ES2861648T3 - Compuestos de espirociclo y procedimientos de fabricación y uso de los mismos - Google Patents

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Michael B Shaghafi
Justin S Cisar
Cheryl A Grice
Todd K Jones
Olivia D Weber
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** donde: R1 es H o C1-6 alquilo; R2 es H o C1-6 alquilo; cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4; cada R4 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, - CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10; cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, - C1- 6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1- 6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2; cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2; cada R10 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, - CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8; p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0 o 1; y m es 1 o 2; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2; y cuando n sea 1, entonces m es 1; o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de espirociclo y procedimientos de fabricación y uso de los mismos
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides como el 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso. El dominio 6 de la serina hidrolasa ap-hidrolasa (ABHD6) es otro mediador lipídico.
Breve resumen de la invención
Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y/o ABHD6, y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad MAGL y/o ABHD6 en animales de sangre caliente tales como seres humanos.
El documento WO 2018/093949 describe carbamatos espirocíclicos y bicíclicos fusionados que son inhibidores de MAGL.
El documento WO 2015/003002 describe compuestos de carbamato de pirrolo-pirrol que son inhibidores de MAGL, FAAH y/o ABHD6.
El documento WO 2010/141817 describe compuestos de urea de diamina espirocíclica sustituida con heteroarilo, que son útiles como inhibidores de FAAH.
En un aspecto es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000002_0001
donde:
R1 es H o C1-6 alquilo;
R2 es H o C1-6 alquilo;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O )n H2;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R10 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
n es 0 o 1; y
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 se selecciona independientemente de halógeno, C1-6 haloalquilo, -NR5R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000003_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000004_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (la), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo y heteroarilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, -C(O)R8 y -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000004_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0 y m es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 1 y m es 1.
En otro aspecto es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor. En algunas realizaciones, es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor, donde el dolor es dolor neuropático. En algunas realizaciones, es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor, donde el dolor es dolor inflamatorio.
En otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la epilepsia/el trastorno convulsivo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la neuromielitis óptica (NMO). En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es el síndrome de Tourette. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo;
R2 es H o C1-6 alquilo;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R 10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R10 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0, 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0 , entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1; y
x e y son cada uno al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo;
R2 es H o C1-6 alquilo;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalqu cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo,
-C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo,
C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R10 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1; y
x e y son cada uno al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o C i-6 alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; cada R 10 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1; y
x e y son cada uno al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000007_0001
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; cada R 10 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SÜ2R8;
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 ;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1; y
x e y son cada uno al menos un aminoácido (aa).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta descripción re refiere, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL y/o ABHD6. Por ejemplo, en esta invención se proporcionan compuestos capaces de inhibir MAGL y/o ABHD6.
La referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando se utilizan en esta invención intervalos para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico varía entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y términos relacionados como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o procedimiento, o similar, descritos en esta invención, "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., C1-C15 alquilo). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (p. ej., C1-C13 alquilo). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C8 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (p. ej., C1-C5 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p. ej., C1-C4 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (p. ej., C1-C3 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (p. ej., C1-C2 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (p. ej., C1 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (p. ej., C5-C15 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p. ej., C5-C8 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (p. ej., C2-C5 alquilo). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., C3-C5 alquilo). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1-butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1, 1 -dimetiletilo (ferc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se definió anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1 -enilo (es decir, alilo), but-1 -enilo, pent-1 -enilo, penta-1,4-dienilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical mediante un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical son a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En determinadas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (p. ej., C1-C8 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (p. ej., C1-C5 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p. ej., C1-C4 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (p. ej., C1-C3 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (p. ej., C1-C2 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (p. ej., C1 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p. ej., C5-C8 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (p. ej., C2-C5 alquileno). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., C3-C5 alquileno).
"Aminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-N(Ra)2 o -Rc-N(Ra)-Rc, donde cada Rc es independientemente una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares; y cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo "Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n 2)n electrones deslocalizados según la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re- arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquinileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o con puentes, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El cicloalquilo está completamente saturado (es decir, contiene solo enlaces C-C sencillos) o parcialmente insaturado (es decir, contiene uno o más dobles enlaces). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (p. ej., C3-C8 cicloalquilo). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (p. ej., C3-C7 cicloalquilo). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (p. ej., C3-C6 cicloalquilo). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., C3-C5 cicloalquilo). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (p. ej., C3-C4 cicloalquilo). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2- fluoroetilo y similares. En algunas realizaciones, la parte alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, cloroetilo y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo.
"Heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., C1-C15 alquilo) que consiste en átomos de carbono e hidrógeno y uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente y el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. El heteroátomo o heteroátomos se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluido entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido. El heteroalquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillo condensados, con puentes o espirocíclicos. Los heteroátomos del radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está completa o parcialmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se emplea en esta memoria, el radical heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n 2)n electrones deslocalizados según la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o con puentes. El heteroátomo o heteroátomos del radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4 ,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4 ,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4 ,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4 ,5]tieno [2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4 ,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo).
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales heteroarilo.
"C -heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales heteroarilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, donde heteroarilo es como se definió anteriormente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -ORc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en esta invención estén contempladas en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en esta invención contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya isómeros geométricos E y Z ( p. ej., cis o trans.) así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (p. ej., cis o trans) de un doble enlace alqueno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En determinadas realizaciones, los compuestos presentados en esta invención existen como tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. "Opcionalmente sustituido" y "sustituido o no sustituido" y "no sustituido o sustituido" se usan indistintamente en esta invención.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de espirociclo descritos en esta invención abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en esta invención son las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, acético ácido, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales ejemplares incluyen, por lo tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclias y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas poliaminas y similares. Véase Berge y col., supra.
Como se emplea en esta memoria, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en esta invención. Estos términos se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía padece el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos
En esta invención se describen compuestos de espirociclo que son moduladores de MAGL y/o ABHD6. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención son útiles para tratar la epilepsia/el trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer o dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.
En algunas realizaciones, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
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donde:
R1 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o C i-6 alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; cada R10 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 ;
n es 0 o 1; y
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0 y m es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 1 y m es 1.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 5.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo).
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10, y R10 es halógeno En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10, y R10 es oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10 seleccionado de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O )R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es cicloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es halógeno En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -SO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -NR9C(O )R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NHC(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -NHSO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000015_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000015_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es aminoalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es-OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C(O)NH2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000017_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000017_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, -C(O)R8 y -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la):
Figure imgf000018_0002
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo;
R2 es H o C1-6 alquilo;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2;
cada R10 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
p es 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
n es 0 o 1; y
m es 1 o 2 ; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2 ; y cuando n sea 1, entonces m es 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0 y m es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 1 y m es 1.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (la), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0, 1, 2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 5.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O )R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C2-6 alquenilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C2-6 alquinilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo).
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 is -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10, y R10 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10, y R10 es oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10 seleccionado de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es C3-8 cicloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es halógeno En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -SO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -NR9C(O )R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NHC(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -NHSO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000021_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo, -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 aminoalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CO2H y C(O)NH2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C(O)NH2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, -C n , C1-6 haloalquilo, heterocicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno y un R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 haloalquilo y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000023_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, -C(O)R8 y -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000024_0001
donde:
R1 es H o C i-6 alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
cada R10 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 ;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 5.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo).
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R 10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10, y R10 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10, y R10 es oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10 seleccionado independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9c (o )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es cicloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -C(O)R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -SO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es -NR9C(O )R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -NHC(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NHSO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000026_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000026_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C i-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es aminoalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C(O)NH2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000028_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000028_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, -C(O)R8 y -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000029_0002
donde:
R 1 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, -CN, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4;
cada R4 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; cada R 10 se selecciona de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8; y
p es 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos C i-6 alquilo. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son ambos -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 5.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 se selecciona de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo).
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R 10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10, y R10 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con dos R 10, y R10 es oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10 seleccionado de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O )R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es cicloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -C(O)R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -C(O)n R8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R 10 es -C(O)NH2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es -SO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R 10 es -NR9C(O )R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -NHC(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R 10, y R10 es -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con un R10, y R10 es -NHSO2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000031_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1, R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000032_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, aminoalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es C1-6 haloalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es aminoalquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R3 es C(O)NH2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, halógeno, C1-6 haloalquilo, -C1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno y un R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es C1-6 alquilo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -OR7, y R7 es -C1-6 alquil(heterocicloalquilo). En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es halógeno, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es -Cl, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2 , un R3 es C1-6 haloalquilo y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es Ci-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C 1-6 haloalquilo, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C 1-6 alquilo, cicloalquilo, C 1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2 R8 , -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2 R8 , -NR9C(O )R8 y -NR9SO2 R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3 , un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es -CF3, un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C 1-6 alquilo, cicloalquilo, C 1-6 haloalquilo, halógeno, -CO2 R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2 R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2 R8.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C 1-6 alquilo, halógeno, C 1-6 haloalquilo, C 1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2 R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, y R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000033_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 2, un R3 es C 1-6 alquilo, halógeno, C 1-6 haloalquilo, -C 1-6 alquil(heterocicloalquilo), -OR7, -CO2 R8 o -C(O)NR8R9, y un R3 es -NR5R6, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000033_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno, dos o tres R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R4 seleccionados independientemente de C 1-6 alquilo, cicloalquilo, -C(O)R8 y -SO2 R8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000034_0001
Las realizaciones adicionales proporcionadas en esta invención incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en esta invención tiene la estructura proporcionada en los Ejemplos 1-281.
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000034_0002
donde R1, R2, R3, m, n y p se definen como en la Fórmula (I) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000034_0003
donde R1, R2, R3, m, n y p se definen como en la Fórmula (I) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En esta invención se describen inhibidores de monoacilglicerol lipasa (MAGL) que tienen la estructura de Fórmula (I). En una realización, los inhibidores de MAGL son inhibidores covalentes de MAGL, es decir, los compuestos de Fórmula (I) reaccionan con un residuo de serina de MAGL para formar un residuo de serina modificado, que comprende el grupo remanente de Fórmula (I); en tal realización, el grupo saliente de Fórmula (I) se elimina del compuesto de Fórmula (I). En una realización adicional, los inhibidores covalentes de MAGL reaccionan irreversiblemente con un residuo de serina de MAGL para formar el residuo de serina modificado.
La porción del grupo remanente de los compuestos de Fórmula (I) es:
Figure imgf000035_0001
La porción del grupo saliente de los compuestos de Fórmula (I) es:
Figure imgf000035_0002
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000035_0003
donde R1, R2, R3, m, n y p se definen como en la Fórmula (I) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000035_0004
donde R1, R2, R3, m, n y p se definen como en la Fórmula (Ia) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En esta invención se describen inhibidores de monoacilglicerol lipasa (MAGL) que tienen la estructura de Fórmula (Ia). En una realización, los inhibidores de MAGL son inhibidores covalentes de m Ag l , es decir, los compuestos de Fórmula (Ia) reaccionan con un residuo de serina de MAGL para formar un residuo de serina modificado, que comprende el grupo remanente de Fórmula (Ia); en tal realización, el grupo saliente de Fórmula (Ia) se elimina del compuesto de Fórmula (Ia). En una realización adicional, los inhibidores covalentes de MAGL reaccionan irreversiblemente con un residuo de serina de MAGL para formar el residuo de serina modificado.
La porción del grupo remanente de los compuestos de Fórmula (Ia) es:
Figure imgf000035_0005
La porción del grupo saliente de los compuestos de Fórmula (Ia) es:
Figure imgf000036_0001
Preparación de los Compuestos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en esta invención se preparan en función de técnicas de síntesis orgánica conocidas, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R.U.), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, R.U.), B d H Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R.U.), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, R.U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, R.U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, C n ), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en esta invención, o proporcionan antecedentes a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S.R. Sandler y col., "Organic Functional Group Preparations" 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en esta invención, o proporcionan antecedentes a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai ' s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2;"Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos específicos y análogos también se identifican a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (la American Chemical Society, Washington, DC, puede ser contactada para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles en el mercado en los catálogos son preparados opcionalmente por casas de síntesis química personalizadas, donde muchas de las casas de suministro químico estándar (p. ej., las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos de espirociclo descritos en esta invención es P.H. Stahl & C.G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descritos en esta invención se preparan mediante las rutas sintéticas generales descritas a continuación en los Esquemas 1-3.
Figure imgf000037_0001
En el Esquema 1 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula D. La reacción de la amina espirocíclica A con reactivos apropiados, tales como trifosgeno y HFIP, proporciona un carbamato intermedio B. La eliminación del grupo Boc con un ácido tal como el ácido trifluoroacético o HCl conduce a un intermedio de amina C. La aminación reductora proporciona un compuesto de espirociclo D. En algunas realizaciones, el R1 del compuesto D contiene un grupo protector. En realizaciones adicionales, se elimina el grupo protector y se realiza una funcionalización adicional del compuesto (p. ej., W-alquilación, O-alquilación, acilación o sulfonilación) para proporcionar otro compuesto de espirociclo de fórmula D. En algunas realizaciones, la W-alquilación del intermedio C usando el electrófilo apropiado proporciona un compuesto de espirociclo de fórmula D. En algunas realizaciones, la acilación del intermedio C seguida de reducción de amida, usando un reactivo tal como borano, proporciona un compuesto de espirociclo de fórmula D.
Figure imgf000037_0002
Otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula D se proporciona en el Esquema 2. La aminación por reducción de la amina espirocíclica E proporciona el compuesto intermedio F. La eliminación del grupo Boc con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o HCl, proporciona el intermedio G. El acoplamiento posterior con un reactivo tal como cloroformiato de hexafluoropropan-2-ilo proporciona un compuesto de espirociclo de fórmula D. En algunas realizaciones, la W-alquilación de la amina espirocíclica E usando el electrófilo apropiado proporciona el intermedio F.
Figure imgf000038_0001
En el Esquema 3 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula L. El material de partida H se alquila en condiciones fuertemente básicas para formar el intermedio J. La reducción del nitrilo a la amina seguida de aminación reductora proporciona el intermedio K. La ciclación del espirociclo usando los reactivos apropiados, tal como un catalizador de Pt(II), seguido de la eliminación del grupo PMB, y la formación de carbamato proporciona un compuesto de espirociclo de fórmula L.
Otras Formas de Compuestos
Isómeros
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en esta invención incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en esta invención incluyen todos los posibles tautómeros dentro de las fórmulas descritas en esta invención. En algunas situaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en esta invención incluyen todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las correspondientes mezclas de las mismas. En realizaciones adicionales de los compuestos y procedimientos proporcionados en esta invención, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en esta invención. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera a continuación, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en esta invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos descritos en esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en esta invención, y las sales, ésteres, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta descripción. Determinados compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, produce determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, la sal, éster, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos se preparan mediante cualquier procedimiento adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se marcan por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos en esta invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como solvatos. La descripción descrita en esta invención proporciona procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos. La descripción proporciona además procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en esta invención se preparan o forman convenientemente durante los procedimientos descritos en esta invención. A modo de ejemplo solamente, los hidratos de los compuestos descritos en esta invención se preparan convenientemente mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en esta invención existen en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los objetos de los compuestos y procedimientos proporcionados en esta invención.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, el compuesto de espirociclo como se describe en la presente memoria se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto de espirociclo descrito en esta invención se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en esta invención como un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), un excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o un portador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado sobre la base de una vía de administración elegida y una práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, p A (2005)).
Por consiguiente, se proporciona en esta invención una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de espirociclo descrito en esta invención, o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El portador o portadores (o excipiente o excipientes) es aceptable o adecuado si el portador es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el compuesto de espirociclo como se describe en la presente memoria es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente un 5 %, o menos de aproximadamente un 1 %, o menos de aproximadamente un 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un procedimiento de síntesis.
Estas formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), rectal, vaginal o en aerosol.
Procedimientos
En esta invención se describen procedimientos para modular la actividad de MAGL y/o ABHD6. Los procedimientos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en esta invención. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los procedimientos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en esta invención, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III). La capacidad de los compuestos descritos en esta invención para modular o inhibir MAGL y/o ABHD6 se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en esta invención. Otro aspecto de esta descripción proporciona procedimientos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL y/o ABHD6 en un paciente. Por ejemplo, en esta invención se proporcionan compuestos que son selectivos para inhibir MAGL o ABHD6, o ambos, en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas p. ej., FAAH, p. ej., inhibición de 10, 100, 1000 o más veces de MAGL sobre FAAH. En otras realizaciones, los compuestos descritos son más selectivos en la inhibición de MAGL en comparación con ABHD6.
En algunas realizaciones, es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor. En algunas realizaciones, es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor, donde el dolor es un dolor neuropático.
También se describen en esta invención procedimientos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesita un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico y neuropatía. Los procedimientos descritos incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en esta invención.
En otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula descrita en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En otra realización es un procedimiento para tratar la epilepsia/el trastorno convulsivo en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes, espasticidad o dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis o dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor agudo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, es un procedimiento para tratar el dolor por cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, es un procedimiento para tratar el dolor causado por neuropatía periférica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor central en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la fibromialgia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la migraña en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la espasticidad o el dolor asociado con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor torácico funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la osteoartritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para reducir la presión ocular intraocular (PIO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar el prurito en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar el síndrome de Down en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los procedimientos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en esta invención, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (II) o (III).
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan tal tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y estado del paciente, medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente, y otros factores, quedando la dosis adecuada en última instancia a discreción del médico encargado. Para el tratamiento de las afecciones y enfermedades clínicas indicadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en esta invención se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
También se contemplan en esta invención las terapias de combinación, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una forma sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición (p. ej., un comprimido o cápsula) que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones individuales (p. ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.
La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describió anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se realiza en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás en días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos están presentes en portadores farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación oral convencionales, que se administran simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, p. ej., para el tratamiento contemplado del dolor, un compuesto descrito se administra conjuntamente con otro terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor de cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de COX-2, acetaminofén y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Los terapéuticos adicionales, p. ej., para el tratamiento del dolor que se administran conjuntamente, incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros terapéuticos contemplados para la administración conjunta incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.
Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversas realizaciones y no se interpretará que limitan la descripción de ninguna manera.
EJEMPLOS
Lista de abreviaturas
Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de ferc-butilo
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Ci ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH2 CH2 Cl)
DCM diclorometano (CH2 Cl2 )
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et etilo
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1- -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HFIP 1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-ol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LAH hidruro de litio y aluminio
Me metilo
MeOH metanol
MS espectometría de masas
NMM W-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
PMB para-metoxibencilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se expresan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J se expresan en Hercios. Para los espectros de protones, se utilizó el pico de disolvente como pico de referencia.
Ejemplo 1: 1-(4-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Preparación de carbonato de bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
CF3 trifosgeno CF3 O c f 3
f 3c ^ ONa éter, ta, 2 h rAAAp,
Se cargó un matraz con hidruro de sodio (dispersión al 60 %, 8,16 g, 204 mmol). Se añadió éter (100 mL) y la reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (21 mL, 204 mmol) en 40 mL de éter mediante un embudo de adición durante 10 min. La solución quedó clara al final de la adición. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y a continuación se dejó calentar a ta y se agitó durante 20 min. La solución se transfirió mediante una cánula (~ 10 mL/min) a una solución a 0 °C de trifosgeno (10 g, 33,7 mmol) en éter (40 mL) dando como resultado una reacción exotérmica y la formación de un precipitado. La solución se agitó a ta durante 2 h. La reacción se filtró y los sólidos se lavaron con 50 mL de éter. El filtrado se concentró cuidadosamente (baño a 36 °C, 500 Torr) mediante evaporación rotatoria y produjo una solución turbia, que se dividió en una capa superior (orgánica) e inferior (fluorada). La capa inferior se retuvo y se encontró que era carbonato de bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (8,00 g, solución al 78 % en peso en éter, rendimiento del 51 %) y se almacenó y utilizó como solución sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 55,50 (hept, J = 5,7 Hz, 1H). RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 151,6, 123,9, 121,0, 118,2, 115,4, 72,5, 72,2, 71,8, 71,5, 71,1.
Etapa 2: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000044_0002
Se cargó un matraz con clorhidrato de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato de tere-butilo (3000 mg, 10,8 mmol), DCM (20 mL) y TEA (1,88 mL, 13,0 mmol). El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió mediante una jeringa carbonato de bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (4,34 mL, 10,84 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y se concentró.
Se añadió MeOH (50 mL) y la solución se concentró para producir 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-(te/r-butilo) bruto en forma de un sólido de color blanco. El material bruto se resuspendió en DCM (20 mL). Se añadió TFA (6 mL) y la reacción se agitó a ta durante 4 h. La reacción se concentró y se diluyó en DCM (100 mL) y NaOH 1 N (100 mL, pH final> 10). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (3000 mg, 8,97 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color naranja, que prosiguió sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 55,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,67 - 3,51 (m, 4 H), 3,00 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,83 (p, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,71 - 1,52 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 335,1 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000045_0001
Se cargó un vial con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (13 mg, 0,040 mmol) y DCM (2 mL). Se añadieron 4-Metoxibenzaldehído (5,3 mg, 0,040 mmol) y tamices moleculares (100 mg) y la reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (16 mg, 0,080 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 18 h. La reacción se vertió en salmuera (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 30 % de EtOAc en hexano) para producir 1-(4-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (18 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 5,69 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 2,91 (dtd, J = 22,4, 13,3, 2,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,58 (m, 6H), 1,45 - 1,36 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 455,2 [M+H]+.
Ejemplo 2: 1-(3-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,24 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,83 - 6,76 (m, 1 H), 5,80 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,83 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,00 (dt, J = 23,8, 12,9 Hz, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 1,90 - 1,67 (m, 6H), 1,58 - 1,45 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 455,1 [M+H]+.
Ejemplo 3: 1-(2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8­ diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,40 - 7,33 (m, 1 H), 7,24 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,81 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,00 (dtd, J = 21,4, 13,3, 2,6 Hz, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 2H), 1,92 - 1,74 (m, 6H), 1,55 - 1,45 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 455,1 [M+H]+.
Ejemplo 4: 1-(4-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-etoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1 -3 para proporcionar 1 -(4-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,79 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 1,79 (ddt, J = 22,8, 13,5, 8,2 Hz, 6H), 1,50 (td, J = 8,3, 7,8, 3,9 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 469,1 [M+H]+.
Ejemplo 5: 1-(3-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-etoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1 -3 para proporcionar 1 -(3-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido blanco. RMN H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,81 - 6,74 (m, 1 H), 5,79 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,00 (dtd, J = 22,5, 13,3, 2,5 Hz, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 1,90 - 1,66 (m, 6H), 1,55 - 1,39 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 6: 1-(2-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-etoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1 -3 para proporcionar 1 -(2-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,25 - 7 ,17 (m, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,81 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 3,63 (q, J = 13,4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 20,7, 13,3, 2,5 Hz, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 2H), 1,93 -1,78 (m, 6H), 1,56 - 1,40 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 7: 1-(2-cloro-3-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000046_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(2-cloro-3-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,79 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,80 (dd, J = 20,8, 4,9 Hz, 6H), 1,57 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 8: 1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metoxi-5-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(2-metoxi-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-o) 5 7,06 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 5,69 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,90 (dtd, J = 22,3, 13,3, 2,5 Hz, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 1,87 - 1,57 (m, 6H), 1,45 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473,1 [M+H]+.
Ejemplo 9: 1-(4-cloro-2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metoxi-4-clorobenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(4-cloro-2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-o) 57,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,79 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,99 (dtd, J = 22,3, 13,3, 2,5 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,99 - 1,69 (m, 6H), 1,53 - 1,43 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 10: 1-(3-cloro-2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metoxi-3-clorobenzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-cloro-2-metoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-o) 5 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,79 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 6H), 1,56 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 11: 1-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000047_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de formiato de 1-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-o) 5 8,54 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,57 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,00 (p, J = 13,4 Hz, 6H), 2,70 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,78 (dtd, J = 46,9, 13,2, 12,6, 5,3 Hz, 10H), 1,58 (d, J = 4,3 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 552,3 [M+H]+.
Ejemplo 12: 1-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de formiato de 1-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,44 (br s, 1 H), 7,26 - 7,14 (m, 1 H), 7,02 - 6,85 (m, 2H), 6,81 - 6,63 (m, 1 H), 5,89 - 5,61 (m, 1 H), 4,48 - 4,06 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,51 - 3,20 (m, 6H), 3,10 - 2,86 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,06 (s, 4H), 1,94 - 1,67 (m, 6H), 1,63 - 1,46 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 538,3 [M+H]+.
Ejemplo 13: 1-(3-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-(2-(morfolinoetoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de formiato de 1-(3-(2-(morfolinoetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,5 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,01 - 6,87 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 5,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,37 - 4,05 (m, 4H), 3,91 - 3,75 (m, 4H), 3,72 - 3,59 (m, 2H), 3,11 - 2,90 (m, 4H), 2,88 - 2,63 (m, 6H), 2,03 - 1,69 (m, 6H), 1,67 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 554,1 [M+H]+.
Ejemplo 14: 1-(4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-(2-(morfolinoetoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de formiato de 1-(4-(2-(morfolinoetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 4,30 - 4,12 (m, 2H), 3,51 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,21 (br s, 4H), 3,07 - 2,88 (m, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 1,96 - 1,56 (m, 12H), 1,50 (d, J = 11,1 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 586,2 [M+H]+.
Ejemplo 15: 1 -(3-cloro-4-(2-(piperidin-1 -il))etoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de formiato de 1-(3-cloro-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)bencil-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,76 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 4,30 - 4,12 (m, 2H), 3,51 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,21 (br s, 4H), 3,07 - 2,88 (m, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 1,96 - 1,56 (m, 12H), 1,50 (d, J = 11,1 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 586,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: 1 -(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-W,M-dimetilpiperidina-4-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Se cargó un tubo sellado con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (520 mg, 2,71 mmol), W,W-dimetilpiperidina-4-carboxamida (507 mg, 73,2 mmol) y carbonato de potasio (1,2 g, 8,66 mmol). Se añadió DMA (4 mL) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 20 h. La reacción se enfrió a ta y a continuación se diluyó con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3x) y con una solución sat. de NH4Cl (1x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-W,W-dimetilpiperidina-4-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo (489 mg, rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,08 - 2,96 (m, 5H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000049_0003
Se cargó un vial equipado con 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-W,W-dimetilpiperidina-4-carboxamida (124 mg, 0,379 mmol) y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (109 mg, 0,455 mmol). Se añadió d C m (5 mL) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió a ta. Se añadieron tamices de 4 Á moleculares (100 mg) y el vial se purgó con N2 y se agitó a ta durante 2 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (88 mg, 0,417 mmol). Se dejó agitar la reacción a ta durante la noche. La reacción se filtró sobre Celite y se aclaró con MeOH, a continuación se concentró y se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (128 mg, rendimiento del 61 %). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,79 - 7,69 (m, 1 H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 4,23 - 4,03 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,90 - 2,55 (m, 7H), 2,10 - 1,97 (m, 4H), 1,87 - 1,59 (m, 8H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000050_0001
Se cargó un vial con 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (128 mg , 0,232 mmol). Se añadió DCM (3 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano mediante una jeringa (0,347 mL, 1,39 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió MeOH y la mezcla se concentró para producir un sólido. El sólido se disolvió en DCM (3 mL) y DIEA (0,2 mL) y se agitó a ta. Se cargó un vial separado con trifosgeno (241 mg, 0,814 mmol). A este vial se le añadió DCM (3 mL). A continuación, la mezcla se purgó con N2 y se agitó a ta durante 5 min. El vial se enfrió a 0 °C y se añadió HFIP (444 mg, 2,64 mmol), seguido de DIEA (525 mg, 4,07 mmol). La mezcla se dejó agitar a ta durante 45 min. En ese momento, el contenido del primer vial se transfirió a la mezcla de HFIP, gota a gota mediante una jeringa, y la solución se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución sat. de NaHCO3 (3x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida y HPLC preparativa para proporcionar 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente (61 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,73 - 7,66 (m, 1 H), 7,33 - 7,29 (m, 1 H), 7,28 - 7,24 (m, 1 H), 5,84 - 5,72 (m, 1 H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,21 - 3,09 (m, 5H), 3,08 -2,92 (m, 5H), 2,80 - 2,59 (m, 5H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,91 - 1,62 (m, 8H), 1,57 - 1,46 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 647,3 [M+H]+.
Ejemplo 17: 2-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado, pirrolidina y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapas 1-3 para proporcionar 2-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,29 -7.26 (m, 1 H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 5,84 - 5,70 (m, 1 H), 3,62 - 3,38 (m, 6H), 3,33 - 3,15 (m, 4H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 4H), 1,75 - 1,53 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 18: 2-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-trifluorometil-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado, y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol y 2,8-diaza-espiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapas 1-3 para proporcionar 2-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,43 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,76 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (dd, J = 8,5, 3,9 Hz, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,42 (dt, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 2,53 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 1,55 (dt, J = 11,7, 6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 19: 1-(4-cloro-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(5-cloro-2-formilfenil)piperazina-1-carboxilato de rere-butilo
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y piperazina-1-carboxilato de tere-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1, con la excepción de que se usaron DMSO y 120 °C, y se produjo 4-(5-cloro-2-formilfenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,25 (s, 1 H), 7 ,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,09 - 3,02 (m, 4H), 1,51 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 586,2 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(4-(tere-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000051_0003
Se cargó un vial con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (300 mg, 0,900 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas 1-2 y DCM (5 mL). Se añadieron tamices moleculares (300 mg) y 4-(5-cloro-2-formil-fenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (276 mg, 0,850 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 10 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (240 mg, 1,14 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La reacción se vertió en salmuera (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc en hexano) para producir 1-(2-(4-(tere-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (388 mg, 0,603 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,43 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 15,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,06 - 2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 - 1,63 (m, 6H), 1,54 - 1,42 (m, 11 H). LCMS (ESI, m/z): 643 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-cloro-2-(piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000051_0004
Se cargó un vial con 1-(2-(4-(tere-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (388 mg, 0,600 mmol) y DCM (16 mL). Se añadió TFA ( 4 mL) y la reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en d C m (50 mL), se vertió en una solución sat. de Na2CO3 (40 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir 1-(4-cloro-2-(piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (300 mg, 0,552 mmol, rendimiento del 92 %) que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (ESI, m/z): 543,2 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-cloro-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000052_0001
Se cargó un tubo de pared gruesa con 1 -(4-cloro-2-(piperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (60 mg, 0,110 mmol), carbonato de potasio (61 mg, 0,440 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (24 mg, 0,110 mmol) en MeCN (3,6 mL) y terc-butanol (8,4 mL). La reacción se calentó a 120 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de Na2CO3 (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (45 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,48 -7,41 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 2H), 5,79 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,74 - 4,66 (m, 1 H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,08 - 2,92 (m, 6H), 2,87 - 2,80 (m, 1 H), 2,80 - 2,59 (m, 7H), 1,90 - 1,66 (m, 6H), 1,48 (t, J = 10,4 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 589,2 [M+H]+.
Ejemplo 20: 1 -(2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 19, Etapas 1-4 y produjo 1-(2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,79 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,09 - 2,93 (m, 6H), 2,89 - 2,64 (m, 8H), 1,91 - 1,66 (m, 6H), 1,51 (t, J = 10,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 623,2 [M+H]+.
Ejemplo 21: 2-(4-cloro-2-morfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-morfolinobenzaldehído (preparado a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y morfolina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(4-cloro-2-morfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,37 - 7,31 (m, 1 H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 5,84 - 5,70 (m, 1 H), 3,92 - 3,83 (m, 4H), 3,65 - 3,52 (m, 4H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 4H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 544,3 [M+H]+.
Ejemplo 22: 2-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (preparado a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y morfolina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,61 - 7,52 (m, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 1 H), 7,29 - 7,28 (m, 1 H), 5,82 - 5,71 (m, 1 H), 3,94 - 3,82 (m, 4H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,61 -3,50 (m, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 4H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 1,75 - 1,54 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 578,2 [M+H]+.
Ejemplo 23: 2-(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (preparado a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y piperidina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,59 - 7.54 (m, 1 H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 5,83 - 5,73 (m, 1 H), 3,68 (s, 2H), 3,59 - 3,42 (m, 4H), 2,97 - 2,88 (m, 4H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,52 - 2,41 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 6H), 1,66 - 1,58 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 576,2 [M+H]+.
Ejemplo 24: 2-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(piperidin-1-il)benzaldehído (preparado a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y piperidina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(4-cloro-2-(piperidin-1 -il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 5,84 - 5,72 (m, 1H), 3,65 - 3,41 (m, 6H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 1,81 - 1,41 (m, 12H). LCMS (ESI, m/z): 542,2 [M+H]+.
Ejemplo 25: 2-(4-cloro-2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)benzaldehído (preparado a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(4-cloro-2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,34 (s, 1 H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 5,83 - 5,71 (m, 1 H), 4,12 - 4,03 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 6H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 4H), 2,99 - 2,86 (m, J = 4,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 26: 2-(2-(tetrahidro-1 HLfuro[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (preparado a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de tero-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2) en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar 2-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformooí) 57,61 - 7,51 (m, 1 H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 5,84 - 5,69 (m, 1 H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 4H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,20 - 3,04 (m, 4H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 1,75 -1,56 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 604,3 [M+H]+.
Ejemplo 27: 1-(3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: Preparación de 1-(3-hidroxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000054_0003
Se cargó un vial con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (100 mg, 0,300 mmol), preparado en función del Ejemplo 1, Etapas 1-2 y DCM (2 mL). Se añadieron 3-Hidroxibenzaldehído (36 mg, 0,300 mmol) y tamices moleculares y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (94 mg, 0,450 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 20 % de EtOAc en hexano) para producir 1-(3-hidroxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,64 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,23 (br s, 1 H), 5,80 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,29 - 4,17 (m, 2H), 3,52 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,77 (dddt, J = 31,4, 17,7, 13,2, 6,3 Hz, 6H), 1,50 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 441,1 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000054_0004
Se cargó un vial con 1-(3-hidroxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (40 mg, 0,090 mmol), carbonato de cesio (57 mg, 0,180 mmol) y DMSO (0,50 mL). Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-Fluoroetilo (19 mg, 0,090 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 18 h. La reacción se vertió en EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución sat. de Na2CÜ3 (3 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice con una elución en gradiente (EtOAc en hexano) para producir 1-(3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (13 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 28 %). R m N 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 - 6,77 (m, 1H), 5,80 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,87 - 4,80 (m, 1 H), 4,75 - 4,68 (m, 1 H), 4,30 - 4,16 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,00 (dtd, J = 22,8, 13,3, 25 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 1,90 -1,66 (m, 6H), 1,56 - 1,46 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 487,1 [M+H]+.
Ejemplo 28: 1-(4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldehído
Figure imgf000055_0002
Se cargó un vial con carbonato de cesio (211 mg, 0,650 mmol) y DMSO (2 mL) y la reacción se agitó durante 5 min a ta antes de la adición de 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (71 mg, 0,330 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La solución resultante se vertió en EtOAc (150 mL) y se lavó con una solución sat de carbonato de sodio (3 x 50 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se sometió a cromatografía en una columna de sílice para proporcionar 1-[[4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)fenil]metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de [2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo] (10 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 9,95 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 4,95 - 4,87 (m, 1 H), 4,83 - 4,75 (m, 1 H), 4,45 - 4,31 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000055_0003
Se cargó un vial con 4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (39 mg, 0,190 mmol), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (64 mg, 0,190 mmol), DCM (1 mL) y tamices moleculares. Después de agitar a ta durante 5 min, se añadió NaBH(OAc)3 (48 mg, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice con un gradiente primero usando hexano/acetona y segundo usando una columna de sílice con DCM/MeOH y produjo 1-(4-cloro-3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (64 mg, 0,120 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,28 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,85 - 5,70 (m, 1 H), 4,89 -4,82 (m, 1 H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,98 (dt, J = 24,9, 12,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 6H), 1,52 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 521,1 [M+H]+.
Ejemplo 29: 1-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000055_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 28, Etapas 1-2 y produjo 1-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,13 - 6,91 (m, 2H), 6,88 (dq, J = 6,2, 2,2 Hz, 1 H), 5,90 - 5,67 (m, 1H), 4,94 - 4,63 (m, 2H), 4,44 - 4,10 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,00 (dt, J = 25,1, 13,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,76 (dtt, J = 35,9, 13,0, 5,4 Hz, 6H), 1,59 - 1,41 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 505,1 [M+H]+.
Ejemplo 30: 1-(4-cloro-2-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 28, Etapas 1-2 y produjo 1-(4-cloro-2-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 1 H), 5,70 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,77 - 4,70 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,19 -4,05 (m, 4H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 2,89 (dtd, J = 21,7, 13,3, 2,4 Hz, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 5H), 1,44 - 1,34 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 521,1 [M+H]+.
Ejemplo 31: 1-(4-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 28, Etapas 1-2 y produjo 1-(4-(2-fluoroetoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,83 (ddd, J = 4,3, 3,0, 1,3 Hz, 1 H), 4,74 - 4,67 (m, 1 H), 4,29 -4,13 (m, 4H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,80 (ddq, J = 22,9, 9,8, 5,9, 4,6 Hz, 6H), 1,60 - 1,40 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 487,1 [M+H]+.
Ejemplo 32: 1-(4-cloro-3-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, yoduro de etilo y 4-cloro-3-hidroxibenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 28, Etapas 1 -2 y produjo 1 -(4-cloro-3-etoxibencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,31 - 7,22 (m, 1H), 6,92 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,79 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,64 (m, 6H), 1,56 - 1,42 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 503,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000056_0004
Etapa 1: Preparación de 1-(3-bromo-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000057_0001
Se cargó un vial con 3-bromo-5-clorobenzaldehído (207 mg, 0,943 mmol). El sólido se disolvió en DCM (5 mL) y se agitó a ta. Se añadió 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-Butilo (300 mg, 1,08 mmol) seguido de tamices moleculares de 4 Á (300 mg). El vial se purgó con N2 y se agitó a ta durante 2 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (219 mg, 1,03 mmol) y la reacción se dejó agitar a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se aclaró con MeOH. La mezcla se concentró, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir 1-(3-bromo-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (254 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,38 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 2H), 2,85 - 2,71 (m, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,43 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 451,2 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000057_0002
Se cargó un vial con 1 -(3-bromo-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (129 mg, 0,291 mmol). A este vial se le añadió Pd(OAc)2 (7 mg, 0,029 mmol), RuPhos (54 mg, 0,117 mmol) y f-BuONa (42 mg, 0,438 mmol). A continuación, el vial se lavó abundantemente con N2 y se evacuó 3 veces. Se añadió morfolina (28 mg, 0,321 mmol) al vial, seguido de THF anhidro (3 mL). La mezcla agitada resultante se calentó a 80 °C durante 8 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta después de lo cual se añadió H2 O (5 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (45 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,73 - 6,64 (m, 1H), 6,62 - 6,55 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,08 - 2,93 (m, 4H), 2,72 - 2,45 (m, 4H), 1,75 - 1,57 (m, 4H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,37 - 1,29 (m, 9H), 1,29 -1,19 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000057_0003
Se cargó un vial con 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (45 mg, 0,100 mmol). Se añadió DCM (3 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano mediante una jeringa (0,150 mL, 0,600 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió MeOH y la mezcla se concentró para producir un sólido. El sólido se disolvió en DCM (3 mL), se añadió DIEA (0,2 mL) y la reacción se agitó a ta. Se cargó un vial separado con trifosgeno (87 mg, 0,295 mmol). A este vial se le añadió DCM (3 mL). A continuación, la mezcla se purgó con N2 y se agitó a ta durante 5 min. El vial se enfrió a 0 °C y se añadió HFIP (0,118 mL, 0,959 mmol), seguido de DIEA (0,257 mL, 1,47 mmol). La mezcla se dejó agitar a ta durante 45 min. En ese momento, el contenido del primer vial se transfirió a la mezcla de HFIP, gota a gota mediante una jeringa, y la solución se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución sat. de NaHCO3 (3x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida y HPLC preparativa para producir 1-(3-cloro-5-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (15 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,76 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,76 - 5,61 (m, 1H), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,86 - 3,69 (m, 4H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 3,15 - 3,03 (m, 4H), 3,02 - 2,81 (m, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 2H), 1,85 - 1,51 (m, 6H), 1,47 - 1,32 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544,2 [M+H]+.
Ejemplo 34: 1-(3-cloro-5-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de pirrolidina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-cloro-5-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,68 -6,62 (m, 1 H), 6,45 - 6,34 (m, 2H), 5,85 - 5,72 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 4H), 3,10 - 2,91 (m, 2H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 4H), 1,88 - 1,69 (m, 6H), 1,50 (ddt, J = 13,2, 7,7, 2,3 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 35: 1-(3-morfolino-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-morfolino-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,03 - 6,86 (m, 3H), 5,75 - 5,62 (m, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,12 (s, 4H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 6H), 1,47 - 1,37 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578,2 [M+H]+.
Ejemplo 36: 1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 56,78 (s, 1 H), 6,54 (d, 2H), 5,77 - 5,65 (m, 1 H), 4,22 - 4,05 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,29 - 3 ,17 (m, 4H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 4H), 1,83 - 1,57 (m, 6H), 1,49 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 37: 1-(3-morfolino-5-(trifluorometoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-5-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-morfolino-5-(trifluorometoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 56,84 - 6,70 (m, 2H), 6,59 (s, 1 H), 5,86 - 5,71 (m, 1 H), 4,33 -4,16 (m, 2H), 3,94 - 3,80 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 4H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594,2 [M+H]+.
Ejemplo 38: 1-(3-cloro-5-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-cloro-5-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,71 (s, 1H), 6,47 (d, 2H), 5,83 - 5,73 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,13 - 2,91 (m, 4H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 1,92 - 1,62 (m, 6H), 1,55 - 1,42 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 39: 1-(3-cloro-5-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de clorhidrato de 4-fluoropiperidina disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-cloro-5-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 56,72 (s, 1 H), 6,68 (s, 2H), 5,74 - 5,63 (m, 1 H), 4,84 - 4,58 (m, 1 H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,49 - 3,37 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3 ,17 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,66 -2,55 (m, 2H), 2,00 - 1,82 (m, 4H), 1,79 - 1,66 (m, 4H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 560,3 [M+H]+.
Ejemplo 40: 1 -(3-cloro-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1-(metilsulfonil)piperazina disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1-(3-cloro-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,92 - 6,84 (m, 1 H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 5,82 -5,70 (m, 1 H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 4H), 3,33 - 3,25 (m, 4H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 621,3 [M+H]+.
Ejemplo 41: 1 -(3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1 -ciclopropilpiperazina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1 -(3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,09 - 7,02 (m, 2H), 6,99 (s, 1 H), 5,78 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,31 - 4,14 (m, 2H), 3,66 - 3,52 (m, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 4H), 3,08 -2,91 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 4H), 2,75 - 2,62 (m, 2H), 1,95 - 1,67 (m, 7H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 0,56 - 0,44 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 617,2 [M+H]+.
Ejemplo 42: 1-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,1 -dióxido de tiomorfolina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1 -(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,06 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,75 - 5,62 (m, 1 H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 4H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,11 -3,01 (m, 4H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 1,85 - 1,69 (m, 4H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 626,2 [M+H]+.
Ejemplo 43: 1-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1-(metilsulfonil)piperazina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1 -(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,13 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,83 -5,72 (m, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 3,37 -3,31 (m, 4H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 2,88 - 2,81 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 655,2 [M+H]+.
Ejemplo 44: 1-(3-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de clorhidrato de 4-(trifluorometil)piperidina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1 -3 para proporcionar 1 -(3-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformoa) 57,02 - 6,87 (m, 3H), 5,75 - 5,62 (m, 1 H), 4,22 - 4,05 (m, 2H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,74 - 2,54 (m, 4H), 2,20 - 2,03 (m, 1 H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,51 (m, 7H), 1,46 - 1,34 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 644,2 [M+H]+.
Ejemplo 45: 1-(3-(4-fluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de clorhidrato de 4-fluoropiperidina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1 -(3-(4-fluoropiperidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,06 (s, 2H), 7,02 (s, 1 H), 5,84 - 5,72 (m, 1 H), 4,98 - 4,73 (m, 1 H), 4,33 - 4,17 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 3,31 -3,22 (m, 2H), 3,10 - 2,91 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,91 - 1,69 (m, 6H), 1,58 - 1,44 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594,3 [M+H]+.
Ejemplo 46: 1-(3-(tetrahidro-1 HLfuro[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 33, Etapas 1-3 para proporcionar 1 -(3-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformoa) 56,85 (s, 1 H), 6,66 - 6,56 (m, 2H), 5,74 - 5,62 (m, 1 H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,80 (m, 4H), 2,65 - 2,51 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 604,2 [M+H]+.
Ejemplo 47: 1-(3-(azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de azetidina disponible en el mercado y 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1 y el Ejemplo 1, Etapas 2-3 para proporcionar 1-(3-(azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 6,84 (s, 1 H), 6,42 (s, 2H), 5,74 - 5,60 (m, 1 H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,89 - 3,76 (m, 4H), 3,53 - 3,39 (m, 2H), 3,01 - 2,80 (m, 2H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,84 - 1,59 (m, 6H), 1,45 - 1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 548,2 [M+H]+.
Ejemplo 48: 2-(4-clorobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000061_0003
Etapa 1: Preparación de 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo
NaBH(OAc)3
Figure imgf000061_0004
tamices moleculares de 4A
Figure imgf000061_0005
,PMB
■0HO ta, durante la noche nq-
DCM
Se cargó un matraz con 4-metoxibenzaldehído (2,5 g, 18,1 mmol), piperidina-4-carbonitrilo (2,0 g, 18,2 mmol), DCM (50 mL) y tamices moleculares (4 g). Después de agitar a ta durante 30 min, se añadió NaBH(OAc)3 (5,75 g, 27,2 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 18 h. La reacción se diluyó en DCM (200 mL) y se lavó con una solución acuosa sat. de Na2CO3 (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para producir 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo (4100 mg, 17,8 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,31 - 7,19 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,66 (br s, 3H), 2,32 (br s, 2H), 2,00 - 1,81 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 231,2 [M+H]+
Etapa 2: Preparación de 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000062_0001
Se cargó un matraz con THF (20 mL) y DIPEA (3,2 mL, 23,1 mmol) y se enfrió a -78 °C. La solución se trató con nbutiMitio (9,0 mL, 21,4 mmol) y se agitó a -78 °C durante 15 min. Se cargó un matraz separado con 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo y THF (40 mL) y se enfrió a -78 °C. La solución de LDA se añadió mediante una jeringa a la cianopiperidina a -78 °C. La solución se volvió amarilla y se agitó a -78 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota 3-Bromo-2-metil-prop-1 -eno (3,6 mL, 35,6 mmol) en THF (10 mL) a la solución de cianopiperidina a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 75 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para producir 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidina-4-carbonitrilo (3700 mg, 13,0 mmol, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 4,88 -4,83 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,87 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,37 - 2,26 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 5H), 1,64 - 1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 285,1 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina
Figure imgf000062_0002
Se cargó un matraz con 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidina-4-carbonitrilo (560 mg, 1,97 mmol) y éter dietílico (10 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota LAH (2,4 M en THF, 3,3 mL, 7,88 mmol). La reacción se agitó durante 5 min a 0 °C y a continuación a ta durante 1 h. La solución se enfrió a 0 °C y H2O (250 pL), seguido de solución acuosa de NaOH al 10 % (280 pL) y H2O adicional (840 pL). La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con éter (2 x 20 mL). El filtrado se concentró para producir (1 -(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (560 mg, 1,94 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite transparente que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 - 7,20 (m, 3H), 6,91 - 6,82 (m, 3H), 4,89 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,47 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,41 (dh, J = 22,7, 5,7 Hz, 4H), 2,08 (s, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (q, J = 9,7, 7,4 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 289,2 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de W-(4-clorobencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina
Figure imgf000062_0003
Se cargó un matraz con tamices moleculares (1 g), (1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (288 mg, 1,0 mmol) y MeOH (20 mL). Se añadió 4-Clorobenzaldehído (140,5 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se filtró, se concentró y se resuspendió en MeOH (20 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (100 mg, 2,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se apagó a 0 °C con HCl 1 N (5 ml) y solución sat. de Na2CO3 (30 ml), y la solución se extrajo con DCM (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 10 % de NH3 (MeOHic 2 M) en DCM) para producir W-(4-clorobencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (358 mg, 0,867 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,34 - 7,20 (m, 6H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 4,86 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,51 - 2,40 (m, 4H), 2,34 - 2,28 (m, 2H), 2,13 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,54 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 413,3 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 2-(4-clorobencil)-8-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000063_0001
Se cargó un vial con W-(4-clorobencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (220 mg, 0,530 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min. Se añadieron [Pt(II)Cl2(C2H4)]2 (34 mg, 0,110 mmol) y tBuXPhos (54 mg, 0,130 mmol) y la reacción se calentó a 110 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (150 mL) y se lavó con una solución ac. de Na2CO3 (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 5 % de NH3 (metanólico 2 M en DCM) para producir 2-(4-clorobencil)-8-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (119 mg, 0,288 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite transparente blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,33 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,49 - 2,18 (m, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,10 (d, J = 1,5 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 413,3 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 2-(4-clorobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000063_0002
Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,02 mL, 0,170 mmol) en DCM (1 mL) a una solución de 2-(4-clorobencil)-8-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (48 mg, 0,120 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y se concentró. El material bruto se resuspendió en MeOH ( 5 mL) y se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron al residuo DCM (3 mL) y TEA (100 pL). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió carbonato de bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (0,09 mL, 0,120 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se apagó con MeOH (0,5 mL) y se concentró. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 30 % de EtOAc en hexanos) para producir 2- (4-clorobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (22 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 39 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,39 - 7,13 (m, 4H), 5,75 (hept, J = 6,3, 1,5 Hz, 1 H), 3,63 - 3,29 (m, 6H), 2,59 - 2,36 (m, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 6H), 1,25 - 1,06 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 487,2 [M+H]+.
Ejemplo 49: 2-(4-cloro-2-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina y 4-cloro-2-metoxibenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapas 4-6 y produjo 2-(4-cloro-2-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,38 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 (dt, J = 8,1,2,1 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,84 - 5,69 (m, 1 H), 3,86 - 3,80 (m, 3H), 3,53 - 3,37 (m, 6H), 2,60 - 2,47 (m, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 517,1 [M+H]+.
Ejemplo 50: 2-(4-cloro-2-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina y 4-cloro-2-morfolinobenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapas 4-6 y produjo 2-(4-cloro-2-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7 ,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 4H), 2,86 (q, J = 3,7 Hz, 4H), 2,39 (s, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 4H), 1,06 (d, J = 2,3 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 572,1 [M+H]+.
Ejemplo 51: 3,3-dimetil-2-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: Preparación de W-(4-metoxibencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó a partir de (1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina y 4-metoxibenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 4 y produjo W-(4-metoxibencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina. LCMS (ESI, m/z): 409,1 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2,8-bis(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó a partir de W-(4-metoxibencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 5, a excepción de que se utilizó un tiempo de reacción de 18 h. La reacción proporcionó 2,8-bis(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,75 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 - 3,36 (m, 6H), 2,48 (s, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 8H), 1,14 (d, J = 3,1 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 409,2 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000064_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 2,8-bis(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano en función del procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 6 y produjo 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,26 (s, 2H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 5,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,56 - 3,34 (m, 6H), 2,49 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,65 (s, 2H), 1,59 (dt, J = 10,3, 5,5 Hz, 4H), 1,15 (d, J = 3,2 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 483,1 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000065_0001
Se cargó un matraz con 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (590 mg, 1,22 mmol), MeOH (20 mL), formiato de amonio (385 mg, 6,11 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (250 mg, 0,060 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, se diluyó en DCM, se lavó con una solución sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 100 % de acetona en hexano) para producir 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (400 mg, 1,10 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 55,73 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,84 (br s, 1 H), 1,63 - 1,43 (m, 6H), 1,17 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 363,1 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(trifluorometil)-2-morfolinobenzaldehído
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(trifluorometil)-2-fluorobenzaldehído y morfolina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 16, Etapa 1, con la excepción de que se usaron DMSO y 120 °C, y produjo 4-(trifluorometil)-2-morfolinobenzaldehído en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,21 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 - 6,96 (m, 2H), 4,11 - 3 ,77 (m, 4H), 3 ,17 - 2,96 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 226,0 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 3,3-dimetil-2-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000065_0003
Se cargó un vial con 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (42 mg, 0,170 mmol), 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y DCM (2 mL). Se añadieron tamices moleculares (500 mg) y ácido acético (7 mg, 0,110 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (35 mg, 0,170 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla se vertió en salmuera (30 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 50 % de EtOAc en hexano) para producir 3,3-dimetil-2-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (45 mg, 0,072 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 5,81 - 5,67 (m, 2H), 3,87 (t, J = 3,7 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 4H), 3,00 - 2,94 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,54 (m, 4H), 1,16 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 606,1 [M+H]+.
Ejemplo 52: 2-(2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 51, Etapas 5-6 y produjo 2-(2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,74 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,71 (h, J = 7,5 Hz, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,44 (qt, J = 13,7, 7,0 Hz, 4H), 3,27 (td, J = 6,7, 4,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 1,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 5H), 1,59 (dt, J = 10,5, 5,7 Hz, 5H), 1,15 (d, J = 2,2 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 660,1 [M+H]+.
Ejemplo 53: 2-(2-(4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, piperidina-4-carboxilato de metilo y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 51, Etapas 5-6 y produjo 2-(2-(4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,76 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,16 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,05 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,72 - 1,51 (m, 6H), 1,17 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 662,1 [M+H]+.
Ejemplo 54: 2-(3-cloro-2-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, morfolina y 2-fluoro-3-clorobenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 51, Etapas 5-6 y produjo 2-(3-cloro-2-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,73 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,88 (dt, J = 10,7, 3,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,58 (m, 6H), 3,43 (dt, J= 7,7, 4,0 Hz, 4H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 4H), 1,14 (d, J = 2,1 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 572,1 [M+H]+.
Ejemplo 55: 3,3-dimetil-2-(2-(tetrahidro-1 W-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, hexahidro-1 Hfuro[3,4-c]pirrol y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 51, Etapas 5-6 y produjo 3,3-dimetil-2-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 5,75 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,55 - 3,36 (m, 4H), 3,20 -3,09 (m, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,62 (dt, J = 10,9, 5,7 Hz, 4H), 1,17 (d, J = 2,4 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 632 [M+H]+.
Ejemplo 56: 2-(2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-6-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano y 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 51, Etapas 5-6 con las siguientes modificaciones en la Etapa 6: se cargó un vial con 2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído (100 mg, 0,320 mmol) y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (80 mg, 0,220 mmol) y DCM (2,0 mL). Se añadieron tamices moleculares (500 mg) y ácido acético (15 mg, 0,250 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (50 mg, 0,240 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a ta. Se añadieron más 2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído (100 mg, 0,320 mmol) y NaBH(OAc)3 (50 mg, 0,240 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h más. La mezcla se vertió en salmuera (30 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de sílice (del 0 al 50 % de EtOAc en hexano) para producir 2-(2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-6-(trifluorometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,31 - 7,05 (m, 3H), 5,63 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 - 3,50 (m, J = 4,2 Hz, 4H), 3,26 (s, 4H), 3,08 (td, J = 7 ,1,3 ,2 Hz, 2H), 2,96 - 2,80 (m, 2H), 1,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 4H), 1,51 (s, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,38 (dt, J = 11,3, 6,1 Hz, 4H), 0,98 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 660,1 [M+H]+.
Ejemplo 57: 3,3-dimetil-2-(2-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, hexahidro-1 Hfuro[3,4-c]pirrol y 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 56, que produjo 3,3-dimetil-2-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-o]pirrol-5(3H)-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , Cloroformo-a) 5 7,43 (dd, J = 5 ,1,4 ,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 5,74 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,13 - 4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 3,49 - 3,24 (m, 4H), 3,21 - 3,02 (m, 3H), 3,02 - 2,81 (m, 5H), 2,32 (s, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 5H), 1,10 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 632 [M+H]+.
Ejemplo 58: 2-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-(pirrolidin-1-il)benzaldehído disponible en el mercado y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de tero-butilo disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapas 1-3 para proporcionar 2-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformoa) 57,23 - 7,11 (m, 1 H), 6,68 - 6,46 (m, 3H), 5,84 - 5,68 (m, 1 H), 3,64 - 3,41 (m, 6H), 3,36 - 3,24 (m, 4H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 494,2 [M+H]+.
Ejemplo 59: 2-(2-(pirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: Preparación de 2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído
t.
Figure imgf000068_0002
Fs
85 °C, durante la noche
Se cargó un matraz con 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (6,00 g, 31,2 mmol, 1,00 equiv), pirrolidina (3,33 g, 46,8 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio (10,8 g, 78,1 mmol, 2,50 equiv) y DMSO (50 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C y se diluyó con H2O (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H2 O (2 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 9:91) para proporcionar 5,98 g (rendimiento del 79 %) de 2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo. LCm S (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000068_0003
Se cargó un matraz con 2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído (200 mg, 0,820 mmol, 1,00 equiv), 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (198 mg, 0,820 mmol, 1,00 equiv) y DCE (10 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta y se añadió NaBH(OAc)3 (523 mg, 2,47 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (10 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :1) para proporcionar 230 mg (rendimiento del 60 %) de 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000068_0004
Se cargó un matraz con 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terebutilo (230 mg, 0,490 mmol, 1,00 equiv) y DCM (8 mL). Se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 260 mg (en bruto) de 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color amarillo LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000068_0005
Se cargó un matraz con trifosgeno (51,0 mg, 0,170 mmol, 0,17 equiv) y DCM (10 mL) bajo nitrógeno. Se añadió HFIP (166 mg, 0,990 mmol, 1,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (509 mg, 3,94 mmol, 3,99 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después de lo cual se añadió 2-(2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano (181 mg, 0,490 mmol, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 0 °C y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 24,0 mg (rendimiento del 4 %) de 2-(2-(pirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,14 - 7,38 (m, 3H), 5,67 - 5,80 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,36 - 3,49 (m, 4H), 3,13 (br, 4H), 2,46 - 2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,92 (br, 4H), 1,52 - 1,57 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 60: 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000069_0002
Se cargó un matraz con 2-clorobenzaldehído (1,00, 7,11 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 8,32 mmol, 1,20 equiv) y DCE (20 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (4,50 g, 21,2 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y a continuación se diluyó con H2O (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (50/50) para proporcionar 1,90 g (rendimiento del 73 %) de 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000069_0003
Se cargó un matraz con 1 -(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (470 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv), TFA (4 mL) y DCM (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para producir 300 mg (rendimiento del 88 %) de 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5] decano en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000069_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (149 mg, 0,500 mmol, 0,70 equiv) y DCM (15 mL). Se añadieron HFIP (240 mg, 1,43 mmol, 2,00 equiv) y DIEA (740 mg, 5,73 mmol, 8,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a ta, después de lo cual se añadió 1-(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (190 mg, 0,720 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con H2O (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 114,9 mg (rendimiento del 35 %) de 1 -(2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,42 -7,59 (m, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 1 H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,21 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,63 - 2,76 (m, 2H), 1,72 - 1,82 (m, 6H), 1,49 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Ejemplo 61: 1-(3-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-clorobenzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 1-(3-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,32 (s, 1 H), 7,16 - 7,28 (m, 3H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,16 - 4,26 (m, 2H), 3,51 - 3,60 (m, 2H), 2,90 - 3,05 (m, 2H), 2,64 - 2,76 (m, 2H), 1,64 - 1,87 (m, 6H), 1,43 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Ejemplo 62: 1-(4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-clorobenzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 1-(4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,25 (d, J = 2,7 Hz, 4H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 4,17- 4,33 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,64 - 2,66 (m, 2H), 1,60 - 1,99 (m, 6H), 1,46 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Ejemplo 63: 1-bencil-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 1-bencil-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,22 -7,31 (m, 5H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,21 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,68 - 2,70 (m, 2H), 1,69 - 1,80 (m, 6H), 1,47 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
Ejemplo 64: 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000070_0004
Etapa 1: Preparación de 3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzaldehído
Figure imgf000070_0005
Se cargó un matraz con 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (3,00 g, 18,9 mmol, 1,00 equiv), piperidin-4-ol (2,86 g, 28,3 mmol, 1,49 equiv), carbonato de potasio (7,81 g, 56,5 mmol, 2,99 equiv) y DMSO (30 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 120 °C y se diluyó con H2O (15 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 27:63) para proporcionar 3,20 g (rendimiento del 71 %) de 3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 240 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-(3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000071_0001
Se cargó un matraz con 3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzaldehído (1,00 g, 4,17 mmol, 1,00 equiv), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,16 mmol, 1,00 equiv) y DCE (20 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta y se añadió NaBH(OAc)3 (2,65 g, 12,5 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (15 mL). La mezcla se extrajo con DCM ( 3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 30:70) para proporcionar 760 mg (rendimiento del 39 %) de 2-(3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. lCMs (ESI, m/z): 464 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-(3-cloro-2-(4-oxopiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000071_0002
Se cargó un matraz con 2-(3-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo (760 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv), (1,1,1-triacetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,04 g, 2,45 mmol, 1,50 equiv) y DCM (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (15 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 45:55) para proporcionar 280 mg (rendimiento del 37 %) de 2-(3-cloro-2-(4-oxopiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 462 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000071_0003
Se cargó un matraz con 2-(3-cloro-2-(4-oxopiperidin-1-il)bencil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo (280 mg, 0,610 mmol, 1,00 equiv) y DCM (10 mL) bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (403 mg, 1,82 mmol, 3,01 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 70,0 mg (rendimiento del 24 %) de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 484 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000072_0001
Se cargó un matraz con 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 0,140 mmol , 1,00 equiv), DCM (5 mL) y TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 50,0 mg (rendimiento del 90 %) de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 384 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000072_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (27,0 mg, 0,0900 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió HFIP (44,0 mg, 0,260 mmol, 2,01 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (50,0 mg, 0,390 mmol, 2,97 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y se añadió 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano (50,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 37,5 mg (rendimiento del 50 %) de 2-(3-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 m Hz , Cloroformo-a) 57,24 - 7,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,68 -5,81 (m, 1 H), 3,37 - 3,64 (m, 8H), 3,00 - 3,04 (m, 2H), 2,58 (br, 2H), 2,39 (br, 2H), 1,94 - 2,25 (m, 4H), 1,58 - 1,66 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 65: 2-(3-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 4-fluoropiperidina en función del procedimiento representativo del Ejemplo 64, Etapas 1,2, 5 y 6 para proporcionar 2-(3-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,21 - 7,24 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 4,60 - 4,80 (m, 1 H), 3,33 - 3,66 (m, 8H), 3,01 - 3,06 (m, 1 H), 2,75 - 2,80 (m, 1 H), 2,60 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 1,80 - 2,12 (m, 4H), 1,58 - 1,68 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Ejemplo 66: 1 -(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: Preparación de 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000073_0002
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (6,00 g, 31,2 mmol, 1,00 equiv), pirrolidina (3,30 g, 46,4 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio (12,9 g, 93,3 mmol, 3,00 equiv) y DMSO (50 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :20) para proporcionar 6,00 g (rendimiento del 79 %) de 2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo. LCm S (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000073_0003
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL), TEA (630 mg, 6,23 mmol, 3,00 equiv), y 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (505 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (1,32 mg, 6,24 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 3:7) para proporcionar 770 mg (rendimiento del 79 %) de 1 -(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000073_0004
Se cargó un matraz con 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terebutilo (770 mg, 1,65 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (15 mL) y ácido clorhídrico (3 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y se concentró para proporcionar 600 mg (rendimiento del 99 %) de 1-(2-pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000074_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (85,0 mg, 0,290 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió HFIP (138 mg, 0,820 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (264 mg, 2,04 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Se añadió 1-(2-(Pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (150 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 84,9 mg (rendimiento del 37 %) de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,12 - 7,42 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,16 - 4,30 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,14 - 3,18 (m, 4H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 2,61 - 2,65 (m, 2H), 1,91 - 2,07 (m, 4H), 1,68 - 1,88 (m, 6H), 1,45 - 1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 67: 1-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de morfolina disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,62 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,26 - 7,58 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,17 - 4,32 (m, 2H), 3,85 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,91 - 3,00 (m, 6H), 2,59 - 2,68 (m, 2H), 1,60 - 2,01 (m, 6H), 1,26 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 68: 1-((1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000074_0003
Etapa 1: Preparación de 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure imgf000074_0004
Se cargó un matraz con 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,50 g, 11,8 mmol, 1,00 equiv), paraformaldehído (1,10 g, 35,4 mmol, 3,00 equiv) y DCE (30 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (7,50 g, 35,4 mmol, 3,00 equiv) y la solución se agitó durante la noche a 40 °C. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL); las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :5) para proporcionar (rendimiento del 67 %) de 7-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído
Figure imgf000074_0005
Se cargó un matraz con 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (800 mg, 3,54 mmol, 1,00 equiv) y THF (10 mL) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-Butillitio (2,5 M en THF, 1,6 mL, 3,92 mmol, 1,10 equiv) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C, después de lo cual se añadió DMF (1,04 g, 14,2 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C y a continuación durante 2 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con H2O (20 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 2:23) para proporcionar 283 mg (rendimiento del 46 %) de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 176 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-((1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000075_0001
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (160 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv), DCE (5 mL), TEA (203 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv) y 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído (120 mg, 0,680 mmol, 1,03 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (426 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv), y la solución resultante se agitó durante la noche a ta antes de diluir con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar 200 mg (rendimiento del 75 %) de 1 -((1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-((1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000075_0002
Se cargó un matraz con 1-((1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se concentró para proporcionar 150 mg (rendimiento del 100 %) de 1 -((1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il) metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 300 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-((1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000075_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (104 mg, 0,350 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió gota a gota HFIP (168 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (323 mg, 2,50 mmol, 4,99 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Se añadió 1-((1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (150 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 124,0 mg (rendimiento del 50 %) de 1 -((1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,54 - 6,56 (m, 2H), 5,71 - 5,82 (m, 1 H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,18 - 3,22 (m, 2H), 2,88 - 3,22 (m, 5H), 2,65 - 2,76 (m, 4H), 1,92 - 2,00 (m, 2H), 1,59 - 1,79 (m, 6H), 1,26 - 1,49 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Ejemplo 69: 1-(3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-morfolinobenzaldehído en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 1-(3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,18 - 7,23 (m, 1H), 6,76 - 6,91 (m, 3H), 5,69 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,85 - 3,94 (m, 4H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,14 - 3,29 (m, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,66 - 2,71 (m, 2H), 1,62 - 1,86 (m, 6H), 1,46 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
Ejemplo 70: 2-((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: Preparación de 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000076_0002
Se cargó un matraz con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (1,00 g, 6,20 mmol, 1,00 equiv), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (1,64 g, 6,82 mmol, 1,10 equiv) y DCE (25 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se añadió NaBH(OAc)3 (3,95 g, 18,6 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2 O (15 mL) antes de extraer con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (22/78) para proporcionar 1,17 g (rendimiento del 49 %) de 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000076_0003
Se cargó un matraz con 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), cloruro de acetilo (152 mg, 1,94 mmol, 1,49 equiv), DCM (10 mL) y TEA (392 mg, 3,87 mmol, 2,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (10 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 85:15) para proporcionar 410 mg (rendimiento del 74 %) de 2-((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(8-((2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il)etan-1-ona Se cargó un matraz con 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (410 mg, 0,960 mmol, 1,00 equiv), DCM (9 mL) y TFA (1 ,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 300 mg (rendimiento del 96 %) de 1-(8-((2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000077_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (95,0 mg, 0,320 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió HFIP (154 mg, 0,920 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (178 mg, 1,38 mmol, 3,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se añadió 1-(8-((2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (150 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 62,0 mg (rendimiento del 26 %) de 2-((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 2H), 6,21 - 6,34 (m, 1 H), 3,89 - 4,91 (m, 1H), 3,16 - 3,48 (m, 8H), 2,62 (br, 2H), 2,32 (br, 2H), 1,78 - 2,12 (m, 5H), 1,49 - 1,61 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 71: 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: Preparación de 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0003
Se cargó un matraz con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (1,00 g, 6,20 mmol, 1,00 equiv), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,64 g, 6,82 mmol, 1,10 equiv) y DCE (25 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se añadió NaBH(OAc)3 (3,95 g, 18,6 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 22:78) para proporcionar 1,17 g (rendimiento del 49 %) de 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000078_0001
Se cargó un matraz con 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), acetaldehído (171 mg, 3,88 mmol, 2,99 equiv) y DCE (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se añadió NaBH(OAc)3 (824 mg, 3,89 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C y se apagó con H2O (10 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 85:15) para proporcionar 230 mg (rendimiento del 43 %) de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000078_0002
Se cargó un matraz con 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv), DCM ( 6 mL) y TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 170 mg (rendimiento del 98 %) de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000078_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (56,0 mg, 0,190 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió HFIP (91,0 mg, 0,540 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (105 mg, 0,810 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y se añadió 2-((1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano (85,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 51,7 mg (rendimiento del 38 %) de 2-((1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,23 - 7,26 (m, 1 H), 6 , 8 4 - 6,95 (m, 2H), 5,68 - 5,81 (m, 1 H), 3,42 - 3,56 (m, 6 H), 2,94 - 3,07 (m, 4H), 2,66 - 2,82 (m, 4H), 2,45 (br, 2H), 1,75 - 1,83 (m, 2H), 1,58 - 1 , 6 8 (m, 6 H), 1,21 (t, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 72: 2-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000078_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina en la Etapa 1 y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 6 6 para proporcionar 2-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,47 - 7,50 (m, 1H), 7,06 - 7 ,17 (m, 2H), 5,68 - 5,78 (m, 1H), 3,33 - 3,72 (m, 6H), 3,25 (br, 4H), 2,63 (br, 2H), 2,40 (br, 2H), 1,94 (br, 4H), 1,62 - 1,67 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 73: 1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,42 (br, 2H), 4,18 - 4,32 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,93 - 3,18 (m, 4H), 2,62 - 2,71 (m, 4H), 1,89 - 2,10 (m, 4H), 1,63 - 1,84 (m, 6H), 1,49 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
Ejemplo 74: 1-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y piperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 - 7,00 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,15- 4,24 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,64 - 2,80 (m, 6H), 1,65 - 1,79 (m, 10H), 1,48 - 1,57 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 542 [M+H]+.
Ejemplo 75: 1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,03 - 7,06 (m, 2H), 5,70 - 5,80 (m, 1 H), 4,40 (br, 2H), 4,17 - 4,24 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 4H), 2,61 - 2,69 (m, 4H), 1,94 - 2,10 (m, 4H), 1,61 - 1,90 (m, 6H), 1,41 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 76: 1-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 - 6,91 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,92 - 3,14 (m, 6H), 2,63 - 2,65 (m, 2H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,65 - 1,78 (m, 6H), 1,40 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 77: 1-(4-cloro-2-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y morfolina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,17 -4,25 (m, 2H), 3,81 - 3,84 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,88 - 3,05 (m, 6H), 2,63 - 2,72 (m, 2H), 1,66 - 1,85 (m, 6H), 1,44 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 78: 1 -(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y piperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,27 (m, 2H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,17 -4,25 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,92 - 3,05 (m, 2H), 2,81 - 2,84 (m, 4H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 1,69 - 1,86 (m, 10H), 1,45 -1,58 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 576 [M+H]+.
Ejemplo 79: 1-(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000080_0004
Etapa 1: Preparación de 1-(3-bromo-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000081_0001
Se cargó un matraz con 3-bromo-2-clorobenzaldehído (2,18 g, 9,93 mmol, 1,00 equiv) en DCE (20 mL), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (3,60 g, 15,0 mmol, 1,51 equiv) y TEA (3,03 g, 30,0 mmol, 3,02 equiv); la solución resultante se agitó durante 30 min a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (6,36 g, 30,0 mmol, 3,02 equiv), después de lo cual la solución se agitó durante la noche a ta. A continuación, la reacción se apagó con H2 O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH 20:1) para producir 3,00 g (rendimiento del 68 %) de 1-(3-bromo-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0002
Se cargó un matraz con 1-(3-bromo-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,80 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (20 mL), morfolina (235 mg, 2,70 mmol, 1,50 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (82,5 mg, 0,0900 mmol, 0,05 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (168 mg, 0,270 mmol, 0,15 equiv) y carbonato de cesio (881 mg, 2,70 mmol, 1,50 equiv) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. A continuación, la reacción se apagó con H2O (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 650 mg (rendimiento del 80 %) de 1-(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 450 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-clorofenil)morfolina
Figure imgf000081_0003
Se cargó un matraz con 1 -(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 1,44 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 mL) y TFA (2,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y a continuación se concentró para proporcionar 500 mg (rendimiento del 99 %) de 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-clorofenil)morfolina en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000081_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (74,5 mg, 0,250 mmol, 0,35 equiv) en DCM (5 mL) y HFIP (181 mg, 1,08 mmol, 1,51 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIEA (277 mg, 2,15 mmol, 3,01 equiv) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió una solución de 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-clorofenil)morfolina (250 mg, 0,710 mmol, 1,00 equiv) en DCM (5 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C y a continuación se apagó con H2O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 163,9 mg (rendimiento del 42 %) de 1-(2-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 m Hz , Cloroformo-a) 57,18 - 7,27 (m, 2H), 6,94 - 6,98 (m, 1 H), 5,71 - 5,83 (m, 1 H), 4,18 - 4,34 (m, 2H), 3,88 - 3,94 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 6H), 2,75 - 2,77 (m, 2H), 1,72 - 1,88 (m, 6H), 1,52 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 80: 1-(2-cloro-3-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de piperidina disponible en el mercado en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-cloro-3-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (400 MHz , Cloroformo-a) 57,13 - 7,18 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 5,72 - 5,81 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,94 - 3,03 (m, 6H), 2,72 - 2,75 (m, 2H), 1,71 - 1,85 (m, 10H), 1,47 - 1,64 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 542 [M+H]+.
Ejemplo 81: 1-(2-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de pirrolidina disponible en el mercado en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz , Cloroformo-a) 57,02 -7,14 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,30 - 3,34 (m, 4H), 2,91 - 3,09 (m, 2H), 2,76 - 2,78 (m, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 4H), 1,65 - 1,82 (m, 6H), 1,39 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 82: 1-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000082_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano disponible en el mercado en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz , Cloroformo-a) 5 7,14 -7,19 (m, 2H), 6,94 - 6,98 (m, 1 H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,39 - 4,40 (m, 2H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,91 - 3,02 (m, 6H), 2,75 - 2,77 (m, 2H), 2,24 - 2,30 (m, 2H), 1,91 - 2,02 (m, 2H), 1,71 - 1,88 (m, 6H), 1,51 - 1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 83: 1-(2-metil-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000082_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y morfolina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-metil-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz , Cloroformo-a) 57,06 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz , 1 H), 5,72 -5,81 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,86 - 3,05 (m, 6H), 2,64 - 2,68 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1,72 - 1,83 (m, 6H), 1,47 - 1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]+.
Ejemplo 84: 1-(2-metil-3-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y piperidina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(2-metil-3-(piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 Mh z , Cloroformo-d) 5 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,00 - 7,02 (m, 1 H), 6,92 - 6,95 (m, 1 H), 5,72 - 5,81 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,80 (br, 4H), 2,64 - 2,68 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,67 - 1,86 (m, 10H), 1,47 - 1,56 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 85: 1-(2-metil-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y pirrolidina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1­ (2-metil-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 Mh z , Cloroformo-d) 5 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 6,90 - 6,96 (m, 2H), 5,72 - 5,81 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,91 - 3,10 (m, 6H), 2,64 - 2,69 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,71 - 1,96 (m, 10H), 1,51 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 86: 1 -(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-2-metilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-metilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,00 - 7,19 (m, 3H), 5,74 - 5,81 (m, 1H), 4,40 (br, 2H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 4H), 2,64 - 2,74 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,14 - 2,21 (m, 2H), 1,94 - 2,11 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 6H), 1,49 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Ejemplo 87: 1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000083_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 1 -etilpiperazina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,92 - 3,24 (m, 6H), 2,43 - 2,85 (m, 8H), 1,74 - 1,87 (m, 6H), 1,44 - 1,53 (m, 2H), 1,05 - 1,25 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Ejemplo 88: 1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1 H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,71 - 3,76 (m, 4H), 3,60 - 3,63 (m, 2H), 2,89 - 3,06 (m, 6H), 2,64 - 2,69 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,66 - 1,88 (m, 6H), 1,47 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 619 [M+H]+.
Ejemplo 89: 1-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000084_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 1-metanosulfonilpiperazina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1 -(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 - 7 ,37 (m, 2H), 5,72 -5,80 (m, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,38 - 3,41 (m, 4H), 2,87 - 3,10 (m, 9H), 2,66 - 2,68 (m, 2H), 1,64 - 1,88 (m, 6H), 1,51 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 655 [M+H]+.
Ejemplo 90: 1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000084_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 4,4-difluoropiperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un semisólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,62 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,92 - 3,04 (m, 6H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 4H), 1,63 - 1,88 (m, 6H), 1,48 - 1,59 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 612 [M+H]+.
Ejemplo 91: 1-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 4-fluoropiperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un semisólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1H), 4,72 - 4,90 (m, 1H), 4,16 - 4,26 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,83 - 3,11 (m, 4H), 2,79 - 2,81 (m, 2H), 2,64 - 2,68 (m, 2H), 1,96 - 2,09 (m, 4H), 1,64 - 1,86 (m, 6H), 1,45 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
Ejemplo 92: 1-(2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)bencil)-1,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-8-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-¡lo
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de 2-t¡omorfol¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído
Figure imgf000085_0003
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (300 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv) en DMSO (10 mL), tiomorfolina (241 mg, 2,34 mmol, 1,49 equiv) y carbonato de potasio (647 mg , 4,69 mmol, 3,01 equiv) bajo nitrógeno.
La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y a continuación se apagó con H2 O (10 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 210 mg (rendimiento del 49 %) de 2-tiomorfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 276 [M+H]+.
Etapa 2: Preparac¡ón de 1-(2-t¡omorfol¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-1,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Figure imgf000085_0004
Se cargó un matraz con 2-tiomorfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (210 mg, 0,760 mmol, 1,00 equiv) en DCE (10 mL),1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (275 mg, 1,14 mmol, 1,50 equiv) y TEA (231 mg, 2,29 mmol, 3,00 equiv) y la solución resultante se agitó durante 30 min a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (486 mg, 2,29 mmol, 3,01 equiv), después de lo cual la mezcla se agitó durante la noche a ta. A continuación, la reacción se apagó con H2 O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH 20:1) para producir 350 mg (rendimiento del 92 %) de 1-(2-tiomorfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 500
[M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000086_0001
Se cargó un matraz con 1-(2-tiomorfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,700 mmol, 1,00 equiv) en DCM (10 mL) y ácido 3-clorobenzoperoxoico (241 mg, 1,40 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. A continuación, la reacción se apagó con H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH 1:1) para producir 300 mg (rendimiento del 81 %) de 1 -(2-(1,1 -dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1,1-dióxido de 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina
Figure imgf000086_0002
Un matraz se cargó con 1-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv) en DCM (10 mL) y TFA (2,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y a continuación se concentró para producir 240 mg (rendimiento del 99 %) de 1,1 dióxido de 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000086_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (29,0 mg, 0,100 mmol, 0,35 equiv) en DCM (5 mL) y HFIP (70,0 mg, 0,420 mmol, 1,50 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIEA (108 mg, 0,840 mmol, 3,01 equiv) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió una solución de 1,1 dióxido de 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)tiomorfolina (120 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv) en DCM (5 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C y a continuación se apagó con H2O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 62,4 mg (rendimiento del 36 %) de 1-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 5,72 - 5,84 (m, 1H), 5,36 - 5,42 (m, 1H), 4,96 (br, 1H), 3,92 - 3,98 (m, 4H), 3,60 - 3,75 (m, 4H), 3,11 - 3 ,17 (m, 2H), 2,92 - 3,02 (m, 4H), 2,76 - 2,81 (m, 2H), 2,10 (br, 4H), 1,72 - 1,82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 626 [M+H]+.
Ejemplo 93: 1-(2-(4-acetamidopiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y W-(piperidin-4-il)acetamida en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-acetamidopiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 5,45 - 5,48 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,91 - 4,01 (m, 1H), 3,58 - 3,73 (m, 2H), 2,92 - 3,09 (m, 4H), 2,80 -2,84 (m, 2H), 2,67 - 2,76 (m, 2H), 2,01 - 2,07 (m, 5H), 1,62 - 1,87 (m, 10H). LCMS (ESI, m/z): 633 [M+H]+.
Ejemplo 94: 1-(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y W-(piperidin-4-il)metanosulfonamida en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,32 (m, 2H), 5,74 - 5,83 (m, 1 H), 4,45 - 4,47 (m, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,46 - 3,74 (m, 3H), 2,92 - 3,07 (m, 7H), 2,68 - 2,84 (m, 4H), 2,11 - 2,14 (m, 2H), 1,65 - 1,87 (m, 8H), 1,46 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 669 [M+H]+.
Ejemplo 95: 1-(2-(azepan-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y azepano en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(azepan-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 6H), 2,65 - 2,70 (m, 2H), 1,64 - 1,88 (m, 14H), 1,49 - 1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 590 [M+H]+.
Ejemplo 96: 1-(2-(azetidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000087_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y azetidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(azetidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 6,68 (s, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,90 - 3,95 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,92 - 3,05 (m, 2H), 2,66 - 2,68 (m, 2H), 2,27 - 2,37 (m, 2H), 1,84 - 1,89 (m, 4H), 1,61 - 1,77 (m, 2H), 1,44 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 548 [M+H]+.
Ejemplo 97: 1-(2-(tetrahidro-1HLfuro[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 Mh z , Cloroformo-a) 5 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 4,00 - 4,04 (m, 2H), 3,60 - 3,65 (m, 4H), 3,14 (br, 2H), 2,89 - 3,06 (m, 6H), 2,60 - 2,64 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 4H), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
Ejemplo 98: 1-(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 1 -etilpiperazina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 5,70 - 5,83 (m, 1H), 4,16 -4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,93 - 3,05 (m, 6H), 2,47 - 2,68 (m, 8H), 1,67 - 1,85 (m, 6H), 1,48 (br, 2H), 1,23 (t, J = 8,1 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 571 [M+H]+.
Ejemplo 99: 1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 5,72 - 5,81 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,74 (br, 2H), 3,57 - 3,63 (m, 4H), 2,87 - 3,05 (m, 6H), 2,63 - 2,68 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,67 - 1,86 (m, 6H), 1,45 - 1,49 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
Ejemplo 100: 1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 1-metanosulfonilperazina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,60 (br, 2H), 3,35 - 3,38 (m, 4H), 2,91 - 3,09 (m, 6H), 2,86 (s, 3H), 2,65 - 2,67 (m, 2H), 1,65 - 1,86 (m, 6H), 1,44 - 1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
Ejemplo 101: 1-(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 4,4-difluoropiperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 6H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,01 - 2,18 (m, 4H), 1,64 - 1,86 (m, 6H), 1,38 - 1,62 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 102: 1 -(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 4-fluoropiperidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,70 - 4,89 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,91 - 3,07 (m, 4H), 2,63 - 2,80 (m, 4H), 1,94 - 2,07 (m, 4H), 1,65 - 1,83 (m, 6H), 1,45 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Ejemplo 103: 1-(4-cloro-2-(1,1-dioxidotiomorfolino)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000089_0004
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 92 para proporcionar 1-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 5,72 - 5,84 (m, 1 H), 5,36 -5,40 (m, 1 H), 4,92 (br, 1H), 3,98 (br, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,59 - 3,71 (m, 4H), 3,11 - 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,98 (m, 4H), 2,73 - 2,77 (m, 2H), 2,08 - 2,10 (m, 4H), 1,70 - 1,80 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 592 [M+H]+.
Ejemplo 104: 1-(2-(4-acetamidopiperidin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y W-(piperidin-4-il)acetamida en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(4-acetamidopiperidin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,00 - 7,02 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 5,52 - 5,54 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,88 - 3,98 (m, 1 H), 3,50 - 3,66 (m, 2H), 2,91 - 3,08 (m, 4H), 2,69 - 2,78 (m, 4H), 2,00 - 2,09 (m, 5H), 1,66 - 1,88 (m, 6H), 1,42 - 1,61 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 599 [M+H]+.
Ejemplo 105: 1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y W-(piperidin-4-il)metanosulfonamida en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 5,74 - 5,83 (m, 1H), 4,39 - 4,41 (m, 1H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 7H), 2,64 - 2,79 (m, 4H), 2,08 - 2,12 (m, 2H), 1,63 - 1,89 (m, 8H), 1,40 - 1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 106: 1-(2-(azepan-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y azepano en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(azepan-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 5,72 - 5,80 (m, 1H), 4,16­ 4,24 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,91 - 3,02 (m, 6H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 1,72 - 1,86 (m, 14H), 1,46 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 556 [M+H]+.
Ejemplo 107: 1-(2-(azetidin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000090_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y azetidina en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1-(2-(azetidin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 - 6,79 (m, 1H), 6,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,69 -5,82 (m, 1 H), 4,14 - 4,23 (m, 2H), 3,86 - 3,91 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,63 - 2,67 (m, 2H), 2,24 - 2,34 (m, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 4H), 1,60 - 1,69 (m, 2H), 1,50 - 1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
Ejemplo 108: 1-(4-cloro-2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en la Etapa 1 y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 66 para proporcionar 1 -(4-cloro-2-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,97 - 7,00 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,99 - 4,03 (m, 2H), 3,58 - 3,61 (m, 4H), 2,86 - 3,09 (m, 8H), 2,59 - 2,63 (m, 2H), 1,63 - 1,86 (m, 6H), 1,46 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 109: 1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,09 -7,14 (m, 2H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,93 - 4,02 (m, 2H), 3,82 (2H), 3,65 - 3,71 (m, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,75 - 2,77 (m, 2H), 1,94 - 2,12 (m, 4H), 1,71 - 1,82 (m, 6H), 1,52 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 110: 1 -(2-cloro-3-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000091_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 4-fluoropiperidina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(2-cloro-3-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,14 -7,18 (m, 2H), 6,95 - 6,98 (m, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,72 - 4,93 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,12 - 3,18 (m, 2H), 2,92 - 3,05 (m, 4H), 2,74 - 2,76 (m, 2H), 1,96 - 2,17 (m, 4H), 1,71 - 1,82 (m, 6H), 1,52 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Ejemplo 111: 1-(2-cloro-3-(4,4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000091_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 4,4-difluoropiperidina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(2-cloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 m Hz , Cloroformo-d) 57,15 - 7,21 (m, 2H), 6,95 - 6,98 (m, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,91 - 3,13 (m, 6H), 2,74 - 2,76 (m, 2H), 2,10 - 2,23 (m, 4H), 1,69 - 1,87 (m, 6H), 1,52 - 1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 112: 1-(2-cloro-3-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3W)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000092_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-cloro-3-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,14 - 7,22 (m, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,63 - 3,71 (m, 4H), 3,12 - 3,23 (m, 4H), 2,87 - 3,05 (m, 4H), 2,75 - 2,77 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 6H), 1,51 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 113: 1-(2-cloro-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 1 -metanosulfonilpiperazina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(2-cloro-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,18 - 7,25 (m, 2H), 6,94 - 6,97 (m, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,40 - 3,43 (m, 4H), 3,11 - 3,14 (m, 4H), 2,91 - 3,07 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,74 - 2,76 (m, 2H), 1,70 - 1,88 (m, 6H), 1,52 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
Ejemplo 114: 1 -(3-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000092_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 1 -(piperazin-1 -il)etan-1 -ona en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(3-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,16 - 7,23 (m, 2H), 6,91 - 6,94 (m, 1 H), 5,70 - 5,83 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,72 - 3,80 (m, 4H), 3,62 - 3,65 (m, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 6H), 2,75 - 2,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,73 - 1,93 (m, 6H), 1,45 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
Ejemplo 115: 1-(2-cloro-3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000092_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 1 -ciclopropilpiperazina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-cloro-3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,14 - 7,18 (m, 2H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,74 - 3,03 (m, 12H), 1,71 - 1,82 (m, 7H), 1,44 - 1,56 (m, 2H), 0,41 - 0,50 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
Ejemplo 116: 1-(2-cloro-3-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 1-etilpiperazina en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1 -(2-cloro-3-(4-etilpiperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un semisólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,15 - 7,22 (m, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 5,70 - 5,80 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,91 - 3,10 (m, 6H), 2,68 - 2,76 (m, 6H), 2,49 - 2,56 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 6H), 1,44 - 1,58 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 571 [M+H]+. Ejemplo 117: 1 -(2-cloro-3-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-clorobenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 1 y 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano en la Etapa 2 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 79 para proporcionar 1-(2-cloro-3-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,03 -7,14 (m, 2H), 6,83 - 6,85 (m, 1H), 5,72 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,62 - 3 ,77 (m, 6H), 3,38 - 3,43 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,76 - 2,78 (m, 2H), 1,65 - 1,86 (m, 12H), 1,44 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H]+.
Ejemplo 118: Ácido 1-(5-Cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Preparación de 1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0004
Se cargó un matraz con 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (2,40 g, 15,1 mmol, 1,00 equiv), piperidina-4-carboxilato de etilo (2,60 g, 16,5 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (6,20 g, 44,9 mmol, 3,00 equiv) y DMSO (25 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y a continuación se diluyó con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 2:8) para proporcionar 4,00 g (rendimiento del 89 %) de 1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidina-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000094_0001
Se cargó un matraz con 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidina-4-carboxilato de etilo (1,33 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,18 g, 4,91 mmol, 1,10 equiv) y DCE (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y a continuación se añadió NaBH(OAc)3 (2,86 g, 13,5 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y se diluyó con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 3:7) para proporcionar 1,54 g (rendimiento del 66 %) de 2-(2-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+. Etapa 3: Preparación de ácido 1-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000094_0002
Se cargó un matraz con 2-(2-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,54 g , 2,96 mmol, 1,00 equiv), MeOH (10 mL), H2O (5 mL) e hidróxido de litio (0,356 g, 14,9 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con ácido clorhídrico (1 M, 1,5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,978 g (rendimiento del 67 %) de ácido 1-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 492 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de ácido 1-(2-((2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000094_0003
Se cargó un matraz con ácido 1-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico (246 mg, 0,470 mmol, 1,00 equiv), DCM (7 mL) y TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 196 mg (rendimiento del 98 %) de ácido 1 -(2-((2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de ácido 1-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (59,4 mg, 0,201 mmol, 0,400 equiv) y DCM (5 mL). Se añadieron gota a gota cada uno de HFIP (100 mg, 0,603 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (194 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Se añadió ácido 1-(2-((2,8-Diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico (196 mg, 0,462 mmol, 1,00 equiv), y la mezcla se agitó durante 3 h a ta antes de diluir con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 55,5 mg (rendimiento del 21 %) de ácido 1-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,27 - 7,38 (m, 1H), 7,05 (br, 2H), 5,67 - 5,76 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 3,29 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,17 (br, 2H), 2,69 - 2,72 (m, 7H), 2,05 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,88 -1,96 (m, 2H), 1,76 - 1,82 (m, 2H), 1,61 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 586 [M+H]+.
Ejemplo 119: Ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 118 para proporcionar ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,58 (br,1H), 7,29 - 7,49 (m, 2H), 5,69 -5,78 (m, 1 H), 3,57 - 3,80 (m, 2H), 3,35 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,35 (m, 2H), 2,66 - 2,79 (m, 4H), 2,40 - 2,55 (m, 3H), 1,87 - 2,09 (m, 4H), 1,62 - 1,81 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 120: Ácido 1-(5-Cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 118 para proporcionar ácido 1-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,43 (br,1H), 6,91 - 7,08 (m, 2H), 5,69 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,36 (m, 2H), 3,61 (br, 2H), 2,91 - 3,08 (m, 4H), 2,52 - 2,72 (m, 4H), 2,43 - 2,50 (m, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 1,67 -1,94 (m, 8H), 1,37 - 1,67 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 586 [M+H]+.
Ejemplo 121: Ácido 1 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 118 para proporcionar ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 Mh z , Cloroformo-d) 5 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,16 - 4,26 (m, 2H), 3,67 (br, 2H), 3,07 - 3,11 (m, 2H), 2,96 - 3,01 (m, 2H), 2,55 - 2,77 (m, 4H), 2,46 - 2,55 (m, 1 H), 2,05 - 2,09 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,82 (m, 6H), 1,38 - 1,66 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 122: Ácido 1-(3-Cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000096_0002
Etapa 1: Preparación de 1-(3-brom o-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000096_0003
Se cargó un matraz con 3-bromo-5-clorobenzaldehído (1,09 g, 4,97 mmol, 1,00 equiv), 1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo (1,32 g, 5,49 mmol, 1,10 equiv) y DCE (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (3,18 g, 15,0 mmol, 3,00 equiv), y la reacción se agitó durante 3 h a ta antes de diluir con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 3:7) para proporcionar 1,00 g (rendimiento del 45 %) de 1-(3-bromo-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(3-cloro-5-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000096_0004
Un m a traz p u rga do y m an te n id o con un a a tm ó s fe ra ine rte de n itró ge no se ca rg ó con 1 -(3 -b ro m o -5 -c lo ro b e n c il)-1 ,8-d ia z a e s p iro [4.5 ]d e c a n o -8 -c a rb o x ila to de te ro -bu tilo (1 ,02 g, 2 ,25 m m ol, 1 ,00 equ iv), p ip e r id in a -4 -ca rb o x ila to de e tilo (0,531 g, 3,38 mmol, 1,50 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,103 g, 0,112 mmol, 0,05 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (0,210 g, 0,341 mmol, 0,15 equiv), terc-butóxido de sodio (0,324 g, 3,38 mmol, 1,50 equiv) y tolueno (15 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se diluyó con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 2:8) para proporcionar 0,511 g (rendimiento del 44 %) de 1-(3-cloro-5-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de ácido 1-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0001
Se cargó un matraz con 1-(3-cloro-5-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (511 mg, 0,982 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (117 mg, 4,89 mmol, 5,00 equiv), MeOH (10 mL) y H2O (5 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con ácido clorhídrico (1 M, 1,5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 330 mg (rendimiento del 68 %) de ácido 1-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 492 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de ácido 1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0002
Se cargó un matraz con ácido 1-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico (330 mg , 0,631 mmol, 1,00 equiv), TFA (1 mL) y DCM (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 262 mg (rendimiento del 98 %) de ácido 1 -(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. l C m S (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de ácido 1-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (78,4 mg, 0,262 mmol, 0,400 equiv) y DCM (5 mL). Se añadieron gota a gota cada uno de HFIP (135 mg, 0,802 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (260 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Se añadió ácido 1-(3-((1,8-Diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-clorofenil)piperidina-4-carboxílico (262 mg, 0,621 mmol, 1,00 equiv), y la reacción se agitó durante 3 h a ta antes de diluir con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 14,3 mg (rendimiento del 4 %) de ácido 1 -(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 56,76 (br,3H), 5,71 - 5,79 (m, 1 H), 4,13 - 4,25 (m, 2H), 3,60 - 3,73 (m, 2H), 3,48 - 3,60 (m, 2H), 2,90 - 3,05 (m, 2H), 2,71 - 2,90 (m, 4H), 2,43 - 2,56 (m, 1 H), 2,03 - 2,07 (m, 2H), 1,70 - 1,92 (m, 8H), 1,40 - 1,70 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 586 [M+H]+.
Ejemplo 123: Ácido 1 -(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)m etil)-5-(trifluorom etil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado en función del procedimiento representativo del Ejemplo 122 para proporcionar ácido 1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 6,91 - 7,07 (br, 3H), 5,71 - 5,79 (m, 1H), 4,19 - 4,23 (m, 2H), 3,41 - 3,87 (m, 4H), 2,82 - 3,06 (m, 4H), 2,58 - 2,82 (m, 2H), 2,48 - 2,58 (m, 1H), 2,04 - 2,92 (m, 2H), 2,66 - 2,96 (m, 8H), 1,44 - 1,76 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 124: 1-(4-cloro-3-m etilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000098_0002
Etapa 1: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-íerc-butilo
Figure imgf000098_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (2,60 g, 8,75 mmol, 0,70 equiv) y DCM (40 mL). Se añadieron gota a gota cada uno de HFIP (4,20 g, 25,0 mmol, 2,00 equiv) y DIEA (4,84 g, 37,5 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió 1,8-diazaespiro[4,5]decano-1-carboxilato de terc-Butilo (3,00 g, 12,5 mmol, 1,00 equiv), y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de diluir con H2O (80 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :3) para proporcionar 1,80 g (rendimiento del 33 %) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-tere-butilo en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000098_0004
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-íere-butilo(1,00 g, 2,30 mmol, 1,00 equiv), DCM (15 mL) y TFA (3,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 769 mg (en bruto) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 335 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-cloro-3-m etilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000099_0001
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (160 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL), 4-cloro-3-metilbenzaldehído (74,0 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv) y TEA (145 mg, 1,43 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió NaBH(OAc)3 (305 mg, 1,44 mmol, 3,00 equiv), y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de diluir con H2O (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 81,9 mg (rendimiento del 36 %) de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 Mh z , Cloroformo-d) 57,23 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7 , 0 6 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,72 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,65 - 1 , 8 6 (m, 6 H), 1,45 - 1,49 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Ejemplo 125: 1-(3-cloro-4-m etilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-metilbenzaldehído disponible en el mercado en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(3-cloro-4-metilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,29 (s, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 5,71 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,66 - 2,68 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 6 H), 1,46 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Ejemplo 126: 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilm etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbaldehído disponible en el mercado en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 56,74 - 6,84 (m, 3H), 5,71 - 5,80 (m, 1 H), 4,24 (s, 4H), 4,15 - 4,20 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 2,67 -2,69 (m, 2H), 1,65 - 1,79 (m, 6 H), 1,44 - 1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Ejemplo 127: 1-(3-cloro-4-m orfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000099_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(3-cloro-4-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,33 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,86 - 3,89 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 6 H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,65 - 1,80 (m, 6 H), 1,45 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 128: 1-(3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-(pirrolidin-1 -il)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,24 (s, 1 H), 7,03 - 7,06 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,34 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 2,66 - 2,68 (m, 2H) 1,88 - 1,98 (m, 4H), 1,66 - 1,79 (m, 6H), 1,47 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 129: 1-(4-m orfolino-3-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-morfolino-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(4-morfolino-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,55 (s, 1 H), 7,46 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,84 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,83 - 3,05 (m, 6H), 2,66 - 2,68 (m, 2H), 1,64 - 1,82 (m, 6H), 1,47 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+. Ejemplo 130: 1 -(4-(pirrolidin-1 -il)-3-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-(pirrolidin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,47 (s, 1 H), 7,28 - 7,31(m, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,29 (br, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,66 (br, 2H) 1,89 - 1,90 (m, 4H), 1,72 - 1,80 (m, 6H), 1,46 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 131: 1-(4-cloro-3-m orfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000100_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-3-morfolinobenzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 79) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(4-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,30 (s, 1 H), 6,91 -7,00 (m, 2H), 5,71 - 5,81 (m, 1H), 4,17 - 4,21 (m, 2H), 3,86 - 3,89 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,82 - 3,05 (m, 6H), 2,66 (br, 2H), 1,41 - 1,81 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 132: 1-(4-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-3-(pirrolidin-1 -il)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 79) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(4-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 6,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,72 - 6,75 (m, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,37 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,91 - 3,04 (m, 2H), 2,66 - 2,70 (m, 2H) 1,88 - 1,99 (m, 4H), 1,66 - 1,80 (m, 6H), 1,45 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 133: 1-(3-m orfolino-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 79) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(3-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 - 5,80 (m, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,82 - 3,84 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 6H), 2,67 - 2,69 (m, 2H), 1,56 - 1,92 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): LC/MS[M+H]+:
Ejemplo 134: 1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 79) en la Etapa 3 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 124 para proporcionar 1-(3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,69 - 5,80 (m, 1H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,70 - 2,72 (m, 2H), 1,88 - 2,00 (m, 4H), 1,65 - 1,81 (m, 6H), 1,41 - 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 135: 2-(4-cloro-3-m etilbencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000101_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-3-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(4-cloro-3-metilbencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2 -ilo en fo rm a de un ace ite de c o lo r am arillo . R M N 1H (300 M H z, C lo ro fo rm o -a ) 5 7 ,27 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7 ,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7 ,18 (s, 1 H), 5 ,70 - 5 ,78 (m, 1H), 3 ,39 - 3 ,55 (m, 6H ), 2,61 (br, 2H ), 2 ,38 (br, 2H ), 2 ,36 (s, 3H ), 1 ,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H ), 1 ,57 - 1 ,63 (m , 4H ). LC M S (ES I, m /z): 473 [M+H]+.
Ejemplo 136: 2-(3-cloro-4-m etilbencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(3-cloro-4-metilbencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,30 (s, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 5,70 - 5,78 (m, 1 H), 3,39 - 3,54 (m, 6H), 2,62 (br, 2H), 2,40 (br, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,57 - 1,63 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Ejemplo 137: 2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbaldehído disponible en el mercado y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-((2,3-dihidrobenzo[¿>][1,4]dioxin-6-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 56,75 - 6,83 (m, 3H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 4,25 (s, 4H), 3,39 - 3,54 (m, 6H), 2,58 - 2,63 (m, 2H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 1,56 -1,68 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Ejemplo 138: 2-(3-cloro-4-m orfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000102_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(3-cloro-4-morfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,34 (s, 1H), 7,16 - 7,18 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,70 - 5,78 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,32 - 3,56 (m, 6H), 3,05 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,61 (br, 2H), 2,39 (br, 2H), 1,59 - 1,81 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 139: 2-(3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-(pirrolidin-1 -il)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,25 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,68 - 5,80 (m, 1 H), 3,41 - 3,61 (m, 6H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,62 (br, 2H), 2,40 (br, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 4H), 1,61 - 1,70 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 140: 2-(4-m orfolino-3-(trifluorom etil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-morfolino-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(4-morfolino-3-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,57 (s, 1 H), 7,49 (br, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,68 - 5,81 (m, 1 H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,40 - 3,60 (m, 6H), 2,92 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,78 (br, 2H), 2,40 (br, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 141: 2-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluorom etil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-(pirrolidin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 59) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en función del procedimiento representativo del Ejemplo 60 para proporcionar 2-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color rosa. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,56 (s, 1 H), 7,36 -7,37 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,68 - 5,80 (m, 1 H), 3,39 - 3,57 (m, 6H), 3,32 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,67 (br, 2H), 2,43 (br, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 4H), 1,71 (br, 2H), 1,60 - 1,62 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 142: 1 -((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000103_0004
Etapa 1: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-íerc-butilo
Figure imgf000104_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (2,46 g, 8,29 mmol, 0,50 equiv), DCM (100 mL) y HFIP (4,21 g, 24,9 mmol, 1,50 equiv). Se añadió DIEA (6,45 g, 49,7 mmol, 3,00 equiv) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió 1,8-diazaespiro[4,5]decano-1-carboxilato de terc-Butilo (4,01 g, 16,6 mmol, 1,00 equiv), y la reacción se agitó durante 3 h a 0 °C antes de apagar con H2O (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :2) para proporcionar 4,34 g (rendimiento del 60%) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) y 1-terc-butilo en forma de un sólido blanco. Lc Ms (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000104_0002
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-terc-butilo(4,34 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TFA (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se concentró para proporcionar 3,34 g (en bruto) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 335 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000104_0003
Se cargó un matraz con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (161 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (400 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv), DCE (10 mL) y NaBH(OAc)3 (424 mg, 2,02 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (50 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :2) para proporcionar 240 mg (rendimiento del 50 %) de 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (e S i, m/z): 480 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000104_0004
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (133 mg, 0,281 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TEA (56,1 mg, 0,556 mmol, 2,00 equiv). Se añadió acetato de acetilo (42,6 mg, 0,421 mmol, 1,50 equiv) a ta. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 39,5 mg (rendimiento del 27 %) de 1 -((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,39 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,96 - 7,23 (m, 2H), 5,71 - 5,77 (m, 1H), 4,71 - 4,87 (m, 1H), 4,10 - 4,31 (m, 2H), 3,45 - 3,68 (m, 2H), 2,83 - 3,05 (m, 2H), 2,58 - 2,81 (m, 3H), 2,35 - 2,55 (m, 2H), 2,12 - 2,34 (m, 2H), 1,81 - 2,01 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,27 - 1,63 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 143: 1-((1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000105_0001
Se cargó un matraz con 1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (del Ejemplo 142, Etapa 3, 133 mg, 0,278 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TEA (56,2 mg, 0,556 mmol, 2,00 equiv). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (48,1 mg, 0,420 mmol, 1,50 equiv) a ta. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 36,4 mg (rendimiento del 24 %) de 1 -((1 -metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,53 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 4,01 - 4,31 (m, 3H), 3,70 - 3,89 (m, 2H), 3,21 - 3,35 (m, 1 H), 2,87 - 3,11 (m, 5H), 2,75 - 2,86 (m, 2H), 2,61 - 2,75 (m, 1 H), 2,35 - 2,56 (m, 2H), 1,65 - 2,03 (m, 7H), 1,40 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H]+.
Ejemplo 144: 1-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000105_0002
Etapa 1: Preparación de 8-form il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000105_0003
Se cargó un matraz con 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo (3,11 g, 9,93 mmol, 1,00 equiv) y THF (50 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 6 mL, 15,1 mmol, 1,50 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h, a continuación se añadió gota a gota DMF (1,46 g, 19,9 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C, se apagó con una solución ac. de NH4Cl (10 mL) y se diluyó con EtOAc (100 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :5) para proporcionar 1,81 g (rendimiento del 69 %) de 8-formil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 262 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-((2-(ferc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000105_0004
Se cargó un matraz con 8-formil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo (1,81 g, 6,89 mmol, 1,00 equiv),1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2,71 g, 8,08 mmol, 1,20 equiv), d C e (50 mL) y NaBH(OAc)3 (4,41 g, 20,7 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (50 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1 :1) para proporcionar 500 mg (rendimiento del 13 %) de 1-((2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8d ia z a e s p iro [4.5 ]d e c a n o -8 -c a rb o x ila to de 1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -h e xa flu o ro p ro p a n -2 - ilo en fo rm a de un só lido de c o lo r am arillo . LC M S (ESI, m /z): 580 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000106_0001
Se cargó un matraz con 1 -((2-(te/-c-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (500 mg, 0,860 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 mL) y TFA (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se concentró para proporcionar 414 mg (en bruto) de 1 -((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. LCm S (e S i , m/z): 480 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000106_0002
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (165 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv), acetaldehído (76,2 mg, 1,73 mmol, 5,00 equiv), DCE (20 mL) y NaBH(OAc)3 (212 mg, 1,02 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 52,3 mg (rendimiento del 30 %) de 1-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,05 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H), 5,70 - 5,83 (m, 1H), 4,21 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,86 - 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 1,65 - 1,90 (m, 6H), 1,41 - 1,55 (m, 2H), 1,20 - 1,24 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+. Ejemplo 145: 1-((2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000106_0003
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (del Ejemplo 144, Etapa 3, 138 mg, 0,290 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TEA (88,1 mg, 0,870 mmol, 3,00 equiv). Se añadió acetato de acetilo (59,1 mg, 0,580 mmol, 2,00 equiv) a ta a ta. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 112,9 mg (rendimiento del 75 %) de 1-((2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,03 -7,27 (m, 3H), 5,73 - 5,82 (m, 1 H), 4,77 - 4,91 (m, 2H), 4,24 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,52 - 3,74 (m, 3H), 2,80 - 3,12 (m, 4H), 2,62 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H) 1,65 - 1,93 (m, 6H), 1,42 - 1,65 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 146: 1-((2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000107_0001
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (del Ejemplo 144, Etapa 3, 138 mg, 0,290 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TEA (88,1 mg, 0,871 mmol, 3,00 equiv). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (66,2 mg, 0,590 mmol, 2,00 equiv) a ta. La solución resultante se agitó durante 2 h y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 65,8 mg (rendimiento del 41 %) de 1-((2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,11 -7,17 (m, 2H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 5,71 - 5,85 (m, 1 H), 4,64 (s, 2H), 4,24 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 4H), 2,89 - 3,11 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65 - 1,89 (m, 6H), 1,56 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H]+.
Ejemplo 147: 1-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000107_0002
El compuesto del título se sintetizó usando acetona en la Etapa 4 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 144 para proporcionar formiato de 1-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 58,37 (s, 1 H), 7,61 - 8,32 (br, 1 H), 7,05 - 7,21 (m, 3H), 5,71 - 5,85 (m, 1 H), 4,42 (s, 2H), 4,25 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,85 - 3,10 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,95 (m, 6H), 1,28 - 1,61 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 148: 1-((2-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000107_0003
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (del Ejemplo 144, Etapa 3, 165 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv), MeOH (10 mL), THF (10 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (174 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), ácido acético (80,1 mg, 1,33 mmol, 4,00 equiv) y cianoborohidruro de sodio (63,2 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se diluyó con DCM (50 mL). La mezcla se lavó con H2 O (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 72,6 mg (rendimiento del 41 %) de 1-((2-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,05 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,70 - 5,81 (m, 1H), 4,22 (t, J = 16,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,85 - 3,11 (m, 6H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65 - 1,97 (m, 7H), 1,40 - 1,56 (m, 2H), 0,45 - 0,78 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+.
Ejemplo 149: 1-((2-(2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se sintetizó usando 2-metilpropanal en la Etapa 4 en función del procedimiento representativo del Ejemplo 144 para proporcionar 1-((2-(2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,03 - 7,15 (m, 2H), 6,95 - 7,03 (m, 1H), 5,71 - 5,85 (m, 1H), 4,20 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,85 - 3,09 (m, 4H), 2,55 - 2,76 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 1,89 - 2,03 (m, 1 H), 1,67 - 1,83 (m, 6H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Ejemplo 150: 1-(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000108_0002
Etapa 1: S íntesis de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1 -íerc-butilo
Figure imgf000108_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (2,60 g, 8,75 mmol, 0,70 equiv) y DCM (40 mL). Se añadieron gota a gota cada uno de HFIP (4,20 g, 25,0 mmol, 2,00 equiv) y DIPEA (4,84 g, 37,5 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1 -carboxilato de tert-Butilo (3,00 g, 12,5 mmol, 1,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (80 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 1,80 g (rendimiento del 33 %) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1 -tere-butilo en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000108_0004
Se cargó un matraz con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) y 1-terc-butilo(1,00 g, 2,30 mmol, 1,00 equiv), DCM (15 mL) y TFA (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 769 mg (en bruto) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 335 [M+H]+.
Etapa 3: S ín tesis de 3-etil-4-fluorobenzaldehído
Figure imgf000108_0005
Se cargó un matraz con 4-bromo-2-etil-1 -fluorobenceno (2,00 g, 9,85 mmol, 1,00 equiv) y THF (25 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 4,80 mL, 11,8 mmol, 1,20 equiv) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C y se añadió DMF (2,17 g, 29,6 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se apagó con una solución saturada de NH4Cl (30 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/9) para proporcionar 1,20 g (rendimiento del 80 %) de 3-etil-4-fluorobenzaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 9,94 (s, 1H), 7,71 - 7,82 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,68 -2,78 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 4: S ín tesis de 1-(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000109_0001
Se cargó un matraz con 3-etil-4-fluorobenzaldehído (68,0 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL),1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (150 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv) y TEA (136 mg, 1,34 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con d C m (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 78,9 mg (rendimiento del 38 %) de 1-(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,17 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,03 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 - 6,57 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,98 - 3,11 (m, 2H), 2,51 - 2,62 (m, 4H), 1,77 1,80 (m, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 4H), 1,48 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
Ejemplo 151: 1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000109_0002
Etapa 1: S ín tesis de (4-bromo-1,2-fenileno)dimetanol
Figure imgf000109_0003
Se cargó un matraz con 5-bromoisobenzofuran-1,3-diona (8,00 g, 35,2 mmol, 1,00 equiv) y THF (100 mL). Se añadió LAH (2,69 g, 70,9 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 10 °C y se apagó con EtOAc (50 mL) y se diluyó con agua (100 mL). El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con HCl 1 M. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 4,00 g (rendimiento del 52 %) de (4-bromo-1,2-fenileno)dimetanol en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,66 - 7,70 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,71 (s, 4H), 2,62 (br, 2H).
Etapa 2: S ín tesis de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol
Figure imgf000109_0004
Se cargó un matraz con (4-bromo-1,2-fenileno)dimetanol (4,00 g, 18,4 mmol, 1,00 equiv) y ácido clorhídrico (25 mL). La solución resultante se agitó durante 15 min a 70 °C y se apagó con agua (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/8) para proporcionar 2,70 g (rendimiento del 62 %) de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 57,64 - 7,66 (m, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,40 -5,45 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66 (d, J = 4,5 Hz, 2H).
Etapa 3: S ín tesis de 5-brom o-1,3-dihidroisobenzofurano
Figure imgf000110_0001
Se cargó un matraz con (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol (2,50 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv) y THF (40 mL). Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 856 mg, 21,4 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 45 °C y se apagó con agua (80 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (7/93) para proporcionar 1,90 g (rendimiento del 90 %) de (5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ofe) 57,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,95 - 4,98 (m, 1H).
Etapa 4: S ín tesis de 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído
Figure imgf000110_0002
Se cargó un matraz con 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano (1,60 g, 8,08 mmol, 1,00 equiv) y THF (25 mL) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 3,90 ml, 9,70 mmol, 1,20 equiv) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y se añadió DMF (1,77 g, 24,2 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se apagó con una solución saturada de NH4Cl (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/9) para proporcionar 900 mg (rendimiento del 76 %) de 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-o) 5 10,0 (s, 1H), 7 ,77 - 7,82 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 4H).
Etapa 5: S ín tesis de 1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000110_0003
Se cargó un matraz con 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído (66,0 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (150 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv) y TEA (136 mg, 1,34 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 127,1 mg (rendimiento del 61 %) de 1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 7,16 - 7,22 (m, 3H), 6,53 - 6,60 (m, 1H), 4,97 (s, 4H), 3,97 - 4,06 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,98 - 3,33 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,81 (m, 2H), 1,58 - 1,71 (m, 4H), 1,41 - 1,42 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Ejemplo 152: 2-(3-etil-4-fluorobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000110_0004
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 150 usando 3-etil-4-fluorobenzaldehído y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de tero-butilo. La purificación dio como resultado 85,9 mg de 2-(3-etil-4-fluorobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. R m N 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 57,19 - 7,22 (m, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,03 - 7,08 (m, 1 H), 6,52 - 6,58 (m, 1 H), 3,41 - 3,50 (m, 4H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 2,58 - 2,64 (m, 2H), 2,52 - 2,53 (m, 2H ), 3 ,34 (s, 2H ), 1 ,60 (t, J = 7 ,0 Hz, 2 H ),1 ,46 - 1,52 (m , 4H ), 1 ,16 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ). LC M S (E S I, m /z): 471 [M H ]+.
Ejemplo 153: 2-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 151 usando 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo. La purificación dio como resultado 160,3 mg de 2-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,16 - 7,22 (m, 3H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 5,10 (s, 4H), 3,58 - 3,60 (m, 2H), 3,39 - 3,54 (m, 4H), 2,59 - 2,64 (m, 2H), 2,36 - 2,43 (m, 2H), 1,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,56 - 1,63 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Ejemplo 154: 2-(4-cloro-3-m orfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000111_0002
Etapa 1: S ín te sis de 4-cloro-3-m orfolinobenzaldehído
Figure imgf000111_0003
Se cargó un matraz con 3-bromo-4-clorobenzaldehído (2,00 g, 9,11 mmol, 1,00 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,420 g, 0,460 mmol, 0,05 equiv), carbonato de cesio (8,97 g, 27,5 mmol, 3,00 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (0,856 g, 1,37 mmol, 0,15 equiv), morfolina (1,20 g, 13,8 mmol, 1,50 equiv) y tolueno (40 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 85 °C y se apagó con agua (100 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/8) para proporcionar 1,60 g (rendimiento del 78 %) de 4-cloro-3-morfolinobenzaldehído en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 2-(4-cloro-3-m orfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000111_0004
Se cargó un matraz con 4-cloro-3-morfolinobenzaldehído (101 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL), TEA (136 mg, 1,34 mmol, 3,00 equiv) y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (150 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con d C m (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 199,1 mg (rendimiento del 82 %) de 2-(4-cloro-3-morfolinobencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,01 (br, 1 H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,68 - 5,81 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,39 - 3,62 (m, 6H), 3,08 (t, J = 4 ,6 Hz, 4H ), 2 ,62 (br, 2H ), 2 ,37 (br, 2H ), 1 ,59 - 1 ,70 (m, 6H ). LC M S (ES I, m /z): 544 [M H ]+.
Ejemplo 155: 2-(4-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 154 usando pirrolidina en la Etapa 1. La purificación dio como resultado 179,5 mg de 2-(4-cloro-3-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (br, 1H), 6,70 - 6,73 (m, 1H), 5,68 - 5,81 (m, 1 H), 3,44 - 3,55 (m, 6H), 3,36 - 3,40 (m, 4H), 2,62 (br, 2H), 2,38 (br, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 4H), 1,61 - 1,68 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 156: 2-(3-m orfolino-4-(trifluorom etil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 154 usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído y morfolina en la Etapa 1. La purificación dio como resultado 174,5 mg de 2-(3-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,55 - 7,58 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 - 7,18 (m, 1H), 5,70 - 5,78 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,42 - 3,70 (m, 6H), 2,93 (br, 4H), 2,61 - 2,66 (m, 2H), 2,38 (br, 2H), 1,49 - 1,72 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
Ejemplo 157: 2-(3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorom etil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 154 usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído y pirrolidina en la Etapa 1. La purificación dio como resultado 91,5 mg de 2-(3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,97 (br, 1 H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 3,45 - 3,70 (m, 6H), 3,36 (br, 4H), 2,66 (br, 2H), 2,42 (br, 2H), 1,97 (br, 4H), 1,62 -1,71 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.
Ejemplo 158: 1-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000112_0004
Etapa 1: S ín tesis de 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)m etil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000113_0001
Se cargó un matraz con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (161 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (400 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv), DCE (10 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg, 2,02 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 240 mg (rendimiento del 50 %) de 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (e S i , m/z): 480 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 1-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000113_0002
Se cargó un matraz con 1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (240 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv), acetaldehído (110 mg, 5,00 equiv), DCE (10 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 75,7 mg (rendimiento del 27 %) de 1 -((1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 11,11 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 5,71 - 5,77 (m, 1 H), 4,16 - 4,27 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,95 - 3,22 (m, 4H), 2,75 - 2,81 (m, 4H), 2,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 - 2,09 (m, 4H), 1,74 - 1,90 (m, 4H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H-HCOOH]+.
Ejemplo 159: 2-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000113_0003
Etapa 1: S ín tesis de 8-form il-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 W)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000113_0004
Se cargó un matraz de 3 bocas con 8-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (3,11 g, 9,93 mmol, 1,00 equiv) y THF (50 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota nbutillitio (2,5 M en hexano, 6 mL, 15,1 mmol, 1,50 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y se añadió gota a gota DMF (1,46 g, 19,9 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C, se apagó con cloruro de amonio acuoso (10 mL) y se diluyó con EtOAc (100 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 1,81 g (rendimiento del 69 %) de 8-formil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 262 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 2-((2-(terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000114_0001
Se cargó un matraz con 8-formil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (1,38 g, 5,28 mmol, 1,00 equiv), DCE (20 mL), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (1,77 g, 5,30 mmol, 1,00 equiv) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,25 g, 10,6 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (100 mL). La mezcla se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 2,20 g (rendimiento del 65 %) de 8-((8-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Etapa 3: S íntesis de 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000114_0002
Se cargó un matraz con 8-((8-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilo)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (2,20 g, 3,80 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TFA (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se concentró para proporcionar 3,00 g (en bruto) de 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (e S i , m/z): 480 [M+H]+.
Etapa 4: S ín tesis de 2-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000114_0003
Se cargó un matraz con 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (479 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv), d C e (10 mL), acetaldehído (220 mg, 5,01 mmol, 5,00 equiv) y triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3,01 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (50 mL). La solución resultante se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 123 mg (rendimiento del 24 %) de 2-((2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,00 - 7,12 (m, 3H), 5,71 - 5,78 (m, 1 H), 3,69 - 3,92 (br, 2H), 3,32 - 3,59 (m, 6H), 2,97 (s, 2H), 2,60 - 2,91 (m, 4H), 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,50 - 1,69 (m, 6H), 1,25 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 160: 2-((2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000115_0001
Se cargó un matraz con 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (240 mg, 0,501 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 mL) y TEA (150 mg, 1,48 mmol, 3,00 equiv). Se añadió gota a gota anhídrido acético (102 mg, 1,01 mmol, 2,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta y se diluyó con DCM (50 mL). La solución resultante se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 154,1 mg (rendimiento del 59 %) de 2-((2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,02 - 7,21 (m, 3H), 5,71 - 5,77 (m, 1 H), 4,75 - 4,87 (m, 2H), 3,64 - 3,87 (m, 2H), 3,46 - 3,64 (m, 4H), 3,32 - 3,48 (m, 2H), 3,81 - 3,98 (m, 2H), 2,51 - 2,68 (br, 2H), 2,29 - 2,47 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,52 - 1,71 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 161: 2-((2-metilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000115_0002
Se cargó un matraz con 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (240 mg, 0,501 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 mL), TEA (150 mg, 1,48 mmol, 3,00 equiv) y cloruro de metanosulfonilo (115 mg, 1,01 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y se diluyó con DCM (50 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 171,1 mg (rendimiento del 61 %) de 2-((2-metilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,01 - 7,19 (m, 3H), 5,71 - 5,77 (m, 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,50 - 3,59 (m, 6H), 3,35 - 3,46 (m, 2H), 2,94 -3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,46 - 2,64 (m, 2H), 2,25 - 2,46 (m, 2H), 1,49 - 1,71 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H]+.
Ejemplo 162: 2-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000115_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 159 usando 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1 ,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y acetona en la Etapa 4. La purificación dio como resultado 88,2 mg de 2-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 56,98 - 7,12 (m, 3H), 5,73 - 5,82 (m, 1 H), 3,86 (s, 2H), 3,36 - 3,59 (m, 6H), 2,89 - 2,97 (m, 3H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,51 - 1,71 (m, 6H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Ejemplo 163: 2-((2-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000116_0001
Se cargó un matraz con 2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (479 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv), MeOH (20 mL), THF (20 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (522 mg, 2,99 mmol, 3,00 equiv), ácido acético (240 mg, 4,01 mmol, 4,00 equiv) y cianoborohidruro de sodio (190 mg, 3,01 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se apagó con agua (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 78,8 mg (rendimiento del 15 %) de 2-((2-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 56,98 - 7,12 (m, 3H), 5,73 - 5,82 (m, 1 H), 3,91 (s, 2H), 3,36 - 3,62 (m, 6H), 2,94 (s, 4H), 2,61 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,51 - 1,75 (m, 6H), 0,58 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+.
Ejemplo 164: 2-((2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)m etil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 159 usando 2-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 2-metilpropanal en la Etapa 4. La purificación dio como resultado 345,8 mg de 2-((2-isobutil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 56,98 - 7,15 (m, 3H), 5,71 - 5,82 (m, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,36 - 3,59 (m, 6H), 2,95 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 - 2,48 (m, 4H), 1,95 (s, 1H), 1,51 - 1,72 (m, 6H), 0,78 -1,15 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Ejemplo 165: 1-(2-(1-m etilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000116_0003
Etapa 1: S ín tesis de m etanosulfonato de 1 -metilpiperidin-4-ilo
Figure imgf000116_0004
Se cargó un matraz con 1 -metilpiperidin-4-ol (2,00 g, 17,4 mmol, 1,00 equiv), TEA (5,27 g, 52,1 mmol, 3,00 equiv) y DCM (30 mL). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,97 g, 26,1 mmol, 1,50 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 70 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,60 g (rendimiento del 77 %) de metanosulfonato de 1 -metilpiperidina-4-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 194 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000117_0001
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (5,00 g, 26,0 mmol, 1,00 equiv), agua (5 mL), carbonato de potasio (10,8 g, 78,1 mmol, 3,00 equiv) y DMSO (50 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se apagó con H2O (70 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (6/94) para proporcionar 3,07 g (rendimiento del 62 %) de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000117_0002
Se cargó un matraz con 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,89 g, 7,86 mmol, 1,50 equiv), ácido acético (0,948 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv) y MeOH (30 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,995 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con H2O (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 70 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (14/86) para proporcionar 1,60 g (rendimiento del 73 %) de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
Etapa 4: S íntesis de 1-(2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil))-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000117_0003
Se cargó un matraz con 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,483 mmol, 1,00 equiv), metanosulfonato de 1 -metilpiperidin-4-ilo (280 mg, 1,45 mmol, 3,00 equiv), carbonato de cesio (630 mg, 1,93 mmol, 4,00 equiv) y DMF (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con MeOH/DCM (7/93) para proporcionar 220 mg (rendimiento del 89 %) de 1-(2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 512 [M+H]+.
Etapa 5: S íntesis de 1-(2-(1-m etilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil))-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000117_0004
Se cargó un matraz con 1 -(2-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), DCM (5 mL) y TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 300 mg (en bruto) de 1 -(2-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
Etapa 6: S ín tesis de 1-(2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000118_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (89,4 mg, 0,301 mmol, 0,70 equiv) y DCM (10 mL). Se añadió HFIP (144 mg, 0,860 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C, seguido de DIEA (222 mg, 1,72 mmol, 4,00 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a ta. Se añadió 1-(2-(1-Metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (177 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con H2O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 54,0 mg (rendimiento del 21 %) de 1 -(2-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,73 - 5,86 (m, 1H), 4,46 (br, 1 H), 4,20 - 4,29 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,94 - 3,08 (m, 2H), 2,76 - 2,78 (m, 4H), 2,38 - 2,44 (m, 5H), 2,10 (br, 2H), 1,64 - 1,94 (m, 8H), 1,48 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 606 [M+H]+.
Ejemplo 166: 1 -(3-(1 -m etilpiperidin-4-iloxi)-5-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000118_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 165 usando 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida en la Etapa 3. La purificación dio como resultado 28,9 mg de 1­ (3-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,15 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,71 - 5,79 (m, 1 H), 4,44 (br, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,82 (br, 2H), 2,51 - 2,69 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (br, 2H), 1,63 - 2,00 (m, 8H), 1,48 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 606 [M+H]+.
Ejemplo 167: 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000118_0003
Etapa 1: S ín tesis de 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona
Figure imgf000118_0004
Se cargó un matraz con pirrolidina (0,500 g, 7,03 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 mL) y TEA (2,13 g, 21,1 mmol, 3,00 equiv). Se añadió cloruro de 2-Cloroacetilo (1,18 g, 10,4 mmol, 1,50 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 ha ta y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 0,902 g (rendimiento del 87 %) de 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 148 [M+H]+.
Etapa 2: S ín te sis de 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000119_0001
Se cargó un matraz con 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv), 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona (213 mg, 1,44 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potasio (200 mg, 1,45 mmol, 3,00 equiv) y MeCN (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con H2O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (75/25) para proporcionar 220 mg (rendimiento del 87 %) de 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 526 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 167 usando 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como material de partida para producir 1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il) etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 5,72 - 5,85 (m, 1 H), 4,76 (s, 2H), 4,19 - 4,26 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,51 - 3,60 (m, 4H), 2,93 - 3,07 (m, 2H), 2,77 (br, 2H), 2,00 - 2,07 (m, 2H), 1,70 - 1,99 (m, 8H), 1,45 - 1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 168: 1-(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-5-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000119_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 167 usando 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida. La purificación dio como resultado 61,5 mg de 1-(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,27 (br, 2H), 7,03 (br, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,66 (br, 2H), 4,19 - 4,26 (m, 2H), 3,63 (br, 2H), 3,51 - 3,57 (m, 4H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 2,68 (br, 2H), 1,98 - 2,08 (m, 2H), 1,68 - 1,96 (m, 8H), 1,53 (br, 2H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 169: 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000119_0004
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 165 usando 4-bromotetrahidro-2H-pirano en la Etapa 4. La purificación dio como resultado 37,4 mg de 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un semisólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,49 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7 ,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,72 - 5,83 (m, 1 H), 4,53 - 4,61 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,94 - 4,02 (m, 2H), 3,57 - 3,65 (m, 4H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,73 - 2,75 (m, 2H), 2,04 - 2,07 (m, 2H), 1,68 - 1,86 (m, 8H), 1,40 - 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+H]+.
Ejemplo 170: 1-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8 carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 166 usando 4-bromotetrahidro-2H-pirano como material de partida. La purificación dio como resultado 16,4 mg de 1-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1 H), 5,71 - 5,79 (m, 1 H), 4,53 (br, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,95 - 4,02 (m, 2H), 3,51 - 3,72 (m, 4H), 2,91 - 3,06 (m, 2H), 2,67 - 2,69 (m, 2H), 2,01 - 2,06 (m, 2H), 1,48 - 1,82 (m, 10H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+H]+.
Ejemplo 171: 1-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 165 usando 2-clorobenzo[d]tiazol en la Etapa 4. La purificación dio como resultado 122,8 mg de 1-(2-(benzo[a]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un semisólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,65 - 7,81 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,68 - 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,38 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,89 - 3,02 (m, 2H), 2,72 (br, 2H), 1,69 - 1,75 (m, 6H), 1,44 - 1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 642 [M+H]+.
Ejemplo 172: 1-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 166 usando 2-clorobenzo[a)tiazol como material de partida. La purificación dio como resultado 79,9 mg de 1-(3-(benzo[a]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,70 - 7,76 (m, 2H), 7,52 - 7,59 (m, 3H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 3,72 (br, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 2,74 (br, 2H), 1,60 - 1,86 (m, 6H), 1,54 (br, 2H). LCMS (ESI, m/z): 642 [M+H]+.
Ejemplo 173: 1-(2-(piridin-3-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000120_0004
Etapa 1: S ín tesis de 1-(2-(piridin-3-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Se cargó un matraz con 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv), 3-bromopiridina (228 mg, 1,44 mmol, 3,00 equiv), yoduro de cobre(I) (18,5 mg, 0,100 mmol, 0,20 equiv), L-prolina (22,4 mg, 0,193 mmol, 0,40 equiv), carbonato de cesio (346 mg, 1,06 mmol, 2,20 equiv) y DMF (6 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C y se apagó con H2O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 200 mg (rendimiento del 84 %) de 1-(2-(piridin-3-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 491 [M+h ]+.
Etapa 2: S ín tesis de 1-(2-(piridin-3-iloxi)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 165, Etapas 5-6. La purificación dio como resultado 60,2 mg de 1-(2-(piridin-3-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 8,02 - 8,34 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,54 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,06 - 6,19 (m, 1H), 4,12 (br, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,94 - 3,18 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,63 - 1,81 (m, 6H), 1,32 - 1,41 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 586 [M+H]+.
Ejemplo 174: 1-(3-(piridin-3-iloxi)-5-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 166. La purificación dio como resultado 104,0 mg de 1-(3-(piridin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 8,42 (s, 2H), 7,53 - 7,61 (m, 3H), 7,10 - 7,26 (m, 2H), 5,69 - 5,79 (m, 1 H), 4,16 - 4,38 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 2,67 - 2,69 (m, 2H), 1,82 (br, 4H), 1,49 - 1,73 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 586 [M+H]+.
Ejemplo 175: 1 -(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000121_0003
Etapa 1: S ín tesis de m etanosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo
Figure imgf000121_0004
Se cargó un matraz con 1,1 -dióxido de 4-hidroxitetrahidro-2H- tiopirano (3,50 g, 23,3 mmol, 1,00 equiv), cloruro de metanosulfonilo (5,30 g, 46,5 mmol, 2,00 equiv), TEA (7,10 g, 70,2 mmol, 3,00 equiv) y DCM (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con H2O (40 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (10/1) para proporcionar 4,00 g (rendimiento del 75 %) de metanosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-ilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: S ín tesis de 1-(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 165 usando metanosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-ilo en la Etapa 4. La purificación dio como resultado 139,7 mg de 1 -(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,73 - 5,85 (m, 1 H), 4,78 (br, 1 H), 4,21 - 4,30 (m, 2H), 3,70 (br, 2H), 3,38 - 3,41 (m, 2H), 2,95 - 3,09 (m, 4H), 2,71 (br, 2H), 2,40 - 2,64 (m, 4H), 1,73 - 2,04 (m, 6H), 1,54 (br, 2H). LCMS (ESI, m/z): 641 [M+H]+.
Ejemplo 176: 1 -(3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi-5-(tnfluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 166 usando metanosulfonato de 1,1-dioxo-tian-4-ilo como material de partida. La purificación dio como resultado 77,8 mg de 1-(3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color amarillo claro. R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,27 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,71 -5,82 (m, 1 H), 4,70 (br, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 3,62 (br, 2H), 3,36 - 3,46 (m, 2H), 2,95 - 3,06 (m, 4H), 2,68 (br, 2H), 2,29 - 2,51 (m, 4H), 1,60 - 2,00 (m, 6H), 1,53 (br, 2H). LCMS (ESI, m/z): 641 [M+H]+.
Ejemplo 177: 1-(3-m etil-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 150 usando 3-metil-4-(trilfulorometil)benzaldehído y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. La purificación dio como resultado 101,5 mg (rendimiento del 45 %) de 1-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (br, 2H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,92 - 3,05 (m, 2H), 2,66 (br, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,66 - 1,82 (m, 6H), 1,48 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
Ejemplo 178: 1-(3-carbam oil-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000122_0004
Etapa 1: S ín te sis de 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000123_0001
Se cargó un matraz con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (3,00 g, 11,9 mmol, 1,00 equiv), MeOH (50 mL), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloruro (870 mg, 1,19 mmol, 0,10 equiv) y TEA (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 equiv). Se introdujo monóxido de carbono (10 atm) y la reacción se agitó durante la noche a 100 °C antes de apagar con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (8/92) para proporcionar 2,2 g (rendimiento del 80 %) de (5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo en forma de un semisólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,1 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-(m etoxicarbonil)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000123_0002
Se cargó un matraz con 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,20 g, 9,48 mmol, 1,00 equiv), DCE (50 mL) y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,27 g, 9,44 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,02 g, 28,4 mmol, 3,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (80 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 150 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (96/4) para proporcionar 3,1 g (rendimiento del 72 %) de 1 -(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 5-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-2-(trifluorom etil)benzoico
Figure imgf000123_0003
Se cargó un matraz con 1-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,50 g, 3,29 mmol, 1 , 0 0 equiv), THF ( 1 0 mL), MeOH ( 1 0 mL), agua ( 2 0 mL) e hidróxido de litio (1,38 g, 32,9 mmol, 10,0 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. El pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para producir 800 mg (55 %) de ácido 5-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1-(3-carbam oil-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000123_0004
Se cargó un matraz con ácido 5-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il) metil)-2-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), DMF (15 mL), 1 -hidroxibenzotriazol (275 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv) y 3-(etiliminometilenoamino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (392 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió una solución saturada de NH3 en dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (4/1) para 120 mg (rendimiento del 20 %) de 1-(3-carbamoil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc- butilo en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
Etapa 5. S ín te sis de 5-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzam ida
Figure imgf000124_0001
Se cargó un matraz con 1 -(3-carbamoil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 90 mg (en bruto) de 5-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 342 [M+H]+.
Etapa 6: S ín tesis de 1-(3-carbam oil-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000124_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (20,0 mg, 0,070 mmol, 0,50 equiv) y DCM (10 mL). Se añadieron gota a gota cada uno de HFIP (44,0 mg, 0,260 mmol, 2,00 equiv) y DIPEA (51,0 mg, 0,390 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió 5-(1,8-Diazaespiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida (45,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para producir 11,6 mg (16 %) de 1- (3-carbamoil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 7,61 - 7,66 (m, 2H), 7,48 - 7,51 (m, 1 H), 5,64 - 5,81 (m, 3H), 4,20 - 4,28 (m, 2H), 3,69 (br, 2H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,69 (br, 2H), 1,40 - 1,85 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Ejemplo 179: Ácido 5-((8-((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-2- (trifluorometil)benzoico
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 178, Etapas 1-3 y 5. La purificación dio como resultado 96,4 mg de ácido 5-((8-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 13,6 (br, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 - 6,59 (m, 1H), 3,98 -4,06 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,99 - 3,19 (m, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 2H), 1,75 - 1,83 (m, 2H), 1,58 - 1,73 (m, 4H), 1,44 - 1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 537 [M+H]+.
Ejemplo 180: 1-(4-m etil-3-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000124_0004
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 150 usando 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-metil-3-(trifluorometil)benzaldehído. La purificación dio como resultado 118,1 mg de 1-(4-metil-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,53 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,70 - 5,82 (m, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 2,90 - 3,06 (m, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,60 - 1,87 (m, 6H), 1,42 - 1,50 (m, 2H).
LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
Ejemplo 181: 1-(4-carbam oil-3-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 178 usando 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehído en la Etapa 1. La purificación dio como resultado 57,6 mg de 1-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,67 (s, 1 H), 7,56 (br, 2H), 5,69 - 5,96 (m, 3H), 4,19 - 4,27 (m, 2H), 3,68 (br, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 2,66 (br, 2H), 1,85 (br, 4H), 1,66 - 1,74 (m, 2H), 1,55 (br, 2H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Ejemplo 182: Ácido 4-((8-((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-2-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 178, Etapas 1-3 y 5 usando 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida. La purificación dio como resultado 59,6 mg de ácido 4-((8-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-a6) 57,60 - 7,99 (m, 3 h ), 6,47 - 6,58 (m, 1 H), 3,97 - 4,06 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 2H), 2,56 - 2,60 (m, 2H), 1,56 - 1,81 (m, 6H), 1,42 - 1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 537 [M+H]+.
Ejemplo 183: 1-(3-cloro-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 150 usando 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 3-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehído. La purificación dio como resultado 100,5 mg de 1-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,57 - 3,66 (m, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 2,64 - 2,68 (m, 2H), 1,84 (br, 4H), 1,61 - 1,77 (m, 2H), 1,48 - 1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.
Ejemplo 184: 1-(4-cloro-3-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000125_0004
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 150 usando 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído. La purificación dio como resultado 64,1 mg de 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,62 (s, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 5,69 - 5,82 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 2,90 - 3,06 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,75 - 1,88 (m, 4H), 1,62 - 1,72 (m, 2H), 1,47 - 1,53 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.
Ejemplo 185: 2-(2-cloro-3-m orfolinobencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hhexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000126_0001
Etapa 1: S íntesis de 2-cloro-3-m orfolinobenzaldehído
Figure imgf000126_0002
Se cargó un matraz con 3-bromo-2-clorobenzaldehído (218 mg, 0,990 mmol, 1,00 equiv), tolueno (8 mL), morfolina (104 mg, 1,19 mmol, 1,20 equiv), carbonato de cesio (652 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (52,0 mg, 0,050 mmol, 0,050 equiv) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (93,0 mg, 0,150 mmol, 0,150 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 150 mg (rendimiento del 67 %) de 2-cloro-3-morfolinobenzaldehído en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]+.
Etapa 2: S íntesis de 1-(4-m etoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000126_0003
a, uran e a noc e
Se cargó un matraz con piperidina-4-carbonitrilo (5,00 g, 45,4 mmol, 1,00 equiv), DCE (50 mL) y 4-metoxibenzaldehído (6,18 g, 45,4 mmol, 1,00 equiv). Después de 30 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (19,3 g, 91,1 mmol, 2,00 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (40 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (20/1) para proporcionar 7,55 g (rendimiento del 72 %) de 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 231 [M+H]+.
Etapa 3: S íntesis de 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000126_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas con 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carbonitrilo (1,00 g, 4,34 mmol, 1,00 equiv) y THF (20 mL) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2,80 mL, 1,30 equiv, 2,0 M en THF) a -78 °C. La solución se agitó durante 30 min a -78 °C, a continuación se añadió gota a gota 3-bromo-2-metilprop-1-eno (1,16 g, 8,59 mmol, 2,00 equiv) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 ha -78 °C y se apagó con salmuera (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 790 mg (rendimiento del 64 %) de 1 -(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidina-4-carbonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H]+.
Etapa 4: S íntesis de 1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina
Figure imgf000126_0005
S e ca rg ó un m a traz con 1 -(4 -m e to x ib e n c il)-4 -(2 -m e tila lil)p ip e r id in a -4 -c a rb o n itr ilo (500 m g, 1 ,76 m m ol, 1 ,00 equ iv ) y THF (10 mL). Se añadió LAH (753 mg, 19,8 mmol, 4,00 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió agua (753 mg), seguido de una solución ac. al 15 % de NaOH (2,26 g), seguido de agua (753 mg). Los sólidos se filtraron y lavaron con THF (2 x 20 mL). El filtrado se concentró para proporcionar 540 mg (en bruto) de (1 -(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 289 [M+h ]+.
Etapa 5: Síntesis de W-(4-metox¡benc¡l)-1-(1-(4-metox¡benc¡l)-4-(2-met¡lal¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanam¡na
Figure imgf000127_0001
Se cargó un matraz con 4-metoxibenzaldehído (1,06 g, 7,79 mmol, 1,00 equiv), MeOH (20 mL) y (1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (500 mg, 1,73 mmol, 1,00 equiv). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (178 mg, 4,71 mmol, 2,70 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, se apagó con cloruro de hidrógeno (5 mL, 1 moL/L) y se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10/1) para proporcionar 600 mg (19 %) de W-(4-metoxibencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
Etapa 6: Síntes¡s de 2,8-bis(4-m etoxibencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000127_0002
Un matraz de 3 bocas purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con W-(4-metoxibencil)-1-(1-(4-metoxibencil)-4-(2-metilalil)piperidin-4-il)metanamina (4,56 g, 11,2 mmol, 1,00 equiv), dioxano (50 mL), [Pt(M)Cl2 (C2 H4 ) ] 2 (590 mg, 1,12 mmol, 0,100 equiv) y di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (1,14 g, 2,69 mmol, 0,240 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C y se apagó con agua (40 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a acromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (4/1) para proporcionar 2,71 g (rendimiento del 59 %) de 2,8-bis(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un aceite de color marrón. LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
Etapa 7: Síntes¡s de 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000127_0003
Se cargó un matraz con 2,8-bis(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (1,48 g, 3,62 mmol, 1,00 equiv) y DCM (20 mL). Se añadió gota a gota cloroformiato de 1 -Cloroetilo (721 mg, 5,04 mmol, 1,40 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y se concentró. Se añadió MeOH (20 mL) y la solución resultante se agitó durante 1 h a 65 °C y se concentró para proporcionar 1,08 g (en bruto) de 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (ESI, m/z): 289 [M+H]+.
Etapa 8: Síntes¡s de 2-(4-metox¡benc¡l)-3,3-d¡met¡l-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-8-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo
Figure imgf000127_0004
S e ca rg ó un m a traz con tr ifo s g e n o (206 m g, 0 ,690 m m ol, 0 ,500 eq u iv ), T H F (10 m L) y H F IP (350 mg, 2 ,08 m m ol, 1,50 equiv). Se añadió gota a gota DIPEA (573 mg, 4,43 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta, después de lo cual se añadieron 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (400 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv) y DMAP (34,0 mg, 0,280 mmol, 0,200 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 1,73 g (en bruto) de 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Etapa 9: Sín tesis de 3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000128_0001
Se cargó un matraz con 2-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (1,20 g, 2,49 mmol, 1,00 equiv), MeOH (20 mL), formiato de amonio (784 mg, 12,4 mmol, 5,00 equiv) y paladio al 10 % sobre carbono (1,00 g). La solución resultante se agitó durante 30 min a 80 °C. Los sólidos se filtraron y lavaron con MeOH (2 x 20 mL). El filtrado se concentró para proporcionar 1,0 g (en bruto) de 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
Etapa 10: Sín tesis de 2-(2-cloro-3-m orfolinobencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000128_0002
Se cargó un matraz con 2-cloro-3-morfolinobenzaldehído (62,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), DCE (5 mL), 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (100 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv) y triacetoxiborohidruro de sodio (175 mg, 0,830 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 112,8 mg (72 %) de 2-(2-cloro-3-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,21 - 7,30 (m, 2H), 6,91 - 6,99 (m, 1 H), 5,73 - 5,79 (m, 1 H), 3,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,42 - 3,50 (m, 4H), 3,05 - 3,10 (m, 4H), 2,58 (s, 2H), 1,60 - 1,67 (m, 6H), 1,65 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 572 [M+H]+.
Ejemplo 186: 2-(3-cloro-5-m orfolinobencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 185 usando 3-bromo-5-clorobenzaldehído como material de partida en la Etapa 1 y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo como material de partida en la Etapa 10. La purificación dio como resultado 84,2 mg (rendimiento del 54 %) de 2-(3-cloro-5-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 6,85 (s, 1 H), 6,74 - 6,78 (m, 2H), 5,70 - 5,78 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,39 - 3,51 (m, 6H), 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,55 - 1,64 (m, 6H), 1,12 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 572 [M+H]+.
Ejemplo 187: 2-(5-cloro-2-m orfolinobencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 185 usando 2-bromo-5-clorobenzaldehído como material de partida en la Etapa 1 y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como material de partida en la Etapa 10. La purificación dio como resultado 88,7 mg de 2-(5-cloro-2-morfolinobencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un sólido de color blanco. R m N 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 - 7,21 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,73 - 5,79 (m, 1 H), 3,84 - 3,86 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 4H), 2,85 - 3,00 (m, 4H), 2,51 (s, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 6H), 1,16 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 572 [M+H]+.
Ejemplo 188: 3,3-dim etil-2-(3-m orfolino-5-(trifluorom etil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 185 usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida en la Etapa 1 y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como material de partida en la Etapa 10. La purificación dio como resultado 92,8 mg de 3,3-dimetil-2-(3-morfolino-5-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,12 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,70 - 5,78 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,36 - 3,54 (m, 6H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,55 - 1,66 (m, 6H), 1,14 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 606 [M+H]+.
Ejemplo 189: 2-(3-cloro-2-(4-m etilpiperazin-1-il)bencil)-3,3-dim etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 185 usando 2-bromo-3-clorobenzaldehído y 1-metilpiperazina en la Etapa 1 y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en la Etapa 10. La purificación dio como resultado 86,0 mg de 2-(3-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,72 - 5,78 (m, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 4H), 3,40 - 3,51 (m, 4H), 2,76 - 2,90 (m, 5H), 2,30 - 2,55 (m, 6H), 1,58 - 1,66 (m, 6H), 1,16 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
Ejemplo 190: 3,3-dim etil-2-(2-m orfolino-3-(trifluorom etoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000129_0004
Etapa 1: S ín te sis de 2-morfolino-3-(trifluorometoxi)benzaldehído
Figure imgf000129_0005
S e ca rg ó un m a traz con 2 -flu o ro -3 -(tr iflu o ro m e to x i)b e n z a ld e h íd o (208 m g, 1 ,00 m m ol, 1 ,00 equ iv), D M S O (5 m L), morfolina (174 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv) y carbonato de potasio (414 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 50 mg (rendimiento del 18 %) de 2-morfolino-3-(trifluorometoxi)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2: S íntesis de 3,3-dimetil-2-(2-morfolino-3-(trifluorometoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000130_0001
Se cargó un matraz con 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (66,0 mg, 0,180 mmol, 1,00 equiv) y DCE (3 mL), 2-morfolino-3-(trifluorometoxi)benzaldehído (50,0 mg, 0,180 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (115 mg, 0,540 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 8,1 mg (rendimiento del 7 %) de 3,3-dimetil-2-(2-morfolino-3-(trifluorometoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,09 - 7 ,17 (m, 2H), 5,69 - 5,77 (m, 1 H), 3,67 - 3,90 (m, 6H), 3,20 -3,50 (m, 6H), 2,60 - 3,00 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 1,56 - 1,65 (m, 6H), 1,14 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
Ejemplo 191: 2-(2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000130_0002
Etapa 1: S ín tesis de 2-fluoro-3-(m orfolinom etil)benzaldehído
Figure imgf000130_0003
Se cargó un matraz con 3-bromo-2-fluorobenzaldehído (202 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), THF (12 mL), agua (3 mL), (morfolin-4-il)metiltrifluoroborato de potasio (248 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv), acetato de paladio (7,00 mg, 0,030 mmol, 0,03 equiv), XPhos (29,0 mg, 0,0600 mmol, 0,06 equiv) y carbonato de cesio (987 mg, 3,03 mmol, 3,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 150 mg (rendimiento del 68 %) de 2-fluoro-3-(morfolinometil)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2: S ín tesis de 2-(2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000131_0001
Se cargó un matraz con 2-fluoro-3-(morfolinometil)benzaldehído (49,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL) y 3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (80,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (141 mg, 0,670 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 56,3 mg (rendimiento del 45 %) de 2-(2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)-3,3-dimetil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color marrón claro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 5,68 - 5,77 (m, 1 H), 3,70 - 3,73 (m, 4H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,35 - 3,50 (m, 4H), 2,49 - 2,54 (m, 6H), 1,50 - 1,70 (m, 6H), 1,05 - 1,20 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Ejemplo 192: 3,3-dimetil-2-(5-morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000131_0002
Etapa 1: S ín tesis de 4-(3-bromo-4-(trifluorometoxi)bencil)morfolina
Figure imgf000131_0003
Se cargó un matraz con 3-bromo-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (804 mg, 2,99 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 mL) y morfolina (261 mg, 3,00 mmol, 1,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,91 g, 9,01 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (40 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 40 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 920 mg (rendimiento del 91 %) de 4-(3-bromo-4-(trifluorometoxi)bencil)morfolina en forma de un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 5-(m orfolinometil)-2-(trifluorom etoxi)benzaldehído
Figure imgf000131_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas con 4-(3-bromo-4-(trifluorometoxi)bencil)morfolina (200 mg, 0,590 mmol, 1,00 equiv) y THF (5 mL) bajo nitrógeno. A continuación se añadió gota a gota n-butillitio (0,501 ml, 2,0 M en hexano, 1,50 equiv) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C y se añadió DMF (86,0 mg, 1,18 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 80,0 mg (rendimiento del 47 %) de 5-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 290 [M+H]+.
Etapa 3: S ín tesis de 3,3-dimetil-2-(5-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se sintetizó en función del procedimiento representativo del Ejemplo 185, Etapas 2-10, usando 5-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)benzaldehído en la Etapa 10 para proporcionar 18,4 mg (rendimiento del 10 %) de 3,3-dimetil-2-(5-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo claro R m N 1H (300 MHz, Cloroformo-a) 57,47 (s, 1 H), 7,12 - 7,26 (m, 2H), 5,66 - 5,78 (m, 1H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 3,36 - 3,57 (m, 8H), 2,30 - 2,60 (m, 6H), 1,40 - 1,80 (m, 6H), 1,00 - 1,25 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 636 [M+H]+.
Ejemplo 193: 1-(2-(3-(m etilsulfonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000132_0002
Etapa 1: S ín tesis de (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metanosulfonato de sodio
Figure imgf000132_0003
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 10,4 mmol, 1,00 equiv), EtOH (30 mL), solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2,5 mL) y agua. La solución resultante se agitó durante 48 h a ta y se enfrió a 0 °C y se añadió éter metílico de terc-butilo. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar 2,45 g (rendimiento del 79 %) de (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metanosulfonato de sodio en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI, m/z): 297 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de 2-(3-(m etilsulfonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorom etil)benzaldehído
Figure imgf000132_0004
Se cargó un matraz con (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metanosulfonato de sodio (500 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv), 3-metanosulfonilpirrolidina (378 mg, 2,53 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio ( 932 mg, 6,74 mmol, 4,00 equiv) y DMSO (5 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C antes de apagar con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 190 mg (rendimiento del 35 %) de 2-(3-metanosulfonilpirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído. LCMS (ESI, m/z): 322 [M+H]+.
Etapa 3: S íntesis de 1-(2-(3-(m etilsulfonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000133_0001
Se cargó un matraz con 2-(3-metanosulfonilpirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (90,0 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (140 mg, 0,420 mmol, 1,50 equiv) y DCE (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta, antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (238 mg, 1,12 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 69,4 mg (rendimiento del 39 %) de 1-(2-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 57,67 - 7,70 (m, 1 H), 7,28 - 7,31 (m, 1 H), 7,24 (br, 1 H), 5,72 - 5,80 (m, 1 H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 3,57 - 3 ,77 (m 4H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,22 - 3,32 (m, 2H), 2,94 - 3,06 (m, 5H), 2,63 - 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,49 (m, 2H), 1,65 - 1,88 (m, 5H), 1,53 - 1,56 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 640 [M+H]+.
Ejemplo 194: Ácido 1 -(3-Cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro [4.5]decan-1-il)m etil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000133_0002
Etapa 1: S ín tesis de ((4-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)m etil)trifluoroborato de potasio
Figure imgf000133_0003
Se cargó un matraz con piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (7,00 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv), (bromometil)trifluoroboranato de potasio (7,60 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv) y THF (70 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró. Se añadieron acetona (70 mL) y carbonato de potasio (5,22 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a ta antes de filtrar los sólidos. El filtrado se concentró y a continuación se trituró con acetona/hexano para proporcionar 6,50 g (rendimiento del 56 %) de ((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato de potasio en forma de un semisólido de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 266 [M-K]-.
Etapa 2: S ín tesis de 1-(3-cloro-5-form ilbencil)piperidina-4-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000133_0004
Se colocó un matraz de 3-bromo-5-clorobenzaldehído (431 mg, 1,96 mmol, 1,20 equiv), ((4-(tercbutoxicarbonil)piperidin-1 -il)metil)trifluoroborato de potasio (500 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv), carbonato de cesio (1,60 g, 4,91 mmol, 3,00 equiv), acetato de paladio (11,1 mg, 0,0493 mmol, 0,03 equiv), XPhos (46,9 mg, 0,0983 mmol, 0,06 equiv), THF (8 mL) y agua (2 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 260 mg (rendimiento del 47 %) de 1 -(3-cloro-5-formilbencil)piperidina-4-carboxilato de terc-butilo. l C m S (e S i, m/z): 338 [M+H]+.
Etapa 3: S ín tesis de 1-(3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)m etil)-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000134_0001
Se cargó un matraz con 1-(3-cloro-5-formilbencil)piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,769 mmol, 1,50 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2 -ilo (173 mg, 0,518 mmol, 1,00 equiv), TEA (157 mg, 1,55 mmol, 3,00 equiv) y DCE (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a ta antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (329 mg, 1,55 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 168 mg (rendimiento del 49 %) de 1-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilaato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. LCm S (ESI, m/z): 656 [M+H]+.
Etapa 4: S ín tesis de ácido 1-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000134_0002
Se cargó un matraz con 1-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilaato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (168 mg, 0,256 mmol, 1,00 equiv), DCM (4 mL) y TFA (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio (solución acuosa al 20 %, 5 mL) y la solución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 57,8 mg (rendimiento del 38 %) de ácido 1 -(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)bencil)piperidina-4-carboxílico en forma de un semisólido de color blanco. R m N 1H (300 m Hz , Metanol-a4) ó 7,36 - 7,39 (m, 3H), 6,10 - 6,14 (m, 1H), 4,16 - 4,20 (m, 2H), 3,98 (br, 2H), 3,66 (br, 2H), 3,04 - 3,32 (m, 4H), 2,65 -2,74 (m, 4H), 2,32 (br, 1H), 1,73 - 2,03 (m, 10H), 1,53 - 1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 600 [M+H]+.
Ejemplo 195: Ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico
Figure imgf000134_0003
Etapa 1: S ín tesis de 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 2-etilo y 4-(terc-butild)
t LiHMDS
Figure imgf000134_0004
c h 3i, t h f
i ta, durante la noche
Boc
Figure imgf000134_0005
Se cargó un matraz con morfolina-2,4-dicarboxilato de 2-etilo y 4-terc-butilo (8,00 g, 31,0 mmol, 1,00 equiv) y THF (80 mL) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (93,0 mL, 93,0 mmol, 3,00 equiv, 1 M en THF) durante 1 h a -78 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y se añadió yodometano (13,2 g, 93,0 mmol, 3,00 equiv) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con una solución saturada de NH4Cl (50 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 5,00 g (rendimiento del 59 %) de 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 2-etilo y 4-(te/"c-butilo). LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H]+. Etapa 2: S ín tesis de 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000135_0001
HCI, 1,4-dioxano
ta, durante la noche
Figure imgf000135_0002
Boc
Se cargó un matraz con 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 2-etilo y 4-terc-butilo (3,00 g, 11,0 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (15 mL) y ácido clorhídrico concentrado (4 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 2,50 g (en bruto) de 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo. LCMS (ESI, m/z): 174 [M+H]+. Etapa 3: S ín tesis de 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000135_0003
Se cargó un matraz con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (1,30 g, 5,16 mmol, 1,00 equiv), tolueno (15 mL), 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo (1,78 g, 10,3 mmol, 2,00 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,708 g, 0,774 mmol, 0,15 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (1,44 g, 2,32 mmol, 0,45 equiv) y carbonato de cesio (5,05 g, 15,5 mmol, 3,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C y se apagó con agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,640 g (rendimiento del 36 %) de 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo. LCMS (ESI, m/z): 346 [M+H]+.
Etapa 4: S ín tesis de 4-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(tnfluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000135_0004
Se cargó un matraz con 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo (0,840 g, 2,43 mmol, 1,00 equiv), DCE (20 mL) y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,700 g, 2,91 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a ta, antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,55 g, 7,29 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,20 g (rendimiento del 87 %) de 4-(3-((8-(íerc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo. LCMS (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Etapa 5: S ín tesis de ácido 4-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico
Figure imgf000135_0005
Se cargó un matraz con 4-(3-((8-(íerc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2metilmorfolina-2-carboxilato de etilo (1,20 g, 2,11 mmol, 1,00 equiv), THF (10 mL), agua (10 mL) e hidróxido de litio (0,761 g, 31,7 mmol, 15,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,00 g (rendimiento del 88 %) de ácido 4-(3-((8-(íerc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico. l C m S (ESI, m/z): 542 [M+H]+.
Etapa 6: S ín te sis de ácido 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico
Figure imgf000136_0001
Se cargó un matraz con 4-(3-((8-(íe/'c-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico (1,00 g, 1,85 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 1,20 g (en bruto) de ácido 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico. Lc Ms (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
Etapa 7: S ín tesis de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico
Figure imgf000136_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (377 mg, 1,27 mmol, 0,70 equiv), DCM (15 mL) y HFIP (608 mg, 3,62 mmol, 2,00 equiv). Se añadió DIPEA (700 mg, 5,43 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se añadió ácido 4-(3-((1,8-Diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico (800 mg, 1,81 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 258,1 mg (rendimiento del 22 %) de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, Metanol-ck) 57,24 (s, 1H), 7,12 (br, 2H), 6,13 - 6,17 (m, 1H), 4,06 - 4,23 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 3,80 - 3,84 (m, 1 H), 3,32 - 3,35 (m, 1 H), 2,70 - 3,15 (m, 6H), 1,93 - 2,10 (m, 6H), 1,68 - 1,73 (m, 2H), 1,39 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 636 [M+H]+.
Ejemplo 196: Ácido ^S)-1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorom etil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000136_0003
Etapa 1: S ín tesis de 1-(3-brom o-5-(trifluorom etil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000137_0001
Se cargó un matraz con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 7,94 mmol, 1,00 equiv), DCE (20 mL) y 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,90 g, 7,94 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (5,05 g, 23,8 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con d C m (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,40 g (rendimiento del 37 %) de 1 -(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de fercbutilo. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
Etapa 2: S íntesis de ácido (S)-1-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorom etil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000137_0002
Se cargó un matraz con 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 1,26 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 mL), ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico (325 mg, 2,52 mmol, 2,00 equiv), carbonato de potasio (696 mg, 5,04 mmol, 4,00 equiv) y yoduro de cobre(I) (48,0 mg, 0,252 mmol, 0,20 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C y se apagó con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 450 mg (rendimiento del 68 %) de ácido (S)-1 -(3-((8-(fercbutoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico. LCMS (ESI, m/z): 526 [M+H]+.
Etapa 3: S íntesis de ácido (S)-1-(3-((8-(íerc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorom etil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000137_0003
Se cargó un matraz con ácido (S)-1-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico (450 mg, 0,857 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró para proporcionar 600 mg (en bruto) de ácido (S)-1-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico. LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
Etapa 4: S íntesis de ácido (S)-1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorom etil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000137_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (171 mg, 0,577 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 mL) y HFIP 277 mg, 1,65 mmol, 2,00 equiv). Se añadió DIPEA (319 mg, 2,47 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a ta antes de la adición de ácido (S)-1 -(3-((8-(te/e-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico (350 mg, 0,824 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 242,4 mg (rendimiento del 48 %) de ácido (S)-1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,10 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,13 - 6,17 (m, 1H), 4,41 (br, 1H), 4,24 (br, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,31 - 3,53 (m, 2H), 3,04 -3,16 (m, 4H), 2,25 (br, 1 H), 1,94 - 2,08 (m, 8H), 1,55 - 1,73 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 620 [M+H]+.
Ejemplo 197: Ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico
Figure imgf000138_0001
Etapa 1: S ín tesis de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000138_0002
Se cargó un matraz con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,20 g, 4,74 mmol, 1,00 equiv), morfolina-2-carboxilato de metilo (1,38 g, 9,51 mmol, 2,00 equiv), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,218 g, 0,240 mmol, 0,05 equiv), diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (0,445 g, 0,950 mmol, 0,20 equiv), carbonato de cesio (4,66 g, 14,3 mmol, 3,00 equiv) y tolueno (30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C y a continuación se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,432 g (rendimiento del 25 %) de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxilato de metilo. lC m S (ESI, m/z): 318 [M+H]+.
Etapa 2: S ín tesis de ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico
Figure imgf000138_0003
Se cargó un matraz con 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxilato de metilo (432 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), THF (10 mL), hidróxido de litio (98,0 mg, 4,09 mmol, 3,00 equiv) y agua (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta y se apagó con agua (5 mL). El pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M, 4 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 410 mg (rendimiento del 99 %) de ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico. LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+.
Etapa 3: S ín tesis de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)m orfolina-2-carboxílico
Figure imgf000139_0001
Se cargó un matraz con ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico (136 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (180 mg, 0,540 mmol, 1,20 equiv) y DCM (20 mL). La mezcla se agitó durante 2 h a ta antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se apagó con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 8,7 mg (rendimiento del 3 %) de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, Metanol-a4) 5 7,73 - 7,75 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 - 7,57 (m, 1H), 6,14 - 6,23 (m, 1 H), 4,11 - 4,44 (m, 6H), 3,85 (br, 1 H), 3,19 (br, 6H), 2,97 (br, 2H), 1,87 - 2,32 (br, 8H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
Ejemplo 198: Ácido 1-{5-Etinill-2-[(8-{[(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi]carbonil}-1,8-diazaespiro[4.5|decan-1-il)m etil]fenil}piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000139_0002
Etapa 1: S ín tesis de 1-(2-form il-5-((trim etilsilil)etinil)fenil)piperidina-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000139_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1-(2-formil-5-yodofenil)piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (660 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL), etiniltrimetilsilano (187 mg, 1,91 mmol, 1,20 equiv), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (22,3 mg, 0,0320 mmol, 0,02 equiv), yoduro de cobre(I) (12,1 mg, 0,0640 mmol, 0,04 equiv) y trietilamina (321 mg, 3,18 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C y se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 580 mg (rendimiento del 95 %) de 1-(2-formil-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidina-4-carboxilato de tere-butilo. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 2: S íntesis de 1-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-((trim etilsilil)etinil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000139_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1-(2-formil-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidina-4-carboxilato de tere-butilo (180 mg, 0,468 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (234 mg, 0,701 mmol, 1,50 equiv) y 1,2-dicloroetano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (396 mg, 1,87 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 317 mg (rendimiento del 96 %) de 1-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-((trimetilsilil)etinil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. LCMS (ESI, m/z): 704 [M+H]+.
Etapa 3: S ín tesis de 1-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-etinilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000140_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1 -(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1 -il)-4-((trimetilsilil)etinil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (277 mg, 0,394 mmol, 1,00 equiv) y tetrahidrofurano (5 mL). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,97 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 1,97 mmol, 5,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 170 mg (rendimiento del 68 %) de 1-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-etinilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. LCMS (e S i , m/z): 632 [M+H]+.
Etapa 4: S íntesis de ácido 1-(5-etinil-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)m etil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000140_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 1-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-etinilbencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (157 mg, 0,249 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto (250 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 76,7 mg (rendimiento del 54 %) de ácido 1 -(5-etinil-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, Metanol-o4) 5 7,43 - 7,46 (m, 1 H), 7,29 - 7,30 (m, 1 H), 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 6,10 - 6,17 (m, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 4,00 (br, 2H), 3,50 (s, 1 H), 2,99 - 3,14 (m, 6H), 2,70 - 2,77 (m, 2H), 2,31 - 2,36 (m, 1 H), 1,90 - 2,09 (m, 10H), 1,66 - 1,73 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 576 [M+H]+.
Los Ejemplos 199-281 (Tabla 1) se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1­ 198.
Tabla 1
Figure imgf000140_0003
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
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Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Los compuestos se prueban para evaluar su actividad MAGL y serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Perfilado de proteínas basado en actividad competitiva in vitro.
Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados de células) (50 pL, concentración de proteína total de 1,0 mg/mL) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37 °C. Las reacciones se apagaron con tampón de carga de SDS (50 pL - 4X) y se procesaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad de serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel correspondientes a MAGL, ABHD6 y FAAH usando el software ImageJ 1.43u. Los datos de este ensayo se muestran en la Tabla 2 (% de inhibición a 1 pM).
Perfilado de proteínas (hum anas) basado en actividad competitiva in vitro.
Se preincubaron proteomas (corteza prefrontal humana o fracciones de membrana celular) (50 pL, concentración de proteína total de 1,0-2,0 mg/mL) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o JW 912 (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se apagaron con tampón de carga de SDS (15 pL - 4X) y se procesaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad de serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel correspondientes a MAGL usando el software ImageJ 1.49k.
Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidor.
Los inhibidores se administraron a C57Bl/6J de tipo silvestre mediante sonda oral en un vehículo, p. ej., PEG400/Etanol/PBS (7/2/1). Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y se prepararon y analizaron proteomas cerebrales en función de los procedimientos anteriormente establecidos (Véase Niphakis, M.J, y col. (2011) ACS Chem. Neurosci. y Long, J.Z., y col. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Los datos de este ensayo se muestran en la Tabla 2 (% de inhibición a 5 mg/kg).
Expresión recombinante de MAGL humana en célu las HEK293T.
hMAGL se expresó en células HEK293T en función de los procedimientos anteriormente establecidos (véase Niphakis, Long y Blankman, J.L., y col. (2007) Chem. Biol. 14:1347-1356). Los lisados celulares se diluyeron con proteomas simulados para su uso en experimentos ABPP competitivos.
TABLA 2
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
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Figure imgf000164_0001
*** es inferior a 100 nM; ** está entre 1000 y 100 nM; * es mayor que 1000 nM ### es > 75 %; ## es igual o superior al 25 % pero inferior al 75 %; # es <25 %

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la):
    Figure imgf000165_0001
    donde:
    R 1 es H o C 1-6 alquilo;
    R2 es H o C 1-6 alquilo;
    cada R3 se selecciona independientemente de C 1-6 alquilo, C 1-6 alquenilo, C 1-6 alquinilo, halógeno, -CN, C 1-6 haloalquilo, C 1-6 aminoalquilo, heterocicloalquilo, -C 1-6 alquil(heterocicloalquilo), heteroarilo, -SF5 , -NR5R6, -OR7, -CO2 R8, -C(O)R8 y -C(O)NR8R9, donde heterocicloalquilo y -C 1-6 alquil(heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4; o dos R3 adyacentes forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R4;
    cada R4 se selecciona independientemente de C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, C 3-8 cicloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -CO2 R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2 R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2 R8;
    cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, C 1-6 aminoalquilo, C 3-8 cicloalquilo, -C 1-6 alquil(heterocicloalquilo), -C 1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R 10;
    cada R7 se selecciona independientemente de H, C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, C 1-6 aminoalquilo, C 3-8 cicloalquilo, -C 1- 6 alquil(heterocicloalquilo), -C 1-6 alquil-C(O)(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, C 1- 6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, CO2 H y C(O)NH2 ;
    cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, CO2 H y C(O)NH2 ;
    cada R 10 se selecciona independientemente de C 1-6 alquilo, C 3-8 cicloalquilo, C 1-6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, - CO2 R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2 R8, -NR9C(O )R8 y -NR9SO2 R8;
    p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
    n es 0 o 1; y
    m es 1 o 2; siempre que cuando n sea 0, entonces m es 2; y cuando n sea 1, entonces m es 1;
    o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 y R2 son ambos H.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R3 se selecciona independientemente de C 1-6 alquilo, halógeno, C 1-6 haloalquilo, -C 1-6 alquil(heterocicloalquilo), -NR5R6, -OR7, -CO2 R8 y -C(O)NR8R9.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, C 1-6 haloalquilo, -NR5R6 y -OR7.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o dos R10 seleccionados independientemente de C 1-6 alquilo y -CO2 H.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
    Figure imgf000166_0001
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dos R3 adyacentes, forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
    Figure imgf000166_0002
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, donde p es 2.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde p es 1.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde n es 0 y m es 2.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde n es 1 y m es 1.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
    Figure imgf000168_0001
    Figure imgf000169_0001
    Figure imgf000170_0001
    Figure imgf000171_0001
    Figure imgf000172_0001
    Ċ
    Figure imgf000173_0001
    Figure imgf000174_0001
    Figure imgf000175_0001
    Figure imgf000176_0001
    Figure imgf000177_0001
    Figure imgf000178_0001
    Ċ
    Figure imgf000179_0001
    Figure imgf000180_0001
    o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor o una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.
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