UA126685C2 - Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування - Google Patents

Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування Download PDF

Info

Publication number
UA126685C2
UA126685C2 UAA202001526A UAA202001526A UA126685C2 UA 126685 C2 UA126685 C2 UA 126685C2 UA A202001526 A UAA202001526 A UA A202001526A UA A202001526 A UAA202001526 A UA A202001526A UA 126685 C2 UA126685 C2 UA 126685C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
tautomer
solvate
Prior art date
Application number
UAA202001526A
Other languages
English (en)
Inventor
Черіл Ей. Грайс
Черил Эй. Грайс
Олівія Ді. Вебер
Оливия Ди. Вебер
Даніель Джей. Базард
Даниель Джэй. Базард
Майкл Бі. Шагхафі
Майкл Би. Шагхафи
Тодд Кей. Джонс
Тодд Кэй. Джонс
Original Assignee
Луннбек Ла-Холья Рісьоч Сенте, Інк.
Луннбек Ла-Холья Рисьоч Сенте, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Луннбек Ла-Холья Рісьоч Сенте, Інк., Луннбек Ла-Холья Рисьоч Сенте, Инк. filed Critical Луннбек Ла-Холья Рісьоч Сенте, Інк.
Publication of UA126685C2 publication Critical patent/UA126685C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В даному документі передбачені сполуки і композиції, придатні як модулятори MAGL. Крім того, сполуки і композиції за цим винаходом є придатними для усунення болю.

Description

Для цієї заявки заявляється пріоритет за попередньою заявкою на видачу патенту США Мо 62/551721, поданою 29 серпня 2017 р., яка включена в даний документ у повному обсязі шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Моноацилгліцерол-ліпаза (МАСІ) є ферментом, відповідальним за гідроліз ендоканабіноїдів, таких як 2-АсСі (2-арахідоноїлгліцерин), ліпід на основі арахідонату, в нервовій системі.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У цьому винаході передбачені, наприклад, сполуки і композиції, які Є модуляторами МАСІ, і їх застосування як медичних засобів, способи їх отримання і фармацевтичні композиції, які містять розкриті сполуки як щонайменше один активний інгредієнт. У цьому винаході також передбачено застосування розкритих сполук як лікарських препаратів і/або застосування у виготовленні лікарських препаратів для інгібування активності МАСІ у теплокровних тварин, таких як люди.
В одному аспекті представлено сполуку формули (І), о п Се,
З и -ї А у М о
ФО й
Кк т в? формула (І), де
Х являє собою -СНо- або -С(О)-;
У являє собою зв'язок, С.-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або Сз-вциклоалкіл;
А! являє собою Н або С..валкіл;
Вг являє собою Н або С..валкіл;
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -СО2Не, -СНгСО»Не і -«СНС(О)М(Н)ЗО»Не; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -
Зо Сі-валкіл(Сгогетероциклоалкіл), феніл і Сі.огетероарил необов'язково заміщені одним або двома
В»; або два суміжні К" утворюють б-ч-ленне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Б»; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
З5 Стівалкокси, Сзвциклоалкілу, -С:-валкіл(Сзациклоалкіл), Сегогетероциклоалкілу, -СО2НАб, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу і Сз-вциклоалкілу; п дорівнює 0 або 1; і т дорівнює 1 або 2; за умови, що якщо п дорівнює 0, то т дорівнює 2; і якщо п дорівнює 1, то т дорівнює 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою зв'язок.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де М являє собою С- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою -СНе--. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою С-вгалогеналкіл.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою Сз-вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою циклопропіл.
В іншому аспекті представлено сполуку формули (І), о х п Д СЕ, вм М 5-Х
СЕ,
Кк в формула (1), де
Х являє собою -СНе- або -С(0)-;
А! являє собою Н або С..валкіл;
Вг являє собою Н або С..валкіл;
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- гетероциклоалкіл), феніл і Сі-огетероарил необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ»; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома 5; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; п дорівнює 0 або 1; і т дорівнює 1 або 2; за умови, що якщо п дорівнює 0, то т дорівнює 2; і якщо п дорівнює 1, то т дорівнює 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Зо В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК! являє собою
Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К2 являє собою
Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В" і Кк? одночасно являють собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ПІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ПІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -С(0)-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ПІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 0, і т дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 1, і т дорівнює 1.
В іншому аспекті представлено сполуку формули (І), в" о
Я СЕ ух М М в и Ж 5-Х 12 СЕ,
Кк в" формула (Ії),
де
У являє собою -СНе- або -С(0)-; 7 являє собою Сз-вциклоалкіл;
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома В"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- озгетероарилу, -ОН", -С0О02Нб ії -СН2СО»ВЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -С:-валкіл(Се- гетероциклоалкіл), феніл і Сі-огетероарил необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ»; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Ко; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНаСО і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного С: -валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу;
В" являє собою Н, Сі-валкіл або -С:-валкіл-О-С:-валкіл;
В" являє собою Сз-валкіл;
ВЗ являє собою Н або С-.валкіл; і м дорівнює 0 або 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К"З являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або
Зо фармацевтично прийнятну сіль, де М являє собою -0(0)-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де М являє собою -СіН2-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де М являє собою -0(0)-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К'! являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В'? являє собою -СНз.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІЇ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні КК? утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК? утворюють б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Ко. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ), (ІЇ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? вибраний з С:-валкілу, Сі-«єгетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -
Сі-валкіл(Сзациклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу і -СНа2СО»Н. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (І), (І) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид,
стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕКЗ вибраний із: нм
З С С г Х М М м / М
Ні - | Й | Й | х
М М М СЕ, М мое -е-х 7 7 Єр -х м
НМ ж М
ОО Ж ло, С
М М с
М
5 з Н з з
М ше
А-М тав СО Соя
ШУ ЇЇ о ж а ту
С й й С -й
М
М М о А ше яр М у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІЇ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ), (ІЇ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (І) або (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного,
оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (І) або (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 6б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -С:-валкілу,
Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, де Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщенийодним або двома Е». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), «(І) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома
ВУ, при цьому кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сг- гетероциклоалкілу, де Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним К», і К? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене б-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-10- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -
ОВ ї-СО»Не. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КК", при
Зо цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:і-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І), (ІІ) або (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ), (ІЇ) або (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ вибраний із:
СІ вх с І і
Зоря 5 М У Її Й
СІ сі ЕС я сло со не, З З З
СІ СІ
СІ Е х | х | З | З 8 Н Н Н х
Е йо М е х
СІ З 5
СІ
З ОДдСт СО со со со СО
З ОО х З 5 в С Фо Е ше
Е ес нос с р о 8 Н Н
З |З г 5 Е З сі сі х СІ
І х І
М А М
Н сі З Н
Дт й о І Й со Осо СЕ, ; ; с ; ; м м
З Ї м С с В; з ч нд І Й М Х ан їн
СІ в я до м-- дк. м-ї хх »Мх С х С х г ме НИ сі од и СД СК " сі з. БИ Сех вд
СЕ, А се, дм ла се
Х Х Х
Со КИ пе т вх т? С В; й 7 х І / М хх
Од ї-
с
М
Х М М не "| с | 7 о о 5 хх 7 | / тр . -
М 5 М шо М
Е с! в: -х -х ря - - М
М М
СІ і
М СІ хх т
В іншому аспекті представлено сполуку формули (ІМ), в-А-х-кх М 3 о
СЕ, хх м м
М о
СЕ, о формула (ІМ), де
Х являє собою зв'язок, -С(0)- або -5(0)2-;
В! вибраний з С.-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сзациклоалкілу, Сгеегетероциклоалкілу, фенілу і
Сіогетероарилу; при цьому Сз-вциклоалкіл, Сгогетероциклоалкіл, феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним, двома або трьома Ка; кожний К2? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу; і
ВЗ являє собою Н, Сі-валкіл або -С:і-валкіл-О-С:-валкіл; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою зв'язок.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -С(О)-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -5(0)2-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В' являє собою С-- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою С-- вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК! являє собою
Зо Сз-вциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома К?. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Сгогетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома Кг. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В! являє собою Сі-огетероарил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою С-валкіл.
В іншому варіанті здійснення представлена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (І), (ПІ) або (ІМ), описану в даному документі, або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид або фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб усунення болю у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), І), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб усунення невропатичного болю у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (І), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб усунення болю, обумовленого запаленням, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Ії), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування захворювання або порушення у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної
Зо кількості сполуки формули (1), (ІІ), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі, де захворювання вибрано з мігрені, епілепсії/припадкового розладу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хронічного рухового тикозного розладу, хронічного голосового тикозного розладу і болю в животі, що асоціюється із синдромом подразненого кишечнику. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування мігрені у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (1), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування епілепсії/припадкового розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (І), (ПІІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування нейромієліту зорового нерва (ММО) у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (І), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Ії), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування хронічного рухового тикозного розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (1), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування хронічного голосового тикозного розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (І), (ПІІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб усунення болю в животі, асоційованого з синдромом подразненого кишечнику, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (1), (І) або (ІМ), бо описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Цей винахід відноситься, принаймні частково, до модуляторів або інгібіторів МАС.
Наприклад, в даному документі передбачені сполуки, здатні інгібувати МАС.
При використанні в даному документі і у доданій формулі винаходу форми однини включають визначувані об'єкти у формі множини, якщо в контексті явно не вказане інше. Таким чином, наприклад, посилання на "засіб" включає безліч таких засобів, і посилання на "клітину" включає посилання на одну або більше клітин (або на безліч клітин ) і їх еквіваленти. Якщо в даному документі використовуються діапазони для опису фізичних властивостей, таких як молекулярна маса, або хімічних властивостей, таких як хімічні формули, мається на увазі, що включені всі комбінації і підкомбінації діапазонів і конкретні варіанти їх здійснення. Термін "приблизно", якщо він відноситься до числа або до числового діапазону, означає, що число або числовий діапазон, до яких він відноситься, є наближенням в межах коливання показників від експерименту до експерименту (або в межах статистичної похибки експерименту), і, таким чином, число або числовий діапазон варіюються в межах від 195 до 1595 від вказаного числа або числового діапазону. Мається на увазі, що термін "той, що містить" (і споріднені терміни, такі як "містити", або "містить", або "що має", або "що включає") не виключає елементу, який в деяких інших варіантах здійснення, наприклад, у варіанті здійснення будь-яких композицій відповідно до цього винаходу, складу, способу або процесу або т. п., описаних в даному документі, може означати "складатися з" або "по суті складатися з" описаних ознак.
Визначення
При використанні в даному описі і доданій формулі винаходу, якщо не вказане протилежне, наступні вирази мають значення, вказані нижче.
При використанні в даному документі Сі-Сх включає С1-С2, С1-Сз .... С1-Сх. Сі1-Сх означає кількість атомів вуглецю, які утворюють фрагмент, який він позначає (без урахування необов'язкових замісників). "Аміно" означає радикал -МН». "Ціано" означає радикал -СМ. "Нітро" означає радикал -МО».
Зо "Окса" означає радикал -О-. "Оксо" означає радикал -0. "Тіоксо" означає радикал -5. "Іміно" означає радикал -М-Н. "Оксимо" означає радикал -М-ОН. "Алкіл" або "алкілен" означає радикал з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається виключно з атомів вуглецю і водню, що не містить ненасичених зв'язків, має від одного до п'ятнадцяти атомів вуглецю (наприклад, С:і-Сізалкіл). В деяких варіантах здійснення алкіл містить від одного до тринадцяти атомів вуглецю (наприклад, С1-
С:ізалкіл). В деяких варіантах здійснення алкіл містить від одного до восьми атомів вуглецю (наприклад, Сиі-Свалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від одного до шести атомів вуглецю (наприклад, Сі-Свалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від одного до п'яти атомів вуглецю (наприклад, Сі-Сзалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від одного до чотирьох атомів вуглецю (наприклад, Сі-Сзалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від одного до трьох атомів вуглецю (наприклад, Сі-Сзалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від одного до двох атомів вуглецю (наприклад, С:і-Сгалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить один атом вуглецю (наприклад, С:алкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю (наприклад, С5-Сівалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від п'яти до восьми атомів вуглецю (наприклад, С5-Свалкіл).
В інших варіантах здійснення алкіл містить від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, С2-
Свалкіл). В інших варіантах здійснення алкіл містить від трьох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, Сз-Сзалкіл). В інших варіантах здійснення алкільна група вибрана з метилу, етилу, 1-пропілу (н-пропілу), 1-метилетилу (ізопропілу), 1-бутилу (н-бутилу), 1-метилпропілу (втор- бутилу), 2-метилпропілу (ізобутилу), 1,1-диметилетилу (трет-бутилу) і 1-пентилу (н-пентилу).
Алкіл приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком. Якщо в описі конкретно не вказане інше, то алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНае, -5Н82, -0С(О0)-В, -М(В2)», -Ф(0)На, -Ф(О0)ОНа, -С(ОМ(Нг)2, -МЩ(Н)ІС(ООВ, -ОС(О)-МАгВ, -Щ(ВС(ОВ, -М(НУ (ОВ (де ї дорівнює 1 або 2), -Б(ОМОВ (де ї дорівнює 1 або 2), -(О)В! (де ї дорівнює 1 або 2) і -(ОХМ(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2), де кожний Ка незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, бо циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний К'
незалежно являє собою алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкокси" означає радикал, зв'язаний за допомогою атома кисню, формули -О-алкіл, де алкіл являє собою алкільний ланцюг, визначений вище. "Алкеніл" означає групу у вигляді радикала з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається виключно з атомів вуглецю і водню, містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і що має від двох до дванадцяти атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення алкеніл містить від двох до восьми атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкеніл містить від двох до шести атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкеніл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. Алкеніл приєднаний до решти молекули за допомогою одинарного зв'язку, наприклад етеніл (тобто вініл), проп-1-еніл (тобто аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл і т. п. Якщо в описі конкретно не вказане інше, то алкенільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНа, -552, -0ОС(О)-В, -М(Ва)2, -С(О) На, -Ф(0)овае, -КОМ(В2)2, -«Щ(ВС(ООВІ, -0ОС(0)-МАев!, -М(В2)С(ОВ, -М(В2)5(ОВІ (де ї дорівнює 1 або 2), -«З(0О)ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -5(О)В! (де ї дорівнює 1 або 2) і -5(О0ОХМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Ке? незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний В! незалежно являє собою алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкініл" означає групу у вигляді радикала з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається виключно з атомів вуглецю і водню, містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, що має від двох до дванадцяти атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення алкініл містить від двох до восьми атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкініл містить від двох до шести атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкініл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. Алкініл приєднаний до решти молекули за допомогою одинарного зв'язку, наприклад етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і т. п.
Якщо в описі конкретно не вказане інше, то алкінільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНа, -588, -ОС(О)-ВІ, -М(В2)2, -С(0)На, -Ф(ФО)ОНае, -«С(О)М(В2)2, -Щ(ВУС(ООВІ, -
ОС(О0)-Мвев!, -МЩ(Не)С(ОВ, -Щ(НУ) (ОВ (де ї дорівнює 1 або 2), -Б(ОХОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(О)В! (де ї дорівнює 1 або 2) і -Б(ОХМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Кг незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний ЕК! незалежно являє собою алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Арил" означає радикал, що походить від ароматичної моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи завдяки видаленню атома водню від атома вуглецю кільця.
Ароматична моноциклічна або поліциклічна вуглеводнева кільцева система містить виключно водень і вуглець в кількості від шести до вісімнадцяти атомів вуглецю, при цьому щонайменше одне з кілець в кільцевій системі є повністю ненасиченим, тобто воно містить циклічну делокалізовану л-електронну систему, що містить (4п42) л-електронів, відповідно до теорії
Хюккеля. Кільцева система, від якої походять арильні групи, включає без обмеження групи, такі як бензол, флуорен, індан, інден, тетралін і нафталін. Якщо в описі конкретно не вказане інше, мається на увазі, що термін "арил" або приставка "ар-" (така як в "аралкіл") включають арильні радикали, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, галогеналкілу, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -Н»-ОВаг, -Н»-00(0)-Нае, -Ве-
ОС(0)-ОвВа, -Н»-ОС(0)-М(Нег)2, -ВЬ-М(Наг)», -НР-С(0)На, -8Р-С(0)ОНаг, -Н»-С(О)М(В2)2, -НЬ-О-8е-
С(О)М(Ваг)2, -А-М(На)ІС(ООВае, -ВР-М(Нг)С(О)Нг, -АР-М(Нг) (ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -ВР- (ООН: (де ї дорівнює 1 або 2), -АР-5(О)В: (де ї дорівнює 1 або 2) і -А»-5(ОХМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Ке? незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожний БЕ? незалежно являє собою прямий зв'язок або прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і К- являє собою прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "Арилокси" означає радикал, зв'язаний за допомогою атома кисню, формули -О-арил, де арил визначений вище. "Аралкіл" означає радикал формули -Не-арил, де МК являє собою алкіленовий ланцюг, визначений вище, наприклад метилен, етилен і т. п. Частина аралкільного радикала, яка являє 60 собою алкіленовий ланцюг, є необов'язково заміщеною, як описано вище для алкіленового ланцюга. Частина аралкільного радикала, яка являє собою арил, є необов'язково заміщеною, як описано вище для арильної групи. "Аралкілокси" означає радикал, зв'язаний за допомогою атома кисню, формули -О-аралкіл, де аралкіл визначений вище. "Аралкеніл" означає радикал формули -ВЗ-арил, де КУ являє собою алкеніленовий ланцюг, визначений вище. Частина аралкенільного радикала, яка являє собою арил, є необов'язково заміщеною, як описано вище для арильної групи. Частина аралкенільного радикала, яка являє собою алкеніленовий ланцюг, є необов'язково заміщеною, як визначено вище для алкеніленової групи. "Аралкініл" означає радикал формули -Не-арил, де Ке являє собою алкініленовий ланцюг, визначений вище. Частина аралкінільного радикала, яка являє собою арил, є необов'язково заміщеною, як описано вище для арильної групи. Частина аралкінільного радикала, яка являє собою алкініленовий ланцюг, є необов'язково заміщеною, як визначено вище для алкініленового ланцюга. "Циклоалкіл" означає стабільний неароматичний моноциклічний або поліциклічний вуглеводневий радикал, що складається виключно з атомів вуглецю і водню, який включає сконденсовані або сполучені містковим зв'язком кільцеві системи, що мають від трьох до п'ятнадцяти атомів вуглецю. В деяких варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до десяти атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення циклоалкіл містить від п'яти до семи атомів вуглецю. Циклоалкіл приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком. Циклоалкіл є насиченим (тобто таким, що містить виключно одинарні зв'язки С-С) або частково ненасиченим (тобто таким, що містить один або декілька подвійних зв'язків). Приклади моноциклічних циклоалкілів включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. В деяких варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до восьми атомів вуглецю (наприклад, Сз-Свциклоалкіл). В інших варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до семи атомів вуглецю (наприклад, Сз-С7циклоалкіл). В інших варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до шести атомів вуглецю (наприклад, Сз-Свциклоалкіл).
В інших варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до п'яти атомів вуглецю (наприклад,
Сз-Сзциклоалкіл). В інших варіантах здійснення циклоалкіл містить від трьох до чотирьох атомів
Зо вуглецю (наприклад, Сз-Са-циклоалкіл)у. Частково ненасичений циклоалкіл також називають "циклоалкенілом". Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають, наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. Поліциклічні циклоалкільні радикали включають, наприклад, адамантил, норборніл (тобто біцикло|2.2.1|гептаніл), норборненіл, декалініл, 7,7-диметилбіцикло(2.2.1|1гептаніл і т. п. Якщо в описі конкретно не вказане інше, мається на увазі, що термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикали, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, галогеналкілу, оксо, тіоксо, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -Н8Р-ОВа2, -8Р-ОС(О)- ва, -АР-ОС(0)-ОвВа, -8-ОС(О0)-М(В2)2, -В»-М(В2г)2, -АР-С(О) Ва, -В:-С(О0)О На, -8-С(ОМ(В2)», -ВР-О- ве--С(О)М(Вг)2, -«АЗ-М(ВгС(О)Ова, -ВУ-М(В2)С(О) Ва, -АР-М(Н2)5(ОНВІ: (де ї дорівнює 1 або 2), -В5- 5(О)ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -АЗ-5(О)В2 (де ї дорівнює 1 або 2) і -А-5(ОХ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Ке? незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожний КЕ? незалежно являє собою прямий зв'язок або прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і КУ являє собою прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "Галогено" або "галоген" означає замісники, що являють собою бром, хлор, фтор або йод. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщений одним або декількома радикалами, що являють собою галоген, як визначено вище. "Галогеналкокси" означає алкоксирадикал, визначений вище, який заміщений одним або декількома радикалами, що являють собою галоген, як визначено вище. "Фторалкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщений одним або декількома радикалами, що являють собою фтор, як визначено вище, наприклад трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил і т. п.
Частина фторалкільного радикала, яка являє собою алкіл, є необов'язково заміщеною, як визначено вище для алкільної групи. "Гетероалкіл" означає алкільний радикал з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що не містить ненасичених зв'язків, має від одного до п'ятнадцяти атомів вуглецю (наприклад, С:і-Сізалкіл), що складається з атомів вуглецю і водню і одного або двох 60 гетероатомів, вибраних з О, М і 5, де атоми азоту або сірки можуть бути необов'язково окисненими, і атом азоту може бути кватернізованим. Гетероатом(-и) може(можуть) бути розміщений(розміщені) в будь-якому положенні гетероалкільної групи, в тому числі між рештою гетероалкільної групи і фрагментом, до якого вона приєднана. Гетероалкіл приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком. Якщо в описі конкретно не вказане інше, то гетероалкільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНВ2, -582, -0ОС(О)-В', -М(В2)», -Ф(0)Ва, -Ф(0)0Н8а, -Ф(ОМ(В2)2, -Щ(В2)С(ООВІ, -ОС(О0)-МВеВ, -М(На)С(О)В! -М(Н)5(ОХВІ (де ї дорівнює 1 або 2), -Б(ОХОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(О)ВІ! (де ї дорівнює 1 або 2) і -(ОХМ(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2), де кожний Ка незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний К' незалежно являє собою алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Гетероциклоалкіл" означає стабільний 3-18--ленний неароматичний кільцевий радикал, який містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю і від одного до шести гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Якщо в описі конкретно не вказане інше, то гетероциклоалкільний радикал являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка включає сконденсовані, спіро- або сполучені містковим зв'язком кільцеві системи. Гетероатоми в гетероциклоалкільному радикалі є необов'язково окисненими. Один або декілька атомів азоту, якщо вони присутні, є необов'язково кватернізованими. Гетероциклоалкільний радикал є частково або повністю насиченим. В деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл приєднаний до решти молекули за допомогою будь- якого атома кільця(кілець). Приклади таких гетероциклоалкільних радикалів включають без обмеження діоксоланіл, тієнілі1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроїндоліл, октагідроізоіїндоліл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксотіоморфолініл і 1,1-діоксотіоморфолініл.
Якщо в описі конкретно не вказане інше, мається на увазі, що термін "гетероциклоалкіл" включає гетероциклоалкільні радикали, визначені вище, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, галогеналкілу, оксо, тіоксо, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -Н»-ОВаг, -АР-ОС(О)-На, -А»-ОС(0)-ОНа, -А»-ОС(О)-М(В2)2, -Ве-
М(Ваг)2, -АР-С(0)На, -Н-С(0)ОНа,. -А-С(О)М(В2г)2,. -85-0-Н-С(ОМ(Нг)2, -В-М(НУС(О)ОВа, -Ве-
М(Ва)С(О) Ва, -АЗ-М(Н2)5(ОВІ: (де ї дорівнює 1 або 2), -ВУ-Б(О)ЮНВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -ВР- (ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2) і -А-5(ОМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Ка незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожний КЕ? незалежно являє собою прямий зв'язок або прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і К- являє собою прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "Гетероарил" означає радикал, який походить від 5-18-членного ароматичного кільцевого радикала, який містить від одного до сімнадцяти атомів вуглецю і від одного до шести гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. При використанні в даному документі гетероарильний радикал являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, де щонайменше одне з кілець в кільцевій системі є повністю ненасиченим, тобто воно містить циклічну делокалізовану л-електронну систему, що містить (4пж2) л- електронів, відповідно до теорії Хюккеля. Гетероарил включає сконденсовані або сполучені містковим зв'язком кільцеві системи. Гетероатом(-и) в гетероарильному радикалі є необов'язково окисненим(окисненими). Один або декілька атомів азоту, якщо вони присутні, є необов'язково кватернізованими. Гетероарил приєднаний до решти молекули за допомогою будь-якого атома кільця(кілець). Якщо в описі конкретно не вказане інше, мається на увазі, що термін "гетероарил" включає гетероарильні радикали, визначені вище, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, галогеналкілу, оксо, тіоксо, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -8Р-ОНВаг, -АР-ОС(0)-В2, -А»-ОС(0)-ОВа, -ВР-
ОС(0)-М(В2г)2, -В-М(Вг)2, -ВР-С(0)Ва, -8З-С(О0)ОВ2, -В-С(ОМ(В2)2,. -85-0-8--С(О)М(В2)2, -Ве- м(ВаС(О)Ова, -В»-М(Нга)С(О)НВаг, -АЗ-М(Нг)Б(ОЗВ2 (де Її дорівнює 1 або 2), -АЯ-Б(О0)ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -8»-5(О)В2 (де ї дорівнює 1 або 2) і -8У-Б(ОХМ(В2г)» (де ї дорівнює 1 або 2), де кожний Ка незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожний КЕ? незалежно являє 60 собою прямий зв'язок або прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і
В: являє собою прямий або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "М-гетероарил" означає гетероарильний радикал, визначений вище, який містить щонайменше один атом азоту, і в якому точкою приєднання гетероарильного радикала до решти молекули є атом азоту в гетероарильному радикалі. М-гетероарильний радикал є необов'язково заміщеним, як описано вище для гетероарильних радикалів. "С-гетероарил" означає гетероарильний радикал, визначений вище, в якому точкою приєднання гетероарильного радикала до решти молекули є атом вуглецю в гетероарильному радикалі. С-гетероарильний радикал є необов'язково заміщеним, як описано вище для гетероарильних радикалів. "Гетероарилокси" означає радикал, зв'язаний за допомогою атома кисню, формули -0- гетероарил, де гетероарил визначений вище. "Гетероарилалкіл" означає радикал формули -Не-гетероарил, де Кг являє собою алкіленовий ланцюг, визначений вище. Якщо гетероарил являє собою азотовмісний гетероарил, то гетероарил необов'язково приєднаний до алкільного радикала по атому азоту.
Алкіленовий ланцюг гетероарилалкільного радикала є необов'язково заміщеним, як визначено вище для алкіленового ланцюга. Частина гетероарилалкільного радикала, яка являє собою гетероарил, є необов'язково заміщеною, як визначено вище для гетероарильної групи. "Гетероарилалкокси" означає радикал, зв'язаний за допомогою атома кисню, формули -О-
Ве-гетероарил, де К" являє собою алкіленовий ланцюг, визначений вище. Якщо гетероарил являє собою азотовмісний гетероарил, то гетероарил необов'язково приєднаний до алкільного радикала по атому азоту. Алкіленовий ланцюг гетероарилалкоксирадикала є необов'язково заміщеним, як визначено вище для алкіленового ланцюга. Частина гетероарилалкоксирадикала, яка являє собою гетероарил, є необов'язково заміщеною, як визначено вище для гетероарильної групи.
В деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в даному документі, містять один або декілька центрів асиметрії і, таким чином, утворюють енантіомери, діастереомери і інші стереоізомерні форми, які визначені з точки зору абсолютної стереохімії як (К)- або як (5)-.
Якщо не вказане інше, мається на увазі, що усі стереоіїзомерні форми сполук, розкриті в даному документі, розглядаються в контексті цього винаходу. Якщо сполуки, описані в даному документі, містять алкенові подвійні зв'язки, і якщо не вказане інше, мається на увазі, що цей винахід включає як Е-, так і 2-геометричні ізомери (наприклад, цис- або транс-). Так само також мається на увазі, що включені всі можливі ізомери, а також їх рацемічні і оптично чисті форми і всі таутомерні форми. Термін "геометричний ізомер" означає Е- або 2-геометричні ізомери (наприклад, цис- або транс-) алкенового подвійного зв'язку. Термін "позиційний ізомер" означає структурні ізомери щодо центрального кільця, такі як орто-, мета- і пара-ізомери щодо бензольного кільця. "Таутомер" означає молекулу, де можливе протонне зміщення від одного атома молекули до іншого атома тієї ж молекули. У деяких варіантах здійснення сполуки, представлені в даному документі, існують у вигляді таутомерів. В умовах, коли таутомеризація є можливою, буде присутня хімічна рівновага таутомерів. Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох чинників, зокрема фізичного стану, температури, розчинника і рН. Деякі приклади таутомерної рівноваги включають наступні: он о
Х он Х х он и шк а х Я НИ КАХ
Н НН Н
МН, о он МН -ш- К-т хе Мн, хе Мн че М ком о х М ді те У шшиИЕВЕ--5уЬЮ | /Й - - 5 5- т М ----23-А- "Мн
Мк М нм Ме
Н
Кк /
А -О-ч - - 0 -
М й хх / сх о
М он
Н
"Необов'язковий" або "необов'язково" означають, що далі описана подія або обставина може відбуватися або не відбуватися і що опис включає і випадки, коли подія або обставина відбувається, і випадки, в яких вона не відбувається. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал є заміщеним або не є заміщеним і що опис включає як заміщені арильні радикали, так і арильні радикали, що не мають заміщення. "Фармацевтично прийнятна сіль" включає як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятна сіль будь-якої із сполук, описаних в даному документі, охоплює усі без виключення форми підхожих з точки зору фармації солей.
Переважними фармацевтично прийнятними солями сполук, описаних в даному документі, є фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти і фармацевтично прийнятні солі приєднання основи. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору і які утворені з використанням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, йодистоводнева кислота, фтористоводнева кислота, фосфориста кислота і т. п. Також включені солі, утворені з використанням органічних кислот, таких як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксіалканові кислоти, алкандіові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти тощо, і вони включають, наприклад, оцтову кислоту, трифторооцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п- толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту і т. п. Таким чином, приклади солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, нітрати, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, трифторацетати, пропіонати, каприлати, ізобутирати, оксалати, малонати, сукцинат, суберати, себацати, фумарати, малеати, манделати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати,
Зо динітробензоати, фталати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, фенілацетати, цитрати, лактати, малати, тартрати, метансульфонати і т. п. Також розглядаються солі амінокислот, такі як аргінати, глюконати і галактуронати (див., наприклад, Вегде 5.М. еї аїЇ.,, "Рпагтасешісаї! Зайв", доитаї! ої Рпаптасеціїса! бсіепсе, 66:1-19 (1997)). Солі приєднання кислоти основних сполук отримують шляхом приведення форм вільної основи в контакт з достатньою кількістю необхідної кислоти для отримання солі. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Такі солі отримують при додаванні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні солі приєднання основи утворюють з використанням металів або амінів, таких як лужні і лужноземельні метали або органічні аміни. Солі, отримані з неорганічних основ, включають без обмеження солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т. п. Солі, отримані з органічних основ, включають без обмеження солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, зокрема заміщених амінів, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, наприклад, ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, дієтаноламіну, 2-диметиламіноетанолу, 2-
діетиламіноетанолу, дициклогексиламіну, лізину, аргініну, гістидину, кофеїну, прокаїну, М,М- дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, гідрабаміну, холіну, бетаїну, етилендіаміну, етилендіаніліну, М-метилглюкаміну, глюкозаміну, метилглюкаміну, теоброміну, пуринів, піперазину, піперидину, М-етилпіперидину, поліамінних смол і т. п. Див. Вегде еї аї., вище.
При використанні в даному документі терміни "лікування", або "здійснення лікування", або "пом'якшення", або "полегшення" використовують взаємозамінним чином в даному документі.
Такі терміни означають підхід до отримання сприятливих або бажаних результатів, зокрема без обмеження терапевтичної користі і/або профілактичної користі. Під "терапевтичною користю" мається на увазі усунення або зменшення інтенсивності головного розладу, лікування якого здійснюють. Також терапевтична користь досягається при усуненні або зменшенні інтенсивності одного або декількох фізіологічних симптомів, що асоціюються з головним розладом, так, що у пацієнта спостерігається поліпшення, не дивлячись на те, що пацієнт все ще уражений головним розладом. У разі профілактичної користі композиції вводять пацієнтові, що має ризик розвитку конкретного захворювання, або пацієнтові що проявляє один або декілька фізіологічних симптомів захворювання, не дивлячись на те, що діагноз даного захворювання не був поставлений.
Сполуки
Сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описані в даному документі, є модуляторами МАСІ. В деяких варіантах здійснення сполуки є інгібіторами МАО.
Сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описані в даному документі, і композиції, які містять ці сполуки, є застосовними для усунення болю.
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І), о п ЖД СЕ, я М А
Кк М о
ФО й
Кк в формула (1), де
Х являє собою -СНе- або -С(0)-;
В' являє собою Н або С .валкіл;
В2 являє собою Н або С .валкіл;
Зо ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома К-; кожний КК" незалежно вибраний з Сі-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вєгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- егетероарилу, -ОН", -С0О02Н5 і -СН2бО»Нве; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(С»- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні КЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Р»; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-єгетероалкілу,
Стівалкокси, Сзвциклоалкілу, -С:-валкіл(Сзациклоалкіл), Сегегетероциклоалкілу, -СО2НАб, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний Ке незалежно вибраний з Н і С:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; п дорівнює 0 або 1; і т дорівнює 1 або 2; за умови, що якщо п дорівнює 0, то т дорівнює 2; і якщо п дорівнює 1, то т дорівнює 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 0, і т дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 1, і т дорівнює 1.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БК? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Б? являє собою С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К2 являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Н, і К2 являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Н, і К2 являє собою С.-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ! являє собою
Н, і В? являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В! являє собою Сі-валкіл, і В? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -СНз, і К? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою Сі-валкіл, і К? являє собою С-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -СНв, і К2 являє собою -СНз.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
Зо М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -С(О)-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К7. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні К" утворюють б-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома КЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КК", при цьому два суміжні КЕ? утворюють незаміщене 6- членне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними
ВУ, при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К», і Е? вибраний з С.-валкілу,
Сі-вгетероалкілу, Сз--циклоалкілу, -С:-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -«СНг2СО»Н.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- бо членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк"
утворюють 6б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК», і К? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні ЕК" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і К? являє собою -С1- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і КЕ? являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (1) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і Ко являє собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні К" утворюють 6-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення
Зо представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: г Х М М І Й М
І
Нм Ед М Що Се. Мо ше 1 1 хе М -х
Мо Мо р- М.І м
М
СОЯ СТА СЮ
ШУ
5 М М М щ -М
Од: ОД ру. х / ло ж нед. Оу о (У У Фі б ту б
ОО
М
ОСА тру
М С А і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний КК незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНгСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома К». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома
АВ", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу, Сгогетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома РК», і кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сівалкокси, Сгогетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5- членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЗ являє собою піразольне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К? являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне
Зо кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою незаміщене 6б-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНгСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома К». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома ЕК", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу і
Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома ЕЗ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сг- огетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним Б», і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
А. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат,
Зо таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ї -СО2Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний БК" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С- вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним
АВ", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним
ВУ, при цьому К" являє собою С|і-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним
АВ", при цьому К" являє собою С|і-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично 60 прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазолового, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома Р". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою незаміщене 10- членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КЗ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома
ВУ, при цьому кожний КК" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, -ОВ" і -СО2НЄ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (1) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС.-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КУ, при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:і-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сч- вгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат,
Зо таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 10- членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому КЕ" являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10- членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому КК" являє собою С.- вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10--ленне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ вибраний із:
СІ вх с І і зад 5 М У ЇЙ
СІ
З З З З
СІ СІ
СІ
Х х х 85 | Н | Н
Е У,
З ; З
Н ий | Н , с З , 5 ,
СІ х
Й СІ М ЩИТ
ОО СОЮ СОЮ сом 5 5 , М , о , о ,
ОО
Е СЕ, 5
Ес | нос | і
СО Ов юю
З |З
Е З СІ х СІ
Н
Н , сі уз Н ,
сі сі С оо
Дн дм Дт І м
Со осо се, с с се
М ! в: м М М о, ою у сі
Зо в со шт . С м йти хо тих че до ет :
КД " сі а; и
СІ М М -6М дм ХХ а ОМ х м се, т? С В; аа й М дк руди 7 | х х Ще ж -
с
М х М М нс "| с і с і о о 5 хх
М | / / Мм' се . 2
М З М Ж М
Е СІ 7 хх хх -
М М
СІ й , , 1
М СІ ех
ЖК
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І), яка характеризується структурою формули (Іа), о в СЕ, шк А о
СЕ, формула (Іа), де
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний В" незалежно вибраний з С;і-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома ЕК»; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; і кожний Ке незалежно вибраний з Н і С:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому
Зо варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома Р", при цьому два суміжні В" утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні 2" утворюють б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК», і Е? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.-
Зо вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і КЕ? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Б», і КЕ? являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і К? являє собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома КК", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним Ко». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: 60 нм
У С С г Х М М м Й М
НМ щу | Й | М | Х
М М М СЕ, МА
Ф Ї С. ДІ мое те-х ше чи - ех ня
НМ М
ОЛЯ САТ А СЮ
М ш
М М шщ -М я ОО СЮ с - о ж ж жу й Ай ЧИ, 5 з з з
М ше яр М у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний ЕК" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома БК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне
Зо кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С- валкілу, С:і-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
ВУ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К".
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- 60 вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КУ, при цьому ЕК" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома ЕК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ
Зо являє собою незаміщене 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК", при цьому кожний К7 незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" ї -2О2НЄ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, 60 вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
ОО ту
М ПУ ЇЙ
, , сг , сі гас сон сс
З З З З
5 , , , ,
СІ СІ
СІ Е ух | З | З | З з Н Н Н іх
Е
М
МО дя йо Н 5 х х дл Ссо сі 5 5
СІ
М
Соч пра со Со
СІ Н Жив 5 Й
З І
М
Об Се о о Е СЕ,
Е Ес нос
СОЮ СОЮ Со 5 й й с 5 Е 5 сі с! іх с и ОЮЯ
Н сі сі й
СІ ьх сі ся Осо С
Дт ЕЙ ХХ хм пд со Осо СЕ, , , с , , м м
З Ше С с В; р М нд пд м у і сі в я дя й м-ї п соя СУ о ї СК, вади
С я Х й м-ї СІ р х хо Ж х
СЕ, А се, 0 м-ї хх м-- се х хх х зо
ГО
СЕ
? М г М Ї м до м-ї | / хх М М М
І І
КУ ре М МІ--
М
М М й
Ос є ще с у пору о о 8 М
Е
Ох сх / Ін - - -
З М Ж М " сі 7 М сі х хх -
М й р
М
СІ і
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І), яка характеризується структурою формули (ІБ), о о
ХХ Де
М в М 5-Х
СЕ. формула (ІБ), де
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома Ве; кожний КК" незалежно вибраний з Сі-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вєгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- озгетероарилу, -ОН", -С0О02Нб ії -СН2СО»ВЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -С:-валкіл(Се- гетероциклоалкіл), феніл і Сі-огетероарил необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ»; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Е?; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-єгетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -Сі-валкіл(Сзациклоалкіл)у, Сгогетероциклоалкілу, -СО2НА5, (-
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; і кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-
Зо оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома Р". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид,
стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома Р", при цьому два суміжні В" утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними НУ, при цьому два суміжні К7 утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і 2? вибраний з
Сі-валкілу, Сієгетероалкілу, Сз--циклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгоогетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват,
Зо гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні В" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і КЕ? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і К? являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КК", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою -СН»СО»Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома КК", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КК", при цьому два суміжні В" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, заміщене одним Ко». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
ни
З С С
ОДУ
М М М СЕ, М
Ф Ї С. ДІ мое те-х 7 7 бо -к
Мо Мо М. ях
НМ ж М
Фх. ре ло, а.
М я
М М шщ -М а дя СЯ с - ло нед. Оу о м су Фе ж т б й жй й 5 з з з
М
А А ше яр М у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний ЕК" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома БК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне
Зо кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
ВУ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К".
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- 60 вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВУ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КУ, при цьому ЕК" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома ЕК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ
Зо являє собою незаміщене 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК", при цьому кожний К7 незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" ї -2О2НЄ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, 60 вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
ОО ту
М ПУ ЇЙ
, , сг , сі гас сон сс
З З З З
5 , , , ,
СІ СІ
СІ Е ух | З | З | З з Н Н Н іх
Е
М
МО дя йо Н 5 х х дл Ссо сі 5 5
СІ
М
Соч пра со Со
СІ Н Жив 5 Й
З І
М
Об Се о о Е СЕ,
Е Ес нос що р 5 й й
Зб тс 5 Е З сі с! іх с и ОЮЯ
Н сі сі й сі Тй оо С хх д-М й 2-8" Х хм | Й
Со Со СЕ ; ; с ; ; м м р у нд І Й М Х
У їй сі в я дя ух м-7 п соя СУ о ї СК, вади
С я Х й м-ї СІ р х хо Ж Х
СЕ, А се, 0 м-ї хх м-- се х хх х
ГО
СЕ
? М г М Ї м до м-ї | / хх М М М х | х с па Моя Моя
М
М М й
Ос є ще с у пору о о 8 М
Е
Ох сх / Ін - - -
З М Ж М " сі 7 М сі х хх -
М й р
М
СІ і
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І), яка характеризується структурою формули (Іс), о се, 23 ХХ ХХ
М формула (Іс), де
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома К?; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; і кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В". В іншому
Зо варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-
оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома КУ, при цьому два суміжні КУ утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Е? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5-
Зо членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні В" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і Б? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і Б? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою Сг-огетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним КЗ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її бо сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: нм
З С С г Х М М м / М не - | Й | Й | х
М М М СЕ, М мое -е-х ше чи - ех
Мо Мо МІ м-
СЯ А У г х у ло, А
М М с
М
5 з Н з з
М ше
А-М ши ДЯ СЯ ше г- ло нед. Оу о ж а ту
С й й С -й
М шк яр М у і
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КВК", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою незаміщене б-ч-ленне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома ГЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті
Зо здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично бо прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним,
двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце,
Ззаміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним,
Зо двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома ЕК", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сз-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" і -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
З пл щ В 5 М її У- Її» , , сг , сі гас ся сс в
З З З З сі с
СІ Е іх | З | З | З з Н Н Н х
Е
М
МО Др р Н 5 х х ) пише З
СІ до М
Соя Св Со СО
СІ Н Жщи 5 Н
З І
М
ОС Ор о о Е СЕ,
Е Ес нос
Ся В ТО 5 й й с 5 Е 5 сі с! іх с и ОЮЯ
Н сі сі й
СІ ьх сі ся Осо С
Дт ЕЙ ХХ хм пд со Осо СЕ, ; ; с! ; ; м м
З Ше С с В; р М нд І / М Х у і сі в я дя й м- дефіс дз о ї СК, и
С я Х й м-ї СІ р х хо Ж х
СЕ, А се, 0 м-ї хх м-- се х хх хх
Шк;
СЕ
? М г М Ї м до м-ї | / хх М М М
І І що с МІ М.
М
М М й
Ос є ще с у пору о о 8 М
Е
Ох сх / Ін - - -
З М Ж М " сі 7 М сі х хх -
М й р
М
СІ і
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І), яка характеризується структурою формули (Ід), о СЕ,
ЗК Ж
4 М о СЕ,
М формула (Ід), де
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома К-; кожний КК" незалежно вибраний з Сі-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вєгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні КЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома РК»; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-єгетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЄ незалежно вибраний з Н і С: -валкілу; і кожний К" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома ЕК". В іншому
Зо варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-
оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома КУ, при цьому два суміжні КУ утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Е? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5-
Зо членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні В" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК, і Б? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і Б? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним Ко». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її бо сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: нм
З С С г Х М М м / М не - | Й | Й | х
М М М СЕ, М
Ф Ї С. ДІ мое -е-х ше чи - ех ря:
НМ М
ОЛЯ САТ А СЮ
М М с
М
5 рН
М ше
А-М ит ДЯ СЯ ше г- о ж а ту
С й й С -й
М
М т о А шк яр М у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома Б", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою незаміщене б-ч-ленне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті
Зо здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сч- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично бо прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним,
двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце,
Ззаміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою С'-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним,
Зо двома або трьома ЕК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (4) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома ЕК", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сз-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" і -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (14) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ід) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
З пл щ В 5 М її У- Її» , , сг , сі гас ся сс в
З З З З сі с
СІ Е іх | З | З | З з Н Н Н х
Е
М
МО Др р Н 5 х х ) пише З
СІ до М
Соя Св Со СО
СІ Н Жщи 5 Н
З І
М
ОС Ор о о Е СЕ,
Е Ес нос
Ся В ТО 5 й й тс 5 Е З сі с! іх с и ОЮЯ
Н сі сі й
СІ ьх сі ся Осо С хх д-М й 2-8" Х хм | Й
Со Со СЕ ; ; с ; ; м м
З Ше С с Го р М нд І Й М Х
У їй сі в я дя ух м-7 п соя СУ о ї СК, вади
С я Х й м-ї СІ р х хо Ж Х
СЕ, А се, 0 м-ї хх м-- се х Х хх
БІ
ГО
СЕ
? М г М Ї м до м-ї | / хх М М М х | х с па Моя Моя
М
М М й
Ос є ще с у пору о о 8 М
Е
Ох сх / Ін - - -
З М Ж М " сі 7 М сі х хх - ло М роя
М
СІ і
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії), в" о
Що и 4 -Ж М вої МТУ о 12 СГ,
Кк в" формула (І), де
У являє собою -СНо- або -С(0)-; 7 являє собою Сз-вциклоалкіл;
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома К-; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні К" утворюють б-членне циклоалкільне або б-членне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Р»; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний Ке незалежно вибраний з Н і С:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу;
В" являє собою Н, Сі-валкіл або -С:-валкіл-О-С:-валкіл;
В" являє собою Сз-валкіл;
ВЗ являє собою Н або С-.валкіл; і
Зо м дорівнює 0 або 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К"З являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою -СНеСнНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К"2 являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К"2 являє собою -СНвз, і КЗ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К!2 являє собою -СН»5, і
В"З являє собою С.-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В'2 являє собою -СНв, і КЗ являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В"? являє собою -СНв, і ВЗ являє собою -СНаСН»з.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К"! являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е!! являє собою -СНеСНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою -С:-валкіл-О-С1-
Зо валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою -С:- валкіл-«ОСНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К'"! являє собою -СНеСнНгОоСснН».
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ХУ являє собою -С(О)-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1, і 7 являє собою циклопропіл.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1, і 7 являє собою циклобутил. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1, і 7 являє собою циклопентил. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де м дорівнює 1, і 7 являє собою циклогексил.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-членне бо гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома Р", при цьому два суміжні К" утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БУ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЗ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними КЕ", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і 2? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСО»Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К"
Зо утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ, і Б? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Ко, і КЕ? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і КЕ? являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Р", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і КЕ? являє собою -СН»СО»Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
А». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні Б" утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним КЗ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
нм
У С С г Х М М м Й М
НМ щу | Й | М | Х
М М М СЕ, М
Ф Ї С. ДІ мое т- 7 7 бо -к ня
НМ М
ОЛЯ САТ А СЮ
М ш
М М шщ -М у ОО СЮ с - ло нед. Оу о ж ж жу й Ай ЧИ, 5 з з з
М ше яр М у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний ЕК" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою незаміщене 5-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома БК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне
Зо кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, Сч- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
Ах. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К".
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- 60 вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КУ, при цьому ЕК" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КЕ". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Зо незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-в«галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, 60 вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / / зт г 5 М ПУ ЇЙ , , сг , сі гас сн сс со
З З З З
СІ СІ
СІ Е іх | р | З | З з й Н Н х
Е
М
МО Др ра Н 8 х х сі З 8
СІ
М
Со тррьсТва ст
СІ Н Жи 5 Н ; ; ; ;
З І
М
Об Се о о Е Се,
Е | Ес | нос : що р 5 й й с 5 Е З сі с! іх с и ОЮЯ
Н сі сі й
СІ ьх сі ся Осо С хх д-М й 2-8" Х хм | Й
Со Со СЕ ; ; с ; ; м м р у нд І Й М Х
У їй сі в я дя й м- дес о о ї СК, и
С я Х й м-ї СІ р х хо Ж х
СЕ, А се, 0 м-ї хх м-- се х хх хх
ОТ
М г М / м т м- І й М М що с МІ МІ
М
М М оси си с асг о о 5 М
Е хх Ех - - - 8 М Ж М "
СІ В: М СІ хх сх -
М
, СІ і , 5
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ), яка характеризується структурою формули (Па), 11 о ї А СЕ, в М ХУ ве о
МІЙ ок, о формула (а), де
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- озгетероарилу, -ОН", -С0О02Нб ії -СН2СО»ВЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -С:-валкіл(Се- гетероциклоалкіл), феніл і Сі-огетероарил необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ»; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома К?; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -Сі-валкіл(Сзациклоалкіл)у, Сгогетероциклоалкілу, -СО2НА5, (-
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; і
В" являє собою Сз-валкіл; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою -СНз.
Зо В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -
СНеСнН. бо
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома Р". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні КК? утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Б" утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні КЕ" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (а) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5--ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і 2? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСОЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Зо Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні В" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК, і Б? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і КЕ? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і КЕ? являє собою -СН2СО»Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома ЕК", при цьому два суміжні К" утворюють 6-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: нм
У С С г Х М М м /Й М
Ні - | Й | Й | х
М М М СЕ, М
С тлу ті щу ех
Ех Ех м -- -
Мо МІ чи м
НМ М
Ор С АОС
М шт 5 М М
М
Ох
А-М и ОД ОК
ЩО І з з з о ай ж ту
СА й Ай
М ах. С
М А о А. шко яр о М і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома Б", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНгСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома К». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Б, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Стівалкокси, Се- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль,
де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 6б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К"7. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КВК", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВ, -СОН і -СНеСОНН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Є». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват,
Зо гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С1- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним ЕК, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КУ.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ї -СО2Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-ециклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-вєгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома ЕК", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" ї -2О2НЄ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Па) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, 60 заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іа) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
З С щ Щ
З М 0 Пд
СІ сі гас " ( " ( о . о . З З
СІ СІ
М М М
З Н Н Н
Е
М
Ся о йХЖХ М 5 дя ОД со
Н
) вс З
СІ
ОМ М
ШТ
СІ В хх М З Й м
І ле і ? о о Е СЕ,
Е ес нос
С р о й й
І З г 5 Що З с 7 | іх СІ
Х я Х їі
Н сі ще й
СІ СІ о С й Яр и /
Со Соя СЕ, ; ; с! ; ; м м р чі нд І / М Х
МІ і. сі в я дм дм
ХХ м С х г іх г ї- І сі ЖИ
С й М СІ М и СО СВО " сі СЮ щини Ж З се, А се, дм дм се
Х Х Х
ОТ
М г М / м т м- І й М М що с МІ МІ
М
М М оси си с асг о о 5 М
Е хх Ех - - д- 5 М НН М М
СІ В: М СІ хх сх -
М
, СІ і , 5
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ), яка характеризується структурою формули (ПІБ), 11 о т Я СЕ,
З
Ми М 5-Х
СЕ. формула (ПІБ), де
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С:-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНг-фенілу, Сч- ггетероарилу, -ОВ", -С0О02Н5 ї -СНаСО»2НЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -Сі-валкіл(Се- ггетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома 5; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; і
В" являє собою Сз-валкіл; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В'! являє собою -СНз.
Зо В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою -
СНеСнН.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома ЕК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома ЕК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні КК? утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Б" утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5--ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і 2? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНеСОЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Зо Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють 6б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕЕ», і К? являє собою С.- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ, і Б? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і КЕ? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Е?, і КЕ? являє собою -СН2СО»Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома ЕК", при цьому два суміжні К" утворюють 6-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
АВ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними ЖК", при цьому два суміжні Кк" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: нм
У С С г Х М М м /Й М
Ні - | Й | Й | х
М М М СЕ, М
С тлу ті щу ех
Ех Ех м -- -
МІ МІ чи м
НМ ж М ог Ж ло, СО
М шт 5 М М
М пе Х
А--М 5 СО Соя
ЩО І з з з о ай ж ту
СА й Ай
М ах. С
М А о А. шко яр о М і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома Б", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНгСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома К». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Б, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Стівалкокси, Се- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль,
де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 6б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К"7. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КВК", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВ, -СОН і -СНеСОНН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Є». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват,
Зо гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С1- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним ЕК, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КУ.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення бо представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, -ОН" ї -СО2Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-ециклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-вєгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома ЕК", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" ї -2О2НЄ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним Б", при цьому Б" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, 60 заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІБ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / /
І ОС В г, з Н Її і т з з сі з сі гас " ( " ( о . о . З З сі ої
М М М
З Н Н Н
Е
М
Ого о йХЖХ М 5 дя ТОЮ со
Н
) вс З
СІ
ОМ М
ШТ
СІ В хх М З Й м
З І ї Її о о Е се,
Е ес нос
С р о й й
І З г 5 Що З с 7 | іх СІ
Х я Х їі
Н сі ще й
СІ СІ о С й Яр и /
Со Соя СЕ, ; ; с ; ; м м р чі нд І /Й М Х
МІ і сі в я дм дм
ХХ м С х г іх г ї- І сі ЖИ
С й М СІ М и СО СВО " сі СЮ щини Ж З се, А се, дм дм се
Х Х Х
ОТ
М г М / м т м- І й М М що с МІ МІ
М
М М оси си с асг о о 5 М
Е хх Ех - - - 8 М Ж М "
СІ В: М СІ хх сх -
М
, СІ і , 5
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії), яка характеризується структурою формули (Пс), 11 о хи Я г
М М А
Кк о
Се, о формула (Іс), де
ВЗ являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома ЕК"; кожний Б незалежно вибраний з С;т-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С:-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНг-фенілу, Сч- озгетероарилу, -ОН", -С0О02Нб ії -СН2СО»ВЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -С:-валкіл(Се- гетероциклоалкіл), феніл і Сі-огетероарил необов'язково заміщені одним або двома ЕЕ»; або два суміжні КК? утворюють 6б-членне циклоалкільне або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома 5; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -Сі-валкіл(Сзациклоалкіл)у, Сгогетероциклоалкілу, -СО2НА5, (-
СНгСО»Не і -С: валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного Сі-валкілом; кожний КЗ незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; і
В" являє собою Сі-валкіл або -С:-валкіл-О-С:-валкіл; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК" являє собою С--
Зо валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою -СНз.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат,
таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -
СНеСНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою -С1-валкіл-О-С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В" являє собою -Сі-валкіл-ОСН». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
А" являє собою -СНгСНгОСН».
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІІс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома К", при цьому два суміжні КК? утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Б" утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене
Зо двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Е? вибраний з
Сі-валкілу, Сієгетероалкілу, Сз--циклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгоогетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ», і Б? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК», і К? являє собою С..- вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК, і Б? являє собою -С- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними ЕК", при цьому два суміжні КЕ" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і К? являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє 60 собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома КК", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні ЕК" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, заміщене одним З. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із: нм
З С С го Х се М М /Й М х
НМ - | /Й | /
М М М СЕ М з з з З з з
Ф Ї С. ДІ мое т- 1 1 м - -х м
НМ - М
ОО Ж ло, С
М шт 5 М М
М ше
А-М я СД ря
ШУ ЇЇ о ж а ту
С й й С -й
М
Ха ср
М Ед у п- яр о М і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІІс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома Б", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома К». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КК", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Б, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Стівалкокси, Се- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою незаміщене б-ч-ленне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат,
Зо таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВУ, -СОН і -СНСОН, і при цьому Сг-огетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома Ко. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С1- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним КУ, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІІс) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІІс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ПІІс) або її сольват, гідрат, 60 таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9- або
10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
ВХ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз--зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -ОС:і-валкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-вєгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним БК", при цьому Б" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або
Зо фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому КК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома В". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома ЕК", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-ециклоалкілу, -ОС:івалкілу і -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її бо сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Пс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому КК" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К" являє собою Сі-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Іс) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх вх
СІ / Ї
З не. В В
З М Пи ЇЙ
СІ сі Е.С. " " ( о . З З , , ,
СІ СІ
5 5 й Н
Е | Е
М
З ! З
М о М
Н т Н кт й . СІ о З ф .
СІ д х Со Її с Н жи ЗМ сою Со СОЮ сс 8 , М , о , о ,
ОО
Е СЕ. 8
Ес | нос
М
Е 5 сі "в , ,
СІ
Н в Н , сі , СІ Н , сі сі сі о ду с-м й д- м о
Со Соя СЕ, с с со. с
М ух м М М
Ї СД в С Ї СД Ї Я у сі м м М С Х пасом ва Ср 8о дяк рай м-ї х дм дк м--
ДУ зе СД с ак «Ле шЩ- сі М сі а ем М
Се.
СІ М 2-М -М - пе -
Жим м М
Ше се, ц що
СЕ, Ї й мит М Й М ах КІ и х т ж МІ
Я род М г М с
М х М М не "| 7 | 7 о о З
Ух / ех прое Гі С ; й 8 М Ж М 1 1 1 1
Ух
Е ж СІ ж - - - М
М М
; ОЗ! і
М СІ хх
Ж,
В деяких варіантах здійснення представлено сполуку формули (І),
о з п ЖД Се.
КАК М А
У М о
Кк т в? формула (І), де
Х являє собою -СНе- або -С(0)-;
У являє собою зв'язок, С.-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або Сз-вциклоалкіл;
В' являє собою Н або С: .валкіл;
Вг являє собою Н або С..валкіл;
ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома К-; кожний КК" незалежно вибраний з Сі-валкілу, галогену, -СМ, Сі-вєгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНо-фенілу, Сі- ггетероарилу, -ОВ7, -СО2Не, -СНг.СО»Не ї -«СН-ОС(О)М(Н)БО»2НВ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -
Сі-валкіл(Сгогетероциклоалкіл), феніл і Сі.огетероарил необов'язково заміщені одним або двома
В»; або два суміжні К" утворюють б-членне циклоалкільне або 6б--ленне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщені одним або двома Б»; кожний Ко незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-гетероалкілу,
Сівалкокси, Сз-вциклоалкілу, -С:-валкіл(Сззциклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО»НЄ, -
СНоСОНе і -С; валкіл(Сгогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного С: -валкілом; кожний Ке незалежно вибраний з Н і С:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, Сі-«галогеналкілу і Сз--циклоалкілу; п дорівнює 0 або 1; і т дорівнює 1 або 2; за умови, що якщо п дорівнює 0, то т дорівнює 2; і якщо п дорівнює 1, то т дорівнює 1; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 0, і т
Зо дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 1, і т дорівнює 1.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Кг являє собою С.-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К? являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К! являє собою Н, і К2 являє собою
Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ! являє собою Н, і 2 являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Е' являє собою Н, і К? являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К! являє собою Сз-валкіл, і Кг являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -СНв, і БК? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереосізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК! являє собою С: -валкіл, і КБ? являє собою
Сівалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою -СН», і В? являє собою -СНз.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -С(О)-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ХУ являє собою зв'язок.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де М являє собою С- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою С-вгалогеналкіл.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою -СЕ2-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де У являє собою Сз-вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ХУ являє собою циклопропіл.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К являє собою 5-членне
Зо гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома Р". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 5-членне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома Р", при цьому два суміжні В" утворюють 6- членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома ЕЕ». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Б" утворюють незаміщене б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним Ко». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними ЕК", при цьому два суміжні 2" утворюють б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕК», і Е? вибраний з
Сі-валкілу, Сі-гетероалкілу, Сз--зциклоалкілу, -С1-валкіл(Сз--циклоалкіл), Сгегетероциклоалкілу і -
СНСоЬН. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні К" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним ЕЕ», і К? являє собою С.- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?», і К? являє собою С.- бо вгетероалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват,
гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним РЕ, і Б? являє собою Сз. вциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою
Б-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні В" утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і Б? являє собою -С.- валкіл(Сз--циклоалкіл). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5--ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні КК утворюють б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним КЕ», і Ко являє собою Сгогетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
ВЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К-, при цьому два суміжні К7 утворюють 6б-членне гетероциклоалкільне кільце, заміщене одним К?, і К? являє собою -СН2СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, заміщене двома або трьома ЕК", при цьому два суміжні ЕЕ" утворюють 6б-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома
В». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними К", при цьому два суміжні Кк" утворюють незаміщене б-членне циклоалкільне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене двома суміжними Б", при цьому два суміжні Б" утворюють 6б-ч-ленне циклоалкільне кільце, заміщене одним Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
Зо нм
У С С г Х М М м /Й М не - | Й | Й | х
М М М СЕ, М
С тлу ті щу т-Ь- ях
НМ 3 М
Фх. о ло, СО
М що 5 М М
М го --М ва Я г ш- З ст ло ною. ну о (У У Фі ж ес ту
А
М дя а со
М Ед у і .
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 5- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома Б", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, Со- ггетероциклоалкілу, фенілу, -ОВ", -СО»Н і -СНСОН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома КК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Со- гетероциклоалкілу і фенілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома З, і кожний КК? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкокси, С»- гетероциклоалкілу або -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою незаміщене 5-ч-ленне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразольного, тіазольного, ізоксазольного, оксазольного і імідазольного кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою піразольне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою тіазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою ізоксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою оксазольне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку
Зо формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою імідазольне кільце В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КК являє собою б-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене б-членне гетероарильне кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 6- членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К"7. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стересізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ являє собою б-членне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КВК", при цьому кожний Б" незалежно вибраний з галогену, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, фенілу, -
ОВ, -СОН і -СНеСОНН, і при цьому Сгогетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені одним або двома Р». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сгогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома ЕК». В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою б-ч-ленне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С- валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сгогетероциклоалкілу, і при цьому Сегогетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним ЕК, і БК? являє собою -СО2Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де З являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, вибране з піридинового, піримідинового, піридазинового і піразинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піримідинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піридазинове кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ЇЇ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою піразинове кільце.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома
ВУ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома КУ.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 9-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку
Зо формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КУ, при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, -СМ, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сз--зциклоалкілу, -ОН" ії -СО2НЯ. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому КК вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-вєгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІП) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому КК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране З бензотіофенового, індольного, бензимідазольного, бензотіазольного, бензофуранового, бензоксазольного, піразолопіридинового, імідазопіридинового і піролопіридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де 60 ВЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним,
двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (Ії) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою незаміщене 10-членне біциклічне гетероарильне кільце. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К". В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома КК", при цьому кожний К7 незалежно вибраний з галогену, -
СМ, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, -ОВ" і -СО2Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома К", при цьому кожний К" незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-яциклоалкілу, -ОСівалкілу і -С0О02Н5. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний Р" незалежно вибраний з галогену, С.-валкілу і
Сівгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним КК", при цьому В" вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним К", при цьому БК" являє собою Сі-алкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ? являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце,
Зо заміщене одним К", при цьому ЕК" являє собою С.-вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою 10-членне біциклічне гетероарильне кільце, вибране з хінолонового, ізохінолонового, хіназолінового, хіноксалінового, фталазинового і нафтиридинового кільця. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІІІ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибраний із:
СІ вх - У її
Зо та 5 М У Її
СІ сі гас ло пФ, З З З
СІ СІ
СІ Е
( Ї У |З Що Що
Е що Н 5 сі З 85 сі
Соя Ср Соч СО с Н Сх й | СД М х з 5
ОО сою
Е ЕК нос
Со СОЮ С в в "НИ г в І
М гас З Е З сі сі х СІ
Н
Н сі ще Н й М де д-М 0 д-кМ ог пд
Со осо СЕ,
сі м м
З / м | ч | . / м
З х Ї Й І й ХХ й у і- сі в я й м-7 й м-7 м м С іх г Х о Ме Ст, щи
С я Х й м-ї СІ р х х- Ж х
СЕ. А се,
Дт Дт се хх Х х
ОТ с, . В; / м й м-ї | /
Х М м м
Шо Є вд вд ; ; ; ;
М М
/ ост есте ах о о в он реч Же г Ж / / сі у у М сі
М о
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ), в--х--м М 3 о ча У єр
М о
СЕ. о формула (ІМ), де
Х являє собою зв'язок, -С(0)- або -5(0)2-;
В! вибраний з С.-валкілу, Сі-«єгалогеналкілу, Сзациклоалкілу, Сеегетероциклоалкілу, фенілу і
Сіогетероарилу; при цьому Сз-вциклоалкіл, Сгогетероциклоалкіл, феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним, двома або трьома Ка; кожний К2? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу і Сі-єгалогеналкілу; і
ВЗ являє собою Н, Сі-валкіл або -С:і-валкіл-О-С:-валкіл; або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де БЕЗ являє собою С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою -СНз. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою -СНеСН»з. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М- оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою -С:-валкіл-О-С1- валкіл.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою зв'язок.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -С(О)-.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де Х являє собою -5(0)2-.
Зо В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою С-- валкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою С-- вгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК! являє собою
Сз-вциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома К?. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Сзвциклоалкіл, необов'язково заміщений одним атомом галогену. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К! являє собою Сз-вциклоалкіл, необов'язково заміщений одним Сі-валкілом. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Сгогетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома К-. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер,
М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома Кг. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де В" являє собою С:.огетероарил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома Р. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль, де
А" являє собою Сі.огетероарил, вибраний із оксазолу і піразину; при цьому оксазол і піразин необов'язково заміщені одним, двома або трьома КК. В іншому варіанті здійснення представлено сполуку формули (ІМ) або її сольват, гідрат, таутомер, М-оксид, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Сіогетероарил, вибраний із оксазолу і піразину; при цьому оксазол і піразин є незаміщеними.
Додаткові варіанти здійснення, передбачені в даному документі, включають комбінації з одного або декількох конкретних варіантів здійснення, викладених вище.
В деяких варіантах здійснення сполуку, розкриту в даному документі, вибрано із прикладів 1-229.
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о п ДГ х о
М вм У в (аг) т НМ У в М (аа) х ;де В", ВУ, ВУ, Х, т і п визначені у формулі (І), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о п о (аа) х Я о У
М МН в тм 7 х е НИМ о т НМ в" о 8- о
Н як -е257- (аз)
М і
НМ де ЕЕ", 82, ВХ, тіп визначені у формулі (І), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о о - тою у (аа)
НМ У
(аг) х , де ЕЗ визначений в формулі (Іа), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о о (аа) о У -ї МН ни о ни о вИ- о
Н са - (ав)
М х
НМ - ;л де ВЗ визначений в формулі (Іа), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о о
Ж -Ї о в М УК (аа)
НМ У
(аг) . . г. х , де ЕЗ визначений в формулі (ІБ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о о о (аа)
Ж -ї о МН у в М 7-х ни о ни о вИ- о
Н са -65К7О- (аз)
М х
НМ - ;л де ВЗ визначений в формулі (ІБ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою:
З
Ше о -Ї о 7 (аа)
НМ У
(аа) . . г. х , де КЗ визначений в формулі (Іс), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою:
У о о (аг)
М -Ї о МН У 7 нм о нм о 8И- о
Н як -е237О (аз)
М х
НИ й , де КЗ визначений в формулі
(Іс), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою:
З о -ї о
УЖ
(аг)
НМ У
(аа) х , де КЗ визначений в формулі (Ід), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: о
Ше о о (аг)
М -ї о МН У 7 нм о нм о 8Й- о
Н як т М (ав), нм й , де КЗ визначений в формулі (Ід), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в" о
М
7 М о ра М неї Ь,
М Х 7 12 в 13 (аг) в нм У (аг) х ,де ВЗ, В", В", В", У, 7 і м визначені у формулі (ІЇ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в" о о (аа) г) М М о МН У
Кк М о в' 13 НИМ о в НМ о в- о
Н са у (аг) - і нм де КЗ, В", В"2, ВЗ, М, 27 і м визначені у формулі (ІІ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в о ві М -Ї о о (аа)
НМ У
(аа) х ,де КЗ ї 2" визначені у формулі (Па), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в о о (аа) ві м -й о МН у ж 7 ов" НМ о нм о 58И- о
Н са т М (ва), нм Й -7 ; де ВЗ ї В" визначені у формулі (Па), описаній в даному документі а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в о о в? М -ї -к х кн (аг)
НМ У
(аг) х ,де КЗ ії К" визначені у формулі (ПІБ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: в о о (аа) о У в М -Ї МН з Х) 7-Х х нм о нм о щ8И- о
Н са -65275О (аз)
М і нм , де КЗ ї К" визначені у формулі (ІБ), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: й о і -Ї о в 7 о (ага)
НМ У
М
(аа) . . . х , де КЗ ї К" визначені у формулі (Іс), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа). В іншому варіанті здійснення представлено сполуку, яка характеризується структурою: а" о як о аа
М -Ї о МН У в 7-Х о НИМ о
НМ о щ8И- о
Н як -е237 (аз)
М і
НМ
,де КЗ ї К" визначені у формулі (Пс), описаній в даному документі, а х і у являють собою щонайменше одну амінокислоту (аа).
В даному документі описані інгібітори моноацилгліцерол-ліпази (МАСІ), що характеризуються структурою формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ). В одному варіанті здійснення інгібітори МАС/. є ковалентними інгібіторами МАС, тобто сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (І), (Па), (ППБ), (Пс), (ПП) або (ІМ) вступають в реакцію з сериновим залишком в МАС з утворенням модифікованого серинового залишку, що містить групу, що залишається, в формулах (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (І), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ); в такому варіанті здійснення групу, що йде, в формулах (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПП) або (ІМ) видаляють із сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (І), (Па), (ППБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ). В додатковому варіанті здійснення ковалентні інгібітори МАСІ. вступають в необоротну реакцію з сериновим залишком в МАС. з утворенням модифікованого серинового залишку.
Частина в сполуках формули (І), яка є групою, що залишається, являє собою о п
Хх вм М
Кк 2 т в - Частина в сполуках формули (Іа) яка є групою, що о що залишається, являє собою . Частина в сполуках формули (ІБ), о
ЖД о
Кк М ре яка є групою, що залишається, являє собою - Частина в о е3
З М
М сполуках формули (Іс), яка є групою, що залишається, являє собою .
Частина в сполуках формули (4), яка є групою, що залишається, являє о в3 и вах
М собою - Частина в сполуках формули (І), яка є групою, що в" о дим -Ж М 12
Кк в" залишається, являє собою - Частина в сполуках формули "Й о ух (Па), яка є групою, що залишається, являє собою о - Частина в сполуках формули (ПІБ), яка Є групою, що залишається, являє в" о ві і М - собою - Частина в сполуках формули (Іс), яка є групою, що в" о
Ж,
М М
Кк залишається, являє собою о - Частина в сполуках формул (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (ІФ), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), яка є групою, що йде, являє собою х СЕ, -
СР
Отримання сполук
Сполуки, використовувані в реакціях, описаних в даному документі, отримують відповідно до методик органічного синтезу, використовуючи комерційно доступні хімічні речовини і/або сполуки, описані в хімічній літературі. "Комерційно доступні хімічні речовини" отримують від стандартних комерційних джерел, зокрема від Асго5 Огдапіс5 (Гел, Бельгія), Аїагіспй Спетісаї (Мілуокі, Вісконсін, зокрема 5ідта Спетісаї апа РісКа), Аріп Спетіса!5 Ца. (Мілтон Парк, Велика
Британія), Агк РІагпт, Іпс. (Лібертівілл, Іллінойс), Амосадо Кезеагсп (Ланкашир, Велика
Британія), ВОН Іпс. (Торонто, Канада), Віопеї (Корнуол, Велика Британія), Спетвзегмісе Іпс. (Вест-Честер, Пенсільванія), Сотбрі-ріоск5 (Сан-Дієго, Каліфорнія), Стезсепі Спетіса! Со. (Хопог, Нью-Йорк), емМоїЇесшев5 (Сан-Дієго, Каліфорнія), Рібєпег Зсіепіййс Со. (Пітсбург,
Пенсільванія), Різоп5 Спетіса!5 (Лестершир, Велика Британія), Егопііег Зсіепійіс (Логан, Юта),
ІСМ Віотеаїсаїб5, Іпс. (Коста-Меса, Каліфорнія), Кеу Огдапіс5 (Корнуол, Велика Британія),
І апсазіег Зупіпезі5 (Віндхем, Нью-Гемпшир), Маїйгіх Зсіепійіс, (Колумбія, Південна Кароліна),
Маубгідде Спетіса! Со. ца. «(Корнуол, Велика Британія), Рагізпй Спетісаї! Со. (Орем, Юта), Ріайх
Вашег, Іпс. (Вотербері, Коннектикут), РоїЇуогдапіх (Х'юстон, Техас), Ріегсе Спетіса! Со. 5 (Рокфорд, Іллінойс), КієдеІ де Наєп Ас (Ганновер, Німеччина), Куап Зсіепійс, Іпс. (Маунт
Плезант, Південна Кароліна), Зресігит СПпетісаіє (Гардина, Каліфорнія), Зипаїа Меайеси, (Шанхай, Китай), ТСІ Атегіса (Портленд, Орегон), Тгап5 Умогій Спетісаї!5, Іпс. (Роквіл, Меріленд) і УМихі (Шанхай, Китай).
Відповідні довідники і наукові труди, в яких детально описаний синтез реагентів, застосовних в отриманні сполук, описаних в даному документі, або в яких надані посилання на статті, в яких описано отримання, включають, наприклад, "Зупіпейс Огдапіс Спетівігу", допп
УМеу б 5опв5, Іпс., Мем Могк; 5. В. Запаїег єї а!., "Огдапіс Гипсіопа! Стоир Ргерагайопв," 2па Еа.,
Асадетіс Ргезв, Мем МоїКк, 1983; Н. О. Ноизе, "Модегп Зупіпеїйс Неасіопв5", 2па Еса., М. А.
Вепіатіп, Іпс. Мепіо Рагк, Саїїї. 1972; Т. Г. СісНгіві, "Неїегосусіїс Спетівігу", 2па Еа., допп УМіІеу б 5оп5, Мем/ МоїКк, 1992; 9. Магсн, "Адмапсед Огдапіс Спетівігу: Неасійпе5, Меснапізт5 апа зігисіцге", 4 Еа., УМ/еу-Іпіегесіепсе, Мем ХогКк, 1992. Додаткові відповідні довідники і наукові труди, в яких детально описаний синтез реагентів, застосовних в отриманні сполук, описаних в даному документі, або в яких надані посилання на статті, в яких описано отримання, включають, наприклад, Еийпгпор, у. апа Репліїп 5. "Огдапіс Зупіпезів: Сопсеріб5, Меї/поа5, єгапіпуд Маїгїегіа!5",
Зесопа, Вемізед апа Епіагдед Едйоп (1994) Хдойп УМіІеу 4 бБоп5 ІЗВМ: 3-527-29074-5; Нойтап,
А.М. "Огдапіс Снетівігу, Ап Іпієптеєадіаїе Техі" (1996) Охога Опімегейу Ргезз, ІЗВМ 0-19-509618-5;
І агоск, В. С. "Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапвіоптаїйопв: А Сиціде (о Рипсіїопа! Стоир Ргерагаййопв" гпа Еаййоп (1999) У/Пеу-МСН, ІБВМ: 0-471-19031-4; Магсіи, у). "Адмапсед Огдапіс Спетівігу:
Веасійопв5, Меснапізтв, апа Бігисіиге" Ай Едйоп (1992) дойп УМпеу є 5опв, ІЗВМ: 0-471-60180-2;
Огега, 9. (редактор) "Модегп Сагропу! Спетівігу" (2000) УМПеу-МСН, ІЗВМ: 3-527-29871-1; Раїаї, 5. "Раїаї5 1992 Сціде о Те Спетівігу ої Гипсіїопа! Стоирв" (1992) Іпіегвсієпсе ІЗВМ: 0-471-93022-9;
Зоіотопв, Т. МУ. Сх. "СОтдапіс Спетівігу" 7 Едйоп (2000) дхонп УМіІеу 6 5опв, ІЗВМ: 0-471-19095-0; зЗіомеї!, уУ.С., ""піептедіаїє Огдапіс Спетівгу" 2па Едйіоп (1993) УМіеу-Іпієгвсівепсе, ІЗВМ: 0-471- 57456-2; "Іпдивійа! Огдапіс Спетісаів: еїапіпуд Маїегіаіє апа Іпіептедіаїєв: Ап ШПтапп'5
Епсусіоредіа" (1999) допп УМ/Пеу 4 5Боп5, ІЗВМ: 3-527-29645-Х, в 8 томах; "Огдапіс Неасііопв" (1942-2000) допп Уміеу 8. 5оп5, в більш ніж 55 томах і "СПпетівігу ої Еипсійопа! Сгоирв" доп Уміеу 5 опо, в 73 томах.
Конкретні і аналогічні реагенти також можна ідентифікувати за допомогою індексів відомих хімічних речовин, що привласнюються Хімічною реферативною службою Американського хімічного товариства, які доступні в багатьох суспільних і університетських бібліотеках, а також баз даних, доступних онлайн (Американське хімічне товариство, Вашингтон, округ Колумбія).
Хімічні речовини, які є відомими, але не є комерційно доступними в каталогах, необов'язково отримують за замовленням на підприємствах хімічного синтезу, при цьому багато хто із стандартних хімічних підприємств (наприклад, перелічених вище) надає послуги синтезу за замовленням. Як посилання на отримання і вибір фармацевтичних солей сполук, описаних в даному документі, можна навести Р. Н. еїапі 5 С. б. Ууеппшй "Напароок ої Ріаптасешісаї! зайнв", Мепад Неїмеїйса Спітіса Асіа, Цюрих, 2002.
Додаткові форми сполук, розкритих в даному документі
Ізомери
Крім того, в деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, існують у вигляді геометричних ізомерів. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять один або декілька подвійних зв'язків. Сполуки, представлені в даному документі, включають усі цис-, транс-, син-, анти-, "епідедеп-" (Е-), і "7изаттеп-" (2-) ізомери, а також їх відповідні суміші. У деяких ситуаціях сполуки існують у вигляді таутомерів. Сполуки, описані в даному документі, включають всі можливі таутомери, відповідні формулам, описаним в даному документі. У деяких ситуаціях сполуки, описані в даному документі, містять один або декілька хіральних центрів, і кожен центр знаходиться в К-конфігурації або в 5-конфігурації.
Сполуки, описані в даному документі, включають всі діастереомерні, енантіомерні і епімерні форми, а також їх відповідні суміші. У додаткових варіантах здійснення сполук і способів, передбачених в даному документі, суміші енантіомерів і/або діастереоізомерів, отримані за одну стадію отримання, при змішуванні або при взаємному перетворенні, є застосовними в застосуваннях, описаних в даному документі. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, отримують у вигляді оптично чистих енантіомерів шляхом хірального хроматографічного розділення рацемічної суміші. У деяких варіантах здійснення сполуки, бо описані в даному документі, отримують у вигляді їх окремих стереоізомерів шляхом проведення реакції рацемічної суміші сполуки з оптично активним роздільним засобом з утворенням пари діастереомерних сполук, розділення діастереомерів і витягання оптично чистих енантіомерів. У деяких варіантах здійснення переважними є дисоційовані комплекси (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). У деяких варіантах здійснення діастереомери мають різні фізичні властивості (наприклад, значення температури плавлення, температури кипіння, розчинності, реакційна здатність і т. д.), і їх розділяють з використанням таких відмінностей. У деяких варіантах здійснення діастереомери розділяють за допомогою хіральної хроматографії або переважно за допомогою методик відділення/розділення, що базуються на різниці в розчинності. У деяких варіантах здійснення оптично чистий енантіомер потім витягують, разом з роздільним засобом, за допомогою будь-якого практичного способу, який не приводить до рацемізації.
Мічені сполуки
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, існують в їх мічених ізотопами формах. У деяких варіантах здійснення способи, розкриті в даному документі, включають способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких мічених ізотопами сполук. У деяких варіантах здійснення способи, розкриті в даному документі, включають способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких мічених ізотопами сполук у вигляді фармацевтичних композицій. Таким чином, в деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в даному документі, включають мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними вказаним в даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінено атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які включають в сполуки, описані в даному документі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 7930, 10, 5М, 180), 170, ЗР, зар, 355, 18Е і 360, відповідно. Сполуки, описані в даному документі, і їх фармацевтично прийнятні солі, естери, сольвати, гідрати або похідні, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, знаходяться в межах обсягу цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки, наприклад, ті, в яких включені радісактивні ізотопи, такі як ЗН і "С, є придатними для аналізу розподілу в тканині лікарського засобу і/або субстрату. Ізотопи тритій, тобто ЗН, і вуглець-14, тобто "С, є особливо
Зо переважними внаслідок легкості їх отримання і можливості виявлення. Крім того, заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, забезпечує деякі терапевтичні переваги, внаслідок вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зменшення необхідної дози. У деяких варіантах здійснення мічені ізотопами сполуки, їх фармацевтично прийнятна сіль, естер, сольват, гідрат або похідне отримують за допомогою будь-якого відповідного способу.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, мітять за допомогою інших засобів, зокрема без обмеження із застосуванням хромофорів або флуоресцентних фрагментів, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.
Фармацевтично прийнятні солі
В деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, знаходяться у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах здійснення способи, розкриті в даному документі, включають способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах здійснення способи, розкриті в даному документі, включають способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей у вигляді фармацевтичних композицій.
В деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять кислотні або основні групи і, отже, вступають в реакцію з будь-яким з ряду неорганічних або органічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення такі солі отримують іп 5йи в ході кінцевого виділення і очищення сполук, описаних в даному документі, або шляхом окремого проведення реакції очищеної сполуки в її вільній формі з відповідною кислотою або основою і виділення утвореної таким чином солі.
Сольвати
В деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, знаходяться у вигляді сольватів. У деяких варіантах здійснення представлені способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких сольватів. Крім того, в даному документі описані способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких о сольватів у вигляді фармацевтичних композицій.
Сольвати містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника і в деяких варіантах здійснення утворюються під час процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними бо розчинниками, такими як вода, етанол і т. п. Гідрати утворюються, якщо розчинником є вода, а алкоголяти утворюються, якщо розчинником є спирт. Сольвати сполук, описаних в даному документі, в цілях зручності отримують або утворюють під час процесів, описаних в даному документі. Виключно як приклад, гідрати сполук, описаних в даному документі, в цілях зручності отримують шляхом перекристалізації з суміші водних/органічних розчинників із застосуванням органічних розчинників, зокрема без обмеження діоксану, тетрагідрофурану або Меон. Крім того, сполуки, передбачені в даному документі, знаходяться в несольватованій, а також в сольватованій формах. Як правило, для цілей сполук і способів, передбачених в даному документі, сольватовані форми вважаються за еквівалентні несольватованим формам.
Проліки
В деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, знаходяться у формі проліків. Також в даному документі описані способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких проліків. Крім того, в даному документі описані способи лікування захворювань, здійснювані шляхом введення таких проліків у вигляді фармацевтичних композицій.
У деяких варіантах здійснення проліки включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно зв'язані за допомогою амідного або естерного зв'язку з вільною аміно-, гідроксигрупою або групою у вигляді залишку карбонової кислоти в сполуках, описаних в даному документі. Амінокислотні залишки включають без обмеження 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, десмозин, ізодесмозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонін-сульфон. У інших варіантах здійснення проліки включають сполуки, в яких залишок нуклеїнової кислоти або олігонуклеотид з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) залишків нуклеїнової кислоти ковалентно зв'язані із сполукою, описаною в даному документі.
Фармацевтично прийнятні проліки сполук, описаних в даному документі, також включають без обмеження естери, карбонати, тіокарбонати, М-ацильні похідні, М-ацилоксіалкільні похідні, четвертинні похідні третинних амінів, М-заміщені основи Манніха, основи Шиффа, кон'югати амінокислот, естери фосфорної кислоти, солі металів і естери сульфонової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполуки, що мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, перетворюють на проліки. Наприклад, вільні карбоксильні групи є дериватизованими у вигляді амідів або алкілових естерів. В деяких випадках всі такі фрагменти проліків включають групи, що включають без обмеження функціональні групи у вигляді залишків етеру, аміну і карбонової кислоти.
Проліки, що містять гідроксигрупу, включають естери, такі як без обмеження ацилоксіалкілові (наприклад, ацилоксиметилові, ацилоксіетилові) естери, алкоксикарбонілоксіалкілові естери, алкілові естери, арилові естери, естери фосфорної кислоти, естери сульфонової кислоти, естери сірчаної кислоти і дисульфідовмісні естери; етери, аміди, карбамати, гемісукцинати, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, вказані в Адмапсеа Огид Оеїїмегу Кемієм/5 1996, 19, 115.
Проліки, які є похідними аміну, включають без обмеження наступні групи і комбінації груп: о о о З З
ХО А Ха Аля Ж -ьу в -е 07 --ьу в7 --ьу о7 --ьу в7
Н Н Н Н Н о З
ЕЕ о ЕЕ о -- М -- -М рочшочеєниннинищ
З о Кк ші о 9) М М нн н е З еЕ З в й Ж Ж АЖ ХХ -кй м - «М в в - оО« М о в
Ж
-м в в н н еЕ о е з е з
Аг АХА я АХА - км 8 в - о в7 - 07 То й і е о еЕ з е о
АХА я А А я АХА я -е о в7 -ь 8 07 -к 8 в7 н н н еЕ о ра Ж в - --М 8 07
Н а також сульфонаміди і фосфонаміди.
В деяких випадках ділянки в будь-яких частинах ароматичного кільця схильні до різних метаболічних реакцій, отже, введення відповідних замісників при ароматичних кільцевих структурах зменшує, зводить до мінімуму або виключає даний метаболічний шлях.
Фармацевтичні композиції
В деяких варіантах здійснення сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Я), (1), (Па), (ПВ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описану в даному документі, вводять у вигляді хімічно чистої речовини. У деяких варіантах здійснення сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описану в даному документі, об'єднують з фармацевтично відповідним або прийнятним носієм (також називається в даному документі фармацевтично відповідною (або прийнятною) допоміжною речовиною, фізіологічно відповідною (або прийнятною) допоміжною речовиною або фізіологічно відповідним (або прийнятним) носієм), вибраним залежно від вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики, як описано, наприклад, в Нетіпдіоп: Те
Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу (Сеппаго, 215: Еа. Маск Риб. Со., Істон, Пенсільванія (2005)).
Відповідно, в даному документі передбачена фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описану в даному документі, або її стереоіїзомер, фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або М-оксид разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.
Носій(-ї) (або допоміжнас-ї) речовина(-и)) є прийнятним(-и) або відповідним(-и), якщо носій є сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не є шкідливим для реципієнта (тобто суб'єкта) композиції.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка
Зо містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Іс) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (4) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Іа) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Пс) або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Іа) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Іа) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Іс) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Ід) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Па) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (ІІБ) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка по суті складається із фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Іс) або її фармацевтично прийнятної солі.
В деяких варіантах здійснення сполука формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (19), (1), (Па), (Б), (Пе), (І) або (ІМ), описана в даному документі, є практично чистою, тобто вона містить менше приблизно 5 95, або менше приблизно 1 95, або менше приблизно 0,1 95 інших органічних малих молекул, таких як забруднювальні проміжні сполуки або побічні продукти, які утворюються, наприклад, на
Зо одній або декількох стадіях способу синтезу.
Такі композиції, описані в даному документі, включають відповідні для перорального, ректального, місцевого, трансбукального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або внутрішньовенного), вагінального, офтальмологічного або аерозольного введення, хоча найбільш відповідна форма введення в будь-якому конкретному випадку залежатиме від ступеня і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і від природи конкретної вживаної сполуки. Наприклад, розкриті композиції складають у вигляді стандартної дози і/або складають для перорального або підшкірного введення.
Ілюстративні фармацевтичні композиції застосовують у формі фармацевтичного препарату, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, що містить одну або декілька розкритих сполук як активний інгредієнт в суміші з органічним або неорганічним носієм або допоміжною речовиною, відповідною для зовнішніх, ентеральних або парентеральних варіантів застосування. У деяких варіантах здійснення активний інгредієнт змішують, наприклад, із стандартними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями для пігулок, пелет, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-якої іншої форми, відповідної для застосування. Активну сполуку за цим винаходом включають у фармацевтичну композицію в кількості, достатній для забезпечення бажаного ефекту стосовно процесу або стану захворювання.
У деяких варіантах здійснення для отримання твердих композицій, таких як пігулки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, з традиційними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або камедь, і з іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, з водою, з утворенням твердої заздалегідь складеної композиції, яка містить однорідну суміш на основі розкритої сполуки або її нетоксичної фармацевтично прийнятної солі. При згадці таких заздалегідь складених композицій як гомогенних, це означає, що активний інгредієнт рівномірно розподілений по всій композиції, так що композиція легко розділяється на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як пігулки, пілюлі і капсули.
У твердих лікарських формах для перорального введення (капсули, пігулки, пілюлі, драже, бо порошки, гранули і т. п.) композицію за цим винаходом змішують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або з будь-чим з наступного: (1) наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмалі, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кремнієва кислота; (2) зв'язувальні засоби, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; (3) зволожуючі засоби, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як кросповідон, кроскармелоза натрію, натрію крохмальгліколят, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) сповільнювачі розчинення, такі як парафін; (б) прискорювачі поглинання, такі як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальні засоби, такі як, наприклад, докузат натрію, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащувальні засоби, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвники. У разі капсул, пігулок і пілюль, в деяких варіантах здійснення композиції містять буферні засоби. У деяких варіантах здійснення тверді композиції подібного типу також використовують як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах із застосуванням допоміжних речовин, таких як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п.
У деяких варіантах здійснення пігулку отримують шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. У деяких варіантах здійснення пресовані пігулки отримують із застосуванням зв'язувального засобу (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащувального засобу, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрію крохмальгліколяту або поперечно-зшитої натрію карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активного або диспергувалього засобу. У деяких варіантах здійснення формовані пігулки отримують шляхом формування у відповідному пристрої суміші композиції за цим винаходом, зволоженої інертним рідким розріджувачем. У деяких варіантах здійснення пігулки і інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, мають лінію розлому або отримані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично
Зо прийнятних водних або органічних розчинниках або в їх сумішах і порошки. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і настоянки. На додаток до композиції за цим винаходом в деяких варіантах здійснення рідкі лікарські форми містять інертні розріджувачі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні засоби і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію із зернових зародків, оливкову, рицинову і кунжутну олію), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот і сорбітану, циклодекстрини і їх суміші.
У деяких варіантах здійснення суспензії на додаток до композиції за цим винаходом містять суспендувальні засоби, як наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, естери поліоксіетиленсорбіту або сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, трагакант і їх суміші.
У деяких варіантах здійснення склади для ректального або вагінального введення представлені у вигляді супозиторія, який отримують шляхом змішування композиції за цим винаходом з одним або декількома відповідними не викликаючими подразнення допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліеєтиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла і, отже, плавитимуться в порожнині тіла і вивільнятимуть активний засіб.
Лікарські форми для трансдермального введення композиції за цим винаходом включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і засоби для інгаляції. У деяких варіантах здійснення активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами.
У деяких варіантах здійснення мазі, пасти, креми і гелі містять, на додаток до композиції за цим винаходом, допоміжні речовини, такі як жири тваринного і рослинного походження, олії, віск, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.
У деяких варіантах здійснення порошки і спреї містять, на додаток до композиції за цим 60 винаходом, допоміжні речовини, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію,
силікати кальцію і порошкоподібний поліамід або суміші цих речовин. У деяких варіантах здійснення спреї додатково містять традиційні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, виготовляють у формі очних крапель для офтальмологічного введення.
Композиції і сполуки, розкриті в даному документі, альтернативно вводять у вигляді аерозолю. Це забезпечують шляхом отримання водного аерозолю, ліпосомального препарату або твердих частинок, що містять сполуку. У деяких варіантах здійснення застосовують неводну суспензію (наприклад, з фторвуглецевим пропелентом). У деяких варіантах здійснення застосовують ультразвукові небулайзери, оскільки вони зводять до мінімуму дію зрізаючої сили на засіб, яка приводить до розкладання сполук, що містяться в композиціях за цим винаходом.
Зазвичай водний аерозоль отримують шляхом складання водного розчину або суспензії композиції за цим винаходом разом з традиційними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори варіюються залежно від вимог для конкретної композиції за цим винаходом, але, як правило, включають неіоногенні поверхнево-активні речовини (різні види Тмееп, різні види Ріийгопіс або поліетиленгліколь), нешкідливі білки, такі як сироватковий альбумін, естери сорбітану, олеїнову кислоту, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі зазвичай отримують із ізотонічних розчинів.
Фармацевтичні композиції придатні для парентерального введення, передбачають композицію за цим винаходом в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які ресуспендують в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях безпосередньо перед застосуванням, які в деяких варіантах здійснення містять антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені компоненти, які надають складу ізотонічності з кров'ю передбачуваного пацієнта, або суспендувальні засоби, або загусники.
Приклади придатних водних і неводних носіїв, які використовуються у фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх відповідні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні
Зо естери для ін'єкцій, такі як етилолеат і циклодекстрини. Належну плинність підтримують, наприклад, шляхом застосування матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсій і шляхом застосування поверхнево-активних речовин.
Також розглядаються фармацевтичні склади для ентерального застосування, що містять розкриту сполуку, ентеросолюбільний матеріал і відповідні їм фФфармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Ентеросолюбільні матеріали означають полімери, які є по суті нерозчинними в кислотному середовищі шлунку і які є переважно розчинними в кишковому соку при конкретних значеннях рН. Тонка кишка є частиною шлунково-кишкового тракту (кишечнику) від шлунку до товстої кишки і включає дванадцятипалу кишку, порожню кишку і клубову кишку.
Значення рН дванадцятипалої кишки складає приблизно 5,5, значення рН порожньої кишки складає приблизно 6,5, і значення рН дистальної клубової кишки складає приблизно 7,5.
Відповідно, ентеросолюбільні матеріали є нерозчинними, наприклад, при рН до приблизно 5,0, приблизно 5,2, приблизно 5,4, приблизно 5,6, приблизно 5,8, приблизно 6,0, приблизно 6,2, приблизно 6,4, приблизно 6,6, приблизно 6,8, приблизно 7,0, приблизно 7,2, приблизно 7,4, приблизно 7,6, приблизно 7,8, приблизно 8,0, приблизно 8,2, приблизно 8,4, приблизно 8,6, приблизно 8,8, приблизно 9,0, приблизно 9,2, приблизно 9,4, приблизно 9,6, приблизно 9,8 або приблизно 10,0. Ілюстративні ентеросолюбільні матеріали включають ацетат фталат целюлози (САР), фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), фталат полівінілацетату (РМАР), ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5Б), ацетат тримелітат целюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинат целюлози, ацетат гексагідрофталат целюлози, пропіонат фталат целюлози, ацетат малеат целюлози, ацетат бутират целюлози, ацетат пропіонат целюлози, співполімер метилметакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімер метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти, співполімер метилвінілового етеру і малеїнового ангідриду (серія Сапіге7 Е5), співполімер етилметакрилат-метилметакрилат- хлортриметиламонію етилакрилат, природні смоли, такі як зеїн, шелак і камедь, каніфоль, і деякі комерційно доступні ентеросолюбільні дисперсні системи (наприклад, Ешпагадії І 30055,
Ешйагаді Е5ЗОЮ, Ецагадії 1100, Ецагадії 5100, КоПсоаї ЕММЗОО, Ееїасгу! 300, Соаїегіс і
Адпаїегіс). Розчинність кожного з вказаних вище матеріалів є або відомою, або легко визначуваною іп міїго. бо Доза композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (І), (І),
(Па), (ПІБ), (Пс), (І), або (ІМ), описану в даному документі, відрізняється, залежно від стану пацієнта (наприклад, людини), тобто стадії захворювання, загального стану здоров'я, віку і інших чинників.
Фармацевтичні композиції вводять за способом, придатним при захворюванні, що підлягає лікуванню (або попередженню). Відповідна доза і відповідна тривалість і частота введення визначатимуться такими чинниками як стан пацієнта, тип і тяжкість захворювання пацієнта, конкретна форма активного інгредієнта і спосіб введення. В цілому, відповідна доза і схема лікування забезпечують композицією(композиції) в кількості, достатній для забезпечення терапевтичної і/або профілактичної користі (наприклад, покращеного клінічного результату, такого як частіші повні або часткові ремісії, або триваліша тривалість життя без захворювання іМабо виживаність в цілому, або зменшення тяжкості симптому). Оптимальні дози зазвичай визначають із застосуванням експериментальних моделей і/або клінічних випробувань. У деяких варіантах здійснення оптимальна доза залежить від маси тіла, ваги або об'єму крові пацієнта.
Пероральні дози зазвичай знаходяться в діапазоні від приблизно 1,0 мг до приблизно 1000 мг, від одного до чотирьох разів на добу або більше.
Способи
У даному документі розкриті способи модуляції активності МАС... Дані способи, наприклад, передбачають приведення вказаного ферменту в контакт із сполукою, описаною в даному документі. У деяких варіантах здійснення сполука, використовувана в одному або декількох з вищезгаданих способів, є однією із загальної групи, підгрупи або конкретних сполук, описаних в даному документі, таких як сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ). У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачено сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (13, (Па), (ПЬ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), де сполука являє собою інгібітор МАСІ. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачено сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (ІФ), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), де сполука являє собою селективний інгібітор МАСІ. Здатність сполук, описаних в даному документі, модулювати або інгібувати МАСІ оцінюється за допомогою процедур, відомих з рівня техніки і/або описаних в даному документі. У іншому аспекті цього винаходу передбачені способи лікування захворювання, асоційованого з
Зо експресією або активністю МАСІ. у пацієнта. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачено сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), де сполука є селективною відносно інгібування МАСІ в порівнянні з інгібуванням інших серингідролаз. В деяких варіантах здійснення в даному документі передбачено сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), «1, «Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), де сполука є в 10, 100 або 1000 разів більш селективною при інгібуванні МАСІ. в порівнянні з інгібуванням інших серингідролаз.
У іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю у пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ІП) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера,
М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього, для усунення вказаного болю. У іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення невропатичного болю у пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього, для усунення вказаного невропатичного болю. У іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю, обумовленого запаленням у пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її сольвату, гідрату, таутомера, М- оксиду або фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього, для усунення вказаного болю, обумовленого запаленням.
Також в деяких варіантах здійснення в даному документі розглянуті способи лікування і/або попередження у пацієнта, що потребує цього, порушення, такого як одне або декілька з гострою або хронічного болю, болю, обумовленого раком кісток, болю, обумовленого ревматоїдним артритом, свербіння, блювоти або нудоти, синдрому Дауна, хвороби Паркінсона, епілепсії, виразки, індукованої МЗАЇЮ, опіоїдної абстиненції, марихуанової абстиненції, нікотинової абстиненції, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії, ішемії нирок, різних видів раку (наприклад, ракові солідні пухлини, такі як рак молочної залози, рак легенів, рак голови та шиї, рак яєчників, саркома, меланома і/або рак передміхурової залози); різних видів раку, таких як меланома, метастатичні пухлини, різних видів раку нирок або сечового міхура, раку головного мозку, різних видів раку шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак товстої кишки), 60 лейкозу або гомеобластозу (наприклад, мієлоїдний лейкоз, рак лімфатичної системи або моноцитарний лейкоз), пошкодження печінки, пошкодження легенів, закритих травм скелетних м'язів, запальних розладів і/або тривожних розладів. Розглянуті способи включають введення фармацевтично ефективної кількості розкритої сполуки.
В деяких варіантах здійснення в даному документі представлено спосіб лікування, полегшення і/або попередження пошкодження, обумовленого ішемією, наприклад ішемією або реперфузією печінки, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення розкритої сполуки. Способи лікування пацієнтів з порушеннями печінки, обумовленими окиснювальним стресом і/або пошкодженням внаслідок запалення, передбачені в даному документі, наприклад в даному документі передбачені способи лікування фіброзу печінки, перенасичення залізом іабо наслідків кортикостероїдної терапії, яка призводить до пошкодження печінки, у пацієнта, що потребує цього.
В деяких варіантах здійснення в даному документі представлено спосіб усунення хронічного болю, такого як біль, обумовлений запаленням, вісцеральний біль, біль в спині, післяопераційний біль і біль, пов'язаний з мігренню, остеоартритом або ревматоїдним артритом.
В деяких варіантах здійснення в даному документі передбачені способи поліпшення когнітивної функції у пацієнта, що страждає від синдрому Дауна або хвороби Альцгеймера, які передбачають введення ефективної кількості розкритої сполуки. Прикладами пацієнтів, які страждають від синдрому Дауна, є пацієнти дитячого віку (наприклад, пацієнти у віці 0-11 років, 0-18 років, 0-6 років або, наприклад, 12-18 років), дорослі пацієнти (наприклад, 18 років або старше) або, наприклад, пацієнти старшого віку, наприклад, 18-40 років, 20-50 років). У деяких варіантах здійснення такі пацієнти також страждають від додаткових когнітивного порушення, іабо деменції, і/або нападів, які в деяких варіантах здійснення обумовлені виробленням простагландинів і/або бета-амілоїду. Наприклад, такі пацієнти також страждають від або мають один або декілька з наступних симптомів, асоційованих з когнітивним порушенням на ранній, середній або пізній стадії: втрата здатності розмовляти, погіршення навичок спілкування, прогресуюча втрата активності в повсякденному житті і такі, які включають психотичну поведінку. В даному документі, наприклад, представлений спосіб лікування пацієнта із синдромом Дауна або хворобою Альцгеймера з когнітивним порушенням, який передбачає введення ефективної кількості розкритої сполуки. Такі розкриті способи призводять до
Зо поліпшення когнітивних функцій, наприклад, виміряного за допомогою тестів І) або Агігопа
Содпіййме Тезі Вайегу (наприклад, виміряного за допомогою набору когнітивних тестів, розроблених для застосування у відношенні індивідуумів із синдромом Дауна). Наприклад, пацієнти, що лікувалися із застосуванням розкритого способу, характеризуються щонайменше одним з наступного: збільшеним обсягом пам'яті, поліпшеною пам'яттю або поліпшеною мовою.
У деяких варіантах здійснення такі розкриті способи призводять до поліпшення якості життя пацієнта, виміряного за шкалою адаптивної поведінки після зазначеного введення.
В інших варіантах здійснення передбачений спосіб для принаймні часткового забезпечення пацієнта із синдромом Дауна нейропротектором (таким як розкриті сполуки), який призводить до затримки початку нейродегенерації або практично запобігає нейродегенерації. Введення пацієнту здійснюють перед початком нейродегенерації і/або виникненням симптомів нейродегенерації. В даному документі розглянуті способи лікування і/або поліпшення щодо зниження когнітивних функцій, збільшення тривалості сну і/або поліпшення якості сну і/або лікування РАМОАЗ (педіатричних аутоїмунних психоневрологічних розладів, асоційованих зі стрептококовими інфекціями) у пацієнта, що потребує цього, які передбачають введення розкритої сполуки.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування захворювання або порушення у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (1), (Па), (Б), (Пе), «ПУ або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де захворювання або порушення вибрано з групи, що складається з мігрені, епілепсії/припадкового розладу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хронічного рухового тикозного розладу, хронічного голосового тикозного розладу і болю в животі, асоційованого з синдромом подразненого кишечнику. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування мігрені у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування епілепсії/припадкового розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або бо її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування нейромієліту зорового нерва (ММО) у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (1), (Па), (ПІБ), (Пе), «(П) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування хронічного рухового тикозного розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування хронічного голосового тикозного розладу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (І), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю в животі, асоційованого з синдромом подразненого кишечнику, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (1), (Па), (Б), (Пе), «ПУ або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю в животі, асоційованого з хворобою подразненого кишечнику, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (9), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю, асоційованого з хворобою Крона, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (1), (Па), (Б), (Пе), «ПУ або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування болю, обумовленого раком, болю, обумовленого периферичною невропатією, центрального болю, фіброміалгії, мігрені,
Зо вазооклюзійних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії, функціонального болю в грудях, ревматоїдного артриту, остеоартриту, функціональної диспепсії або спастичності, болю, порушення сну або порушення функції сечового міхура, асоційованого з розсіяним склерозом, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (1), «Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю, обумовленого раком, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (3, (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення болю, обумовленого периферичною невропатією, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення центрального болю у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (9), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування фіброміалгії у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (І), «Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування мігрені у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (19), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ІІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування вазооклюзійних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Ма), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування спастичності, болю, порушення сну або порушення функції сечового міхура, асоційованих з бо розсіяним склерозом, у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (1), (Па), (Б), (Пе), «ПУ або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення функціонального болю в грудях у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування ревматоїдного артриту у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування остеоартриту у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (1), «Па), (ПІБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування функціональної диспепсії у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб зниження внутрішньоочного тиску (ОР) у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування глаукоми у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (1), (Ма), (ПБ), (Пс), (І) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування атопічного дерматиту у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (1), «Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Зо В іншому варіанті здійснення представлений спосіб усунення свербежу у пацієнта, що потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В деяких варіантах здійснення, розкритих в даному документі, представлений спосіб синергічного потенціювання активності опіоїдних анальгетиків у пацієнта, що підлягає лікуванню за допомогою опіоїдних анальгетиків, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), (1), «МПа), (ПІБ), (Пс), (ПІ), або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах здійснення, розкритих в даному документі, представлений спосіб зниження гострих побічних ефектів, асоційованих з опіоїдними анальгетиками, у пацієнта, що підлягає лікуванню за допомогою опіоїдних анальгетиків, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ІП) або (ІМ), описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У певних варіантах здійснення розкрита сполука, використовувана в одному або декількох з вищезгаданих способів, є однією із загальної групи, підгрупи або конкретних сполук, описаних в даному документі, таких як сполука формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (ПІ) або (ІМ).
Розкриті сполуки вводять пацієнтам (тваринам і людям), що потребують такого лікування, в дозах, які забезпечуватимуть оптимальну фармацевтичну ефективність. Буде зрозуміло, що необхідна доза для застосування в будь-якому конкретному варіанті застосування варіюватиметься від пацієнта до пацієнта, не тільки залежно від вибраної конкретної сполуки або композиції але також залежно від шляху введення, природи стану, лікування якого здійснюють, віку і стану пацієнта, паралельного застосування лікарських препаратів або особливого раціону, якого після цього дотримуватиметься пацієнт, і інших чинників, при цьому відповідна доза остаточно визначатиметься лікарем, що здійснює лікування. Для лікування клінічних станів і захворювань, вказаних вище, дана сполука, розкрита в даному документі, вводиться перорально, підшкірно, місцево, парентерально, шляхом інгаляції з використанням спрею або ректально у вигляді складів в стандартній дозі, що містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби і наповнювачі. Парентеральне введення бо включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції або методики інфузії.
Також в даному документі розглядаються різні види комбінованої терапії, наприклад, сумісне введення розкритої сполуки і додаткового активного засобу у вигляді частини конкретної схеми лікування, призначеної для забезпечення сприятливого ефекту від сумісної дії таких терапевтичних засобів. Сприятливий ефект комбінації включає без обмеження фармакокінетичну або фармакодинамічну сумісну дію, обумовлену комбінацією терапевтичних засобів. Введення таких терапевтичних засобів в комбінації, як правило, проводять протягом певного періоду часу (зазвичай протягом тижнів, місяців або років, залежно від вибраної комбінації). Мається на увазі, що комбінована терапія охоплює введення численних терапевтичних засобів послідовно, тобто коли кожен терапевтичний засіб вводять в різний час, а також введення цих терапевтичних засобів, або щонайменше двох терапевтичних засобів, по суті одночасно.
По суті одночасне введення здійснюють, наприклад, шляхом введення суб'єктові одиночного складу або композиції (наприклад, пігулки або капсули з встановленим співвідношенням кожного терапевтичного засобу) або численних одиночних складів (наприклад, капсулу для кожного з терапевтичних засобів. Послідовне або по суті одночасне введення кожного терапевтичного засобу залежить від будь-якого відповідного шляху, зокрема без обмеження пероральних шляхів, внутрішньовенних шляхів, внутрішньом'язових шляхів і прямої абсорбції через слизисту оболонку тканини. Терапевтичні засоби вводять одним і тим же шляхом або різними шляхами. Наприклад, перший терапевтичний засіб з вибраної комбінації вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції, тоді як інші терапевтичні засоби з комбінації вводять перорально. Альтернативно, наприклад, всі терапевтичні засоби вводять перорально або всі терапевтичні засоби вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції.
Комбінована терапія також охоплює введення терапевтичних засобів, як описано вище, в додатковій комбінації з іншими біологічно активними інгредієнтами і засобами немедикаментозної терапії. Якщо комбінована терапія додатково передбачає немедикаментозне лікування, то немедикаментозне лікування проводять в будь-який відповідний час за умови, що досягається сприятливий ефект від сумісної дії комбінації терапевтичних засобів і немедикаментозного лікування. Наприклад, у відповідних випадках сприятливий ефект досягається, якщо немедикаментозне лікування є віддаленим в часі від введення терапевтичних засобів, можливо на дні або навіть тижні.
Компоненти комбінації вводять пацієнтові одночасно або послідовно. Буде зрозуміло, що компоненти знаходяться в тому ж фармацевтично прийнятному носієві і, отже, вводяться одночасно. Альтернативно, активні інгредієнти знаходяться в окремих фармацевтичних носіях, таких як традиційні пероральні лікарські форми, які вводять або одночасно, або послідовно.
В деяких варіантах здійснення для передбаченого усунення болю розкриту сполуку вводять спільно з іншим терапевтичним засобом для усунення болю, таким як модулятор опіоїдних рецепторів, модулятор канабіноїдних рецепторів (СВ-1 або СВ-2), інгібітор СОХ-2, ацетамінофен і/або нестероїдний протизапальний засіб. Додаткові терапевтичні засоби, наприклад, для усунення болю, які вводять спільно, включають морфін, кодеїн, гідроморфон, гідрокодон, оксиморфон, фентаніл, трамадол і леворфанол.
Інші розглянуті терапевтичні засоби для спільного введення включають аспірин, напроксен, ібупрофен, салсалат, дифлунісал, дексибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, локсопрофен, індометацин, толметин, суліндак, етодолак, кеторолак, піроксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, целекоксиб, парекоксиб, римонабант і/або еторикоксиб.
Наступні приклади наведені виключно в ілюстративних цілях стосовно різних варіантів здійснення і не повинні розглядатися як такі, що обмежують цей винахід будь-яким чином.
ПРИКЛАДИ
Перелік скорочень
Як використовується вище і по усьому опису цього винаходу, треба розуміти, що наступні скорочення мають наступні значення, якщо не вказано інше.
АСМ або Месм - ацетонітрил
Вп - бензил
ВОС або Вос - трет-бутилкарбамат
СІ - 1,1"-карбонілдіїмідазол
Су - циклогексил
ОСЕ - дихлоретан (СІСНгСНеСІ)
РОМ - дихлорметан (СНесСі»)
ОМАР - 4-(М,М-диметиламіно)піридин
ОМЕ - диметилформамід 60 ОМА - М,М-диметилацетамід
РМ50О - диметилсульфоксид екв. - еквівалент(еквіваленти)
ЕК - етил
КОН - етанол
ЕОдс - етилацетат
НАТО - 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-ї1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-В|піридиній-3-оксиду гексафторфосфат
НРІ С - високоефективна рідинна хроматографія
ГАН - алюмогідрид літію
Ме - метил
Меон - метанол
М5 - мас-спектрометрія
МММ - М-метилморфолін
ММЕ - ядерний магнітний резонанс
РМВ - пара-метоксибензил
ТЕА - триетиламін
ТЕА - трифторооцтова кислота
ТНЕ - тетрагідрофуран
ТІ С - тонкошарова хроматографія
Ї. Хімічний синтез
Якщо не вказане інше, реагенти і розчинники застосовували у такому вигляді, в якому їх отримували від комерційних постачальників. Для синтетичних перетворень, чутливих до вологи і/або кисню, використовували безводні розчинники і висушений в печі скляний посуд. Значення виходу не були оптимізовані. Значення часу реакції є приблизними і не були оптимізовані.
Колоночну хроматографію і тонкошарову хроматографію (ТІ С) проводили на силікагелі, якщо не вказане інше. Спектри вказані в ррт (с), а константи взаємодії ()) наведені в герцах. Для протонних спектрів як контрольний пік використовували пік розчинника.
Приклад 1. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2- карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат
КД Мо ось
М
Стадія 1. Синтез 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилату
СЕ о СЕ,
ХК Вос ЖД Ж щк МН но СЕЗ х М о СЕ.
М - 5 -ж М
Трифосген, ОІРЕА
ОСМ, к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,50 екв.), ОСМ (20 мл) і трифосген (1,18 г, 3,97 ммоль, 0,50 екв.). Додавали по краплях М,М-діїзопропілетиламін (2,55 г, 19,7 ммоль, 2,50 екв.) при 0 "С і розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі перед додаванням трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|)декан-1-карбоксилату (1,90 г, 7,91 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,58 г 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1,8-дикарбоксилату (вихід 46 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 435 ІМ--НІ".
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о Се. о СЕ,
Вос АЖ А АЖ ЖК
Х М о СЕ НСЇ, 1,4 - діоксан ц М о СЕ,
М ------«6ї4041Й-ш3-- М к.т., протягом ночі в колбу поміщали 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8- діазаспіроІ(4.5|декан-1,8-дикарбоксилат (1,58 г, 3,64 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (15 мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,15 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|)декан-8-карбоксилату (неочищеного). ! СМ5 (ЕБ5І, маса/заряд): 3935 ІМ.АНГ..
Стадія 3. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату о СЕ» о се. н КА МАТИ, РгМеї, к-т. У АХ ХК
АСМ, протягом ночі З М 5 о СЕЗ г й І
М
НУ ва " он
В 40-мл скляний сцинтиляційний флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (500 мг, 1,50 ммоль, 1,00 екв.) і АСМ (7,5 мл). До одержаного розчину потім додавали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (440 мг, 1,65 ммоль, 1,10 екв.), НАТО (597 мг, 1,57 ммоль, 1,05 екв.) і М,М- дііззопропілетиламін (483 мг, 3,74 ммоль, 2,50 екв.). Флакон закривали за допомогою загвинчуваної кришки з резиновою мембраною і перемішували його вміст при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до об'єму, рівного половині початкового об'єму, потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (804 мг, 92 95). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 584 М.Н".
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-
Зо 2-карбоніл)-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату о г о СЕ, КД у о се, " Х о ХХ ТРА, ОСМ - А ад дов ст М ро ск, у, то, у,
В 8-мл ссцинтиляційний флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(трет- бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8- карбоксилат (400 мг, 0,6900 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (2,25 мл) і ТЕА (0,75 мл, 9,79 ммоль, 14,29 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, розбавляли за допомогою ЮОСМ (30 мл) і гасили за допомогою 1 н. Маон (15 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали гідроксидом натрію (2х15 мл, 1 н. Маон), висушували над Ма5Ох і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-
іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (280 мг, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 7,38 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м, 1Н), 4,23-4,08 (м, 4Н), 4,06-3,98 (м, 4Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,21-2,92 (м, 4Н), 2,04 (с, 1Н), 2,05-1,82 (м, 4Н), 1,49-1,39 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 484 МАНІ.
Приклад 2. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2- а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
І СЕ о 3
М
4 Ж Х й А Ж
М М с, СЕ,
М
Стадія 1. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-циклопропіл-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату
АСОН, масмвн», ТНнЕ СЕ тм о сг нагрівання зі зворотним Готи ГТ " нм Х о холодильником, 2 год. М Х о
Ку КА ---лттт от Ку КАК
М Кт М
До розчину /-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (приклад 1, 75,0 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.) в
ТНЕ (0,60 мл) послідовно додавали АсСОН (88,1 мг, 1,55 ммоль, 10,00 екв.), (1- етоксициклопропокси)триметилсилан (94,7 мг, 0,54 ммоль, 3,50 екв.) і ціаноборогідрид натрію (29,2 мг, 0,47 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин і забезпечували її охолодження до кімнатної температури.
Після розведення за допомогою 1 н. Маон (5 мл) одержаний розчин екстрагували за допомогою рСМ (2х10 мл), висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали шляхом обернено-фазової НРІ С і ліофілізували з одержанням 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-(7-циклопропіл-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (33,6 мг, 41 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 7,37 (с, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,23-4,10 (м, 2Н), 4,09-4,03 (м, 2Н), 4,01-3,95 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,23-3,11 (м, 2Н), 3,09-2,93 (м, 4Н), 2,05-1,80 (м, 5Н), 1,50-1,39 (м, 2Н), 0,62-0,47 (м, 4Н). І! СМ5 (Е5І, маса/заряд): 524 МАНІ".
Приклад (3. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-циклопропілімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-
Зо карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат / їх / М о Сг. о я Ж
М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез метил-2-циклопропілімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксилату о о
С -ж7 3 м Жоу-7 со, Ме о ММ М -Я- - -« - - -Ьь2к М
Вг Меон, мкВт, 120 С х
М
( //
У флакон для мікрохвильової обробки об'ємом 20 мл додавали метил-2-бром-3- циклопропіл-З-оксо-пропаноат (1,29 г, 5,26 ммоль, 1,00 екв.), піридазин-3-амін (500,0 мг, 5,26 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (10 мл). Флакон закупорювали кришкою з резиновою мембраною і нагрівали в мікрохвильовій печі до 120 "С протягом 20 хвилин. Після охолодження леткі речовини видаляли на роторному випарнику і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням метил-2-циклопропілімідазо|1,2-б|піридазин-3-карбоксилату (187 мг, 16 Фо). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 218 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез 2-циклопропілімідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти
М ху СО Ме | М хх сон
М ПОН, ТНнЕ Х
М Т- л "222 М
Х Меон, кт. Х
М М
( / ( І/
В сцинтиляційний флакон об'ємом 8 мл додавали метил-2-циклопропілімідазо(1,2-
БІпіридазин-3-карбоксилат (187,0 мг, 0,86 ммоль, 1,00 екв.), ТНЕ (3,5 мл) і метанол (2,0 мл) з наступним додаванням ГіОН (2,0 мл, 10 ммоль, 11,63 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім підкисляли до рН 4-5 з використанням 2 н. НОСІ.
Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл), екстрагували за допомогою ЮСМ (3х20 мл), висушували над Ма»5О:4, фільтрували через целіт і концентрували з одержанням 2- циклопропілімідазо(1,2-Б|Іпіридазин-З-карбонової кислоти (55 мг, 3195). І1СМ5 (ЕбБІ, маса/заряд): 203 (М.--НІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-циклопропілімідазо|1,2-б|піридазин-3- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о Гоїнй / з
АХ А мус 0 МАТИ, РИМеї т о 60 о о сг 7 Х М Ммесм, кт. (7 КА
М М хи
В сцинтиляційний флакон об'ємом 4 мл поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-
Зо діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (78 мг, 0,23 ммоль, 1,00 екв.) і ОМЕ (1 мл) з наступним додаванням НАТО (111 мг, 0,29 ммоль, 1,25 екв.), 2-циклопропілімідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- карбонової кислоти (55 мг, 0,27 ммоль, 1,16 екв.) і М,М-діізопропілетиламіну (75 мг, 0,58 ммоль, 2,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин перед розведенням за допомогою ЮМЕ (2 мл). Неочищену суміш очищали шляхом обернено-фазової
НРІС і ліофілізували З одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2- циклопропілімідазо(1,2-5|Іпіридазин-3-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|)декан-8-карбоксилату (70 мг,
57 96). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,35-8,29 (м, 1Н), 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,09-7,00 (м, 1), 5,83-5,70 (м, 1Н), 4,34-4,16 (м, 2Н), 3,60-3,44 (м, 2Н), 3,33-3,18 (м, 2Н), 3,16-2,94 (м, 2Н), 2,21- 2,02 (м, ЗН), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,25-0,97 (м, 4Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 520
ІМ-АНІ..
Приклад 4. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-(піперазин-1-іл)тіазол-5-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат в о се, т ХХ А
М
Стадія 1. Синтез трет-бутил-4-(5-формілтіазол-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату
Вг
А М
57 5Му 0 СО АСМ,вОос /тУХ / -еВ6-НННННнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнН Во: А М М- 3-х ; , , -- 5 сно онСс НМ М--Вос
В колбу поміщали 2-бром-5-формілтіазол (150 мг, 0,78 ммоль, 1,00 екв.), АСМ (40 мл), К»СОз (269 мг, 1,95 ммоль, 2,50 екв.) і трет-бутил-піперазин-1-карбоксилат (174 мг, 0,94 ммоль, 1,20 екв.). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 16 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури і АСМ видаляли у вакуумі. Неочищену суміш розчиняли в ЕОАс (20 мл) і розбавляли сольовим розчином (10 мл насич. водн. розчину Масі). Розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (3х20 мл), висушували над Маг50О4, фільтрували через целіїт і концентрували з одержанням трет-бутил-4-(5-формілтіазол-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (83 мг, 36 95, неочищений) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 9,71 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 3,82-3,42 (м, 8Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(піперазин-1-іл)тіазол-5-іл)метил)- 1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату
М М о СЕ, п з У. 1) АСОН, 4А М5 ши в ЖД Ж
АХ Ж - г З тоди овтогтТх но | с й т що о се, вом, ОСМ, к.т.; МАаВН(ОАСс), М
М 2) ТРА, ОСМ, кл.
В сцинтиляційний флакон об'ємом 4 мл поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (75,0 мг, 0,22 ммоль), трет-бутил-4-(5-формілтіазол-2-
Зо іл)піперазин-1-карбоксилат (83,4 мг, 0,28 ммоль, 1,27 екв.), ОСМ (1 мл) і молекулярні сита 4А.
Додавали оцтову кислоту (19,2 мкл, 0,34 ммоль, 1,55 екв.) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години перед додаванням Мавн(одс)»з (59,4 мг, 0,28 ммоль, 1,27 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин перед розведенням за допомогою додаткової кількості ОСМ (20 мл) і насич. водн. розчину МаНсСоОз (10 мл). Органічні речовини екстрагували (2х10 мл ОСМ), висушували над Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІС з одержанням блідо-жовтої твердої речовини. Даний матеріал розчиняли в ОСМ (1 мл), куди додавали ТЕА (0,20 мл, 2,61 ммоль, 11,64 екв.), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Реакційну суміш очищали шляхом обернено-фазової НРІС з одержанням 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-((2-(піперазин-1-іл)тіазол-5-іл)уметил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (9,1 мг, 8 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 6,94 (с, 1Н), 5,82-5,68 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,48-3,36 (м, 4Н), 3,07-2,87 (м, 5Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,09-1,88 (м,
2Н), 1,86-1,58 (м, 6Н), 1,52-1,35 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 516 (МАНІ.
Приклад 5. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(4-(піролідин-1-іл)/упіримідин-5-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат о
У о Ст.
М о
М р А.
М о СЕ.
М
Стадія 1. Синтез метил-2-хлор-4-(піролідин-1-іл)/піримідин-о-карбоксилату
СІ о . о
М о
МО ОМе Піролідин, іРг, МЕЇ -----7 ----- м" се ОоМе - Месм, кл. сі М -
СІ М
У флакон об'ємом 16 мл додавали метил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилат (2,00 г, 9,66 ммоль, 1,00 екв.), АСМ (30 мл), М,М-діїізопропілетиламін (2,50 г, 19,32 ммоль, 3,37 екв.) і піролідин (0,69 г, 9,66 ммоль, 1,00 екв.). Розчин перемішували протягом 4,5 години при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з одержанням метил-2-хлор-4-(піролідин-1-іл)піримідин-5- карбоксилату (1,60 г, 69 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 242 МАНІ.
Стадія 2. Синтез 2-хлор-4-(піролідин-1-іл)піримідин-5-карбонової кислоти
М о
ПОН, ТНЕ, меон т о ----- 6-32: ї й ОоМе Мм7 о он
СІ М СІ М
В сцинтиляційний флакон об'ємом 40 мл додавали метил-2-хлор-4-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-карбоксилат (1,00 г, 4,14 ммоль, 1,00 екв.), ТНЕ (20,0 мл) і Меон (4,0 мл) з наступним додаванням ГІОН (5 н., 4,0 мл, 20,00 ммоль, 4,83 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і підкисляли до рН 4-5 з використанням 2 н. НОЇ.
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О»:, фільтрували через целіт і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-хлор-4-(піролідин-1-іл)упіримідин-о-карбонової кислоти (630 мг, неочищеної).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 228 |ІМ--НІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-хлор-4-(піролідин-1-іл)/піримідин-5- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о СЕ» г ( у М
М с 11 М оо
М оно" Месм, кл. М р ЖК р М
СІ М
В сцинтиляційний флакон об'ємом 8 мл додавали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (295 мг, 0,88 ммоль, 1,00 екв.), 2-хлор-4-(піролідин-1- іл)/піримідин-5-карбонову кислоту (221 мг, 0,97 ммоль, 1,10 екв.), НАТИ (352 мг, 0,93 ммоль, 1,05 екв.) ії АСМ (3,5 мл). Розчин перемішували нетривалий час перед охолодженням до 0 "с.
Додавали М,М-діїззопропілетиламін (285,2 мг, 2,21 ммоль, 2,50 екв.) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1 години, а потім 26,5 години при кімнатній температурі.
Одержаний розчин розбавляли за допомогою ЮОСМ (20 мл) і води (10 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл), висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-хлор-4-(піролідин-1-іл)піримідин-5-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (348 мг, 73 Ос). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 544 ІМ.-НІ".
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(4-(піролідин-1-іл)/упіримідин-5-карбоніл)- 1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату
В, О а Х о з РКОН);, НС(О)ОМН С " о СЕз ровщи ну
Мк о о СЕ МеОН, ЕЮОАС, 65 С Мат АХ А
М
В сцинтиляційний флакон об'ємом 4 мл поміщали (2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етилід-1- (2-хлор-4-піролідин-1-іл-піримідин-5-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат (75,0 мг, 0,14 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид паладію (36,0 мг, 0,05 ммоль, 0,35 екв.), форміат амонію (70 мг, 1,11 ммоль, 7,93 екв.), метанол (0,50 мл) і етилацетат (1,00 мл). Флакон закривали кришкою з резиновою мембраною, до якої прикріплена голка з отвором, що виходить в атмосферу, потім флакон поміщали в нагрівальний блок з температурою 65 "С на 2 години. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, очищали шляхом препаративної обернено-фазової НРІ С і ліофілізували з одержанням вказаної
Зо в заголовку сполуки (27,8 мг, вихід 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,55-8,52 (м, 1Н), 6,55-6,48 (м, 1Н), 5,81-5,69 (м, 1Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 3,71-3,56 (м, 4Н), 3,42-3,28 (м, 2Н), 3,18- 2,90 (м, 4Н), 2,11-2,92 (м, 6Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 510
ІМ-АНІ".
Приклад 6. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-2-(1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4-іл)уметил)- 2,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат
З й се.
М
І р А
З СО 7
Стадія 1. Синтез (Е)-1-ізопропіл-2-(1-фенілетиліден)гідразину
Й ва
МН
Н М
М. Не -
МН, - - - - - -т Я - ке
ЕюНн 709С, к.т., протягом ночі
В 250-мл круглодонну колбу поміщали 1-фенілетан-1-он (5,94 г, 49,5 ммоль, 1,00 екв.), пропан-2-ілгідразину гідрохлорид (10,9 г, 99,0 ммоль, 2,00 екв.) і етанол (80 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 70"С і концентрували при зниженому тиску з одержанням 16,0 г (Е)-1-ізопропіл-2-(1-фенілетиліден)гідразину (неочищеного). СМ (ЕбІ, маса/заряд): 177 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегіду ту - ра / Х до
РОСІЇ, ОМЕ М, ------- сус 60 оС, к.т., протягом ночі
В 100-мл круглодонну колбу поміщали (Е)-1-(1-фенілетиліден)-2-(пропан-2-іл)/гідразин (1,00 г, 5,68 ммоль, 1,00 екв.) і М,М-диметилформамід (20 мл). Додавали трихлорид фосфорилу (6,91 г, 45,4 ммоль, 8,00 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С і гасили за допомогою води (150 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (2х200 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х150 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 370 мг 1-ізопропіл-З-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегіду (вихід 30 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 215 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез трет-бутил-2-((1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4-іл)метил)-2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
М М
У» - в
М б Вос Вос
М нм Її т ------хХАЯЛ:АіА- --
Ммавн(оОАс)), ОСЕ М
В 50-мл круглодонну колбу поміщали 1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (300 мг, 140 ммоль, 1,00 екв.), 1,2-дихлоретан (10 мл) і трет-бутил-2,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8- карбоксилат (336 мг, 1,40 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (890 мг, 4,20 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (2х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 760 мг трет-бутил-2-(1-ізопропіл-3- феніл-1Н-піразол-4-іл)уметил)-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 93 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 439 |М-ААНІ".
Стадія 4. Синтез 2-(1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4-іл)метил)-2,8-діазаспіро|4.5|декану
З зт м се,сооН ІЙ / м/убос - 565 - 6 и МН сн.сі,
М к.т., Протягом ночі М
В 100-мл круглодонну колбу поміщали трет-бутил-2-(1-ізопропіл-3-феніл-1 Н-піразол-4- ілуметил)-2,8-діазаспіроІ(4.5|)декан-8-карбоксилат (760 мг, 1,74 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (15 мл) і трифторооцтову кислоту (З мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 900 мг 2-((1- ізопропіл-З-феніл-1 Н-піразол-4-ілуметил)-2,8-діазаспіро|(4.5|декану (неочищеного). СМ (ЕбБІ, маса/заряд): 339 МАНІ".
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2-((1-ізопропіл-З-феніл-1 Н-піразол-4- ілуметил)-2,8-діазаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилату 7 М /Й МН по сг з» | и, КА
Трифосген, ІРІМЕЇ, ОСМ
М к.т., Протягом ночі М
В 50-мл круглодонну колбу поміщали трифосген (181 мг, 0,610 ммоль, 0,70 екв.), дихлорметан (15 мл) і 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (292 мг, 1,74 ммоль, 2,00 екв.).
Додавали М,М-діїізопропілетиламін (337 мг, 2,61 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням 2-(1-ізопропіл-З-феніл-1 Н- піразол-4-іл)метил)-2,8-діазаспіро|(4.5|декану (294 мг, 0,870 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл).
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (2х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (300 мг) очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 71,4 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2-((1- ізопропіл-З-феніл-1 Н-піразол-4-ілуметил)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 15 95).
ІН ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 7,80 (д, 9У9-7,2 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, ЗН), 7,28-7,32 (м, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 3,38-3,55 (м, 6Н), 2,62 (шир, 2Н), 2,41 (с, 2Н), 1,66 (т, 9У-7,0
Гц, 2Н), 1,54-1,61 (м, 10Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 533 (М.-НІ".
Приклад (7. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-2-((3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піразол-5-іл)уметил)-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат о СЕ,
ІЙ ХХ
Її Й М СЕ, с ; о
Стадія 1. Синтез етил(Е)-2-(метоксиїміно)-4-оксогексаноату неї о о о о о 00ТМ тн, о - ,кф- -к о
ЕюН о к.т., протягом ночі о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали етил-2,4-діоксогексаноат (3,00 г, 17,4 ммоль, 1,00 екв.) в етанолі (30 мл) і О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (1,59 г, 19,0 ммоль, 1,10 екв.) в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3,0 г етил(Е)-2-(метоксиїіміно)-4- оксогексаноату (вихід неочищеної речовини 97 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 202 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез етил-3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-карбоксилату о - ню о о М і /й о най неї зи 0 - ж - жЕ- - - ---- -ж М о
ЕЮН о о нагрівання зі зворотним о холодильником, протягом ночі о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали етил(Е)-2-(метоксиїміно)-4-оксогексаноат (3,40 г, 16,9 ммоль, 1,00 екв.) в етанолі (40 мл) і оксан-4-ілгідразину гідрохлорид (3,10 г, 20,3 ммоль, 1,20 екв.) в атмосфері азоту. Одержаний розчин нагрівали зі зворотним холодильником до температури кипіння протягом ночі і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 4,00 г етил-3-етил-1-(тетрагідро-2Н-
піран-4-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилату (вихід 94 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 253 М-АНІ..
Стадія 3. Синтез (3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-5-іл)уметанолу 7
М | івна, тНЕ М І к.т., Протягом М он - ночі о о о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали етил-3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-
Б-карбоксилат (4,00 г, 15,8 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (40 мл) і борогідрид літію (1,70 г, 77,3 ммоль, 5,00 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3,00 г (3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-іл)метанолу (вихід 90 У). Ї/ СМ5 (Е5І, маса/заряд): 211 (ІМ.АНГ.
Стадія 4. Синтез 3З-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-5-карбальдегіду
М 7 | М 7 х Рос, ОСМ х
М оно -- - ЄЮЯ -яжхт М -580 (5 к.т., протягом ночі (У о о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали (3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-5- ілуметанол (3,00 г, 14,3 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (30 мл) і хлорхромат піридинію (6,20 г, 28,8 ммоль, 2,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 3,00 г З-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1 Н-піразол-5-карбальдегіду (вихід 100 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 209 (МАНІ.
Стадія 5. Синтез трет-бутил-2-((3З-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-іл)уметил)- 2,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату
З нм
М | М- й 7Вос - 0 ж М дщ-Що Мавн(одо)», М
ЕБМ, ОСЕ М к.т., протягом ночі о о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали 3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-5- карбальдегід (208 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) в ОСЕ (10 мл), І-бутил-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8- карбоксилат (360 мг, 1,50 ммоль, 1,50 екв.) і триетиламін (202 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (636 мг, 3,00 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (3х10 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 400 мг трет-бутил-2-((3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-
Б-іл)уметил)-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 93 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 433
ІМ-АНІ..
Стадія б. Синтез 2-((З-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-іл)метил)-2,8- діазаспіро(4.5|декану
М А У М
Її ме рем Ї / Мн
М К.т., 5 год.
М М о о
В 100-мл круглодонну колбу поміщали трет-бутил-2-((3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піразол-5-іл)уметил)-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (400 мг, 0,920 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (10 мл) і трифторооцтову кислоту (2,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 300 мг 2-(3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-іл)метил)-2,8-діазаспіро|4.5|)декану (неочищеного). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 333 ІМ-А-НІ".
Стадія 7. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2-((3З-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- піразол-5-іл)уметил)-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату но СЕ,
М- г ОО з М- і ( у і Трифостген, Рг; МЕН і / КА ром с М 0 оС, 5 год с М о о
В 50-мл круглодонну колбу поміщали трифосген (94,0 мг, 0,320 ммоль, 0,35 екв.) в
З0 дихлорметані (5 мл) і 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (228 мг, 1,36 ммоль, 1,50 екв.) в атмосфері азоту. Додавали по краплях М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (350 мг, 2,71 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С, після чого суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С перед додаванням по краплях розчину 2-(З-етил-1-(оксан-4-іл)-1Н-піразол-5-іл|метил/)|-2,8-діазаспіро|4.5|декану (300 мг, 0,900 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом
З годин при 0 "С їі гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (360 мг) очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 123,5 мг 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-2-((3-етил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-іл)метил)-2,8- діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 26 95). "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-с) 5 5,89 (с, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,34-4,45 (м, 1Н), 4,08-4,13 (м, 2Н), 3,37-3,60 (м, 8Н), 2,55-2,66 (м, 4Н), 2,26- 2,39 (м, 4Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 1,52-1,69 (м, 6Н), 1,19-1,24 (м, ЗН). Ї СМ5 (Е5І, маса/заряд): 527
ІМ-АНІ".
Приклад 8. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-ізопропіл-3-(3З-(піролідин-1-іл)уфеніл)-1 Н- піразол-4-іл)метил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
Со - о СЕ, й ХК
М о се,
М
Стадія 1. Синтез (Е)-1-(1-(3-бромфеніл)етиліден)-2-ізопропілгідразину
Вг ц Вг
М т мн, --- я х--- о
ЕюНн --- о , М 80 оС, к.т., протягом ночі /
МН
В 100-мл круглодонну колбу поміщали 1-(3-бромфеніл)етан-1-он (2,00 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.), пропан-2-ілгідразин (0,747 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.) і етанол (20 мл) в атмосфері азоту.
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 80 "С і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3,00 г (Е)-1-(1-(3-бромфеніл)етиліден)-2-ізопропілгідразину (неочищеного). | СМ5 (ЕБ5І, маса/заряд): 255 МАНІ.
Стадія 2. Синтез 3-(3-бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-карбальдегіду
Вг Вг
РОСІ, ОМЕ --------7---7-х у 50 оС, к.т., протягом ночі /- - зу р о
В 250-мл круглодонну колбу поміщали М,М-диметилформамід (100 мл) в атмосфері азоту.
Додавали по краплях трихлорид фосфорилу (18,0 г, 118 ммоль, 10,0 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням (Е)-1-(1- (З-бромфеніл)етиліден)-2-ізопропілгідразину (3,00 г, 11,8 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С і гасили за допомогою води (30 мл). Значення рн розчину доводили до 8 за допомогою насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (1х50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,13 г 3-(3- бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (вихід 62 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 293
ІМ-АНІ".
Стадія 3. Синтез трет-бутил-1-((3-(3-бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-ілуметил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
Вг Вг
Вос
БО
М
М- - А А -:А-,АЗ4-А-4-А : ----3-» М-- / Мавн(одлс)з, ЕК М, ОСЕ М вос зу й х к.т., протягом ночі з й "7
В 100-мл круглодонну колбу поміщали трет-бутил-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат (500 мг, 2,08 ммоль, 1,00 екв.), 1,2-дихлоретан (10 мл), триетиламін (630 мг, 6,23 ммоль, 3,00 екв.) і 3-(3-бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (609 мг, 2,08 ммоль, 1,00 екв.).
Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (1,32 г, 6,24 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (1х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 520 мг трет-бутил-1-((3-(З-бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату у вигляді світло-жовтої оливи (вихід 48 95). СМ (Е5І, маса/заряд): 517 (МАНІ.
Стадія 4. Синтез /трет-бутил-1-((1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-ілуфеніл)-1 Н-піразол-4- ілуметил)-1,8-діазаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилату
Су
Вг н / с х ---- М---
М-- / / ра(ава)з, ВІМАР М Вос зу р де і-ВиОМа, толуол зу 7
М 80 оС, к.т., протягом ночі М ав О
В 100-мл круглодонну колбу поміщали трет-бутил-1-((3-(3З-бромфеніл)-1-ізопропіл-1 Н- піразол-4-іл)уметил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8З-карбоксилат (1,08 г, 2,09 ммоль, 1,00 екв., піролідин (223 мг, 3,14 ммоль, 1,50 екв.), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (96,2 мг, 0,105 ммоль, 0,05 екв.), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (195 мг, 0,314 ммоль, 0,15 екв.), трет-
Зо бутоксид натрію (301 мг, 3,14 ммоль, 1,50 екв.) і толуол (20 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С і гасили за допомогою води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (1х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 578 мг трет-бутил-1-(1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-іл)уфеніл)-1Н-піразол-4- ілуметил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 55 95). СМ (Еб5І, маса/заряд): 508
ІМ-АНІ".
Стадія 5. Синтез 1-((1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-іл)уфеніл)-1Н-піразол-4-іл)метил)-1,8- діазаспіро|4.5|декану си х
НСЇ, діо - 3» М-- - к.т., протягом ночі М зуп У? ра з Ш- МН що й
В 100-мл круглодонну колбу поміщали трет-бутил-1-(1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-ілуфеніл)- 1Н-піразол-4-іл)метил)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат (578 мг, 1,14 ммоль, 1,00 екв.,, 1,4-діоксан (15 мл) і концентрований водний розчин хлористоводневої кислоти (3 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 461 мг 1-((1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-іл)феніл)-1Н-піразол-4- ілуметил)-1,8-діазаспіро|(4.5)декану (неочищеного). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 408 (М.-НІ".
Стадія 6. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-ілуфеніл)- 1Н-піразол-4-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату о С но се, М о се,
М-- -- / » М. Ж А. т й МН Трифосген, ІРГ/МЕЄ, ОСМ У Її М о Ра
М к.т., 4 год. М
В 40-мл круглодонну колбу поміщали трифосген (77,0 мг, 0,259 ммоль, 0,70 екв. і дихлорметан (10 мл). Додавали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (124 мг, 0,740 ммоль, 2,00 екв.) Її М.М-діізопропілетиламін (239 мг, 1,85 ммоль, 5,15 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням 1-(1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1- іл)уфеніл)-1Н-піразол-4-іл)метил)-1,8-діазаспіро|(4.5|декану (150 мг, 0,370 ммоль, 1,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (530 мг) очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 26,0 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-((1-ізопропіл-3-(3-(піролідин-1-іл)феніл)- 1Н-піразол-4-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 12 95). "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 7,65 (с, 1Н), 7,21 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 6,85 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,58-6,60 (м, 1Н), 6,07-6,16 (м, 1Н), 4,47-4,85 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,29-3,33 (м, 4Н), 2,98- 3,06 (м, 2Н), 2,71-2,76 (м, 2Н), 2,01-2,06 (м, 4Н), 1,66-1,87 (м, 6Н), 1,52 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н), 1,40- 1,44 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 602 (М--НІ-.
Приклад 9. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-2-(піридазин-3-ілметил)-2,8-діазаспіро|4.51 декан-8-карбоксилат
ЖЕ о СЕ,
Х ЖАХ
М-- М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез піридазин-3-карбальдегіду с. Мпо,, ОСЕ ай -- - - -»
Он
Му 70 9С, 4 год. Му -що
В 50-мл круглодонну колбу поміщали піридазин-3-ілметанол (220 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.),
ОСЕ (10 мл) і діоксид марганцю (870 мг, 10,0 ммоль, 5,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при 70"С і тверді речовини відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 250 мг піридазин-3-карбальдегіду (неочищеного). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 109 ІМ.А-НІ".
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2-(піридазин-3-ілметил)-2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату д о СЕ, рег Об ХХ,
ХА не дО
М о СЕ.
ЕЬМ, Мавн(ОАсС)» М
ОСЕ
НМ к.т., протягом ночі в 50-мл круглодонну колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (150 мг, 0,450 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл), триетиламін (189 мг, 1,87 ммоль, 3,00 екв.) і піридазин-3-карбальдегід (48,0 мг, 0,440 ммоль, 1,00 екв.).
Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (285 мг, 1,34 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (40 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (3х80 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІС з одержанням 144,7 МГ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2-(піридазин-3-ілметил)-2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 76 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 9,09-9,11 (м, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н), 5,72-5,78 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,41-3,55 (м, 4Н), 2,69- 2,73 (м, 2Н), 2,49 (с, 2Н), 1,68-1,72 (м, 2Н), 1,58-1,64 (м, 4Н). І! СМ5 (ЕбБІ, маса/заряд): 427
ІМ-АНІ".
Приклад 10. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(7-(тетрагідрофуран-з3-іл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат о
М т
А Ж Х. і ОХ Х Г
М хх
ТЕА, ТНЕ, к.т.
В 4 мл сцинтиляційний флакон додавали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (приклад 1, 75 мг, 0,16 ммоль), ОСЕ (1 мл), дигідрофуран-З(2Н)-он (60 мг, 0,70 ммоль, 4,50 екв.) і ТЕА (47 мг, 0,47 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (99 мг, 0,47 ммоль, 3,00 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і розбавляли за допомогою ОСМ (10 мл) і 1 н. Маон (5 мл). Суміш екстрагували за допомогою 1 н. Ммаон (З3х5 мл) і органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС і ліофілізували з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(тетрагідрофуран-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату ( (71 мг, 86 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,39 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м, 1Н), 4,24-4,09 (м, 2Н), 4,09- 3,88 (м, 5Н), 3,87-3,63 (м, 5Н), 3,31-3,09 (м, ЗН), 3,08-2,90 (м, ЗН), 2,90-2,78 (м, 1Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 2,07-1,79 (м, 5Н), 1,52-1,35 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 554 (МАНІ.
Приклад 11. 1,1,1,53,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-((4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
СІ
Н М о СЕ,
М
Стадія 1. Отримання етил-4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоксилату сі СІ рон, но Ге! етилпіпуват х ----
МН Бензол йо М о 140 оС, 12 год. СІ Х
СІ М ; год Н
НОЇ
В колбу поміщали 3,5-дихлорфеніл-гідразину гідрохлорид (2 г, 9,4 ммоль, 1,00 екв.), п-
Зо толуолсульфонової кислоти моногідрат (20 мг, 0,11 ммоль, 0,01 екв.) і бензол (30 мл). Додавали етилпіруват (1,1 г, 9,4 ммоль, 1,00 екв.) і суміш, що знаходилася в оснащеній пасткою Дина-
Старка колбі, нагрівали зі зворотним холодильником до температури кипіння протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Одержаний розчин концентрували при зниженому тиску і відсували. Окрему колбу, що містить п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (3,1 г, 16,3 ммоль, 1,73 екв.) в бензолі (30 мл), оснащували пасткою Дина-Старка і нагрівали зі зворотним холодильником до температури кипіння протягом 2 годин. Обидві суміші об'єднували і переносили в герметично закорковану пробірку, продували за допомогою М» і нагрівали до 140 "С протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли за допомогою ОСМ (З мл) і промивали за допомогою насич. розчину МансСО»з (5 мл) і сольового розчину (5 мл). Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням етил-4,б-дихлор- 1Н-індол-2-карбоксилату (700 мг, вихід 28 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 229,0 ІМ--НІ".
Стадія 2. Отримання 4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти
СІ
СІ о х ПОН Х о -----
М о ЕСНн
СІ
Н х сі М он
В колбу поміщали етил-4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоксилат (700 мг, 2,7 ммоль, 1 екв.) і етанол (20 мл). Гідроксид літію (162 мг, 6,76 ммоль, 2,5 екв.) розчиняли у воді (3 мл) і переносили в реакційну суміш при 0 "С. Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З годин перед підкисленням до рН 4 за допомогою 1 н. НСІ. Суміш виливали в ЕІОАс (5 мл), промивали сольовим розчином (2х5 мл), висушували над Маг»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням 4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти (451 мг, вихід 72 Фо). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 229,9 МАНІ.
Стадія 3. Отримання трет-бутил-1-(4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилату о ре СІ і що
М сі до АЖ
М Ж
--8Шх Н М о сі М он НАТО, ІРІМЕЄ АСМ о 12 год., К.т.
В колбу поміщали трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|)декан-8-карбоксилат (165 мг, 0,69 ммоль, 1 екв.), 4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбонову кислоту (219 мг, 0,95 ммоль, 1,39 екв.) і ОМЕ (5 мл).
Суміш перемішували, доки всі реагенти не розчинились, перед додаванням НАТИ (339 мг, 0,89 ммоль, 1,29 екв.) і ТЕА (383 мкл, 2,75 ммоль, 3,99 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали в ЕІЮАс (5 мл), промивали за допомогою насич. розчину МаНСОз (5 мл) і сольового розчину (5 мл), висушували над Ма250О54, концентрували при зниженому тиску і очищали на діоксиді кремнію з одержанням трет-бутил-1- (4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (247 мг, вихід 79 б).
ІЇСМ5 (ЕІ, маса/заряд): 452,1 (МАНІ.
Стадія 4. Отримання (4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл)(1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметанону
Зо сі сі сі ХМ о ГІ сі ї
М ХХ ра ТЕА, ОСМ о
Н М о - 5 5656 | ( 2 : - --- М
М
В сцинтиляційний флакон додавали трет-бутил-1-(4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (156 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.) і розчинений ОСМ (3 мл).
Суміш охолоджували до 0"С і додавали по краплях ТЕА (0,9 мл, 11,7 ммоль, 21,5 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ (5 мл) і промивали за допомогою насич. розчину МансСоОз (3х5 мл). Водний шар мав рН -10, і його екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х10 мл), а об'єднані органічні шари висушували над Ма»5Ох4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням (4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл3(1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1-ілуметанону (222, вихід 87 95). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 353,1 ІМ.АНІ".
Стадія 5. Отримання 1-((4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декану
СІ
СІ
СІ М о СІ
Н мно (-- 2 --- М
М ПАН, Н МН
В колбу поміщали (4,6-дихлор-1Н-індол-2-ілу(1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметанон (222 мг, 0,63 ммоль, 1 екв.) і розміщали її в умовах вакууму. Оснащували магнітною мішалкою і кришкою з резиновою мембраною і колбу продували за допомогою Ма. Додавали сухий ТНЕ за допомогою шприца (75 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. За допомогою шприца переносили розчин ГІАІНа (0,79 мл, 1,8 ммоль, З екв.) і додавали по краплях. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відповідно до ЇСМ5-аналізу необхідний продукт був відсутній, тому розчин нагрівали до 60" С протягом 1 години, після чого температуру підвищували до 70 "С протягом ночі, а саме протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0 "С перед додаванням води (47 мкл), 15 95 за масою водного розчину Маон (47 мкл) і додаткової кількості води (141 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, фільтрували через шар целіту і ретельно промивали за допомогою ТНЕ. Розчин висушували над Ма»5О», декантували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-((4,6-дихлор- 1Н-індол-2-іл)метил)-1,8-діазаспіро(4.5|декану (199 мг, вихід 93 95). Ї СМ5 (Еб5І, маса/заряд): 339,9 МАНІ".
Стадія 6. Отримання 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-((4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл)уметил)- 1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату
СІ сі се, в Х н- Х о СЕ
СЕ З
: ши ХХ,
Н мнИО-.2 2 «у«Н"ЬНЧ8ЯУ ОО М
М Трифосген н М о Р о іРгМЕЇ, ОСМ о
У флакон додавали трифосген (350 мг, 1,18 ммоль, 2 екв.) і ОСМ (5 мл). Після того як тверді речовини розчинились, розчин охолоджували до 0 "С і продували за допомогою М». Додавали гексафторізопропанол (470 мкл, 3,8 ммоль, 6,5 екв.) і М,М-діізопропілетиламін (1028 мкл, 5,9
Зо ммоль, 10 екв.). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і відсували. В окремий флакон поміщали 1-(4,б-дихлор-1Н-індол-2-іл)метил-1,8-діазаспіро|4.5|декан (199 мг, 0,59 ммоль, 1 екв.), ОСМ (2 мл) і М.,М-діїзопропілетиламін (0,2 мл, 1,15 ммоль, 10 екв.). Флакон продували за допомогою Ме, після чого його вміст переносили за допомогою шприца в розчин хлорформіату в НЕІР. Забезпечували перемішування одержаного розчину протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ (5 мл), промивали за допомогою насич. розчину МаНсСоО:з (3х5 мл), висушували над Ма50», концентрували при зниженому тиску і очищали на силікагелі шляхом колоночної флеш-хроматографії з одержанням 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-((4,6-дихлор-1Н-індол-2-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (35 мг, вихід 11 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,60 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,85-5,71 (м, 1Н), 4,33-4,16 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,12-2,89 (м, 2Н), 2,82- 2,64 (м, 2Н), 1,98-1,63 (м, 6Н), 1,59-1,44 (м, 2Н). | СМ (ЕІ, маса/заряд): 533,1 (М.АНЕГ.
Приклад 12. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(піримідин-2-карбоніл)-1,8-діазаспірої|4.51 декан-8-карбоксилат
М й у о о СЕ, - с
М М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез піримідин-2-карбонілхлориду
М о
М о пох восі,, ОСМ / ( -- - - - - - - - ( З ( -- 40 оС, 1 год.
М що -мМ СІ
В колбу поміщали піримідин-2-карбонову кислоту (63,2 мг, 0,509 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (5 мл) і тіонілхлорид (121 мг, 1,02 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при 40 "С. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 72,0 мг піримідин-2-карбонілхлориду (вихід 99 Об).
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(піримідин-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
М о о СЕ вака: ша:
Н м7 То Ез -кі с! щ- Ай ХХ Ж
М - х «НН Й Я 6 Ж ь -е М М о СЕ,
ТЕА, ОСМ М к.т., Протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (113 мг, 0,341 ммоль, 1,00 екв.), піримідин-2-карбонілхлорид (72,0 мг, 0,515 ммоль, 1,50 екв.),
ОСМ (5 мл) і ТЕА (103 мг, 1,02 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (101 мг) очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 75,2 МГ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(піримідин-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 51 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) 5 8,81 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 7,34 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 4,18-4,27 (м, 2Н), 3,47 (т, У-6,4 Гц, 2Н),
Зо 3,15-3,24 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 2,01-2,11 (м, 2Н), 1,86-1,90 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 2Н). СМ5 (ЕБ5І, маса/заряд): 441 ІМ.АНГ.
Приклад 13. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-нікотиноїл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8- карбоксилат
ХХ ї о осв,
М ХХ Хо
М о Ез
М
Стадія 1. Синтез 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилату
СЕ о СЕ,
Во А В Ж Ж ос
Ї МА но се, | М" То Се,
Трифосген, РГоМЕЇ, СНеСІ, м к.т., протягом ночі
В колбу поміщали трифосген (4,75 г, 16,0 ммоль, 0,80 екв.) і ОСМ (50 мл). Послідовно додавали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (6,72 г, 40,0 ммоль, 2,00 екв.) і М,М- діізопропілетиламін (7,74 г, 59,9 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням трет-бутил-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1- карбоксилату (4,80 г, 20,0 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою
ОСМ (3х100 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 3,96 г 1-(трет-бутил)- 8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1,8-дикарбоксилату (вихід 46 9б).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 435 ІМ--НІ".
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о СЕ, о СЕ,
Вос ХХ Ж і Ж ХХ. ї М о СЕ, НОЇ, діоксан Н М о Ез
М К.т., З год. М
В колбу поміщали 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспірої|4.51 декан-1,8-дикарбоксилат (1,50 г, 3,45 ммоль, 1,00 екв.), діоксан (15 мл) і хлористоводневу кислоту (З мл). Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,15 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (вихід 99 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 335 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-нікотиноїл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8- карбоксилату о СЕ
Ії 7/3 б»
Н М о СЕ, Мо ХХ ХХ.
М М он М о Ез - ж М
ЕОСІ, НОВІ, ОСМ к.т., протягом ночі
В колбу поміщали піридин-З-карбонову кислоту (62,6 мг, 0,503 ммоль, 1,50 екв.), М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (126 мг, 0,670 ммоль, 2,00 екв.), 1- гідроксибензотриазол (89,0 мг, 0,670 ммоль, 2,00 екв) і ОСМ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (115 мг, 0,335 ммоль, 1,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (106 мг) очищали шляхом обернено-фазової НРІС з одержанням 71,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-
нікотиноїл-1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (вихід 47 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 5 8,63-8,69 (м, 2Н), 7,75 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 5,72-5,82 (м, 1Н), 4,19-4,27 (м, 2Н), 3,47 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,13-3,19 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 2,01-2,14 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 440 (М--НІ|х.
Приклад 14. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(5-метил-1 Н-індол-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат о хи АД
М м" То й
М
Стадія 1. Синтез 5-метил-1Н-індол-2-карбонілхлориду о
СІ
СІ о ---шя - - тт - - з» ї М зв о ОоСМ, ОМЕ М
М К.т., 4 год Н
Н сі он
У флакон поміщали 5-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту (175 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.),
ОСМ (10 мл) і оксалілхлорид (381 мг, 3,00 ммоль, 3,00 екв.). Додавали М,М-диметилформамід (0,05 мл) при 0"С. Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 194 мг 5-метил-1Н-індол-2- карбонілхлориду (неочищеного).
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5-метил-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о СЕ,
Н КА
М Х о Її Се,
Х о ; Й у. м в ія ОІРЕА, ОСМ
СІ к.т., протягом ночі
У флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (334 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і М,М-діізопропілетиламін (258 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.). Додавали 5-метил-1Н-індол-2-карбонілхлорид (194 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) при 0 "с.
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, перед тим як загасити за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х10 мл) і
Зо органічні шари об'єднували, промивали водою (3х10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 22,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5-метил-1 Н- індол-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 595). "Н ЯМР (300 МГЦ, хлороформч-а) б 8,85-9,40 (с, 1Н), 7,40-7,50 (с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,05-7,20 (м, 1Н), 5,60-6,00
(м, 1ТН), 4,10-4,40 (м, ЗН), 3,60-4,10 (м, 2Н), 2,82-3,40 (м, 4Н), 2,40-2,50 (с, ЗН), 1,90-2,30 (м, 4Н), 1,40-1,55 (м, 2Н). СМ5 (Е5І, маса/заряд): 492 ІМ.АНІ..
Приклад 15. 2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспірої|4.51 декан-1-ілуметил)-1Н-індол-5-карбонова кислота о но ! Х І й М ок
М
Стадія 1. Синтез метил-4-аміно-3-йодбензоату о о о йЩ8то й
МІ5, ТНЕ --------юл-8й38нкхш к.т., протягом ночі !
Мн, МН,
В колбу поміщали метил-4-амінобензоат (9,00 г, 59,5 ммоль, 1,00 екв.), ТНЕ (100 мл) і 1-йод-
Б-піролідиндіон (16,2 г, 72,0 ммоль, 1,20 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою води (50 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл), органічні шари об'єднували, промивали водою (3х50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 7,60 г метил-4-аміно-З-йодбензоату (вихід 46 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ГГ СМ5 (Е5І, маса/заряд): 278 МАНІ".
Стадія 2. Синтез метил-3-йод-4-(2,2,2-трифторацетамідо)бензоату о ут-о о йут-о (Сг3с0,О
ЕБЬМ, ОСМ ------3 -ля о ж ! к.т., протягом ночі !
Мн, р о
В колбу поміщали метил-4-аміно-3З-йодбензоат (7,50 г, 27,1 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (50 мл), триєтиламін (7,20 г, 71,3 ммоль, 2,63 екв.) і трифторооцтовий ангідрид (8,90 г, 42,4 ммоль, 1,57 екв.), як описано в прикладі 1, стадія 1. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 8,00 г метил-З-йод-4-(2,2,2-трифторацетамідо)бензоату (вихід 79 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 3. Синтез метил-2-(гідроксиметил)-1 Н-індол-5-карбоксилату
Зо о до ух о ро Ра(РРПУ)ЬСІ, Си, ЕБМ, ОМЕ
М он 60 оС, протягом ночі Н р о
В колбу поміщали метил-3-йод-4-(2,2,2-трифторацетамідо)бензоат (3,73 г, 10,0 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (50 мл), проп-2-ін-1-ол (0,840 г, 15,0 ммоль, 1,50 екв.), триетиламін (5,05 г, 50,00 ммоль, 5,00 екв.), йодид міді (0,190 г, 1,00 ммоль, 0,10 екв.) і біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) хлорид (0,350 г, 0,500 ммоль, 0,05 екв.) в атмосфері азоту.
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 60 "С і розбавляли за допомогою води (500 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х500 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,80 г метил-2-(гідроксиметил)-1Н-індол-5--карбоксилату (вихід 85 95) у вигляді коричневої оливи. ГОМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 206 ІМ.АНІ".
Стадія 4. Синтез 2-(гідроксиметил)-1 Н-індол-5-карбонової кислоти о о ьо
Ор свт ов о .
М он 60 оС, протягом ночі М ОН
Н
У флакон поміщали метил-2-(гідроксиметил)-1Н-індол-5--карбоксилат (800 мг, 3,90 ммоль, 1,00 екв.), Меон (5 мл), воду (5 мл) і гідроксид натрію (234 мг, 5,85 ммоль, 1,50 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 60 С і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою води (25 мл) і доводили значення рН до 4 - 5 за допомогою 1 н. розчину хлористоводневої кислоти. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою (3х10 мл) і висушували з одержанням 620 мг 2-(гідроксиметил)-1Н-індол-5- карбонової кислоти (вихід 83 90) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ЇСМ5 (Е5І, маса/заряд): 192 (МАНІ.
Стадія 5. Синтез 2-форміл-1Н-індол-5-карбонової кислоти о о но хх Мпо,, БО о 2772 но хх к.т., протягом ночі
М он М Н
Н
У флакон поміщали 2-(гідроксиметил)-1Н-індол-5-карбонову кислоту (0,300 г, 1,57 ммоль, 1,00 екв.), етер (10 мл) і діоксид марганцю (1,37 г, 15,7 ммоль, 10,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, як описано в прикладі 10, стадія 1.
Тверду речовину відфільтровували і промивали за допомогою АСМ (3х10 мл). Фільтрат об'єднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 0,189 г 2-форміл-1 Н-індол-5- карбонової кислоти (вихід 64 95) у вигляді жовтої оливи. Ї СМ5 (Е5І, маса/заряд): 190 (М.-НІ".
Стадія 6. Синтез 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилату
СЕ, о СЕ, т АД Вов Ж Ж ї ЧА но7оСсе, І Мо СЕ - Щ(" ж» М
Трифосген, ОІРЕА
ОСМ, к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,50 екв.), ОСМ (20 мл) і трифосген (1,18 г, 3,97 ммоль, 0,50 екв.). Додавали по краплях М,М-діззопропілетиламін (2,55 г, 19,7 ммоль, 2,50 екв.) при 0 "С. Розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім додавали трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-карбоксилат (1,90 г, 7,91 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл), як описано в прикладі б, стадія 4. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,58 г 1-трет-бутил-8-(1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1,8-дикарбоксилату (вихід 46 95) у вигляді жовтої оливи. ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 435 МАНІ.
Стадія 7. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о Се, о СЕ
Вос ХХ Ж ХХ Ж
М о СЕ НСЇ, 1,4 - діоксан Н М о СЕ,
М - («6-5 Я - М к.т., ПРОТЯГОМ ночі
В колбу поміщали 1-трет-бутил-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилат (1,58 г, 3,64 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (15 мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5 мл), як описано в прикладі 9, стадія 5. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,15 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (неочищеного) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 335 ІМ--НІ".
Стадія 8. Синтез 2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспірої|4.51 декан-1-іл)уметил)-1Н-індол-5-карбонової кислоти о о СЕ,
ХА о Нн М о Ез о м Х о СЕ, но
Х - 5 6565655 ( ( ( ( («| 5 - 5 -» М ЖА
М Н Мавн(одс)з, ОСЕ М к.т., ПРОТЯГОМ ночі
У флакон поміщали 2-форміл-1 Н-індол-5-карбонову кислоту (132 мг, 0,700 ммоль, 1,00 екв.),
ОСЕ (10 мл), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (234 мг, 0,700 ммоль, 1,00 екв.) і триацетоксиборогідрид натрію (445 мг, 2,10 ммоль, 3,00 екв.).
Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл), як описано в прикладі 6, стадія 3. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 125,2 мг 2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (вихід 57 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) 6 8,22 (с, 1Н), 8,76 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,05-6,20 (м, 1Н), 4,12-4,28 (м, 2Н), 3,80-3,90 (с, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 1,70-1,89 (м, 4Н), 1,55-1,65 (м, 2Н).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 508 ІМ--НІ».
Приклад 16. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
СІ
М Ж Ж
Стадія 1. Синтез 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилату
СЕ, о СЕ, т чн Х Вос ХХ Ж
М но Се, Ї м о СЕ, ---юях -А- -- -.
Трифосген, ОІРЕА
ОСМ, к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,50 екв.), ОСМ (20 мл) і трифосген (1,18 г, 3,97 ммоль, 0,50 екв.). Додавали по краплях М,М-діїзопропілетиламін (2,55 г, 19,7 ммоль, 2,50 екв.) при 0 "С. Розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім додавали трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-карбоксилат (1,90 г, 7,91 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл), як описано в прикладі б, стадія 4. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,58 г 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1,8-дикарбоксилату (вихід 46 95) у вигляді жовтої оливи. ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 435 МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о Се, й т
Вос ХХ Ж ХХ Ж
СЕ
М о СЕ. 0 НС, 1,4 - діоксан М т о з
М --- й. -:6:6:683Д3М--4 к.т., протягом ночі в колбу поміщали 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8- діазаспіроІ(4.5|декан-1,8-дикарбоксилат (1,58 г, 3,64 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (15 мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5 мл), як описано в прикладі 9, стадія 5. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,15 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-
Зо карбоксилату (неочищеного) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ЇСМ5 (Еб5І, маса/заряд): 395 (М-АНІ".
Стадія 3. Синтез етил-(Е)-2-(2-(2,4-дихлорфеніл)гідразиніліден)пропаноату о
СІ вах сі р
Н о
М
НА о, м
Ебп, ЕЮН М т о
СІ нагрівання зі зворотним сі холодильником, протягом ночі
В колбу поміщали (2,4-дихлорфеніл)гідразин (10,0 г, 56,8 ммоль, 1,00 екв.), ЕЮН (50 мл), етил-2-оксопропаноат (6,59 г, 56,8 ммоль, 1,00 екв.) і триетиламін (5,74 г, 56,8 ммоль, 1,50 екв.).
Одержаний розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 3,15 г етил-(Е)-2-(2-(2,4-дихлорфеніл)гідразиніліден)упропаноату (вихід 31 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ГГ СМ5 (Е5І, маса/заряд): 275 МАНІ".
Стадія 4. Синтез етил-5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбоксилату
СІ
СІ р о 7псі,, АСОН
М 2 о "7 че» - - Х З нН нагрівання зі зворотним М
СІ холодильником, 4 год. СІ Нн
В 100-мл круглодонну колбу поміщали етил-(Е)-2-(2-(2,4-дихлорфеніл) гідразиніліден) пропаносат (3,00 г, 10,9 ммоль, 1,00 екв.), АСОН (50 мл) і хлорид цинку (27,2 г, 200 ммоль, 18,3 екв.). Одержаний розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду (200 мл). Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою (3х10 мл) і висушували з одержанням 2,30 г етил-5,7- дихлор-1Н-індол-2-карбоксилату (вихід 82 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Ї! СМ5 (ЕБ5І, маса/заряд): 258 ІМ.АНГ.
Стадія 5. Синтез 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти
СІ сі
ХМ масн, меон, Н.О о 52» Х он
М 60 оС, протягом ночі сі Н Н о СІ о
В 40-мл флакон поміщали етил-5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбоксилат (516 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (1 мл), воду (5 мл) і гідроксид натрію (120 мг, 3,00 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 60 "С. Розчин концентрували до зменшення його об'єму наполовину. Потім значення рН доводили до 4-5 за допомогою водного розчину
Зо хлористоводневої кислоти (1 моль/л), що приводило до осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою (3х10 мл) і висушували з одержанням 294 мг 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти (вихід 64 965) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ГГ СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 228 ІМ-НГІ.
Стадія 6. Синтез 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонілхлориду
СІ о СІ
Хо
СІ
Х он Х о о
Н Н
СІ о ОМЕ, ОСМ, к. т., 4 год СІ СІ
У флакон поміщали 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонову кислоту (230 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв), ОСМ (10 мл) і оксалілхлорид (381 мг, 3,00 ммоль, 3,00 екв.). Додавали М,М- диметилформамід (0,05 мл) при 0 "С, як описано в прикладі 16, стадія 3. Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 248 мг 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонілхлориду (неочищеного) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о се, сі
КА сі М Х о Х се,
Х о ЗА - - « -- - - - - Є - -- - сі Й м оч
М ОІРЕА, ОСМ М сі н сі Кк. т., протягом ночі
У флакон поміщали ОСМ (10 мл), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат (334 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) і М.,М-діізопропілетиламін (258 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Додавали 5,7-дихлор-1Н-індол-2-карбонілхлорид (248 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.) при 0 "С, як описано в прикладі 16, стадія 4. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 60,9 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,7-дихлор- 1Н-індол-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 1195) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 9.48 (шир, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,64-5,89 (м, 1Н), 4,12-4,37 (м, 2Н), 3,85-4,12 (м, 2Н), 2,90-3,18 (м, 4Н), 1,96-2,30 (м, 4Н), 1,42-1,58 (м, 2Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 546 (М-АНГ.
Приклад 17. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(5-метилбензо|Б|Ігіофен-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
Со, їх 5 М аю
М
Зо
Стадія 1. Синтез 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1,8-дикарбоксилату
СЕ
Вос ХХ о СЕ.
І МН Вос ХХ Ж
М по с І М о Се,
Трифосген, ОІРЕА М
ОСМ, к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,50 екв.), ОСМ (20 мл), трифосген (1,18 г, 3,97 ммоль, 0,50 екв.). Додавали по краплях М,М-діїзопропілетиламін (2,55 г, 19,7 ммоль, 2,50 екв.) при 0 "С. Розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім додавали трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-карбоксилат (1,90 г, 7,91 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл), як описано в прикладі б, стадія 4. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,58 г 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1,8-дикарбоксилату (вихід 46 95) у вигляді жовтої оливи. ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 435 МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о СЕ, ве ДХ
Вос ХХ Ж НСЇ, 1,4 - діоксан М і о Оз
М о се. 8ЙЗЖЖЙ62 8 ::686ШУЧУЮЧЧ8ОЮЧ Ох
М Кк. т., Протягом ночі в колбу поміщали 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8- діазаспіроІ(4.5|декан-1,8-дикарбоксилат (1,58 г, 3,64 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (15 мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5 мл), як описано в прикладі 9, стадія 5. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,15 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (неочищеного) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ЇСМ5 (Еб5І, маса/заряд): 395 (М--НІ".
Стадія 3. Синтез 5-метилбензо|бІгіофен-2-карбонової кислоти п-Виці, СО,, ЕБО ---- --
Х від-7Я8оС док. т., Х о
З протягом ночі 5 он
В круглодонну колбу поміщали 5-метил-1-бензотіофен (296 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.) і етер (20 мл). Додавали по краплях н-бутиллітій (2,0 мл, 5,00 ммоль, 2,50 екв., 2,5 М в гексані) при - 7876. Суміш перемішували протягом 0,5 години при -78 "С і заповнювали висушеним діоксидом вуглецю (отримували за допомогою бікарбонату натрію і концентрованої сірчаної кислоти).
Одержаний розчин перемішували протягом 15 хвилин при -78 "С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали льодяну воду (20 мл) при 0 "С і доводили значення рН до 3-4 за допомогою розчину хлористоводневої кислоти (1 моль/л). Суміш екстрагували за допомогою етеру (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням 91,0 мг 5- метилбензо(|Б|Ітіофен-2-карбонової кислоти (вихід 2495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Г.СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 191 ІМ-НІ.
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5-метилбензо|бІгіофен-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату о се, пи
М
Х о о СЕ,
Х о ЗГВЗ-- Н Я Я Л - - л -- - - -- -к З ЖА
ЕОСІ, НОВІ, СІРЕА, ОСМ м
ОН к.т., протягом ночі 5
У флакон поміщали 5-метилбензо|рІгіофен-2-карбонову кислоту (91,0 мг, 0,470 ммоль, 1,00 екв), ОСМ (10 мл), М,М-діїззопропілетиламін (122 мг, 0,940 ммоль, 2,00 екв.), 1- гідроксибензотриазол (64,0 мг, 0,470 ммоль, 1,00 екв.), М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид (91,0 мг, 0,470 ммоль, 1,00 екв.) і 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (159 мг, 0,480 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл), як описано в прикладі 15, стадія 3. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 71,8 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5-метилбензо|б|Ігіофен-2-карбоніл)- 1,68-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 30 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 6 7.67-7.82 (м, 1Н), 7,50-7,67 (м, 2Н), 7,2-7,23 (м, 1Н), 5,77-5,89 (м, 1Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 3,682-3,97 (м, 2Н), 2,94-3,30 (м, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 2,03-2,20 (м, 2Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 1,42-1,55 (м, 2Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 509 МАНІ".
Приклад 18. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат
Х Ж т Х М о СЕ,
М М
0-х Х - м о
Стадія 1. Синтез метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксилату о о
М 5осі,, меон М ї-ЖЕО пре ТТ ртре / ' 80 оС, протягом
Вос-- 2жм М ночі ним М
В колбу поміщали МеонН (25 мл). Додавали по краплях тіонілхлорид (5 мл) при кімнатній
Зо температурі. Додавали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (2,50 г, 9,35 ммоль, 1,00 екв.), як описано в прикладі 14, стадія 3, з одержанням 2,16 г метил-5Н, 6Н, 7Н, 8Н-імідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (неочищеного) у вигляді коричневої твердої речовини. ГГ СМ5 (Е5І, маса/заряд): 182 ІМ-АНІ".
Стадія 2. Синтез метил-7-циклопропіл-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату о шо ОотМ5 м й Х І
АК ореол у мавньсм, АсонН, ТНЕ р кА
НМ М х / 80 оС, 2 год. М о
В колбу поміщали метил-5Н, 6Н, 7Н, 8Н-імідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилат (2,16 г, 11,9 ммоль, 1,00 екв.), (1-етоксициклопропокси)триметилсилан (7,27 г, 41,7 ммоль, 3,50 екв.), ТНЕ (25 мл), АСОН (7,16 г, 119 ммоль, 10,0 екв.) і ціаноборогідрид натрію (2,26 г, 36,0 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 80 "С і гасили за допомогою води (25 мл), як описано в прикладі 2, стадія 1. Залишок хроматографували з одержанням 2,00 г метил-7-циклопропіл-5,6, 7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 97 95 за дві стадії) у вигляді жовтої оливи. ЇСМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 222 МАНІ".
Стадія 3. Синтез 7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти
Го Х у ПОН, ТНЕ, НО Го Х он
КУ 509С, протягом ночі А, х и М о М о в колбу поміщали метил-7-циклопропіл-5,6б, 7,8-тетрагідроімідазої|1,2-а|піразин-2- карбоксилат (1,90 г, 8,59 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид літію (1,03 г, 43,0 ммоль, 5,00 екв.), ТНЕ (16 мл) і воду (4 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 50 "С. Значення рн розчину доводили до 5,0 за допомогою хлористоводневої кислоти (1 моль/л), як описано в прикладі 3, стадія 2. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,10 г 7-циклопропіл-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (неочищеної) у вигляді жовтої оливи. І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 208 (М--НІх.
Стадія 4. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
Се,
Х о Се.
Н МН но СЕ, АХ Ж
В А - хю Л/---3» н М о СЕ, ос Трифосген, ОІРЕА, ОСМ, 800 0 оС, 4 год. ще
В колбу поміщали трифосген (12,2 г, 41,1 ммоль, 1,50 екв.;), ОСМ (50 мл), 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ол (20,6 г, 122 ммоль, 4,50 екв.). Додавали по краплях М,М- діізопропілетиламін (17,6 г, 136 ммоль, 5,00 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Додавали трет-бутил-М-(4-метилпіперидин-4-ілукарбамат (5,84 г, 27,2 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 0 "С ії гасили за допомогою води (100 мл), як описано в прикладі 6, стадія 4. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 4,90 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 44 95) у вигляді жовтої оливи.
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 409 ІМ.--НІ».
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о Се, о СЕ,
ХХ Х ТЕА, ОСМ ХХ Х ------- ч М о Са кт? год. пк М о СЕ.
Вос7 ?
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (5,83 г, 14,3 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (50 мл) і ТЕА (10 мл), як описано в прикладі 1, стадія 1. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 4,40 г 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (кількісний вихід) У вигляді жовтої оливи. ГОМ5 (ЕІ, маса/заряд): 309 ІМ.А-НІ".
Стадія 6. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((4-метоксибензил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
МеО о СЕ, о СЕ, р ХХ до АХ ХК
М о СЕ. з» Н М о СЕЗ
Нам мавн,, ЕОН РМВ7У від 80 2С до к.т. протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилат (4,40 г, 14,3 ммоль, 1,00 екв.), 4-метоксибензальдегід (2,04 г, 15,0 ммоль, 1,05 екв.), ЕЮН (20 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 80 "С і охолоджували до кімнатної температури. Додавали борогідрид натрію (1,63 г, 43,1 ммоль, 3,00 екв.) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 3,00 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-((4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 4995) у вигляді білої твердої речовини. ГГ СМ5 (Е5І, маса/заряд): 429 |М--НІ".
Стадія 7. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
Ї г Х Х
Ж ХХ Мавн(одс)., НСНО, ЕБМ, ОСМ
Н М о се, З З у М о СЕ,
Рмв к.т. протягом ночі РМВ7 в колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((4-метоксибензил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (3,00 г, 7,00 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (20 мл), триетиламін (2,12 г, 21,0 ммоль, 3,00 екв.) і параформальдегід (2,10 г, 70,0 ммоль, 10,0 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали триацетоксиборогідрид натрію (4,66 г, 22,0 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл), як описано в прикладі 12, стадія 1.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,70 г 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 87 95) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 443 М.--НІ".
Стадія 8. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату о СЕ, о СЕ,
ХХ ХХ Но, РИ/С, ЕЮоАС ХУ Ж
М М о сеї З Й2.2 6 86868ЙШИ Л т їйЩяЯ М М о СЕ.
М . нм
РМВ7 к.т. протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (3,30 г, 7,46 ммоль, 1,00 екв.), ЕІОАсС (30 мл) і паладій на вугіллі (1,0 г), а також вводили водень. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,40 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату (кількісний вихід) у вигляді жовтої оливи. І СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 323 М--НІ".
Стадія 9. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату тм о се, А о се
М
МИ ду ни НАТИ, ПІРЕА, АСМ М к.т. Протягом ночі ск р у о
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин- 1- карбоксилат (141 мг, 0,438 ммоль, 1,00 екв.;), АСМ (5 мл), М,М,М';М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-ілууронію гексафторфосфат (175 мг, 0,460 ммоль, 1,05 екв.), М,М- діізопропілетиламін (142 мг, 1,10 ммоль, 2,50 екв.) і 7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідроімідазої|1,2- а|Іпіразин-2-карбонову кислоту (100 мг, 0,483 ммоль, 1,10 екв.-). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (5 мл), як описано в прикладі 1, стадія 2. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом обернено- фазової НРІС з одержанням 11,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М- метил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 5 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 7,32 (с, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,72-3,78 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,08-3,12 (м, 5Н), 2,58-2,63 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 1Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 0,52-0,62 (м, 4Н).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 512 |М.--НІ".
Приклад 19. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(4-ціано-1,3-диметил-1 Н-піразол-5- карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат
СМ с у 7 Х Ж ж
М М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез 1-(4-бром-1,3-диметил-1Н-піразол-5-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|)декан-8- карбонової кислоти о СЕ,
ЖД АК щ
Вг
Н М о СЕ, о
М /х о х М.
Ссо,Н М М он
Мі | М
Х НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ, кт.
У флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (500 мг, 1,50 ммоль, 1,00 екв.), АСМ (7,5 мл), 4-бром-1,3-диметил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (440 мг, 1,65 ммоль, 1,10 екв.), НАТО (597 мг, 1,57 ммоль, 1,05 екв.) і М,М- діізопропілетиламін (483 мг, 3,74 ммоль, 2,50 екв.). Флакон закривали кришкою з резиновою мембраною і перемішували його вміст при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до об'єму, рівного половині початкового об'єму, і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7- (трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (804 мг, 92 Фо). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 584 |М.-НІ".
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(4-ціано-1,3-диметил-1 Н-піразол-5- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату
Вг СМ / Х о о СЕ,
М о ХХ сисМ, ОМЕ й Х о Х Д - кох
М М ОН Мікрохвилі М М о Се.
М 220 9С, 1 год. | М
У флакон для мікрохвильової обробки додавали 1-(4-бром-1,3-диметил-1Н-піразол-5- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбонову кислоту (170 мг, 0,32 ммоль, 1,0 екв.) і ОМЕ (1,25 мл). Додавали однією порцією ціанід міді (142 мг, 1,59 ммоль, 5,00 екв.) і флакон закривали кришкою і витримували в мікрохвильовій печі при 220 "С протягом 1 години. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з наступною обернено-фазовою
НРГС і ліофілізацією з одержанням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(4-ціано-1,3-диметил-1 Н- піразол-5-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (75 мг, 4995). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 5,81-5,70 (м, 1Н), 4,32-4,14 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,66-3,53 (м, 2Н), 3,13-2,91 (м,
АН), 2,36 (с, ЗН), 2,20-2,02 (м, 2Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,57-1,49 (м, 2Н). !/СМ5 (Е5І, маса/заряд): 482 МАНІ.
Приклад 20. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М-метил-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин-3-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат о СЕ, лк Ж АД
З | М 07 се,
М
М
КО) рт о
Стадія 1. Синтез бензил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату
Ср:
Ср2СІ, ЕБМ, ОСМ
Н -- - - « - 25 в» н / к.т. протягом ночі /
Вос Ме Вос Ме
В колбу поміщали бензилхлорформіат (3,12 г, 18,3 ммоль, 1,30 екв.), трет-бутил-М-(4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат (3,00 г, 14,0 ммоль, 1,00 екв.), триетиламін (4,25 г, 42,0 ммоль, 3,00 екв) і ОСМ (30 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл), як описано в прикладі 1, стадія 1. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,72 г бензил-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 56 95) у вигляді білої оливи.
ЇСМ5 (Е5І, маса/заряд): 349 |МАНІ".
Стадія 2. Синтез бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилату пу бог но
М Меї, ман, оме Ме, - ооо рр М ну кт. 2 год. вос/. Ме
Вос Ме
В колбу поміщали бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат (2,72 г, 7,81 ммоль, 1,00 екв.) і ОМЕ (20 мл). Додавали гідрид натрію (60 95 в оливі, 1,56 г, 39,1 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 0,5 години при кімнатній температурі і потім додавали метилиодид (1,66 г, 11,7 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл).
Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,00 г бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 71 95) у вигляді білої оливи. ЇЇ СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 363 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез трет-бутил-метил(4-метилпіперидин-4-ілукарбамату
Ср: МН
Ме ще ра/с, н,, ТНЕ Ме, що
М - 5 -373 М
М к.т., 2 год. / / Вос Ме
Вос Ме
Зо
В колбу поміщали бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилат (1,00 г, 2,76 ммоль, 1,00 екв.), паладій на вугіллі (100 мг) ії ТНЕ (10 мл) в атмосфері водню, як описано в прикладі 19, стадія 8, з одержанням 0,630 г трет-бутил-метил(4- метилпіперидин-4-іл)укарбамату (неочищеного) у вигляді білої оливи. | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 229 |МАНЕ.
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
Г о СЕ, щ ХХ ме, (7 но СЕ, х що о СЕ,
М Трифосген, ОІРЕА, М / ОСМ, к.т. протягом ночі /
Вос Ме Ме Ме
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (1,39 г, 8,27 ммоль, 3,00 екв., трифосген (0,574 г, 1,93 ммоль, 0,70 екв.) ії ОСМ (20 мл). Потім додавали по краплях М,М- діізопропілетиламін (1,07 г, 8,28 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі Потім додавали трет-бутил-метил(4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат (0,630 г, 2,76 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл), як описано в прикладі 6, стадія 4. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 0,400 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилату (вихід 34 95) у вигляді білої оливи. І СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 423 МАНІ..
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату о СЕ, г ХХ
ХХ ХХ НОЇ, 1,4-діоксан Н М о СЕ
Вос М о СЕ. 73 з
ХХ що з К.т., 2 год. МН
М
/ ме Ме
Ме Ме
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(«((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)- 4-метилпіперидин-і-карбоксилат (400 мг, 0,950 ммоль, 1,00 екв.), концентровану хлористоводневу кислоту (1 мл) і 1,4-діоксан (З мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім концентрували при зниженому тиску, як описано в прикладі 8, стадія 5, з одержанням 305 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 323 МАНІ".
Стадія б. Синтез етил-7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піразин-3- карбоксилату
МБО ог М--. щ
М рого А и х А я о о -----
М мавньсм, сон і
М / ЕЮН, ТНЕ о о 60 оС, 2 год.
В колбу поміщали етил-5Н, 6Н, 7Н, 8Н-(11,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіразин-3-карбоксилат (300 мг, 1,53 ммоль, 1,00 екв.), (1-етоксициклопропокси)триметилсилан (799 мг, 4,58 ммоль, 3,00 екв.), ціаноборогідрид натрію (289 мг, 4,60 ммоль, 3,00 екв.), оцтову кислоту (918 мг, 15,3 ммоль, 10,0 екв.), ЕЮН (5 мл) і ТНЕ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 60 "С і гасили за допомогою води (10 мл), як описано в прикладі 2, стадія 1. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 217 мг етил-7-циклопропіл-5,6,7,8- тетрагідро-(1,2,4А|гриазолої|4,3-а|Іпіразин-3-карбоксилату (вихід 60 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ГСМЗ5 (Е5І, маса/заряд): 237 |МАНГ.
Стадія 7. Синтез 7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4|триазоло|4,3-а|піразин-3З-карбонової кислоти
М я-
ММ й | / їі хх Хо ЕН, Н,О, ПОН ле о (0-65 - 5--жкх М
М Кк.т., 2 год. М ре 5 о
В колбу поміщали етил-7-циклопропіл-5,6,7,8-тетрагідро-П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин-3-
карбоксилат (217 мг, 0,920 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид літію (66,2 мг, 2,76 ммоль, 3,00 екв.),
ЕЮОН (5 мл) і воду (1 мл), як описано в прикладі 3, стадія 2, з одержанням 191 мг 7-циклопропіл- 5,6,7,8-тетрагідро-І|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піразин-3-карбонової кислоти (неочищеної) у вигляді жовтої твердої речовини. ГСМ5 (ЕІ, маса/заряд): 209 МАНІ».
Стадія 8. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідро-(1,2,4А|гриазолої|4,3-а|Іпіразин-3-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1 -карбоксилату
ХХ
М М о се, о Оз шо я М. и 7 "8-х А КА - А т ют 5 т М
М / НАТИ, ПІРЕА, ОМЕ М М о к.т. Протягом ночі р- М/ о в колбу поміщали 7-циклопропіл-5,6б,7,8-тетрагідро-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піразин-3- карбонову кислоту (191 мг, 0,920 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилат (295 мг, 0,920 ммоль, 1,00 екв.), о-(7-азабензотриазол-1- іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (523 мг, 1,38 ммоль, 1,50 екв.), М,М- дііззопропілетиламін (356 мг, 2,75 ммоль, 3,00 екв) і ОМЕ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл), як описано в прикладі 1, стадія 2. Неочищений продукт очищали шляхом обернено-фазової НРІ С з одержанням 176,1 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклопропіл-М-метил-5,6,7,8- тетрагідро-(1,2,4А|гриазолої|4,3-а|Іпіразин-3-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1 -карбоксилату (вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, метанол-аа) 5 6,05-6,21 (м, 1Н), 4,12-4,23 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,70-3,83 (м, 2Н), 3,31-3,51 (м, 2Н), 3,03-3,21 (м, 5Н), 2,54-2,71 (м, 2Н), 1,95-2,04 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН), 0,58-0,69 (м, 2Н), 0,49-0,58 (м, 2Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 513 МАНІ.
Приклад 21. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат м о СЕ
М о з
М М в) СЕ, но М
Стадія 1. Синтез //7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонової кислоти о о
М он
М ПОН, ТНЕ, НО - / С | я 509 і М М об, протягом ночі Вос--
Восб-мМ М х / в колбу поміщали 7-(трет-бутил)-2-етил-5,6-дигідроімідазо|(1,2-а|піразин-2,7(8Н)- дикарбоксилат (600 мг, 2,03 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид літію (244 мг, 10,2 ммоль, 5,00 екв.),
ТНЕ (8,0 мл) і воду (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Значення рН розчину доводили до 5 за допомогою хлористоводневої кислоти (1,0 М). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (5х20 мл) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 450 мг 7- (трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід
83 У). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 268 (М.-НГ..
Стадія 2. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(«трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату
ХХ о о о се, їх ї о о се,
М пе х-, АД ДЖ - | Я т М М о СЕ, вос-М М НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ М хх / 50 "С, протягом ночі
В колбу поміщали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (140 мг, 0,524 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (299 мг, 0,786 ммоль, 1,50 екв.),
ПІРЕА (203 мг, 1,57 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (263 мг, 0,786 ммоль, 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 260 мг о 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-«трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 85 95).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 584 |М.--НІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 2-карбоніл)-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату ее о СЕ в -кХ8 З
Шо -и р Ж ТРА, ОСМ «Її Х о о се,
М " о СЕ к.л.,2 год. Я Аж
С
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-«трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (260 мг, 0,446 ммоль, 1,00 екв.) і ОСМ (5 мл). Додавали по краплях трифторооцтову кислоту (1,0 мл) при 0 "С.
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 215 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (кількісний
Зо вихід). ГОМ5 (Е5І, маса/заряд): 484 ІМ.АНІ..
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату ще о СЕ т Ге М Х о з
М о СЕ, яр хх
Со АД их
М М о СРз КСО, ОМЕ,Ма НО "
М 100 «С, протягом ночі
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|(1,2- а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (175 мг, 0,362 ммоль, 1,00 екв.), 1- хлор-2-метилпропан-2-ол (156 мг, 1,45 ммоль, 4,00 екв.), карбонат калію (150 мг, 1,09 ммоль, 3,00 екв.), йодид натрію (163 мг, 1,09 ммоль, 3,00 екв.) їі ОМЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАсС (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (300 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 26,2 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6, 7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 13 95).
ІН ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 6 7,43 (с, 1Н), 5,82-5,73 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 2Н), 4,11-4,03 (м,
АН), 3,90 (с, 2Н), 3,24-2,96 (м, 6Н), 2,57 (с, 2Н), 2,42 (с, 1Н), 2,04-1,98 (м, 2Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,50-1,44 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н). І СМ (Е5І, маса/заряд): 556 М--НІ".
Приклад 22. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат
Су 7 Ж АД
М а2-ї М о СЕ,
М
/
Стадія 1. Синтез бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1 -карбоксилату о а, сь 7
Н МН Н "7
М М в -ХО - Ььж З- т -Я «53 МУ
Ще ТЕА, ОСМ Вос к.т. протягом ночі
В колбу поміщали трет-бутил-М-(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (3,00 г, 14,0 ммоль, 1,00 екв.), бензилхлорформіат (2,88 г, 16,8 ммоль, 1,20 екв.) і ОСМ (30 мл). Додавали по краплях триетиламін (4,25 г, 43,0 ммоль, 3,00 екв.) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі перед гасінням за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним Маг»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 3,24 г бензил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1- карбоксилату (вихід 66 9). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 349 МАНІ.
Стадія 2. Синтез бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилату
Зо рт - | ля
Н М ! М
М МУ---25252 р
Воси7 «о ман, оме Вос к.т. протягом ночі
В колбу поміщали бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат (3,24 г, 4,00 ммоль, 1,00 екв.) і ОМЕ (35 мл). Додавали гідрид натрію (1,12 г, 27,9 ммоль, 3,00 екв., 60 96 в мінеральній оливі) при 0 "С ії суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С перед додаванням йодметану (1,98 г, 14,0 ммоль, 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (40 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАсС (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,00 г бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 59 9б).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 363 ІМ--НІ».
Стадія 3. Синтез трет-бутил-метил(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату
М рас, н,, ЕоАс | МН
М -----2 2 А
Вос77 кт. протягом ночі /Вос
В колбу поміщали бензил-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилат (4,00 г, 11,0 ммоль, 1,00 екв.), паладій (10 95 на активованому вугіллі, 1,80 г) і
ЕОАс (40 мл). Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.) і залишали протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтровували і одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,16 г трет-бутил-метил(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (вихід 86 У). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 229 М.-АНІ..
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
Г о Се,
МН но СЕ. М КАК
Вос7"7 рах
Трифосген, ОІРЕА,ОСМ, -Вос 0 оС, 4 год.
В колбу поміщали трифосген (1,41 г, 4,74 ммоль, 0,50 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- ол (3,18 г, 18,9 ммоль, 2,00 екв.) і ОСМ (25 мл). Додавали по краплях ОІРЕА (4,89 г, 37,9 ммоль, 4,00 екв.) при 0 "С і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням трет-бутил-метил(4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (2,16 г, 9,47 ммоль, 1,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 2,8 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-А-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 70 95). | СМ5 (ЕБ5І, маса/заряд): 423 ІМ.АНГ.
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату
Зо о СЕ, о СЕ,
ХХ ХХ НОЇ, діоксан ХУ Х
Х М о Сг, 77Ш8Ш23030307 Х М о СЕ,
М К.т., 2 год.
Вос7" НМ
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(«((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)- 4-метилпіперидин-1-карбоксилат (1,14 г, 0,900 ммоль, 1,00 екв.), концентрований водний розчин
НС (2,0 мл) і 1,4-діоксан (10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 868 мг 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (кількісний вихід).
ІЇСМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 323 |М--НІ".
Стадія 6. Синтез 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонової кислоти о о
М 777 ПОН, ТНЕ, Н;О Ї он - І - 6 6565:С -- - я ЮКБЗ- І 50 С, протягом ночі В М М
Вос--М М ос / в колбу поміщали 7-(трет-бутил)-2-етил-5,6-дигідроімідазо|(1,2-а|піразин-2,7(8Н)- дикарбоксилат (600 мг, 2,03 ммоль, 1,00 екв.), ГІОН (244 мг, 10,2 ммоль, 5,00 екв.), ТНЕ (8 мл) і воду (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Значення рН розчину доводили до 5 за допомогою НСЇ (1,0 М). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (5х20 мл) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 480 мг 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 88 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 268
ІМ-АНІ".
Стадія 7. Синтез трет-бутил-2-(1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ілуокси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)(метил)карбамоїл)-5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-карбоксилату о СЕ. в б Кв
Н Фе о се,
М о т- І З -- (ЯЯ - КА-й А ХХ вос-йМ М НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ М т о Сг х / к.т., Протягом ночі /
В колбу поміщали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (480 мг, 1,80 ммоль, 1,00 екв.), НАТИ (1,02 г, 2,70 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (696 мг, 5,39 ммоль, 3,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (868 мг, 2,70 ммоль, 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (5х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 750 мг трет-бутил-2-((1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)(метил)карбамоїл)-5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-карбоксилату (вихід 88 о). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 572 (МАНІ.
Стадія 8. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(М-метил-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату
Зо
Вос,
М
Фе о п їз НЯ
М ТЕАОСМ у-я о се,
А «во пот ом - АМЖ КУ
М М о СЕ, / ! /
В колбу поміщали трет-бутил-2-((1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)(метил)карбамоїл)-5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-карбоксилат (750 мг, 0,525 ммоль, 1,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Додавали по краплях ТЕА (2 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли за допомогою ОСМ (20 мл) їі значення рн розчину доводили до 8,0 за допомогою насиченого МанСоОз. Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 400 МГ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(М-метил-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|(1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (вихід 6595). /! СМ5 (Е5І, маса/заряд): 472 ІМ--НІ".
Стадія 9. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату ню
Си Ад А
АК ю ууя ся
М о СЕ - з 7 Мавн(одс)», ОСЕ, НОА С о
А во с, протягом ночі 7 КА ХХ ХХ
М о СЕ,ь
М
/ «о
У флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(М-метил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат (80,0 мг, 0,170 ммоль, 1,00 екв.), пропан-2-он (49,2 мг, 0,849 ммоль, 5,00 екв.), ОСЕ (2 мл) і НОАс (163 мг, 2,71 ммоль, 1,60 екв.). Суміш перемішували протягом 90 хвилин при 60 "С і охолоджували до кімнатної температури перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (90,0 мг, 0,425 ммоль, 2,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С і гасили за допомогою води (5 мл).
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х10 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х5 мл), висушували над безводним Маг50О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем і неочищений продукт (50 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 6,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-М-метил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин- 2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 7 95). "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 7,34 (с, 1Н), 5,81-5,72 (м, 1Н), 4,02 (т, 925,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,00-2,92 (м, ЗН), 2,66-2,62 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,16 (д, У-6,6
Гц, 6Н). СМ5 (Е5І, маса/заряд): 514 (МАНІ.
Приклад 23. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклобутил-М-метил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-(4-
Зо метилпіперидин-4-іл)укарбамат ш о СЕ,
С Щ 7 АД АХ
А-ї М о Се, /
Стадія 1. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату
Х г х М ох нм
Вказану в заголовку сполуку одержували із застосуванням способів, описаних в прикладі 22, стадії 1-5, з використанням трет-бутил-(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату на стадії 1 з одержанням 868 мг о 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату (кількісний вихід). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 323 (М-А-НІ".
Стадія 2. Синтез бензил-7-циклобутил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксилату о- них о ----їюя-- хи ре й 2псі,, мавн.см, меон С.
ОВ 65 оС, протягом ночі си-
ОВп
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилат (300 мг, 1,17 ммоль, 1,00 екв.), циклобутанон (817 мг, 11,7 ммоль, 10,0 екв.), хлорид цинку (238 мг, 1,75 ммоль, 1,50 екв.), ці«аноборогідрид натрію (221 мг, 3,52 ммоль, 3,00 екв.) і Меон (10 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 65 "С і гасили за допомогою води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 250 мг бензил-7-циклобутил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 69 в). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 312 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез 7-циклобутил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти
М
Ге о Р/С, Н,, етилацетат ше - 4 -тж М М си- К.т., 4 год. те о
ОВ ММ он в колбу поміщали бензил-7-циклобутил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|піразин-2- карбоксилат (230 мг, 0,740 ммоль, 1,00 екв.), 10 95 паладій на активованому вугіллі (120 мгГг).
Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтровували і одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 155 мг 7-циклобутил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 95 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 222
ІМ-АНІ..
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклобутил-М-метил-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о СЕ, що де щі
М
Кур о / к
С и- МШ-- я 2:27 С о о СЕ,
НАТИ, СІРЕА, ОМЕ он кл., протягом ночі А ЖАЄ ДЖ
М о СЕ,
М
/
В колбу поміщали 7-циклобутил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонову кислоту
(155 мг, 0,701 ммоль, 1,10 екв.), НАТИ (266 мг, 0,701 ммоль, 1,10 екв.), ОІРЕА (271 мг, 2,10 ммоль, 3,30 екв.) і ЮОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (205 мг, 0,637 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (300 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 93,8 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-циклобутил-М- метил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 28 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 7,34 (с, 1Н), 5,77-5,73 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,76- 3,74 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,64-2,61 (м, 2Н), 2,14 (с, 2Н), 1,97-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,72 (м, 4Н), 1,47 (с, ЗН). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 526
ІМ-АНІ..
Приклад 24. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-М-метил- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат но сере 7 Х Х
Са- М о СЕ,
М
/
Стадія 1. Синтез бензил-7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 2-карбоксилату о но
НМ - у о Ох я
СА-ї т й
ГіВг, меон М р
ОВп 60 2С, протягом ночі
ОВп
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилат (300 мг, 1,17 ммоль, 1,00 екв.), 2,2-диметилоксиран (420 мг, 5,82 ммоль, 5,00 екв.), бромід літію (254 мг, 2,92 ммоль, 2,50 екв.) і МеонН (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над
Зо безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 150 мг бензил-7-(2-гідрокси-2- метилпропіл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 3995). СМ (Е5І, маса/заряд): 330 (М--НІ".
Стадія 2. Синтез 7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбонової кислоти но но отут о
Ра/С, Н,, Е6ЮАс к.т., протягом ночі они 9-4 он
В колбу поміщали 7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(|1,2-а|піразин-2- карбоксилат (130 мг, 0,395 ммоль, 1,00 екв.), 10 95 паладій на активованому вугіллі (65 мг") і
ЕОАс (5 мл). Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і відфільтровували тверді речовини. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 90,0 мг 7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 95 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 240
ІМ-АНІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-М-метил- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о се,
Ко р но
М М
Со зо,
Ки-ї -8Ш8Ш86Ш62Ш6ИВБЦ6КЦОШЗУТ2Нх С о о СЕ, во плотви АЙ АЖ
М о СЕ,
М о
В колбу поміщали 7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(|1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (90,0 мг, 0,376 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (143 мг, 0,376 ммоль, 1,00 екв.),
ПІРЕА (146 мг, 1,13 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (одержаний так, як описано в прикладі 23, стадія 1; 146 мг, 0,453 ммоль, 1,20 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою
ЕЮАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 41,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-ІМ-метил-7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5Н, бН, 7Н, 8Н-імідазо|1,2-а|піразин-2-амідо|Іпіперидин-1-карбоксилату (вихід 2095). "Н ЯМР (400 МГЦ, хплороформ-а) 6 7,37 (с, 1Н), 5,78-5,73 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,76-3,73 (м, 2Н), 3,43- 3,35 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,11 (с, 2Н), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,57 (с, 2Н), 2,43 (с, 1Н), 1,74 (с, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,25 (с, 6Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 544 ІМ.-АНІ".
Приклад 25. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-(циклопропіл-1-а)-М-метил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат р Се о о СЕ,
М Ж АХ а-ї М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез бензил-7-(циклопропіл-1-а)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксилату нм Ок
Киї І "отМ5 В м ---я --- - М
ОВп мавньсм, Асоб, ТНЕ У о 65 оС, протягом ночі М У
ОВп
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксилат (196 мг, 0,763 ммоль, 1,00 екв.), (1-етоксициклопропокси)триметилсилан (398 мг, 2,28 ммоль, 3,00 екв.), оцтову кислоту-ая (465 мг, 7,62 ммоль, 10,0 екв.), ціанобордейтерид натрію (151 мг, 2,29 ммоль, 3,00 екв.) ії ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 65 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 120 мг бензил-7-(циклопропіл-1-а)- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 53 95). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 299
ІМ-АНІ..
Стадія 2. Синтез 7-(циклопропіл-1-а)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти ор М -
С. О ра/с, Н,, ЕІОдАс --- -ш--0 М
М р К.т., 5 год. у о
ОВ М - он
В колбу поміщали бензил-7-(циклопропіл-1-а)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(|1,2-а|піразин-2- карбоксилат (120 мг, 0,403 ммоль, 1,00 екв.), паладій на вугіллі (150 мг) і ЕІОАс (10 мл). Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Одержаний розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтровували і одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 60,0 мг 7-(циклопропіл-1-а)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 72 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 209
ІМ-АНІ..
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-(циклопропіл-1-а4)-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату
Зо о се,
Х де Х
Н р М
М у о / о .
НАТИ, ОПІРЕА, ОМЕ он к.т., протягом ночі КА ХХ Ж м о СЕ,
М
/
В колбу поміщали 7-(циклопропіл-1-а)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонову кислоту (90,0 мг, 0,432 ммоль, 1,00 екв.), НАТИи (164 мг, 0,432 ммоль, 1,00 екв.), ОІРЕА (167 мг, 1,29 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (одержаний так, як описано в прикладі 23, стадія 1; 153 мг, 0,475 ммоль, 1,10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою
ЕЮАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 51,0 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-(циклопропіл-1-а)-М-метил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,2- а|піразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 23 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,34 (с, 1Н), 5,80-5,74 (м, 1Н), 4,02-3,99 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 3,11-3,08 (м, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 0,61-0,58 (м, 2Н), 0,55-0,51 (м, 2Н). І! СМ5 (Е5І, маса/заряд): 513 МАНІ".
Приклад 26. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-ацетил-М-метил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо
П,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат
Д
Саи-ї М о СЕ,
М
/
Стадія 1. Синтез бензил-7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксилату о о
М м АсО,ТЕА,ОСМ о Й ОВп й овВи -- - -- я 0 ос, 2 год. м М нм М х /
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(|1,2-а|піразин-2-карбоксилат (1,50 г, 5,83 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (2,95 г, 29,2 ммоль, 5,00 екв.) і ОСМ (20 мл). Додавали по краплях оцтовий ангідрид (893 мг, 8,75 ммоль, 1,50 екв.) при 0 "С і одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 0 "С, перед тим як загасити за допомогою води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним Ма25О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,50 г бензил-7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 85 Ув). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 300 (М-А-НІ".
Стадія 2. Синтез 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти о о
Ра/С, Н.,, ЕЮА / он
М , , с й ОВп с ж о 7 о ,л- І 0 оС, 4 год. М М й М Мі
В колбу поміщали бензил-7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксилат (600 мг, 1,93 ммоль, 1,00 екв.), 10 95 паладій на активованому вугіллі (300 мг) і ЕІОАс (10 мл).
Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі перед відфільтровуванням твердих речовин. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 200 мг 7-ацетил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 47 95). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 210
ІМ-АНІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ацетил-М-метил-5,6, 7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о се,
ХЖ ее
М о СЕ,
Ї я -
М м / М / « НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ М 2 ХХ Х
М / к.т., протягом ночі у, М о СЕ, /
В колбу поміщали 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбонову кислоту (100 мг, 0,478 ммоль, 1,10 екв.), НАТИ (182 мг, 0,478 ммоль, 1,10 екв.), ОІРЕА (168 мг, 1,30 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(метиламіно)піперидин-1- карбоксилату (140 мг, 0,435 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт (250 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 34,2 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ацетил-М-метил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 7,40 (с, 1Н), 5,78-5,75 (м, 1Н), 4,86-4,77 (м, 2Н), 4,10-3,90 (м, 4Н), 3,77-3,74 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, ЗН), 1,72 (с, 2Н), 1,44 (с, ЗН). !СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 514 МАНІ".
Приклад 21. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат о СЕ о Гм о з
У АМХ
-шИ-х М М М о СЕ. о НМ
Стадія 1. Синтез бензил-7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксилату о о
М5СІ, ЕБМ, ОСМ М
М , ,
Овп --- ж 0 7 | ОВп
МКВ- | 0 ес, 2 год. І -35--Р4 М
НИ М Ї
М / 000--
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксилат (200 мг, 0,778 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (236 мг, 2,33 ммоль, 3,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Додавали по краплях метансульфонілхлорид (134 мг, 1,17 ммоль, 1,50 екв.) при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг50»2, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 200 мг бензил-7- (метилсульфоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 7795). /СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 336 МАНІ".
Стадія 2. Синтез 7-(метилсульфоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти о о
М М
Ра/С, Н., ЕА о т- | ОВп тп, о т- | он
ЇЇ к.т., протягом ночі І --5-М М -35-Д-їй«1 М
ММ / ПМ / о о
В колбу поміщали бензил-7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(|1,2-а|піразин-2- карбоксилат (200 мг, 0,597 ммоль, 1,00 екв.), паладійоване вугілля (200 мг) і ЕІЮАс (10 мл).
Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і тверді речовини відфільтровували і видаляли. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 100 мг 7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (вихід 68 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 246
ІМ-АНІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|(1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату о СЕ, поща о нм
М о Гтх о отр -- ----- - - - - -» М М о Се, шк ч | НАТО, ПІРЕА, ОМЕ КК Х о Ж ХХ
ЇЇ к.т., Протягом НОЧІ о М М о СЕ, о М-ї НМ
В колбу поміщали 7-(метилсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбонову кислоту (100 мг, 0,408 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (155 мг, 0,408 ммоль, 1,00 екв.), ОІРЕА (158 мг, 1,22 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1- карбоксилату (138 мг, 0,449 ммоль, 1,10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за
Зо допомогою ЕОАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної НРІГ С з одержанням 135,5 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-«метилсульфоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2- а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (вихід 62 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 9) 6 7,48 (с, 1Н), 6,89 (шир, 1Н), 5,80-5,74 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 3,79-3,77 (м, 2Н), 3,38-3,29 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,38-2,34 (м, 2Н), 1,73-1,66 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І, маса/заряд): 536 ІМ-АНІ..
Приклад 28. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(оксазол-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат гом о о Се, о Ж Х АХ АД 7 с що о СЕ,
Х Н
М
Стадія 1. Синтез трет-бутил-2-(1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ілуокси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-карбоксилату о
М о Се, пре
АЖ Вос--її М ШИ; Х о о се, педа -й АЙ ---- М о СЕ.
НАТИ, ПІРЕА, ОМЕ - к.т., Протягом ночі
В колбу поміщали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2- карбонову кислоту (500 мг, 1,87 ммоль, 1,00 екв., отриману так, як описано в прикладі 22, стадія 6), НАТИи (712 мг, 1,87 ммоль, 1,00 екв.), ОІРЕА (725 мг, 5,62 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (10 мл).
Суміш перемішували протягом З0 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (577 мг, 1,87 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 910 мг трет-бутил-2-(1-((1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-5,6-дигідроїмідазо|1,2- а|піразин-7(8Н)-карбоксилату (вихід 87 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 558 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2- а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату
І о СЕ І 5-Х З» Ії хх ТРА, осМ о НМ Х о з
М М о -- 6 - с-525Нх Я нм сг Кк. т.,2 год. Я ЖА ни
В колбу поміщали трет-бутил-2-((1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-карбоксилат (910 мг, 1,63
Зо ммоль, 1,00 екв.) ії ОСМ (10 мл). Додавали по краплях трифторооцтову кислоту (2 мл) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний розчин концентрували при зниженому тиску і неочищений продукт розчиняли за допомогою ЮОСМ (20 мл). Значення рН розчину доводили до 8,0 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію. Одержаний розчин екстрагували за допомогою СМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 610 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7,8-тетрагідроімідазої|1,2-а|піразин-2- карбоксамідо)піперидин-1 -карбоксилату (вихід 82 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 458 |МАНІ..
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ціано-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(|1,2- а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату /х о СЕ
НМ з - АХ Ж смвг, ОСМ 0 х о о СЕь ни ї о св 35 оС, протягом ночі - АХ - !
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат (610 мг, 1,33 ммоль, 1,00 екв.), бромистий ціан (424 мг, 4,00 ммоль, 3,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 35 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою
ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 500 мг 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(7-ціано-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 78 Фо). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 483 МАНІ".
Стадія 4. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(оксазол-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату о: І
Мет о о М
Б М о се Ш 97 з " Х о Ї І" - ! р-т5ОН, ОСЕ 07 - дя 2.) Мікрохвилі, 120 оС, 1 год. НМ
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ціано-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2- а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат (160 мг, 0,332 ммоль, 1,00 екв.), 4- метилбензол-1-сульфонову кислоту (171 мг, 0,996 ммоль, 3,00 екв.) і ОСЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням 2,2- диметоксиетан-1-олу (352 мг, 3,32 ммоль, 10,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом хвилин при кімнатній температурі і промивали насиченим розчином Мансоз (10 мл) і за допомогою води (10 мл), висушували над безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину розчиняли за допомогою ЮОСЕ (5 мл) і одержаний розчин перемішували протягом 1 години при 120 "С (мікрохвильова піч) і гасили за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали
Зо сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (120 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 28,0 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7- (оксазол-2-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (вихід 16 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 7,46 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,90-6,89 (м, 2Н), 5,80- 5,74 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,39-2,36 (м, 2Н), 1,73-1,62 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 525 |МАНІ"..
Приклад 29. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат о СЕ
І М Х о " 7 ХК
У ж о 07 се
М 3 --4К" Н
Стадія 1. Синтез бензил-7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксилату о й: й пре
М о х ЩІ З - ре дО" АК - 55353-1-ЦЩААЗАЗА1АЗ-А4Д-д40-А-АА. ЖЯВЗВЗ ЛЗ Ж -::- М
НМ М ра, (ава)з, КиРпов, С5,СО» толуол С Нм х / 90 «С, протягом ночі
В колбу поміщали бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбоксилат (200 мг, 0,778 ммоль, 1,00 екв.), 2-бромпіразин (149 мг, 0,934 ммоль, 1,20 екв., трис(дибензиліденацетон)дипаладій (35,6 мг, 0,0389 ммоль, 0,05 екв.), дициклогексил(2",6'- діізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфін (72,7 мг, 0,156 ммоль, 0,20 екв.), карбонат цезію (761 мг, 2,34 ммоль, 3,00 екв.) і толуол (10 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90"С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 180 мг бензил-7-(піразин-2- іл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксилату (вихід 69 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 336 ІМ-А-НІ".
Стадія 2. Синтез 7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо(1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти
М о т м о ще х х Ра/С, Н,, ЕЮАсС Мох А
МКМ АМ що --- 5 '('Й 6. | М
І М ОВпо т. протягом ночі 2 он -1 в колбу поміщали бензил-7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2- карбоксилат (180 мг, 0,537 ммоль, 1,00 екв.), 10 95 паладій на активованому вугіллі (180 мл) і
ЕЮАСс (10 мл). Вміст колби поміщали в атмосферу водню (3 атм.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і тверді речовини відфільтровували і видаляли. Одержаний розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням 105 мг 7- (піразин-2-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти (вихід 80 95). ! СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 246 МАНІ".
Стадія 3. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|(1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату
ХХ
Од роя І нм о "
Я ад г, ва оно нм й
НАТИ, ПІРЕА, ОМЕ 60 оС, З год.
В колбу поміщали 7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбонову кислоту (105 мг, 0,428 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (163 мг, 0,428 ммоль, 1,00 екв.), ОІРЕА (166 мг, 1,28 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1- карбоксилату (158 мг, 0,514 ммоль, 1,20 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 60 "С і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою
ЕЮАс (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х10 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 25,5 мг
1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(7-(піразин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2- а|піразин-2-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (вихід 11 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 8,26 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,91 (шир, 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 481 (с, 2Н), 4,20 (с, 4Н), 3,93-3,86 (м, 2Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 2,40-2,37 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,54 (с,
ЗН). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 536 МАНІ".
Приклад 30. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-(З-метилпіридин-2-ілуциклопропан- 1- карбоніл)-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилат о
М
7 Х г
М ог,
М
Стадія 1. Синтез 1-(З-метилпіридин-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрилу
СМ
М ф
М ----- де
КНМО5, ТНЕ
Е к.т., Протягом НОЧІ СМ
В колбу поміщали циклопропанкарбонітрил (1,00 г, 14,9 ммоль, 1,50 екв.) і ТНЕ (10 мл) в атмосфері азоту. Додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1 М в ТНЕ, 12,0 мл, 12,0 ммоль, 1,20 екв.) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години перед додаванням 2- фтор-З-метилпіридину (1,11 г, 9,99 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х20 мл), висушували над безводним Маг50»2, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 0,510 г 1-(3- метилпіридин-2-ілуциклопропан-1-карбонітрилу (вихід 3295). /!СМ5 (ЕбІ, маса/заряд): 159
ІМ-АНІ..
Стадія 2. Синтез 1-(З-метилпіридин-2-іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти ху ЧЧх
КОН, Н.О, ЕЮОН | М
М з ж 140 С, 2 дні о
СМ он
В колбу поміщали 1-(З-метилпіридин-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрил (0,510 г, 3,22 ммоль,
Зо 1,00 екв.), ЕЮН (10 мл), воду (5 мл) і КОН (5,42 г, 96,6 ммоль, 30,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при 140 "С і концентрували при зниженому тиску. Одержану суміш розбавляли за допомогою АСМ (30 мл) і тверді речовини відфільтровували і видаляли.
Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 0,400 г 1-(З-метилпіридин- 2-іл/уциклопропан-1-карбонової кислоти (неочищеної). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 178 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(З-метилпіридин-2-іл)уциклопропан-1- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату в) СЕ,
ХХ Ще те я М о СЕ, ск
М о о СЕ, о ЖД ХХ
М о СЕ, - -- --- --- з» М он НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 1-(З-метилпіридин-2-іл)уциклопропан-1-карбонову кислоту (200 мг, 1,13 ммоль, 1,00 екв.), НАТИи (644 мг, 1,69 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (437 мг, 3,38 ммоль, 3,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (415 мг, 1,24 ммоль, 1,10 екв.) і ОМЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х20 мл), висушували над безводним
Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 125,8 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(3- метилпіридин-2-ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату (вихід 16 96). "Н ЯМР: (300 МГц, хлороформ-а) 5 8,36 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 7,53-7,38 (м, 1Н), 7,18-7,00 (м, 1Н), 5,83-5,65 (м, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 3,18-2,81 (м, 6Н), 2,36 (с, ЗН), 1,90-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,60 (м, 2Н), 1,53-1,20 (м, 6Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 494 ІМ.--НІ".
Приклад 31. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1- карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат
СІ г
М
М т о, СЕ, о? Ж АД
М о СЕ.
М
Стадія 1. Синтез (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду о. 2п, 1,2-дибромзтан о.
Вг ТМ5СІ, ОМА Вгап
К.т., 1 год.
У флакон, оснащений магнітною мішалкою і продутий азотом, поміщали цинковий пил (0,813 г, 12,7 ммоль, 2,00 екв.) і ОМА (10 мл). Повільно додавали 1,2-диброметан (0,236 г, 1,27 ммоль, 0,20 екв.) з наступним додаванням хлортриметилсилану (0,137 г, 1,27 ммоль, 0,20 екв.).
Зо Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням по краплях метил-1-бромциклопропан-1-карбоксилату (1,69 г, 9,44 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі з одержанням 0,80 М розчину (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду, що підлягає використанню неочищеним.
Стадія 2. Синтез метил-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбоксилату / М
У сі
СІ Вг -- 7 ЇЇ З о М
Вгп ви --.-83Ш333 с У,
Ра(арруСь, Си! М о ОМА, 80 2С, З год.
В колбу поміщали 2-бром-5-хлорпіримідин (900 мг, 4,65 ммоль, 1,00 екв.), (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) бромід (8,70 мл, 0,80 М в ОМА, 6,96 ммоль, 1,50 екв.), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію дихлорид (335 мг, 0,460 ммоль, 0,10 екв.), міді(І) йодид (89,1 мг, 0,470 ммоль, 0,10 екв.) і ОМА (5 мл) в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували протягом З годин при 80 "С і гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕТАс (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 760 мг метил-1-(5-хлорпіримідин-2- іл/уциклопропан-1-карбоксилату (вихід 77 95). | СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 213 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти
СІ дп СІ с 9 Пон, меон, Н;О й З хх о 00-22 он
В колбу поміщали метил-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбоксилат (212 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.), ГІОН (72,0 мг, 3,00 ммоль, 3,00 екв.), МеОнН (З мл) і воду (0,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 198 мг 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти (неочищеної). І СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 199 МАНІ".
Стадія 4. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1- карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату сі о СЕ,
АХ А хх
Н М7 То сов, І
М М с й мо дм о СЕ, о ЖД АД в ню М о СЕ,
НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ М к.т., Протягом ночі
В колбу поміщали 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбонову кислоту (59,4 мг, 0,300 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіроІ4.5|декан-8-карбоксилат (100 мг, 0,300 ммоль, 1,00 екв.), НАТИ (171 мг, 0,450 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (116 мг, 0,900 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х10 мл), висушували над безводним
Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІГС з одержанням 75,7 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5- хлорпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату (вихід 49 у6). "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 8,57 (с, 2Н), 5,89-5,69 (м, 1Н), 4,31-4,11 (м, 2Н), 3,46- 3,25 (м, 2Н), 3,25-2,90 (м, 4Н), 2,09-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 6Н). ! СМ5 (Е5І,
маса/заряд): 515 (М.-НІ".
Приклад 32. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)ацетил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
С мі ий о СЕ, о ЖД ХХ
Е
М о СЕ,
Е М
Стадія 1. Синтез етил-2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)ацетату о
Е
С ло шщ-
Вг
Х М Е Х М о - - « ;Ь- 6- - - - - Ч- -ь М /
Вг Си, рмМ5о Е о к.т., протягом ночі Е щ
В колбу поміщали етил-2-бром-2,2-дифторацетат (2,56 г, 12,6 ммоль, 2,00 екв.), мідь (1,62 г, 25,3 ммоль, 4,00 екв.) ії ОМ5О (10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням 2-бромпіримідину (1,00 г, 6,29 ммоль, 1,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х10 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 0,550 гетил-2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)ацетату (вихід 43 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 203 МАНІ".
Стадія 2. Синтез 2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)уоцтової кислоти «а -
АХ ПОН, ЕЮН, Н.О М / Й о
М
Е о К.т., 2 год.
КК тр
Е
В колбу поміщали етил-2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)ацетат (202 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид літію (72,0 мг, 3,01 ммоль, 3,00 екв.), ЕН (З мл) і воду (0,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 174 мг 2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)/оцтової кислоти (неочищеної). СМ (Еб5БІ, маса/заряд): 175 МАНІ".
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)лацетил)- 1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату о СЕ,
ХА
С н М о свв о М. М о СЕ, х Мо о ЖД А
М 7 г М о СЕ,
Е он - 7 ж й М
Е НАТИ, ПІРЕА, ОМЕ к.т., Протягом ночі
В колбу поміщали 2,2-дифтор-2-(піримідин-2-іл)уоцтову кислоту (45,0 мг, 0,260 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (86,4 мг, 0,260 ммоль, 1,00 екв.), НАТИ (147 мг, 0,390 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (100 мг, 0,770 ммоль, 3,00 екв.) і
ОМЕ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х10 мл), висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної
НРІС з одержанням 61,4 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2,2-дифтор-2-(піримідин-2- іллуацетил)-1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (вихід 48 95). "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ- 9) 6 8,89 (д, У-4,9 Гц, 2Н), 7,48 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 5,83-5,65 (м, 1Н), 4,31-4,08 (м, 2Н), 3,73 (т, 9-64
Гц, 2Н), 3,15-2,90 (м, 4Н), 2,15-1,82 (м, 4Н), 1,58-1,35 (м, 2Н). Ї СМ5 (Е5І, маса/заряд): 491
ІМ-АНІ..
Приклад 33. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-циклопропілпіримідин-2- ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат ї С
М дО о СЕ, руч
М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез 2-хлор-5-циклопропілпіримідину он / р-н, М сі
М сі ОН хх п д п - ,йуА--- я Ї
Ра(арруСі;, КЗРО, Сх «а ТНЕ, 60 ес,
Вг протягом ночі
В колбу поміщали 5-бром-2-хлорпіримідин (1,93 г, 9,98 ммоль, 1,00 екв., циклопропілборонову кислоту (947 мг, 11,0 ммоль, 1,10 екв.), фосфат калію (6,36 г, 30,0 ммоль, 3,00 екв.) ії ТНЕ (30 мл). Додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію дихлорид (1,46 г,
Зо 1,99 ммоль, 0,200 екв.) в атмосфері азоту і одержаний розчин перемішували протягом ночі при
60 "С і гасили за допомогою води (30 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х40 мл), висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 500 мг 2-хлор-5- циклопропілпіримідину (вихід 32 Фо). Ї/СМ5 (Е5І, маса/заряд): 155 МНЕ.
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-циклопропілпіримідин-2- іл/уциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату ї С
М
М т о СЕ, й Ж АД
М о СЕ.
М
Вказану в заголовку сполуку одержували так, як описано в прикладі 31, стадії 1-4, з використанням /метил-1-бромциклопропан-І-карбоксилату на стадії 1 і 0 2-хлор-5- циклопропілпіримідину на стадії 2 з одержанням 61,6 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1- (5-циклопропілпіримідин-2-іл)уциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 32 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) 5 8,40 (с, 2Н), 6,24-6,09 (м, 1Н), 4,23-4,10 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,20-2,96 (м, 4Н), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,99-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,60- 1,47 (м, 4Н), 1,46-1,38 (м, 2Н), 1,13-1,04 (м, 2Н), 0,82-0,76 (м, 2Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 521
ІМ-АНІ".
Приклад 34. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат дон аа т в, СЕ, о? Ж АД
М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез 1-(етоксикарбоніл)/уциклопропан-1-карбонової кислоти о о о о
КОН, ЕН ----- щ З к.т., протягом ночі т он
В колбу поміщали діетил-циклопропан-1,1-дикарбоксилат (10,0 г, 53,7 ммоль, 1,00 екв.),
КОН (3,00 г, 53,7 ммоль, 1,00 екв.) ії ЕЮН (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом
Зо ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді
(100 мл) і екстрагували за допомогою діетилового етеру (2х50 мл). Значення рН водного шару доводили до 4 за допомогою водного розчину НСІ (1 М) ї екстрагували за допомогою ЕЮАсС (3х100 мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним Ма»5Ої, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 6,60 г 1-(етоксикарбоніл)уциклопропан-1-карбонової кислоти (неочищеної). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 159 ІМ--НІ".
Стадія 2. Синтез етил-1-(2-ацетилгідразин-1-карбонілуциклопропан-1-карбоксилату о
МН чис А дич ох
Н
----- о ОН нАту, Ре,Меї, СН,СІ, о НМ, г к.т., протягом ночі ( МН в
В колбу поміщали 1-(етоксикарбоніл/уциклопропан-1-карбонову кислоту (6,60 г, 40,0 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (22,8 г, 60,0 ммоль, 1,50 екв.), СІРЕА (15,5 г, 120 ммоль, 3,00 екв.), ацетогідразид (2,96 г, 40,0 ммоль, 1,00 екв.) і ОСМ (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (60 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом перекристалізації з одержанням 4,77 г етил-1-(2- ацетилгідразин-1-карбонілуциклопропан-1-карбоксилату (неочищеного). ЇСсМ5 (ЕІ, маса/заряд): 215 |МАНІ".
Стадія 3. Синтез етил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уциклопропан-1-карбоксилату ох о
М--М
Реагент Берджесса, толуол / ХМ о о нм -О-.-3-3-37 Х ( У н 100 С, протягом ночі о
Х,
В колбу поміщали етил-1-(2-ацетилгідразин-1-карбоніл/уциклопропан-1-карбоксилат (3,00 г, 14,0 ммоль, 1,00 екв.), реагент Берджесса (10,0 г, 42,0 ммоль, 3,00 екв.) і толуол (100 мл).
Одержану суміш перемішували протягом ночі при 100 "С і концентрували при зниженому тиску.
Залишок гасили за допомогою води (50 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (З3х100 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним
Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,80 г етил-1-(5-
Зо метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уциклопропан-1-карбоксилату (неочищеного). ЇСсМ5 (ЕІ, маса/заряд): 197 МАНІ".
Стадія 4. Синтез 1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти о о
М--М М--М ОН ра Х З ПОН, ТНЕ, НО ра Х -- ----- о к.т., протягом ночі о
У флакон поміщали етил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуциклопропан-1-карбоксилат (1,20 г, 6,12 ммоль, 1,00 екв.), ІОН (0,441 г, 18,4 ммоль, 3,00 екв.), ТНЕ (10 мл) їі воду (2 мл).
Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. рН залишку доводили до 5 за допомогою водного розчину НСІ (1 М) і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,40 г 1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти (неочищеної). Ї СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 169 (МАНІ.
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату о СЕ,
АКА У, о І о, ей -
М-А-Мм о се.
Ин «ЛЗ 925 У юю А Ж Д
НАТИ, ОІРЕА, ОМЕ М о СЕ о к.т., протягом ночі М З
У флакон поміщали 1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуциклопропан-1-карбонову кислоту (76,0 мг, 0,450 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат (150 мг, 0,450 ммоль, 1,00 екв.), НАТИи (256 мг, 0,675 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (174 мг, 1,35 ммоль, 3,00 екв.) і ОМЕ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою
ЕТЮАс (3х30 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 27,5 мг 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-(1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 13 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,08-2,90 (м, 4Н), 2,53 (с, ЗН), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,90- 1,80 (м, 2Н), 1,68-1,50 (м, 4Н), 1,48-1,30 (м, 2Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 485 МАНІ".
Приклад 35. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-(2-(циклопропансульфонамідо)-2- оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- -о -- оту о нм
М о Се. й с ЖД АД
М й М о СЕ,
М
Стадія 1. Синтез трет-бутил-1-(2-бром-6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
Вос ц 7 М Вг
М ЕС т у ДуВос
ЕзС М Вг р М ч
АЖ -- " дО ї- Мавн(одс)», осСЕ к.т., протягом ночі
В колбу поміщали 2-бром-6-(трифторметил)піридин-3-карбальдегід (1,00 г, 3,94 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (1,23 г, 5,12 ммоль, 1,30 екв.) і ОСЕ (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (2,52 г, 11,9 ммоль, 3,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (100 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х100 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х100 мл), висушували над безводним Маг25О.4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 1,00 г трет-бутил-1-(2-бром-6-«(трифторметил)піридин-З3-іл)уметил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 53 95). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 478 (М.-НІ..
Стадія 2. Синтез трет-бутил-1-((2-(2-етокси-2-оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3- ілуметил)-1,8-діазаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилату
У о о м. и щоос7 Зсоок ес т ж м у х Я Вос радайу), СІ,, ВІМАР зс ше о ОМАР, мезитилен у Вос
М 140 оС, протягом ночі р а
М в колбу поміщали трет-бутил-1-(2-бром-6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (1000 мг, 2,09 ммоль, 1,00 екв.), мезитилен (8 мл), 1-етил-3- калій-пропандіоат (1430 мг, 8,40 ммоль, 4,00 екв.), димер хлориду алілпаладію (77,0 мг, 0,0840 ммоль, 0,04 екв.), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (392 мг, 0,630 ммоль, 0,30 екв.) і
ОМАР (64,0 мг, 0,520 ммоль, 0,25 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом б годин при 140С і гасили за допомогою води (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЕОАсС (2х80 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х50 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 240 мг трет-бутил-1-((2-(2-етокси-2-оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 24 95). | СМ5 (Е5І, маса/заряд): 486 (М.-НІ".
Стадія 3. Синтез 2-(3-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-6-
Зо (трифторметил)піридин-2-іл)оцтової кислоти
ШЕ о о но о
ПОН, ТНЕ, Н.О М
Ма --- Ес - го Вос Ст. протягом ночі у є Вос
М
В колбу поміщали трет-бутил-1-(2-(2-етокси-2-оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3- іл)уметил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (230 мг, 0,470 ммоль, 1,00 екв.), ГІОН (57,0 мг, 2,38 ммоль, 5,00 екв.), ТНЕ (5 мл) і воду (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Значення рН розчину доводили до 5 за допомогою водного розчину НСІ (1 М). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним
Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 200 мг 2-(3-((8-(трет-
бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)метил)-6-«(трифторметил)піридин-2-іл)оцтової кислоти (вихід 92 95). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 458 (МАНІ.
Стадія 4. Синтез трет-бутил-1-((2-(2-(циклопропансульфонамідо)-2-оксоетил)-6- (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
М й о т-тт но о оту о
ІЇ ни
Г--в--нкн,
М ІЇ
Езс ях о М у Вос 6 Ше /Й М ЕОСІ, ОМАР, ОСМ Х А7Вос
М к.т., протягом ночі Й М
М
В колбу поміщали 2-(3-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)-6- (трифторметил)піридин-2-іл)оцтову кислоту (200 мг, 0,440 ммоль, 1,00 екв.),, циклопропансульфонамід (106 мг, 0,870 ммоль, 2,00 екв.), ЕОСІ (252 мг, 1,31 ммоль, 3,00 екв.),
ОМАР (107 мг, 0,880 ммоль, 2,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (2х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х30 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 50 мг трет-бутил-1-(2-(2-(циклопропансульфонамідо)-2-оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3- ілуметил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 20 95). СМ (Еб5І, маса/заряд): 561
ІМ-АНІ..
Стадія 5. Синтез 2-(3-((1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М- (циклопропілсульфоніл)ацетаміду
У -о М тт -о ти? 974 о нм
НОЇ, 1,4-діоксан
М -----
Езо я к.т.,2 год. Е.С Ме
М у, м7твос з Х
М р МН
М в колбу поміщали трет-бутил-1-(2-(2-(циклопропансульфонамідо)-2-оксоетил)-6- (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-З-карбоксилат (50,0 мг, 0,0900 ммоль, 1,00 екв.), концентровану НСІ (2 мл) і 1,4-діоксан (10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 41,0 мг 2-(3-(1,68-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-6-(трифторметил)піридин-2-іл)-
М-(циклопропілсульфоніл)ацетаміду (кількісний вихід). | СМ5 (Е5БІ, маса/заряд): 461 ІМ--НІ".
Зо
Стадія 6. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(2--" циклопропансульфонамідо)-2- оксоетил)-6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату
У. х --т шщ-е-о оту о СЕ 025 о
НМ ХХ НМ м но СЕ, - -я М о СЕ
Го у т Трифосген, ОІРЕА, /РзсС у Ше рі ХГ
ОСМ, к.т., ї о протягом ночі й о о СЕ,
М
В круглодонну колбу поміщали трифосген (13,0 мг, 0,040 ммоль, 0,50 екв.), 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ол (30,0 мг, 0,180 ммоль, 2,00 екв.) і ОСМ (10 мл). Додавали по краплях
ПІРЕА (34,0 мг, 0,260 ммоль, 3,00 екв.) при 0 "С і одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням 2-(3-((1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)- б-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(циклопропілсульфоніл)ацетаміду (41,0 мг, 0,090 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х20 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 4,7 мг 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-((2-(2-(циклопропансульфонамідо)-2-оксоетил)-6- (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 8 95). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дяі) 5 8,72 (с, 1Н), 8,10-8,05 (м, 1Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 4,24- 4,68 (м, ЗН), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,28-3,02 (м, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,31-2,05 (м,
АН), 1,77-1,31 (м, 6Н), 1,16-1,04 (м, 2Н), 1,02-1,95 (м, 2Н). І! СМ5 (Е5І, маса/заряд): 655 ІМ.--НІ".
Приклад 36. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-5,б, 7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин-3-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат о СЕ м--М о "
М о СЕ,
М нм
З
Стадія 1. Синтез /1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату
СЕ, о СЕ,
Ме ХХ ЖД ХХ
Вос. мно но СЕ, Вос М о СЕ,
М ----7
Н СОЇ, АСМ м 80 С, протягом ночі
Ме
В колбу поміщали трет-бутил-М-(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (8,00 г, 37,3 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (75,4 г, 449 ммоль, 12,0 екв.), М.,М-карбонілдіїмідазол (9,08 г, 56,0 ммоль, 1,50 екв.) і АСМ (100 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 48 годин при 80 "С і гасили за допомогою води (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ
(3х150 мл) і органічні шари об'єднували, промивали водою (3х50 мл), висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 11,4 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-А4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 7595). ЇСМ5 (ЕІ, маса/заряд): 409 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о СЕ, о СЕ
А Ж НС, 1,4-діоксан А Ж
Вос М о СЕ, плат М о СЕ, х к.т.,2 год.
НМ пом
Ме Ме
В колбу поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (4,12 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.), концентровану НСІ (4 мл) і 1,4- діоксан (15 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували під тиском з одержанням 3,11 г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4- метилпіперидин-1-карбоксилату (кількісний вихід). | СМ5 (ЕІ, маса/заряд): 309 МАНІ".
Стадія 3. Синтез 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,А)гриазоло|4,3-а|піразин-3- карбонової кислоти
М-
М
М--м З З г М ПОН, ЕН, Н;О М ОН о --; -2 -ш
М 2 воб--М вос--М к.т.,2 год. о о
В колбу поміщали 7-(трет-бутил)-3-етил-5,б-дигідро-(1,2,А)гриазолої|4,3-а|піразин-3,7(8Н)- дикарбоксилат (3,00 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.), ГІОН (1,21 г, 30,3 ммоль, 3,00 екв.), ЕЮН (20 мл) і воду (2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,70 г 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-(1,2,4А|гриазолої|4,3-а|Іпіразин-3-карбонової кислоти (неочищеної). І1СМ5 (Еб5І, маса/заряд): 269 (МАНІ.
Стадія 4. Синтез трет-бутил-3-(1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ілуокси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-5,6-дигідро-П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піразин-7(8Н)-карбоксилату
ХХ
М о СЕ МАМ о СЕ
М-м з о з ро и АК
ОН ме М м о СЕ, во 9 НАТО, ОІРЕА,ОМЕ /Вос7 к.т., Протягом ночі
Зо
В колбу поміщали 7-(трет-бутоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4А)гриазолої|4,3-а|піразин-
З-карбонову кислоту (2,70 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-аміно-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (3,11 г, 10,1 ммоль, 1,00 екв.), НАТИ (5,76 г, 15,2 ммоль, 1,50 екв.), ОІРЕА (5,21 г, 40,4 ммоль, 4,00 екв.) ії ОМЕ (50 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили за допомогою води (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАсС (3х50 мл) і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х50 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем з одержанням 4,33 г трет-бутил-3-((1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-4-метилпіперидин-4- ілукарбамоїл)-5,6-дигідро-(1,2,АІгриазоло|4,3-а|піразин-7(8Н)-карбоксилату (вихід 77 Ус). ! СМ5 (ЕБІ, маса/заряд): 559 МАНІ".
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Згриазоло|4,3-а|піразин-3-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату
МАМ о СЕ м--Мм
З о СЕ що о Ж ХХ ТЕА, ОСМ /,/ х о ХХ ХХ м м о се, ?-Ш8Ш8ВТШ8Ш8Ш8ВШ8ШШ33х М
М НМ к.т.,2 год. М о се,
Вос-7 с я НМ
У флакон поміщали трет-бутил-3-(1-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ілуокси)карбоніл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-5,6-дигідро-П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піразин-7(8Н)-карбоксилат (1,00 г, 1,79 ммоль, 1,00 екв.), ТРА (3 мл) і ОСМ (15 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 0,553 Г 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4Ігриазоло|4,3- а|піразин-3-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (неочищеного). СМ (Е5І, маса/заряд): 459 МАНІ".
Стадія 6. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин-3-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату
ЛЕ о СЕ ХМ их о о СЕ о о о ща иа пс, мавнусм, меон не НК єв оо, протягом ночі -е НК
У флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-метил-4-(5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин-3-карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,218 ммоль, 1,00 екв.), пропан-2-он (126 мг, 2,18 ммоль, 10,00 екв.), хлорид цинку (44,5 мг, 0,327 ммоль, 1,50 екв.), МеОнН (15 мл) і ціаноборогідрид натрію (41,2 мг, 0,654 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 65 "С, гасили за допомогою води (10 мл), екстрагували за допомогою ЮСМ (3х20 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (2х20 мл), висушували над безводним Маг50»2, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС з одержанням 75,6 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізопропіл-5,6,7,8-тетрагідро-П1,2,4|гриазолої|4,3-а|піразин-
З-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 69 95). "Н ЯМР (300 МГц, Меон-аз) 5 6б,22-6,01 (м, 1Н), 4,35 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,91-3,72 (м, 2Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 3,09-2,90 (м, ЗН), 2,47-2,30 (м, 2Н), 1,77-1,55 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,15 (т, У-6,5 Гц, 6Н). І! СМ5 (Е5І, маса/заряд): 501 МАНІ".
Приклад 37. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізобутирил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат о ля
С -М о СЕ, о а ХХ ХХ
М о СЕ.
НМ
Стадія 1. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізобутирил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо
П,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату о нм о - (- ме тт о СЕ
М з но -М дп о (. о СЕ,
А, | Я АЖ нм НАТИ, АСМ, кт. - о СЕ,
У флакон поміщали (2,2,2-трифтор-1-«трифторметил)етил|-4-метил-4-(5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоніламіно)піперидин-1-карбоксилат (75 мг, 0,16 ммоль, приклад 28), АСМ (0,75 мл) і НАТИи (71,7 мг, 0,19 ммоль) перед додаванням 2-метилпропанової кислоти (22,8 мкл, 0,25 ммоль) і СІРЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль), відповідно. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням 79 мг 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(7-ізобутирил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (вихід 91 р).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,46 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,74 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,79-4,20 (м, 6Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 2,84 (гепт., 9-6,9 Гц, 1Н), 2,34 (д, 9-13,8 Гц, 2Н), 1,57- 1,77 (м, 2Н), 1,51 (с, ЗН), 1,17 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 528 МАНІ".
Приклад 38. 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(1-(2-циклопропілпіримідин-5- ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат - М
ХМ ї 7 Х І
М о
М
Стадія 1. Синтез метил-1-(2-циклопропілпіримідин-5-ілуциклопропан-1-карбоксилату
Вгап СО.Ме
А М
М
Є в
М -----1 7. ло М
Вг Ж Ра(ава)з, ОРпо5
ТНЕ, кл. СО Ме
В колбу поміщали цинковий пил (50 г) ії НСІ (100 мл, 0,1 М). Суспензію перемішували протягом 2-3 хвилин і тверді речовини відфільтровували і промивали водою (100 мл), ЕЮН (100 мл) і діетиловим етером (100 мл). Цинковий пил висушували під високим вакуумом при 1109 протягом 18 годин. У висушену над полум'ям колбу з магнітною мішалкою додавали активований цинк (380 мг, 5,90 ммоль) з наступним додаванням ТНЕ (10,5 мл). За допомогою шприца додавали однією порцією бром (0,040 мл, 0,78 ммоль). До одержаного розчину додавали 1-бромциклопропанкарбоксилат (2,1 мл, 19,5 ммоль) шляхом додавання по краплях.
Суміш нагрівали до 55-62 "С (внутрішня) протягом 3,5 години. Одержаний розчин охолоджували до к. т. і забезпечували осадження твердих речовин. У висушений в печі флакон додавали
Раг(ава)з (45,9 мг, 0,050 ммоль), ОРНоО5 (35,6 мг, 0,050 ммоль) і 5-бром-2-циклопропіл-піримідин (68,0 мкл, 2,51 ммоль). В атмосфері азоту додавали ТНЕ (11,5 мл) з наступним додаванням по краплях бром-(1-метоксикарбонілциклопропіл)цинку (18,5 мл, 3,7 ммоль) протягом 5 хвилин.
Забезпечували перемішування одержаного розчину при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакцію гасили насиченим водн. розчином МНАСІ (5 мл), а потім розбавляли за допомогою водн. розчину МНАСІ (30 мл) і ЕЮОАс (60 мл). Органічні речовини екстрагували (2х60 мл ЕАс), висушували над Ма»5О»:, декантували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням 511 мг метил-1-(2- циклопропілпіримідин-5-іл)уциклопропан-і-карбоксилату (вихід 9495). "НН ЯМР |400 МГЦ, хлороформ-а)| 5 8,51 (д, 9У-1,8 Гц, 2Н), 3,64 (д, 9-1,8 Гц, ЗН), 2,20-2,35 (м, 1Н), 1,68 (т, 9-2,5 Гц,
ЗН), 0,82-1,39 (м, 6Н). ГСМ5 (Е5І, маса/заряд): 219 ІМ-ААНІ".
Стадія 2. Синтез 1-(2-циклопропілпіримідин-5-ілуциклопропан-1-карбонової кислоти х М
ПОН, ТНЕ, кл. я
ХК 55-Х
М сСОМе сон
У флакон, що містить метил-1-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)уциклопропан-1-карбоксилат (511 мг, 2,34 ммоль), поміщали ТНЕ (7,0 мл) і 5 М водний розчин ГіІОН (2,4 мл, 12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого реакційну суміш розбавляли за допомогою води (3,0 мл) і ЕІОАс (3,0 мл). рН органічного шару доводили до 2 за допомогою водного розчину НСІ (1 М). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл) і органічні речовини висушували над Маг250О5, декантували і концентрували з одержанням 345 мг 1-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти (неочищеної). СМ (Еб5І, маса/заряд): 205 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(2-циклопропілпіримідин-5- іл/уциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату ії. о СЕ, м М
ДЖ АХ | в пато з» 7 о се
К " о соя М ОІРЕА, ОМЕ, к. т. о І о сон ро
Зо У флакон поміщали 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (75 мг, 0,22 ммоль), 1-(2-циклопропілпіримідин-5-ілуциклопропанкарбонову кислоту (50,4 мг, 0,25 ммоль), НАТО (102,3 мг, 0,27 ммоль), СІРЕА (0,10 мл, 0,57 ммоль) і ОМЕ (1,0 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Одержаний розчин розбавляли за допомогою ОМЕ (2,0 мл) і очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 71 МГ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(1-(2-циклопропілпіримідин-5- ілуциклопропан-1-карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (вихід 62 95). "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) 5 8,37 (с, 2Н), 5,82-5,67 (м, 1Н), 4,25-4,07 (м, 2Н), 3,38-3,24 (м, 2Н), 3,12-2,84 (м, 4Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 1,98-1,70 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,33 (т, 9У-10,7 Гц, 2Н), 1,23-1,00 (м, 6Н). І СМ5 (Е5І, маса/заряд): 521 ІМ-АНІ".
Приклади 39-229. Приклади 39-229 отримували за допомогою процедур, аналогічних описаним в прикладах 1-38.
ї 5 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,13- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,02 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), пропан-2-іл-1-((5-(4- 5,76-5,62 (м, 1Н), 4,23-4,07 39 - о сь Іфторфеніл) ізоксазол-3- |(м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,01- 510 о АЖ ілуметил)-1,8-діазаспіро /|2,81 (м, 2Н), 2,78-2,65 (м, о І4.5|декан-8-карбоксилат /2Н), 1,82-1,60 (м, 6Н), 1,47- 1,35 (м, 2Н) 6 7,63-7,51 (м, 2Н), 7,17 (с, в 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,98
С. ДО (пропансоліл-1-(в- (с, 1Н), 5,75-5,61 (м, 1Н), 40 5 нот хоє, хлорбензо|б|тіофен-2- /4,24-4,07(м,2Н),3,79(с, 515
ОО ілуметил)-1,8-діазаспіро (|2Н), 3,03-2,82 (м, 2Н), 2,82-
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,63 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, 4Н), 1,53-1,39 (м, 4Н) 7,92 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,81-7,74 1,11,1,3,3,3-Гексафтор- М» 12), 7.49-7,33 (м, ТН), во . 7,25-7,15 (м, 1Н), 7,16-7,03 есе |пропан-а-іл-1-(5- (м, 1Н), 5,75-5,62 (м, 1Н) 4 У «КА |трифторметил) 4,89 (д, 4-4,0 Гц, 1Н), 4,14 | 549
М " |Ібензо|Б|гіофен-2- м ' , о;
ОО іл)метил)-1,8-діазаспіро (т, 215,9 ГЦ, 2Н), 3,83 (д,
І4.5|декан-8-карбоксилат 23,8 Гц, 2Н), 3,01-2,82 (м,
І 2Н), 2,80-2,65 (м, 2Н), 1,87- 1,68 (м, 4Н), 1,71-1,55 (м, ан сі 11,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,71-7,62 (м, 2Н), 7,38-
Со ве Іпропан-біл-1-((3- 7,24 (м, 2Н), 5,75-5,62 (М, 42 у КАК хлорбензо|Бітіофен-2- з (пон) З се В с 515 іл)уметил)-1,68-діазаспіро АН) 1 85-1 58 (м вн) 1 50-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,40 (м, 2Н) б 7,680-7,75 (м, 1Н), 7,67- 11,1,5,3,3-Гексафтор- | Г91 (м, ТН), 741-734 (м, вч ве, пропан-?-іл-1-((3- 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 5,84- 43 я «КА Іметилбензо|біпофен-о- 9:79 (м, ТН), 4,33-419(М, | дов о ілуметил)-1,8-діазаспіро 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,1172,94
І4.5|декан-8-карбоксилат (м, 2Н), 2,92-2,71 (м, 2Н), ' 2,37 (с, ЗН), 1,93-1,70 (м, вн), 1,70-1,46 (м, 2Н) 5 7,56 (с, 1Н), 7,24-7,20 (м, сі 11,1,3,3,3-Гексафтор- 2Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 5,75- о ст |пропан-2-іл-1-((4- 5,62 (м, 1Н), 422-407 (м, 44 у ЖД. хлорбензо|бітіофен-2- (2); 3,86-3,75(М,28Н), 2,99. 55 5 мб о ок, | ) - 2,83 (м, 2Н), 2,80-2,68 (м, с іл)метил)-1,8-діазаспіро 2Н), 1,83-1,68 (м, 4Н), 1,66-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,53 (м, 2Н), 1,49-1,39 (м, 2н 58,06 (с, 1Н), 7,17-7,13 (м, сі 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 6,98- о се, Іпропан-2-іл-1-((4-хлор- 6,96 (м, 2Н), 5,77-5,61 (м,
НМ АХА 1Н-індол-3-іл)метил)-1,8- ІТН), 4,24-4,05 (м, 2Н), 3,98 498
М " |діазаспіро (4.5|декан-8- |(с, 2Н), 3,01-2,65 (м, 4Н),
ОО карбоксилат 1,94-1,64 (м, 6Н), 1,53-1,32 (м, 20)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 в 5 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,05- 1,,1,8,3,3-Гексафтор- / |0'93 (м, 2Н), 6.45 (с, 1Н), : 5,88-5,69 (м, 1Н), 4,35-4,20 пропан-ачіл-1 Це (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, ЗН) 46 - Х Ї метоксифеніл) ізоксазол- З Ві 3 65. ?Н 3 11 2 93 522 шо них, ІЗ-іл)метил)-1,8-діазаспіро (99173269 (м, 2Н), 3,112,
М А (м, 2Н), 2,92-2,75 (м, 2Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,00-1,80 (м, 4Н), 1,81-1,67 (м, 2Н), 1,54 (с, 2Н) а 5 7,78-7,67 (м, 2Н), 7,50- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,38 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), пропан-2-іл-1-((5-(4- 5,84-5,70 (м, 1Н), 4,33-4,16 47 - ї Ї хлорфеніл)ізоксазол-3- |(м,2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,08- 526 о м7 Хо" ев, Пл)метил)-1,8-діазаспіро 12,88 (м, 2Н), 2,81 (дт, У-6,8,
Й І4.5|декан-8-карбоксилат |3,4 Гц, 2Н), 1,94-1,66 (м, 6Н), 1,57-1,43 (м, 2Н) 8,20 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), : тла Гексафтори КН), 5-56 (МН),
Х До пропансейл (5'хлор-3- 5 од. 03 (м, 2Н), 3,66 (с, 48 М н7оо7 сю, ІіМОТИЛ-Ї Н-індол-2- 511 нд : Я : 2Н), 3,03-2,84 (м, 2Н), 2,68- іл)метил)-1,8-діазаспіро
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,49 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН),
І 1,83-1,60 (м, 6Н), 1,50-1,39 (м, 2Н) 5 8,03 (с, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,6
ГЦ, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,47- шов 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,38 (м, 1Н), 5,70 (гепт., ку Х Ж пропан-2-іл-1-(2-хлор-6- І9-6,3 Гц, 1Н), 4,25-4 10 (м, 49 у ч7ото7 Тек, Ііметилхінолін-З-іл)метил)- |2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,03-2,85 524 1,8-діазаспіро |4.5)|декан- |(м, 2Н), 2,77-2,64 (м, 2Н), 8-карбоксилат 2,45 (с, ЗН), 1,87-1,76 (м,
АН), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,55- 1,41 (м, 2Н) 5 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58- 11,1,3,3,3-Гексафтор- 11720 (М, ТНУ, 7,91-7,24 (м, 9 св |пропан-2-іл-4-метил-4- 1Н), 724-718 (м, 1Н), 5,79.
Її | Аж (метил((З-метилбензо 5,65 (м, 1Н), 3,80-3,62 (м, 5О ї є й - АН), 3,57-3,42 (м, 2Н),2,31-| 483 8 Ібгіофен-2-іл)метил) 2,23 (м, ЗН), 2,16-2,06 (м аміно)піперидин-1- , , и ' ; карбоксилат ЗН), 1,99-1,84 (м, 2Н), 1,46- 1,29 (м, 2Н), 1,02-0,92 (м, зн сі 5 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,28- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,24 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), о ск пропан-2-іл-2-((5- 5,82-5,70 (м, 1Н), 3,93-3,82 51 АХ Ж хлорбензої|Б|гіофен-2- (м, 2Н), 3,57-3,41 (м, 4Н), 515 5-4 пев |луметил)-2,8-діазаспіро |2,81-2,67 (м, 2Н), 2,56-2,42 м І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 1,75-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,54 (м, 4Н) 5 8,45 (с, 1Н), 7,27-7,17 (м, сілззатеюафтр Ново м ноз
З ее, Іпропан-2-іл-1-((5-фтор- ак ил ; до в:
Бо в «КО У наіндол-?-ілуметил)-1,8- 759715 (м, 2Н), 3,83-3,74 | дво "ни І : (м, 2Н), 3,12-2,93 (м, 2Н), діазаспіро І4.5|декан-8- карбоксилат 2,80-2,69 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 4Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,44 (м, 2Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 8,59 (с, 1Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 7,07-6,94 (м, 1Н), 6,69- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,57 (м, 1Н), 6,37-6,25 (м,
С Х Х пропан-2-іл-1-((7- 1Н), 5,84-5,71 (м, 1Н), 4,33- 53 ГК м7ото7 Тек, Іметокси-1Н-індол-2- 4,16 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 493 т ілуметил)-1,8-діазаспіро /|3,79 (с, 2Н), 3,10-2,91 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат /2Н), 2,79-2,66 (м, 2Н), 1,92- 1,68 (м, 6Н), 1,58-1,42 (м, 2н 5 8,07-7,92 (м, 2Н), 7,78- 7,68 (м, 1Н), 7,65-7,52 (м, ск осв, |1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 2Н), 7,50-7,39 (м, 1Н), 5,76-
БА ) я «КОЖ пропан-2-іл-1-(хінолін-2- 5,61 (м, 1Н), 4,24-4,06 (м, 476 о ілметил)-1,8-діазаспіро (2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,03-2,82
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 2,76-2,61 (м, 2Н), 1,87-1,54 (м, 6Н), 1,54-1,42 (м, 2Н) 5 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,93- 1,11,1,3,3,3-Гексафтор- 17799 (м, ТА), 7,71 (с, 1Н),
З осв, ; 7,61-7,51 (м, 2Н), 5,74-5,61 сі пропан-2-іл-1-((6- ча Ба йно (м, 1Н), 4,24-4,08 (м, 2Н), мк з |хлорхінолін-2-іл)метил)- З 84 (с 2), 303-282 510 1,8-діазаспіро |4.5|декан- |" (с, 2Н), 3,03-2,82 (м,
В'карбоксилат 2Н), 2,71-2,63 (м, 2Н), 1,86- 1,63 (м, 6Н), 1,52-1,38 (м, 2н 5 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,71- що б 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,61 (м, 1Н), 7,53-7,39 (м, ох ДОГ |пропан-2-іл-1-(6- 2Н), 5,84-5,70 (м, 1Н), 4,32- 56 Ку Ко Іфторхінолін-2-іл)метил)- /|4,18 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 494 1,8-діазаспіро |4.5|декан- ІЗ3,13-2,93 (м, 2Н), 2,87-2,68 8-карбоксилат (м, 2Н), 1,98-1,71 (м, 6Н), 1,64-1,47 (м, 2Н) 5 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,87- 11,1,3,3,3-Гексафтор- 119 (М, ТН), 778-771 (м, же осв, : 2Н), 7,47-7,35 (м, 1Н), 5,83-
ХК пропан-2-іл-1-((8- 2 м от чо пд 5,72 (м, 1Н), 4,30-4,16 (м, 57 я г |хлорхінолін-2-іл)метил)- НУ. 4.04 (с. 28), 312-292 510
Ь 1,8-діазаспіро |4.5|декан- ), 4,04 (с, 2Н), 31272,
В'карбоксилат (м, 2Н), 2,86-2,74 (м, 2Н), 1,96-1,74 (м, 6Н), 1,60-1,49 (м, 2Н) 5 8,15 (с, 1Н), 7,15-7,07 (м, в 171,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 7,07-7,00 (м, 1Н), 6,82- аск, |пропан-2-іл-1-((5-фтор-3- | 79 (М, 1Н), 5,69 (пд,
Х ДЖ . 96,2, 1,3 Гц, 1Н), 4,23-4,04 58 у м7 Хо7 св, ІМЕТИЛ-ЇТ Н-Індол-2- Ну З 65(с 2) 3.01 5 іл)метил)-1,8-діазаспіро Се сх ?н) Сов у (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,84-1,58 (м, 6Н), 1,49-1,34 (м, 2Н 5 7,66-7,55 (м, 2Н), 7,49 (с, . . 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 5,75- 3 Ії пропан 00560 (М, 1Н), 421-405 (м, 59 г тебе, МметилбензоГбІтіофен-2- (21), 9,90-3,77 (м. Р), 319.1. Бо
М : й : 3,06 (м, 2Н), 3,04-2,88 (м, карбоніл)-1,8-діазаспіро
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), 2,1 (с, ЗН), 2,10-1,94
І (м, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н), 1,47-1,34 (м, 2Н)
Поикл структура Назва ЯМР (СН ЯМР, 300 МГц во рикл. руктур 400 МГц, хлороформ-й) (МАНІ 7,90-7,81 (м, 1Н), 7,78- 7,67 (м, 1Н), 7,63-7,53 (м, , Ср ев, пропан 1Н), 7,41-7,31 (м, 1Н), 5,85- в др хлорбензо|б|гіофен-2- 119 м Ну 405-385 (о 529 карбоніл)-1,8-діазаспіро ' , а ' ,
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), З2б-2,93 (м, 4Н), 2,22-
І 1,90 (м, 4Н), 1,57-1,38 (м, 2н 5 7,70-7,62 (м, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 7,07 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- (с, 1Н), 5,85-5,72 (м, 1Н), іч ї Ї пропан-2-іл-1-((5- 4,31-4,16 (м, 2Н), 3,91-3,85 61 8 м7 Зо7 се, |ІіМетилбензо|БІгіофен-2- |(м, 2Н), 3,10-2,92 (м, 2Н), 495 5 ілуметил)-1,8-діазаспіро /|2,89-2,76 (м, 2Н), 2,46 (с,
І4.5|декан-8-карбоксилат ІЗН), 1,91-1,77 (м, 4Н), 1,77- 1,67 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 2н 11,1,3,3,3-Гексафтор- б 769-7,52 (М, 2Н), 7,22- сі . 7,12 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н),
Фо (рол дю. 0572 (тепт.,4-6,6 ГЦ, 1Н), 62 ори, |клорбензо|рітіофен, 3,82-3,68 (м, 4Н), 3,56-3,40 | 5ОЗ 5 ОО іл)уметил)(метил)аміно)-4- (м, 28), 2,12 (с, ЗН), 1,97- метилпіперидин- 1- , щи " ви карбоксилат 1,86 (м, 2Н), 1,49-1,32 (м, 2Н), 0,95 (с, ЗН) 58,27 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,87-5,69 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 4,33-4,18 (м, 2Н), 3,64 со, ОЇ пропано-чіл (35,7. (т, 9-6,6 Гц, 2Н), 3,30-3,14 63 м м7 Хо7 се, Ітриметил-1 Н-індол-2- (м, 2Н), 3,15-2,98 (м, 2Н), 520 г о карбоніл)-1,8-діазаспіро /|2,46-2,40 (м, 6Н), 2,34 (с,
І4.5|декан-8-карбоксилат ІЗН), 2,19-2,00 (м, 2Н), 1,97- 1,84 (м, 2Н), 1,58-1,47 (м, 2н 5 8,30-8,72 (м, 2Н), 7,55- як Х Х 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,80 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, ва їй м7 То св, ІПропан-2-іл-2-(піридин-3- |1Н), 5,65-5,89 (м, 1Н), 3,30- 426 м ілметил)-2,8-діазаспіро 13,75 (м, 6Н), 2,50-2,80 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2Н), 2,25-2,50 (м, 2Н), 1,50- 1,80 (м, 6Н) 5 8,65-8,82 (м, 2Н), 7,12- (7. 000 ДОД пммзввтеюаютр обом, Во Воти 65 ще Й М7 оо ов, пропан-2-іл-2-(піримідин- 3,82 (м, АН), 2,74-2,90 (м, 427 м 2-ілметил)-2,8-діазаспіро 2Н), 2,50-2,72 (м, ?2Н), 1,72-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,90 (м, 2Н), 1,85-1,72 (М,
Ан осв 5 7,70 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), - рі р 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,31 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,65- й УЮ о7 "св, ІПропан-2-іл-2-(тіазол-2- 5,90 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 432 м ілметил)-2,8-діазаспіро 13,40-3,62 (м, 4Н), 2,74-3,00
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 2,46-2,70 (м, 2Н), 1,50-1,85 (м, 6Н) -м ос, 5 9,12 (с, 1Н), 8,72 (с, 2Н), 7 ХО 17118,3Тексафтор- 558-589 (м, 1Н), 3,40-3,70 67 х 7 м7 о Зо7 св, ІПпропан-2-іл-2-(піримідин- (м, ВН), 2,50-2,72 (м, 2Н) 427 м Б-ілметил)-2,8-діазаспіро 2 З8-2 46 (м ?н) 1 70-4 80
І4.5|декан-8-карбоксилат (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 4Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 м 5 9,25 (с, 1Н), 8,83 (с, 2Н), 0 Х о Х Ї 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5,73-5,80 (м, 1Н), 4,20-4,28
М м7 Хоб св, Ппропан-2-іл-1-(піримідин- |(м, 2Н), 3,51 (т, У-6,8 Гц, 441
М Б-карбоніл)-1,8-діазаспіро |(2Н), 2,95-3,17 (м, 4Н), 2,04-
І4.5|декан-8-карбоксилат |2,15 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н) 8,15 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-92 - 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н),
СО Х Х пропан-2-іл-1- 6,86-6,89 (м, 1Н), 5,73-5,80 у мб боб св, (імідазо|1,2-а|піридин-2- |(м, 1Н), 4,12-4,24 (м, 4Н), 479 карбоніл)-1,8-діазаспіро 13,16-3,23 (м, 2Н), 2,97-3,09
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 1,95-2,11 (м, 2Н), 1,89-1,94 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н) 57,77 (с, 1Н), 7,71 (с, ІН о ее 119,3, Гексафтор: 75 о (м н) лий за -й ДОД пропан-г-іл-1-(1-метил- | лу а 70 мото Тек, | оді : (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,79 (т, х -піразол-4-карбоніл)- д-6,А ГЦ, ?Н), 2,94-3,21 (м 443 1,6-діазаспіро |4.5|декан- АН), 4 89-2 09 (м 4) 1 37- 8-карбоксилат 143 (м 2н) ' ши 5 7,89 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), м-- бок, 11,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5,72-5,80 (м, 1Н), 4,44-4,53 -А-е ДОД |пропан-2-іл-1-(1- (м, 1Н), 4,14-4,23 (м, 2Н), 71 х Оз Зізопропіл-1Н-піразол-4- |3,80-3,84 (м, 2Н), 2,94-3,22 |. 471 карбоніл)-1,8-діазаспіро |(м, 4Н), 1,92-2,09 (м, 4Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат 11,51 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н), 1,42- 1,48 (м, 2Н 5 8,32 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), . . 7,69 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,45- му вото рова ексафтов |75О (м, 2НУ, 7,32-7,37 (м, г Си «ЖУК, пропан-а-іл-11-феніл. 573-581 (м, 1Н), 4,16- 72 М "| Н-піразол-4-карбоніл)- 4,25 (М, 2Н), 3,84-3,88 (м 505 1,6-діазаспіро |4.5|декан- |; й а ! й в'карбоксилат 2Н), 2,95-3,22 (м, 4Н), 1,93- й 2,15 (м, 4Н), 1,44-1,50 (м, 2н осв 5 8,43-8,60 (м, 1Н), 7,60- хх ДЖ До за-Гексафтор- 119 (М. ТАН), ПЗ5ав(М,
Я м7 То есе, : : 1Н), 7,00-7,22 (м, 1Н), 5,60 73 пропан-2іл-2-(піридин-2- 5 85 (м, 1н), 360-3,89(М, | 426
М ілметил)-2,8-діазаспіро ! , хо ! : 2Н), 3,30-3,68 (м, 4Н), 2,55-
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,80 (м, 2Н), 2,30-2,55 (М 2Н), 1,50-1,80 (м, 6Н) осв 5 9,15 (с, 1Н), 8,72 (д, У55,1 й " Гц, 1Н), 7,48 (д,У-51 г
А КА, пропан діл (піримідин- ІН), 565-585 (м. ТН), 365- 74 р рИМмідДиН" ІЗ 95(М, 2Н), 3,35-3,65(М, 427
М 4-ілметил)-2,8-діазаспіро АН), 2,65-2,96 (м, ?2Н), 2,38-
І4.5|декан-8-карбоксилат 2 65 (м 2н) 1 50-1 9? (м б . . 5 8,07 (д, 9-8,0 Гц, 1Н),
СІ в опа 7,95 (д, 9-7,6 ГЦ, 1Н), 7,45- х-ї ЖК ! 7,54 (м, 2Н), 5,72-5,80 (м, 75 Оу те (бензойтазоля 000 р) але 423(м,4Н),2,97- |. 796 карбоніл)-1,8-діазаспіро З 21 (м Ан) 1 95-2 14 (м
І4.5|декан-8-карбоксилат |" ' ср ' '
АН), 1,45-1,55 (м, 2Н)
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 59,26 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-8,0
Гу, 1ТН), 7,41 (д, 9-84 Гц, ес 1,11,3,3,3-Гексафтор- АХ, 7267731 (м, 1Н), 713 76 хи Ж А пропан-2-іл-1-(1 Н-індол- (т, У-т,2 Гу, 1Н), 6,85 (с, нд 07007 г-карбоніл)-1,8-діазаспіро 1Н), 5,73-5,83 (м, 1Н), 4,18-|. 478
І4.5|декан-8-карбоксилат 4,26 (м, 2Н), 4,01-4,05 (м,
І 2Н), 3,15-3,23 (м, 2Н), 2,97- 3,10 (м, 2Н), 1,99-2,14 (м, 4Н), 1,45-1,55 (м, 2Н) 57,67 (с, 2Н), 7,51 (д, 9-84 - 11,1,3,3,3-Гексафтор- |. 12), 7,34-7,36 (м, 1Н), о о осв, пропан-2-іл-1- 6,79 (с, 1Н), 5,74-5,80 (м, 77 КА (бензофуран-5-карбоніл)- з, пон З се вх 3,46- 479
М 1,8-діазаспіро (4.5|декан- |5; (м, 2Н), 3,18-3,23 (м, в'карбоксилат 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 2,02- 2,12 (м, 2Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,50-1,55 (м, 2Н) 8,29 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), у 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,А1-7,66 (м, 2Н), 7,42-7,47
ХМ у Ї пропан-2-іл-1-(1-(4- (м, 2Н), 5,70-5,83 (м, 1Н), 78 Гу буре хлорфеніл)-1Н-піразол-4- |4,16-4,25 (м, 2Н), 3,83-3,87 | 539 карбоніл)-1,8-діазаспіро |(м, 2Н), 2,95-3,21 (м, 4Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат 1/1,93-2,12 (м, 4Н), 1,44-1,50 (м, 2Н) 57,32 (д, 9-21 Гц, 1Н), - осв, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,69 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 5,72- ай С |пропан-2-іл-1-(1-метил- 5,80 (м, 1Н), 4,15-4,22 (м, 79 ши 090075 НН Н-піразол-З-карбоніл)- |2Н), 3,96-4,01 (м, 2Н), 3,91 |. 443 1,6-діазаспіро |4.5|декан- |(с, ЗН), 3,15-3,23 (м, 2Н), 8-карбоксилат 2,95-3,09 (м, 2Н), 1,84-2,06 (м, 4Н), 1,41-1,55 (м, 2Н) 5 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 5,73- в, ов а 5,79 (м, 1Н), 4,17-4,25 (м, 5 «А (бензо|вітіофен-о- еН), зе (т ов, ЦИМ, | 495 о карбоніл)-1,8-діазаспіро 3,14-3,23 (м, 2Н), 2,97-3,09
І4.5|декан-8-карбоксилат (м, 2Н), 1,99-2,13 (м, 20),
І 1,93-1,98 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 28) 57,37 (д, 4-24 Гц, 1Н), 6,70 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 5,72- с 5 с 1М1,3,3,9-Гексафтор- 5,80 (м, 1Н), 4,44-4,53 (м, ий Ж До пропан-2-іл-1-(1- 1Н), 414-422 (м, 2Н), 4,00- 81 ши Оз |ізопропіл-1Н-піразол-3- (4,04 (м, 2Н), 3,16-3,25 (м, 471
ОО карбоніл)-1,8-діазаспіро /2Н), 2,95-3,09 (м, 2Н), 2,00-
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,06 (м, 2Н), 1,84-1,98 (м, 2Н), 1,61 (д, У-6,0 Гц, 6Н), 1,48-1,59 (м, 2Н) 5 7,89 (д, 4-24 Гц, 1Н), 7,68-7,70 (м, 2Н), 7,44-7,50 в 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 9-6 ДО |пропан-2-іл-1-(1-феніл- |6,94 (д, 9-24 ГЦ, 1Н), 5,73- 82 С шо Оз М Н-піразол-3-карбоніл)- /5,81 (м, 1Н), 4,13-4,25 (м, 505 1,8-діазаспіро |4.5|декан- |4Н), 3,16-3,28 (м, 2Н), 2,97- 8-карбоксилат 3,11 (м, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 2Н), 1,47- 1,53 (м, 2Н)
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 б 7,65 (д, 97,6 Гу, 1Н), 7,50 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,37- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,А1 (м, 1Н), 7,31-7,33 (м,
С Х Х пропан-2-іл-1- 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 5,74- 83 ех ч7 ото Теє, (бензофуран-2-карбоніл)- 5,80 (м, 1Н), 4,17-4,25 (м, 479 1,8-діазаспіро |4.5)|декан- |2Н), 4,02 (т, 96,4 Гц, 2Н), 8-карбоксилат 3,15-3,21 (м, 2Н), 2,97-3,10 (м, 2Н)У, 1,94-2,13 (м, 4Н), 1,46-1,53 (м, 2Н) б 7,80 (д, 97,6 Гу, 1Н), 7,63 у-8,0 Гу, 1), 7,38-
Ст» дого пошук оп у БІЛЯ (і ва й те, (бензоівююсазол- ОПН Е2342В(М НЯ дво карбоніл)-1,8-діазаспіро 2Н) 2 97-3 10 (м ?Н) 2 04-
І4.5|декан-8-карбоксилат 2, 14(М, ?Н), 1,94-2,01 (м, 2Н), 1,46-1,53 (м, 2Н) 58,36 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,61-7,64 (м, 2Н), 7,23-7,26
ФА соя (вда тексафтор у тн), 571.58 (1). о -2-іп-1- 85 в «КА (імідазо|1 2-аіпіридин-6б- 219-427 (м,2Н),3,56(7, | 479 у, з ; . . 9-6,8 Гц, 2Н), 2,96-3,20 (м, карбоніл)-1,8-діазаспіро
І4.5|декан-8-карбоксилат 4Н), 2,02-214(м, 2Н), 1,80- ' 1,92 (м, 2Н), 1,46-1,53 (м, 2н 59,06 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99 у-8,4 Гу, 1Н), 7,51-
С ов, а 7,54 (м. 1н), 57а58о (м, о -2-іп-1-
Же (бензо|д|гіазол-5- 16; (и он з св вх май 496 " карбоніл)-1,8-діазаспіро 2Н) 2 97-3 10 (м ?Н) 2 0о-
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,14 (м, 2Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,51-1,55 (м, 2Н) 58,17 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,62 у-4,5 Гу, 1Н), 7,48- г, соя вд текоафтор во (м, НУ, 545,82 (м. о -2-іп-1- 87 ЖЖ (бензо|д|оксазол-5- 1Н), 4,19-4,28 (М, 2Н), 345-180 у, з ; : . 3,49 (м, 2Н), 3,18-3,26 (м, карбоніл)-1,8-діазаспіро
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), 2,9773,12 (м, 2Н), 2,01-
І 2,16 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 1,50-1,56 (м, 2Н) 57,78 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 171,1,3,3,3-Гексафтор- 7,32-1,40 (м, ЗН), 7,24-7,26
Су о ее |пропан-2-іл-1-(1-бензил- иа во Н), 88 СЯ А 1Н-піразол-4-карбоніл)- | |5/. С в-з во (м, он) ба. 519
ОО 1,8-діазаспіро (4.5|декан- ), 3,763, бе е 8-карбоксилат 3,20 (м, 4Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 1,40- 1,46 (м, 28) 7,87-7,89 (м, 2Н), 7,50 (д, - 9-5,6 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, ни 9оск, /1,1,1,9,9,3-Гексафтор- 2Н), 5,74-5,80 (м, 1Н), 4,18- о ДЖ Д7 |пропан-2-іл-1-(1Н-індол- |4,27 (м, 2Н), 3,47 (д, 9-84 478
І: 7900075 І5-карбоніл)-1,8-діазаспіро |Гц, 2Н), 3,19-3,26 (м, 2Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,97-3,09 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 2Н), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,51-1,55 (м, 2Н п Структура Назва ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 рикл. руктур 400 МГц, хлороформ-а) (МАНІ 8,55 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), щ 7,33 (с, 1Н), 6,99-7,26 (м, и дод нище Кн
ЖАКА (бензо|БІгіофен-5- См (во З зо 495 о карбоніл)-1,8-діазаспіро (с 2)? 96-3 06 (м 2н)
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,98-2,10 (м, 2), 1,81-1,93 (м, 2Н), 1,63-1,79 (м, 2Н) 5 7,32-7,38 (м, 4Н), 7,18- 7,22 (м, 2Н), 6,75 (д, 9-24 г 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- Гц, 1Н), 5,73-5,81 (м, 1Н), - о 2 с |пропан-2-іл-1-(1-бензил- 15,32 (с, 2Н), 4,16-4,24 (м, 91 КИ и, у Н-піразол-3-карбоніл)- 2), 3,99-4,04 (м, ЗН), 3,15-|. 519
ОО 1,8-діазаспіро |4.5|декан- /3,20 (м, 2Н), 2,96-3,11 (м, 8-карбоксилат 2Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 1,84- 1,93 (м, 2Н), 1,47-1,51 (м, 2н 5 7,87 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 7,42-7,47 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- (м, 2Н), 6,95 (д, 9У-2,4 Гу,
ПЕ: ЙО |пропан-2-іл-1-(1-(4- 1Н), 5,74-5,82 (м, 1Н), 4,15- 92 | бури хлорфеніл)-1Н-піразол-3- |4,26 (м, 2Н), 4,11-4,13(м, | 539 карбоніл)-1,8-діазаспіро /2Н), 3,16-3,26 (м, 2Н), 2,98-
І4.5|декан-8-карбоксилат 13,12 (м, 2Н), 2,03-2,09 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,47- 1,54 (м, 2Н 5 9,50 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), с. 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,15-7,30
ОЗ. Її Ї пропан-2-іл-1-(5-хлор-1Н- (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,62- 93 м м7 Хоб ек, ІнДОЛ-2-карбоніл)-1,8- 5,90 (м, 1Н), 4,15-4,21 (м, 512 о діазаспіро І4.5|декан-8- /2Н), 3,85-4,12 (м, 2Н), 2,92- карбоксилат 3,30 (м, 4Н), 1,90-2,20 (м,
АН), 1,42-1,52 (м, 2Н) 5 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,65- 7,78 (м, 1Н), 7,35-7,45 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 2Н), 5,70-5,86 (м, 1Н), 4,18
Со Х Х пропан-2-іл-1-(3- (т, У9-8,0 Гц, 2Н), 3,40-3,52 94 в м7 тоб бе, Ііметилбензо|БІгіофен-2- |(м, 2Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 509 о карбоніл)-1,8-діазаспіро /2,92-3,12 (м, 2Н), 2,35-2,45
І4.5|декан-8-карбоксилат |(с, ЗН), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,80-1,92 (м, 2Н), 1,40-1,62 м, 2Н 5 7,70-7,80 (м, 2Н), 7,60 (с, а . . 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 5,70- че пропан 5,85 (м, 1Н), 4,10-4,40 (м, 95 г «КА у, |хлорбензо|Бітіофен-о- (57 3,85-3,95 (м, ЗНМ), 3,11-|. 52 о карбоніл)-1,8-діазаспіро 3,25 (м, 2Н), 295-310 (м,
ІА Б|декан-8-карбоксилат 2Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 1,88-
І 2,01 (м, 2Н), 1,42-1,58 (м, 2н 5 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,30- 171,1,3,3,3-Гексафтор- Шк (м, ТН), 700-715 (м,
Мо ее |пропан-2-іл-1-(7- ), 5,68-5,85 (м, 1Н), 4,12-
ХХ Я 4,30 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, і в м7 ото Стсє, Іфторбензої|бІгіофен-2- 2Н), 310-318 (м, 2Н), 2,92- 513 карбоніл)-1,8-діазаспіро З 10 (м 2н) 2 05-2 20 (м
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 1,42- 1,58 (м, 2Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 7,72-8,00 (м, 2Н), 7,40- в 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,65 (м, 2Н), 5,60-6,00 (м,
С, Х Х пропан-2-іл-1-(3- 1Н), 4,00-4,38 (м, 2Н), 3,40- 97 в м7 тої св, ІХЛОрбензо|БІгіофен-2- 3,70 (м, 2Н), 2,82-3,35 (м, 529 " карбоніл)-1,8-діазаспіро /4Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 1,80-
І4.5|декан-8-карбоксилат /2,00 (м, 2Н), 1,50-1,65 (м, 2н 11,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,85-8,10 (м, 1Н), 7,58- б шщ пропан-2-іл-1-(7- 7,85 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м,
Сх, Ж о (трифторметил)бензо|б|гі 1Н), 5,60-5,92 (м, 1Н), 4,10- 63 і КС: офен-о-карбоніл)-1,8- (32 (м,2Н), 3,804,05(М, | 5 діазаспіро І4.5|декан-8- 2Н), 2,8573,40 (м, 4Н), 1,90- карбоксилат вро (м, 4Н), 1,45-1,58 (м, 5 7,70-7,90 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40-7,50 (м, 1Н), 7,05- й 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-
Мо оо пропан в й 7,22 (м, 1Н), 5,50-6,00 (м, 8 КА фторбензої|Б|гіофен-2- І (поні св с 513 с карбоніл)-1,8-діазаспіро АНІ 2 05-2 20 (м 2) 1 90-
І4.5|декан-8-карбоксилат ).г, , ' и 2,05 (м, 2Н), 1,40-1,58 (м, 2н . . 5 9,70 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), го поп з 7,40-7,5 9 (м, 2Н), 6,80-7,00
М о вок зцо (м, 1Н), 5,65-5,95 (м, 1Н), 100 Оу АЖ ого карбоціл я в. 410-440 (м, 2Н), 390-410 |. 546 діазаспіро І4.5|декан-8- То ром 4) мо карбоксилат (м, 2н) ' ши ' 171,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,15 (с, 1Н), 7,90-8,00 (м, й пропан-2-іл-1-(6- 1Н), 7,52-7,70 (м, 2Н), 5,65- «То ЖД Х (трифторметил)бензої гі 2,88 (м, ТН), 4,13-4,30 (м, 101 з о 07 "ев, офен-2-карбоніл)-1,8- 2Н), 3,85-3,98 (м, 2Н),2,92-| 563 діазаспіро І4.5|декан-8- 3,25 (м, 4Н), 2,05-2,20 (м, карбоксилат 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 1,40- 1,52 (м, 2Н) 171,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,10 (с, 1Н), 7,80-8,00 (м, во пропан-2-іл-1-(5- 1Н), 7,55-7,70 (м, 2Н), 5,70- 102 ОЗ, Х Х (трифторметил)бензої гі 9,85 (м, ТН), 4,10-4,33 (м, 63 с не тек |оуфен-2-карбоніл)-1,8- 2Н), 3,85-4,00 (м, 2Н), 2,90-| 5 діазаспіро (4.5|декан-8- 3,30 (м, 4Н), 2,05-2,20 (м, карбоксилат 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 1,42- 1,58 (м, 2Н) 5 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,48- 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,60 (м, 2Н), 7,05-7,20 (м, у Х Х пропан-2-іл-1-(6- 1Н), 5,62-5,90 (м, 1Н), 4,10- 103 вх мб тоб теє, Іфторбензої|БІтіофен-2- 4,30 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 512 карбоніл)-1,8-діазаспіро 2Н), 2,88-3,30 (м, 4Н), 2,03-
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,20 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 1,42-1,58 (м, 2Н) 5 8,60 (с, 1Н), 7,12-7,22 (м, в 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 2Н), 6,85-7,00 (м, 1Н), 5,65-
М о Її Її пропан-2-іл-1-(5-фтор-3- /|5,90 (м, 1Н), 4,08-4,30 (м, 104 М м7 хо хе, ІіМОТИЛ-ЇТ Н-Індол-2- 2Н), 3,45-3,68 (м, 2Н), 2,90-| 510 с карбоніл)-1,8-діазаспіро /|3,30 (м, 4Н), 2,30 (с, ЗН),
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,00-2,20 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 1,42-1,58 (м, 2Н)
7,70-7,75 (с, 1Н), 7,66 (с, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 7,30-7,45 (м, 2Н), 5,70-
С, Х Х пропан-2-іл-1-(7- 5,85 (м, 1Н), 4,12-4,30 (м, 105 ву м7 ото св, ІХАЛОрбензої|БІгіофен-2- 2Н), 3,85-3,98 (м, 2Н),2,92-| 529 7 о карбоніл)-1,8-діазаспіро 3,28 (м, 4Н), 2,03-2,20 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат /2Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 1,45- 1,57 (м, 2Н). к 5 9,12-9,58 (м, 2Н), 7,46 (с,
Мт Х Х 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 5,68-5,81 (м, 1Н), 3,75 106 їй 7 Хо ев, |пропан-2-іл-2-(піридазин- |(с, 2Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 497 м 4-ілметил)-2,8-діазаспіро ІЗ3,38-3,49 (м, 2Н), 2,57-2,82
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 1,63- 1,80 (м, 6Н). 5 9,48 (с, 1Н), 7,28-7,39 (м,
Е 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 2Н), 6,94-7,12 (м, 1Н), 6,78
С, Її Ї пропан-2-іл-1-(5-фтор- (с, 1Н), 5,68-5,90 (м, 1Н), 107 х м7 Хо ев, |1Н-індол-2-карбоніл)-1,8- І4,13-4,31 (м, 2Н), 3,89-4,12 | 496 о діазаспіро І4.5|декан-8- |(м, 2Н), 2,90-3,24 (м, 4Н), карбоксилат 1,90-2,24 (м, 4Н), 1,40-1,52 (м, 2) 5 9,22 (с, 1Н), 7,38-7,60 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 6,94-7,18 (м, 2Н), 6,78-
Оу Х Х пропан-2-іл-1-(7-метил- /6,94 (м, 1Н), 5,61-5,92 (м, 108 шу мото Тов, |! Н-індол-2-карбоніл)-1,8- |1Н), 4,15-4,28 (м, 2Н), 3,80-| 492 о діазаспіро (4.5|декан-8- /|4,12 (м, 2Н), 2,89-3,35 (м, карбоксилат АН), 2,52 (с, ЗН), 1,86-2,20 (м, 4Н), 1,43-1,58 (м, 2Н) 5 8,55 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), а 1188 Гексафтор- 722-724 (м, 1Н), 7,15-7,22
М о 9 сь |пропан-2-іл-1-(5-хлор-3- (м, ТНУ, 5,68-5,89 (м, 1Н), 109 м А метил-1Н-індол-2- 4,00-4,42 (м, 2Н), 3,5073,72 526 7 о | карбоніл)-1,8-діазаспіро аз вв
І4.5|декан-8-карбоксилат 2Н), 1,85-1,98 (м, 2Н), 1,42- 1,58 (м, 2Н) о 11,1,5,3,3-Гексафтор- (Є 9594 (с, ТН), 7.40 (с, Т1Н),
Мою000800е5 пропан-2-іл-1-(5,7- 1,15 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 110 я «КА |дихлор-1Н-індол.2- 5,64-5,88 (м, ІН), 4,134,39 1. вдо а с іл)метил)-1,8-діазаспіро (м, 2Н), 3,52-4,02 (м, 2Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,89-3,13 (м, 2Н), 2,53-2,87 (м, 2Н)У, 1,50-1,89 (м, 8Н) в 111,1,8,3,3-Гексафтор- |З 9,57 (с, 1Н), 775 (с, 1Н), в пропан-д-іл-1-(5,6- 7,52 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), пі А «КА |дихлор-1Н-індол-2- 9.697590 (м, ІН), ТЛОЬЯТ |. вав г о карбоніл)-1,8-діазаспіро (м, 2Н), 3,90-4,10 (м, 2),
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,92-3,21 (м, 4Н), 1,9572,20 м, 4Н), 1,40-1,550 (м, 2Н 5 8,55 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), в 11,1,8,3,3-Гексафтор- (7-42 (с, 1Н), 6.25 (с, 1Н), ! ее, Іпропан-д-іл-1-(5,6- 5,60-5,78 (м, 1Н), 4,10-4,38 м2 х КАК Ідихлор-1Н-індол.2- (м, 2М), 3,60-3,98(М, 2), Базі
ПО рдрметилул водівзасліро 290320 (м 24), 270265
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,69-1,79 (м, 2Н), 1,42-1,60 (м, 2Н)
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 58,30 (с, 1Н), 7,98 (д, У-7,6 3-(4-(8-((1,1,1,3,3,3-. |Гц, 1НУ, 7,80 (д, 9-76 Гц,
Х Ж Гексафторпропан-2- 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,47 (т, о о 75 Пл)окси)карбоніл)-2,8- у-7,6 Гу, 1Н), 5,68-5,76 (м, 113 гу діазаспіро І4.5|Їдекан-2- |1Н), 4,49-4,60 (м, 1Н), 4,02 577 о ілуметил)-1-ізопропіл-1 Н- |(с, 2Н), 3,43-3,44 (м, 4Н),
А піразол-3-іл/бензойна 2,90-2,93 (м, 2Н), 2,75-2,78 кислота (м, 2Н), 1,74 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,52-1,54 (м, 1ОН) (Метанол-д) 5 8,23 (с, 1Н), о 3-(4-((8-((11,1,3,3,3- с з тод тат
Гексафторпропан"-2- 1Н), 7,52 (т, 927,8 ГЦ ів) па іл)окси)карбоніл)!,8- 612-621 (м, 1Н), 453-471 м-- о ст |Ддіазаспіро |4.5|декан-1- (м, 1Н), 4,18-4,20 (м, 2Н) 577 ух 2 «КА у плуметил)-1-ізопропіл-тН. |; ба (с, 2), 300-317 (м, о піразол'з ілубензойна АН), 2,03-2,08 (м, 2Н), 1,84- 1,97 (м, 4Н), 1,84-1,68 (м, 2Н), 1,55 (д, 4-66 Гц, 8Н) с 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 67,77 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), оте пропан-2-іл-1-((8-хлор-6- /|7,08 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м, кг ЙО" |метилімідазо|(1,2- 1Н), 4,29-4,12 (м, 2Н), 4,03- 115 пак "А Івіпіридин--іл/метил)-1,8- І3,69 (м,2н), ЗиО-2и9(Мм, |З діазаспіро (4.5|декан-8- /|4Н), 2,29 (с, ЗН), 1,97-1,64 карбоксилат (м, 6Н), 1,58-1,40 (м, 2Н) а 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,5-8,45 (м, 1Н), 8,26-8,20 ге пропан-2-іл-1-(8-хлор-б- (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), ве- У (ОЇ 0 Ктрифторметил)імідазо|1, І5,82-5,71 (м, 1Н), 4,29-412 116 й ана 2-а|піридин-2-карбоніл)- (м, 4Н), 324-311 (м,2), 1.81 1,6-діазаспіро |4.5|декан- 13,11-2,95 (м, 2Н), 2,12-1,89 8-карбоксилат (м, 4Н), 1,56-1,46 (м, 2Н). 56,45 (с, 1Н), 5,74-5,67 (м, і г пропан ол хлор. 1н), 4,33-4,06 (м, 2Н), 3,77-
ДО пеоолеиня ілоимідин- 3,52 (м, 4Н), 3,41-3,32 (м, 117 м ЖЖ (піролідин-1-іл)піримідин 2Н), 3,14-2,90 (м, 4Н), 2,11- 544 - з |Б-карбоніл)-1,8-діазаспіро 191 (м вн) 191-179 (м
І4.5|декан-8-карбоксилат | , до , ' 2Н), 1,54-1,43 (м, 2Н) " 23 (3'Хлорфеніл) В. во (о, лот (11,1,8,3,3-Гексафтор- р), 738-744 (м, 2Н), 6,11- 118 в ет п окси)карбоніл) -1,8- б20(м,1Н),475(с,2Н), | 583 н- З Доролюкмй 7 1А18-4,23 (м, 2Н), 4,09 (с, м7 Хо" се, |Діазаспіро |4.5|декан-1 , і і 2Н), 3,02-3,17 (м, 4Н), 2,10- о ілуметил)-1 Н-піразол-1- 2,12 (м, 2Н)У, 1,93-1,95 (м іл)уоцтова кислота ! ; и ! '
АН), 1,71-1,74 (м, 2Н 56,47 (с, 1Н), 5,82-5,69 (м,
А, пропан ол хлор. 1Н), 4,29-412 (м, 2Н), 3,77- 119 или 2 (піролідин- 1-іл/піримідин- зе (м вка ев БАД с др 4-карбоніл)-1,8-діазаспіро |; 7, З, а те 1 їх т 7 (а, 5|декан-8-карбоксилат он (м, ВНУ, 1,58-1,46 (м,
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 7,29 (с, 1Н), 5,75-5,61 (м, а 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 4,21-4,05 (м, 2Н), 3,80
С Х Х пропан-2-іл-1-(4-хлор-1- |(с, ЗН), 3,66-3,56 (м, 2Н), 120 | 7 м м7 о То Сов, Ііметил-1Н-піразол-З3- 3,18-3,05 (м, 2Н), 3,03-2,85 | 477
Й карбоніл)-1,8-діазаспіро |(м, 2Н), 2,06-1,87 (м, 2Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат /1,84-1,72 (м, 2Н), 1,48-1,37 (м, 2Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- за тов ко 57,13 (с, 1Н), 5,85-5,69 (м, і 5, ропангалл тв хлор ПН), 4,38-4,09 (м, 2Н), 3,73- 121 5 7 АК, (трифторметил)піразолої 4Н, ее (зт) 23 596 7 І 1,5-а|піримідин-2- (м, 2НУ, 1,97-1,81 (м, 2Н) карбоніл)-1,8-діазаспіро 1 65 1 18. ?Н ' ' 4.5)|декан-8-карбоксилат | 77 (м, 2Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-
Сх, осв пропан и 6 9,38 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), о І : : 5,84-5,68 (м, 1Н), 4,34-4,15 122. | че КА (трифторметил)піримідин |, 2Н), 3,30-2,87 (м,6Н), 0509
М -5-карбоніл)-1,8- - - 2,20-2,01 (м, 2Н), 1,97-1,83 діазаспіро І4.5|декан-8- (м, 2Н), 1,62-1,46 (м, 2Н) карбоксилат ' г ' '
Метанолч-д) 5 8,06 (д, о 1-(3-((8-((1,1,1,3,3,3- (мет оп тн) в (й -66 он Гексафторпропан-2- ГЦ, ди ' ' . . Гц, 1), 6,12-6,18 (м, 1Н), іл)уокси)карбоніл)-1,8-
Ці : : 4,21 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), м діазаспіро (4.5|декан-1- . . 123 | у ост, ілуметил)-6- 3,48-3,52 (м, 2Н), 3,03-3,32 | 621 - ХХ . (м, 2Н), 2,89-2,93 (м, 2Н),
КГ Ктрифторметил)піридин- (5 70.2 73 (м, 2Н), 2,48-2,55 карбонова кислота 0 (их 19), 1474-2505 (м, ОН), й 1,57-1,61 (м, 2Н) о (Метанол-д) б 8,18-8,20 (м, он 1-(3-((8-((1,1,1,3,3,3- 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 7,07-
Гексафторпропан-2- 1,11 (м, 1Н), 6,12-6,21 (м,
М іл)окси)карбоніл)-1,8- 1Н), 4,20-4,24 (м, 2Н), 3,85 124 Х ї о се, |Діазаспіро І(4.5|декан-1- |(с, 2Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 553 що і ХХ АХ іл)уметил)піридин-2- 3,08-3,32 (м, 2Н), 2,84-2,92 х " л)піперидин-4-карбонова |(м, 4Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), кислота 2,01-2,06 (м, 4Н), 1,80-2,00 (м, 6Н), 1,62-1,67 (м, 28) в 11,1,5,3,3-Гексафтор- |С 28575,66 (м, 14), 4,31-
М- о се, . 4,11 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), / о пропан-2-іл-1-(3-хлор-1,5- зов ХХ ! 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,21-2,92 м7 о То7 "св, |диметил-1 Н-піразол-4- 491
М : : : (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14- карбоніл)-1,8-діазаспіро 2,97 (м, 2НУ, 1,91-1,80 (м
І4.5|декан-8-карбоксилат |; ! я ' ' 2Н), 1,52-1,42 (м, 2Н) и 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,60 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м,
Хо КО 0 пропан-2-іл-1-(З-хлор-1- /1Н), 4,29-4,11 (м, 2Н), 3,85 -й ХХ 126 ц7о Хоб ев, іметил-1Н-піразол-4- (с, ЗН), 3,69-3,58 (м, 2Н), 477 " карбоніл)-1,8-діазаспіро /|З3,26-2,89 (м, 4Н), 2,17-1,79
І4.5|декан-в8-карбоксилат |(м, 4Н), 1,54-1,38 (м, 2Н) 59,10 1Н), 8,51 1н меш еооск, 111,33 Гексафтор- 5 8.5 то (м н) дз ту
К а 00 ДОД |пропан-очіл-і-4- и юка
Й (м, 2Н), 3,35-2,91 (м, 6Н), 127 М м7 тоб Ссв, Ііметилпіримідин-5- 2 з (с. ЗНУ 220-199 455 " карбоніл)-1,8-діазаспіро 2) (о. о є -6 8 Гц дв,
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,62-1,46 (м, 2н) ' '
Поикл структура Назва ЯМР (СН ЯМР, 300 МГц або рикл. руктур 400 МГц, хлороформ-а) (МАНІ
У- 11,1,3,9,3-Гексафтор- |? 9,83-5,56 (м, 1Н), 4.28- о о ск, . 4,09 (м, 2Н), 3,87-3,75 (м,
Ки ДОД пропан-ачіл-1ч24- 2Н), 3,21-2,90 (м, 4Н), 2,46 128 кв м7 о Зо7 св, | дДИМетилоксазол-б- зн 2 39 (с зн) 2'15- 458 " карбоніл)-1,8-діазаспіро (з ), ЯН) 454-137
І4.5|декан-8-карбоксилат он (м, 4НУ), 1,5471,97 (м, 171,1,3,3,3-Гексафтор- 5 5,81-5,69 (м, 1Н), 4,25- у-я о о се пропан-2-іл-1-(2,5- 4,11 (м, 2Н), 3,96-3,82 (м, 129 и Ж диметилоксазол-4- си вои Ве 458 с карбоніл)-1,8-діазаспіро (с. а ), ан с 7 зо .
І4.5|декан-8-карбоксилат он (м, 4НУ, 1,50-1,39 (м, о о ов, 0 11,1,1,3,3,3-Гексафтор- 57,77 (с, 1Н), 5,86-5,66 (м, (о о ДЖ До пропан-о-іл-1-(4- 1Н), 4,31-4,07 (м, 2Н), 3,89- 130 М 900095 Іметилоксазол-5- 3,76 (м, 2Н), 3,23-2,84 (м, 444 карбоніл)-1,8-діазаспіро /|4Н), 2,46 (с, ЗН), 2,18-1,84
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 4Н), 1,56-1,39 (м, 2Н) 5,82-5,68 (м, 1Н), 4,27- с 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 4,12 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), у Її Ї пропан-2-іл-1-(4-хлор-1,5-|3,72-3,63 (м, 2Н), 3,25-3,11 131 й м7 о Хо7 се, | диметил-1 Н-піразол-3- (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 491 - карбоніл)-1,8-діазаспіро /|2,25 (с, ЗН), 2,15-1,93 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат /2Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,54- 1,43 (м, 2Н) 11,1,3,3,3-Гексафтор- 6 6,94 (с, 1Н), 5,81-5,68 (м, . 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 3,63 тА АК пропан-2-іл-1-(2-(4- 1. с, 2Н), 3,51-3,31 (м, 4Н), і32 | о век ілутіазол-в-іл)метил) -ї. в. І3,05-2,87 (м, 2Н), 2,83-2,63 | 556 ! ! "7 |(м, 6Н), 1,91-1,56 (м, 7Н), діазаспіро І4.5|декан-8- 1,53-1,33 (м, 2Н), 0,56-0,36 карбоксилат " , ' ши ' м, 4Н г 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6 7,28 (с, 1Н), 5,82-5,69 (м, тр ї Ї пропан-2-іл-1-((4-хлор-1- 1Н), 4,32-4,09 (м, 2Н), 3,82 133 | 77 км м7оЗо7 "ев, Ііметил-1 Н-піразол-3- (с, ЗН), 3,57 (шир с, 2Н), 463
ОО іл)метил)-1,8-діазаспіро І3,09-2,74 (м, 4Н), 1,88-1,72
І4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 6Н), 1,55-1,42 (м, 2Н) 5 8,34-8,26 (м, 1Н), 7,56- ; У 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,48 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, т осв метипімідазог 2 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 5,84- о "|метилімідазо(1,2- 5,68 (м, 1Н), 4,33-4,14 (м, 134 и КА аІпіридин-З-карбоніл)-1,8- 2Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 3,33-|.73 " діазаспіро (4.5|декан-8- /|2,95 (м, 5Н), 2,47 (с, ЗН), карбоксилат 2,20-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,84 (м, ЗНУ, 1,59-1,48 (м, ЗН) жк (Метанол-д) 5 8,55 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,12-6,22 (м, й и попав 1Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,75- 135 « Шо о 000 пи слицоко 13,78 (м, 4Н), 3,69 (с, 4Н),
М АХ ДЖ морфолінопіримідин-5 3.48-3,59 (м, 2Н), 3,05-3,20 526 м мо св, Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро |" , ' я ,
М (м, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 2,11- о І4.5|декан-8-карбоксилат 2,22 (м, НУ, 1,91-1,96 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н)
400 МГц, хлороформ-а МАНІ
Ах Метанол-адз) 5 8,54 (с, 1Н),
С 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 8,15 (с, 1Н), 6,14-6,21 (м, з й пропан-2-іл-1-(4-(4- 1Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,60-
Ме о се, |метилпіперазин-1- 3,85 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 136 Си ДО ілупіримідин-5-карбоніл)- (2,90-3,20(м,4Н),2,54(с,..0003 і, їО0900007511,8-діазаспіро (4.5)декан- АН), 2,35 (с, ЗН), 2,10-2,30 8-карбоксилат (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н) /У 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 57,23 (с, 1Н), 5,77-5,65 (м, г о пропан-ал 5,6. 1Н), 4,30-4,08 (м, ВН), зви о 7 тетрагідроіїмідазо|1,2- 3,74 (м, 2Н), 3,25-3, М, 137 СА КА аІпіразин-З-карбоніл)-1,8- ІН), 3,14-2,89 (м, 4Н), 2,36- |. м діазаспіро (4.5|декан-8- 2,11 (м, 2Н), 2,10-1,82 (м, карбоксилат АН), 1,47-1,35 (м, 2Н) 56,89 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м, - ее 19,3 Гексафтор: ІН), 426-411 (м, 2Н), 4,02 в ХА у |(пропан-2іл1 (о (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 3,08- 138 у Кз |метокситіазол-б- ' б ' с 462 ! 5000284 (м, 2Н), 2,83-2,69 (м,
ОО іл)метил)-1,8-діазаспіро 2Н), 1,87-1,54 (м, 6Н), 1,50-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,38 (м, 2Н) 1,71,1,3,3,3-Гексафтор- (5 5,84-5,67 (М, 1Н), 4,33- пропан-2-іл-1-(2- 4,03 (м, ЗН), 3,75-3,81 (м, ля о 9 се. Мтрифторметил)-5,6,7,8- ІН), 3,58-3,46 (м, 1Н), 3,33- 139 и УЖ 4 тетрагідроїмідазоМ,2- 3,22 (м, 1Н), 314-2,81(м, | 551
І. - "Іа|Іпіридин-3-карбоніл)-1,8-|6Н), 2,26-2,12 (м, 1Н), 2,10- ; діазаспіро (4.5|декан-8- 1,75 (м, 7Н), 1,56-1,39 (м, карбоксилат 2н 59,33 (д, У-7,0 ГЦ, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (д, 4-8,9 /х 11,1,3,3,3-Гексафтор- Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), ло о св, пропан-2-іл-1- 6,99-6,92 (м, 1Н), 5,85-5,70 140 Са УХА (імідазог 2-а)піридин-3- (м, 1Н), 4,32-415(М,2Н), | 479 х |карбоніл)-1,8-діазаспіро |4,00-3,87 (м, 2Н), 3,31-3,16 о (4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 3,13-2,95 (м, 2Н), 2,19-1,92 (м, 4Н), 1,58-1,45 (м, 2) 59,77-9,69 (м, 1Н), 8,74-
У 111,1,3,3,3-Гексафтор- 8,66 (м, 1Н), 818 (с, 1Н), у о св, пропан-2-іл-1- 7,08-6,99 (м, 1Н), 5,85-5,70 141 Са УХА (імідазог1 2-а)піримідин- (м, 1Н), 4,38-4,12(м,2Н), 480 ! з |З-карбоніл)-1,8-діазаспіро 3,96 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,30- - І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,91 (м, 4Н), 2,24-1,91 (м,
БН), 1,63-1,38 (м, ЗН)
СІ - 1,1,1,8,3,3-Гексафтор- (6 791 (д, 359,4 Гц, ТН), ,/ і 7,12 (д, 32-9,4 ГЦ, 1Н), 5,82-
А да 5.70 (м, 1НУ, 4,34-418 (м
М о о СЕ, метилімідазо|1,2- ! ! ша ' по 142 и ЖАКА БІпіридазин-3-карбоніл)- о; (пане вісн 528
Є "1,8-діазаспіро |4.5)|декан- 2282 0? (м. ?Н) 1 96-1 83 8-карбоксилат (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 2Н)
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 8,47-8,36 (м, 1Н), 8,09- /Х, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,99 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, й 0св пропан-2-іл-1-(2- 1Н), 5,83-5,70 (м, 1Н), 4,34- 7 о 7 |метилімідазо(|1,2-Б1 4,16 (м, 2Н), 3,43 (шир с, 143 и КА піридазин-З-карбоніл)- |2Н), 3,30-3,14 (м, 2Н), 314-| 77 й 1,8-діазаспіро |4.5)|декан- 12,93 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 8-карбоксилат 2,22-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,81 (м, 2Н). 1,68-1,53 (м, 2Н) 5 8,79-8,55 (м, 2Н), 8,36 (с,
ІН 7-6,688 1Н), 5,84- г 11,,8,3,3-Гексафтор- 5 КА См, тн зт. 4 у, (й
Й Х о о се, |пропан-2-іл-1-(піразоло он З 90 373 он 3 34 144 | чх А А в-азпіримідин-3- ), 3.905373 (м, 2Н), 3,34. 480 м о се 3,17 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м
М "Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро 2Н) 2 19.1 99 (м 2н) 1 96-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1 82 (м 2н) 1 8-1 48 (м 4н ві 5 у-7,2 гц, 1Н д пропав 835 (с НУ бе (д то
М о св копиці 5-а) Гц, ТА), 5,84-5,69 (м, ТН), 145 і Х о АХ Ж . . ' . 4,29-4,13 (м, 2Н), 3,85-3,71 514 з піримідин-З-карбоніл)-
Мб бо сов, . . (м, 2Н), 3,28-2,94 (м, 4Н),
М 1,6-діазаспіро |4.5|декан- 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,95-1,82
В-карбоксилат (м, 2Н), 1,60-1,49 (м, 2Н) 5 8,51-8,44 (м, 1Н), 8,29- 8,23 1Н), 8,14 1Нн чо 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 77 ов (й 1н) Б о5-б ве " Х о о се, |пропан-2-іл-1-(піразоло (м 1н) 5 83-5 74 (м 1н) 146 чк МД 7 в-азпіридин-З-карбоніл) «М ТИ), 95,88-5,71 (мМ, ТАН), | 479
М7 То се, ; . 4,29-4,14 (м, 2Н), 3,97-3,86
М -1,68-діазаспіро |4.5|декан- (м 2н) З 35-3 18 (м 2н) 8-карбоксилат 3,14-2,95 (м, 2Н), 2,18-1,87 (м, 4Н), 1,57-1,43 (м, 2Н) . . 6 7,46 (с, 1Н), 6,72 (шир с, (З 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- ІН), 581-569 (м, 1Н), 4,23- ч пропан-2-іл-1-(4,5,6,7- . 0 ск, тетіл- 4,04 (м, 4Н), 3,84-3,74 (м, і47 | МИ АД ДО (тетрагідропіразолоП,5- Гору) 342-333 (м, 2Н), 3,20-| 484 м7 То Ссв, Іа|)піримідин-З-карбоніл)- 2 92 (м у 2 19-2 09 (м й 1,8-діазаспіро |4.5|декан- 2н) 207-189 (м 4н) 149- 8-карбоксилат 1 36 (м 2н) ' шо щ, пропан ол. 5 7,59 (с, 1Н), 5,81-5,68 (м, м 9 осв, : . т, 1Н), 4,25-4,07 (м, 4Н), 3,76- / о тетрагідропіразоло|1,5- 148 | з Ж а|Іпіридин-3-карбоніл)-1,8- си дер, ааквн мо. 483 й діазаспіро (4.5|декан-8- б), (м 2н) (м, 80), 1, карбоксилат ' ' . 57,52 (с, 1Н), 5,81-5,67 (м,
СУ 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- ІН), 451-430 (м, 2Н), 4,27- м о се пропан-2-іл-1-(6,7- о , пане 14,05 (м, 4Н), 3,84-3,61 (м, 49 | М МД ДО дигідро-5Н-піразолої5,!- 153) 325-310 (м, 2Н), 3,08- 485 , мб То Сов, |В), З|оксазин-3- 2 90 (м 2н) 2 32-2 20 (м карбоніл)-1,8-діазаспіро 2Н) 2 101 82 (м 4Н) 1.49-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1 35 (м 2н) ' ше
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 8,72-8,68 (м, 1Н), 8,65-
Со. оо ривавтесть ВОРСМОВ - Х Ж пропан-г-іл-1-(піразоло (м, 1Н), 4,30-4,12 (м, 2Н), 150 мб обо тов, ЦІ, 5-а|піримідин-2- 480
М : : : 3,88-3,76 (м, 2Н), 3,33-3,18 карбоніл)-1,8-діазаспіро
І4.5|декан-8-карбоксилат (м, 29), 3,14-2,94 (м, 2Н),
Ї 2,18-2,00 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,62-1,48 (м, 2Н) 5 8,58 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 8,36 (с, 1Н), 6,89 (д, 9-72 п о о с |пропан-2-іл-1-(5- Гц, 1Н), 5,86-5,69 (м, 1Н), а АЖ АД До хлорпіразоло|1,5- 4,32-4,10 (м, 2Н), 3,86-3,69 151 мб Тобто 514 - "Іа|піримідин-2-карбоніл)- |(м, 2Н), 3,27-3,14 (м, 2Н), 1,8-діазаспіро (4.5|декан- І3,12-2,95 (м, 2Н), 2,18-2,02 8-карбоксилат (м, 2Н), 1,94-1,83 (м 2Н), 1,66-1,48 (м, 2Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,11 (с, 1Н), 5,83-5,68 (м, п ІМ ою о сб |пропан-2-іл-1-(4,5,6,7- 1Н), 4,27-4,10 (м, 2Н), 4,02 ів? . ЖК гетрагідротієно|3,2- (с, 2Н), 3,88-3,77(М,2Н), | БО) о "ІсІпіридин-2-карбоніл)-1,8- І3,32-3,23 (м, 2Н), 3,20-2,91 діазаспіро (4.5|декан-8- |(м, 7Н), 2,13-1,88 (м, 4Н), карбоксилат 1,51-1,38 (м, 2Н) 11,1,5,3,3-Гексафтор- |Є 2»82-5,68 (м, 1Н), 4,25- (" : 4,06 (м, 4Н), 3,99-3,89 (м, - о о с |пропан-2-іл-1-(4,5,6,7- ОН) 3 57-3 46 2Н), З 41 н-ї М А Д гетрагідро-П1,2,4) у, 3,57-546 (м, 22), ЗА: 153 но мб Тобою, сік 3,15 (м, 2Н), 3,14-2,89 (м, 485
М триазоло|1,5-а|Іпіримідин- 2 : Я ААЯН), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,12- -карбоніл)-1,8-діазаспіро 178 4Н). 150-140
І4.5|декан-8-карбоксилат он (м, «НУ, 1, "40 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,40 (с, 1Н), 5,82-5,69 (м, пропан-2-іл-1-(7- 1Н), 4,27-3,81 (м, 8Н), 3,23-
Од А (циклопропілметил)- 2,91 (м, 6Н), 2,73-2,45 (м, 154 хх «7 то ек |5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо |2Н), 2,07-1,79 (м, 5Н),1,51-| 538
П,2-а|Іпіразин-2-карбоніл) 1,38 (м, 2Н), 1,11-0,92 (м, -1,68-діазаспіро (4.5|декан-/|1Н), 0,73-0,54 (м, 2Н), 0,33- 8-карбоксилат 0,16 (м, 2Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- те пропан-2-іл-1-(5- 5 6,42 (с, 1Н), 5,85-5,65 (м,
КОМИ о бо: 0 Іциклопропіл-4,5,6,7- 1Н), 4,30-3,80 (м, 6Н), 3,27- 155 т - КА, тетрагідропіразоло|1,5- 12,88 (м, 5Н), 2,12-1,77 (м, 524 а|піразин-2-карбоніл)-1,8- |5Н), 1,69-1,35 (м, 5Н), 0,60 діазаспіро І4.5|декан-8- |(с,4Н) карбоксилат 171,1,3,3,3-Гексафтор- 5 6,41 (с, 1Н), 5,81-5,75 (м, : 1Н), 4,30-4,09 (м, 4Н), 3,99- пропан-2-іл-1-(5-
Ат о ес |І(циклопропілметил)- 3,89 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 156 -е Ж 4,5,6,7-тетрагідро- ве ян У во (м 538 піразоло!|1,5-а|піразин-2- 4Н), 1 БІ 39 (м 2н) 1 0о- карбоніл)-1,8-діазаспіро ху й , у
І4.5|декан-8-карбоксилат 0,87 (м, 1Н), 0,67-0,56 (м,
І 2Н), 0,25-0,15 (м, 2Н) . . 6 8,72-8,45 (м, 2Н), 7,06-
Со о» Домолуте Вир ину ввковот і 14030 АХ, морьвюття | вм
М "|піримідин-2-карбоніл)- 54 (М, 2Н), 3,29-3,14 (М, а : : 2Н),3,13-2,94 (м, 2Н), 2,22- 1,6-діазаспіро |4.5|декан- 8-карбоксилат 2,00 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 2Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГц або! М5 пев тв (Метанол-а) 5 7,44 (с, 1Н),
Гексафторпропан"-2- 6,10-6,15 (м, 1Н), 4,09-4,16
Ї г. «ою Длокси)арбоніл),8. С, зе зв (й, 4; о М Х о " : : я з б, тю, , , 158 АКА АЖ Ж, |діазаспіро (4 5ідекан-ї- 53 (с о) 3003 А(М 54?
І карбоніл) 5,6. ЄН), 2,08-2,13 (м, 2Н), 1,88- дигідроімідазо|1,2- 1,94 (м, 2Н), 1,49-1,52 (м а|піразин-7(8Н)-іл)оцтова |, ' ше ' ' кислота 2н) - 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 69,11 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н),
Га ос сг ексає 8,14-8,09 (м, 1Н), 7,97-7,91 нах о пропан-2-іл-1-(імідазо хх ХДУ : (м, 1Н), 5,84-5,70 (м, 1Н), 159 у мото тов, ЦІ, 2-а|піразин-2-карбоніл) 428-413 (м, 2Н), 3,26-2,95 480 -1,8-діазаспіро І4.5|декан-|,;" ' ' с ' в-карбоксилат (м, 4Н), 2,14-1,89 (м, 4Н), 1,57-1,46 (м, 2Н) 8,96-8,79 (м, 2Н), 7,24- ( Й 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,19 (м, 1Н), 5,82-5,70 (м,
У / ХМ о йо 0 Іпропан-2-іл-1-(1,2,41 1Н), 4,34-4,13 (м, 2Н), 3,98- 160 нич аа триазоло|1,5-а|піримідин- 3,88 (м, 2Н), 3,26-3,14(м, | 481 2г-карбоніл)-1,8-діазаспіро |(2Н), 3,12-2,94 (м, 2Н), 2,15-
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,01 (м, 2Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 2Н) о 11,1,5,3,3-Гексафтор- З 1 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м, : 1Н), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,68- о. пропан-2-іл-1-(7-(оксетан- ше ово ІЗ-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 4,61 (м, 2Н), 4,23-3,99 (м, 161 моно До см 6Н), 3,82-3,70 (м, 1Н), 3,60 | 540 у мб боб сю, мідазо|1,2-а|піразин-2- он) 323-292 АН карбоніл)-1,8-діазаспіро (С, 2Н), 3,23-2,92 (м, 4Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,8172,15 (м, 2Н), 2,0671,81 : (м, 4Н), 1,50-1,38 (м, 2Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,39 (с, 1Н), 5,81-5,69 (м,
Гу пропан-2-іл-1-(7- 1Н), 4,24-3,92 (м, 10Н), ж у, |тетрагідро-2Н-піран-4- |3,81-3,64 (м, 2Н), 3,46-3,36 162 ОС ОЇ (іл»-вб7,б-тетрагідро- (м, 2Н), 3,19-2,92 (м, 5Н), 568 тет ть імідазо|1,2-а|піразин-2- |2,86-2,73 (м, 1Н), 2,07-1,79 карбоніл)-1,8-діазаспіро |(м, 5Н), 1,74-1,60 (м, 2Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат /|1,50-1,40 (м, 2Н а 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,37 (с, 1Н), 7,92-7,84 (м, с 9, |пропан-2-іл-1-(6- 1Н), 7,17-7,07 (м, 1Н), 5,85- твз Ах 5-й ДГ хлорімідазо!1, 2-5) 5,68 (м, 1Н), 4,31-3,97(М, 514 ох ТО Іпіридазин-2-карбоніл)- / І4Н), 3,31-2,85 (м, АН), 2,14- 1,8-діазаспіро |4.5|декан- |1,86 (м, 4Н), 1,58-1,43 (м, 8-карбоксилат ан се, 11,1,5,3,3-Гексафтор- |З 8,65 (д, З541 Гц, 1Н), : 7,31 (с, 1Н), 5,83-5,71 (м, ( ос, (пропанга-іл-1(7 1Н), 432-414 (м, 2Н), 4,09- тва | АБИ АК (трифторметил)піразолої 3 99 (м, 2Н), 3,28-3,14(М, | 548 75 1,5апіримідиног- 2Н), 3,13-2,95 (м, 2Н), 2,16 карбоніл)-1,8-діазаспіро 1 у, (м ан) Ж й (м .
І4.5|декан-8-карбоксилат он ' ше ' ' б 8,38 (д, 9-44 Гу, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,38 (д, 9-44 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- |ГЦ, 1Н), 5,84-5,71 (м, 1Н), пропан-2-іл-1-(7- 4,31-4,13 (м, 2Н), 4,06-3,94 отн-к о о се |циклопропілпіразоло|1,5- (м, 2Н), 3,32-3,16 (м, 2Н), тв | АЖ А Іаіпіримідин-2-карбоніл)- 3,16-2,95 (м, 2Н), 2,95-2,83 |. 270 о 1,8-діазаспіро |4.5)|декан- (м, 1Н), 2,15-2,00 (м,, 2Н), 8-карбоксилат 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,60-1,46 (м, 2Н)У, 1,42-1,30 (м, 2Н), 1,18-1,06 (м, 2Н)
п Стомктура Назва ЯМР СН ЯМР, 300 МГц або! М5 рикл. труктур 400 МГц, хлороформ-і) (М.Н:
К 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,48 (с, 1Н), 7,47-7,17 (м, т пропан-2-іл-1-(5,7- 2Н), 6,79-6,48 (м, 1Н), 5,86- бе, о с |бісідифторметил)упіразол |5,69 (м, 1Н), 4,32-4,14 (м,
Тв ААУ орі в-а|піримідин-2- 2Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,29-|.7890 о карбоніл)-1,8-діазаспіро /|2,92 (м, 4Н), 2,17-1,88 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат (|4Н), 1,59-1,47 (м, 2Н) 1133 Гексафтор- /0.742-7,10 (м, 1Н), 7,00 (с, є , 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,83-5,71 є пропан-2-іл-1-(5- і (м, 1Н), 4,33-4,11 (м, 2Н), я г с. |Чиклопропіл-/-(дифтор- /399-3,90 (м, 2Н), 3,29-3,13 167 АД Д Д |метил)піразоло|(1,5-а) (м 2Н) З 132 94 (м 2Н) 570 о 007 піримідин-о-карбоніл)- 5 23.1,99 (м, ЗН), 1,96-1,85 врбосаКМ. НО, 1,59-1,44 (м, 2Н), 1,81-1,12 (м, АН) 11,1,3,9,3-Гексафтор- (2 9.167848 (м, ТН), 8.03- пропан-2-іл-4-метил-4-(М- 8,11 (м, 2), 715-719 (м,
У «КАК прппаня зо 2. 1Н), 5,74-5,82 (М, 1Н), 3,85- твв ух о ' ріліридазин З 3,92 (м,2Н), 3,35-3,45(М, 468
Ки-( На. 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,68-2,79 карбоксамідо)піперидин- о 1-карбоксилат (м, 2Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,37 (д, 9-1,1 Гц, 1Н), т пропан-2-іл-1-(7-(1- 5,85-5,65 (м, 1Н), 4,29-3,88
КК ХУ о б о Іметоксипропан-2-іл)- (м, 8Н), 3,59-3,39 (м, 2Н), 169 й А КА 5,6,7,8-тетрагідро- 3,35 (с, ЗН), 3,22-2,91 (м, 556 / о імідазо|1,2-а|Іпіразин-2- І7Н), 2,07-1,81 (м, 4Н), 1,52- карбоніл)-1,8-діазаспіро /1,38 (м, 2Н), 1,25-1,09 (шир
І4.5|декан-8-карбоксилат |с, ЗН 1,и1,1,3,3,3-Гексафтор- |. 7,441 (с, 1Н), 5,83-5,68 (м, пропан-2-іл-1-(7-((3- т метилоксетан-3- 1Н), 4,55-4,48 (м, 2Н), 4,43-
Ду А Іілуметилув5,б,78- 4,35 (м, 2Н), 4,25-4,10 (м, 170 ї нотою, пл)7о,о, і, 2Н), 4,10-3,99 (м, 4Н), 3,71 | 568 в о тетрагідроіїмідазо|1,2- (с, 2Н), 3,21-2,92 (м, 4Н) а|піразин-2-карбоніл)-1,8- 2 91-2 76 (м 4Н) 2 07-1 82 діазаспіро І4.5|декан-8- " АН) 1 53-1 37 (м БН) карбоксилат (м, шо ' ' 8,62-8,55 (м, 1Н), 8,54-
ГУ 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 8,47 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, -ї б пропан ал 1Н), 5,85-5,69 (м, 1), во. / о 7 |метилпіразоло|1,5- 4,09 (м, 2Н), 3,81-3, м,
Тл у А аІпіримідин-3-карбоніл)- ІН), 3,32-3,17 (м, 2Н), 314-| 77 й 1,8-діазаспіро |4.5|декан- 12,96 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 8-карбоксилат 2,18-2,01(м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 2Н) 56,55 (с, 1Н), 5,83-5,69 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- | ІН), 4,29-4.14 (м, 2Н), 3,83- 7 х пропан-2-іл-1-(2,5,7- 3,54 (м, 2Н), 3,32-3,18 (м,
М о о се, |триметилпіразоло!|1,5- 2Н), 3,16-2,95 (м, 2Н), 2,72 172 З «КОЖ у віпіримідин-З-карбоніл)- (с, ЗН), 2,60-2,53(М,6Н), 0277
М 1,6-діазаспіро |4.5|декан- |2,2.17-2,01 (м, 2Н), 1,95- о 8-карбоксилат 1,77 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2н
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 2-(4-Хлор-3-(8- , . (011,3,3,3-Гексафтор- 07251 (с, 1Н), 5,82-4,70 (м, су ве |пропан-2-іл)окси) 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,26-4,10 173 ат «КА м Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро (м 92 вв, 4Н), їм; тав Бої
І4.5|декан-1-карбоніл)- (м 2н) 1 90-1 80 (м 2н) 1Н-піразол-1-іл)уоцтова 4 БА 43 (мМ 2н) ' ' кислота ' ' ' 11,1,5,3,3-Гексафтор- |З 7,38 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), пропан-2-іл-4-(7- 5,72-5,78 (м, 1Н), 4,00 (т, га АХ циклопропіл-5,6,7,8- опе 174 Ге - "|тетрагідроіїмідазо|(1,2- (т х 5. б ги з) Я ' 498 и а|Іпіразин-2-карбоксамідо) |" Гу, бою ІД, у ' у-13,6 Гц, 2Н), 1,89-1,94 (м, -4-метилпіперидин-1- карбоксилат 1Н), 1,58-1,69 (м, 2Н), 1,50
Р (с, ЗН), 0,40-0,66 (м, 4Н) 57,37 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н),
М- осв, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- . . - р ри пропан-2-іл-1-((1-метил- 5,т2с5,вА (м, ТН), 2,16-4,24 мб Хоб, ' : (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,47 (с, 175 М 1Н-піразол-4-іл)метил)- он), 2.90-3.04 2Н) 276 423 1,8-діазаспіро |4.5|декан- ), 2,90-3,04 (м, 2Н), 2,76- 8-карбоксилат 2,77 (м, 2Н), 1,68-1,80 (м, 6Н), 1,42-1,46 (м, 2Н)
С 1,1,1,93,3,3-Гексафтор- (6 8,47-8,61 (м, ТН), 8,35- х-й о сг; |пропан-2-іл-4-метил-4-(М- Тв) ее (м зн), (мо
Н Н Н те, М, 1 1 Щі 176 7 Ж м иклогропан. 3,56 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 469 ра карбоксамідо)піперидин- пари це т, ан 1-карбоксилат (м, 28), 1, "18 (м, 4Н), 1,41 (с, ЗН)
Є 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- о пов в; дол
М Ж осв пропан-2-іл-4-метил-4-(М- ІН), 571-588 (м ін) З 75. о ХХ Х метил-1-(піримідин-2- б , ' б 177 «7 ох чок, іл)циклопропан-1- 3,89 (м, 2), 3,29-3,52(м, | 469
ОО з сл 2Н), 2,71-2,87 (м, 4Н), 2,57-
М карбоксамідо)піперидин- / 1-карбоксилат 2,71 (м, 1ТН), 1,47-1,82 (м,
ЄН), 1,35 (с, ЗН) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,28 (с, 1Н), 5,71-5,79 (м, о Іпропан-2-іл-4-(7- 1Н), 3,97-4,04 (м, 4Н), 3,86 пн поря циклопропіл-М-етил- (с, 2Н), 3,50-3,64 (м, 4Н),
КУ -що "15,6,7,8-тетрагідроїмідазо |3,08 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,37- 178 А П1,2-а|піразин-2- 245 (м, 2), 1,89-1,98(м, | 729 карбоксамідо)-4- ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,13 (т, метилпіперидин- 1- У-7,0 Гц, ЗН), 0,50-0,62 (м, карбоксилат 4Н ме І 159,13-8,99 (м, 1Н), 7,60- 1,1,1,5,3,3-Гексафтор- 17 32 (м, 2Н), 5,90-5,64 (М,
М 2-х пропан-2-іл-1-(1- о ск, Кпіридазин-3- 1Н), 4,28-4,10 (м, 2Н), 3,39- 179 о Ж Ко уциклопропан-ї- 3,25(м,2Н),3,21-2,83(М, 481
М о СЕ : : : АН), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,79-
М карбоніл)-1,8-діазаспіро 165 АН) 156-149
І4.5|декан-8-карбоксилат | (м, 4Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 2Н)
п Структура Назва ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 рикл. руктур 400 МГц, хлороформ-а) (МАНІ
Е
7» 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,45 (с, 2Н), 5,81-5,69 (м,
І / пропан-2-іл-1-(1-(5- 1Н), 4,26-4,11 (м, 2Н), 3,41- 180 - о се фторпіримідин-2- 3,20 (м, 2Н), 3,20-2,89 (м, 499 о ХХ Х іл)уциклопропан-1- АН), 2,05-1,86 (м, 2Н), 1,80-
М о7 "св, |карбоніл)-1,8-діазаспіро 11,70 (м, 2Н), 1,64-1,35 (м, о І4.5|декан-8-карбоксилат |6Н) 11,1,5,3,3-Гексафтор- |З 740 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), осв, : 5,84-5,66 (м, 1Н), 4,15-3,97 о ДОД пропан-г-іл-4-метил-4- й тт ек, (5.6.7 ,8-тетрагідро- (м, 4Н), 3,93-3,77 (м, 2Н), 181 Й м м й 3,42-3,21 (м, 4Н), 242-226 | 458 ух ще імідазо|1,2-а|піразин-2-
Кк у/ карбоксамідо)піперидин- (м, 2Н), 2,02 (шир с, 1Н), -- те пОЛТПеридиНи 1,73-1,56 (м, 2Н), 1,53-1,47 -карбоксилат (м, ЗН) 11,3,3,3-Гексафтор- ІЙ до, НОВИН), е с |пропан-2-іл-4-(7- 5,8975,64 (м, ТНУ, 4,02 (д, о Ж о ізопропіл-5,6,7,8- у-5,9 Гц, 2Н), 3,9573,71 (м, 182 че нд ее еетрагідроімідазоМ 2-02), 3,45-3,18 (м, 2Н), 3,11- / м рагідроіїмідазо|(1,2 500 -д, І а|піразин-2-карбоксамідо) 2,19 (м, ЗНУ, 2,35 (д, 9-13,9 її -д-метилпіперидин-1- Гц, 2Н)У, 1,73-1,54 (м, ЗН), карбоксилат цю (с, ЗН), 1,29-0,99 (м, 7,40 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5,84-5,62 (м, 1Н), 4,04 (с, ес пропан-2-іл-4-(7- 2Н), 3,92-3,72 (м, 2Н), 3,58 о «ЖАХ |циклобутил-5,6,7,8- (с, 2Н), 3,31 (к, У-13,4, 12,7 183 дер тетрагідроіїмідазо|(1,2- Гц, 2Н), 2,99 (д, 9-7,7 Гц, 512 и а|піразин-2-карбоксамідо) |1Н), 2,78 (с, 2Н), 2,35 (д, -4-метилпіперидин-1- у-14,0 Гц, 2Н), 2,23-2,04 (м, карбоксилат 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,86-1,53 (м, 6Н), 1,50 (с, ЗН) 5 7,42 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), о 5,74 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), ц 1.1,1,3,3,3-Гексафтор |д'во-4 59 (м, 4Н), 4,17-4,01 пропан-2-іл-4-метил-4-(7- 184 С- і ог оксетан-Зчілу вв г В. зго Сн) З 5 Том 514
Аг «АК. гетрагідроімідазо|1,2- зн Со ), з-5 4 г їм
ОО "аІпіразин-2-карбоксамідо) 27); 2280 (т, 555,4 ГЦ, 2Н), піперидин-1-карбоксилат 2,34 (д, 4213,8 Гц, 2Н), 1,80 (с, 2Н), 1,74-1,56 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН) (2,2,2- Трифтор-1- 5 7,37 (с, 1Н), 5,74 (гепт., (трифторметил)етил|-4- 9-63 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-6,6
Ж Х метил-4-Іметил-|7- Гц, 2Н), 4,64 (т, У-6,2 Гц, 185 м 3-0 о7 "ее, Коксетан-З-іл)-6,8- 2Н), 4,09 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), БВ
Со дигідро-5Н-імідазо|(1,2- 13,88-3,64 (м, 5Н), 3,54-3,27 слі о а|піразин-2-карбоніл)| (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,82 (т, аміно|піперидин-1- 925,5 Гц, 2Н), 1,83-1,61 (м, карбоксилат ЗН), 1,41 (с, ЗН) (Метанол-да) 5 7,47 (с, 1Н), 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,20-6,11 (м, 1Н), 4,10-4,06 нм с-к о с |Ппропан-2-іл-4-метил-4-(М- (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,86- 186 Со ЖКОА, метил-5,6,7,8- 3,79 (м, 2Н), 3,45-3,37 (М, | 79
А тетрагідроімідазоЇ1,2- 1 Н), 3,33-3,30 (м, 1Н), 3,24 а|піразин-2-карбоксамідо) |(т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,09 (с, піперидин-1-карбоксилат |ЗН), 2,70-2,67 (м, 2Н), 1,75- 1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, ЗН)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,40 (с, 1Н), 5,81-5,72 (м, о пропан-2-іл-4-(7- 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,06 (с, т ізобутирил-М-метил- АН), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,43- тре о йо: 5,6,7,8-тетрагідро- 3,34 (м, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 187 А дя імідазо|1,2-а|піразин-2- 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,65-2,60.|.772 7 карбоксамідо)-4- (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), метилпіперидин-1- 1,45 (с, ЗН), 1,18 (д, 9У-6,3 карбоксилат Гц, бН) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,40 (с, 1Н), 5,81-5,72 (м, о пропан-2-іл-4-(7- 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,80 (с, // -е (циклопропанкарбоніл)-М-4Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,43-
Ко йо Іметил-5,6,7,8- 3,34 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 188 ве ду тетрагідроімідазо(1,2- Й 2,65-2,60 (м, 2Н), 1,85-1,71.|.779 7 а|піразин-2-карбоксамідо) |(м, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,08- -4-метилпіперидин-1- 1,06 (м, 2Н), 0,92-0,86 (м, карбоксилат ан 7,46-7,45 (м, 1Н), 6,93- о 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,90 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м,
АТ ще пропан-2-іл-1-(1-(5- 1Н), 4,82-4,73 (м, 2Н), 4,12-
Мо ПО -1,3,4-оксадіазол-2- 4,06 (м, ЗН), 3,91-3,84 (м, те | СИ АКА, дик 500 " х ч7то7 те Пл)циклопропан-1- ЗН), 3,38-3,28 (м, 2Н), 2,34 щу карбоніл)-1,8-діазаспіро |(|(с, 2Н), 2,24-2,22 (м, ЗН),
І4.5|декан-8-карбоксилат /1,72-1,66 (м, 2Н), 1,52 (с, зн 11,1,5,3,3-Гексафтор- (2 7549 (с, ТН), 6,86 (с, 1Н), : 5,80-5,73 (м, 1Н), 4,90 (с, пропан-2-іл-4-метил-4-(7-
Гб бе, ((1-метилциклопропан-1- 2Н), 4,08 (с, 4Н), 3,9173,84 у ЛГ п . (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 2Н), 190 | о) «775 |карбоніл) 5,6, 7,8 238-235 (м, 2Н), 1,72-1,69.|.579 тетрагідроіїмідазо|1,2- (м 2н) 1 53 (с зн) 1 38 (с а|Іпіразин-2-карбоксамідо)|х чл , чи ' піперидин-1-карбоксилат ЗН), 1,01-0,99 (м, 2Н), 0,72- 0,69 (м, 2Н) 11,33, Гексафтор- |; Тр; (б (мав, о с, |пропан-2-іл-4-метил-4-(7- |у, " ' зол по мив ЛО. півалоїл-5,6.7,8- 2Н), 4,07 (с, 4Н), 3,91-3,84 191 м То ев, ниддинм (м, 2Н), 3,38-3,29 (м, 2Н), 542 9 нм тетрагідроімідазо|1,2- 2 38-2 35 2) 172-162 а|піразин-2-карбоксамідо) |" он; 1 їк ща 1354 піперидин-1-карбоксилат Се ), 1,52 (с, ЗНУ, 1,34 (с, 1.1,1,3,3,3Тексафтор- |; 747 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), пропан іл и 5,80-5,74 (м, 1Н), 5,07-4,81 шк в с, фторциклопропан-ї- м, рн), 414 (с, 4Н)У, 3,92- м У и АД Д Ікарбоніл)-5,6,7,8- Ед зол ще у Го о СЕ, р 3 - 192 м Я ниви 3,85 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 544 о на тетрагідроімідазої|1,2- он). 239.2 35 28) 1 73 а|піразин-2-карбоксамідо) ), 2,39-2,35 (м, 2Н), 1,73-
А й 1,69 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), -4-метилпіперидин-1- карбоксилат 1,44-1,30 (м, 4Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 7,45 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), пропан-2-іл-4-(7-(2,2- 5,79-5,73 (м, 1Н), 4,86 (с, тя з ге 5, |диметилбутаноїл)-5,6,7,8-І2Н), 4,06 (с, 4Н), 3,91-3,84 193 тру тетрагідроіїмідазо|1,2- (м, 2Н), 3,38-3,29 (м, 2Н), 556 а|піразин-2-карбоксамідо) |2,37-2,34 (м, 2Н), 1,72-1,62 -4-метилпіперидин-1- (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 1,30 (с, карбоксилат 6Н), 0,86 (т, У-5,6 Гц, ЗН)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5
Прикл. Структура Назва 400 МГц, хлороформ-а Мане
А ча 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,27 (с, 2Н), 5,88-5,69 (м, пропан-2-іл-1-(1-(5- 1Н), 4,69-4,50 (м, 1Н), 4,40- 194 му" ізопропоксипіримідин-2- 14,21 (м, 2Н), 3,47-3,25 (м, 5З9 о іл)уциклопропан- 1- 2Н), 3,25-2,90 (м, 4Н), 2,10-
По св, |карбоніл)-1,8-діазаспіро 1,87 (м, 2Н), 1,87-1,69 (м, бра І4.5|декан-8-карбоксилат /2Н), 1,64-1,31 (м, 12Н)
СЕ п 5 8,72 (д, 9-5,0 Гц, 2Н),
Кл 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,18 (т, 9-4,9 Гц, 1Н), 5,80-
М о о ст, |пропан-2-іл-1-(2- 5,61 (м, 1Н), 4,22-4,05 (м, 195 ЖД До (піримідин-о-іллацетил)- |2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,70-3,52 455
М 9915 )1,8-діазаспіро І4.5|декан- |(м, 2Н), 3,12-2,84 (м, 4Н), 8-карбоксилат 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,49-1,31 (м, 2;
Е
-- 11,1,3,3,3-Гексафтор- (Метанол-д) 5 8,91 (с, 2Н), : 6,21-6,06 (м, 1Н), 4,25-4,09
Хм фор (м, 2Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 196 о поз здифторе 3,21-3,00 (м, 2Н), 3,00-2,83 | 509
Е АХ Ж фторпіримідин-2- -
М7 То ев, |; : : (м, 2Н), 2,08 (д, 9У-6,9 Гц, вх з |Іл)ацетил)-1,68-діазаспіро 2Н), 1,93-1,79 (м, 2Н), 1,60-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,47 (м, 2Н) --М
С 14 А 3,3,3-Гексафтор- б 8,99 (с, 1н), 8,85-8,58 (с,
ММ : 2Н), 5,84-5,63 (м, 1Н), 4,31- о о се, пропан-2-іл-1-(2,2- 4,05 (м, 2Н), 3,80 (т, 9-6,5 197 | в ДЖ До дисфтор-2-(піразин-о- гону змі вв(маНу у Ж90ез Іл)ацетил)-1,8-діазаспіро 218-185 (м зн) і 641.36
І4.5|декан-8-карбоксилат (м, 2Н) 9,00 (д, 9-14 Гц, 1Н),
С 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 8,75 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,65 у й ос пропан-2-іл-4-(2,2- (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 5,90-5,69 о з Ідифтор-М-метил-2- (м, 1Н), 3,82-3,66 (м, 2Н), 198 |, ЖЖ (піразин-2-іл)ацетамідо)- 3,49-3,25(м, 28), 305(т,..1.77
Е ХМ 4-метилпіперидин-1- у-2,0 Гц, ЗН), 2,60-2,40 (м, карбоксилат 2Н), 1,86-1,70 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН) то 1,1,1,3,3,3-Г. .1,3,3,3-Гексафтор- |; 848 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н),
З пропан-2-іл-4-(2,9- 5,85-5,65 (м, 1Н), 4,02 / М дифтор-2-(5- з , (м, ), , (с, 5З1
М ш- ; . ЗН), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3,39- 199 є о о се, метоксипіразин-2-іл)-М- 3,20 (м, 2), 2,98 (с, ЗН) ІМ--Ма)
КОХА у метилацетамідо) -4- 2,60-2,40(м,2Н),1,79-169 вх з іметилпіперидин-1- (м, 2Н), 1,40 (с, ЗН) / карбоксилат ' ше ' / 5 8,36 (д, 9-5,2 ГЦ, 1Н), ту 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,84 (д, 95,2 Гц, 1Н), 5,83-
ЩІ х пропан-2-іл-1-(1-(2- 5,68 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 200 д- о СЕ метоксипіримідин-4- 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,42-3,28 514 о АХ АХ іл)уциклопропан-1- (м, 2Н), 3,20-2,89 (м, 4Н), м7 То се, Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро |2,08-1,87 (м, 2Н), 1,85-1,70 " (4.5|декан-8-карбоксилат |(м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 4Н)
п с а Назва ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 рикл. труктур 400 МГц, хлороформ-а) (МАНІ б 8,40 (д, уЕ5,З Гу, 1Н),
Зх 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6,87 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 5,84-
М Зх пропан-2-іл-1-(1-(2- 5,69 (м, 1Н), 4,31-4,11 (м, 201 д- 0 се циклопропілпіримідин-4- |2Н), 3,40-3,22 (м, 2Н), 3,20- БО о АХ Х іл)уциклопропан-1- 2,87 (м, 4Н), 2,25-2,10 (м, у мб боб сов, Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро |1Н), 2,08-1,85 (м, 2Н), 1,83-
І4.5|декан-8-карбоксилат /1,69 (м, 2Н), 1,60-1,32 (м, 6Н), 1,17-0,95 (м, 4Н) вс хх 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 5 8,85 (д, 9-51 Гц, 1Н), !
М с- пропан-2-іл-1-(1-(4- 7,45 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 5,85- о по бїз 0 Мтрифторметил)піримідин |5,67 (м, 1Н), 4,30-4,10 (м, 202 Ж УЖ, реллуциклопропан-ї- 0 2Н), 345-325 (м, 2Н), 3,25-|.27
М " |Ікарбоніл)-1,8-діазаспіро |2,90 (м, 4Н), 2,10-1,85 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат (|2Н), 1,80-1,40 (м, 8Н) / - о 11,1,3,3,3-Гексафтор- 6 8,25 (д, У-6,0 Гц, 1Н),
ГО : 7,50 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 5,85- пропан-2-іл-1-(1-(4-
М л- . . 5,67 (м, 1Н), 4,30-4,10 (м, метоксипіримідин-2- 203 о ос | 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,45-3,25 511 р ХХ іл/уциклопропан- 1- й : й (м, 2Н), 3,25-2,90 (м, 4Н), м о се, ІКарбоніл)-1,8-діазаспіро " (4.5|декан-8-карбоксилат 2,10-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,40 (м, 8Н) 11,1,3,3,3-Гексафтор- (Метанол-да) 5 б,28-6,06 (м, о СЕ, пропан-2-іл-4-(7- 1Н), 4,35 (т, у5,б Гу, 2Н),
У ЖЖ циклопропіл-5,6,7,8- 3,99 (с, 2Н), 3,93-3,74 (м, 0 х тетрагідро-/1 2 4) 2Н), 3,53-3,34 (м, 2Н), 3,10 204 и триазоло!|4,3-а|піразин-3- (т, зн обл вв 499 карбоксамідо)-4- (м, 2Н), 2, ' й ' 4 метилпіперидин- 1- 1,76-1,55 (м, 2Н), 1,49 (с, карбоксипат ЗН), 0,69-0,58 (м, 2Н), 0,58- й 0,43 (м, 2Н (Метанол-д) б 6,31-6,04 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н)У, 4,37 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), о ою |пропан-2-іл-4-(7- 3,96-3,79 (м, 2Н), 3,73 (с,
Хв " Їциклобутил-5,6,7,8- 2Н), 3,50-3,32 (м, 2Н), 3,17-
Об и, тетрагідро-/1 2,4) 3,02 (м, 1Н), 2,82 (т, 9-5,6 205 ня 513 й триазоло|4,3-а|піразин-3- Гц, 2Н), 2,47-2,28 (м, 2Н), т карбоксамідо)-4- 2,25-2,08 (м, 2Н), 2,06-1,88 метилпіперидин-1- (м, 2Н), 1,88-1,73 (м, 2Н), карбоксилат 1,73-1,56 (м, 2Н), 1,50 (с, зн 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- (Метанол-д) 6 6,22-6,02 (м, пропан-2-іл-4-(7-(2- 1Н), 4,40 (т, 95,5 Гц, 2Н), н- в ве гідрокси-2-метилпропіл)- (4,01 (с, 2Н), 3,95-3,78 (м, 206 й КА 5,6,7,8-тетрагідро- 2Н), 3,51-3,33 (м, 2Н), 3,08 БЗ
А т И,2,4)гриазолої|4,3- (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,56 (с, на а|піразин-3-карбоксамідо) І(2Н), 2,49-2,29 (м, 2Н), 1,80- -4-метилпіперидин-1- 1,59 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), карбоксилат 1,23 (с, 6Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 . . (Метанол-д) 6 6,23-6,01 (м, ти, тексафтор МН), 4,79 (т, 926,7 Гц, 2Н), н- о о с |пропан-2-іл-4-метил-4-(7- 4,85 (т, У-6,0 ГЦ, 2Н), 4,38 і АКА. |(оксетан-3-іл)-5,6,7,8- ап 207 | ОО "Ітетрагідро-/1,24) (т, 975,5 Гу, 2Н), 39831 БІБ с тд. (м, 5Н), 3,48-3,32 (м, 2Н), г триазоло!|4,3-а|піразин-3- " Й о : : 2,86 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,45 карбоксамідо) піперидин- 1-карбоксилат 2,27 (м, 2Н), 1,77-1,55 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН) . . (Метанол-д) б 6,28-6,03 (м, 1,1,1,5,5,3 Гексафтор 1Н), 4,37 (т, 9-5,5 ГЦ, 2Н), - о о с |Ппропан-2-іл-4-метил-4-(7- 4,08-3,65 (м, 8Н), 3,49-3,32 йо ЖД (тне-з-іл)-5,6,7,8- ,08-3,65 (м, 8Н), 3,49-3, 208 Ї о "Ітетрагідро-/1,2.4) (м, ЗНМ), 3,09-2,87(М,2Н), | го ши ШЕ 2,49-2,27 (м, 2Н), 2,27-2,10
СТ триазоло|й,З-а|піразин-З- |, 1), 2,08-1,89 (м, 1Н) 7 карбоксамідо)піперидин- 1 781 57 (м 2н) 1.49 (с, 1-карбоксилат зн ' ' ши ' . . (Метанол-д) б 6,27-6,08 (м, сур вишоис о А т ви ПМ й АЖ у (тетрагідро-2Н-піран-4- 4.1873,95 (м, ЯН), 3,92-3,72 209 ак нм ) |; ї (м, 2Н), 3,54-3,34 (м, АН), й іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 3,01 (т, 4-5,6 Гц, 2Н), 2,90- 5АЗ фі (1,2,АІгриазоло|4,3- "01 (т, 925,6 Гц, 2Н), 2, о : 12,68 (м, 1Н), 2,48-2,30 (м, а|піразин-3-карбоксамідо) . . : 2Н), 2,00-1,81 (м, 2Н), 1,75 піперидин-1-карбоксилат 1,55 (м, 4НУ, 1,50 (с, ЗН) о СЕ з . . (Метанол-д) б 6,30-6,12 (м, о ЖАКА пдв т ексафтор МН), 491-410 (м, 4Н), 3,90- з ропан-2-іл-4-метил-4-(М- 3,70 (М, 2Н), 3,53-3,38 (м 210 ак метил 5,6, 7,8 тетрагідро- 15), 3,27-3,18 (м, 2Н), 3,11 |. 473 хи | П,2,4гриазоло!|4,3- з ' бер : М (с, ЗН), 2,83-2,55 (м, 2Н),
В, а|піразин-3-карбоксамідо) |; 95-1,69 (м, 2Н), 1,49 (с н піперидин-1-карбоксилат зн ' ' ши ' о СЕ з . . (Метанол-даі) 6,24-6,08 (м, боро пропанділамеиля: ИН) 33 У-Б ПОН),
М (Б,6,7,8-тетрагідро- 4,15 (с, 2Н), 3,96-3,73 (м, 211 Ко Й Й 2 А|т мазоло(ї,3- 2Н), 3,49-3,34 (м, 2Н), 3,20 | 459 (7 М піразин-З карбоксамідо) (т, 975,7 Гц, 2Н), 249-225 піперидин-1-карбоксилат (м, 2НУ, 1,78-1,56 (м, 2Н),
М 1,50 (с, ЗН) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-
С пропан іл ЯМ. 7 68,51-8,62 (д, 5-48 Гу, -и о Р, |метоксиетил)-1- 2Н), 703-713 (т, 379,7 Гу, о АХ А (піримідин-2-іл) 1Н), 5,70-5,87 (м, 1Н), 3,37- 212 Мб ото, 3,73 (м, 8Н), 3,27 (с, ЗН), 535
М циклопропан-1- й 2,46-2,68 (м, 2Н), 1,75-1,91 карбоксамідо)-4- (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, 4Н) метилпіперидин- 1- 1 49 зн ' ' ' -о карбоксилат "49 (с, ЗН)
Х Х 171,1,3,3,3-Гексафтор- 5 5,88 (с, 1Н), 5,72-5,80 (м, о М о се, . 1Н), 4,35-4,43 (м, 1н), 4,09- пропан-2-іл-2-((3-(трет- м б : 4,14 (м, 2Н), 3,42-3,56 (м, утил)-1-(тетрагідро-2Н- й . 213 м 2 . : 8Н), 2,66-2,70 (м, 2Н),2,35-| 555 г піран-4-іл)-1 Н-піразол-5-
Мох : й : 2,48 (м, 4Н), 1,75-1,80 (м, іл)метил)-2,8-діазаспіро 2Н), 1,52-1,70 (м, 6Н), 1,38
І4.5|декан-8-карбоксилат (с он) ' ' ши
ЯМР СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5
І 155,88 (с, 1Н), 5,71-5,79 (м, о її 1.13, Гексафтор- | рн), 434-444 (м, 1Н), 4,08- у7тоттою, пропан-ачіл-2 3" 4,13 (м, 2Н), 3,34-3,61 (м ізопропіл-1-(тетрагідро- ! , г ! ! 214 М, 2н . А . 1Н 8Н), 2,80-2,99 (м, 1н), 2,55- 41 м Н-піран-яілу.т Но 2,80(м,2н),2,26-238(М, м піразол-5-іл)метил)-2,8- ! ; о ! : : : АН), 1,76-1,80 (м, 2Н), 1,50- діазаспіро І4.5|декан-8- 1,69 (м, ВН), 1,22 (д, 9-68 карбоксилат гц, вну ши ' ' 5 . 15 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,31-
ХО ДОЗ, Гексафтор- 17 42 (м, ЗНУ, 6,16 (с, 1Н), 777 |пропангалл-2И а. 5,70-5,81 (м, 1Н), 3,35-3,46 м хлорфеніл)-3-етил-1 Н- ,70-5,81 (м, 1Н), 3,35-3, 215 |. ; : (м, 6Н), 2,67-2,74 (м, 2Н), 553 с; піразол-з-ілуметил)-2,8-. 5 48.2 52 (м, 2Н), 2,29 (с діазаспіро І4.5|декан-8- он) 4 Ав-1 58 (м, вн) 1 2т- карбоксилат 1,32 (м, ЗН) ск І 0165 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,30-
Ж ДО пи, Гексафтор- 17 43 (м, ЗН), 6.16 (с, ІН), "О 77 |пропан-аіла (125 000 Д5770-5,78 (м, 1Н), 3,35-3,46 236167 КИ хлорфеніл)-З-ізопропіл. |, 6), 2,98-3,08(М,1Н), | 567
КК 1Н-піразол-5-іл)метил)- х Я . 2,49-2,53 (м, 2Н), 2,29 (с, 2,68-діазаспіро |4.5|декан- 2Н), 1,47-1,59 (м, 6Н), 1,30 8-карбоксилат ха ' ' б (д, У-6,9 Гц, 6Н) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 6 7,32-7,49 (м, 4Н), 6,18 (с, осв, пропан-2-іл-2-((З-(трет- ІН), 5,72-5,76 (м, 1Н), 3,42- 217 «оце А ДГ бутил)-1-(2-хлорфеніл)- /|3,44 (м, 6Н), 2,48-2,52 (м, БВІ -й Оз М Н-піразол-б5-іл)уметил)- /2Н), 2,28 (с, 2Н), 1,54-1,58
М 2,8-діазаспіро |4.5)|декан- (м, 2Н), 1,44-1,50 (м, 4Н), 8-карбоксилат 1,33 (с, ЗН осв І 158,05 (с, 1Н), 7,73-7,76 (м,
ДК 1, Гексафтор- Ір), 7,26-7,36 (м, ЗН), 5,70- 7775 |пропан-агіл-2-(33- 5,79 (м, 1Н), 4,46-4,55 з м хлорфеніл)-1-ізопропіл- | (м, ТН), 4,46-4,55 (м, 218 . . 1Н), 3,40-3,56 (м, 6Н), 2,61 567 лих 1Н-піразол-4-ілуметил)- Ї
М ! . (т, У-6,9 Гу, 2Н), 2,44 (с, ч 2,8-діазаспіро |4.5|декан-
А 8-карбоксилат 2Н), 1,60-1,69 (м, 6Н), 1,53 (д, У-6,9 Гц, 6Н) сі 6 7,96 (с, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 1Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 5,71- пропан-г-іл-1-((3-(3- | 5,79 (м, 1Н),4,45-4,54 (м, 219 м-- о ск |хлорфеніл)-1-ізопропіл- | Н), 4,14-4,24 (м, 2Н), 3,54 5в7 у я Ж Х 1Н-піразол-4-іл)уметил)- |(с, 2Н), 2,91-3,05 (м, 2Н),
М, ве е5 11,8-діазаспіро І4.5|декан- /2,70 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 1,71- 8-карбоксилат 1,88 (м, 6Н), 1,51-1,59 (м, вн с 5 7,89 (д, 9-2,1 Гц, 2Н), 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,27-1,А41 (м, 2Н), 5,70-5,79 а пропан-2-іл-1-((3-(3,5- (м, 1Н), 4,44-4,54 (м, 1Н), 220 щ- о щ- |дихлорфеніл)-1- 4,15-4,30 (м, 2Н), 3,53 (с, вої у я ХХ АХ ізопропіл-1 Н-піразол-4- /|2Н), 2,92-3,06 (м, 2Н), 2,67-
М, ее Пл)метил)-1,8-діазаспіро 12,72 (м, 2Н), 1,72-1,90 (м,
І4.5|декан-8-карбоксилат |6Н), 1,55-1,57 (м, 2Н), 1,52 (д, У-6,6Гц. 6Н)
ЯМР СН ЯМР, 300 Мгц абоЇї М5 струра ІБ Ми, кпороформа 57,51-7,54 (м, 1Н), 7,49 (с,
І ОН), 7,28-7,40 (м, 1Н), 7,07- й пропан 7,18 (м, 2Н), 5,71-5,79 (м, 221 "- 2 фторфеніл) 1-ізопропіл- |; (пн), 3М3352 о БІ а й ЖА 1Н-піразол-4-іл)метил)- 2н) 284298 (м 2н) 2 9. о 1,6-діазаспіро |4.5|декан- 2 63 (м 2н) 1 581 75 (м 8-карбоксилат ЄН), 1,53 (д, 4-66 Гц, 6Н), 1,21-1,38 (м, 2Н) 7,35-7,44 (м, ЗН), 7,28-
І 017,31 (м, 1н), 7,23-7,25 (м, " пропан, 5705-76 (м ТН), 46 - - - М - М й- о с |ХхЛОрфеніл)-1-ізопропіл- ! ке, ! 4. 222 у - ЖЖ 1Н-піразол-4-іл)уметил)- Бе спон (п 967 о 1,6-діазаспіро |4.5|декан- 2Н) 1 БО 72 (м ен) 1 БА 8-карбоксилат (д, 3-6,9 Гц, 6Н), 1,12-1,30 (м, 2Н) 5 7,86-7,76 (м, 1Н), 7,72- 7,87 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м,
І ан), 7,16 (с, 1Н), 5,86-5,74
СЮ дл дшамненю пов 223 2 «КАК (бензо|бітіофен-2- для во ДАТА, 481 " ілметил)-1,8-діазаспіро (ее ГТ Ц, ),
І4.5|декан-8-карбоксилат 2,84 (дк, 510,2, 4.4, 4,0 Гу, ' 2Н), 1,97-1,79 (м, 4Н), 1,79- 1,70 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 2Н 58,47 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), в І 00017,20-7,16 (м, 1Н), 7,05-6,97 ' о пропан-діліч(вхлор- М; 19), 619 (с, 1Н), 5.73. 224 ; «ЖЖ нчндол-2-ілуметил)-1,8- й), 002 3.00-2 ва 498 с діазаспіро (4.5|декан-8- (м 2) 272-2 58 (м 2н) карбоксилат 1,84-1,72 (м, 4Н), 1,69-1,61 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 2Н) 58,73 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), х 0 ск, І 0015,85-5,72 (м, 1Н), 430-416
Оу ДО, Гексафтори мМ, он), 3,84 (с, 2Н), 3,07- 225 | З мб то ок, |пропан-а-іл-1-(тіазол-о- 15 90(м,2Н),2,80-269(м, | 432 м ілметил)-1,8-діазаспіро , , А , , 2Н), 1,92-1,76 (м, 4Н), 1,74-
І4.5|декан-8-карбоксилат 1,85 (м, 2Н)У, 1,55-1,45 (М 2Н 56,96 (с, 1Н), 5,82-5,71 (м, й сш ММ,33,3-Гексафтор- /1Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 3,64 с Ж Го |пропан-2-іл-1-(2- (с, 2Н), 3,48-3,38 (м, 4Н), 226 Опт теєтеь, (піролідин-1-іл)тіазол-Б- 3,05-2,89 (м, 2Н), 2,83-2,73.. 501 ілуметил)-1,8-діазаспіро |(м, 2Н), 2,08-2,00 (м, 4Н),
І4.5|декан-8-карбоксилат /)1,84-1,75 (м, 4Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,49-1,41 (м, 2Н) 5 7,84 (дт, У-7,3, 1,8 Гц, 11,1,5,3,3-Гексафтор- (2); 7,33 (ддт, У-6,8, 4,8, : 2,6 Гц, ЗН), 7,06 (с, 1Н), м пропан-2-іл-1-((2- й 227 - ЙО |фенілтіазол-4-ілуметил)- |У (дтт,9212,6,6,3,3,1. | Бод са ХХ тпазол Гц, 1Н), 4,22-4,04 (м, 2Н) о ої "ск, 11,8-діазаспіро |4.5|декан- з 76 (с, 2Н) 3.02-2 80 (м, 8-карбоксилат АН), 1,85-1,59 (м, ОН), 1,43 (дд, У-11,6, 5,4 Гц, 2Н)
ЯМР (СН ЯМР, 300 МГцабо| мМ5 8,24-8,16 (м, 1Н), 7,64- 7,55 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), их 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,78-6,69 ля о сб, |пропан-2-іл-1- (м, 1Н), 5,77-5,64 (м, 1Н), 228 кА АЛ 7 Кімідазог1,2-апіридин-3- 428-412 (м, 2Н), 3,87(с, |. 465 у, Оз ілметил)-1,8-діазаспіро |2Н), 3,03-2,84 (м, 2Н), 2,56-
І4.5|декан-8-карбоксилат /|2,47 (м, 2Н), 2,03 (с, 1Н), 1,85-1,72 (м, ЗН), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,54-1,42 (м, 2Н) сі 5 8,40-8,31 (м, 1Н), 7,61-
Х 1,1,1,3,3,3-Гексафтор- 7,45 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7 пропан-2-іл-1-((6- 5,89-5,72 (м, 1Н), 4,37-4,21
М о сб |хлорімідазо|1,2- (м, 2Н), 4,00-3,89 (м, 2Н), 223 КА ЖК (впіридин-з-ілметил)-1,8- |3,14-2,95 (м, 2Н), 265-254 .779 м " |діазаспіро (4.5|декан-8- |(м,2Н), 1,97-1,81 (м, 4Н), с карбоксилат 1,80-1,69 (м, 2Н), 1,64-1,50 (м, 2Н)
ІІ. Біологічна оцінка
Сполуки тестували для оцінювання їх активності стосовно МАСІ. з використанням наступних іп міїго і іп мімо аналізів. 5 Визначення характеристик білка на основі іп міго конкурентної активності.
Протеоми (фракції, отримані з клітин префронтальної кори головного мозку людини або клітинних мембран) (50 мкл, концентрація загального білка 1,0 мг/мл) заздалегідь інкубували, використовуючи різні концентрації інгібіторів, при 37С. Через 30 хвилин додавали ЕР-КП або
НТ-01 (1,0 мкл, 50 мкМ в ЮМ5О) і суміш інкубували протягом ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакції гасили за допомогою завантажувального буфера 505 (15 мкл - 4Х) і аналізували на 505-РАСЕ. Після візуалізації гелю визначали активність серингідролази шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції смуг на гелі, відповідних МАС, з використанням програмного забезпечення Ітаде. 1.49К. Дані щодо ІСво, отримані в процесі даного аналізу, показані в таблиці 1.
Одержання протеом головного мозку миші, узятих після обробки мишей інгібітором
Інгібітори вводили С57ВІ/6) дикого типу за допомогою годування через шлунковий зонд в середовищі-носієві з поліетиленгліколю. Кожну тварину вбивали через 4 години після введення і протеоми головного мозку отримували і аналізували відповідно до раніше встановлених методів (див. Мірпаків, М. ., еї а. (2011) АС5 Спет. Меигобоі. і Г опо, «). 2., еї аі. Маї. Спет. Віої!. 5:37-44).
Сполуки демонстрували активність в процесі аналізів, описаних в даному документі, як вказано в таблиці 1.
Таблиця 1 575- 5-87- й МАСІ при 95 інгіб. МАСІ | МАСІ. РСЗ | МАСІ. РЕС МАСІ при обінгіб. о р-д при 1 мкм людини людини МАСІ. при 1 . 1 МКМ (РОЗ) (РЕС людини) | (ІСво, мкМ) | (ІСво, мкм) | МЛК МКМ (миша) | Мозок мищі людини) " ' (миша) ІСво, мкМ) 111 111 111111111111ро ни | в 3 | 1 | Її 1 д|1 4111171 1 11111111 нн ї1 51111111 | в 61711111 11 1111111 ни | Д 81111111 1 91111111 ої ж 1111111 11111111 ї1 11111 ні | нн Д|72О0
Таблиця 1 інгі ор інгіб. с. МАСІ.
ЗБ інгіб. | 5, інгіб. МАСІ. | МАСІ. РСЗ | МАСІ. РЕС МАСІ. при Міні. головний.
Пр-д МАСІ. при при 1 мкм людини людини 5 МІ/кг м пив) мозок миші 1 мкм пи (РЕС людини) | (Со, мкМ) | (во, мкМ) | (миша) | ММ (ми с мкМ) людини я я Гл вм 34! 111 ниі гм 16711111 ня | в | "7 о ВЗ 5152-52 А-- 64 Ж 3 й | З 8 | як | | 7 | 77777111 | о | "7
В --- Ю-2ЗБВА- ; Ж- 6 | -ь6 Р-Н ши з не ня т ще 1 21 | як | я | - | (її | ня
І 111 в ві 1 в вір і ж 11 в 2г;5| я | 7. | 7. 17111111 нн
БІ і я У ШВН («Р А Я 2-6 -- ши 2 | я | С. | ГО я ГТ в ві і «Л 5 С«- Ж Я- 6 5 - Ж; 6 - -- и | як | т | / | 7777777777171711111111111 нн 31 | як | но | 7 | 77777111 | -- | /(/-:
І 161 то 1 З2З2ЗН 6 «Я«Ь8«8Я (ТЗ - 8Н8 6. ЯЄ - - -
І 1 «АЄШ ШВА А - - Ж - 2 - 6ю« л «5 ж65«5 й оо 34 | я | ї | // | 77777777717171111111111 нн
БІ 171 «пШН 13 як ЗА 52-5--щ-6 - - в 111 в 37 | як | | - | /ї17я | - | : 03 111111 ня | нн е1Т-- -ОЙЗ А. А АА АГ ее З ех О ЛЯ ОЗ
Гн |1Є14 м Гн 1
І 7 5ІШКЗ--252ШВИ-22З01 тт СЯ СТ ОШЗ («Я ТЯ 6 ЗШ 1111 48111111 11111111 я 49111111 | тп 50111111 я | п 11111111 я | по 52 11111111111111111110020323231 | 1 я | тп 58111111 рони 1 | по 51111111 рони я | по 11111111111111111011110002511...1 1 56111111 11111111 они 1 я | по 5 111п 11111111 | п 58111111 рони 1 я | по 55 11111111111111111111111002З251 | ЯН 1 тп во 11111011 рони | по
Бе 1711111 ня | в | " ве 111111 ня | нн в Пн | ж | - 63| | Її"
Таблиця 1 -- 5-8--
МАСІ при 95 інгіб. МАСІ. | МАСІ. РСЗ | МАСІ. РЕС МАСІ при ор інгіб. сь
Пр-д 1 МКМ (РСЗ при 1 мкм людини людини 5 МІ/кг МАСІ. при 1 мозок миші людини) (РЕС людини) | (ІСво, мкМ) | (ІСво, мкМ) (миша) МКМ (миша) ІСео, МКМ) 64! 17111111 ни | и 65| (ГГ 17177771 вн 66| 71777111 ни | " 6! 111111 | и 68| ОО Гя 17777111 я 69! 117111 11111111 ни | " 79 |! Гн | и
Гн 72 | ГСГ11111ниі 53 | 11111111 ни | г
А! Гн 755 | ГТ 11111111 ни | " 76| 11111111 ни
Гн | вн | - 78| 71111111 ни | " 79 | ГГ 11111111 ни | У 801 ГГГ11111ни
Гн ва | СГТГ11111ни 83! 17111111 ни | " 84! Гн 85 1711111 11111111 ни | У 86| 17111111 11111111 ни | " 87 | ГГ 1111111 ни | " 88! 1711111 11111111 ни | " 89! 1Г1Г11111 ни 99! 1ГГ11111ни я ГТ 11111111 ни | " 92 | 1711 11111111 ни | " 93! 11711111 ня | вн | о" 84! 111111 6 1----3 ши ян т м 1 9! Гн 98! 17111111 ни | " 89! 17111111 ни вої! Гн я Гн | вн | о" ба |. ГГ ня | вн | о"
В 1ИВЗН А «5 й (5 «6 1 ло 104! ГТ 11111111 ни | " ло! ГГ ня | вн | о" лов! ГТ
Гн ло! СГ1Г1Г111111 ни | " 109! Гн | вн | о" мо! 11111111 ни | "
НГ г11111ниі ма! ГО 11111111 ни
ГГ 11111111 4! Гн 1117 |1111111111171Г1111111 ни 1ГС я 1 |Ї7117171111171С111111 ни
Таблиця 1 -- 5-8--
МАСІ при 95 інгіб. МАСІ. | МАСІ. РСЗ | МАСІ. РЕС МАСІ при ор інгіб. сь
Пр-д 1 МКМ (РСЗ при 1 мкм людини людини 5 МІ/кг МАСІ. при 1 мозок миші людини) (РЕС людини) | (ІСво, мкМ) | (ІСво, мкМ) (миша) МКМ (миша) ІСео, МКМ) 16 СГС С1111111111р ни
ГГ 1 11111111 ни 8! ГЕ 11111111 ни 9! ГЕ 1 1 11111111 ни 129. ГЕ 1 11111111 ня | вн | ГЦ
Гн 1111111 11111111 ни 122| Го и |1111111111171Г111111111р ни 123| ГЕ 11111111 ня | вн 124| Ге 11111111 нин | 7 125|. ГЕ 1 11111111 ни 126! Г 111 1111111111171С111111111 ни
ГЛ
128! ГЕ Ї1111111171Г111111111 ни 129|..1Г 111 1111111111171С11111111 ни 1301 СГ |1111111111171С1111111 нн
ГГ 1 11111111 ни 132| Го Ї111111171С111111111 ни 133111 11111111 ни 134! Го 111111171Г111111111 ни 135| я | 11 |117777711171С1711111111711 136Ї Гі 11111117 СС 137! Го 11111111 я 138! ГЕ Ї1111111171С111111111 ни 1391 ГЕ 1 11111111 ни 140! Го и |1111111111171Г111111111 ни
ГГ 1117 |1111111111171Г11111111 ни ла | | ож || ня | вн | ГО 43! | ож || ня | вн 44 | | ож 1/ | 77777777/Г!77777111117114 вне л45| | ож | СГ ни 146! | ож. | 7777777 Г!777771717117114 вне
АХ | 1 |11111171Г111111111р ни 48! | ож || ня | вн 49! | ож | С17111111111711р ни во! я | ож" | 7777777 | ня | вн | :
БІ я | ож | 77777 | я- | вн | :: ва! 3! л54| | ож || ня | вн | ГО | ож || ня | вн 56 | ож | С17111111111711 ни 157| | ож. | 7777777 Г!7177771171117114 вне 58! | 1 / | 7/7 / Ї777777711171147 159! ГЕ 1 11111111 ни вої Го 1117 1111111111171С11111171Є я ле я | 77/11 11111111 же | вне лва| о | 77/11 С11111111171Г111111 ни 63 я | 7/1771111111171С111171Г1111111 ни 164| | ож | 7777777 ГЇ7777771717117114 ве 165 | 1 | 7777777 ГЇ77771771717117114 ве 1в6| я | ож | 7777777 ГЇ7777771717117114 ве 167| я | ж | | 7/7. Ї777717171717171|1 ве
Таблиця 1
Фо інгіб. |, Фо інгіб. бут МАСІ, п МАСІ. при у інгіб. МАСІ | МАСІ РОЗ | МАСІ РЕС МАСІ. при ую інгіб. головний
Р-Д у МКМ (РСЗ при 1 мкм людини людини 5 МІ/кг МАСІ. при 1 мозок миші людини) (РЕС людини) | (ІСво, мкМ) | (ІСво, мкМ) (миша) МКМ (миша) ІСео, МКМ) 168| 1 | Ї111111117111111 1 1691 1 | 11111111 701 ж 1 | Ї1111111111р я | вн д|1 я! ж 1 | 11111111 нн д|1 7а| жк | 11111111 нн д|1 53! 1 11111111 1 74! 1 | 111111111111ро ни | в 75! йо |! |Ї111111111711411 1 1 76І 1 | Ї1111111111р я | вн д|1 я! 1 | 11111111 нн д|1 7в8І жов | Ї11111111117111111 1 79) жов | Ї11111111111ро не | в 180! 1 | 1ро ни | в в! 11111111 1о ни | в | 7 182! 1 | Її 1ро ж | 7 1/7 183 11 ЇЇ 184! 1111117 Ї11111111711111111Ї1 вн д|1 185! 11111111 Ї11111111711111111Ї1 1 186|1 1 | 11111111 1ро ж | в | 7 187| жов | 11111111 1 188! 1 | 11111111 1 1891 1 ЇЇ Ї111111111711111111 1 190! 11111111 11
І! 11111111 11 192! 111111 Ї1111111711111111Ї1 вн д1 93! 11111111 Г11111117111111Ї1 1 194! 1 | 11111111 1ро ни | в 1951 1 |! Ї1111111111711111 1 я 1 196|1 1 |! 11111111 1 197! жов |! Її Гр л98| 1 |! Ї11111111117111111111 1 1991 1 ЇЇ 11111111 2001 1 | 11111111 | в 201 | 1 | Ї1111111171111111 1 202! 1 | Ї1111111117111111 1 2031 жо | Ї111111111711111 1 204! 1 | 1ро ни | в 2051 жо | Ї111111111711111 1 2061 1 | 11111111 1ро ни | в 207| жк | 11111111 1ро ни | в 208| 1 | 11111111 | в 2091 жк 1 | 11111111 1ро ж | в 20! як 1 |! Ї111111111711411111 1 1 21 І жов | Ї1111111117111111 1 1 22! 1 | 11111111 1 23117111 | д|оИ 24! 17111111 ни 5! 17111111 | Д|оИ 26117111 нн Д|о 7! 11111111 8! 71111111 21911111 нн
Таблиця 1 57- 5-8--- й МАСІ при 95 інгіб. МАСІ | МАСІ. РСЗ | МАСІ. РЕС МАСІ при обінгіб. о р-д при 1 мкм людини людини МАСІ. при 1 . 1 МКМ (РОЗ) (РЕС людини) | (ІСво, мкМ) | (ІСво, мкм) | МЛК МКМ (миша) | Мозок мищі людини) " ' (миша) ІСво, мкМ) 22011111 1 11111111 нн | вн д|Ооп а! 11111111 | в 223| 71711111
А! 11111111 1 225| 71111111 1 226| 71111111 11111111 11111111 | в д|Ооп 228! 17111111 229.71 Г11111111 ні | нн |, ях - |С5о менше або дорівнює 100 нМ; "7" - ІСво більше 100 нМ і менше 1 мкМ; " - ІСво більше або дорівнює 1 мкМ і менше або дорівнює 10 мкМ.
ЯН - У інгібування більше або дорівнює 75 9; ЯЖ - 95 інгібування менше 75 95 і більше 25 95;
Я - У5 інгібування менше або дорівнює 25 95.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка характеризується структурою формули (І): в" о п ш м М ве «Тех 12 Се. Кк 13 Кк ; формула (І) де У являє собою -С(0)-; 7 являє собою Сз-вциклоалкіл; ВЗ являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце; при цьому 5-6-членне гетероарильне кільце і 9-10--ленне біциклічне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним, двома або трьома К-; кожний КЕ" незалежно вибраний з С.-валкілу, галогену, -СМ, С:і-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, Сгогетероциклоалкілу, -С1-валкіл-(Сгогетероциклоалкіл), фенілу, -СНг-фенілу, Сі.огетероарилу, - ОВ, -СО2НЯ ї -«СН»СО»ВЯ; при цьому Сгогетероциклоалкіл, -С:-валкіл(Сг-огетероциклоалкіл), феніл і Сіогетероарил необов'язково заміщені одним або двома К?; або два суміжні ЕК" утворюють б-членне циклоалкільне або б-членне гетероциклоалкільне кільце, при цьому циклоалкільне і гетероциклоалкільне кільця необов'язково заміщені одним або двома К?; кожний К? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сі-вєгетероалкілу, Сі- валкокси, Сз-зциклоалкілу, -С:-валкіл(Сз-ациклоалкіл), Сгогетероциклоалкілу, -СО2Н8, -«СН»СО» Ве ї -С1-валкіл(Сгоогетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного С.-валкілом; кожний Ке незалежно вибраний з Н і С:-валкілу; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу і Сз--циклоалкілу; В" являє собою Н, Сі-валкіл або -С:-валкіл-О-С:-валкіл; В"? являє собою Сз.валкіл; ВЗ являє собою Н або С. валкіл; і м дорівнює 0; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'З являє собою Н.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де КЕ" являє собою С -валкіл. Зо
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де К!? являє собою -СНз.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ вибраний із:
нм З С С г Х М М м Й М НМ щу | Й | М | Х М М М СЕ, М С св М М мое те-х х | х М р" -к Мо Мо М. ях НМ М о Хо А. СО ж М М М ж -М тав С Со с І ло нед. Оу о (У У СХ ж ж ж 5 з з з М и ДК ше яр М у і .
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою 9-10- членне біциклічне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома К-.
7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним, двома або трьома К-.
8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою 9-членне біциклічне гетероарильне кільце, заміщене одним або двома КЕ", при цьому кожний КЕ" незалежно вибраний з галогену, Сі.-валкілу і Сі-єгалогеналкілу.
9. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ являє собою незаміщене 9- членне біциклічне гетероарильне кільце.
10. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ вибраний із: СІ вх вх СІ / / З л о 5 Н У Пд
СІ СІ гас пове; 5 5 5 СІ с СІ Е
З і. Я 8 й Й й хх ра М 5 дом сі З СІ М Ор В й їч с М Ом Х Осо со Ол СО СС з Н з з з Х Х ве Е СГ, З Н нос с сю Со Н го 5 Е З ГО |З СІ , , Н , СІ ,
СІ СІ лин со Со сі м ОО о вс Ж ГУ з Ше йЖ-Е ех вх Фе ща ГУ С ща тм М М ї 19 О- СІ х СІ М Ї / У с А, рай м-ї М М хх М ХХ М ХХ Ф х ва св ом до С Ср соя си ЖИ З І сі пес о СЕ, сі р го Дн х х х КД СЮ СЮ » Се, т м-ї Х ДМ вх с Ос с до м-ї | / хх М М х М х Шо С вд вд
М М ос бог ос о о о 8 НН ; / ли р р пох тру я Є - М -д М сі і
11. Сполука, вибрана з: о се г пода; оо тру» о ХМ ХК і БИ ХХ Ї осв, во шловаи етоно Со О- А о СЕ, що М о Се ОА СОУ АК А / «о Кт -К о о се, ва А А ов, ХСЗуУ А
! о Хм Що о
-и о 7е А о ! " др Оу, я 7 | о х / пл я - цЦ АЖ я ей шов в их де -Ух де 4
ОЗ | ! ЦО о СЕ Готи з г 0 0се о М з МК ) Ж А М Х 7 ре АЙ КС Ж о нм о НМ ! о СЕ, ! о су, ах з о Се, 7 НМ о М Ку КА и о нм / м--х о СЕ, ! ! т о І х АХ АД м-М о п Фа ; ут» г ХХ НМ М М о СЕ, й нм т 5 но М-М о о СЕ м--М о се, І х У и Ж Г ХХ й НМ й нм М М й СГ ! о се, ! М---М о о СЕ, о А У АЖ, М А М о СЕ, ва: М щу і СУ В, 5 о СЕ, о ЖАКА лу М і і і ші ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
UAA202001526A 2017-08-29 2018-08-28 Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування UA126685C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762551721P 2017-08-29 2017-08-29
PCT/US2018/048372 WO2019046318A1 (en) 2017-08-29 2018-08-28 SPIROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126685C2 true UA126685C2 (uk) 2023-01-11

Family

ID=65527860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001526A UA126685C2 (uk) 2017-08-29 2018-08-28 Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11142526B2 (uk)
EP (1) EP3675847B1 (uk)
JP (1) JP7257387B2 (uk)
KR (1) KR20200046061A (uk)
CN (1) CN111050765B (uk)
AU (1) AU2018323459A1 (uk)
BR (1) BR112020004101A2 (uk)
CA (1) CA3072923A1 (uk)
CL (1) CL2020000462A1 (uk)
CO (1) CO2020001724A2 (uk)
CR (1) CR20200089A (uk)
DO (1) DOP2020000039A (uk)
EA (1) EA202090312A1 (uk)
EC (1) ECSP20013337A (uk)
ES (1) ES2952332T3 (uk)
GE (1) GEP20217327B (uk)
IL (1) IL272580B (uk)
JO (1) JOP20200023A1 (uk)
MA (1) MA50041A (uk)
MX (1) MX2020002251A (uk)
NI (1) NI202000014A (uk)
PE (1) PE20200664A1 (uk)
PH (1) PH12020500372A1 (uk)
SG (1) SG11202001022TA (uk)
UA (1) UA126685C2 (uk)
WO (1) WO2019046318A1 (uk)
ZA (1) ZA202001208B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013207252B2 (en) 2012-01-06 2016-06-09 H.Lundbeck A/S Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof
ES2861648T3 (es) 2016-05-12 2021-10-06 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de espirociclo y procedimientos de fabricación y uso de los mismos
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
ES2914363T3 (es) 2017-08-29 2022-06-09 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y métodos para su preparación y uso
AU2018323459A1 (en) 2017-08-29 2020-02-20 H. Lundbeck A/S. Spirocycle compounds and methods of making and using same
JP2023538757A (ja) * 2020-08-26 2023-09-11 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｍａｇｌ阻害剤として有用な複素環化合物
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207952A (pt) * 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
KR20100122508A (ko) 2008-03-05 2010-11-22 타가셉트 인코포레이티드 디아자비시클로알칸의 니코틴 아세틸콜린 수용체 서브-타입 선택성 아미드
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011040905A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Polyone Corporation Polyester articles having simulated metallic or pearlescent appearance
KR101859400B1 (ko) 2009-10-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
WO2011109277A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
FR2960875B1 (fr) * 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
AU2013207252B2 (en) 2012-01-06 2016-06-09 H.Lundbeck A/S Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof
UA116547C2 (uk) 2012-09-25 2018-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Біциклічні похідні
JP6647592B2 (ja) 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
US10093630B2 (en) * 2014-05-21 2018-10-09 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
MX2017011997A (es) * 2015-03-18 2018-05-28 Abide Therapeutics Inc Carbamatos de piperacina y metodos de preparacion y uso.
PE20180694A1 (es) 2015-07-31 2018-04-23 Pfizer Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il-carbamato y derivados de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il-carbamato como inhibidores de magl
WO2017087858A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
AR108012A1 (es) 2016-03-31 2018-07-04 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de azaespiro[3,4]octan-6-ona como inhibidores de magl
ES2861648T3 (es) 2016-05-12 2021-10-06 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de espirociclo y procedimientos de fabricación y uso de los mismos
JOP20190049A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JP2020500176A (ja) 2016-11-16 2020-01-09 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． 医薬製剤
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN110291083B (zh) 2016-11-16 2022-06-17 H.隆德贝克有限公司 Magl抑制剂的结晶形式
AU2018323459A1 (en) 2017-08-29 2020-02-20 H. Lundbeck A/S. Spirocycle compounds and methods of making and using same
ES2914363T3 (es) 2017-08-29 2022-06-09 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y métodos para su preparación y uso

Also Published As

Publication number Publication date
EA202090312A1 (ru) 2020-08-05
IL272580B (en) 2022-09-01
RU2020107163A3 (uk) 2022-03-15
CN111050765A (zh) 2020-04-21
IL272580A (en) 2020-03-31
DOP2020000039A (es) 2020-08-31
CN111050765B (zh) 2024-01-02
RU2020107163A (ru) 2021-09-30
CR20200089A (es) 2020-04-08
EP3675847C0 (en) 2023-07-12
CA3072923A1 (en) 2019-03-07
US11142526B2 (en) 2021-10-12
MX2020002251A (es) 2020-07-20
NI202000014A (es) 2020-07-28
AU2018323459A1 (en) 2020-02-20
BR112020004101A2 (pt) 2020-09-24
MA50041A (fr) 2020-07-08
PE20200664A1 (es) 2020-06-11
WO2019046318A1 (en) 2019-03-07
SG11202001022TA (en) 2020-03-30
KR20200046061A (ko) 2020-05-06
JP2020532545A (ja) 2020-11-12
EP3675847B1 (en) 2023-07-12
ES2952332T3 (es) 2023-10-30
ECSP20013337A (es) 2020-04-22
GEP20217327B (en) 2021-12-10
ZA202001208B (en) 2021-08-25
US20200255427A1 (en) 2020-08-13
EP3675847A1 (en) 2020-07-08
JP7257387B2 (ja) 2023-04-13
CL2020000462A1 (es) 2020-07-10
CO2020001724A2 (es) 2020-02-28
EP3675847A4 (en) 2021-01-06
JOP20200023A1 (ar) 2020-02-02
PH12020500372A1 (en) 2020-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126685C2 (uk) Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування
EP3318565B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
KR102015402B1 (ko) Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
CA2767648C (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
US11787803B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
JP2022542396A (ja) Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド
TW201920149A (zh) 二環酮化合物及其使用方法
CN112566915B (zh) 噻二唑irak4抑制剂
EP3386591B1 (en) Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof
US20230167118A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
TW202237577A (zh) 化合物、組合物及方法
RU2781639C2 (ru) Спироциклические соединения и способы их получения и применения
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
EA041386B1 (ru) Спироциклические соединения и способы их получения и применения
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
TW202416963A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途