ES2908632T3

ES2908632T3 - Inhibidores de MAGL

Info

Publication number: ES2908632T3
Application number: ES17871883T
Authority: ES
Inventors: Cheryl A Grice; Daniel J Buzard; Nicole S White; Donald L Hertzog
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2022-05-03
Anticipated expiration: 2037-11-15
Also published as: KR20190077087A; PE20191146A1; TN2019000150A1; CN110248947A; IL266550A; RU2019116514A; DOP2019000121A; PH12019501102A1; EP3541822B1; AU2017361250A1; EP3541822A1; CR20190243A; BR112019009991A2; CO2019005038A2; WO2018093946A1; EP3541822A4; CA3043612A1; MX2019005771A; US9981930B1; TW201831458A

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** En donde: R1 es -N(R3)(R5) o -NH(R4); cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -CN, haloalquilo C1-6 y -OR6; R3 es -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, o -CH(CH3)CO2H; R4 es -(CH2)m-CO2H; R5 es H o alquilo C1-3; cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y m es 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de MAGL

Antecedentes

La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides como el 2-AG (2 araquidonoilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso.

El documento WO2016149401 describe carbamatos de piperazina y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles como moduladores de MAGL y/o ABHD6. El documento WO2013142307 describe compuestos de carbamato que pueden ser útiles en el tratamiento de por ejemplo, dolor, tumores sólidos y/u obesidad.

El documento WO2013103973 describe compuestos de carbamato y composiciones que pueden ser moduladores de MAGL y/o ABHD6.

Breve compendio de la invención

Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de compuestos descritos como fármacos y/o en la fabricación de fármacos para la inhibición de la actividad de MAGL en animales de sangre caliente tales como humanos.

En un aspecto es un compuesto de Fórmula (I):

En donde:

R1 es -N(R3)(R5) o -NH(R4);

cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -CN, haloalquilo C1-6 y -OR6;

R3 es -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, o -CH(CH3)CO2H;

R4 es -(CH2)m-CO2H;

R5 es H o alquilo C1-3;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

m es 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -N(R3)(R5). En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es alquilo C1-3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -CH(CH3)CO2H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -NH(R4). En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1.

En otro aspecto es un compuesto seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como fármaco.

En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento del dolor.

En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.

Descripción detallada de la invención

Esta descripción está dirigida, al menos en parte, a compuestos capaces de inhibir MAGL.

Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "y" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando en el presente documento se usan intervalos para propiedades físicas, como el peso molecular, o propiedades químicas, como fórmulas químicas, se pretende que incluyan todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto el número o intervalo numérico varía entre 1% y 15% del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, la composición, método o proceso, o similar, descrito en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.

Definiciones

Tal como se utilizan en la memoria y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.

Como se usa en el presente documento, C1-Cx incluye C1-C2, C1-C3 ... C1-CX. C1-CX se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (p.ej, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C6). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (p.ej., alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (p.ej., alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (p.ej., alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p.ej., alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (p.ej., alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p.ej., alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1, 1 -dimetiletilo (ferc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo.

"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se define anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1 -enilo (es decir, alilo), but-1 -enilo, pent-1 -enilo, penta-1,4-dienilo y similares.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático contiene solo hidrógeno y carbono de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n cíclico y deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno.

"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, donde arilo es como se define anteriormente.

"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RC-arilo donde RC es una cadena de alquileno como se define anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares

"Aralquiloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, donde aralquilo es como se define anteriormente.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se define anteriormente.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se define anteriormente.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos fusionados o en puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los cicloalquilos están saturados, (es decir, que contiene solo enlaces C-C sencillos). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C8). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C7). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C6). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C5). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C4). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p.ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares.

"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical en anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillos fusionados, espiro o en puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está completamente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical en anillo aromático de 5 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n cíclico y deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o en puente. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos.

"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo.

"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, donde heteroarilo es como se define anteriormente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RC-heteroarilo, donde RC es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O -RC-heteroarilo, donde RC es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos descritos en el presente documento se contemplen en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya isómeros geométricos tanto E como Z(p .e j, cis o trans.) Asimismo, se pretende incluir también todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (p.ej., cis o trans) de un doble enlace alqueno. El término "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, como isómeros orto-, meta-, y para- alrededor de un anillo de benceno.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en el presente documento existen como tautómeros. En circunstancias donde sea posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el solvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye ejemplos cuando ocurre el evento o circunstancia y ejemplos en las que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que los radicales arilo están o no están sustituidos y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de pirazol descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Ejemplos de sales incluyen así sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.

“Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., supra.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "que trata" o "que palia" o "que mejora" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía esté afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

Compuestos

Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descritos en el presente documento que son moduladores de MAGL. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos son útiles para el tratamiento del dolor. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descritos en el presente documento son útiles para tratar la epilepsia/trastorno convulsivo, la esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica (NMO), el síndrome de Tourette, la enfermedad de Alzheimer o el dolor abdominal asociado con síndrome del intestino irritable.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I):

En donde:

R1 es -N(R3)(R5) o -NH(R4);

R3 es -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, o -CH(CH3)CO2H;

R4 es -(CH2)m-CO2H;

R5 es H o alquilo C1-3;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

m es 3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5). En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5) y R5 es H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es H, y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es H, y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es H, y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5) y R5 es alquilo C1-3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5) y R5 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es -CH3 y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es -CH3 y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5), R5 es -CH3 y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -NH(CH2)3CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1, 2 ó 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0 ó 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CN.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -OR6, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -OH o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -OH o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y -OR6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia):

En donde:

R3 es -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, o -CH(CH3)CO2H;

R5 es H o alquilo C1-3;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es H, y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es H, y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es H, y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es alquilo C1-3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es alquilo C1-3 y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es -CH3 y R3 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es -CH3 y R3 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es -CH3 y R3 es -CH(CH3)CO2H.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1, 2 ó 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0 ó 1. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo Ci-6, o haloalquilo Ci-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (la), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CN.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -OH o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y -OR6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib):

En donde:

R4 es -(CH2)m-CO2H;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

m es 3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1, 2 ó 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0, 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 ó 2. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0 ó 1. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 y R2 es -CN.

En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u -OR6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -OH o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3, o -CN. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o -OCF3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 3 y cada R2 es independientemente haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (Ib), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 4 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y -OR6.

Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.

En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.

Tabla 1

En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se selecciona de:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Preparación de los Compuestos

Los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento se elaboran según técnicas de síntesis orgánica conocidas, a partir de productos químicos comercialmente disponibles y/o de compuestos descritos en la literatura química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, c A), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).

Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a edición, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, California. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Libros y tratados de referencia adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffmann, RV. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, RC "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471 -19031 -4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871 1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022 9; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopaedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactivos específicos y análogos también se identifican a través de los índices de sustancias químicas conocidas preparados por el Servicio de resúmenes químicos de la Sociedad Química Americana, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (Sociedad Química Americana, Washington, DC, puede ser contactada para obtener más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos son preparados opcionalmente por casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los carbamatos de piperazina descritos en el presente documento es P. H. Stahl y C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

Formas adicionales de carbamatos de piperazina descritas en el presente documento

Isómeros

Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como sus correspondientes mezclas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparatoria, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisómeras cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereoisómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera luego, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.

Compuestos marcados

También se proporcionan en el presente documento análogos enriquecidos isotópicamente de los compuestos proporcionados en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento, y las sales, ésteres, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, C14 son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosis reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, la sal, el éster, el solvato o el hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos se preparan mediante cualquier método adecuado.

El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar los perfiles farmacocinéticos ("PK"), farmacodinámicos ("PD") y de toxicidad, se ha demostrado previamente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

Sin estar limitado por ninguna teoría en particular, el enriquecimiento isotópico de un fármaco se puede usar, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco original, (3) disminuir el número de dosis necesarias para lograr un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia de combinación, ya sea que la terapia de combinación sea intencional o no.

El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos a menudo resultará en un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético (''KIE''). Por ejemplo, si un enlace CH se rompe durante una etapa que determina la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía de estado de transición más alta), la sustitución de un deuterio por ese hidrógeno provocará una disminución en la velocidad de reacción y el proceso desacelerará. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético de deuterio ("DKIE"). (Véase, por ejemplo, Foster et al., Adv. Drugs Res., vol. 14, págs. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, págs. 79-88 (1999)).

La magnitud del DKIE se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción en la que el deuterio se sustituye por hidrógeno. El DKIE puede oscilar desde aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) hasta números muy grandes, como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta o más veces más lenta cuando el deuterio se sustituye por hidrógeno. Sin estar limitado por una teoría en particular, los valores altos de DKIE pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel se atribuye a la pequeña masa de un átomo de hidrógeno y ocurre porque los estados de transición que involucran a un protón a veces pueden formarse en ausencia de la energía de activación requerida. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de sufrir este fenómeno.

El tritio ("T") es un isótopo radiactivo de hidrógeno, utilizado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra de forma natural en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, lo más comúnmente se encuentra como T2O. El tritio se desintegra lentamente (vida media = 12,3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado con este isótopo, pero debe ingerirse en grandes cantidades para que represente un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, se debe consumir una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de tritio ("T") por hidrógeno da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y da efectos isotópicos numéricamente más grandes.

De manera similar, la sustitución de isótopos por otros elementos, que incluyen, pero no se limitan a, 13C o 14C por carbono, 33S, 34S o 36S por azufre, 15N por nitrógeno y 17O o 18o por oxígeno, proporcionará efectos isotópicos cinéticos similares.

El cuerpo animal expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extrañas, como agentes terapéuticos, de su sistema de circulación. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen las enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoaminooxidasas, para reaccionar con estas sustancias extrañas y convertirlas en intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbonohidrógeno (C-H) a un enlace pi carbono-oxígeno (C-O) o carbono carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes respecto a los compuestos originales. Para muchos fármacos, dichas oxidaciones son rápidas. Como resultado, estos fármacos a menudo requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.

El enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto proporcionado en el presente documento puede producir un KIE detectable que afecta a los perfiles farmacocinéticos, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto proporcionado en el presente documento en comparación con un compuesto similar que tiene una composición isotópica natural. En una realización, el enriquecimiento en deuterio se realiza en el sitio de escisión del enlace C-H durante el metabolismo.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se marcan por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimioluminiscentes.

Sales farmacéuticamente aceptables

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. Los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.

Solvatos

Descritos en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. En el presente documento se describen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. En el presente documento se describen métodos para el tratamiento de enfermedades mediante la administración de dichos solvatos como composiciones farmacéuticas.

Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. Únicamente a modo de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen en formas solvatadas además de no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.

Composiciones farmacéuticas

En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se describe en el presente documento se administra como un producto químico puro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (A) o (B) descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento como un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado sobre la base de una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) es (son) aceptable(s) o adecuado(s) si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0,1%, de otras pequeñas moléculas orgánicas, como intermediarios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.

Estas composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (p.ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), vaginal, oftálmica o en aerosol.

Las composiciones farmacéuticas ejemplares se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de un compuesto descrito, como ingrediente activo, en una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico. adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se combina, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo en cuestión se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.

En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p.ej., ingredientes de formación de comprimidos convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p.ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición se subdivide fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.

En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición en cuestión se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato de sodio, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes tamponadores. En algunas realizaciones, también se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

En algunas realizaciones, un comprimido se fabrica por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, los comprimidos comprimidos se preparan utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos moldeados se fabrican moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición en cuestión humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se marcan o preparan con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición en cuestión, en algunas realizaciones, las formas de dosificación líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición en cuestión, contienen agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las formulaciones para la administración rectal o vaginal se presentan como un supositorio, que se preparan mezclando una composición en cuestión con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.

Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición en cuestión incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor según se requiera.

En algunas realizaciones, los ungüentos, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición en cuestión, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, los polvos y aerosoles contienen, además de una composición en cuestión, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los aerosoles contienen además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan como colirios para administración oftálmica.

Las composiciones y los compuestos descritos en el presente documento se administran alternativamente mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contengan el compuesto. En algunas realizaciones, se utiliza una suspensión no acuosa (p.ej.., propulsor de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones en cuestión. Normalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una solución o suspensión acuosa de una composición en cuestión junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían según los requisitos de la composición en particular, pero generalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición en cuestión en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

También se contemplan formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el ambiente ácido del estómago y que son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8, o de aproximadamente 10,0. Ejemplos de materiales entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo y clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y colofório de copal, y varios sistemas de dispersión entérica comercialmente disponibles (p.ej., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro.

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib) como se describe en el presente documento difiere, dependiendo de la condición del paciente (p . e j humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado general de salud, edad y otros factores.

Las composiciones farmacéuticas se administran de manera apropiada a la enfermedad a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas estarán determinadas por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento adecuados proporcionan la(s) composición(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (p.ej., un resultado clínico mejorado, tal como remisiones parciales o completas más frecuentes, o una supervivencia general y/o sin enfermedad más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se determinan utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.

Las dosis orales típicamente oscilan de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.

Métodos

En el presente documento se describen métodos para modular la actividad de MAGL. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular o inhibir MAGL se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento. Otro aspecto de esta descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL en un paciente.

También se describen en el presente documento métodos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesite un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico y neuropatía. Los métodos descritos incluyen la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.

En el presente documento se describe un método para tratar el dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor neuropático en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el síndrome de dolor regional complejo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (A) o (B) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En el presente documento se describe un método para tratar la epilepsia/trastorno convulsivo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (la) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe un método para tratar el dolor agudo, el dolor inflamatorio, el dolor por cáncer, el dolor causado por neuropatía periférica, el dolor central, la fibromialgia, la migraña, las crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes, la espasticidad, el dolor, la alteración del sueño o la disfunción de la vejiga asociada con esclerosis múltiple, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis o dispepsia funcional en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor agudo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor por cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor causado por la neuropatía periférica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor central en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la fibromialgia en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar las crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describe un método para tratar la espasticidad, el dolor, los trastornos del sueño o la disfunción de la vejiga asociados con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describe un método para tratar el dolor torácico funcional en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la osteoartritis en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se describe un método para tratar la dispepsia funcional en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar el T rastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar el Trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe un método para reducir la presión ocular intraocular (IOP) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describe un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar el prurito en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar el síndrome de Down en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describe un método para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (la) , o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe un método para tratar la distonía en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar el trastorno obsesivo compulsivo (OCD) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe un método para tratar la enfermedad de Huntington en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para la enfermedad de Parkinson en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (lb) descrito en el presente documento, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar una lesión cerebral traumática en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe un método para tratar la neuralgia del trigémino en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar la neuralgia del glosofaríngeo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib).

Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para usar en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se trata, la edad y condición del paciente, medicación simultánea o dietas especiales que el paciente sigue en ese momento, y otros factores, con la dosificación apropiada en última instancia a discreción del médico tratante. Para tratar condiciones y enfermedades clínicas mencionadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en el presente documento se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por pulverización de inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.

También se contemplan en el presente documento terapias de combinación, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera sustancialmente simultánea.

La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una sola formulación o composición, (p.ej., una comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones únicas (p.ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.

La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.

Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación orales convencionales, que se administran de forma simultánea o secuencial.

Por ejemplo, p. ej., para el tratamiento contemplado del dolor, un compuesto descrito se coadministra con otro agente terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor cannabinoide (CB-1 o CB-2), un inhibidor de la COX-2, acetaminofeno, y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Agentes terapéuticos adicionales, p.ej., para el tratamiento del dolor que se administran conjuntamente, incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.

Otros agentes terapéuticos contemplados para la administración conjunta incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.

Los siguientes ejemplos se proporcionan meramente como ilustrativos de varias realizaciones y no deberán interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.

Ejemplos

Lista de abreviaturas

Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:

ACN o MeCN acetonitrilo

Bn bencilo

BOC o Boc Carbamato de terc-butilo

CDI 1,1'-carbonildiimidazol

Cy ciclohexilo

DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl)

DCM diclorometano (CH2CL)

DIPEA o DIEA diisopropiletilamina

DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina

DMF dimetilformamida

DMA W,W-dimetilacetamida

DMSO dimetilsulfóxido

equiv equivalente(s)

Et etilo

EtOH etanol

EtOAc acetato de etilo

HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

LAH hidruro de litio y aluminio

Me metilo

MeOH metanol

MS espectroscopia de masas

NMM W-metilmorfolina

RMN resonancia magnética nuclear

PMB para-metoxibencilo

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía de capa fina

I. Síntesis química

A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. No se optimizaron los rendimientos. Los tiempos de reacción son aproximados y no fueron optimizados. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento (J) se presentan en Hertzios. Para los espectros de protones, el pico del disolvente se utilizó como pico de referencia.

Ejemplo 1: ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 1 L se colocó 4-metoxibenzaldehído (27,42 g, 201,40 mmoles, 1,00 equiv), 4-aminobutanoato de terc-butilo (32,04 g, 201,22 mmoles, 1,00 equiv) y EtOH (270 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70°C, seguido de la adición de NaBH (4,57 g, 120,80 mmoles, 0,60 equiv) en varios lotes. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:10-1:1) para proporcionar 43 g (76%) de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo como un aceite incoloro. LCMS(ESI, miz): 280 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 1 L se colocó 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo (25,4 g, 90,92 mmoles, 1,20 equiv), 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (14,5 g, 75,48 mmoles, 1,00 equiv), tolueno (145 g) y carbonato de potasio (31,4 g, 227,19 mmoles, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 mL de EtOAc y 500 mL de H2O. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 500 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:50-1:5) para proporcionar 17 g (50%) de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,17 - 3,12 (m, 2H), 2,21 - 2,16 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3: Preparación de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo)

En un matraz de fondo redondo de 2 L se colocó piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (163 g, 875,16 mmoles, 1,00 equiv), CDI (170,2 g, 1,05 moles, 1,20 equiv) y MeCN (652 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición de HFIP (441,3 g, 2,63 moles, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se precipitó mediante la adición de H2O (1,2 L), se agitó durante 10 min y luego se eliminó una porción del disolvente al vacío. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron tres veces con 500 mL de H2O. A continuación, el producto se recogió en 1,6 L de H2O y se filtró para obtener un sólido blanco. El sólido se secó en un horno a presión reducida para proporcionar 310 g (93%) de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 55,78 - 5,72 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 8H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 4: Preparación de sal de 2,2,2-trifluoroacetato de piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

En un matraz de fondo redondo de 2 L se colocó TFA (462 g, 4,09 moles, 5,18 equiv). A la solución de TFA se añadió piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (300 g, 788,89 mmoles, 1,00 equiv) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y luego se diluyó con 3 L de H2O. La mezcla de reacción se enfrió a 2°C con un baño de hielo y se formó una suspensión. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 300 mL de H2O. Los sólidos se secaron a presión reducida para proporcionar 290 g (93%) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilpiperazina-1-carboxilato, sal 2,2,2-trifluoroacetato como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,00 (s, 2H), 6,71-6,58 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,18-3,05 (m, 4H).

Etapa 5: Preparación de 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo (17 g, 37,65 mmoles, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (15,62 g, 39,63 mmoles, 1,10 equiv) y TEA (4,37 g, 43,19 mmoles, 1,15 equiv). Se añadió t Hf (170 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 25°C. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13,97 g, 65,88 mmoles, 1,75 equiv) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante la noche a ta y luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:20-1:5) para proporcionar 17 g (63%) de 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 716 [M+H]+.

Etapa 6: Preparación de ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

En un matraz de fondo redondo de 1 L se colocó 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (15 g, 20,96 mmoles, 1,00 equiv), DCM (200 ml) y TFA (50 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a ta. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 500 g de H2O/hielo. La solución se mantuvo a 0°C y el valor de pH de la solución se ajustó a 5-6 usando una solución de hidróxido de sodio 3 M. El pH se ajustó adicionalmente a pH de 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución acuosa se extrajo con 200 mL de DCM dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (100 ml) seguido de salmuera (100 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativo rápido y se secó mediante liofilización para proporcionar 5,07 g (45%) de ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido verde claro. 1H RMN (300 MHz, metanol-dt) 57,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 2H), 6,18 - 6,09 (m, 1H), 3,57 (s, 6H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 2,58 - 2,44 (m, 6H), 2,02 - 1,93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H]+.

Ejemplo 2: ácido 4-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo

Se cargó un matraz con 4-metoxibenzaldehído (4,27 g, 31,4 mmoles, 1,00 equiv), EtOH (30 ml) y 4-aminobutanoato de ferc-butilo (5,00 g, 31,4 mmoles, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70°C y se enfrió a ta. Se añadió borohidruro de sodio (0,718 g, 18,9 mmoles, 0,60 equiv) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 4,55 g (52% de rendimiento) de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 4-((5-cloro-2-formilfenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo

Se cargó un matraz con 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo (400 mg, 1,43 mmoles, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), DIPEA (553 mg, 4,28 mmoles, 3,00 equiv) y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (225 mg, 1,42 mmoles, 1,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 110°C y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las fases orgánicas se combinaron. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/6) para proporcionar 184 mg (31% de rendimiento) de 4-((5-cloro-2-formilfenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)

Se cargó un matraz con trifosgeno (7,98 g, 26,9 mmoles, 0,50 equiv), DCM (150 ml) y HFIP (18,1 g, 108 mmoles, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIPEA (20,8 g, 161 mmoles, 3,00 equiv) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h antes de añadirse piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (10,0 g, 53,7 mmoles, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (150 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 15,5 g (76% de rendimiento) de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de sal de 2,2,2-trifluoroacetato de piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo Se cargó un matraz con piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (200 mg, 0,530 mmoles, 1,00 equiv), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar 250 mg de sal de 2,2,2-trifluoroacetato de piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.

Etapa 5: Preparación de 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-clorobencil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Se cargó un matraz con 4-((5-cloro-2-formilfenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo (184 mg, 0,440 mmoles, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (133 mg, 1,32 mmoles, 3,00 equiv) y sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilpiperazina-1-carboxilato (147 mg, 0,520 mmoles, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (280 mg, 1,32 mmoles, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 250 mg (83% de rendimiento) de 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-clorobencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 682 [M+H]+.

Etapa 6: Preparación de ácido 4-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)amino)butanoico

Se cargó un matraz con 4-(2-((4-(ferc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-clorobencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (250 mg, 0,370 mmoles, 1,00 equiv), DCM (10 ml) y t Fa (2 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a ta. Se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 41,8 mg (23% de rendimiento) de ácido 4-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 56,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 - 6,54 (m, 1H), 6,08 - 6,18 (m, 1H), 3,55 - 3,58 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,39 - 2,43 (m, 6H), 1,91 - 1,98 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 506 [M+h ]+.

Ejemplo 3: (5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)glicina

El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 2 usando glicinato de ferc-butilo comercialmente disponible en la etapa 1 para proporcionar (5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)glicina como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 56,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 - 6,61 (m, 1H), 6,51- 6,52 (m, 1H), 6,09 - 6,19 (m, 1H), 3,89 (br, 2H), 3,61 (br, 6H), 2,51 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 478 [M+H]+.

Ejemplo 4: ácido 3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)propanoico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 2 usando 3-aminopropanoato de ferc-butilo comercialmente disponible en la etapa 1, 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y ácido clorhídrico y 1,4-dioxano en la etapa 6 para proporcionar ácido 3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, metanol-cfc) 57,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,89 (m, 2H), 6,12 - 6,20 (m, 1H), 3,57 - 3,67 (m, 6H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,41 - 2,46 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 526 [M+H]+.

Ejemplo 5: ácido 3-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)amino)propanoico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 2 usando 3-aminopropanoato de ferc-butilo comercialmente disponible en la etapa 1 y ácido clorhídrico y 1,4-dioxano en la etapa 6 para proporcionar ácido 3-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)amino)propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, metanol-ck) 5 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 - 6,60 (m, 1H), 6,09 - 6,22 (m, 1H), 3,57 - 3,70 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,32 - 3,41 (m, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 - 2,44 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 492 [M+H]+.

Ejemplo 6: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenilo)glicina

Etapa 1: Preparación de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo

Se cargó un matraz con 2-nitro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 4,56 mmoles, 1,00 equiv), DCE (15 ml) y piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (849 mg, 4,56 mmoles, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,90 g, 13,7 mmoles, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (30 ml). La solución se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) para proporcionar 1,00 g (56% de rendimiento) de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de fercbutilo como un sólido. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un matraz con 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,70 g, 4,37 mmoles, 1,00 equiv), MeOH (10 ml) y paladio al 10% sobre carbono (561 mg). Se introdujo hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta antes de filtrar los sólidos. El filtrado se concentró y se aplicó a una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (9/1). Después de la cromatografía en columna, 1,10 g (70% de rendimiento) de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo se obtuvo como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 360 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de 4-(2-((2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo

Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 4-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de fercbufilo (500 mg, 1,39 mmoles, 1,00 equiv), MeCN (15 ml), 2-bromoacetato de terc-butilo (267 mg, 1,37 mmoles, 1,00 equiv.), y carbonato de potasio (575 mg, 4,16 mmoles, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (97/3) para proporcionar 490 mg (74% de rendimiento) de 4-(2-((2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de clorhidrato de (2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina

Se cargó un matraz con 4-(2-((2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (250 mg, 0,53 mmoles, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico 12,1 M (3ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y se concentró para proporcionar 280 mg de clorhidrato de (2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina como un aceite amarillo claro que se usó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 318 [M+H]+.

Etapa 5: Preparación de (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina

Se cargó un matraz con trifosgeno (79,0 mg, 0,265 mmoles, 0,50 equiv), DCM (10 ml) y HFIP (133 mg, 0,790 mmoles, 1,50 equiv) en nitrógeno. Se añadió DIPEA (205 mg, 1,59 mmoles, 3,00 equiv) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió clorhidrato de (2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina (167 mg, 0,530 mmoles, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las fases orgánicas se combinaron. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 85,8 mg (32% de rendimiento) de (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, metanol-dt) 57,16 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,09 - 6,18 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,58 - 3,67 (m, 6H), 2,48 - 2,49 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 511 [M+H]+.

Ejemplo 7: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-E-alanina

Etapa 1: Preparación de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo

Se cargó un matraz con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehido (1,00 g, 3,95 mmoles, 1,00 equiv), DCE (15 ml) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (813 mg, 4,35 mmoles, 1,10 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,52 g, 11,9 mmoles, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 1,50 g (90% de rendimiento) de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de (2-((4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina

Se cargó un matraz con 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), yoduro de cobre (I) (54,0 mg, 0,284 mmoles, 0,40 equiv), carbonato de cesio (927 mg, 2,85 mmoles, 4,00 equiv) y L-alanina (190 mg, 2,13 mmoles, 3,00 equiv) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (1 ml). El producto bruto (500 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 270 mg (88% de rendimiento) de (2-((4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de clorhidrato de (2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina

Se cargó un matraz con (2-((4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina (200 mg, 0,460 mmoles, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico 12,1 M (3ml). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró a presión reducida para proporcionar 300 mg de clorhidrato de (2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina como un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI, m/z): 332 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometilo)fenil)-L-alanina

Se cargó un matraz con trifosgeno (94,0 mg, 0,315 mmoles, 0,70 equiv), DCM (10 ml) y HFIP (152 mg, 0,900 mmoles, 2,00 equiv) en nitrógeno. Se añadió DIPEA (175 mg, 1,35 mmoles, 3,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta y se añadió clorhidrato de (2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina (150 mg, 0,450 mmoles, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 64,3 mg (27% de rendimiento) de (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazina-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, metanol-ai) 5 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,11 - 6,15 (m, 1H), 4,10 - 4,12 (m, 1H), 3,77 - 3,81 (m, 1H), 3,49 - 3,61 (m, 5H), 2,47 - 2,49 (m, 4H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H). LCMS (ESI, miz): 526 [M+H]+.

Ejemplo 8: clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-afe de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de Referencia)

Etapa 1: Síntesis de 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 equiv.), ACN (5,4X Vol) y pirrolidina (1,0 equiv.). La solución se enfrió por debajo de 20°C. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio sólido (2,5 equiv.) y la suspensión resultante se calentó a 76°C hasta que la reacción se completó mediante análisis de LC. El lote se enfrió y se diluyó con agua (~30X Vol) y EtOAc (~60X Vol), y la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (~30X Vol). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (~30X Vol) y cloruro de sodio acuoso saturado (~30X Vol) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración, se lavó con EtOAc (~60X Vol), y el filtrado y el enjuague se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite. El aceite se diluyó con DCM (~13X Vol) y se adsorbió sobre gel de sílice (~8X peso). Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el gel de sílice seco se cargó en un cartucho Biotage® Ultra, y el producto se eluyó para proporcionar 2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo con un rendimiento de ~85%. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 5 10,14 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 4H); MS (ESI, miz): 244,07 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de piperazina-1,4-dicarboxilato-afe de 1 -(terc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)

Se cargó un matraz con piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-ds de terc-butilo (1,0 equiv.), ACN (~5X Vol) y CDI (1,2 equiv.). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol puro (3 equiv.) manteniendo la temperatura del lote por debajo de 35°C. El lote se calentó a 80°C y se agitó durante al menos 12 h hasta que se completó. El lote se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se trató con agua (~5X Vol), se agitó durante -10 min y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. La suspensión se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (5 x ~1X Vol) y se secó en un horno de vacío a presión reducida durante al menos 4 h a 45-50°C para producir piperazina-1,4-dicarboxilato-ds de 1-(tercbutilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido blanco.

Etapa 3: Síntesis de piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; ácido 2,2,2-trifluoroacético

Se cargó piperazina-1,4-dicarboxilato-afe de 1 -(terc-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) en porciones en un matraz que contenía TFA (5,2 equiv.), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 35°C. El lote se agitó durante al menos 3 h, se enfrió a 0-5°C y se trató lentamente con agua helada (~10X Vol) manteniendo la temperatura del lote a 0-5°C. La suspensión se agitó a 0-5°C durante al menos 30 min y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (~1X Vol) y se secó a 40-45°C en un horno de vacío a presión reducida para producir piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-afe de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; ácido 2,2,2-trifluoroacético como un sólido blanco con un rendimiento de ~96%. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 8,90 (s, 2H), 6,65 (sept, J= 6,6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 289,06 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato-2, 2,3,3,5,5,6,6-afe de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Se cargó un matraz con 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (1 equiv.), piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,05 equiv.) y THF (~12X Vol). La mezcla se agitó y se trató con trietilamina (1,2 equiv.) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante al menos 3,5 h y se trató en porciones con triacetoxiborohidruro de sodio (1,75 equiv.) durante aproximadamente 40 min manteniendo la temperatura del lote por debajo de 30°C. El lote se agitó durante al menos 12 h hasta que la reacción se completó por LC. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (~77X Vol) y agua helada (~58X Vol). Se agitó el lote y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (~58X Vol), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (~58X Vol) y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente desecante se eliminó por filtración y se enjuagó con EtOAc (~232X Vol). El filtrado y el enjuague se combinaron y concentraron a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con DCM (~58X Vol), se trató con gel de sílice (~21X Peso) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El gel de sílice resultante se cargó en un cartucho Biotage® Ultra, y el producto se eluyó para proporcionar 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-ds de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 95%. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,75 (sept, J= 6,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,25-3,21 (m, 4H), 1,97-1,93 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 516,2 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Se cargó un matraz con 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (1,0 equiv.) y MTBE (~21X Vol). La mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico ~4,3 M en isopropanol (1,2 equiv.), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 30°C. La suspensión se trató con MTBE (~5X Vol) y se enfrió a 0-5°C. La suspensión se agitó durante al menos 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con MTBE (~4X Vol) y se secaron a 40-45°C en un horno de vacío a presión reducida para producir clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-ds de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco con un rendimiento del 99%. 1H RMN (300 MHz, metanol-dt) 5 7,67 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,24 (sept, J= 6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 4H), 2,09 (s, 4H); MS (ESI, m/z): 516,17 [M+H]+.

Ejemplo 9: Ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)ox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l-2,2,3,3,5,5,6,6-afe)met¡l)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico (Compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo

2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 equiv.), 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo (1,2 equiv.) (preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el documento WO2007/097470), tolueno (10X Vol) y carbonato de potasio (3,0 equiv.) se combinaron y calentaron a 100°C durante al menos 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc (~35X Vol) y agua (~34X Vol). Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (~34X Vol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el agente desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo como un aceite amarillo con rendimiento del 50%. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 10,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 1 (síntesis alternativa): Síntesis de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo

2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 equiv.), 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo (1,2 equiv.), acetonitrilo (24X Vol) y bicarbonato de sodio (3,0 equiv.) se combinaron y calentaron a ~80°C durante al menos 12 h. Se añadió una porción adicional de bicarbonato de sodio (2,0 equiv.) y el lote se calentó a ~80°C durante al menos 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (~40X Vol) y acetato de etilo (~40X Vol) y se separaron las fases. La fase orgánica se eliminó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (~30X Vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (~20X Vol) y cloruro de sodio acuoso saturado (~20X Vol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el agente desecante se eliminó por filtración. El agente desecante se enjuagó con acetato de etilo (~40X Vol). El filtrado y el enjuague se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el Compuesto 9 como un aceite amarillo con un rendimiento de ~51%.

Etapa 2: Síntesis de 4-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato-2,2,3,3,5,5,6,6-ds de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Se cargó un matraz con p¡peraz¡na-1-carbox¡lato-2,2,3,3,5,5,6,6-afe de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 equiv.), ^(^-formil^-^rifluorometiOfeniO^-metoxibenciOamino^utanoato de terc-butilo (1,05 equiv.), THF (~13X Vol) y trietilamina (1,15 equiv.). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante al menos 1 h. La mezcla de reacción se trató en porciones con triacetoxiborohidruro de sodio (1,75 equiv.) y se agitó durante al menos 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(2-((4-(tercbutox¡)-4-oxobut¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo con un rendimiento del 93-98%. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 5,76 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,71 -1,61 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 724,30 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l-2,2, 3,3,5,5,6,6-d8)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

4-(2-((4-(Terc-butox¡)-4-oxobut¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato-2.2.3.3.5.5.6.6- d8 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (1 equiv.) en DCM (15X Vol) se trató con TFA (3X Vol). La mezcla de reacción se agitó durante al menos 5 h. La mezcla de reacción se trató con agua helada (33X Vol), se enfrió a 0-5°C y se trató con hidróxido de sodio acuoso 3 N hasta que se obtuvo un pH de 8. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El lote se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite a presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna para obtener ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l-2.2.3.3.5.5.6.6- d8)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)butano¡co con un rendimiento del 45-65%. Como alternativa, el aceite se puede purificar mediante cromatografía de fase inversa y las fracciones deseadas se pueden combinar, extraer con DCM, secar sobre sulfato de sodio, filtrar para eliminar el agente desecante y concentrar a presión reducida para obtener ácido 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)met¡l)-5-(trifluorometiOfeniOamino^utanoico con un rendimiento del 40-50%. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) 57,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,13 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,97 (quin, J = 6,9 Hz, 2H); HRMS (ESI, m/z): 548,2036 [M+H]+.

II. Evaluación biológica

Los compuestos se probaron para evaluar su actividad de MAGL y serina hidrolasa utilizando los siguientes ensayos in vitro e in vivo

Perfiles de proteínas basados en la actividad competitiva in vitro (humanos).

Se preincubaron proteomas (corteza prefrontal humana o fracciones de membrana celular) (50 gl, 1,0-2,0 mg/ml de concentración de proteína total) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o JW912 (1,0 gL, 50 gM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se inactivaron con tampón de carga SDS (15 gL - 4X) y se ejecutaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, se determinó la actividad de la serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL utilizando el software ImageJ 1.49k. Los datos de CI50 de este ensayo se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

*** IC50 es inferior a 100 nM

Perfil de proteína basado en la actividad competitiva in vitro (ratón).

Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados celulares) (50 pl, 1,0 mg/ml de concentración de proteína total) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37°C. Las reacciones se inactivaron con tampón de carga SDS (50 pL - 4X) y se ejecutaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, se determinó la actividad de la serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL utilizando el software ImageJ 1.49k.

Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidores.

Los inhibidores se administraron a C57Bl/6J de tipo salvaje por sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y los proteomas cerebrales se prepararon y analizaron según los métodos previamente establecidos (véase Niphakis, M.J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. y Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Los datos de inhibición porcentual de este ensayo se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9

% de inhibición: ### es > 75%; ## está entre 25 y 75%; # es < 25%; NT es no probado

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):

En donde:

R1 es -N(R3)(R5) o -NH(R4);

R3 es -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, o -CH(CH3)CO2H;

R4 es -(CH2K C O 2H;

R5 es H o alquilo C1-3;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

m es 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -N(R3)(R5).

3. El compuesto según la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es H.

4. El compuesto según la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es alquilo C1-3.

5. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -NH(R4).

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.

7. El compuesto según la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es halógeno.

8. El compuesto según la reivindicación 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es -Cl.

9. El compuesto según la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es haloalquilo C1-6.

10. El compuesto según la reivindicación 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es -CF3.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura seleccionada de:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como medicamento.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento del dolor.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.