. El análisis MS/MS del Compuesto de la invención (IA) o (I) y el Compuesto (II)-A o (II) se realizó utilizando un sistema Triple TOF 5600 o Triple Quad 5500 con interfaz TurbolonSpray (ambos productos de AB SCIEX) en modo de detección de iones positivos o negativos.
El porcentaje de formación del Compuesto (II)-A o (II) en las fracciones S9 de hígado se muestra en la siguiente Tabla 3 con respecto a los Compuestos de la invención.
[Tabla 3]
Porcentaje de formación (%) de forma activa en la fracción S9 del hígado Compuesto No. Forma activa Humano Mono
Ejemplo 4 Compuesto (II)-1 88.2 105.3
Ejemplo 7 Compuesto (II)-1 68.1 108.7
Ejemplo 17-A Compuesto (II)-1 31.9 10.3
Ejemplo 19-B
Figure imgf000066_0001
sto (II)-1 40.3 18.7
Ejemplo 11 Compuesto (II)-2 101.1 94.1
Ejemplo 12 Compuesto (II)-2 65.2 103.2
Ejemplo 13 Compuesto (II)-3 63.9 30.3
Ejemplo 15-B Compuesto (II)-3 23.7 15.3
Ejemplo 18-A Compuesto (II)-3 51.9 36.1
Ejemplo 22 Compuesto (II)-5 96.3 81.3
Ejemplo 23 Compuesto (II)-6 99.3 87.8
Ejemplo 24 Compuesto (II)-8 98.1 109.7
Ejemplo 25 Compuesto (II)-4 107.3 98.1
Ejemplo 26 Compuesto (II)-11 86.4 77.2
Ejemplo 27 Compuesto (II)-10 95.8 117.0
Ejemplo 28 Compuesto (II)-12 93.0 104.7
Porcentaje de formación (%) de forma activa en la fracción S9 del hígado Compuesto No. Forma activa Humano Mono
Ejemplo 29
Figure imgf000067_0001
75.4 70.0
Ejemplo 30 Compuesto (II)-9 100.9 101.7
Ejemplo 32 Compuesto (II)-6 11.6 19.8
Ejemplo 33 Compuesto (II)-8 28.7 12.5
Ejemplo 35 Compuesto (II)-1 98.5 71.4
Ejemplo 36 Compuesto (II)-1 101.7 68.8
Ejemplo 37 Compuesto (II)-1 103.7 108.3
Ejemplo 38 Compuesto (II)-15 99.1 87.4
El Compuesto de la invención (I-A) o (I) se convirtió en el Compuesto (II)-A o (II), permitiendo así suponer la conversión de los profármacos en sus formas activas tanto en el hígado humano como en el de mono.
Prueba 4: Medición de las concentraciones plasmáticas del compuesto (II)-A o (II) en monos tras la administración oral
Se midieron las concentraciones plasmáticas del Compuesto (II)-A o (II) después de la administración oral del Compuesto (II)-A o (II), y el Compuesto de la invención (IA) o (I) de acuerdo con el siguiente método.
El Compuesto (II)-A o (II) y el Compuesto de la invención (IA) o (I) se administraron por vía oral a monos cynomolgus machos (en ayunas) a una dosis de 1 mg/kg en términos de Compuesto (II)-A o (II) (vehículo: solución de metilcelulosa al 0.5%; administrado a 5 ml/kg).
Antes de la administración oral y 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración oral, se extrajeron aproximadamente 0.6 ml de sangre de la vena cefálica de la extremidad anterior (anticoagulante: EDTA-2K). El plasma recogido por centrifugación (2000 * g, 4°C, 15 min) se almacenó congelado a -30°C hasta su uso para el análisis. En el caso del análisis, se descongelaron 50 |jl de la muestra de plasma en condiciones de enfriamiento con hielo y luego de agregar 200 j l de mezcla de acetonitrilo/metanol que contenía una sustancia estándar interna, la mezcla resultante se agitó y centrifugó (3639 * g, 4°C, 10 min) para eliminar la proteína. El sobrenadante resultante se sometió a análisis LC-MS/MS. El límite inferior de cuantificación para el Compuesto (II)-A o (II) fue 1 ng/ml para todas las muestras.
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y los datos de biodisponibilidad (BA) del Compuesto (II)-A o (II) después de la administración oral de compuestos representativos a monos se muestran en la siguiente Tabla 4. BA se calculó sobre la base de la concentración plasmática del Compuesto (II)-A o (II) después de la administración intravenosa del Compuesto (II)-A o (II).
[Tabla 4]
Compuesto administrado y forma activa del Cmáx y BA del compuesto (II)-A o (II) en monos tras la mismo administración oral
Compuesto administrado Forma activa Cmáx (ng/ml) BA (%) Compuesto (II)-1 - 15.3 5.4 Compuesto (II)-3 - 29.0 6.3 Ejemplo 4 Compuesto (II)-1 247 68.6 Ejemplo 11 Compuesto (II)-2 423 58.2 Ejemplo 13 Compuesto (II)-3 284 50.0
La administración oral del Compuesto de la invención (I-A) o (I) mejoró drásticamente la exposición del Compuesto (II)-A o (II), demostrando un excelente efecto de profármaco.
Aplicabilidad industrial
Se ha revelado que los compuestos de la invención son muy útiles como profármacos del compuesto (II)-A o (II) que tiene una fuerte acción sobre los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Por lo tanto, los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como agentes para su uso en la prevención o el tratamiento de afecciones que están controladas por antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo 2, tales como trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión y trastorno bipolar), trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, trastornos del sueño, corea de Huntington, trastornos alimentarios, dependencia de drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, edema cerebral, trastornos de la médula espinal, traumatismo craneal, inflamación y enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I-A):
Figure imgf000069_0001
en donde
R1 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o la siguiente fórmula (IIIA):
Figure imgf000069_0002
en donde Rx representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, en donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y
Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, en donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,
o R1 y R1 forman opcionalmente un cicloalcano C3-8 junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa un grupo alquilo C3-6, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6 y que opcionalmente tiene un grupo grupo alquileno C1-5 que reticula dos átomos de carbono diferentes en el anillo, un grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-6, o un grupo fenilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un átomo de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 4-fluoro-3-metoxifenilo, un grupo 4-(trifluorometil)fenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 6-cloropiridin-2-ilo, un grupo 6-cloropiridin-3-ilo, un grupo 5-cloropiridin-2-ilo o un grupo 2-metilpropilo,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o R1 y R1 forman opcionalmente un ciclopentano junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIB):
Figure imgf000070_0001
y
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un átomo de hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 4-fluoro-3-metoxifenilo, un grupo 4-(trifluorometil)fenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 6-cloropiridin-2-ilo, un grupo 6-cloropiridin-3-ilo, un grupo 5-cloropiridin-2-ilo o 2-metilpropilo, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o R1 y R1 forman opcionalmente un ciclopentano junto con el átomo de carbono adyacente al mismo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIB):
Figure imgf000070_0002
y
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde R1 es un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde
R1 es un grupo 4-fluorofenilo,
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (IIIb):
Figure imgf000070_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde R3 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000071_0001
en donde
R1 representa un grupo etilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 3,4-difluorofenilo,
R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas (Illa'):
Figure imgf000071_0002
y
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmula (IIIb):
Figure imgf000071_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde R3 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil] oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbicido[2.2.1]heptan-2-N]oxi}carbonN)oxi]etoxi}carbonN)biddo[3.1.0]hexano-6-carboxíNco,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetNbicido[2.2.1]heptan-2-N]oxi}carbonN)oxi]etoxi}carboml)bicido[3.1.0]hexano-6-carboxíNco,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carboml)oxi]etoxi}carboml)-3-([4-(trifluorometil)fenil]metoxi}biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenN)metoxi]-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-doropindin-2-il)iT ietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.1 , ]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-doropindin-2-il)iT ietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-doropindin-3-il)iT ietoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-i r ietNfenN)iT ietoxi]-2-({(1S)-1-[(tricido[3.3.113,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metNbutoxi)-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-(cidopentNoxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tncido[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoN)oxi]iT ietoxi}carbonN)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoiloxi)iT ietoxi]carbonN}-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ciclohexanocarbonil)oxi]metoxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil) metoxi]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofeml)metoxi]-2-({(1S)-H(tncido[3.3.1137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi} carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]metoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il) ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-([4-(trifluorometil)fenil]metoxi}bicido[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi} carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(tnciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-metilfenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutoxi)-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentiloxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, y
ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 9 a 11, en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metoxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil)biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000073_0001
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 9 a 11, en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
ácido(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3.3.1.137]decano-1-carbonil)oxi]etoxi}carbonil) biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000073_0002
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 9 a 11, en donde el compuesto es el siguiente compuesto:
ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cidohexil]oxi} carbonil)oxi]etoxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000074_0001
17. Un fármaco que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
18. Un agente para su uso en la prevención o el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos del desarrollo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, corea de Huntington, trastornos alimentarios, dependencia de drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico, inflamación y enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la afección es un trastorno del estado de ánimo seleccionado entre depresión y trastorno bipolar.
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