KR20190080935A - Magl 억제제 - Google Patents

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KR20190080935A
KR20190080935A KR1020197017201A KR20197017201A KR20190080935A KR 20190080935 A KR20190080935 A KR 20190080935A KR 1020197017201 A KR1020197017201 A KR 1020197017201A KR 20197017201 A KR20197017201 A KR 20197017201A KR 20190080935 A KR20190080935 A KR 20190080935A
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KR1020197017201A
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셰릴 에이 그라이스
다니엘 제이 브자드
마이클 비 사가피
Original Assignee
어바이드 테라퓨틱스, 인크.
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Application filed by 어바이드 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 어바이드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

스피로사이클릭 및 융합된 바이사이클릭 카르바메이트 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 MAGL의 조절제로서 유용하다. 또한, 대상 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

MAGL 억제제
상호 참조
본 출원은 2016년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/423,102호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)와 같은 엔도카나비노이드(endocannabinoid)를 가수분해하는 것을 담당하는 효소이다.
본 발명은, 예를 들어, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 이들의 약물로서의 용도, 이들의 제조 방법, 및 개시된 화합물을 적어도 하나의 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 인간과 같은 온혈 동물에서 MAGL 활성의 억제를 위한 약제로서 및/또는 약제의 제조에서 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일 양태에서 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00001
식 (I);
상기 식에서:
Figure pct00002
는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이며;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이며;
R7은 H, C1-6알킬, 또는 -SO2R8이고;
R8은 C1-6알킬이며;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이며;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착되는 질소와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1-6알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 또는 3이며;
t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 m이 1, 2, 또는 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 m이 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 m이 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 m이 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 Y가 -O-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 Y가 -N(R7)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R7이 -SO2R8인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 q가 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 p가 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 t가 0인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 t가 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 t가 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R6이 -C(O)OR9인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R9가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R9가 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R6이 -C(O)R10인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R10이 -NHSO2R21인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R11이 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R11이 C1- 6알콕시인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -SO2-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R3이 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R3이 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -CH2-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서
Figure pct00006
가
Figure pct00007
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서
Figure pct00008
가
Figure pct00009
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서
Figure pct00010
가
Figure pct00011
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 각각의 R2가 -Cl인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 각각의 R2가 -CF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 양태에서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
또 다른 양태에서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00014
.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 일부 구현예에서, 통증은 신경성 통증이다. 일부 구현예에서, 통증은 염증성 통증이다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 있으며, 질환 또는 장애는 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 간질/발작 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 시신경척수염(NMO)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 투렛 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군과 관련된 복통이다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법이 있다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, MAGL을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a," "and," 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 그러한 제제를 포함하며, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험적 변동 이내(또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치라는 것을 의미하므로, 숫자 또는 숫자 범위는 명시된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라진다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)"과 같은 관련된 용어)은 다른 특정 구현예에서, 예를 들어, 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 과정 등의 구현예가 기재된 특징으로 "구성"되거나 "본질적으로 구성"될 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
정의
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C-1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 그것이 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(선택적인 치환체 제외).
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼(예컨대, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자(예컨대, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자(예컨대, C1-C6 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자(예컨대, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자(예컨대, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자(예컨대, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자(예컨대, C1 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자(예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 및 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알케닐기는 선택적으로 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알키닐기는 선택적으로 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 6개 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소만을 함유하며, 고리 시스템 내의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되며, 즉, 그것은 휘켈(Huckel) 이론에 따라 사이클릭, 비국소(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유래되는 고리 시스템은, 비제한적으로, 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예컨대 "아르알킬"에서)는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이다.
"아릴옥시"는 식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알킬"은 식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알케닐"은 식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 또는 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C8 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C7 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C6 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C4 사이클로알킬). 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는, 예컨대, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, bi사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 치환체를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된, 스피로, 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼 내의 헤테로원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 17개 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템 내의 고리 중 적어도 하나가 완전히 불포화된, 즉, 그것은 휘켈 이론에 따라 사이클릭, 비국소(4n+2) π-전자 시스템을 함유하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 선택적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 선택적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, (R)- 또는 (S)-와 같이, 절대 입체화학의 측면에서 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체가 본원에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 E 및 Z 기하학적 이성질체(예컨대, cis 또는 trans) 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하학적 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하학적 이성질체(예컨대, 시스(cis) 또는 트랜스(trans))를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 벤젠 고리 주위의 오르토(ortho)-, 메타(meta)-, 및 파라(para)-이성질체와 같이, 중심 고리 주위의 구조 이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 경우, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 몇 가지 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체성 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00015
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 다음에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있다는 것과, 상기 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않는 것 및 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 하나의 피라졸 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로 형성되는 염을 지칭한다. 또한 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기 산으로 형성된 염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서, 예시적인 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 고려된다(예를 들어, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) 참고). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생산함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 예컨대 상기 Berge et al.을 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 비제한적으로 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이점"은 치료되고 있는 근본적인 장애의 제거 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 제거 또는 개선으로 달성되므로, 환자가 여전히 근본적인 장애를 앓고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질환을 발병할 위험이 있는 환자에게, 또는 이 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화합물
MAGL의 조절제인 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 통증의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물은 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 복통을 치료하는데 유용하다.
일부 구현예에서 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00016
식 (I);
상기 식에서:
Figure pct00017
는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이며;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이며;
R7은 H, C1- 6알킬, 또는 -SO2R8이고;
R8은 C1- 6알킬이며;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이고;
R10은 C1- 6알킬 또는 -NHSO2R21이며;
R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이며;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1- 6알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 또는 3이며;
t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서
Figure pct00021
가
Figure pct00022
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서
Figure pct00023
가
Figure pct00024
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서
Figure pct00025
가
Figure pct00026
인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 X가 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -S-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -SO2-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -CH2-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)R10인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)NHSO2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)R11인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH(CH3)2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -O-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(R7)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(H)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(SO2Me)-인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 4인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 및 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로프로필-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로부틸-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로펜틸-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로헥실-R6인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고 t가 0인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6, R6이 -CO2H, t가 0, 및 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6, R6이 -CO2H, t가 1, 및 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6, R6이 -CO2H, t가 2, 및 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2N(H)CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0, 1, 또는 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 4인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알콕시인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCH3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알콕시인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OH인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CN인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 4이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 및 -OR17인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00027
식 (Ia);
상기 식에서:
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이며;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하며;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R7은 H, C1- 6알킬, 또는 -SO2R8 이며;
R8은 C1- 6알킬이고;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이며;
R10은 C1- 6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
R21은 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 2, 3, 또는 4이며;
q는 1, 2, 또는 3이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -S-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -SO2-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -CH2-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)R10인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)NHSO2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)R11인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -O-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(R7)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(H)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(SO2Me)-인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 4인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 1인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며 Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로프로필-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로부틸-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로펜틸-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로헥실-R6인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 0인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고 t가 1인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0, 1, 또는 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 4인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6알콕시인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCH3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알콕시인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OH인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CN인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 4이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 및 -OR17인 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Iaa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00028
식 (Iaa);
상기 식에서:
X는 -O- 또는 -N(R3)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬;
R3 is H 또는 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되며;
R6은 -CO2R9이고;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1-6할로알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00029
식 (Ib);
상기 식에서:
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이며;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하며;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R1이고;
R7은 H, C1- 6알킬, 또는 -SO2R8이며;
R8은 C1- 6알킬이고;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이며;
R10은 C1- 6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
R21은 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 2이며, 3, 또는 4이며;
q는 1, 2, 또는 3이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -S-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -SO2-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -CH2-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)R10인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서인 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)NHSO2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)R11인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -O-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(R7)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(H)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(SO2Me)-인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 4인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 1인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로프로필-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로부틸-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로펜틸-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로헥실-R6인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 0인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고 t가 1인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0, 1, 또는 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 4인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6알콕시인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCH3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알콕시인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OH인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CN인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 4이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 및 -OR17인 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Ibb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00030
식 (Ibb);
상기 식에서:
X는 -O- 또는 -N(R3)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6 이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R6은 -CO2R9이며;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1 이-(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1-6할로알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 식 (Ibb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00031
식 (Ic);
상기 식에서:
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이며;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하며;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R7은 H, C1- 6알킬, 또는 -SO2R8이며;
R8은 C1- 6알킬이고;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이며;
R10은 C1- 6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
R21은 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 2, 3, 또는 4이며;
q는 1, 2, 또는 3이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -S-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -SO2-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -CH2-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)R10인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)NHSO2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)R11인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, 및 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -O-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(R7)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(H)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 Y가 -N(SO2Me)-인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 p가 4인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 1인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 q가 3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -O-이고, p가 2이며, q가 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(H)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2H이며, Y가 -N(SO2Me)-이고, p가 2이며, q가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -O-이며, p가 2이고, q가 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(H)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, Y가 -N(SO2Me)-이며, p가 2이고, q가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로프로필-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로부틸-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로펜틸-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-사이클로헥실-R6인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 0인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고 t가 1인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고 t가 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 0이고, R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 1이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2H이며, t가 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 0이며, R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 1이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, t가 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2OCH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2N(H)CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로프로필-C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -O-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)-사이클로부틸-C(O)OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0, 1, 또는 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 4인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6알콕시인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCH3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알콕시인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OCF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -OH인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CN인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OR17인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1-6알콕시, -OCF3, 또는 -CN인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, 또는 -OCF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 또는 -OCF3인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 3이고 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 4이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 및 -OR17인 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 식 (Icc)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다:
Figure pct00032
식 (Icc);
상기 식에서:
X는 -O- 또는 -N(R3)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R6은 -CO2R9이며;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서 X가 -O-인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(R3)-인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(H)-인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH3)-인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 X가 -N(CH2CH3)-인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2R9인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 R6이 -CO2CH2CH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 1인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 2인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 m이 4인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 1이고, R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 2이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 3이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2H이며, m이 4이고, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 1이며, R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 2이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 3이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 R1이 -(CR4R5)m-R6이고, R6이 -CO2R9이며, R9가 C1- 6알킬이고, m이 4이며, 각각의 R4 및 R5가 H인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH(CH3)C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 -X-R1이 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OCH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1 또는 2인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0 또는 1인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 0인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 할로겐인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -Cl인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -F인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1-6알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CH3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 C1- 6할로알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 1이고 R2가 -CF3인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 또는 C1-6할로알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 구현예에서 n이 2이고 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 식 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 있다.
본원에 제공된 추가의 구현예는 하나 이상의 상기 제시된 특정 구현예의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
표 1
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 이용가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용가능한 화학물질"은 Acros Organics(Geel, Belgium), Aldrich Chemical(Milwaukee, WI, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc.(Libertyville, IL), Avocado Research(Lancashire, U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester, PA), Combi-blocks(San Diego, CA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY), eMolecules(San Diego, CA), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals(Leicestershire, UK), Frontier Scientific(Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa, CA), Key Organics(Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Matrix Scientific(Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co.(Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury, CN), Polyorganix(Houston, TX), Pierce Chemical Co.(Rockford, IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Ryan Scientific, Inc.(Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals(Gardena, CA), Sundia Meditech(Shanghai, China), TCI America(Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville, MD), 및 WuXi(Shanghai, China)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나, 또는 제조를 설명하는 글에 관한 참조를 제공하는 적합한 참고서 및 논문은 예를 들어, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기재한 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 도서 및 논문은, 예를 들어 Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes를 포함한다.
특정 및 유사 반응물은 또한 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해 확인되며, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(the American Chemical Society, Washington, D.C., may be contacted for more details)를 통해 이용가능하다. 알려져 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용가능하지 않은 화학물질은 선택적으로 많은 표준 화학물질 공급 하우스(예컨대, 상기 열거된 것들)가 맞춤형 합성 서비스를 제공하는 맞춤형 화학물질 합성 하우스에 의해 제조된다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 관한 참고문헌은 P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
또한, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen(E)), 및 쯔잠멘(zusammen(Z)) 이성질체뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 경우, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 식 내에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배열, 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 응용에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분해에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다.　일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물의 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 해리가능한 복합체가 바람직하다(예컨대, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성(예컨대, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 초래하지 않을 임의의 실용적인 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하면 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체가 본 발명의 범위에 속한다. 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조 용이성 및 검출가능성에 대해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 무거운 동위원소를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 비롯되는 특정 치료 이점을 야기한다. 일부 구현예에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성기를 가지므로, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서(in situ) 제조되거나, 또는 그의 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 과정 중에 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트(alcoholate)가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은, 비제한적으로, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적에 대해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
전구약물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 전구약물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 전구약물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로 20개의 자연발생 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 구현예에서, 전구약물은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 발명의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은 또한, 비제한적으로, 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기(N-Mannich base), 쉬프 염기(Schiff base), 아미노산 접합체, 포스포네이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카르복실기를 갖는 화합물은 전구약물로 전환된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 특정 경우, 이들 전구약물 모이어티 모두는 비제한적으로 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기를 포함한다.
하이드록시 전구약물은 비제한적으로 Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115에 개괄된 바와 같은 아실옥시알킬(예컨대 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐과 같은 에스테르를 포함한다.
아민 유래 전구약물은, 비제한적으로 하기 기 및 기의 조합뿐만 아니라 설폰아미드 및 포스폰아미드를 포함한다:
Figure pct00038
특정 경우, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하므로, 방향족 고리 구조에 적절한 치환체를 혼입시키는 것은 이 대사 경로를 감소, 최소화, 또는 제거한다.
약학 조성물
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물은, 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]에 기재된 바와 같은 투여 및 표준 약제학적 실시의 선택된 경로에 기초하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체(약학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 담체로도 본원에 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 기재된 적어도 하나의 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체가 조성물의 다른 성분과 양립가능하고 조성물의 수여자(즉, 대상)에 유해하지 않으면, 담체(들)(또는 부형제(들))는 허용가능하거나 적합하다.
일 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 구성된 약학 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물은, 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염성 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내) 질, 안구, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다.
예시적인 약학 조성물은 약제학적 조제물의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용되며, 이는 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 유화액, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 일반적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합된다. 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 구현예에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 인산 이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 같은 통상적인 정제화 성분과 혼합되어 개시된 화합물 또는 이의 비독성 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 그것은 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 균등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분화되는 것을 의미한다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 규화 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산 나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
일부 구현예에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용성 코팅제 및 다른 코팅제를 이용하여 제조된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매에서의 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서르를 포함한다. 대상 조성물 이외에, 일부 구현예에서, 액체 투여 형태는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 대상 조성물 이외에, 현탁액은, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
일부 구현예에서, 직장 또는 질 투여용 제제는 좌제로서 제공되는데, 이는 대상 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되며, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 체강 내에서 용융되어 활성제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 멸균 조건하에 약학적으로 허용가능한 담체와, 그리고 필요한 경우 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.
일부 구현예에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 안구 투여용 점안액으로서 제제화된다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제조 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 비수성(예컨대, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 구현예에서, 소닉 분무기(sonic nebulizer)가 사용되는데, 이는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래하는 제제를 전단에 노출시키는 것을 최소화한다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께 대상 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비이온 계면활성제(트윈, 플루로닉스, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함하며, 이는, 일부 구현예에서, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 의도된 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.
약학 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
또한 개시된 화합물 및 장용성 물질; 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용성 약제학적 제제가 고려된다. 장용성 물질은 위의 산성 환경에서는 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에서는 대부분 용해되는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관의 부분(소화관)이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이며, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용성 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 불용성이다. 예시적인 장용성 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES series), 에틸 메티아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 천연 수지, 예컨대 제인(zein), 셸락(shellac) 및 코팔 콜로포리움(copal collophorium), 및 몇 가지 상업적으로 이용가능한 장용성 분산 시스템(예컨대, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지되어 있거나 생체내에서 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉, 질환의 병기, 일반 건강 상태, 연령, 및 다른 인자에 따라 상이하다.
약학 조성물은 치료될(또는 예방될) 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료적 및/또는 예방적 이익(예컨대, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전하거나 부분적인 차도, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)를 제공하는데 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체 질량, 체중, 또는 혈액 부피에 따라 달라진다.
경구 용량은 전형적으로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 일일당 1 내지 4회 이상의 범위이다.
방법
MAGL의 활성을 조절하는 방법이 본원에 개시된다. 고려된 방법은, 예를 들어, 상기 효소를 본원에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 화합물은 본원에 기재된 속, 아속, 또는 특정 화합물, 예컨대 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. MAGL을 조절하거나 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 당업계에 공지되고/되거나 본원에 기재된 절차에 의해 평가된다. 본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 또는 만성 통증 및 신경병증 중 하나 이상과 같은 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법은 본원에 기재된 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서 통증을 치료하기 위해 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 신경성 통증을 치료하기 위해 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 신경성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 염증성 통증을 치료하기 위해 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome)을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 있으며, 질환 또는 장애는 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염 (NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 간질/발작 장애을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 시신경척수염(NMO)을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과민성 대장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발된 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서 혈관폐쇄성 통증성 위기(vasoocclussive painful crises), 근긴장(spasticity) 또는 다발성 경화증와 관련된 통증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염, 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 말초 신경병증에 의해 유발된 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 중추 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 섬유근육통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 겸상 적혈구 질환에서 혈관폐쇄성 통증성 위기를 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 근긴장 또는 다발성 경화증과 관련된 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속적인 운동성 틱 장애(Persistent Motor Tic Disorder)를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 지속적인 음성 틱 장애(Persistent Vocal Tic Disorder)를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 강박 장애(obsessive-compulsive disorder, OCD)를 치료하는 바법이 본원에 개시된다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 안압(intraocular eye pressure, IOP)을 낮추는 방법이 있다. 또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 소양증(pruritis)을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 진통제(opioid analgesic)로 치료받고 있는 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승적으로 강화시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 치료제로 치료받고 있는 환자에서 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 긴장이상(dystonia)을 치료하는 방법이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 근위축성 측색 경화증(ALS) 또는 ALS 관련 증후군을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 자폐증에서의 불안을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 구현예에서 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증과 관련된 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선시키는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 삼차 신경통(trigeminal neuralgia)을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 혀인두 신경통(glossopharyngeal neuralgia)을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
특정 구현예에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 개시된 화합물은 본원에 기재된 속, 아속, 또는 특정 화합물 중 하나, 예컨대 식 (I), (Ia), (Iaa), (Ib), (Ibb), (Ic), 또는 (Icc)의 화합물이다.
개시된 화합물은 최적의 약제학적 효능을 제공할 투여량으로 상기 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정 적용에서 사용하는데 필요한 용량은 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동시 투약 또는 이후에 환자가 따르는 특별한 식이, 및 다른 인자에 따라 환자마다 달라질 것이며, 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 재량에 있을 것임이 이해될 것이다. 상기 언급된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 본원에 개시된 고려된 화합물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 피하로, 국소로, 비경구로, 흡입 분무에 의해 또는 직장으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
또한 조합 요법, 예를 들어, 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 부분으로서, 개시된 화합물 및 추가의 활성제를 공동 투여하는 것이 본원에서 고려된다. 조합의 유익한 효과는, 비제한적으로, 치료제의 조합으로부터 비롯되는 약동학 또는 약역학 공동 작용을 포함한다. 조합된 이들 치료제의 투여는 전형적으로 정해진 기간(선택된 조합에 따라 일반적으로 수주, 수개월 또는 수년) 동안 수행된다. 조합 요법은 다수의 치료제를 순차적인 방식으로 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 것뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 적어도 2개의 치료제를 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
실질적인 동시 투여는, 예를 들어, 단일 제제 또는 조성물(예컨대, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐) 또는 각각의 치료제에 대한 다수의 단일 제제(예컨대, 캡슐)를 대상에게 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적인 동시 투여는, 비제한적으로, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 수행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여되거나 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어 수주에 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 여전히 달성된다.
조합의 성분들은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 성분들은 동일한 약학적으로 허용가능한 담체에 존재하고, 따라서 동시에 투여되는 것으로 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 통상적인 경구 투여 형태와 같이 별도의 약제학적 담체에 존재한다.
예를 들어, 예컨대, 통증의 고려된 치료를 위해, 개시된 화합물은 오피오이드, 칸나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 억제제, 아세타미노펜, 및/또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 통증을 위한 또 다른 치료제와 함께 공동 투여된다. 예컨대, 공동 투여되는 통증의 치료를 위한 추가의 치료제는 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌, 및 레보르파놀을 포함한다.
공동 투여를 위한 다른 고려되는 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕십, 파레콕십, 리모나반트, 및/또는 에토리콕십을 포함한다.
하기 실시예는 단지 다양한 구현예의 예시로서 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
약어 목록
상기에, 그리고 본 발명의 설명 전반에 사용된 바와 같이, 하기 약어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
Cy 사이클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세타미드
DMSO 디메틸설폭사이드
equiv 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량분광학
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
PMB para-메톡시벤질
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학적 합성
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이며 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 언급하지 않는 한 실리카 겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되며, 커플링 상수(coupling constant, J)는 헤르츠로 보고된다. 양성자 스펙트럼의 경우, 용매 피크를 기준 피크로서 사용하였다.
실시예 1: 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산
Figure pct00039
단계 1: tert -부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노) 부타노에이트의 제조
Figure pct00040
플라스크에 4-메톡시벤즈알데히드(4.27 g, 31.4 mmol, 1.00 당량), EtOH(30 mL), 및 tert-부틸 4-아미노부타노에이트(5.00 g, 31.4 mmol, 1.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.718 g, 18.9 mmol, 0.60 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(2/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 4.55 g(52% 수율)의 tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-((2- 포르밀 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조
Figure pct00041
플라스크에 질소하에 tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(3.00 g, 10.7 mmol, 1.00 당량), DMSO(35 mL), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.07 g, 10.7 mmol, 1.00 당량), 및 DIPEA(4.18 g, 32.3 mmol, 3.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 80 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/12)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 2.20 g(45% 수율)의 tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
단계 3: 1 -( tert -부틸) 8-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1,8-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00042
플라스크에 질소하에 트리포스진(1.73 g, 5.82 mmol, 0.70 당량), DCM(60 mL), 및 HFIP(2.80 g, 16.7 mmol, 2.00 당량)를 충전하였다. DIPEA(4.28 g, 33.2 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트(2.00 g, 8.32 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 물(50 mL)로 ?칭하고, DCM(2 x 80 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 2.56 g(71% 수율)의 1-(tert-부틸) 8-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,8-디카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
단계 4: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카르복실레이트, 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00043
플라스크에 1-(tert-부틸) 8-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,8-디카르복실레이트(200 mg, 0.460 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(2 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켜 백색 고체로서 250 mg(조)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 335 [M+H]+.
단계 5: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00044
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(154 mg, 0.460 mmol, 1.20 당량), DCE(10 mL), TEA(115 mg, 1.14 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 4-((2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(171 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(243 mg, 1.15 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(97/3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 250 mg(86% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 770 [M+H]+.
단계 6: 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산의 제조
Figure pct00045
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(250 mg, 0.320 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(2 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물(400 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 13.4 mg(7% 수율)의 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.01 - 3.19 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.97 (m, 8H), 1.48 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
실시예 2: 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산
Figure pct00046
표제 화합물을 단계 2에서 상업적으로 이용가능한 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 단계 3에서 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1의 대표적인 절차에 따라 합성하여 백색 고체로서 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 2H), 6.09 - 6.18 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.63 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
실시예 3: 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4- c ]피롤-2(1 H )-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산
Figure pct00047
표제 화합물을 단계 3에서 상업적으로 이용가능한 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤e-2(1H)-카르복실레이트 및 단계 6에서 염산 및 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 1의 대표적인 절차에 따라 합성하여 백색 고체로서 60.1 mg(32% 수율)의 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 2H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (br, 2H), 2.65 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
실시예 4: 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산
Figure pct00048
단계 1: tert -부틸 4-((3- 포르밀 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조
Figure pct00049
플라스크에 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(374 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(500 mg, 1.79 mmol, 1.20 당량, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(68.0 mg, 0.070 mmol, 0.05 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(139 mg, 0.220 mmol, 0.15 당량), 탄산 세슘(1.46 g, 4.48 mmol, 3.00 당량), 및 톨루엔(10 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/6)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 320 mg(48% 수율)의 tert-부틸 4-((3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(3-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00050
플라스크에 tert-부틸 4-((3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(300 mg, 0.660 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), TEA(200 mg, 1.98 mmol, 3.00 당량), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(267 mg, 0.800 mmol, 1.20 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(420 mg, 1.98 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/6)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 320 mg(63% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 770 [M+H]+.
단계 3: 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산의 제조
Figure pct00051
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(320 mg, 0.420 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(10 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 23.8 mg(10% 수율)의 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 6.84 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.12 - 6.18 (m, 1H), 4.22 (br, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.06 - 3.12 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 6H), 1.64 - 1.68 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
실시예 5: 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산
Figure pct00052
표제 화합물을 단계 2에서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(상업적으로 이용가능한 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 실시예 4의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 6.83 - 6.90 (m, 3H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.43 - 3.63 (m, 4H), 3.12 - 3.20 (m, 4H), 2.96 (br, 2H), 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.94 (m, 4H), 1.66 - 1.68 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
실시예 6: 4 -(5- 클로로 -2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산
Figure pct00053
단계 1: tert -부틸 4-(5- 클로로 -2- 포르밀페녹시 ) 부타노에이트의 제조
Figure pct00054
플라스크에 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드(250 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), tert-부틸 4-브로모부타노에이트(710 mg, 3.20 mmol, 2.00 당량), 및 탄산칼륨(662 mg, 4.80 mmol, 3.00 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/8)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 400 mg(84% 수율)의 tert-부틸 4-(5-클로로-2-포르밀페녹시)부타노에이트를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.4 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.48 (m, 2H), 2.15 - 2.20 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(2-(4-( tert - 부톡시 )-4- 옥소부톡시 )-4-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00055
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(224 mg, 0.670 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨), DCE(10 mL), TEA(203 mg, 2.01 mmol, 3.00 당량), tert-부틸 4-(5-클로로-2-포르밀페녹시)부타노에이트(200 mg, 0.670 mmol, 1.00 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(426 mg, 2.01 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(95/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 350 mg(85% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]+.
단계 3: 4 -(5- 클로로 -2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산의 제조
Figure pct00056
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(300 mg, 0.490 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)을 충전하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 123.0 mg(45% 수율)의 4-(5-클로로-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.33 (d, J = 8.1시간 동안z, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.12 - 6.21 (m, 1H), 4.21 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.05 - 3.22 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 2.21 (m, 8H), 1.79 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
실시예 7: 2 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산
Figure pct00057
단계 1: 2 - 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈알데히드의 제조
Figure pct00058
플라스크에 질소하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), 물(2 mL), DMSO(10 mL), 및 탄산 칼륨(2.16 g, 15.6 mmol, 3.00 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/19)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 500 mg(51% 수율)의 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 1-(2- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00059
플라스크에 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(150 mg, 0.790 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), 및 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(227 mg, 0.940 mmol, 1.20 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(502 mg, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (97/3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 180 mg(55% 수율)의 tert-부틸 1-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 1-(2-(2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에톡시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00060
플라스크에 tert-부틸 1-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(180 mg, 0.430 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), tert-부틸 2-브로모아세테이트(90.0 mg, 0.460 mmol, 1.10 당량), 및 탄산칼륨(174 mg, 1.26 mmol, 3.00 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(96/4)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 160 mg(70% 수율)의 tert-부틸 1-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]+.
단계 4: 2 -(2-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )아세트산 염산염의 제조
Figure pct00061
플라스크에 tert-부틸 1-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(160 mg, 0.300 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축된 염산(2 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 황색 오일로서 170 mg(조)의 2-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산 염산염을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
단계 5: 2 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산의 제조
Figure pct00062
플라스크에 질소하에 트리포스진(45.0 mg, 0.152 mmol, 0.50 당량), DCM(10 mL), 및 HFIP(77.0 mg, 0.456 mmol, 1.50 당량)를 충전하였다. DIPEA(117 mg, 0.910 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산 염산염(113 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물(130 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 44.6 mg (33% 수율)의 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.25 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.80 (br, 3H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 3.07 - 3.27 ( m, 4H), 2.10 (br, 6H), 1.89 - 1.93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.
실시예 8: 2 -(5- 클로로 -2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)아세트산
Figure pct00063
표제 화합물을 단계 2에서 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 2-(5-클로로-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)아세트산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.38 (d, J = 8.1시간 동안z, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 6.13 - 6.21 (m, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 4H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 3.15 - 3.30 (m, 4H), 2.11 - 2.51 (m, 6H), 1.88 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.
실시예 9: 4 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산
Figure pct00064
단계 1: tert -부틸 4-(2- 포르밀 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 부타노에이트의 제조
Figure pct00065
플라스크에 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(110 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량, 실시예 7, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), DMF(10 mL), tert-부틸 4-브로모부타노에이트(258 mg, 1.16 mmol, 2.00 당량), 및 탄산 칼륨(240 mg, 1.74 mmol, 3.00 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/9)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 120 mg(62% 수율)의 tert-부틸 4-(2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트를 제공하였다.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(2-(4-( tert - 부톡시 )-4- 옥소부톡시 )-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00066
플라스크에 tert-부틸 4-(2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트(200 mg, 0.600 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), TEA(182 mg, 1.80 mmol, 3.00 당량), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(201 mg, 0.600 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(382 mg, 1.80 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(3/17)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 250 mg(64% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 651 [M+H]+.
단계 3: 4 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산의 제조
Figure pct00067
플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(250 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(2 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 93.6 mg(41% 수율)의 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 6.09 - 6.22 (m, 1H), 4.11 - 4.34 (m, 4H), 4.02 (br, 2H), 3.04 - 3.31 ( m, 4H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 1.92 - 2.10 (m, 4H), 1.75 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+.
실시예 10: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신
Figure pct00068
단계 1: tert -부틸 1-(2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00069
플라스크에 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(500 mg, 2.28 mmol, 1.00 당량), DCE(15 mL), 및 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(547 mg, 2.28 mmol, 1.00 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1450 mg, 6.84 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(97/3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 400 mg(40% 수율)의 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 1-(2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00070
플라스크에 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(400 mg, 0.900 mmol, 1.00 당량), EtOAc(10 mL), 및 10% 팔라듐 온 탄소(200 mg)를 충전하였다. 수소를 반응 혼합물에 도입하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 고체로서 300 mg(80% 수율)의 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 1-(2-((2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00071
플라스크에 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(150 mg, 0.360 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), 탄산 칼륨(150 mg, 1.09 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(77.0 mg, 0.390 mmol, 1.10 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고,유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(98/2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 100 mg(52% 수율)의 tert-부틸 1-(2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
단계 4: (2-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)글리신 염산염의 제조
Figure pct00072
플라스크에 tert-부틸 1-(2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(100 mg, 0.234 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 황색 고체로서 150 mg(조)의 (2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신 염산염을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
단계 5: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신의 제조
Figure pct00073
플라스크에 질소하에 트리포스진(45.0 mg, 0.150 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 HFIP(73.0 mg, 0.430 mmol, 2.00 당량)를 충전하였다. DIPEA(84.0 mg, 0.650 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신 염산염(80.0 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 21.9 mg(18% 수율)의 (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)글리신을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.09 - 6.19 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H),4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.04 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.09 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 4H), 1.78 - 1.82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
실시예 11: 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2,2-디메틸부탄산
Figure pct00074
단계 1: tert -부틸 1-(2- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00075
250-mL 둥근바닥 플라스크에 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.00 g, 7.90 mmol, 1.00 당량), DCE(30 mL), 및 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(2.28 g, 9.48 mmol, 1.20 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.04 g, 23.7 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 80 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(97/3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 (58% 수율)의 tert-부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 1-(2-((4-( tert - 부톡시 )-3,3-디메틸-4- 옥소부틸 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00076
50-mL 둥근바닥 플라스크에 질소하에 tert-부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(400 mg, 0.840 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(10 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(115 mg, 0.130 mmol, 0.15 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(235 mg, 0.390 mmol, 0.45 당량), 탄산 세슘(822 mg, 2.52 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트(189 mg, 1.01 mmol, 1.20 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1/5)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 300 mg(61% 수율)의 tert-부틸 1-(2-((4-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
단계 3: 4 -((2-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)아미노)-2,2-디메틸부탄산 염산염의 제조
Figure pct00077
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 1-(2-((4-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(300 mg, 0.510 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축된 염산(3 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켜 연황색 고체로서 400 mg(조)의 4-[(2-[1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-2,2-디메틸부탄산 염산염을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+.
단계 4: 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2,2-디메틸부탄산의 제조
Figure pct00078
50-mL 둥근바닥 플라스크에 질소하에 트리포스진(97.0 mg, 0.330 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(157 mg, 0.930 mmol, 2.00 당량)을 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(181 mg, 1.40 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 4-[(2-[1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-2,2-디메틸부탄산 염산염(200 mg, 0.470 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 51.7 mg(18% 수율)의 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2,2-디메틸부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.17 (br, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.97 (m, 8H), 1.51 - 1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
실시예 12: 3 -((3- 클로로 -5-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)아미노)프로판산
Figure pct00079
표제 화합물을 단계 1에서 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 단계 2에서 tert-부틸 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트를 사용하여 실시예 11의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 3-((3-클로로-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페닐)아미노)프로판산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 6.87 (br, 2H), 6.79 (br, 1H), 6.08 - 6.21 (m, 1H), 4.20 - 4.22 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.98 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 2.06 (m, 6H), 1.56 - 1.72 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]+.
실시예 13: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌
Figure pct00080
단계 1: (2-((8-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌의 합성
Figure pct00081
50-mL 둥근바닥 플라스크에 질소하에 tert-부틸 1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(실시예 11, 단계 1, 300 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 mL), (2S)-2-아미노프로판산(168 mg, 1.89 mmol, 3.00 당량), 탄산 세슘(821 mg, 2.52 mmol, 4.00 당량), 및 요오드화 구리 (I)(48.0 mg, 0.250 mmol, 0.40 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(1 mL)로 ?칭하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(4/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 200 mg(66% 수율)의 (2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
단계 2: (2-((8-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌의 제조
표제 화합물을 단계 3에서 (2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 사용하여 실시예 11, 단계 3-4의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 (2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 - 7.30 (m, 2H), 6.12 - 6.21 (m, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.25 (m, 2H), 4.09 - 4.16 (m, 1H), 3.80 - 3.84 (m, 1H), 3.04 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 2.93 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 6H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H),.LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
실시예 14: 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00082
단계 1: 에틸 4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 사이클로헥산 -1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00083
40 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량), TEA(351 mg, 3.47 mmol, 3.00 당량), 및 DCM(10 mL)을 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(158 mg, 1.38 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켜 연황색 오일로서 280 mg(96% 수율)의 에틸 4-(메탄설포닐옥시)사이클로헥산-1-카르복실레이트를 생성하였다.
단계 2: tert -부틸 1-(3- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00084
40-mL 둥근바닥 플라스크에 DCE(10 mL) 중의 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(300 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(379 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(479 mg, 4.73 mmol, 3.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.00 g, 4.72 mmol, 3.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 520 mg(80% 수율)의 tert-부틸 1-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 1-(3-((4-( 에톡시카르보닐 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00085
100-mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 1-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(380 mg, 0.920 mmol, 1.00 당량), 에틸 4-(메탄설포닐옥시)사이클로헥산-1-카르복실레이트(344 mg, 1.37 mmol, 1.50 당량), 탄산 세슘(898 mg, 2.76 mmol, 3.00 당량), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/4)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 180 mg (35% 수율)의 tert-부틸 1-(3-((4-(에톡시카르보닐)사이클로헥실)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]+.
단계 4: 4 -(3-((8-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산의 합성
Figure pct00086
100-mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 1-(3-((4-(에톡시카르보닐)사이클로헥실)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(180 mg, 0.320 mmol, 1.00 당량), 수산화 리튬(76.0 mg, 3.17 mmol, 10.0 당량), 테트라하이드로퓨란(5 mL), 및 물(3 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 ?칭하였다. 용액의 pH 값을 염산(1M)으로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 고체로서 170 mg(99% 수율)의 4-(3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
단계 5: 4 -(3-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )사이클로헥산-1-카르복실산 염산염의 합성
Figure pct00087
50-mL 둥근바닥 플라스크에 4-(3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산(170 mg, 0.310 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(2 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 연황색 오일로서 180 mg(조)의 4-(3-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산 염산염을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산의 합성
Figure pct00088
40 mL 둥근바닥 플라스크에 질소 하에 DCM(5 mL) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(79.0 mg, 0.470 mmol, 1.50 당량), 및 트리포스진(47.0 mg, 0.160 mmol, 0.50 당량)을 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(121 mg, 0.940 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 4-(3-[1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산 염산염(138 mg, 0.310 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(200 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 12.1 mg(6% 수율)의 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.06 - 7.54 (m, 3H), 6.15 - 6.19 (m, 1H), 4.31 - 4.89 (m, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 2H), 3.34 - 3.82 (m, 2H), 3.07 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.72 - 2.76 (m, 1H), 2.20 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.73 - 2.00 (m, 11H), 1.52 - 1.68 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
실시예 15: 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00089
표제 화합물을 단계 2에서 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 14의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로헥산-1-카르복실산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.13 - 6.17 (m, 1H), 4.89 (br, 0.2H), 4.35 - 4.39 (m, 0.8H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 3.74 - 3.75 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 3H), 1.76 - 1.99 (m, 8H), 1.51 - 1.66 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
실시예 16: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(2-((4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00090
표제 화합물을 단계 2에서 tert-부틸 4-아미노부타노에이트를 사용하여 실시예 11의 대표적인 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(2-((4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 - 6.18 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 3.01 - 3.24 (m, 7H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 5H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 154 - 1.56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+.
실시예 17: 4 -(3- 클로로 -5-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산
Figure pct00091
단계 1: tert -부틸 4-(3- 클로로 -5- 포르밀페녹시 ) 부타노에이트의 합성
Figure pct00092
50 mL 둥근바닥 플라스크에 3-클로로-5-하이드록시벤즈알데히드(1.00 g, 6.39 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 탄산 칼륨(2.65 g, 19.2 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트(2.84 g, 12.7 mmol, 2.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(98/2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 1.10 g(58%)의 tert-부틸 4-(3-클로로-5-포르밀페녹시)부타노에이트를 제공하였다.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(3-(4-( tert - 부톡시 )-4- 옥소부톡시 )-5-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00093
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(3-클로로-5-포르밀페녹시)부타노에이트(150 mg, 0.500 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), TEA(153 mg, 1.50 mmol, 3.00 당량), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(실시예 1, 단계 4; 168 mg, 0.500 mmol, 1.00 당량)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(320 mg, 1.50 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(98/2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 240 mg(77% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-5-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]+.
단계 3: 4 -(3- 클로로 -5-((8-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산의 합성
Figure pct00094
50 mL 둥근바닥 플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 1-(3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-5-클로로벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(240 mg, 0.390 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(30 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 44.7 mg (20% 수율)의 4-(3-클로로-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)부탄산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) 6.95 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.09 - 6.17 (m, 1H), 4.17 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 - 3.12 ( m, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 1.71 - 1.90 (m, 4H), 1.59 - 1.61 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
실시예 18: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 1-(2-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00095
50 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산(실시예 6, 단계 1-3; 200 mg, 0.340 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 메탄설폰아미드(96.0 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘(123 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(129 mg, 0.670 mmol, 2.00 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 52.0 mg(23% 수율)의 (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닌을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.06 (d, J = 8.1시간 동안z, 1H), 7.26 - .28 (m, 2H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 3.06 - 3.21 (m, 7H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 - 2.20 (m, 8H), 1.76 - 1.80 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 672 [M+H]+.
실시예 19: 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00096
단계 1: 메틸 1-(2- 포르밀 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00097
플라스크에 메틸 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.36 g, 11.7 mmol, 1.50 당량) 및 THF(10 mL)를 충전하였다. 수소화 나트륨(0.780 g, 19.5 mmol, 2.50 당량, 미네랄 오일 중에서 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.50 g, 7.81 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 530 mg(24% 수율)의 메틸 1-(2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.50 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).
단계 2: tert -부틸 1-(2-(1-( 메톡시카르보닐 ) 사이클로프로폭시 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00098
플라스크에 메틸 1-(2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실레이트(530 mg, 1.84 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), 및 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(530 mg, 2.21 mmol, 1.20 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.17 g, 5.52 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 7, 단계 2에 기재된 바와 같이 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 350 mg(37% 수율)의 tert-부틸 1-(2-(1-(메톡시카르보닐)사이클로프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2-((8-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00099
플라스크에 tert-부틸 1-(2-(1-(메톡시카르보닐)사이클로프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(350 mg, 0.680 mmol, 1.00 당량), 물(5 mL), THF 및 (5 mL), 수산화 리튬(246 mg, 10.2 mmol, 15.0 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 같이 염산(1 mol/L)으로 5로 조정하여 황색 오일로서 330 mg(97% 수율)의 1-(2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
단계 4: 1 -(2-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00100
플라스크에 1-(2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산(330 mg, 0.660 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축된 염산(2 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 264 mg(정량적)의 1-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00101
플라스크에 트리포스진(137 mg, 0.462 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(222 mg, 1.32 mmol, 2.00 당량)을 충전하였다. DIPEA(255 mg, 1.98 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산(264 mg, 0.660 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ?칭하였다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 268.6 mg(68% 수율)의 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.48 (br, 1H), 3.31 (br, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+H]+.
실시예 20: 1-((5-클로로-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00102
단계 1: 에틸 1-((( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 메틸 )사이클로프로판-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00103
플라스크에 에틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.20 g, 8.33 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TEA(2.52 g, 25.0 mmol, 3.00 당량)를 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(1.42 g, 12.5 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 14, 단계 1에 기재된 바와 같이 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액(30 mL)으로 ?칭하여 황색 오일로서 1.84 g의 에틸 1-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 에틸 1-((5- 클로로 -2- 포르밀페녹시 ) 메틸 )사이클로프로판-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00104
플라스크에 에틸 1-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.07 g, 4.80 mmol, 1.50 당량), DMF(10 mL), 탄산 세슘(3.14 g, 9.60 mmol, 3.00 당량), 및 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드(500 mg, 3.20 mmol, 1.00 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 14, 단계 3에 기재된 바와 같이 80℃에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 800 mg(89% 수율)의 에틸 1-((5-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 1-(4- 클로로 -2-((1-( 에톡시카르보닐 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 벤질 )-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00105
플라스크에 에틸 1-((5-클로로-2-포르밀페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(0.800 g, 2.83 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), 및 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(0.816 g, 3.40 mmol, 1.20 당량)를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.80 g, 8.49 mmol, 3.00 당량). 생성된 용액을 실시예 7, 단계 2에 기재된 바와 같이 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 ?칭하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 0.800 g(56% 수율)의 tert-부틸 1-(4-클로로-2-((1-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)메톡시)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 4: 1 -((2-((8-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)-5-클로로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00106
플라스크에 tert-부틸 1-(4-클로로-2-((1-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)메톡시)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(350 mg, 0.690 mmol, 1.00 당량), THF(5 mL), 물(5 mL), 및 수산화 나트륨(277 mg, 6.92 mmol, 10.0 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서270 mg(82% 수율)의 1-((2-((8-(tert-부톡시카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-클로로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.
단계 5: 1 -((2-((1,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일) 메틸 )-5- 클로로페녹시 ) 메틸 )사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00107
플라스크에 1-[2-([8-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]메틸)-5-클로로페녹시메틸]사이클로프로판-1-카르복실산(270 mg, 0.560 mmol, 1.00 당량), 농축된 염산(5 mL), 및 1,4-디옥산(5 mL)을 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 211 mg(정량적)의 1-((2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-클로로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.
단계 6: 1-((5-클로로-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00108
플라스크에 트리포스진(118 mg, 0.400 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(190 mg, 1.13 mmol, 2.00 당량)을 충전하였다. DIPEA(220 mg, 1.71 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-((2-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)-5-클로로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(214 mg, 0.560 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL)으로 ?칭하였다. 조 생성물(300 mg)을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 86.1 mg(27% 수율)의 1-((5-클로로-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.18 (d, J = 8.1시간 동안z, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.81 - 5.57 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.08 (m, 6H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.
실시예 21-25: 실시예 21-25를 실시예 1-20에서 기재된 바와 같은 유사한 절차에 의해 제조하였다(표 2).
Figure pct00109
Figure pct00110
II. 생물학적 평가
화합물을 하기 시험관내 및 생체내 분석을 사용하여 이들의 MAGL 및 세린 가수분해효소 활성을 평가하기 위해 시험하였다.
시험관내 경쟁 활성 기반 단백질 프로파일링(인간).　
프로테옴(인간 전두엽 피질 또는 세포막 분획)(50 μL, 1.0-2.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 예비배양하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 JW912(1.0 μL, DMSO 중에 50 μM)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 더 배양하였다. 반응을 SDS 로딩 완충액(15 μL - 4X)으로 ?칭하고 SDS-PAGE 상에서 작동시켰다.　겔 이미징 후, ImageJ 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다. 이 분석으로부터의 IC50 데이터를 표 3에 나타내었다.
시험관내 경쟁 활성 기반 단백질(마우스).
프로테옴(마우스 뇌 막 분획 또는 세포 용해물)(50 μL, 1.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 예비배양하였다. 30분 후, FP-Rh(1.0 μL, DMSO 중에 50 μM)를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 30분간 더 배양하였다. 반응을 SDS 로딩 완충액(50 μL - 4X)으로 ?칭하고 SDS-PAGE 상에서 작동시켰다. 겔 이미징 후, ImageJ 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다.
억제제 처리된 마우스로부터 마우스 뇌 프로테옴의 제조.
억제제를 폴리에틸렌 글리콜의 비히클에서의 경구 위관영양에 의해 야생형 C57Bl/6J에 투여하였다. 투여 4시간 후 각각의 동물을 희생시키고, 뇌 프로테옴을 제조하고, 이전에 확립된 방법(Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. 및 Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44 참고)에 따라 분석하였다. 이 분석으로부터의 퍼센트 억제 데이터를 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure pct00111

Claims (53)

  1. 식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00112

    식 (I);
    상기 식에서:
    Figure pct00113
    는
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    , 또는
    Figure pct00116
    이고;
    X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)-, 또는 -CH2-이며;
    Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
    R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6, 또는 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6이며;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17, 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
    각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 -CO2R9, -C(O)R10, 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이며;
    R7은 H, C1- 6알킬, 또는 -SO2R8이고;
    R8은 C1- 6알킬이며;
    R9는 H 또는 C1- 6알킬이고;
    R10은C1 - 6알킬 또는 -NHSO2R21이며;
    R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이며;
    각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1- 6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착되는 질소와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
    R21은 C1- 6알킬이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    p는 2, 3, 또는 4이고;
    q는 1, 2, 또는 3이며;
    t는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -(CR4R5)m-R6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 -O-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제7항에 있어서, Y가 -N(R7)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서, R7이 -SO2R8인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 -(CR4R5)t-C3- 6사이클로알킬-R6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, t가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제13항에 있어서, t가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제13항에 있어서, t가 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)2R9인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제19항에 있어서, R9가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제19항에 있어서, R9가 C1- 6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)R10인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제22항에 있어서, R10이 -NHSO2R21인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, R11이 C1- 6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제24항에 있어서, R11이 C1- 6알콕시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -SO2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N(R3)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, R3이 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제29항에 있어서, R3이 C1- 6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00117
    가
    Figure pct00118
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00119
    가
    Figure pct00120
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00121
    가
    Figure pct00122
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, R2가 -Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제37항에 있어서, R2가 -CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  40. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00123

    Figure pct00124
    .
  41. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00125
    .
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  43. 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 통증이 신경성 통증인 치료 방법.
  45. 제43항에 있어서, 통증이 염증성 통증인 치료 방법.
  46. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 질환 또는 장애는 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 간질/발작 장애인 치료 방법.
  48. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 다발성 경화증인 치료 방법.
  49. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 시신경척수염(NMO)인 치료 방법.
  50. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 투렛 증후군인 치료 방법.
  51. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 치료 방법.
  52. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 과민성 대장 증후군과 관련된 복통인 치료 방법.
  53. 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법.
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