KR20190077087A

KR20190077087A - Magl 억제제

Info

Publication number: KR20190077087A
Application number: KR1020197016859A
Authority: KR
Inventors: 셰릴 에이 그라이스; 다니엘 제이 버자드; 니콜 에스 화이트; 도날드 엘 허트조그
Original assignee: 어바이드 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-07-02
Also published as: MX2019005771A; AU2017361250A1; TW201831458A; RU2019116514A; CR20190243A; US20180134675A1; EP3541822B1; NI201900050A; CN110248947B; US9981930B1; JP6987859B2; JOP20190105A1; BR112019009991A2; PE20191146A1; CN110248947A; EP3541822A4; CO2019005038A2; TN2019000150A1; CA3043612A1; AR110088A1

Abstract

본원은 피페라진 카바메이트 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 화합물 및 조성물은 MAGL의 조절자로서 유용하다. 나아가, 본 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

MAGL 억제제

교차참조

본원은 전체로서 본원에 참고로 도입되는, 2016년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/423,095호의 이익을 주장한다.

모노아실글리세롤 리파제(MAGL)는 신경계에서, 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)과 같은 엔도칸나비노이드(endocannabinoid)를 가수분해하는 것을 담당하는 효소이다.

본 개시는 예를 들면, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도, 이들의 제조 방법, 및 개시된 화합물을 적어도 하나의 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 개시는 인간과 같은 온혈 동물에서 MAGL 활성을 억제하는 의약의 제조에 있어서의, 및/또는 의약으로서의 개시된 화합물의 용도도 제공한다.

한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 -N(R³)(R⁵) 또는 -NH(R⁴)이고;

R²는 할로겐, C_1-6알킬, -CN, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R³은 -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H 또는 -CH(CH₃)CO₂H이고;

R⁴는 -(CH₂)_m-CO₂H이고;

R⁵는 H 또는 C_1-3알킬이고;

R⁶은 H, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

m은 3이다.

일부 실시양태에서, R¹이 -N(R³)(R⁵)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R⁵가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R⁵가 C_1-3알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R³이 각각 -CH₂CO₂H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R³이 각각 -CH₂CH₂CO₂H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R³이 각각 -CH(CH₃)CO₂H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 -NH(R⁴)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R²가 C_1-6알킬, 할로겐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R²가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R²가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R²가 -CF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 중수소이고;

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 중수소이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

R¹이 수소일 때, n, p, q 및 t 중 적어도 하나는 0이 아니다.

일부 실시양태에서, R¹이 중수소인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0이고, q가 0이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 하기 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 중수소이고;

R², R³ 및 R⁴는 각각 중수소이고;

R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹이 수소일 때, n, p 및 q 중 적어도 하나는 0이 아니거나, 적어도 하나의 R⁵는 중수소이다.

일부 실시양태에서, R¹이 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

또 다른 양태에서, 하기 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증이다.

또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되고, 이때 상기 질환 또는 장애는 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뇌전증/발작 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 시신경척수염(NMO)이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 투렛 증후군이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증이다.

본 개시는 적어도 부분적으로 MAGL을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수형 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "물질"의 언급은 복수의 이러한 물질들을 포함하고, "세포"의 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포들) 및 이들의 균등물의 언급을 포함한다. 물리적 성질, 예컨대, 분자량, 또는 화학적 성질, 예컨대, 화학식에 대한 범위가 본원에서 사용될 때, 범위의 모든 조합들 및 하위조합들, 및 이들 내의 특정 실시양태가 포함된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성(또는 통계학적 실험 오차) 내의 근사치이므로, 상기 숫자 또는 수치 범위가 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1%와 15% 사이에서 변경된다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예컨대, "포함한다" 또는 "포함하고" 또는 "가진" 또는 "비롯한")은 다른 특정 실시양태, 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 과정 등의 실시양태에서 이러한 실시양태가 기재되어 있는 특징으로 "구성되거나" "본질적으로 구성될 수 있다"는 것을 배제하기 위한 것이 아니다.

정의

반대로 특정되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 하기 표시된 의미를 가진다.

본원에서 사용된 바와 같이, C₁-C_x는 C₁-C₂, C₁-C₃ . . . C₁-C_x를 포함한다. C₁-C_x는 그가 표기하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의적 치환기를 제외함).

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.

"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.

"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.

"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.

"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.

"알킬" 또는 "알킬렌"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 15개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들면, C₁-C₁₅ 알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₁₃ 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₈ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₆ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₄ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₃ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₂ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₅-C₁₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₅-C₈ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₂-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알킬 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임), 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^f는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알콕시"는 식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 알킬 쇄이다.

"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 예로는 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알케닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^f, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임), 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^f는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 알키닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^f(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임), 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^f는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 탄소만을 함유하고 6개 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 이때 고리 시스템의 고리들 중 적어도 하나의 고리는 전체적으로 불포화되어 있다. 즉, 상기 고리는 훅켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기의 기원이 되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두어 "아르"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (하나 이상의 할로 기로 임의적으로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^b는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R^c는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.

"아릴옥시"는 식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 이때 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

"아르알킬"은 R^c가 상기 정의된 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등인 식 -R^c-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"아르알킬옥시"는 식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 이때 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다.

"아르알케닐"은 R^d가 상기 정의된 알케닐렌 쇄인 식 -R^d-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"아르알키닐"은 R^e가 상기 정의된 알키닐렌 쇄인 식 -R^e-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"사이클로알킬"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 가진, 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 단환형 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₈ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₇ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₆ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₅ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₄ 사이클로알킬). 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 "사이클로알케닐"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 있다. 다환형 사이클로알킬 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (하나 이상의 할로 기로 임의적으로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^b는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R^c는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.

"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.

"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.

"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬에서 헤테로원자는 임의적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^b는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R^c는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.

"헤테로아릴"은 1개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템의 고리들 중 적어도 하나의 고리가 전체적으로 불포화된, 즉 훅켈 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a(이때, t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a(이때, t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(이때, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R^b는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R^c는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.

"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에의 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자인 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지 부분에의 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자인 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"헤테로아릴옥시"는 식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 이때 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴알킬"은 R^c가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -R^c-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

"헤테로아릴알콕시"는 R^c가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 식 -O-R^c-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유함으로써, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태들은 본 개시에 의해 예상된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 본 개시는 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함한다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체들뿐만 아니라, 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태들, 및 모든 호변이성질체 형태들도 포함된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중심 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토 이성질체, 메타 이성질체 및 파라 이성질체를 지칭한다.

"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 환경에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 의존한다. 호변이성질체 평형의 일부 예로는 하기 평형들이 있다:

"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고 설명이 사건 또는 환경이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 피라졸 화합물들 중 어느 한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태들을 포괄하기 위한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.

"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않고 무기 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등의 사용을 통해 형성된 염을 지칭한다. 유기 산, 예컨대, 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기 산의 사용을 통해 형성된 염도 포함된다. 따라서, 예시적 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 툴루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 구연산염, 젖산염, 말산염, 주석산염, 메탄설폰산염 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르긴산염, 글루콘산염 및 갈락투론산염도 예상된다(예를 들면, 문헌(Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)) 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.

"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민의 사용을 통해 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차 아민, 이차 아민 및 삼차 아민, 천연 생성 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 문헌(Berge et al.)을 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감시키는" 또는 "완화하는"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이들로 한정되지 않는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 방법을 지칭한다. "치료적 이익"은 치료되는 기저 장애의 박멸 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 기저 장애로 고통 받고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 박멸시키거나 완화시킴으로써 달성된다. 예방적 이익을 위해, 특정 질환의 진단이 내려지지 않았을지라도, 조성물은 이 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 이 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 호소하는 환자에게 투여된다.

화합물

본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물은 MAGL의 조절제이다. 이 화합물, 및 이 화합물을 포함하는 조성물은 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물은 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증을 치료하는 데 유용하다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 -N(R³)(R⁵) 또는 -NH(R⁴)이고;

R³은 -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H 또는 -CH(CH₃)CO₂H이고;

R⁴는 -(CH₂)_m-CO₂H이고;

R⁵는 H 또는 C_1-3알킬이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

m은 3이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 H이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 H이고, R³은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 H이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 C_1-3알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 -CH₃이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 -CH₃이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 -CH₃이고, R₃은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R³)(R⁵)이고, R⁵는 -CH₃이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R¹은 -NH(CH₂)₃CO₂H이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 4이다.

일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -F인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -CF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고 R²가 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OR⁶ 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고 R²가 각각 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 4이고 R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R²는 할로겐, C_1-6알킬 -CN, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R³은 -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H 또는 -CH(CH₃)CO₂H이고;

R⁵는 H 또는 C_1-3알킬이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 H이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 H이고, R³은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 H이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 C_1-3알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 C_1-3알킬이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₃이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₃이고, R³은 -CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₃이고, R³은 -CH₂CH₂CO₂H이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₃이고, R³은 -CH(CH₃)CO₂H이다.

화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 4이다.

일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -F인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OCH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 4이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R⁴는 -(CH₂)_m-CO₂H이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

m은 3이다.

화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시양태에서, n은 4이다.

일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -Cl인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -F인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OCH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1이고, R²가 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OR⁶인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃ 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3이고, R²가 각각 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, n이 4이고, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

본원에서 제공된 추가 실시양태는 전술된 특정 실시양태들 중 하나 이상의 실시양태의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 표 1에 제공된 구조를 가진다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 화합물들; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다:

화합물의 제조

본원에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 공지되어 있는 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(벨기에 지일 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(워싱톤주 밀워키 소재, 시그마 케미칼 앤드 플루카(Sigma Chemical and Fluka)를 포함함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀톤 파크 소재), 아크 팜 인코포레이티드(Ark Pharm, Inc.)(일리노이주 리버티빌 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인코포레이티드(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet)(영국 콘웰 소재), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc.)(펜실베니아주 웨스트 체스터 소재), 콤비-블록스(Combi-blocks)(캘리포니아주 샌 디에고 소재), 크레센트 케미칼 컴파니(Crescent Chemical Co.)(뉴욕주 하우포지 소재), 이몰레큘레스(eMolecules)(캘리포니아주 샌 디에고 소재), 피셔 사이언티픽 컴파니(Fisher Scientific Co.)(펜실베니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals)(영국 레이세스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(유타주 로간 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)(캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics)(영국 콘웰 소재), 란캐스터 신테시스(Lancaster Synthesis)(뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)(사우쓰 캐롤라이나주 콜롬비아 소재), 메이브리지 케미칼 컴파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘웰 소재), 파리쉬 케미칼 컴파니(Parish Chemical Co.)(유타주 오렘 소재), 팔츠 앤드 바우어 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.)(코넥티컷주 워터버리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix)(텍사스주 휴스톤 소재), 피어스 케미칼 컴파니(Pierce Chemical Co.)(일리노이주 록포드 소재), 리델 드 하엔 아게(Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 리안 사이언티픽 인코포레이티드(Ryan Scientific, Inc.)(사우쓰 캐롤라이나주 마운트 플레전트 소재), 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals)(캘리포니아주 가데나 소재), 선디아 메디텍(Sundia Meditech)(중국 상하이 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America)(오레곤주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.)(메릴랜드주 록빌 소재) 및 우시(WuXi)(중국 상하이 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원들로부터 입수된다.

본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 상기 제조를 기술하는 논문의 언급을 제공하는 적합한 참고 교재 및 논문은 예를 들면, 문헌("Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York); 문헌(S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983); 문헌(H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972); 문헌(T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992); 문헌(J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 상기 제조를 기술하는 논문의 언급을 제공하는 추가 적합한 참고 교재 및 논문은 예를 들면, 문헌(Fuhrhop, J. and Penzlin G., "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5); 문헌(Hoffman, R.V., "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5); 문헌(Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4); 문헌(March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2); 문헌(Otera, J. (editor), "Modern Carbonyl Chemistry", (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1); 문헌(Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9); 문헌(Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0); 문헌(Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2); 문헌("Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes); 문헌("Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes); 및 문헌("Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes)을 포함한다.

구체적인 반응물 및 유사한 반응물은 대다수의 공용 도서관 및 대학 도서관에서 입수될 수 있는, 미국 화학 협회의 화학 초록 서비스에 의해 제조된 공지되어 있는 화학물질의 색인을 통해서도 확인될 뿐만 아니라, 온라인 데이터베이스(보다 더 상세한 내용에 대해서는 워싱톤 디씨에 소재하는 미국 화학 협회와 접촉할 수 있음)를 통해서도 확인된다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수될 수 없는 화학물질은 주문제작 화학 합성 회사에 의해 임의적으로 제조되고, 이때 대다수의 표준 화학물질 공급 회사들(예를 들면, 상기 나열된 회사들)은 주문제작 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 피페라진 카바메이트의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 문헌(P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)이다.

본원에 개시된 피페라진 카바메이트의 추가 형태

이성질체

나아가, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 시스 이성질체들, 트랜스 이성질체들, 신(syn) 이성질체들, 안티(anti) 이성질체들, 엔트게겐(entgegen)(E) 이성질체들 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체들뿐만 아니라, 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 식 내에서 모든 가능한 호변이성질체들을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체 형태들, 거울상이성질체 형태들 및 에피머 형태들뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 비롯된, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미체 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분해에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학적 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물들을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 착물(예를 들면, 결정성 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질(예를 들면, 융점, 끓는점, 가용성, 반응성 등)을 갖고, 이 비유사성을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 가용성의 차이에 기반을 둔 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 그 후, 일부 실시양태에서, 라세미체화를 야기하지 않을 임의의 실용적인 수단으로 분해제와 함께 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.

표지된 화합물

본원에서 제공된 화합물의 동위원소 농축 유사체도 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다는 사실을 제외하고 본원에서 언급된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입되는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ^l5N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl가 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, ³H 및 ¹⁴C가 도입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중질 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 ²H를 사용한 치환은 보다 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건으로부터 비롯된 일부 치료적 장점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.

약물동력학("PK"), 약물역학("PD") 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 동위원소 농축(예를 들면, 중수소화)은 이미 일부 부류의 약물들에 의해 입증되었다. 예를 들면, 문헌(Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)); 문헌(Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)); 문헌(Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994)); 문헌(Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)); 문헌(Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994)); 문헌(Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)); 문헌(Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999))을 참조한다.

임의의 특정 이론에 의해 제한받고자 하는 것은 아니지만, 약물의 동위원소 농축은 예를 들면, (1) 원치 않는 대사물질을 감소시키거나 제거하고/하거나, (2) 모 약물의 반감기를 증가시키고/시키거나, (3) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 수를 감소시키고/시키거나, (4) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 양을 감소시키고/시키거나, (5) 임의의 활성 대사물질이 형성되는 경우 활성 대사물질의 형성을 증가시키고/시키거나, (6) 특정 조직에서 유해한 대사물질의 생성을 감소시키고/시키거나, 조합 요법이 의도적이든 아니면 의도적이 아니든 조합 요법을 위한 보다 더 효과적인 약물 및/또는 보다 더 안전한 약물을 생성하는 데 사용될 수 있다.

원자를 그의 동위원소들 중 하나로 대체하는 것은 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 초래할 것이다. 이 현상은 동력학적 동위원소 효과("KIE")로서 공지되어 있다. 예를 들면, C-H 결합이 화학 반응의 속도 결정 단계(즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 가진 단계) 동안 깨지는 경우, 그 수소를 중수소로 치환시키는 것은 반응 속도의 감소를 야기할 것이고, 과정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동력학적 동위원소 효과("DKIE")로서 공지되어 있다(예를 들면, 문헌(Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)); 문헌(Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)) 참조).

DKIE의 크기는 C-H 결합이 깨지는 소정의 반응의 속도와, 수소가 중수소로 치환되어 있는 경우 동일한 반응의 속도의 비로서 표현될 수 있다. DKIE는 약 1(동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대, 수소가 중수소로 치환될 때 반응이 50배 이상 더 느려질 수 있다는 것을 의미하는 50 이상일 수 있다. 특정 이론에 의해 제한받고자 하는 것은 아니지만, 높은 DKIE 값은 불확실성 원리의 결과인 터널링(tunneling)으로서 공지되어 있는 현상에 부분적으로 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 질량에 기인하고, 양성자를 수반하는 전이 상태가 종종 요구된 활성화 에너지의 부재 하에서 형성될 수 있기 때문에 일어난다. 중수소가 수소보다 더 큰 질량을 갖기 때문에, 중수소가 이 현상을 겪을 확률은 통계학적으로 훨씬 더 낮다.

삼중수소("T")는 연구, 융합 반응기, 중성자 생성기 및 방사성약물에서 사용되는, 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵에서 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자 중량을 가진 수소 원자이다. 삼중수소는 천연적으로 환경에서 매우 낮은 농도로 존재하고, 가장 흔하게는 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 서서히 붕괴되고(반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외각 층을 침투할 수 없는 낮은 에너지 베타 입자를 방사한다. 내부 노출은 이 동위원소와 관련된 주요 위험이나, 상당한 건강 위험을 부가할 정도로 큰 양으로 섭취되어야 한다. 중수소에 비해, 더 적은 양의 삼중수소가 위험 수준에 도달하기 전에 소비되어야 한다. 수소를 삼중수소("T")로 치환시키는 것은 중수소보다 더 강한 결합을 야기하고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 제공한다.

유사하게, 탄소를 ¹³C 또는 ¹⁴C로 치환시키는 것, 황을 ³³S, ³⁴S 또는 ³⁶S로 치환시키는 것, 질소를 ¹⁵N로 치환시키는 것, 및 산소를 ¹⁷O 또는 ¹⁸O로 치환시키는 것을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 다른 원소를 동위원소로 치환시키는 것은 유사한 동력학적 동위원소 효과를 제공할 것이다.

동물 신체는 그의 순환계로부터 외부 물질, 예컨대, 치료제를 제거할 목적으로 다양한 효소들을 발현한다. 이러한 효소들의 예로는 이 외부 물질과 반응하고 이 외부 물질을 신장에 의해 배출될 보다 더 높은 극성의 중간체 또는 대사물질로 전환시키는 사이토크롬 P450 효소(("CYP"), 에스터라제, 프로테아제, 리덕타제, 데하이드로게나제 및 모노아민 옥시다제가 있다. 약학 화합물의 가장 흔한 대사물질 반응들 중 일부는 탄소-수소(C-H) 결합을 탄소-산소(C-O) 또는 탄소-탄소(C-C) pi-결합으로 산화시키는 것을 수반한다. 생성된 대사물질은 생리학적 조건 하에서 안정할 수 있거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약물동력학, 약물역학, 및 급성 및 장기간 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물들의 경우, 이러한 산화는 신속하다. 그 결과, 이 약물들은 다수의 또는 높은 매일 용량의 투여를 종종 요구한다.

본원에서 제공된 화합물의 일부 위치들에서의 동위원소 농축은 천연 동위원소 조성을 가진 유사한 화합물에 비해 본원에서 제공된 화합물의 약물동력학적, 약리학적 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 미치는 검출 가능한 KIE를 생성할 수 있다. 한 실시양태에서, 중수소 농축은 대사 동안 C-H 결합 절단의 부위에 대해 수행된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 중수소이고;

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 중수소이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

R¹이 수소일 때, n, p, q 및 t 중 적어도 하나는 0이 아니다.

일부 실시양태에서, R¹이 수소인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 중수소인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 4인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 5인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 6인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 7인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 8인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 1인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 2인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 3인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 4인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 5인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 6인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 7인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 8인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, R¹이 중수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 0이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 1이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 1인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 8이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 0인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 8인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 8이고, p가 0이고, q가 0이고, t가 8인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 중수소이고, n이 8이고, p가 2이고, q가 3이고, t가 8인 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 구조 X-Y-Z를 가진 화합물이 제공되고, 이때 X-Y-Z는 표 2 내지 4에서 정의된 X, Y 및 Z의 임의의 조합이다.

일부 실시양태에서, 하기 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 중수소이고;

R², R³ 및 R⁴는 각각 중수소이고;

R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

일부 실시양태에서, R¹이 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 4인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 5인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 6인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 7인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 8인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 2개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 3개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 4개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 5개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 6개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 7개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 중수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 1이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, 1개의 R⁵가 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 8이고, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 수소이고, n이 8이고, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R¹이 중수소이고, n이 8이고, p가 2이고, q가 3이고, R⁵가 각각 중수소인 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 구조 X'-Y'-Z'를 가진 화합물이 제공되고, 이때 X'-Y'-Z'는 표 5 내지 7에서 정의된 X', Y' 및 Z'의 임의의 조합이다.

또 다른 양태에서, 하기 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 제공된다:

약학적으로 허용 가능한 염

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가짐으로써, 다수의 무기 또는 유기 염기들, 및 무기 또는 유기 산들 중 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이 염들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조되거나, 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.

용매화물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.

용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화의 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로써, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이들로 한정되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조된다. 추가로, 본원에서 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로서 간주된다.

프로드러그

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 프로드러그를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 프로드러그를 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.

일부 실시양태에서, 프로드러그는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기들의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유결합되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20종의 천연 생성 아미노산들을 포함하나 이들로 한정되지 않고, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함한다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기들의 올리고뉴클레오타이드가 본 발명의 화합물에 공유결합되어 있는 화합물을 포함한다.

본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 삼차 아민의 사차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르도 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실산 기를 가진 화합물은 프로드러그로 전환된다. 예를 들면, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 일부 경우, 이 프로드러그 모이어티들 모두가 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 기를 포함한다.

하이드록시 프로드러그는 문헌(Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115)에 요약된 바와 같이 아실옥시알킬(예를 들면, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 에스테르를 포함한다.

아민 유래의 프로드러그는 하기 기들 및 기들의 조합뿐만 아니라 설폰아미드 및 포스폰아미드도 포함하나 이들로 한정되지 않는다:

일부 경우, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응들에 민감하므로, 방향족 고리 구조에의 적절한 치환기의 도입은 이 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거한다.

약학 조성물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물을 순수한 화학물질로서 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물을, 선택된 투여 경로 및, 예를 들면, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)))에 기재된 표준 약학 관행을 기반으로 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로서도 지칭됨)와 조합한다.

따라서, 본원은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 잘 맞고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.

한 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물은 예를 들면, 합성 방법의 단계들 중 하나 이상의 단계에서 생성된 오염 중간체 또는 부산물과 같은 약 5% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자를 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.

약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질, 눈 또는 에어로졸 투여에 적합한 약학 조성물을 포함한다.

예시적 약학 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 혼합물 중에 하나 이상의 개시된 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 제제의 형태, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 예를 들면, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 실시양태에서, 주 활성 성분을 약학 담체, 예를 들면, 통상의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약학 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여, 개시된 화합물 또는 이의 무독성 약학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이 예비제제 조성물을 균질한 조성물로서 지칭할 때, 이것은 조성물이 동등하게 효과적인 유닛 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분되도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있다는 것을 의미한다.

경구 투여를 위한 고체 제형(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 물질들 중 임의의 물질과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤화제, 예를 들면, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용하는 연질 충전된 젤라틴 캡슐 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서도 사용된다.

일부 실시양태에서, 정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분을 사용하는 압착 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압착된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 본 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제 및 다른 고체 제형, 예컨대, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 선이 새겨지거나, 코팅물 및 외피, 예컨대, 장코팅물 및 다른 코팅물을 갖도록 제조된다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 포함한다. 경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 본 조성물 이외에 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 현탁액은 본 조성물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 직장 또는 질 투여를 위한 제제는 본 조성물을, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고 실온에서 고체이나 체온에서 액체이므로, 체강에서 용융되어 활성 물질을 방출할 좌약으로서 제공된다.

본 조성물의 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요구될 때 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

일부 실시양태에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 조성물 이외에 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 산제 및 스프레이는 본 조성물 이외에 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 추가로 함유한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 눈 투여를 위한 점안제로서 제제화된다.

본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 비수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시양태에서, 음파 분무기는 물질이 본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 전단에 노출되는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 구체적인 본 조성물의 요건에 따라 변경되나, 전형적으로 무독성 계면활성제(Tween, Pluronic 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.

비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 일부 실시양태에서 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 대상으로 삼은 수용자의 혈액과 등장성을 갖게 만드는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 함께 본 조성물을 포함한다.

약학 조성물에서 사용되는 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린이 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.

개시된 화합물 및 장 물질; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장 약학 제제도 예상된다. 장 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성을 갖고 특정 pH의 장액에서 주로 가용성을 가진 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(창자)의 부분이고, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장 물질은 예를 들면, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8 또는 약 10.0의 pH까지 가용성을 갖지 않는다. 예시적 장 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 계열), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인(zein), 쉘락(shellac) 및 코팔 콜로포륨(copal collophorium), 및 여러 상업적으로 입수 가능한 장 분산 시스템들(예를 들면, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 물질들 각각의 가용성은 공지되어 있거나 시험관내에서 용이하게 측정될 수 있다.

본원에 기재된 적어도 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간) 상태, 즉 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령 및 다른 요인에 따라 상이하다.

약학 조성물은 치료될(또는 예방될) 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적합한 투여 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 구체적인 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생법은 치료 및/또는 예방 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예컨대, 보다 더 빈번한 완전한 또는 부분적 관해, 또는 보다 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용함으로써 일반적으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 의해 좌우된다.

경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1회 내지 4회 이상이다.

방법

본원은 MAGL의 활성을 조절하는 방법을 개시한다. 예를 들면, 예상되는 방법은 상기 효소를 본원에 기재된 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법들 중 하나 이상의 방법에 의해 사용되는 화합물은 본원에 기재된 속, 하위속 또는 특정 화합물들 중 한 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물이다. MAGL을 조절하거나 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 당분야에서 공지되어 있고/있거나 본원에 기재된 절차에 의해 평가된다. 이 개시의 또 다른 양태는 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본원은 장애, 예컨대, 급성 또는 만성 통증 및 신경병증 중 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법도 개시한다. 개시된 방법은 본원에 기재된 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 복합 부위 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 복합 부위 통증 증후군을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 뇌전증/발작 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌전증/발작 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 시신경척수염(NMO)의 치료를 필요로 하는 환자에서 시신경척수염(NMO)을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 투렛 증후군을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 복부 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 야기된 통증, 중추성 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상적혈구병에서의 혈관폐쇄 통증 위기, 다발성 경화증과 관련된 경직, 통증, 수면 장애 또는 방광 기능장애, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염, 또는 기능성 소화불량의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 급성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 암 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 암 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 말초 신경병증에 의해 야기된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 중추성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중추성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 섬유근육통의 치료를 필요로 하는 환자에서 섬유근육통을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 겸상적혈구병에서의 혈관폐쇄 통증 위기의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 혈관폐쇄 통증 위기를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증과 관련된 경직, 통증, 수면 장애 또는 방광 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 경직, 통증, 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 기능성 흉통의 치료를 필요로 하는 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 기능성 소화불량의 치료를 필요로 하는 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원은 지속성 운동 틱 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원은 지속성 음성 틱 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 안내 안압(IOP)을 낮출 필요가 있는 환자에서 안내 안압(IOP)을 낮추는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 녹내장의 치료를 필요로 하는 환자에서 녹내장을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에서 소양증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 다운 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원은 오피오이드 진통제로 치료받고 있는 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승작용적으로 증강시키는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원은 오피오이드 진통제로 치료받고 있는 환자에서 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

또 다른 실시양태에서, 긴장이상의 치료를 필요로 하는 환자에서 긴장이상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원은 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 필요로 하는 환자에서 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원은 강박 장애(OCD)의 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애(OCD)를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 본원은 헌팅톤병의 치료를 필요로 하는 환자에서 헌팅톤병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 본원은 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 본원은 졸중 후 기능적 결과의 개선을 필요로 하는 환자에서 이러한 기능적 결과를 개선하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 본원은 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 본원은 삼차 신경통의 치료를 필요로 하는 환자에서 삼차 신경통을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원은 혀인두 신경통의 치료를 필요로 하는 환자에서 혀인두 신경통을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법들 중 하나 이상의 방법에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본원에 기재된 속, 하위속 또는 특정 화합물들 중 한 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (A) 또는 (B)의 화합물이다.

개시된 화합물은 최적 약학 효능을 제공할 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정 적용에 사용하기 위해 요구된 용량은 선택된 구체적인 화합물 또는 조성물뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 병행 약물치료 또는 환자가 따를 특수 규정식 및 다른 요인에 따라 환자마다 상이할 것이고, 이때 적절한 용량은 궁극적으로 주치의의 재량에 달려 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 인지된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 본원에 개시된 예상되는 화합물은 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 유닛 제제로 경구 투여되거나, 피하 투여되거나, 국소 투여되거나, 비경구 투여되거나, 흡입 스프레이에 의해 투여되거나 직장 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사, 또는 주입 기법을 포함한다.

조합 요법, 예를 들면, 개시된 화합물 및 추가 활성 물질을 의도된 특정 치료 섭생법의 부분으로서 공-투여하여, 이 치료제들의 공-작용으로부터 유리한 효과를 제공하는 것도 본원에서 예상된다. 조합의 유리한 효과는 치료제들의 조합으로부터 비롯된 약물동력학적 또는 약물역학적 공-작용을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이 치료제들의 조합 투여는 전형적으로 소정의 기간(통상적으로 선택된 조합에 따라 수주, 수개월 또는 수년)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법은 다수의 치료제들을 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것뿐만 아니라 이 치료제들, 또는 치료제들 중 적어도 2종의 치료제들을 실질적으로 동시적 방식으로 투여하는 것도 포괄하기 위한 것이다.

실질적으로 동시적 투여는 예를 들면, 각각의 치료제에 대한 단일 제제 또는 조성물(예를 들면, 고정된 비의 각각의 치료제를 가진 정제 또는 캡슐), 또는 다수의 단일 제제들(예를 들면, 캡슐들)을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시적 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행된다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 반면, 상기 조합의 다른 치료제는 경구 투여된다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료제들은 경구 투여되거나, 모든 치료제들은 정맥내 주사에 의해 투여된다.

조합 요법은 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법과 추가로 조합하여 상기 치료제를 투여하는 것도 포괄한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공-작용으로부터의 유리한 효과가 달성되는 한, 비-약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들면, 적절한 경우, 유리한 효과는 비-약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어 수주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 여전히 달성된다.

조합의 성분들은 동시적으로 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 성분들은 동일한 약학적으로 허용 가능한 담체에 존재하므로 동시적으로 투여된다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약학 담체, 예컨대, 통상의 경구 제형에 존재한다.

예를 들면, 예상된 통증 치료의 경우, 개시된 화합물은 또 다른 통증 치료제, 예컨대, 오피오이드, 칸나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 억제제, 아세트아미노펜 및/또는 비-스테로이드성 소염제와 공-투여된다. 공-투여되는, 예를 들면, 통증 치료용 추가 치료제는 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌 및 레보르파놀을 포함한다.

공-투여될 것으로 예상되는 다른 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕십, 파레콕십, 리모나반트 및/또는 에토리콕십을 포함한다.

하기 실시예는 단지 다양한 실시양태들을 예시하는 것으로서 제공되고 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 될 것이다.

실시예

약어의 목록

달리 표시되어 있지 않은 한, 앞에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 설명 전체에서 하기 약어들은 하기 의미를 가진 것으로 이해될 것이다:

ACN 또는 MeCN 아세토니트릴

Bn 벤질

BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트

CDI 1,1'-카보닐디이미다졸

Cy 사이클로헥실

DCE 디클로로에탄(ClCH₂CH₂Cl)

DCM 디클로로메탄(CH₂Cl₂)

DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

equiv 당량(들)

Et 에틸

EtOH 에탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LAH 수소화알루미늄리튬

Me 메틸

MeOH 메탄올

MS 질량 분광법

NMM N-메틸모르폴린

NMR 핵 자기 공명

PMB 파라-메톡시벤질

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

I. 화학적 합성

달리 표시되어 있지 않은 한, 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 받은 상태로 사용되었다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환을 위해 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품이 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고 최적화되지 않았다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행되었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz)로 보고된다. 양성자 스펙트럼의 경우, 용매 피크는 기준 피크로서 사용되었다.

실시예 1: 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산

단계 1: tert -부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조

4-메톡시벤즈알데하이드(27.42 g, 201.40 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-아미노부타노에이트(32.04 g, 201.22 mmol, 1.00 당량) 및 EtOH(270 ㎖)을 1 ℓ 환저 플라스크에 넣었다. 수득된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, NaBH₄(4.57 g, 120.80 mmol, 0.60 당량)을 여러 회분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(1:10-1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 43 g(76%)의 tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조

tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(25.4 g, 90.92 mmol, 1.20 당량), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(14.5 g, 75.48 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(145 g) 및 탄산칼륨(31.4 g, 227.19 mmol, 3.00 당량)을 1 ℓ 환저 플라스크에 넣었다. 수득된 용액을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수득된 용액을 실온까지 냉각시키고 500 ㎖의 EtOAc 및 500 ㎖의 H₂O로 희석하였다. 유기 층을 분리하였고 수성 층을 500 ㎖의 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(1:50-1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 17 g(50%)의 tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 10.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

단계 3: 1-( tert -부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트의 제조

tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(163 g, 875.16 mmol, 1.00 당량), CDI(170.2 g, 1.05 mol, 1.20 당량) 및 MeCN(652 ㎖)을 2 ℓ 환저 플라스크에 넣었다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, HFIP(441.3 g, 2.63 mol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 수득된 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후 실온까지 냉각시켰다. H₂O(1.2 ℓ)을 첨가하여 생성물을 침전시키고 10분 동안 교반한 후, 용매의 일부를 진공 중에서 제거하였다. 고체를 여과로 모으고 500 ㎖의 H₂O로 3회 세척하였다. 그 다음, 생성물을 1.6 ℓ의 H₂O에 용해시키고 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 감압 하에서 오븐에서 건조하여 백색 고체로서 310 g(93%)의 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트를 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 5.78 - 5.72 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조

TFA(462 g, 4.09 mol, 5.18 당량)를 2 ℓ 환저 플라스크에 넣었다. 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트(300 g, 788.89 mmol, 1.00 당량)를 여러 회분으로 TFA 용액에 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 3 ℓ의 H₂O로 희석하였다. 반응 혼합물을 빙욕조로 2℃까지 냉각시키고 슬러리를 형성하였다. 고체를 여과로 모으고 300 ㎖의 H₂O로 세척하였다. 상기 고체를 감압 하에서 건조하여, 백색 고체로서 290 g(93%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.00 (s, 2H), 6.71-6.58 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H).

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(17 g, 37.65 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(15.62 g, 39.63 mmol, 1.10 당량) 및 TEA(4.37 g, 43.19 mmol, 1.15 당량)를 500 ㎖ 환저 플라스크에 넣었다. THF(170 ㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(13.97 g, 65.88 mmol, 1.75 당량)를 여러 회분으로 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(1:20-1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 17 g(63%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 716 [M+H]⁺.

단계 6: 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산의 제조

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(15 g, 20.96 mmol, 1.00 당량), DCM(200 ㎖) 및 TFA(50 ㎖)를 1 ℓ 환저 플라스크에 넣었다. 수득된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 500 g의 H₂O/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 용액을 0℃에서 유지하였고, 3 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 값을 5 내지 6으로 조절하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8의 pH로 더 조절하였다. 수성 용액을 200 ㎖의 DCM으로 2회 추출하였고, 조합된 유기 층을 H₂O(100 ㎖)로 세척한 후 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 Flash-Prep-HPLC로 정제하고 동결건조로 건조하여, 밝은 녹색 고체로서 5.07 g(45%)의 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 6H), 2.02 - 1.93 (m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 540 [M+H]⁺.

실시예 2: 4-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)부탄산

플라스크를 4-메톡시벤즈알데하이드(4.27 g, 31.4 mmol, 1.00 당량), EtOH(30 ㎖) 및 tert-부틸 4-아미노부타노에이트(5.00 g, 31.4 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.718 g, 18.9 mmol, 0.60 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(2/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 4.55 g(52% 수율)의 tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 4-((5-클로로-2-포르밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조

질소 하에서 플라스크를 tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(400 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 ㎖), DIPEA(553 mg, 4.28 mmol, 3.00 당량) 및 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(225 mg, 1.42 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였고, 유기 층을 조합하였다. 조합된 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(1/6)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 184 mg(31% 수율)의 tert-부틸 4-((5-클로로-2-포르밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 418 [M+H]⁺.

질소 하에서 플라스크를 트리포스겐(7.98 g, 26.9 mmol, 0.50 당량), DCM(150 ㎖) 및 HFIP(18.1 g, 108 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(20.8 g, 161 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였고, 수득된 용액을 2시간 동안 교반한 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(10.0 g, 53.7 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(150 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르(1/4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 15.5 g(76% 수율)의 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 381 [M+H]⁺.

플라스크를 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트(200 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 채웠다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 밝은 황색 오일로서 250 mg의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 281 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-((5-클로로-2-포르밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(184 mg, 0.440 mmol, 1.00 당량), DCE(10 ㎖), TEA(133 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(147 mg, 0.520 mmol, 1.20 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(280 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. DCM/MeOH(98/2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 250 mg(83% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 682 [M+H]⁺.

단계 6: 4-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)부탄산의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(250 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 채웠다. 수득된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 41.8 mg(23% 수율)의 4-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 - 6.54 (m, 1H), 6.08 - 6.18 (m, 1H), 3.55 - 3.58 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.43 (m, 6H), 1.91 - 1.98 (m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 506 [M+H]⁺.

실시예 3: (5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)글리신

단계 1에서 상업적으로 입수 가능한 tert-부틸 글리시네이트를 사용하여 실시예 2의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 합성함으로써, 백색 고체로서 (5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)글리신을 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.61 (m, 1H), 6.51 - 6.52 (m, 1H), 6.09 - 6.19 (m, 1H), 3.89 (br, 2H), 3.61 (br, 6H), 2.51 (br, 4H). LCMS(ESI, m/z): 478 [M+H]⁺.

실시예 4: 3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)프로판산

단계 1에서 상업적으로 입수 가능한 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트를 사용하고 단계 2에서 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하고 단계 6에서 염산 및 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 2의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조함으로써, 백색 고체로서 3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)프로판산를 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 2H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 3.57 - 3.67 (m, 6H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.46 (m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 526 [M+H]⁺.

실시예 5: 3-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)프로판산

단계 1에서 상업적으로 입수 가능한 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트를 사용하고 단계 6에서 염산 및 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 2의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조함으로써, 백색 고체로서 3-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)프로판산을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 - 6.60 (m, 1H), 6.09 - 6.22 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.44 (m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 492 [M+H]⁺.

실시예 6: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신

단계 1: tert -부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 4.56 mmol, 1.00 당량), DCE(15 ㎖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(849 mg, 4.56 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.90 g, 13.7 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 상기 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. DCM/MeOH(95/5)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 1.00 g(56% 수율)의 tert-부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 390 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.70 g, 4.37 mmol, 1.00 당량), MeOH(10 ㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(561 mg)으로 채웠다. 수소를 도입하였고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 DCM/MeOH(9/1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 컬럼 크로마토그래피 후, 1.10 g(70% 수율)의 tert-부틸 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 360 [M+H]⁺.

단계 3: tert -부틸 4-(2-((2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

50 ㎖ 환저 플라스크를 tert-부틸 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), MeCN(15 ㎖), tert-부틸 2-브로모아세테이트(267 mg, 1.37 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(575 mg, 4.16 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. DCM/MeOH(97/3)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 490 mg(74% 수율)의 tert-부틸 4-(2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 474 [M+H]⁺.

단계 4: (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(250 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 12.1 M 염산(3 ㎖)으로 채웠다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하여, 밝은 황색 오일로서 280 mg의 (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신 하이드로클로라이드를 제공하였고, 이 오일을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS(ESI, m/z): 318 [M+H]⁺.

단계 5: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신의 제조

질소 하에서 플라스크를 트리포스겐(79.0 mg, 0.265 mmol, 0.50 당량), DCM(10 ㎖) 및 HFIP(133 mg, 0.790 mmol, 1.50 당량)로 채웠다. DIPEA(205 mg, 1.59 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신 하이드로클로라이드(167 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였고, 유기 층을 조합하였다. 조합된 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 85.8 mg(32% 수율)의 (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.09 - 6.18 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 6H), 2.48 - 2.49 (m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 511 [M+H]⁺.

실시예 7: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌

단계 1: tert -부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 3.95 mmol, 1.00 당량), DCE(15 ㎖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(813 mg, 4.35 mmol, 1.10 당량)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.52 g, 11.9 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. DCM/MeOH(98/2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 1.50 g(90% 수율)의 tert-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 423 [M+H]⁺.

단계 2: (2-((4-( tert -부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌의 제조

질소 하에서 플라스크를 tert-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 ㎖), 요오드화구리(I)(54.0 mg, 0.284 mmol, 0.40 당량), 탄산세슘(927 mg, 2.85 mmol, 4.00 당량) 및 L-알라닌(190 mg, 2.13 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하고 물(1 ㎖)로 켄칭하였다. 미정제 생성물(500 mg)을 분취 HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 270 mg(88% 수율)의 (2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 432 [M+H]⁺.

단계 3: (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 (2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌(200 mg, 0.460 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 12.1 M 염산(3 ㎖)으로 채웠다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여, 밝은 황색 고체로서 300 mg의 (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌 하이드로클로라이드를 제공하였고, 이 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS(ESI, m/z): 332 [M+H]⁺.

단계 4: (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌의 제조

질소 하에서 플라스크를 트리포스겐(94.0 mg, 0.315 mmol, 0.70 당량), DCM(10 ㎖) 및 HFIP(152 mg, 0.900 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(175 mg, 1.35 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 (2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌 하이드로클로라이드(150 mg, 0.450 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 64.3 mg(27% 수율)의 (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 - 6.15 (m, 1H), 4.10 - 4.12 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 3.49 - 3.61 (m, 5H), 2.47 - 2.49 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS(ESI, m/z): 526 [M+H]⁺.

실시예 8: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ 하이드로클로라이드

단계 1: 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 합성

플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.0 당량), ACN(5.4배 부피) 및 피롤리딘(1.0 당량)으로 채웠다. 용액을 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체 탄산수소나트륨(2.5 당량)을 첨가하였고, 반응의 완료가 LC 분석에 의해 확인될 때까지, 수득된 슬러리를 76℃로 가열하였다. 회분을 냉각시키고 물(약 30배 부피) 및 EtOAc(약 60배 부피)로 희석하였고, 수성 층을 분리하고 EtOAc(약 30배 부피)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 물(약 30배 부피) 및 포화된 수성 염화나트륨(약 30배 부피)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과로 제거하고 EtOAc(약 60배 부피)로 세척하였고, 여과액 및 세정액을 감압 하에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 DCM(약 13배 부피)으로 희석하고 실리카 겔(약 8배 중량)에 흡착시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 건조된 실리카 겔을 Biotage^® 울트라 카트리지에 적재하였고, 생성물을 용출하여 황색 오일로서 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 약 85% 수율로 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 4H); MS(ESI, m/z): 244.07 [M+H]⁺.

단계 2: 1-( tert -부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트- d ₈ 의 합성

플라스크를 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈(1.0 당량), ACN(약 5배 부피) 및 CDI(1.2 당량)로 채웠다. 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 회분 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 순수한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(3 당량)을 첨가하였다. 회분을 80℃까지 가열하고 완료될 때까지 적어도 12시간 동안 교반하였다. 회분을 주위 온도까지 냉각시켰다. 슬러리를 물(약 5배 부피)로 처리하고 약 10분 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(5 x 약 1배 부피)로 세척하고 45℃ 내지 50℃에서 적어도 4시간 동안 감압 하에서 진공 오븐 내에서 건조하여, 백색 고체로서 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트-d ₈을 전달하였다.

단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ ;2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성

반응 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 TFA(5.2 당량)를 함유하는 플라스크를 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1,4-디카복실레이트-d ₈로 나누어 채웠다. 회분을 적어도 3시간 동안 교반하고 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고 회분 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 빙냉수(약 10배 부피)로 서서히 처리하였다. 슬러리를 적어도 30분 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(약 1배 부피)로 세척하고 감압 하에서 진공 오븐 내에서 40℃ 내지 45℃에서 건조하여, 백색 고체로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈;2,2,2-트리플루오로아세트산을 약 96% 수율로 전달하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 6.65 (sept, J = 6.6 Hz, 1H); MS(ESI, m/z): 289.06 [M+H]⁺.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ 의 합성

플라스크를 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈;2,2,2-트리플루오로아세트산(1.05 당량) 및 THF(약 12배 부피)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 트리에틸아민(1.2 당량)으로 처리하였다. 회분을 적어도 3.5시간 동안 교반하고 회분 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 약 40분에 걸쳐 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.75 당량)로 나누어 처리하였다. 반응의 완료가 LC에 의해 확인될 때까지 회분을 적어도 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(약 77배 부피) 및 빙수(약 58배 부피)로 처리하였다. 회분을 교반하였고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(약 58배 부피)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨(약 58배 부피)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과로 제거하고 EtOAc(약 232배 부피)로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 오일을 DCM(약 58배 부피)으로 희석하고 실리카 겔(약 21배 중량)로 처리하였고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 실리카 겔을 Biotage^® 울트라 카트리지에 적재하였고, 생성물을 용출하여 황색 고체로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈을 95% 수율로 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.75 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.25-3.21 (m, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H); MS(ESI, m/z): 516.2 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ 하이드로클로라이드의 합성

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈(1.0 당량) 및 MTBE(약 21배 부피)로 채웠다. 회분 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 이소프로판올 중의 약 4.3 M 염산 용액(1.2 당량)으로 처리하였다. 슬러리를 MTBE(약 5배 부피)로 처리하고 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 적어도 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MTBE(약 4배 부피)로 세척하고 감압 하에서 진공 오븐 내에서 40℃ 내지 45℃에서 건조하여, 백색 고체로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈ 하이드로클로라이드를 99% 수율로 전달하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.09 (s, 4H); MS(ESI, m/z): 516.17 [M+H]⁺.

실시예 9: 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ )메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산

단계 1: tert -부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 합성

2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.0 당량), tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(1.2 당량)(예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO2007/097470호에 기재된 공지된 방법에 의해 제조됨), 톨루엔(10배 부피) 및 탄산칼륨(3.0 당량)을 조합하고 적어도 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(약 35배 부피) 및 물(약 34배 부피)로 처리하였다. 유기 층을 제거하였고, 수성 층을 EtOAc(약 34배 부피)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조제를 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 50% 수율로 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

단계 1(대안적 합성): tert -부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 합성

2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.0 당량), tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(1.2 당량), 아세토니트릴(24배 부피) 및 중탄산나트륨(3.0 당량)을 조합하고 적어도 12시간 동안 약 80℃에서 가열하였다. 추가 중탄산나트륨 부분(2.0 당량)을 첨가하였고, 회분을 적어도 12시간 동안 약 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(약 40배 부피) 및 에틸 아세테이트(약 40배 부피)로 희석하였고, 층을 분리하였다. 유기 층을 제거하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(약 30배 부피)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(약 20배 부피) 및 포화된 수성 염화나트륨(약 20배 부피)으로 세척하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 건조제를 여과로 제거하였다. 건조제를 에틸 아세테이트(약 40배 부피)로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 감압 하에서 농축하여 오일을 수득하였고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물 9를 약 51% 수율로 제공하였다.

단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ 의 합성

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈;2,2,2-트리플루오로아세트산(1.0 당량), tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(1.05 당량), THF(약 13배 부피) 및 트리에틸아민(1.15 당량)으로 채웠다. 내용물을 적어도 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.75 당량)로 나누어 처리하고 적어도 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈을 93% 내지 98% 수율로 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.76 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); MS(ESI, m/z): 724.30 [M+H]⁺.

단계 3: 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6- d ₈ )메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산의 합성

DCM(15배 부피) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈(1 당량)을 TFA(3배 부피)로 처리하였다. 반응 혼합물을 적어도 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(33배 부피)로 처리하고 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, pH 8이 수득될 때까지 3 N 수성 수산화나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 회분을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 45% 내지 65% 수율로 수득하였다. 대안적으로, 상기 오일을 역상 크로마토그래피로 정제할 수 있고, 원하는 분획을 조합하고 DCM으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하여 건조제를 제거할 수 있고, 감압 하에서 농축하여 4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d ₈)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 40% 내지 50% 수율로 수득할 수 있다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.13 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.97 (quin, J = 6.9 Hz, 2H); HRMS(ESI, m/z): 548.2036 [M+H]⁺.

II. 생물학적 평가

하기 시험관내 어세이 및 생체내 어세이를 이용하여 화합물의 MAGL 및 세린 하이드롤라제 활성을 평가하기 위해 화합물을 시험하였다.

시험관내 경쟁 활성 기반 단백질 프로파일링(인간)

프로테옴(인간 전두엽 피질 또는 세포 막 분획)(50 ㎕, 1.0 내지 2.0 mg/㎖ 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 미리 항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 JW912(1.0 ㎕, DMSO 중의 50 μM)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 또다시 30분 동안 항온처리하였다. 반응을 SDS 적재 완충제(15 ㎕ - 4배)로 켄칭하고 SDS-PAGE 상에서 실행시켰다. 겔 영상화 후, ImageJ 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 하이드롤라제 활성을 측정하였다. 이 어세이로부터의 IC₅₀ 데이터는 표 8에 표시되어 있다.

시험관내 경쟁 활성 기반 단백질 프로파일링(마우스)

프로테옴(마우스 뇌 막 분획 또는 세포 용해물)(50 ㎕, 1.0 mg/㎖ 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 미리 항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh(1.0 ㎕, DMSO 중의 50 μM)를 첨가하였고, 혼합물을 37℃에서 또다시 30분 동안 항온처리하였다. 반응을 SDS 적재 완충제(15 ㎕ - 4배)로 켄칭하고 SDS-PAGE 상에서 실행시켰다. 겔 영상화 후, ImageJ 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 하이드롤라제 활성을 측정하였다.

억제제로 처리된 마우스로부터의 마우스 뇌 프로테옴의 준비

비히클인 폴리에틸렌 글리콜 중의 억제제를 경구 위관영양법으로 야생형 C57Bl/6J에게 투여하였다. 투여한 지 4시간 후, 각각의 동물을 희생시켰고 뇌 프로테옴을 준비하고 이전에 확립된 방법에 따라 분석하였다(문헌(Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44) 참조). 이 어세이로부터의 퍼센트 억제 데이터는 표 9에 표시되어 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 -N(R³)(R⁵) 또는 -NH(R⁴)이고;
R²는 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, -CN, C_1-6할로알킬 및 -OR⁶으로부터 선택되고;
R³은 -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H 또는 -CH(CH₃)CO₂H이고;
R⁴는 -(CH₂)_m-CO₂H이고;
R⁵는 H 또는 C_1-3알킬이고;
R⁶은 각각 독립적으로 H, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 3이다.
제1항에 있어서, R¹이 -N(R³)(R⁵)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제2항에 있어서, R⁵가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제2항에 있어서, R⁵가 C_1-3알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 -CH₂CO₂H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 -CH₂CH₂CO₂H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 -CH(CH₃)-CO₂H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -NH(R⁴)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제9항에 있어서, R²가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제10항에 있어서, R²가 -Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제9항에 있어서, R²가 C_1-6할로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제12항에 있어서, R²가 -CF₃인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
하기 화학식 (A)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 중수소이고;
R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 중수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
R¹이 수소일 때, n, p, q 및 t 중 적어도 하나는 0이 아니다.
제15항에 있어서, R¹이 중수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제15항에 있어서, R¹이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0이고, q가 0이고, t가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
하기 화학식 (B)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 중수소이고;
R², R³ 및 R⁴는 각각 중수소이고;
R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R¹이 수소일 때, n, p 및 q 중 적어도 하나는 0이 아니거나, 적어도 하나의 R⁵는 중수소이다.
제20항에 있어서, R¹이 중수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제20항에 있어서, R¹이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0이고, q가 0이고, R⁵가 각각 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
하기 구조들로부터 선택되는 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
하기 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
제28항에 있어서, 통증이 염증성 통증인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애가 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 뇌전증/발작 장애인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 다발성 경화증인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 시신경척수염(NMO)인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 투렛 증후군인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 방법.
제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증인 방법.