BR112019009880A2

BR112019009880A2 - inibidores de magl

Info

Publication number: BR112019009880A2
Application number: BR112019009880A
Authority: BR
Inventors: A Grice Cheryl; J Buzard Daniel; B Shaghafi Michael
Original assignee: Abide Therapeutics Inc
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-08-13
Also published as: JOP20190107A1; EP3541820B1; CN110267962A; TN2019000149A1; US20220135563A1; EA201991029A1; MX2019005773A; JP2020500178A; PE20191145A1; US11691975B2; ES2952582T3; RU2019115784A3; US11059822B2; UA125523C2; WO2018093949A1; CA3043617A1; ZA201903099B; NI201900049A; EP3541820C0; NZ753471A

Abstract

são fornecidos no presente documento carbamatos bicíclicos fusionados e espirocíclicos e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. os presentes compostos e composições são úteis como moduladores de magl. adicionalmente, os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de dor.

Description

INIBIDORES DE MAGL

REFERÊNCIA CRUZADA [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório n£ US 62/423.102, depositado em quartafeira, 16 de novembro de 2016, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES [0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável por hidrolisar endocanabinoides como 2-AG (2araquidonoilglicerol), um lipídeo à base de araquidonato, no sistema nervoso.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0003] Esta revelação fornece, por exemplo, compostos e composições que são moduladores de MAGL, e seu uso como agentes medicinais, processos para sua preparação e composições farmacêuticas que incluem os compostos revelados como pelo menos um ingrediente ativo. A revelação também fornece o uso de compostos revelados como medicamentos e/ou na fabricação de medicamentos para a inibição de atividade de MAGL em animais de sangue quente como os humanos.

[0004] Em um aspecto, é um composto da Fórmula (I):

Fórmula (I);

em que:

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X é -0-, -S-, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -0- ou -N(R⁷)-;

R¹ é - (CR⁴R⁵)m-R⁶, - (CR⁴R⁵)P-Y-(CR⁴R⁵)q-R⁶, ou -(CR⁴R⁵)t-C₃ecicloalquil-R⁶;

cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, Ch-ealquila, Ci-ehaloalquila, -Chealquil(heterocicloalquil) , -OR¹⁷, e -C (0) NR¹⁸R¹⁹;

R³ é H ou Ci-ealquila;

cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-ealquila; ou R⁴ e R⁵, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C₃_ ecicloalquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (0) 0- (CR¹²R¹³) -0C (0) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcóxi;

R¹² e R¹³ é, cada um, independentemente H ou Ci-ealquila;

cada R¹⁷ é independentemente selecionado a partir de H, Ci_ ealquila, Ci-ehaloalquila, aminoalquila, cicloalquila, -Chealquil (heterocicloalquil) , -Ci-ealquilC(0) (heterocicloalquil), heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

cada R¹⁸ e R¹⁹ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, cicloalquila, arila e

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3/237 heteroarila; ou R¹⁸ e R¹⁹, juntamente com o nitrogênio ao

qual são

fixados, formam um anel de heterocicloalquila

opcionalmente substituído por um, dois ou três R²⁰;

cada R²⁰	é independentemente selecionado a partir de
halogênio,	Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, oxo, -CN, e C3-

ecicloalquila;

R²¹ é Ci-ealquila;

m é 1, 2,	3 ou 4;
n é 0, 1,	2, 3, ou 4;
p é 2, 3,	ou 4;
q é 1, 2,	ou 3; e
t é 0, 1,	ou 2;
ou um sal	farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0005]	Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

(I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do

mesmo, em

que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶. Em algumas modalidades, é

um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou

um sal ou

solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em

que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -0-. Em algumas modalidades,

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4/237 é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -N(R⁷)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁷ é -SO2R⁸. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pé 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que té 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁶ é -C(O)OR⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁹ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou

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5/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁹ é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁶ é -C(O)R¹⁰. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹⁰ é -NHSO2R²¹ · Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁶ é -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹¹ é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹¹ é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -SO2-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R³ é

H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R³ é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou

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6/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que

Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que

Em algumas modalidades é um composto da

Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-ealquila, e Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R² é -CF3.

[0006] Em um outro aspecto, é um composto selecionado a partir de:

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7/237

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farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

[0007]

Em um outro aspecto, é um composto selecionado a partir de:

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9/237

[0008] Em uma outra modalidade, é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0009] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas

modalidades,	a	dor é	dor neuropática.	Em algumas
modalidades,	a dor	é dor	inflamatória.
[0010] Em	uma	outra	modalidade,	é um	método de

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10/237 tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionado a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é transtorno de epilepsia/convulsão. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é neuromielite óptica (NMO). Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é síndrome de Tourette. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.

[0011] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0012] Esta revelação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos com capacidade de inibir MAGL.

[0013] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares um(a), e e

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11/237 o (a) incluem referências no plural salvo se o contexto indicar claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a um agente inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a célula inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas. Quando faixas são usadas no presente documento para as propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas se destinam a ser incluídas. 0 termo cerca de quando em referência a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica em referência é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro de erro experimental estatístico), e, assim, o número ou faixa numérica varia entre 1 % e 15 % do número ou faixa numérica estabelecida. 0 termo que compreende (e termos relacionados como compreendem ou compreende ou que tem ou que inclui) não pretende excluir que, em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou similares, descrito no presente documento, pode consistir ou consistir essencialmente nos recursos descritos.

Definições [0014] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.

[0015] Como usado no presente documento, Ci-C_x inclui CiC2, C1-C3 . . . Ci-Cx. Ci-Cx se refere ao número de átomos de

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12/237 carbono que constituem a fração à qual se designa (com a exceção de substituintes adicionais).

[0016]	Amino	se	refere	ao	radical	-nh₂.
[0017]	Ciano	se	refere	ao	radical	-CN.
[0018]	Nitro	se	refere	ao	radical	-NO2.

[0019] Oxa se refere ao radical -O-.

[0020] Oxo se refere ao radical =0.

[0021]	tioxo	se	refere	ao	radical	= S .
[0022]	Imino	se	refere	ao	radical	=N-H.
[0023]	Oximo	se	refere	ao	radical	=N-OH

[0024] Alquila ou alquileno se refere a uma radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo,

Ci-Cis alquila) . Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo,

C1-C13 alquila) . Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, Ci-Cs alquila). Em outras modalidades, um alquila compreende um a seis átomos de carbono (por exemplo, Ci-Ce alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono

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13/237 (por exemplo, Ci alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquila). Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propila (npropil), 1-metiletila (iso-propil), 1-butila (n-butil), 1metilpropila (sec-butil), 2-metilpropila (iso-butil), 1,1-dimetiletila (terc-butil), e 1-pentila (n-pentil). A alquila é fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimet ilsilanila, -0R^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)2, -N (R^a) C (0) 0R^f, -0C (0) -NR^aR^f, N(R^a)C(0)R^f, -N (R^a) S (0) tR^f (em que t é 1 ou 2), -S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -S(O)tR^f (em que t é 1 ou 2) e -S(0)tN(R^a)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R^f é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0025] Alcóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -0-alquila, em que alquila

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14/237 é uma cadeia de alquila como definido acima.

[0026] Alquenila se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila) , prop-l-enila (isto é, alila) , but-l-enila, pent-l-enila, penta-1,4-dienila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes:

halo ciano imino oximo trimetilsilanila

-0R^a

-SR^a, -0C (0) -R^f

-N (R^a) 2

-C(0)R^a

-C(0)0R

-C (0)N (R^a) 2

-N (R^a) C (0) 0R^f

-0C (0)NR^aR^f

-N (R^a) C (0) R^f, -N (R^a) S (0)_tR^f (em que t ou 2)

-S (0) _t0R' (em que t é 1 ou 2) , -S (0)tR^f (em que ou 2) e

-S(O)tN(R^a)₂ (em que t é ou 2) em que cada independentemente hidrogênio alquila fluoroalquila cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R^f é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0027] Alquinila se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo

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15/237 menos uma ligação tripla de carbono-carbono, que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -0R^a, SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)2, -C(O)R^a, -C (0) 0R^a, -C(O)N(R^a)2, N (R^a) C (0) 0R^f, -OC (0)-NR^aR^f, -N (R^a) C (0) R^f, -N (R^a) S (0) tR^f (em que t é 1 ou 2), -S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -S(O)tR^f (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(R^a)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R^f é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0028] Arila se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. 0 sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema cíclico de (4n+2) π-elétron deslocalizado de acordo com a teoria de

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Hückel. 0 sistema de anel do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não são limitados a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo arila ou o prefixo ar- (como em aralquila) pretende incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R^b-OR^a, -R^b-OC(0)-R^a, -R^b-OC (0)-0R^a, -R^b-OC (0)-N (R^a) 2, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(0)R^a,

-R^b-C (0) 0R^a, -R^b-C (0)N (R^a) 2, -R^b-Q-R^c-C (0) N (R^a) 2,

-R^b-N (R^a) C (0) 0R^a, -R^b-N (R^a) C (0) R^a, -R^b-N (R^a) S (0) tR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tR^a (em que t é 1 ou 2) e -R^b-S (0) tN (R^a) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada R^b é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e R^c é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.

[0029] Arilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -0-arila, em que arila é como definido acima.

[0030] Aralquila se refere a um radical da fórmula

-R^c-arila em que R^c é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno, e similares. A parte

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17/237 de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.

[0031] Aralquilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-aralquila, em que aralquila é como definido acima.

[0032] Aralquenila se refere a um radical da fórmula R^d-arila em que R^d é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo alquenileno.

[0033] Aralquinila se refere a um radical da fórmula -R^e-arila, em que R^e é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte de arila do radical de aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquenileno.

[0034] Cicloalquila se refere a um radical de hidrocarboneto estável não aromático monocíclico ou policíclico que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fusionados ou em ponte, que tem de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono. A cicloalquila é

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18/237 fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. As cicloalquilas são saturadas, (isto é, contendo ligações C-C simples apenas) ou parcialmente insaturadas (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a oito átomos de carbono (por exemplo, C3-C8 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a sete átomos de carbono (por exemplo, C3-C7 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a seis átomos de carbono (por exemplo, C3-C6 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a quatro átomos de carbono (por exemplo, C3-C4 cicloalquila). Uma cicloalquila parcialmente insaturada é também chamada de cicloalquenila. Os exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila. Os radicais de cicloalquila policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e similares. Salvo se especificamente estabelecido de outro modo no relatório descritivo, o termo cicloalquila pretende incluir radicais cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila,

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19/237 aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R^b-OR^a, -R^b-OC(0)-R^a, -R^b-OC (0)-0R^a, -R^b-OC (0)-N (R^a) 2, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(0)R^a,

-R^b-C (0) 0R^a, -R^b-C (0)N (R^a) 2, -R^b-Q-R^c-C (0) N (R^a) 2,

-R^b-N (R^a) C (0) 0R^a, -R^b-N (R^a) C (0) R^a, -R^b-N (R^a) S (0) tR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tR^a (em que t é 1 ou 2) e -R^b-S (0) tN (R^a) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais halo grupos), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada R^b é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e R^c é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.

[0035] Halo ou halogênio se refere a substituintes de bromo, cloro, fluoro ou iodo.

[0036] Haloalquila se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima.

[0037] Fluoroalquila se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila,

2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, e similares. A parte de alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

[0038] Haloalcóxi se refere a um radical alcóxi, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais

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20/237 halo como definido acima.

[0039]

Heterocicloalquila refere a urn radical de anel não aromático estável de 3- a 18-membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila é um sistema de anel monociclico, biciclico, triciclico ou tetraciclico, que inclui sistemas de anel fusionados, espiro ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. 0 radical heterocicloalquila é parcial ou completamente saturado. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é fixado ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis) . Os exemplos de tais radicais de heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo heterocicloalquila pretende incluir radicais heterocicloalquila como definido acima que são

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21/237 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R^b-OR^a, -R^b-OC (0) -R^a, -R^b-OC (0)-0R^a, -R^b-OC (0)-N (R^a) 2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C (0) 0R^a, -R^b-C (0) N (R^a) 2, -R^b-O-R^c-C (0) N (R^a) 2, -R^b-N (R^a) C (0) 0R^a, -R^b-N (R^a) C (0) R^a, -R^b-N (R^a) S (0) tR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tR^a (em que t é 1 ou 2) e -R^b-S (0) tN (R^a) ₂(em que t é 1 ou 2), em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada R^b é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e R^c é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.

[0040] Heteroarila se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 5- a 18-membros que compreende um a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema cíclico deslocado por (4n+2) π-elétrons de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte. 0 heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se

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22/237 presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila é fixada ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo heteroarila pretende incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R^b0R^a, -R^b-OC (0) -R^a, -R^b-OC (0)-0R^a, -R^b-OC (0) -N (R^a) 2, -R^bN(R^a)2, -R^b-C(0)R^a, -R^b-C (0) 0R^a, -R^b-C (0) N (R^a) 2, -R^b-Q-R^cC(0)N(R^a)2, -R^b-N (R^a) C (0) 0R^a, -R^b-N (R^a) C (0) R^a, -R^b-N (R^a) S (0) tR^a(em que t é 1 ou 2), -R^b-S(O)tOR^a (em que t é 1 ou 2), -R^bS(O)tR^a (em que t é 1 ou 2) e -R^b-S (0) tN (R^a) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R^a é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada R^b é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e R^c é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.

[0041] N-heteroarila se refere a um radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.

[0042] C-heteroarila se refere a um radical

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23/237 heteroarila como definido acima e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical Cheteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.

[0043] Heteroarilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-heteroarila, em que heteroarila é como definido acima.

[0044]	Heteroarilalquila se refere a	um	radical	da
fórmula	-R^c-heteroarila,	em que	R^c é	uma	cadeia	de
alquileno	como definido	acima. Se	a heteroari	la for	uma
heteroarila contendo	nitrogênio	, a	heteroarila	é
opcionalmente unida ao	radical	alquila	no	átomo	de

nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como

definido	acima por	um grupo heteroarila.
[0045]	Heteroarilalcóxi	se refere a	um	radical ligado
através	de um	átomo de	oxigênio	da	fórmula -0-
R^c-heteroarila, em	que R^c é	uma cadeia	de	alquileno como
definido	acima.	Se a heteroarila for	uma heteroarila

contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.

[0046] Em algumas modalidades, os compostos revelados no

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24/237 presente documento contêm um ou mais centros assimétricos e, assim, geram enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisométricas que são definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R)- ou (S)-. Salvo se estabelecido de outro modo, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e salvo se especificamente especificado de outro modo, pretende-se que esta revelação inclua tanto as formas geométricas E quanto as formas geométricas Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo similar, todos os isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas. 0 termo isômero geométrico se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. 0 termo isômero posicionai se refere a isômeros estruturais em torno de um anel central, como orto-, meta-, e para- isômeros em torno de um anel de benzeno.

[0047] Um tautômero se refere a uma molécula em que um desvio de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades, os compostos no presente documento apresentados existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros irá existir. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo o estado físico, a temperatura, o solvente e o pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:

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[0048] Opcional ou opcionalmente significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, arila opcionalmente substituída significa que o radical arila é ou não é substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituído quanto radicais arila sem substituição.

[0049] Sal farmaceuticamente aceitável inclui ambos os sais de adição de ácido e de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de pirazol descritos no presente documento pretende abranger quaisquer e todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais dos compostos no presente documento descritos são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.

[0050] Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que retêm a eficácia

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26/237 biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, e que são formadas com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodrídico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso, e similares. Também são incluídos os sais que são formados com ácidos orgânicos como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos aromáticos e alifáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais ilustrativos incluem, assim, os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos, e similares. Também são contemplados os sais de aminoácidos, como arginatos, gluconatos e galacturonates (vide, por exemplo, Berge S.M.

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27/237 et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) . Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados colocando em contato as formas de base livre com uma quantidade suficiente de ácido

desejado	para	produzir o sal.
[0051]	Sal	de adição	de	base	farmaceuticamente
aceitável	se	refere àqueles	sais que	retêm a eficácia

biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N, N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, Nmetilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas

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28/237 de poliamina e similares. Vide Berge et al.

supra .

[0052]

Como usado no presente documento tratamento ou tratar ou paliar ou melhorar são usados de modo intercambiável no presente documento. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a benefícios terapêuticos e/ou a um benefício profilático. Benefício terapêutico significa erradicação ou melhora do transtorno subjacente a ser tratado. Também, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao transtorno subjacente de modo que um aprimoramento seja observado no paciente, não obstante o paciente ainda estar acometido pelo transtorno subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, apesar de um diagnóstico dessa doença ainda não ter sido feito.

Compostos [0053] Compostos da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descritos no presente documento que são moduladores de MAGL. Esses compostos, e composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de dor. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descritos no presente documento são úteis para tratar transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, ou dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.

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29/237 [0054] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

Fórmula (I);

em que:

X é -0-, — S —, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -0- ou -N(R⁷)-;

cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, -Ci_ ealquil (heterocicloalquil) , -OR¹⁷, e -C (0) NR¹⁸R¹⁹;

R³ é H ou Ci-ealquila;

cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-ealquila; ou R⁴ e R⁵, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3ecicloalquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (0) 0- (CR¹²R¹³) -0C (0) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcóxi;

R¹² e R¹³ é, cada um, independentemente H ou Ci-ealquila; cada R¹⁷ é independentemente selecionado a partir de H,

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Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, aminoalquila, cicloalquila,

-Ci-ealquil (heterocicloalquil)

-Ci-ealquilC(O) (heterocicloalquil) heterocicloalquila opcionalmente substituída arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

cada R¹⁸ e R¹⁹ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, cicloalquila, arila e heteroarila; ou R¹⁸ e R¹⁹, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R²⁰;

cada R²⁰ é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, oxo, -CN, e C3ecicloalquila;

R²¹ é Ci-ealquila;

m é 1, 2, 3 ou 4;

néO, 1, 2, 3, ou 4;

p é 2, 3, ou 4;

q é 1, 2, ou 3; e t é 0, 1, ou 2;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. [0055] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que

Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que

Em algumas modalidades, é um composto da

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Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que [0056]

Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-, -S-, -S0₂-, -N(R³)-, ou -CH2-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -S-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -S02-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH2)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH₂CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH₂-.

[0057] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mPetição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 49/267

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R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C(O)R¹⁰. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) NHSO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) OCH (CH3) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(0)OCH2OC(0)OC (CH3) 3 · Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato

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33/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é —C(0)OCH2OC(0)CH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0058] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do

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34/237 mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0059] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0060] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um

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35/237 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0061] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0062] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) p-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_P

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Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(R⁷)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(SC>2Me)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 1. Em algumas modalidades, é um

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37/237 composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0063] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0064] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é

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Ο-, ρ é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, g é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(SO₂Me)-, p é 2, g é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0065] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealguila, Y é -0-, p é 2, g é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealguila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alguila, Y é -N(H)-, p é 2, g é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealguila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alguila, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, g é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealguila.

[0066] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealguila, Y é -0-, p é 2, g é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gue R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alguila, Y é

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-N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é Η. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) p-Y- (CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila, Y é N(SO₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0067] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-ciclopropil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ ciclobutil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵) t-ciclopentil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-ciclo-hexil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato

farmaceuticamente	aceitável	do	mesmo	, em	que	R¹	é -	(CR⁴R⁵)_t-
Cs-ecicloalquil-R⁶	e R⁶ é -CO₂R⁹	. Em	algumas	modalidades, é
um composto da	Fórmula	(I)	, ou	um	sal	ou	solvato
farmaceuticamente	aceitável	do	mesmo	, em	que	R¹	é -	(CR⁴R⁵)_t-
Cs-ecicloalquil-R⁶	e R⁶ é -CO₂H.	Em algumas	modalidades, é um
composto da Fórmula (I)	r	ou	um	sal		ou	solvato
farmaceuticamente	aceitável	do	mesmo	, em	que	R¹	é -	(CR⁴R⁵)_t-
Cs-ecicloalquil-R⁶	e R⁶ é -CO₂CH	3. Em	algumas	modalidades, é
um composto da	Fórmula	(I)	, ou	um	sal	ou	solvato
farmaceuticamente	aceitável	do	mesmo	, em	que	R¹	é -	(CR⁴R⁵)_t-

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Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 2.

[0068] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de

H e Ci-ealquila. Em	algumas	modalidades,	é	um composto da
Fórmula (I), ou	um	sal	ou solvato	farmaceuticamente
aceitável do mesmo,	em	que	R¹ é -(CR⁴R⁵)_t-	-c₃-	ecicloalquil-R⁶,
R⁶ é -CO2H, t é	1,	e	cada R⁴ e	R⁵	é, cada um,

independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0069] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶,

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R⁶ é -CO2H, té 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵é H.

[0070] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0071] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~

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Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0072] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N(H)CH2C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH₂C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH₂CH₂C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceut icamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH₂C (CH3) ₂C (0) 0H.

[0073] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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43/237 (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH3) ₂C (0) OCH₃.

[0074] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou

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44/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N (H) CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2N (H) CH₂C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2N (SO2CH3) CH₂C (0) OH . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

OCH2CH2CH2C (0) OOH (CH3) 00 (0) OCH2CH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) 00 (0) OCH (CH₃) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -OCH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) 00 (CH3) 3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) OC (0) CH (CH₃) 2 .

[0075] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -O-ciclopropil-C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N(H)-ciclopropil-C (0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -0ciclobutil-C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

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45/237 aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)-ciclobutil-C(0) OH . [0076] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.

[0077] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou

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46/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da

Fórmula	(I) ,	ou	um sal	ou	solvato	farmaceuticamente
aceitável	do	mesmo	, em que	n	é 1 e R²	é -Cl. Em	algumas
modalidades,	é um	composto	da	Fórmula	(I) , ou um	sal ou

solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

(I) , ou um	sal	ou	solvato	farmaceuticamente	aceitável	do
mesmo, em	que	n	é 1 e	R² é Ci-ealquila	Em algumas
modalidades,	é	um	composto	da Fórmula (I),	ou um sal	ou

solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou

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47/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CN.

[0078] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da

Fórmula (I),	ou	um sal	ou	solvato	farmaceuticamente
aceitável do	mesmo, em	que	n é	2 e cada	R² é
independentemente	halogênio	ou	Ci-ehaloa	Iquila. Em	algumas
modalidades, é	um	composto	da	Fórmula	(I) , ou um	sal ou

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48/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0079] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_

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49/237 ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da

Fórmula (I),	ou	um sal	ou	solvato	farmaceuticamente
aceitável do	mesmo, em	que	n é	3 e cada	R² é
independentemente	halogênio	ou	Ci-ehaloa	iquila. Em	algumas
modalidades, é	um	composto	da	Fórmula	(I) , ou um	sal ou

solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0080] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, e -OR¹⁷.

[0081] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (la) :

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Fórmula (Ia);

em que:

X é -O-, — S —, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -O- ou -N(R⁷)-;

cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, -Ci_ ealquil(heterocicloalquil), -OR¹⁷, e -C (O) NR¹⁸R¹⁹;

R³ é H ou Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (O) O- (CR¹²R¹³) -OC (O) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcóxi;

R¹² e R¹³ é, cada um, independentemente H ou Ci-ealquila; cada R¹⁷ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, aminoalquila, cicloalquila, -Ci-ealquil (heterocicloalquil) , -Ci-ealquilC(O) (heterocicloalquil), heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

cada R¹⁸ e R¹⁹ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, cicloalquila, arila e heteroarila; ou R¹⁸ e R¹⁹, juntamente com o nitrogênio ao

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51/237 qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R²⁰;

R²¹ é Ci-ealquila;

m é	1,	2,	3 ou 4;
n é	0,	1,	2, 3, ou 4;
p é	2,	3,	ou 4;
q é	1,	2,	ou 3; e
t é	0,	1,	ou 2;
ou um	sal	farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0082]		Em	algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(la) ,	ou	um	sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que X é -0-, -S-, -S0₂-, -N(R³)-, ou -CH₂-. Em

algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -S-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -SO2-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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52/237 (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH₂CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2-.

[0083] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C(O)R¹⁰. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) NHSO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) OCH₂OC (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato

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53/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é —C (0) OCH2OC (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) OCH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(0)OCH2OC(0)OC (CH3) 3 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(0)OCH2OC(0)CH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0084] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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54/237 (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0085] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cadaR e R⁵ é H.

[0086] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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55/237 (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0087] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

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56/237 aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0088] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) p-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(R⁷)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(SC>2Me)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato

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57/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0089] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada

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R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(SO₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0090] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(SO₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0091] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em

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59/237 que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila, Y é -N(SO₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. [0092] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) p-Y- (CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila, Y é N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0093] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-ciclopropil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ ciclobutil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵) t-ciclopentil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-ciclo-hexil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato

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60/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 2.

[0094] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou

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61/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0095] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, té 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵é H.

[0096] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (la), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

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62/237 [0097] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0098] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto da	Fórmula	(Ia), ou um	sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do mesmo, em	que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)OH. Em	algumas	modalidades, é	um	composto da

Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

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-X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) OH.

[0099] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

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N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) 2C (0) OCH₃.

[0100] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N (H) CH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2N (H) CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) 0H . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

OCH2CH2CH2C (0) OOH (CH3) 00 (0) OCH2CH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) 00 (0) OCH (CH₃) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -OCH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) 00 (CH3) 3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) 0C (0) CH (CH₃) 2 .

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65/237 [0101] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -O-ciclopropil-C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N(H)-ciclopropil-C (0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -0ciclobutil-C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)-ciclobutil-C(0)0H.

[0102] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades, é

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66/237 um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.

[0103] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um

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67/237 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CN.

[0104] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada

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R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0105] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um

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69/237 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

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70/237 [0106] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, e -OR¹⁷.

[0107] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa) :

(R²)n

Fórmula (laa);

em que:

X é -0- ou -N(R³)-;

R¹ é - (CR⁴R⁵)_m-R⁶;

cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila;

R³ é H ou Ci-ealquila;

cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

mél, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. [0108] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou

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71/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH₂CH₃)-.

[0109] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

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72/237 aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0110] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0111] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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mesmo,	em	que	R¹ é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2H, m é 2, e	cada R⁴
e R⁵ é	H.	Em	algumas	modalidades,	é um composto da	Fórmula
(laa),	ou	um	sal ou	solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que	R¹ é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2H, m é 3, e	cada R⁴
e R⁵ é	H.	Em	algumas	modalidades,	é um composto da	Fórmula
(laa),	ou	um	sal ou	solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que	R¹ é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2H, m é 4, e	cada R⁴
e R⁵ é	H.
[0112]		Em	algumas	modalidades,	é um composto da	Fórmula
(laa),	ou	um	sal ou	solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que	R¹ é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila,

m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0113] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila,

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1W31 m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0114] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto	da	Fórmula	(laa) , ou um	sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do mesmo, em	que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)0H.	Em	algumas	modalidades, é	um	composto da

Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um

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75/237 composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) OH.

[0115] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto

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76/237 da Formula (laa), ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH3) ₂C (0) OCH₃.

[0116] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.

[0117] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 94/267

77/237 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é CF₃.

[0118] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (laa), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ehaloalquila.

[0119] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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Ί3/23Ί (lb) :

O CFo

A A

N 0 CF₃

Fórmula (lb);

em que:

X é -0-, — S —, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -0- ou -N(R⁷)-;

R³ é H ou Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (0) 0- (CR¹²R¹³) -0C (0) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcdxi;

r12 _e r13 Q_{r ca}da _um< independentemente H ou Ci-ealquila; cada R¹⁷ é independentemente selecionado a partir de Η, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, aminoalquila, cicloalquila, -Ci-ealquil (heterocicloalquil) , -Ci-ealquilPetição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 96/267

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C (0) (heterocicloalquil) , heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

R²¹ é Ci-ealquila;

m é	1,	2,	3 ou 4;
n é	0,	1,	2, 3, ou 4;
p é	2,	3,	ou 4;
q é	1,	2,	ou 3; e
t é	0,	1,	ou 2;
ou um	sal	farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0120]		Em	algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(Ib) ,	ou	um	sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que X é -0-, -S-, -S0₂-, -N(R³)-, ou -CH₂-. Em

algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -S-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -SO2-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

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X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -NiCFRCHs)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2-.

[0121] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C(O)R¹⁰. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e R⁶ é -C (0) NHSO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou

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81/237 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C (0) OCH2OC (0) OCH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(0)OCH2OC(0)OC (CH3) 3 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(0)OCH2OC(0)CH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵

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82/237 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0122] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0123] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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mesmo,	em	que	s R¹	é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2H, m é	3, e	cada	R⁴
e R⁵ é	H.	Em	algumas	modalidades,	é um composto da	Fórmula
(Ib) ,	ou	um	sal	ou	solvato farmaceuticamente	aceitável	do
mesmo,	em	que	s R¹	é -	(CR⁴R⁵)m-R⁶, R⁶	é -CO2H, m é	4, e	cada	R⁴
e R⁵ é	H.
[0124]		Em	algumas	modalidades,	é um composto da	Fórmula
(Ib) ,	ou	um	sal	ou	solvato farmaceuticamente	aceitável	do

mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0125] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m

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R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0126] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹· Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(R⁷)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato

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85/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(SC>2Me)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0127] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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86/237 mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0128] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0129] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou

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87/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila,

Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila,

Y é -N(SO₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0130] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-6alquila, Y é N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0131] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-ciclopropil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ ciclobutil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da

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Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵) t-ciclopentil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-ciclo-hexil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 2.

[0132] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de

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H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0133] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, té 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵é H.

[0134] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado

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90/237 a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0135] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0136] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto	da	Formula	(lb)	, ou um sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do	mesmo,	em que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)OH.	Em	algumas	modalidades,	é um	composto da
Formula (lb) ,	ou	um sal	ou	solvato	farmaceuticamente

aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato

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91/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) OH.

[0137] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (lb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

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92/237 aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) 2C (0) OCH₃.

[0138] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N (H) CH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2N (H) CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) 0H . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) 00 (0) OCH2CH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) 0C (0) OCH (CH₃) 2. Em algumas

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93/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -OCH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) OC (CH3) 3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH₃) OC (0) CH (CH₃) 2 .

[0139] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -O-ciclopropil-C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N(H)-ciclopropil-C (0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -0ciclobutil-C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)-ciclobutil-C(0)0H.

[0140] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou

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94/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.

[0141] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em

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95/237 algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CN.

[0142] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas

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96/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0143] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente

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97/237 halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas

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98/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0144] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, e -OR¹⁷.

[0145] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb) :

o çf₃

Fórmula (Ibb);

em que:

X é -0- ou -N(R³)-;

R¹ é - (CR⁴R⁵)_m-R⁶;

R³ é H ou Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

mél, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2;

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99/237 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

[0146] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH₂CH₃)-.

[0147] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 1. Em

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100/237 algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0148] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é

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4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0149] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴e R⁵ é H.

[0150] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 119/267

102/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0151] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0152] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto	da	Formula	(Ibb), ou um	sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do mesmo, em	que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)OH.	Em	algumas	modalidades, é	um	composto da

Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ibb), ou um sal ou solvato

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 120/267

103/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é

N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) 0H.

[0153] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 121/267

104/237 aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (O) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (O) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (O) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (O) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) 2C (O) OCH₃.

[0154] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente

aceitável	do	mesmo,	em que n	é 2.
[0155]	Em	algumas	modalidades, é um	composto da Fórmula
(Ibb), ou	um	sal	ou	solvato	farmaceuticamente aceitável	do
mesmo, em	que n	é	1 e R² é	halogênio,	Ci-ealquila, ou	Ci-
ehaloalquila.	Em	algumas modalidades,	é um composto	da
Fórmula	(Ibb),	ou	um sal	ou solvato farmaceuticamente
aceitável	do	mesmo,	em que	n é 1 e	R² é halogênio.	Em

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105/237 algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é CF₃.

[0156] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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106/237 (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ibb), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ehaloalquila.

[0157] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula o çf₃

Fórmula (lc);

em que:

X é -0-, — S —, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -0- ou -N(R⁷)-;

R³ é H ou Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

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107/237

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcóxi;

R²¹ é Ci-ealquila;

m é	1,	2,	3 ou 4;
n é	0,	1,	2, 3, ou 4;
p é	2,	3,	ou 4;
q é	1,	2,	ou 3; e
t é	0,	1,	ou 2;
ou um	sal	farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0158]		Em	algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(Ic) ,	ou	um	sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo,	em	que X é -0-, -S-, -S0₂-, -N(R³)-, ou -CH₂-. Em

algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -O-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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108/237 (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -S-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -SO2-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -NiCFRCHs)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2-.

[0159] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto

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109/237 da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C(O)R¹⁰. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (O) NHSO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (O) O-(CR¹²R¹³)-OC (O) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -C (O) OCH2OC (O) R¹¹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C (O) OCH2OC (O) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C (O) OCH2OC (O) OCH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é -C(O)OCH2OC(O)OC (CH3) 3 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_mR⁶ e R⁶ é —C(O)OCH2OC(O)CH (CH3) 2 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

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R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0160] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0161] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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111/237 mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cadaR e R⁵ é H.

[0162] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

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112/237 [0163] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0164] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) p-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato

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113/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(R⁷)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e Y é -N(SC>2Me)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e p é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e q é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um,

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114/237 independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0165] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY- (CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0166] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é 0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)PY-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2H, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂H, Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

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115/237 [0167] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila,

Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila,

Y é -N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0168] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO₂R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, Y é -0-, p é 2, q é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila, Y é -N(H)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci_6alquila, Y é N(S0₂Me)-, p é 2, q é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0169] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶. Em algumas

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116/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-ciclopropil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ ciclobutil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵) t-ciclopentil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-ciclo-hexil-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato

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117/237 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶ e t é 2.

[0170] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0171] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, té 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2H, t é 2, e cada R⁴ e R⁵é H.

[0172] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹,

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R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0173] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 0, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é (CR⁴R⁵) t-Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 1, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)t~ Cs-ecicloalquil-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, t é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0174] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto da	Fórmula	(Ic), ou um	sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do mesmo, em	que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)OH. Em	algumas	modalidades, é	um	composto da

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Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) OH.

[0175] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um

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120/237 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (O) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) 2C (0) OCH₃.

[0176] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N (H) CH2CH2OCH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2N (H) CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) 0H . Em algumas modalidades, é um

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121/237 composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) OCH2CH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) OCH (CH3) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -OCH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) OC (CH3) 3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) CH (CH₃) 2 .

[0177] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -O-ciclopropil-C (0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹é -N(H)-ciclopropil-C (0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -0ciclobutil-C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)-ciclobutil-C(0)OH. [0178] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 139/267

122/237 em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.

[0179] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lc) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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123/237 mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CN.

[0180] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2

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124/237 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas

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125/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0181] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, ou -OR¹⁷. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, Ci-ealcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci_ ehaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci_ ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas

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126/237 modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R² é independentemente Ci-ehaloalquila.

[0182] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ic) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, e -OR¹⁷.

[0183] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc) :

Fórmula (Icc);

em que:

X é -0- ou -N(R³)-;

R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶;

R³ é H ou Ci-ealquila;

cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a

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127/237 partir de H, F, e Ci-ealquila;

R⁶ é -CO2R⁹;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

mél, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. [0184] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -O-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(R³)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(H)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N(CH₂CH₃)-.

[0185] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2R⁹. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e R⁶ é -CO2CH3. Em algumas modalidades, é

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128/237 um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e R⁶ é -CO2CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶ e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)_m-R⁶ e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0186] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do

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129/237 mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.

[0187] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 1, e R⁴ e R⁵são H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶, R⁶ é -CO2H, m é 4, e cada R⁴e R⁵ é H.

[0188] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou

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130/237 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ ealquila.

[0189] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 1, e R⁴ e R⁵ são H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é -(CR⁴R⁵)mR⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 2, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹ é Ci-ealquila, m é 3, e cada R⁴ e R⁵ é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, R⁶ é -CO2R⁹, R⁹é Ci-ealquila, m é 4, e cada R⁴ e R⁵ é H.

[0190] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(O)OH. Em algumas modalidades,

é um composto	da	Fórmula	(Icc), ou um sal	ou solvato
farmaceuticamente	aceitável	do mesmo,	em que	-X-R¹ é -
N(H)CH₂C(0)OH.	Em	algumas	modalidades,	é um	composto da
Fórmula (Icc),	ou	um sal	ou solvato	farmaceuticamente

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131/237 aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N(H)CH (CH3) C(0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) ₂C (0) OH.

[0191] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H)CH2C(0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH(CH3) C(0)OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

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-X-R¹ é -N (H) CH (CH3) C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é OCH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é N (H) CH2CH2CH2C (0) OCH3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -OCH2CH2C (CH3) 2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-R¹ é -N (H) CH2CH2C (CH₃) 2C (0) OCH₃.

[0192] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.

[0193] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula

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(Icc), ou	um :	sal	ou solvato	farmaceuticamente aceitável	do
mesmo, em	. que	n	é 1 e R² é	halogênio, C	i-ealquila, ou	Ci-
ehaloalquila.	Em	algumas modalidades, é	um composto	da
Fórmula	(Icc)	r	ou um sal	ou solvato	farmaceuticamente
aceitável	do	mesmo, em que	n é 1 e R²	é halogênio.	Em

algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R² é CF₃.

[0194] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio, Ci-ealquila, ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci-ehaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em

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134/237 que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio ou Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ealquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R² é independentemente Ci_ ehaloalquila.

[0195] Outras modalidades no presente documento fornecidas incluem combinações de uma ou mais das modalidades especificas estabelecidas acima.

[0196] Em algumas modalidades, o composto no presente documento descrito tem a estrutura apresentada na Tabela 1. TABELA 1

Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
1	0 ^_0HNH FT^d o cf₃ Tk Π 1 A Γ Ν 0 cf₃nJ j	Ácido 4-((2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) amino) butanoico

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
2	f₃c 0 cf₃ X i ³ V V 0 CF₃ ^H°-< 0	Ácido 4-((2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-2,8diazaspiro[4.5]decan2-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) amino) butanoico
3	0 çf₃ f₃c^^ ZnA/Sjf₃ HN cr^OH	Ácido 4- ( (2-((5- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)hexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2 (1H) - il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) amino) butanoico
4	HO^O HN Al o CF₃ _c \ <^N O CF₃ ^f3^c	Ácido 4- ( (3-( (8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) amino) butanoico

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
5	o_v ^-OH NH /=< 2 ?^F3 FsC'C ,) /x Λ Á V # < N 0 CF₃	Ácido 4- ( (3-((8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-2,8diazaspiro[4.5]decan2-il)metil)-5(trifluorometil)fenil) amino) butanoico
6	0 ^Xoh 0 u X d'^N'O^CFa	Ácido 4-(5-cloro-2((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decanl-il)metil)fenoxi) butanoico
7	O O-J^OH ^F3^cVu o cf₃ i K X X \ ρ'Ν O CF₃ nJ \	Ácido 2-(2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi )acético

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
8	0 íí ?^F3 nJ \ ³	Ácido 2-(5-cloro-2((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decanl-il)metil)fenoxi) acético
9	0 ^Aoh 0 F₃c^Y 0 çf₃ d^N^O^CF,	Ácido 4-(2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi )butanoico
10	0 H Ü FC Of _{0 CF} L k 1 Γ \ C'N O CF, I\\|J \ ³	(2-((8-(((1,1,1,3,3,3Hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) glicina

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
11	\_ZCOOH ^H ) N^Z F₃C^/'V o cf₃ Í^N^O^CF,	Ácido 4-((2-((8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) amino)-2,2dimetilbutanoico
12	HOOC-^/^NH Π ?^F3ι^Ν'ΐι CF₃ ^C J	Ácido 3-((3-cloro-5((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1- il)metil)fenil)amino) propanoico
13	^^COOH NH f₃c~^~V o cf₃ \ < N O CF₃ I\\|J j ³	(2-((8-(((1,1,1,3,3,3Hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenil) -L-alanina

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
14	f₃c _ \|7i\| 0 cf₃HOOC-y^i V JÍ Y v ' r^N^O^CFa ⁰ n j j	Ácido 4-(3-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi )ciclo-hexano-1carboxílico
15	HOOC 1 0 0 çf₃ O CF₃ N J 1	Ácido 4-(2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi )ciclo-hexano-1carboxílico

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
16	_zSC>2Me HN Λ NH o CF₃ nJ j	1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila 1-(2-((4(metilsulfonamido)-4oxobutil)amino)-4(trifluorometil) benzil )-1,8- diazaspiro[4.5]decano- 8-carboxilato
17	HOOC / 0 cf₃ V jL X Ϊ \ r N 0 CF₃ ^c /ⁿ7 j	Ácido 4-(3-cloro-5((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decanl-il)metil)fenoxi) butanoico
18	_zSO₂Me HN 0 F₃C^^V 0 cf₃ Ύ V η i A < N 0 cf₃nJ j	1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila 1-(2-(4- (metilsulfonamido)-4oxobutoxi)-4- (trifluorometil) benzil )-1,8- diazaspiro[4.5]decano- 8-carboxilato

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
19	/y-COOH 0 ^F3CYl π ?^F3 ^V^=^/ \ /'nXi CF₃NÜ j	Ácido 1-(2-((8- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi )ciclopropano-1carboxílico
20	HOOC O CFo Ί 1 X T O CF₃nJ \	Ácido l-((5-cloro-2((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1- il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxílico
21	0 HO^Z(^ ^NH ⁰ cf₃ V V . X Ϊ F ' / N O CF₃ rsQ n 1 j ^ύ	Ácido 3- ( (3-((8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5(trifluorometil)fenil) amino)propanoico

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
22	<V^0H o o o CF₃ Ύ jL 1 1 \ r'N 0 CF₃	Ácido 1- ( (2-((8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi )metil)ciclopropano-1carboxílico
23	OH 0 cf₃ IX Â Á \ i'N O CF3 ^F /^N ''L j	Ácido 1-( (4-fluoro-2((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxílico
24	OH °=< H ?^F3	Ácido 1-( (5-fluoro-2((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1- il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxílico

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Exemplo de Síntese Química	Estrutura	Nome
25	OH F \ _Zo^^/N O CF₃ V V X 1 o CF₃nJ j ³	Ácido 1-( (2-fluoro-6((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan1il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxílico

Preparação dos Compostos [0197] Os compostos usados nas reações no presente documento descritas são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas, a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. Os produtos químicos comercialmente disponíveis são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, EUA, incluindo Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL, EUA), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc.

(Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA,EUA), Combi-blocks (San Diego, CA, EUA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY, EUA) , eMolecules (San Diego, CA, EUA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA, EUA), Fisons Chemicals

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144/237 (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT, EUA), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA, EUA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH, EUA), Matrix Scientific, (Columbia, SC, EUA) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT, EUA), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN, EUA), Polyorganix (Houston, TX, EUA) , Pierce Chemical Co. (Rockford, IL, EUA), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC, EUA), Spectrum Chemicals (Gardena, CA, EUA), Sundia Meditech, (Xangai, China), TCI America (Portland, OR, EUA) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD, EUA) e WuXi (Xangai, China).

[0198] Os livros de referência e tratados adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S. R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, 2^a Ed., Academic Press, Nova York, 1983; H. 0. House, Modern Synthetic Reactions, Segunda Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterociclic Chemistry, 2^a Ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4L Ed., Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1992. Os livros de referência e tratados adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo,

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Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Segunda Edição Revisada e Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations Segunda Edição (1999) WileyVCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4^a Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7^aEdição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry Segunda Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: Na Ullmann's Enciclopédia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[0199] Reagentes e análogos específicos são também identificados por meio dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bancos de dados on-line (American Chemical Society, Washington, DC, pode ser contatado para mais detalhes) .

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Produtos químicos que são conhecidos, mas não estão comercialmente disponíveis em catálogos são opcionalmente preparados por instalações de síntese química personalizada, em que muitas das instalações fornecedoras de produtos químicos padrões (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e a seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, Suíça, 2002 .

Outras Formas de Compostos Revelados no Presente Documento Isômeros [0200] Além disso, em algumas modalidades, os compostos no presente documento descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos no presente documento apresentados incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) , e zusammen (Z) , bem como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, existem compostos como tautômeros. Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas no presente documento descritas. Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou na configuração S. Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas,

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147/237 enantioméricas e epiméricas assim como as misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos no presente documento fornecidos, as misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão são úteis para as aplicações no presente documento descritas. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como enantiômeros opticamente puros por resolução cromatográfica quiral da mistura racêmica. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis preferenciais (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos) . Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Em outras modalidades, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, em seguida, recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização.

Compostos marcados [0201] Em algumas modalidades, os compostos descritos no

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148/237 presente documento existem nas suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos isotopicamente marcados. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos isotopicamente marcados como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos no presente documento citados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que são incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, e ³⁶C1, respectivamente. Os compostos descritos no presente documento, e os sais, ésteres, solvatos, hidratos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos estão incluídos no escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como ³H e ¹⁴C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos tritiados, isto é, ³H e carbono-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além

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149/237 disso, a substituição com isótopos pesados tais como deutério, isto é, ²H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente marcados, os sais, ésteres, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos, é preparado por qualquer método adequado.

[0202] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, mas não se limitando a, o uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcações bioluminescentes ou marcações quimioluminescentes .

Sais farmaceuticamente aceitáveis [0203] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais como composições farmaceuticamente aceitáveis.

[0204] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer um de um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, estes sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção,

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150/237 ou separadamente por reação de um composto purificado na sua forma livre com um ácido ou base adequada, e isolando o sal assim formado.

Solvatos [0205] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração de tais solvatos. A invenção fornece ainda métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.

[0206] Os solvatos contêm quer quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. A título de exemplo apenas, os hidratos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, incluindo, mas não se limitando a, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos no presente documento fornecidos existem não solvatados bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos dos compostos e métodos no presente documento fornecidos.

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Pró-fármacos [0207] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças pela administração de tais pró-fármacos. A invenção fornece adicionalmente métodos de tratamento de doenças pela administração de tais pró-fármacos como composições farmacêuticas .

[0208] Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais resíduos de aminoácido (por exemplo, dois, três ou quatro) é covalentemente unida através de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, mas não são limitados a, 20 aminoácidos de ocorrência natural e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucléico, ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucléico é covalentemente unido a um composto da presente invenção.

[0209] Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento também incluem, mas não são limitados a, ésteres, carbonates, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas

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152/237 terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato. Em algumas modalidades, os compostos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres são convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, os grupos carboxila livres são derivatizados como amidas ou ésteres de alquila. Em certos casos, todas essas frações de prófármaco incorporam grupos incluindo, mas não se limitando a, funcionalidades de amina e ácido carboxílico.

[0210] Os pró-fármacos de hidróxi incluem ésteres, como, apesar de sem limitação a, ésteres de aciloxialquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietil), ésteres de alcoxicarboniloxialquila, ésteres de alquila, ésteres de arila, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato e ésteres contendo dissulfeto; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, como destacado em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.

[0211] Os pró-fármacos derivados de amina incluem, mas não são limitados aos seguintes grupos e combinações de grupos:

O	O	O		S	S		R· O	R· O
-A	-N^AO'^R		-s'^R	-N^AO'^R	-N^AS'^R	—N'	AA	—N^O^O'⁰
H	H	H		H	H	H		H
O	S		R		R' S		R’ S	R· O

R' S R' S R' O R' S R' O R' O

assim como sulfonamidas e fosfonamidas.

[0212] Em certos casos, os locais em quaisquer porções

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153/237 de anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático, reduzem, minimizam ou eliminam essa via metabólica.

Composições Farmacêuticas [0213] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) como descrito no presente documento é administrado como um produto químico puro. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e a na prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21“ Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA, EUA (2005)).

[0214] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para o recipiente (isto é, o indivíduo) da composição.

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154/237 [0215] Uma modalidade farmacêutica que compreende aceitável e um composto farmaceuticamente aceitável [0216] Uma modalidade farmacêutica que compreende aceitável e um composto farmaceuticamente aceitável [0217] Uma modalidade farmacêutica que compreende aceitável e um composto farmaceuticamente aceitável [0218] Uma modalidade farmacêutica que compreende aceitável e um composto farmaceuticamente aceitável fornece uma composição um excipiente farmaceuticamente da Fórmula (I), ou um sal do mesmo.

fornece uma composição um excipiente farmaceuticamente da Fórmula (Ia), ou um sal do mesmo.

fornece uma composição um excipiente farmaceuticamente da Fórmula (lb), ou um sal do mesmo.

fornece uma composição um excipiente farmaceuticamente da Fórmula (II), ou um sal do mesmo.

[0219] Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece um composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (II),

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155/237 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0220] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) como descrito no presente documento é substancialmente puro, em que contém menos cerca de 5 %, ou menos que cerca de 1 %, ou menos que cerca de 0,1 %, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários ou subprodutos contaminantes que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.

[0221] Essas composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa) vaginal, oftálmica ou aerossol.

[0222] As composições farmacêuticas exemplificativas são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou líquida, que inclui um ou mais de um composto revelado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para comprimidos, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para uso. 0 composto de objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição da doença.

[0223] Em algumas modalidades para preparar as

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156/237 composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimido convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Quando em referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas.

[0224] Em formas farmacêuticas sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a presente composição é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silicílico; (2) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes de desintegração, como crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ágar ágar, carbonato de cálcio, amido de batata

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157/237 ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de molhagem, como, por exemplo, docusato sódico, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes de tamponamento. Em algumas modalidades, as composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas preenchidas com gelatina mole ou dura que usa tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[0225] Em algumas modalidades, um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, os comprimidos compactados são preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente dispersante ou tensoativo. Em algumas modalidades, os comprimidos moldados são feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura da presente composição umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, comprimidos e outras formas farmacêuticas sólidas, como drágeas,

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158/237 cápsulas, pílulas e grânulos, são classificados ou preparados com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros revestimentos.

[0226] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixirs farmaceuticamente aceitáveis. Além da presente composição, em algumas modalidades, as formas farmacêuticas líquidas contêm diluentes inertes, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato benzílico, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, tetrahidrofurila álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.

[0227] Em algumas modalidades, as suspensões, além da presente composição, contêm agentes de suspensão as, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar ágar e

tragacanto, e	misturas	das mesmas.
[0228] Em	algumas	modalidades,	as	formulações	para
administração	retal ou vaginal são	apresentadas como um
supositório,	que são	preparadas	pela	mistura de	uma
presente composição	com um ou	mais	excipientes	ou

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159/237 carreadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, portanto, fundirá na cavidade corporal e liberará o agente ativo.

[0229] As formas farmacêuticas para administração transdérmica de uma presente composição incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes como exigido.

[0230] Em algumas modalidades, as pomadas, pastas, cremes e géis contêm, além de uma presente composição, excipientes, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silicílico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. [0231] Em algumas modalidades, pós e aspersões contêm, além de uma presente composição, excipientes como lactose, talco, ácido silicílico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Em algumas modalidades, as aspersões contêm adicionalmente propelentes comuns, como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, como butano e propano.

[0232] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados como colírios para administração oftálmica.

[0233] As composições e os compostos revelados no

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160/237 presente documento são alternativamente administrados por aerossol. Isso é realizado pela preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) é usada. Em algumas modalidades, os nebulizadores sônicos são usados devido ao fato de que minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, o que resulta na degradação dos compostos contidos nas presentes composições. Comumente, um aerossol aquoso é feito pela formulação de uma solução ou suspensão aquosa de uma presente composição junto com carreadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizantes variam com as exigências da presente composição particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis são preparados geralmente a partir de soluções isotônicas.

[0234] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem uma presente composição em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que são reconstituídos formando soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de

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161/237 suspensão ou espessamento.

[0235] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que são empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez apropriada é mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[0236] Também são contempladas formulações farmacêuticas entéricas incluindo um composto revelado e um material entérico; e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os materiais entéricos se referem a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago, e que são predominantemente solúveis em fluidos intestinais em pHs específicos. 0 intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestinos) entre o estômago e o intestino grosso, e inclui o duodeno, jejuno e íleo. 0 pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do íleo distai é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis,

por exemplo, até

um pH

de

cerca

de

5,0,

de

cerca

de

5,2,

de

cerca de

5,4,

de

cerca

de

5, 6,

de

cerca

de

5,8,

de

cerca

de

6,0, de

cerca

de

6,2,

de

cerca

de

6,4,

de

cerca

de

6, 6,

de

cerca de

6,8,

de

cerca

de

7,0,

de

cerca

de

7,2,

de

cerca

de

7,4, de

cerca

de

7, 6,

de

cerca

de

7,8,

de

cerca

de

8,0,

de

cerca de

8,2,

de

cerca

de

8,4,

de

cerca

de

8, 6,

de

cerca

de

8,8, de

cerca

de

9,0,

de

cerca

de

9,2,

de

cerca

de

9,4,

de

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162/237 cerca de 9,6, de cerca de 9,8, ou de cerca de 10,0. Os materiais entéricos exemplificativos include ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato acetato de polivinila (PVAP), succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), trimelitato acetato de celulose, succinato hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de celulose, ftalato acetato de hexa-hidrocelulose, ftalato propionato de celulose, maleato de acetato de celulose, butirato acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, copolimero de ácido metilmetacrilico e metacrilato de metila, copolimero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrilico, copolimero de éter de metilvinila e anidrido maleico (série Gantrez ES) , copolimero de etil acrilato metiacrilato-metilmetacrilatoclorotrimetilamônio de etila, resinas naturais como zeina, goma-laca e colofdrmio copal, e diversos sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacrila 30D, Coateric e Aquateric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro.

[0237] A dose da composição que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) como descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), ou seja, do estágio da doença, situação geral de saúde, idade e outros fatores.

[0238] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou

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163/237 prevenida). Uma dose adequada e uma duração adequada e frequência de administração será determinada por tais fatores como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime de dose e tratamento apropriado fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer beneficio terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico aprimorado, como remissões mais frequentes completas ou parciais, ou sobrevivência geral e/ou livre de doença mais longa, ou uma diminuição de gravidade dos sintomas. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, do peso ou do volume sanguíneo do paciente.

[0239] As doses orais variam tipicamente de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, um a quatro vezes ou mais, por dia.

Métodos [0240] São revelados no presente documento métodos de modulação da atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem expor a dita enzima a um composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descrito no presente documento, como um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A capacidade dos compostos descritos no presente documento de modular ou inibir MAGL é avaliada por procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Um outro

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164/237 aspecto desta revelação fornece métodos de tratamento de uma doença associada à expressão ou atividade de MAGL em um paciente.

[0241] Também são revelados no presente documento métodos de tratamento e/ou prevenção em um paciente em necessidade do mesmo de um transtorno como um ou mais dentre dor aguda ou crônica e neuropatia. Os métodos

revelados	incluem	administrar	uma	quantidade
farmaceuticamente	eficaz	de um composto	descrito	no
presente	documento.
[0242]	Em uma	outra	modalidade,	é um	método	de

tratamento de dor em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para tratar a dita dor. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor neuropática em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para tratar a dita dor neuropática. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor inflamatória em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo

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165/237 para tratar a dita dor inf lamatória. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de sindrome complexa de dor regional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0243] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionada a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno de epilepsia/convulsão em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de esclerose múltipla em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb),

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166/237 (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de neuromielite óptica (NMO) em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de síndrome de Tourette em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de doença de

Alzheimer em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0244] Em uma outra modalidade, é um método de

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167/237 tratamento de dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor provocada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises dolorosas vaso-oclusivas em doença falciforme, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, ou dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor aguda em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor inflamatória em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra

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168/237 modalidade, é um método de tratamento de dor provocada por neuropatia periférica em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor central em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de fibromialgia em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de enxaqueca em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de crises dolorosas vaso-oclusivas in doença falciforme em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib),

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169/237 (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor torácica funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de artrite reumatoide em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de osteoartrite em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que

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170/237 compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente

aceitável	do	mesmo.
[0245]	Em	algumas	modalidades,	é revelado no	presente
documento	um	método	de tratamento	de Transtorno	de Tique

Motor Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Transtorno de Tique Vocal Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0246] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo (OCD) em um

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171/237 paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0247] Em uma outra modalidade, é um método de diminuição de pressão intraocular (I0P) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de glaucoma em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0248] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dermatite atópica em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0249]	Em	uma outra	modalidade,	é	um método	de
tratamento de	prurido em	um paciente	em	necessidade	do
mesmo,	que	compreende	administrar	ao	paciente	uma

quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da

Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc)

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172/237 descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0250] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de sindrome de Down em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0251] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de redução dos efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0252] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de distonia em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc)

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173/237 descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0253] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados à ALS em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0254] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de agitação em autismo em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0255] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno do sono ou disfunção da bexiga associado à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0256] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de doença de Huntington em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib),

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174/237 (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0257] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de doença de Parkinson em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0258] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de aprimoramento de resultado funcional após derrame em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0259] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de lesão cerebral traumática em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib), (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0260] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de neuralgia trigeminal em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (Ib),

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175/237 (Ibb), (Ic), ou (Icc) descrito no presente documento, ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de neuralgia glossofaringea em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0261] Em certas modalidades, um composto revelado utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dentre os compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, como um composto da Fórmula (I), (Ia), (laa), (lb), (Ibb), (lc), ou (Icc).

[0262] Os compostos revelados são administrados a pacientes (animais e humanos) em necessidade de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será apreciado que a dose requerida para uso em qualquer aplicação particular variará de paciente para paciente, não apenas com o composto ou composição particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais, então, sendo seguida pelo paciente, e outros fatores, com a dosagem apropriada sendo, em última instância, a critério do médico assistente. Para tratar as condições e doenças clínicas citadas acima, um composto contemplado revelado no presente documento é administrado de modo oral, subcutâneo, tópico, parenteral, por aspersão de inalação ou retalmente em formulações de dosagem

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176/237 unitária contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas ou intramusculares ou técnicas de infusão.

[0263] Também são contempladas no presente documento terapias combinadas, por exemplo, coadministrar um composto revelado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da ação conjunta desses agentes terapêuticos. 0 efeito benéfico da combinação inclui, mas não é limitado a, ação conjunta farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada por um período de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia combinada é destinada a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, ou seja, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.

[0264] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, ao administrar ao indivíduo uma única formulação ou composição, (por exemplo, um comprimido ou cápsula que tem uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações simples (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via

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177/237 apropriada incluindo, mas não se limitando a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos de membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por diferentes vias. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.

[0265] A terapia combinada também abrange a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Onde a terapia combinada compreender adicionalmente um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer momento adequado desde que um efeito benéfico da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento sem fármaco seja alcançado. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo por semanas.

[0266] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será apreciado que os componentes estão presentes no mesmo carreador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos

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178/237 estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, como formas farmacêuticas orais convencionais, que são administradas simultânea ou sequencialmente.

[0267] Por exemplo, para o tratamento de dor contemplado, um composto revelado é coadministrado com um outro agente terapêutico para dor como um opioide, um modulador receptor de canabinoide (CB-1 ou CB-2), um inibidor de COX-2, acetaminofeno e/ou um agente antiinflamatório não esteroidal. Os agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados, incluem morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanol.

[0268] Outros agentes terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxibe, parecoxibe, rimonabanto e/ou etoricoxibe.

[0269] Os seguintes exemplos são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer modo. EXEMPLOS

Lista de abreviações [0270] Conforme usado acima e ao longo da descrição da invenção, as abreviações a seguir, exceto de indicado diferente, devem ser compreendidas com os significados a seguir:

ACN ou MeCN acetonitrila

Bn benzila

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BOC ou Boc carbamato de terc-butila

GDI 1,1'-carbonildiimidazol ci ciclo-hexila

DCE dicloroetano (CICH2CH2CI)

DCM diclorometano (CH2CI2)

DIPEA ou DIEA di-isopropiletilamina

DMAP 4-(N, N-dimetilamino)piridina

DMF dimetilformamida

DMA N, N-dimetilacetamida

DMSO dimetilsulfdxido equiv equivalente (s)

Et etil

EtOH etanol

EtOAc acetato de etila

HATU 1-[bis (dimetilamino)metíleno]-1H-1,2,3-triazol[4,5b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato

HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol

HPLC cromatografia líquida de alta performance

LAH hidreto de lítio e alumínio

LCMS cromatografia llquida-espectrometria de massa

Me metila

MeOH metanol

MS espectroscopia de massa

NMM N-metilmorfolina

RMN ressonância magnética nuclear

PMB para-metoxibenzila ta temperatura ambiente

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetra-hidrofurano

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180/237

TLC cromatografia de camada fina

I. Síntese Química [0271]

Salvo se estabelecido de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebido de fornecedores comerciais. Os solventes anidros e artigos de vidro secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. A cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de silica salvo se indicado de outro modo. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hertz. Para espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência.

Exemplo 1: Ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1: Preparação de 4-((4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila

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NaBH₄, EtOH °C a ta, durante a noite

[0272] Um frasco foi carregado com 4-metoxibenzaldeido (4,27 g, 31,4 mmol, 1,00 equiv), EtOH (30 ml), e 4aminobutanoato de terc-butila (5,00 g, 31,4 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 70 °C e resfriada para ta. Boroidreto de sódio (0,718 g, 18,9 mmol, 0,60 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (2/1) para fornecer 4,55 g (52 % de rendimento) de 4-((4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 280 [M+H]+.

Etapa 2: Preparação de 4-((2-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila

foi carregado [0273] Um frasco com 4-((4Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 199/267

182/237 metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila (3,00 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv) , DMSO (35 ml), 2-fluoro-4(trifluorometil)benzaldeido (2,07 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv), e DIPEA (4,18 g, 32,3 mmol, 3,00 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 °C e arrefecida com água (50 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/12) para fornecer 2,20 g (45 % de rendimento) de 4-((2formil-5-(trifluorometil)fenil) (4metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]⁺.

Etapa 3: Preparação de 1,8-diazaspiro[4.5]decano-1, 8dicarboxilato de 1-(terc-butil) 8-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)

trifosgêHfo» DCM ia, durante a rsolte

[0274] Um frasco foi carregado com trifosgênio (1,73 g, 5,82 mmol, 0,70 equiv), DCM (60 ml), e HFIP (2,80 g, 16,7 mmol, 2,00 equiv) sob nitrogênio. DIPEA (4,28 g, 33,2 mmol, 4,00 equiv) foi adicionado a 0 °C, e, então, permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada por 2 h à ta. 1,8Diazaspiro[4.5]decano-l-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,32 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura foi

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183/237 agitada durante a noite. A mistura foi, então, arrefecida com água (50 ml), extraída com DCM (2 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/5) para fornecer 2,56 g (71 % de rendimento) de 1,8diazaspiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]⁺.

Etapa 4: Preparação de 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de

2,2,2-trifluoroacetato

TFA

DCM ta, 3 h

[0275] Um frasco foi carregado com 1,8diazaspiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) (200 mg, 0,460 mmol,

1,00 equiv), DCM (10 ml), e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada para fornecer 250 mg (bruto) de 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de

2,2,2-trifluoroacetato como um sólido branco. LCMS (ESI, m/z) : 335 [M+H]⁺ .

Etapa 5: Preparação de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-4oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-

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184/237 hexafluoropropan-2-ila

NaBH(OAc)₃, Et₃N, DCE ta, durante a noite

[0276] Um frasco foi carregado com 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (154 mg, 0,460 mmol, 1,20 equiv), DCE (10 ml), TEA (115 mg, 1,14 mmol, 3,00 equiv), e 4-((2-formil-5 (trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila (171 mg, 0,380 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (243 mg, 1,15 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 250 mg (86 % de rendimento) de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4 metoxibenzil)amino)-4-(trifluorometil) benzil)-1, 8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 77 0 [M+H]⁺ .

Etapa 6: Preparação de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 202/267

185/237 hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

[0277] Um frasco foi carregado com 1-(2-((4-(tercbutoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-4(trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (250 mg, 0,320 mmol, 1,00 equiv) , DCM (10 ml), e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada 5 h à ta e concentrada. O produto bruto (400 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 13,4 mg (7 % de rendimento) de ácido 4-((2( (8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-

(trifluorometil)fenil)amino)butanoico	como	um	sólido
branco. ²H RMN	(400 MHz, Metanol-cL) δ	7,15 (d,	J = 7	,6 Hz,
1H) , 6,82 (d,	J = 8, 0 Hz, 1H) , 6,77	(s, 1H),	6,08	- 6,16
(m, 1H) , 4,15	- 4,21 (m, 2H), 3,71 -	3,79 (m,	2H) ,	3, 01 -
3,19 (m, 4H) ,	2,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,43	(t, J	= 7,2
Hz, 2H), 1,84	- 1,97 (m, 8H) , 1,48 -	- 1,57 (m	, 2H)	. LCMS

(ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Exemplo 2: Ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 203/267

186/237 [0278]

O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 1 usando o 2 fluoro-4-(trifluorometil) benzaideido comercialmente disponível na Etapa 2 e 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2carboxilato de terc-butila na Etapa 3 para fornecer ácido 4- ( (2- ( (8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-ch) δ 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6, 84 - 6, 87 (m, 2H) , 6,09 - 6,18 (m, 1H) , 3,86 (s,

2H) , 3,47 - 3, 63 (m, 4H) , 3,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 2,40 (t, J = 6,9 Hz,

2H) , 1, 95 - 2,04 (m, 2H) , 1,86 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 1,66 1,67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Exemplo 3: Ácido 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico o ÇF₃

CT ΌΗ [0279]

O composto do título foi sintetizado de acordo

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 204/267

187/237 com o procedimento representativo do Exemplo 1 usando hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na Etapa 3 e ácido clorídrico e 1,4-dioxano na Etapa 6 para fornecer 60,1 mg (32 % de rendimento) de ácido 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(IH)-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como um sólido branco. RMN (300 MHz, Metanol-cÇ) δ 7,15 (d, J = 7,8 Hz,

1H) ,	6, 80	- 6, 83	(m,	2H) ,	6, 08	- 6,16 (m, 1H) , 3,66-	3,74
(m,	4H) ,	3,34 -	3,42	(m,	2H) ,	3, 18 (t, J = 6,9 Hz,	2H) ,
2, 98	(1,	2H) , 2,	65 -	2, 67	(m,	2H) , 2,43 - 2,50 (m,	2H) ,
2,33	(t,	J = 7,2	Hz,	2H) ,	1, 90	- 1,97 (m, 2H). LCMS	(ESI,
m/z)	: 5 6 6	[M+H]+.

Exemplo 4: Ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il) metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1:

Preparação de

4-((3-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 205/267

188/237

[0280] Um frasco foi carregado com 3-bromo-5(trifluorometil)benzaldeído (374 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv), 4-((4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila (500 mg, 1,79 mmol, 1,20 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 1), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (68,0 mg, 0,070 mmol, 0,05 equiv), 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (139 mg, 0,220 mmol, 0,15 equiv), carbonato de césio (1,46 g, 4,48 mmol, 3,00 equiv) e tolueno (10 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/6) para fornecer 320 mg (48 % de rendimento) de 4-((3formil-5-(trifluorometil)fenil) (4metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]⁺.

Etapa 2: Preparação de 1-(3-((4-(terc-butoxi)-4oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-5-(trifluorometil)benzil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 206/267

189/237

[0281] Um frasco foi carregado com 4-((3-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de terc-butila (300 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (200 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv), e 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (267 mg, 0,800 mmol, 1,20 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4). A mistura foi agitada por 1 h à ta e então, triacetoxiboroidreto de sódio (420 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/6) para fornecer 320 mg (63 % de rendimento) de 1— (3 — ((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-5 (trifluorometil)benzil)-l,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 770 [M+H]⁺.

Etapa 3: Preparação de ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 207/267

190/237 diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

[0282] Um frasco foi carregado com 1-(3-((4-(tercbutoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-5(trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (320 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv) , DCM (10 ml), e TFA (10 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 23,8 mg (10% de rendimento) de ácido 4-((3-((8(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como um sólido branco. RMN (300 MHz, Metanol-cL) δ 6,84 (s, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6,12 - 6,18 (m, 1H) , 4,22 (1, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,06 - 3,12 (m, 4H) , 2,93 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,00 - 2,05 (m, 2H) , 1, 84 - 1, 93 (m, 6H) , 1,64 - 1,68 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Exemplo 5: Ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 208/267

191/237 [0283]

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 4 com o uso de

2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila (preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4 usando 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2- carboxilato) de terc-butila comercialmente disponível na Etapa 2 para fornecer ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8diazaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cL) δ 6, 83 - 6, 90 (m, 3H) , 6,08 - 6,16 (m, 1H) , 4,00 (1, 2H) , 3,43 - 3, 63 (m, 4H) ,

3,12 - 3,20 (m, 4H) , 2,96 (1, 2H) , 2,32 (t, J = 7,0 Hz,

2H) , 1, 84 - 1, 94 (m, 4H) , 1, 66 - 1, 68 (m, 4H) . LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]⁺.

Exemplo 6: ácido 4-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)butanoico o

Cl o CF₃

N''O'73F₃

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 209/267

192/237

Etapa 1: Preparação de 4-(5-cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butila

K₂CO₃, DMF

100 °C, durante a noite

[0284] Um frasco foi carregado com 4-cloro-2hidroxibenzaldeído (250 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), 4-bromobutanoato de terc-butila (710 mg, 3,20 mmol, 2,00 equiv), e carbonato de potássio (662 mg, 4,80 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/8) para fornecer 400 mg (84 % de rendimento) de 4-(5cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo claro. ⁴H RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 10,4 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 00 - 7, 04 (m, 2H) , 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,46 - 2,48 (m, 2H) , 2,15 - 2,20 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)4-clorobenzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 210/267

193/237

[0285] Um frasco foi carregado com 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (224 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4), DCE (10 ml), TEA (203 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv), 4-(5-cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butila (200 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (426 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (95/5) para fornecer 350 mg (85 % de rendimento) de 1-(2(4- (terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-clorobenzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]⁺.

Etapa 3: Preparação de ácido 4-(5-cloro-2-((8(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil) -1, 8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)butanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 211/267

194/237

[0286] Um frasco foi carregado com 1-(2-(4-(tercbutoxi)-4-oxobutoxi)-4-clorobenzil)-1, 8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila (300 mg, 0,490 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 123,0 mg (45 % de rendimento) de ácido 4-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1il) metil)fenoxi)butanoico como um sólido branco. ²H RMN (300 MHz, Metanol-ch) δ 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,08 (s,

1H) , 6, 95 - 6, 98 (m, 1H) , 6,12 - 6,21 (m, 1H) , 4,21 - 4,29 (m, 2H) , 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 3,05 3,22 (m, 4H) , 2,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,01 - 2,21 (m, 8H), 1,79 - 1,89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Exemplo 7: Ácido 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il) metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 212/267

195/237

Etapa

1:

Preparação de

2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído f₃c

K₂CO₃, h₂o, dmso

O ---------------►

100 °C, durante a noite f₃c

OH [0287] Um frasco foi carregado com 2-fluoro-4(trifluorometil)benzaldeído (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 equiv) , água (2 ml), DMSO (10 ml), e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol, 3,00 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (50 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/19) para fornecer 500 mg (51 % de rendimento) de 2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído como um óleo amarelo claro.

Etapa 2: Preparação de 1-(2-hidroxi-4(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila

NaBH(OAc)₃, DCE ta, durante a noite

[0288]

Um frasco foi carregado com 2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído (150 mg, 0,790 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), e 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (227 mg,

0,940 mmo1,

1,20

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 213/267

196/237 equiv) . A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (502 mg, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 180 mg (55 % de rendimento) de 1-(2-hidroxi-4(trifluorometil)benzil)-l,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]⁺.

Etapa 3: Preparação de 1-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila

[0289] Um frasco foi carregado com 1- (2-hidroxi-4(trifluorometil) benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), 2-bromoacetato de terc-butila (90,0 mg, 0,460 mmol, 1,10 equiv), e carbonato de potássio (174 mg, 1,26 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro,

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 214/267

197/237 filtradas e concentradas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (96/4) para fornecer 160 mg (70 % de rendimento) de 1-(2(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4-(trifluorometil) benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]⁺.

Etapa 4: Preparação de cloridrato de ácido 2-(2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético

HCI

1,4-dioxano ta, 3 h

[0290] Um frasco foi carregado com 1-(2-(2-(tercbutoxi) -2-oxoetoxi)-4-(trifluorometil) benzil)-1, 8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (2 ml) . A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada para fornecer 170 mg (bruto) de cloridrato de ácido 2-(2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.

Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 215/267

198/237 ο

trifsssgênis

PCM is, J h [0291]

Um frasco foi carregado com trifosgênio (45,0 mg

0,152 mmol, 0,50 equiv), DCM (10 ml), e HFIP (77,0 mg, 0,456 mmol, 1,50 equiv) sob nitrogênio. DIPEA (117 mg, 0,910 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta e cloridrato de ácido 2-(2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi)acético (113 mg, 0,304 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (130 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 44,6 mg (33 % de rendimento) de ácido 2-(2-( (8-( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético como um sólido branco.

RMN (300 MHz, Metanol-cU) δ 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,14 - 6,25 (m, 1H) , 4,99 (s, 1H) , 4,80 (1, 3H) , 4,26 - 4,34 (m, 2H) , 3,07 3,27 ( m, 4H) , 2,10 (1, 6H) , 1, 89 - 1, 93 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.

Exemplo 8: Ácido 2-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)acético

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199/237

[0292] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 7 com o uso de 4cloro-2-hidroxibenzaldeído na Etapa 2 para fornecer ácido 2- (5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1il)metil)fenoxi)acético como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cU) δ 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7, 06 - 7, 09 (m, 1H) , 6,13 - 6,21 (m, 1H) , 4, 65 - 4,77 (m, 4H) , 4,25 - 4,33 (m, 2H) , 3,15 - 3,30 (m, 4H) , 2,11 - 2,51 (m, 6H), 1,88 - 1,92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.

Exemplo 9: Ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico

Etapa 1: Preparação de 4-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 217/267

200/237

[0293] Um frasco foi carregado com 2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído (110 mg, 0,580 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 7, Etapa 1), DMF (10 ml), 4-bromobutanoato de terc-butila (258 mg, 1,16 mmol, 2,00 equiv), e carbonato de potássio (240 mg, 1,74 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/9) para fornecer 120 mg (62 % de rendimento) de 4-(2formil-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo.

Etapa 2: Preparação de 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)4-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila

NaBH(OAc)₃, Et₃N, DCE ta, durante a noite

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 218/267

201/237 [0294] Um frasco foi carregado com 4- (2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila (200 mg, 0, 600 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (182 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv), e 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de

2,2,2-trifluoroacetato (201 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4). A mistura foi agitada por 1 h à ta e então, triacetoxiboroidreto de sódio (382 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (3/17) para fornecer 250 mg (64 % de rendimento) de 1-(2(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil) benzil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z) : 651 [M+H]⁺ .

Etapa 3: Preparação de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 219/267

202/237 [0295]

_zo dôm*

CFj ta, duíãnte 3 ncáte

O Çí\i A. ,À,„

Af N o Cf._:i

Um frasco foi carregado com 1-(2-(4-(terc butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil) benzil)-1,8 diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de

1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila (250 mg, 0,380 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 93,6 mg (41 % de rendimento) de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cU) δ 7,53 - 7,56 (m, 1H) , 7,24 7,26 (m, 2H) , 6, 09 - 6,22 (m, 1H) , 4,11 - 4,34 (m, 4H) , 4,02 (1, 2H) , 3,04 - 3,31 ( m, 4H) , 2,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,12 - 2,18 (m, 4H) , 1,92 - 2,10 (m, 4H) , 1,75 - 1,87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+.

Exemplo 10: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 220/267

203/237

Etapa 1: Preparação de 1-(2-nitro-4(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila

NaBH(OAc)₃, DCE ta, durante a noite

[0296] Um frasco foi carregado com 2-nitro-4(trifluorometil)benzaldeído (500 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv), DCE (15 ml), e 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (547 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (1450 mg, 6,84 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 400 mg (40 % de rendimento) de 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]⁺.

Etapa 2: Preparação de 1-(2-amino-4(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila

H₂, Pd/C

EtOAc ta, 2 h

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 221/267

204/237 [0297]

Um frasco foi carregado com 1- (2-nitro-4(trifluorometil)benzil)-l,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,900 mmol, 1,00 equiv) , EtOAc (10 ml), e paládio em carbono a 10 % (200 mg) . O hidrogênio foi introduzido na mistura de reação e foi permitida a agitação do mesmo por 2 h à ta. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado para fornecer 300 mg (80 % de rendimento) de 1-(2-amino-4(trifluorometil)benzil)-l,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.

Etapa 3: Preparação de 1-(2-((2-(terc-butoxi)-2oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila [0298]

Um frasco

t-BuOOC Br

K₂CO₃, DMF

120 °C, durante a noite

foi carregado com 1- (2-amino-4(trifluorometil)benzil)-l,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), carbonato de potássio (150 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv), e 2-bromoacetato de terc-butila (77,0 mg, 0,390 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 222/267

205/237 (98/2) para fornecer 100 mg (52 % de rendimento) de 1-(2((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4(trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]⁺.

Etapa 4: Preparação de cloridrato de (2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina η COOH

HCI

Boc

1,4dioxano ta, durante a noite

NH [0299] Um frasco foi carregado com 1-(2-((2-(tercbutoxi) -2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil) benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,234 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada para fornecer 150 mg (bruto) de cloridrato de (2-( (1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.

Etapa 5: Preparação de (2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 223/267

206/237

HO'^VCF₃ trâfosgêíWB

OCM ta, darant® a swíte

[0300]	Um	frasco foi carregado com trifosgênio	(45, 0	mg,
0,150	mmol,	0,70	equiv)	, DCM (10 ml), e HFIP	(73, 0	mg,
0,430	mmol,	2,00	equiv)	sob nitrogênio. DIPEA	(84, 0	mg,
0,650	mmol,	3, 00	equiv)	foi adicionado a 0 °C e	a mistura
foi agitada	por	1 h	à ta. Cloridrato de	(2- ( (1	, 8-

diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina (80,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 21,9 mg (18 % de rendimento) de (2- ( (8- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)glicina como um sólido branco. RMN (300 MHz, Metanol-cÇ) δ 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,88 (1, 1H) , 6,09 - 6,19 (m, 1H) , 4,20 4,28 (m, 2H),4,05 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3, 04 - 3,23 (m, 2H) , 2,87 - 2, 90 (m, 2H) , 2,09 - 2,12 (m, 2H) , 1,92 - 2,03 (m, 4H), 1,78 - 1,82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.

Exemplo 11: Ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 224/267

207/237 diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico

Etapa

Preparação

1- (2-bromo-4(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila

Br

NaBH(OAc)₃, DCE ta , durante a noite

[0301] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldeido (2,00 g, 7,90 mmol, 1,00 equiv), DCE (30 ml), e 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (2,28 g, 9,48 mmol, 1,20 equiv) . A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (5,04 g, 23,7 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (50 ml) . A mistura foi extraída com DCM (2 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer (58 % de rendimento) de 1-(2-bromo-4

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 225/267

208/237 (trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.

Etapa 2: Preparação de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[0302] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 1-(2-bromo-4-(trifluorometil) benzil)-1, 8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,840 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 ml), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (115 mg, 0,130 mmol, 0,15 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (235 mg, 0,390 mmol, 0,45 equiv), carbonato de césio (822 mg, 2,52 mmol, 3,00 equiv), e 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de terc-butila (189 mg, 1,01 mmol, 1,20 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/hexano (1/5) para fornecer 300 mg (61 % de rendimento) de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil) benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 226/267

209/237 óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]⁺.

Etapa 3: Preparação de cloridrato de ácido 4-((2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico ,COOH

NH [0303] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 1- (2- ( (4- (terc-butoxi)-3,3-dimetil-4-oxobutil) amino)-4(trifluorometil) benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,510 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 400 mg (bruto) de cloridrato de ácido 4—[(2— [l,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ilmetil]-5(trifluorometil)fenil) amino]-2,2-dimetilbutanoico como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]⁺.

Etapa 4: Preparação de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 227/267

210/237

[0304] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com trifosgênio (97,0 mg, 0,330 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), e 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (157 mg, 0,930 mmol, 2,00 equiv) sob nitrogênio. N,N-di-isopropiletilamina (181 mg, 1,40 mmol, 3,00 equiv) foi adicionada a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Cloridrato de ácido 4-[(2-[1,8-diazaspiro[4.5]decan-1ilmetil]-5-(trifluorometil)fenil)amino]-2,2dimetilbutanoico (200 mg, 0,470 mmol, 1,00 equiv) foi, então, adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes do arrefecimento com água (30 ml) . A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 51,7 mg (18 % de rendimento) de ácido 4-((2( (8 — (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico como um

sólido	branco. ²H RMN	(300 MHz, Metanol-ch) δ	7,15 (d,	J =
7,8 Hz,	1H), 6,77- 6,	82 (m,	2H) , 6,08-6,16	(m, 1H),	4, 17
d, 2H)	, 3,73 (s, 2H)	, 3, 00	- 3,16 (m, 4H) ,	2,63 (t,	J =
6,9 Hz,	2H), 1,76 - 1,	97 (m,	8H) , 1,51 - 1,55	(m, 2H),	1,25

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 228/267

211/237 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.

Exemplo 12 : ácido 3-((3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenil)amino)propanoico [0305] composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 11 com o uso de 2bromo-4-(trifluorometil)benzaldeldo na Etapa 1 e 4-amino-

2,2-dimetilbutanoato de terc-butila na Etapa 2 para fornecer ácido hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenil)amino)propanoico como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cü) δ 6,87 (1, 2H), 6,79 (1, 1H), 6,08 - 6,21 (m, 1H) , 4,20 - 4,22 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,02 - 3,19 (m, 2H) , 2, 94 - 2, 98 (m, 2H) , 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1, 88 - 2,06 (m, 6H) , 1,56 - 1,72 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]⁺.

Exemplo 13: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-L-alanina ^^COOH

NH

Etapa 1: Síntese de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 229/267

212/237 diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)L-alanina

COOH

[0306] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 1-(2-bromo-4-(trifluorometil) benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (Exemplo 11, Etapa 1, 300 mg, 0,630 mmol, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), ácido (2S)-2-aminopropanoico (168 mg, 1,89 mmol, 3,00 equiv), carbonato de césio (821 mg, 2,52 mmol, 4,00 equiv), e iodeto de cobre (I) (48,0 mg, 0,250 mmol, 0,40 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (1 ml). O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (4/1) para fornecer 200 mg (66 % de rendimento) de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)L-alanina como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z) : 486 [M+H]+.

Etapa 2: Preparação de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)L-alanina [0307] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 11, Etapas 3-4, com o uso de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1, 8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 230/267

213/237

A-alanina na Etapa 3 para fornecer (2-((8-(tercbutoxi carbonil) -1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-L-alanina como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cU) δ 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96 - 7,30 (m, 2H) , 6,12 - 6,21 (m, 1H) , 4,37 - 4,46 (m, 1H) , 4,22 - 4,25 (m, 2H) , 4,09 - 4,16 (m, 1H) , 3, 80 - 3, 84 (m, 1H) , 3, 04 - 3,30 (m, 2H) , 2, 90 - 2, 93 (m, 2H) , 2,08 - 2,23 (m, 2H) , 1,76 - 2,03 (m, 6H) , 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H),.LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.

Exemplo 14: Ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxilico

HOOC

Etapa 1: Sintese de 4-((metilsulfonil)oxi)ciclo-hexano-1carboxilato de etila

LN. DCM

[0308] Um frasco de fundo redondo de 40 ml foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-l-carboxilato de etila (200 mg, 1,16 mmol, 1,00 equiv), TEA (351 mg, 3,47 mmol, 3,00 equiv), e DCM (10 ml). Cloreto de metanossulfonila (158 mg, 1,38 mmol, 1,20 equiv) foi adicionado em gotas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e arrefecida com água (10 ml) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml), secas em

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214/237 sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 280 mg (96 % de rendimento) de 4-(metanossulfoniloxi)ciclo-hexano-l-carboxilato de etila como um óleo amarelo claro.

Etapa 2: Síntese de 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[0309] Um frasco de fundo redondo de 40 ml foi carregado com 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldeído (300 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (379 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), e TEA (479 mg, 4,73 mmol, 3,00 equiv) em DCE (10 ml) . A solução resultante foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,00 g, 4,72 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (10 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (10/1) para produzir 520 mg (80 % de rendimento) de 1— (3 — hidroxi-5-(trifluorometil) benzil)-1, 8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]⁺.

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215/237

Etapa 3: Síntese de 1-(3-((4-(etoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[0310] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com l-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil)-l,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (380 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv), 4-(metanossulfoniloxi)ciclohexano-l-carboxilato de etila (344 mg, 1,37 mmol, 1,50 equiv), carbonato de césio (898 mg, 2,76 mmol, 3,00 equiv), e N,N-dimetilformamida (10 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 °C e arrefecida com água (10 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatograf ia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 180 mg (35 % de rendimento) de 1-(3-((4-(etoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil) benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]⁺.

Etapa 4: Síntese de ácido 4-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico

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216/237

EtQGC

LiOH. THF, Η_?ρ .Bob ......................... ».

ta, durante a noste

[0311] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1-(3-( (4-(etoxicarbonil)ciclo-hexil) oxi)-5(trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,320 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de lítio (76,0 mg, 3,17 mmol, 10,0 equiv), tetra-hidrofurano (5 ml) , e água (3 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (10 ml) . O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com ácido clorídrico (IM) . A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 170 mg (99 % de rendimento) de ácido 4-(3-( (8-(terc-butoxicarbonil)- l,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico como um sólido. LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.

Etapa 5: Síntese de cloridrato de ácido 4-(3-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico

Um frasco de fundo redondo [0312] de 50 ml foi carregado

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 234/267

217/237 com ácido 4-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1, 8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-1-carboxílico (170 mg, 0,310 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (2 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 180 mg (bruto) de cloridrato de ácido 4-(3((l,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il) metil) -5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]⁺.

Etapa 6: Síntese de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico

[0313] Um frasco de fundo redondo de 40 ml foi carregado com 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (79,0 mg, 0,470 mmol, 1,50 equiv), e trifosgênio (47,0 mg, 0,160 mmol, 0,50 equiv) em DCM (5 ml) sob nitrogênio. N,N-diisopropiletilamina (121 mg, 0,940 mmol, 3,00 equiv) foi adicionada em gotas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 °C antes de cloridrato de ácido 4-(3[l,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ilmetil]-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico (138 mg, 0,310 mmol, 1,00 equiv) ter sido adicionado. A solução resultante foi agitada por 3 h a 0 °C e arrefecida com água

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 235/267

218/237 (10 ml). A mistura foi extraída com DCM (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 12,1 mg (6 % de rendimento) de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8di azaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico como um sólido branco. RMN (400 MHz, Metanol-cU) δ 7,06 - 7,54 (m, 3H) , 6,15 - 6,19 (m, 1H) , 4,31 - 4,89 (m, 1H) , 4,20 4,23 (m, 2H) , 3, 34 - 3, 82 (m, 2H) , 3, 07 - 3,32 (m, 2H) ,

2,95 (1, 1H) , 2,72 - 2,76 (m, 1H) , 2,20 - 2,23 (m, 1H) ,

2,07 - 2,10 (m, 1H) , 1,73 - 2,00 (m, 11H), 1,52 - 1, 68 (m,

4H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.

Exemplo 15: Ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico

HOOC ,0

O CF₃

O CF₃ [0314]

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 14 com o uso de 2hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldeído na Etapa 2 para fornecer ácido 4-(2-( (8-( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexano-l-carboxílico como um sólido branco. ²H RMN (400 MHz, Metanol-ch) δ 7,19 - 7,22

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 236/267

219/237 (m, 2H) , 7,02 - 7, 08 (m, 1H) , 6,13 - 6,17 (m, 1H) , 4,89 (1, 0,2H), 4,35 - 4,39 (m, 0,8H), 4,15 - 4,26 (m, 2H) , 3,74 3,75 (m, 2H) , 3,07 - 3,18 (m, 2H) , 2,77 - 2,80 (m, 2H) , 2,20 - 2,35 (m, 1H) , 2,07 - 2,19 (m, 3H) , 1,76 - 1, 99 (m, 8H), 1,51 - 1,66 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.

Exemplo 16 : 1-(2-((4-(Metilsulfonamido)-4-oxobutil)amino)4-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila _zSO₂Me

HN

NH [0315]

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 11 com o uso de 4aminobutanoato de terc-butila na Etapa 2 para fornecer 1(2-((4-(metilsulfonamido)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil) benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um sólido branco. RMN (400 MHz, Metanol-cL) δ 7,16 (d, J =

7,6 Hz, 1H) , 6,83 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,08 6,18 (m, 1H) , 4,16 - 4,22 (m, 2H) , 3,72 - 3, 83 (m, 2H) , 3,01 - 3,24 (m, 7H) , 2,64 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,91 - 1,99 (m, 5H) , 1,75 - 1, 90 (m, 3H) , 154 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+.

Exemplo 17: Ácido 4-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)butanoico

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 237/267

220/237

HOOC

Etapa 1: Síntese de 4-(3-cloro-5-formilfenoxi)butanoato de terc-butila

[0316] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 3-cloro-5-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 6,39 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 ml), carbonato de potássio (2,65 g, 19,2 mmol, 3,00 equiv), e 4-bromobutanoato de terc-butila (2,84 g, 12,7 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (98/2) para fornecer 1,10 g (58 %) de 4-(3-cloro-5formilfenoxi)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo claro.

Etapa 2: Síntese de 1-(3-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 238/267

221/237 clorobenzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila

[0317] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 4-(3-cloro-5-formilfenoxi)butanoato de terc-butila (150 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (153 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv), e 1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de

2,2,2-trifluoroacetato (Exemplo 1, Etapa 4; 168 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv), a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes de triacetoxiboroidreto de sódio (320 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv) ter sido adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (30 ml) . A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (98/2) para fornecer 240 mg (77 % de rendimento) de 1— (3 — (4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-clorobenzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 239/267

222/237 hexafluoropropan-2-ila como óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) :

617 [M+HJ+.

Etapa 3: Síntese de ácido 4-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)butanoico

[0318] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 1-(3-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-clorobenzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila (240 mg, 0,390 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução saturada de NaHCOs (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 44,7 mg (20 % de rendimento) de ácido 4-(3-cloro-5-((8( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il) metil)fenoxi)butanoico como um sólido branco. ⁴H RMN (300 MHz, Metanol-cL) 6,95 (s, 1H) ,

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 240/267

223/237

6, 84-6, 87 (m, 2H) , 6,09 - 6,17 (m, 1H) , 4,17 - 4,19 (m,

2H) , 4,01 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,05 - 3,12 ( m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ,

1,94 - 2,11 (m, 4H) , 1,71 - 1,90 (m, 4H) , 1,59 - 1,61 (m,

2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Exemplo 18: 1-(2-(4-(metilsulfonamido)-4-oxobutoxi)-4 (trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila

[0319] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com ácido 4-(2-( (8-( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico (Exemplo 6, Etapas 1-3; 200 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), metanossulfonamida (96,0 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), 4dimetilaminopiridina (123 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida (129 mg, 0,670 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (30 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 241/267

224/237 produzir 52,0 mg (23 % de rendimento) de (2-((8(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)L-alanina como um sólido branco. ²H RMN (300 MHz, Metanold₄) δ 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,26 - .28 (m, 2H) , 6,12 6,20 (m, 1H) , 4,23 - 4,31 (m, 2H) , 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,08 - 4,11 (m, 2H) , 3,06 - 3,21 (m, 7H) , 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1, 97 - 2,20 (m, 8H) , 1,76 - 1, 80 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 672 [M+H]+.

Exemplo 19: ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico

Etapa

1:

Síntese de

1-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de metila ^aH. THF ta, ΐ h [0320]

Um frasco foi carregado com

1hidroxiciclopropano-l-carboxilato de metila (1,36 g, 11,7 mmol, 1,50 equiv) e THF (10 ml). Hidreto de sódio (0,780 g, 19,5 mmol, 2,50 equiv, 60 % em óleo mineral) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 20 min à temperatura ambiente. 2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (1,50 g, 7,81 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante

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225/237 foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 530 mg (24 % de rendimento) de 1- (2formil-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de metila como um óleo amarelo. ⁴H RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 10,50 (s, 1H) , 8, 00 - 7, 97 (m, 1H) , 7,38 7,27 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 1,82 - 1,70 (m, 2H) , 1,52 1,44 (m, 2H) .

Etapa 2: Síntese de 1-(2-(1-(metoxicarbonil)ciclopropoxi)4-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila o

O _u A lí

Λ « ^h AA'- \-. - / V-A X tf'

T °·' P

Ã ta. durante a noite .N-d s ' ( pv' [0321] Um frasco foi carregado com 1-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de metila (530 mg, 1,84 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), e 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (530 mg, 2,21 mmol, 1,20 equiv) . A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,17 g, 5,52 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (50 ml), como descrito no Exemplo 7, Etapa 2. O resíduo foi submetido a cromatografia

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226/237 em uma coluna de gel de silica para fornecer 350 mg (37 % de rendimento) de 1-(2-(1-(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4(trifluorometil)benzil)-!,8-diazaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 513 [M+H]⁺ .

Etapa 3: Síntese de ácido 1-(2-((8-(terc-butoxicarbonil)-

1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico

[0322] Um frasco foi carregado com 1-(2-(1(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4-(trifluorometil) benzil) -

1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0, 680 mmol, 1,00 equiv), água (5 ml), THF e (5 ml), hidróxido de litio (246 mg, 10,2 mmol, 15,0 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 mol/L), como descrito no Exemplo 14, Etapa 4 para fornecer 330 mg (97 % de rendimento) de ácido 1-(2-( (8-(terc-butoxicarbonil)-1,8di azaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]⁺.

Etapa 4: Síntese de ácido 1-(2-((1,8-diazaspiro[4.5]decanl-il) metil) -5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1carboxílico

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227/237

[0323] Um frasco foi carregado com ácido 1-(2-((8-(terc butoxi carbonil ) -1,8-diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico (330 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (2 ml) . A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 264 mg (quantitativa) de ácido 1-(2-((1, 8-diazaspiro[4.5]decan-l-il) metil)-5 (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]⁺.

Etapa 5: Síntese de ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8 diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico

HO trifesgênso

SdPEÂ, DCM •s. durante a neste

[0324] Um frasco foi carregado com trifosgênio (137 mg, 0,462 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), e 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (222 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv). DIPEA (255 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado em gotas a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Ácido 1-(2-((1,8-Diazaspiro[4.5]decan-lil) metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 245/267

228/237 carboxílico (264 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (30 ml), como descrito no Exemplo 1, Etapa 3. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 268,6 mg (68 % de rendimento) de ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico como um sólido branco. RMN (400 MHz, Metanol-cU) δ 7,65 - 7,58

(m,	2H) ,	7,36	(d, J	= 8,	0 Hz, 1H), 6,22	- 6, 15	(m,	1H) ,
4, 84	(1,	1H) ,	4,33 -	4,26	(m, 2H), 3,84	d, 1H),	3, 48	d,
1H) ,	3,31	(1,	1H) , 3	, 31	- 3,13 (m, 2H) ,	2,54 -	2,31	(m,
2H) ,	2,26	- 2,	19 (m,	3H) ,	2,10 - 1,90 (m,	3H), 1,	90 -	1,76
(m,	1H) ,	1,45	- 1,43	(m,	1H) , 1,28 - 1,	15 (m,	2H) .	LCMS

(ESI, m/z): 593 [M+H]+.

Exemplo 20: ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)metil)ciclopropanol-carboxí lico

Etapa

de

1(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila

O MsQ, Et_sN 0 / \ ta, 1 h / \

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 246/267

229/237 [0325] Um frasco foi carregado com 1(hidroximetil)ciclopropano-l-carboxilato de etila (1,20 g, 8,33 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), e TEA (2,52 g, 25,0 mmol, 3,00 equiv). Cloreto de metanossulfonila (1,42 g, 12,5 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e arrefecida com solução saturada de NH4CI (30 ml) , como descrito no Exemplo 14, Etapa 1, para fornecer 1,84 g de 1(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila como um óleo amarelo.

Etapa 2: Síntese de 1-((5-cloro-2formilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila

[0326] Um frasco foi carregado com 1(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila (1,07 g, 4,80 mmol, 1,50 equiv), DMF (10 ml), carbonato de césio (3,14 g, 9,60 mmol, 3,00 equiv), e 4cloro-2-hidroxibenzaldeído (500 mg, 3,20 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (50 ml), como descrito no Exemplo 14, Etapa 3. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 800 mg (89 % de rendimento) de 1-( (5-cloro-2formilfenoxi) metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]⁺.

Etapa 3: Síntese de 1-(4-cloro-2-((1Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 247/267

230/237 (etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)benzil)-1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[0327] Um frasco foi carregado com l-((5-cloro-2formilfenoxi) metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila (0, 800 g, 2,83 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), e 1,8diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,816 g, 3,40 mmol, 1,20 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,80 g, 8,49 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com água (50 ml), como descrito no Exemplo 7, Etapa 2. O resíduo foi submetido a cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 0,800 g (56 % de rendimento) de 1(4-cloro-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi) benzil)-

1.8- diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]⁺.

Etapa 4: Síntese de ácido 1-((2-((8-(terc-butoxicarbonil)-

1.8- diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5- clorofenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico

[0328] Um frasco foi carregado com 1-(4-cloro-2-((1(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)benzil) -1, 8Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 248/267

231/237 diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv), THF (5 ml), água (5 ml), e hidróxido de sódio (277 mg, 6,92 mmol, 10,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 270 mg (82 % de rendimento) de ácido 1-( (2-( (8-(terc-butoxicarbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5clorofenoxi) metil)ciclopropano-l-carboxílico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]⁺.

Etapa 5: Síntese de ácido 1-((2-((1,8-diazaspiro[4.5]decanl-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico

MÜOC HOOC

[0329] Um frasco foi carregado com ácido 1— [2— ( [8 — [ (terc-butoxi)carbonil]-!,8-diazaspiro[4.5]decan-1il]metil)-5-clorofenoximetil]ciclopropano-l-carboxílico (270 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv), ácido clorídrico concentrado (5 ml), e 1,4-dioxano (5 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 211 mg (quantitativa) de ácido 1-((2-((1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil) -5

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232/237 clorofenoxi) metil)ciclopropano-1-carboxílico como um óleo marrom. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]⁺.

Etapa 6: Síntese de ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano1-carboxilico tooe

CF,

J ’

MO CF_:<

trsfosgênts, DIP£A.

ts, durante a noite

[0330] Um frasco foi carregado com trifosgênio (118 mg, 0,400 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), e 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (190 mg, 1,13 mmol, 2,00 equiv). DIPEA (220 mg, 1,71 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Ácido 1-((2-((1,8-Diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)-5clorofenoxi) metil)ciclopropano-l-carboxílico (214 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida com solução saturada de NaHCOs (30 ml) , como descrito no Exemplo 1, Etapa 3. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 86,1 mg (27 % de rendimento) de ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8diazaspiro[4.5]decan-l-il)metil)fenoxi)metil)ciclopropanol-carboxí lico como um sólido branco. RMN (300 MHz,

clorofórmio-d)	δ 7, 18	(d,	J = 8,1 Hz,	1H) ,	6,94	- 6,89 (m,
2H) , 5,81 - 5,	57 (m,	1H) ,	4,30 - 4,15	(m,	2H) ,	4,12 - 4,05
(m, 2H) , 3,84	- 3,74	(m,	2H) , 3,00 -	2, 92	(m,	4H), 2,21 -

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233/237

2,16 (m, 2H) , 2, 04 - 1, 08 (m, 6H) , 1,36 - 1,34 (m, 2H) ,

0,86 - 0,82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.

[0331] Exemplos 21-25: Os Exemplos 21-25 foram preparados por procedimentos similares como descrito nos

Exemplos 1-20 (Tabela 2) .

Tabela 2

Ex	Nome	Estrutura	RMN UH RMN, 300 MHz ou 400 MHz)	MS [M+H] ⁺
21	ácido 3- ( (3-( (8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan -2- il)oxi)carbonil) -1,8diazaspiro[4.5] decan-1- il)metil)-5- (trifluorometil) fenil)amino) propanoico	O ^NH Al j? p ^FíCzk!s/^jO' ^{0 CF3}	(Metanol-dí) δ 6.97 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,20 - 6,16 (m, 1H), 4,26 (1, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,46 - 3,32 (m, 2H), 3,18 - 2.98 (m, 4H) , 2,58-2,54 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 6H), 1,72 1,67 (m, 2H)	580,5
22	ácido 1- ( (2-( (8(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan -2- 11)oxi)carbonil) -1,8diazaspiro[4.5] decan-1- 11)metil)-5- (trifluorometil) fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxilico	X^OH 0 0 0 CF, dk JL 1 \ < N O CF₃ nJ j	(Metanol- cU) δ 7,59 - 7,56 (m, 1H) , 7,30 - 7,29 (m, 2H), 6,21 6,13 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 6H), 3,27- 3,08 (m, 4H), 2,38 2,33 (m, 2H), 2,15-1,87 (m, 6H), 1,26 - 1,22 (m, 2H), 0,90 - 0,89 (m, 2H)	607,5

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234/237

Ex	Nome	Estrutura	RMN (Ή RMN, 300 MHz ou 400 MHz)	MS [M+H] +
23	ácido 1-((4fluoro-2-((8- (((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan -2- 11)oxi)carbonil) -1,8diazaspiro[4.5] decan-1- il)metil)fenoxi) metil) ciclopropano-1carboxilico	OH ⁰⁼Xi 0 cf₃ \ r^N 0 CF₃ ^F nJ j	(Clorofórmio-d) δ 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,85- 6,80 (m, 1H), 5,79- 5,70 (m, 1H) , 4,29 - 4,21 (m, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 4H), 2,18 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,80 (m, 6H), 1,36 - 1,33 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 2H)	557,1
24	ácido 1-( (5fluoro-2-((8- (((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan -2- il)oxi)carbonil) -1,8diazaspiro[4.5] decan-1- il)metil)fenoxi) metil) ciclopropano-1carboxilico	OH ^FYX° x J³ NU 1	(Clorofórmio- d) δ 7,34 -7,26 (m, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 5,80 5,72 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,14 - 4,06 (m, 2H), 3,95 (1, 2H), 3,14 - 3,00 (m, 4H), 2,38 2,33 (m, 2H), 2,15-1,87 (m, 6H), 1,37 (1, 2H), 0,86 - 0,85 d, 2H)	557,2

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235/237

Ex	Nome	Estrutura	RMN (hi RMN, 300 MHz ou 400 MHz)	MS [M+H] +
25	ácido 1- ( (2fluoro-6- ( ( 8 — (((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan -2- 11)oxi)carbonil) -1,8diazaspiro[4.5] decan-1- il)metil)fenoxi) metil) ciclopropano-1carboxílico	OH F °S<1 CX _ A Γ \ Ρ'Ν O CF₃nJ \	(Clorofórmio- d) 57,12-7,00 (m, 2H), 6,99- 6, 93 (m, 1H), 5,805,72 (m, 1H), 4,38-4,01 (m, 4H), 3,97 (1, 1H), 3,80 (1, 1H), 3,06-2,96 (m, 4H), 2,23 - 2,17 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 3H), 1,85 (1, 3H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 0,96 - 0,93 (m, 2H)	557,1

II. Avaliação Biológica [0332] Os compostos foram testados para avaliar sua atividade de MAGL e serina hidrolase usando os seguintes ensaios in vitro e in vivo.

Perfilagem de proteína à base de atividade competitiva in vitro (humana).

[0333] Os proteomas (frações de membrana celular ou córtex pré-frontal humano) (50 μΐ, 1,0-2,0 mg/ml de concentração de proteína total) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 ²C. Após 30 min, FP-Rh ou JW912 (1,0 μΐ, 50 μΜ em DMSO) foi adicionado e a mistura foi incubada por mais 30 min à temperatura ambiente. As reações foram arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (15 μΐ - 4X) e executadas em SDS

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236/237

PAGE. Após o imageamento por gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada pela medição de intensidade fluorescente de bandas de gel correspondentes a MAGL com o uso do software ImageJ 1,49k. Os dados de ICso desse ensaio são mostrados na Tabela 3.

Perfilagem de proteína à base de atividade competitiva in vitro (camundongo).

[0334] Os proteomas (fração de membrana cerebral de camundongo ou lisatos celulares) (50 μΐ, 1,0 mg/ml de concentração de proteína total) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 ²C. Após 30 min, FP-Rh (1,0 μΐ, 50 μΜ em DMSO) foi adicionado e a mistura foi incubada por mais 30 min a 37 ²C. As reações foram arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (50 μΐ - 4X) e executadas em SDS-PAGE. Após o imageamento por gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada pela medição de intensidade fluorescente de bandas de gel correspondentes a MAGL com o uso do software ImageJ l,49k.

Preparação de Proteomas Cerebrais de Camundongo a partir de camundongos tratados com inibidor.

[0335] Os inibidores foram administrados a C57B1/6J do tipo selvagem por gavagem oral em um veículo de polietileno glicol. Cada animal foi sacrificado 4 h após a administração e os proteomas cerebrais foram preparados e analisados de acordo com os métodos anteriormente estabelecidos (Vide Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. e Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Os dados de percentual de inibição desse ensaio são mostrados na Tabela 3.

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237/237

TABELA 3

Ex	1C_5O (μΜ) (humano)	MAGL lllilB® inibição 5 mg/kg (camundongo)	iBoiii	MAGL IC_5Q (μΜ) (humano)	MAGL % de inibição 5 mg/kg (camundongo)
1		A	14	7r 7r 7*r	A
2			15	7r 7r 7*r
3	7r 7r 7*r		16	7r 7r 7*r
4	7r 7r 7*r	A	17	7r 7r 7*r
5	7r 7r 7*r		18	7r 7r 7*r	A
6	7r 7r 7*r	A	19	7r 7r 7*r	D
7	7r 7r 7*r	D	20	* *
8	*		21	7r 7r 7*r	A
9	7r 7r 7*r	A	22	7r 7r 7*r	D
10	7r 7r 7*r	B	23	*
11	7r 7r 7*r		24	*
12	7r 7r 7*r	A	25	*
13	7r 7r 7*r	A

*** ICso é menor que ou igual a 100 nM; **

ICso é maior que 100 nM e menor que 1 μΜ;

* ICso é maior que ou igual a 1 μΜ

e menos

que ou igual a 10 μΜ.

A = % de inibição é maior que ou	igual a
75 %; B = % de inibição é maior	que ou
igual a 50 % e menos que 75 %; C	= % de
inibição é maior que ou igual a	25 % e
menos que 50 %; D = % de inibição	é maior

que ou igual a 0 % e menos que 25 %.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ter a estrutura da

Fórmula (I):

Fórmula (I);

em que:

X é -0-, — S —, -SO2-, -N(R³)-, ou -CH2-;

Y é -0- ou -N(R⁷)-;

R¹ é - (CR⁴R⁵) m-R⁶, - (CR⁴R⁵) p-Y-(CR⁴R⁵) q-R⁶, ou -(CR⁴R⁵)tCs-ecicloalquil-R⁶;

cada R² é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila, -Ci_ ealquil (heterocicloalquil) , -OR¹⁷, e -C (0) NR¹⁸R¹⁹;

R³ é H ou Ci-ealquila;

cada R⁴ e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-ealquila; ou R⁴ e R⁵, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de

Cs-ecicloalquila;

R⁶ é -CO2R⁹, -C(O)R¹⁰, ou -C (0) 0-(CR¹²R¹³)-0C (0) R¹¹;

R⁷ é H, Ci-ealquila, ou -SO2R⁸;

R⁸ é Ci-ealquila;

R⁹ é H ou Ci-ealquila;

R¹⁰ é Ci-ealquila ou -NHSO2R²¹;

R¹¹ é Ci-ealquila ou Ci-ealcóxi;

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R¹² e R¹³ é, cada um, independentemente H ou Ci_ ealquila;

cada R¹⁷ é independentemente selecionado a partir de

Ci-ealquila

Ci-ehaloalquila aminoalquila cicloalquila

-Ci-ealquil (heterocicloalquil) ealquil-C(0) (heterocicloalquil) heterocicloalquila opcionalmente substituída arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

cada R¹⁸ e R¹⁹ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila cicloalquila, arila e heteroarila; ou R¹⁸ e R¹⁹ juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um dois ou três R²⁰;

cada R²⁰ é independentemente selecionado a halogênio, Ci-ealquila, Ci-ehaloalquila de

-CN, e ecicloalquila;

R²¹ é Ci-ealquila;
3 ou
4;

ou 4;

ou

4;

ou

3;

ou

2;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que R¹ é - (CR⁴R⁵) _m-R⁶.

3. Composto, de acordo com a reivindicação

1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 1, 2, ou 3.

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4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que R¹ é - (CR⁴R⁵) _P-Y-(CR⁴R⁵)

-R⁶.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que Y é -0-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que Y é -N(R⁷)-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que R⁷ é -SO2R⁸.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é - (CR⁴R⁵) t-CsPetição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 258/267

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ecicloalquil-R⁶. de acordo com a reivindicação 13, ou um 14 . Composto, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é C ). 15 . Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 1 16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

caracterizado pelo fato de que t é 2.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R⁴e R⁵ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-ealquila.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R⁴e R⁵ é H.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é CO₂R⁹.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁹ é H.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁹ é Ci-ealquila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das

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5/11 reivindicações 1-18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é C (0) R¹⁰.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹⁰ é -NHSO2R²¹.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é C (0) 0- (CR¹²R¹³) -0C (0) R¹¹.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹¹ é Ci-ealquila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹¹ é Ci-ealcóxi.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é -0-.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é SO2-.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N (R³) -.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R³ é H.

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31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R³ é Ci-ealquila.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é ch₂-.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R²é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci_

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7/11 ealquila, e Ci-ehaloalquila.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal ou solvato farmaceuticamente

aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1. ou um 38 . Composto, de acordo com a reivindicação 37, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é -Cl. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

caracterizado pelo fato de que R² é -CF₃.
40. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de:

Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 262/267

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Petição 870190045509, de 15/05/2019, pág. 263/267

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farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
41. Composto caracterizado por ser selecionado partir de:

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ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
42. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

43. Método de tratamento de dor em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

44 . Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática. 45 . Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória. 46 . Método de tratamento de uma doença ou transtorno

em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionada a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette,

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11/11 doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é transtorno de epilepsia/convulsão. 48. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é esclerose múltipla. 49. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é neuromielite óptica (NMO). 50. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é

sindrome de Tourette.

51. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é doença de Alzheimer • 52 . Método, de acordo com a reivindicação 46,

caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.

53. Método de tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.