ES2878041T3 - Carbamatos de piperazina y métodos para prepararlos y usarlos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, - C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH; R2 es -NR5R6; cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo; cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, - NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH; R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 8 miembros seleccionado de **(Ver fórmula)** en el que el anillo heterocíclico con puente de 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, - NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y w es 0, 1 o 2; o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Carbamatos de piperazina y métodos para prepararlos y usarlos
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de la hidrolización de los endocannabinoides, tales como 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido con base de araquidonato, en el sistema nervioso. El dominio 6 de la serina hidrolasa a-p-hidrolasa (ABHD6) es otro mediador de lípidos.
Breve sumario de la invención
Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y/o ABHD6, y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad MAGL y/o ABHD6 en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I)
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
R2 es -NR5R6;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 8 miembros seleccionado de
Figure imgf000002_0002
en el que el anillo heterocíclico con puente de 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10;
R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000003_0001
Fórmula (la)
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
R2 es -C(O)C(O)OR7;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R7 es H o alquilo C1-6;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
Fórmula (II)
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman:
(i) un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo; o
(ii) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene un O, N o S adicional;
en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional; y
el anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10;
R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; y
w es 0, 1 o 2 ;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000005_0001
Fórmula (Ha)
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo; en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con hidroxialquilo; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
w es 0, 1 o 2; y
x es 1, 2 o 3;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
en la que:
A y B son independientemente un enlace o CR18R19;
C es O o CR18R19OCR20R21;
D es CR18R19 o CR18R19CR20R21;
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R17 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -C(O)R9, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10;
cada R18, R19, R20, y R21 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, A/-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un carbamato de piperazina descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra realización proporciona un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un carbamato de piperazina descrito en la presente a un paciente que lo necesita, para tratar dicho dolor. En algunas realizaciones, el dolor es un dolor neuropático.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción se dirige, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL y/o ABHD6. Por ejemplo, en la presente se proporcionan compuestos capaces de inhibir MAGL y/o ABHD6.
Tal como se emplea en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "el/la" y "un/una" también incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a uno o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes. Cuando se emplean intervalos en la presente para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretenden incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y las realizaciones específicas que los engloban. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico, significa que el número o el intervalo numérico indicado es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por tanto, el número o el intervalo numérico varía entre 1 % y 15 % del número o intervalo numérico mencionado. El término "comprende" (y los términos relacionados, tales como "comprendiendo" o "tiene" o "incluye") no pretende excluir aquello que, en otras realizaciones concretas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descritas en la presente, pueda "consistir en" o "consistir fundamentalmente en" las características descritas.
Definiciones
Tal como se emplean en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados a continuación.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (iso-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en la que alquilo es una cadena de alquilo como se definió anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a veinte átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 0 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a veinte átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, y que tiene de uno a veinte átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, nbutileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical son a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) n-electrones deslocalizado cíclico según la teoría de Hückel. El sistema de anillo del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a grupos, tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O) Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con un o más grupos halógeno), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en las que cada uno de los anteriores sustituyentes no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, en la que arilo es como se definió anteriormente.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo, en la que Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte de arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en la que Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquinileno.
"Carbociclilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillo condensados o con puente, y que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo está saturado (es decir, contiene solo enlaces C-C sencillos) o insaturado (es decir, contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Un radical carbociclilo totalmente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-C7). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-C5). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4). Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O) Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en las que cada uno de los anteriores sustituyentes no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. En algunas realizaciones, la parte de alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillo condensados o con puente. Los heteroátomos en el radical heterociclilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo, como se definió anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O) Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en las que cada uno de los anteriores sustituyentes no está sustituido a menos que se indique lo contrario. Los términos "heterociclilo" y "heterociclo" se emplean indistintamente.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se emplea en la presente, el radical heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) n-electrones deslocalizado cíclico según la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillo condensados o con puente. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c] piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinio, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d] pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5 ,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5 ,6,7,8-tetrahidropirido[4 ,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definió anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O) Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en las que cada uno de los anteriores sustituyentes no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.
Un "C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente, y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, en la que heteroarilo es como se definió anteriormente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -ORc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, producen enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en la presente sean contempladas por esta descripción. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans). De forma similar, se pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero de posición" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tal como orto-, meta-y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un desplazamiento de protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en la presente existen como tautómeros. En circunstancias en las que la tautomerización es posible, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede o no suceder, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no portan ninguna sustitución.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de adición de ácidos y de bases. Una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los carbamatos de piperazina descritos en la presente pretende incluir cualquiera y todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en la presente son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
Una "sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente indeseables ni indeseables de otro modo, y que se forman con ácido inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Por tanto, los ejemplos de sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monobifosfatos, dibifosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencensulfonatos, toluensulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metansulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.
Una "sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente indeseables ni indeseables de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen amina sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., supra.
Tal como se emplean en la presente, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se emplean indistintamente en la presente. Estos términos se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Un "beneficio terapéutico" significa la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente siga padeciendo el trastorno subyacente. Para un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad concreta, o a un paciente que indique uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos
En la presente se describen carbamatos de piperazina que son moduladores de MAGL y/o ABHD6. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
R2 es -NR5R6, -alquil(NR14R15), o -OR7;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman:
(i) un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo; o
(ii) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene un O, N o S adicional;
en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional; y
el anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10;
R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -NR5R6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo, en el que: el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, and -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R12 y R13 , junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo, ariloxi, haloalquilo, alquilo C1-6, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -NR5R6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, en el que el heterociclo monocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de haloalquilo, -OR7, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, y -NR8SO2R9, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de haloalquilo, -OR7, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, y -NR8SO2R9, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es pirrolidina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es piperidina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es morfolina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)Or9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es azetidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es pirrolidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -Nr8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es piperidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es morfolina.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -NR5R6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo bicíclico condensado, en el que el heterociclo bicíclico condensado está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -Nr8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -n R8C(O)NR9R10; y el heterociclo bicíclico condensado contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman
Figure imgf000016_0001
en la que R17 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R17 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R17 es cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)Or9, o -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -NR5R6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo, en el que el espirociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el espirociclo contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo seleccionado de:
Figure imgf000017_0001
en las que R17 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)Or9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -NR5R6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene opcionalmente un O, N o S adicional, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -n R8C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 8 miembros seleccionado de:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -alquilo(NR14R15). En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo sustituido; en el que el heterociclo sustituido contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)r9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina opcionalmente sustituida, una piperidina opcionalmente sustituida, una morfolina opcionalmente sustituida, o una piperazina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una morfolina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperazina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de:
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R2 es -OR7.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R1 es -OCF3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000018_0001
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
R2 es -C(O)C(O)OR7;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R7 es H o alquilo C1-6;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7 y R7 es H. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (la), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es H, y R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)Or7, R7 es H, y R1 es -OCF3.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7 y R7 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es alquilo C1-6, y R1 es -OCF3.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7 y R7 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH3, y R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH3, y R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH3, y R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o R7, R7 es -CH3, y R1 es CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o r 7, R7 es -CH3, y R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o r 7, R7 es -CH3, y R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o R7, R7 es -CH3, y R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH3, y R1 es -OCF3.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7 y R7 es -CH2CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o R7, R7 es -CH2CH3, y R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -c (o )c (o )o r 7, R7 es -CH2CH3, y R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), R2 es -C(O)C(O)OR7, R7 es -CH2CH3, y R1 es -OCF3
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000019_0001
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman:
(i) un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo; o
(ii) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene un O, N o S adicional;
en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional; y
el anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10;
R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo, en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R12 y R13 , junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -n R8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R12 y R13 , junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo, ariloxi, haloalquilo, alquilo C1-6, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, en el que el heterociclo monocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo monocíclico contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -Nr8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de haloalquilo, -OR7, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, y -NR8SO2R9, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de haloalquilo, -OR7, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, y -NR8SO2R9, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico se selecciona de pirrolidina, piperidina y morfolina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es pirrolidina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es piperidina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado de -C(O)OR9 y -C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es morfolina, y R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y alquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es azetidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -Nr8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es pirrolidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es piperidina. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10, en el que el heterociclo monocíclico es morfolina.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo bicíclico condensado, en el que el heterociclo bicíclico condensado está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10; y el heterociclo bicíclico condensado contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman
Figure imgf000021_0001
en la que R17 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo, en el que el espirociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -OR7, -NR12R13, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -Nr8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -n R8C(O)NR9R10; y el espirociclo contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo seleccionado de
Figure imgf000022_0003
en las que R17 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)Or9, o -C(O)NR9R10. En otras realizaciones, R17 es cicloalquilo, haloalquilo, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene opcionalmente un O, N o S adicional, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -Cn , oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que contiene un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 8 miembros seleccionado de:
Figure imgf000022_0001
y
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), R1 es -OCF3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000023_0001
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado, o un espirociclo; en el que el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo están sustituidos con hidroxialquilo; y el heterociclo monocíclico, el heterociclo bicíclico condensado, o el espirociclo contienen opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, en el que el heterociclo monocíclico está sustituido con hidroxialquilo, y el heterociclo monocíclico contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico, en el que el heterociclo monocíclico está sustituido con hidroximetilo, y el heterociclo monocíclico contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina, pirrolidina, morfolina o azetidina, en las que la piperidina, pirrolidina, morfolina o azetidina están sustituidas con hidroxialquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina, pirrolidina, morfolina o azetidina, en las que la piperidina, pirrolidina, morfolina o azetidina están sustituidas con hidroximetilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina, en la que la piperidina está sustituida con hidroxialquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina, en la que la piperidina está sustituida con hidroximetilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina, en la que la pirrolidina está sustituida con hidroxialquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina, en la que la pirrolidina está sustituida con hidroximetilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una morfolina, en la que la morfolina está sustituida con hidroxialquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una morfolina, en la que la morfolina está sustituida con hidroximetilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una azetidina, en la que la azetidina está sustituida con hidroxialquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una azetidina, en la que la azetidina está sustituida con hidroximetilo.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo bicíclico condensado, en el que el heterociclo bicíclico condensado está sustituido con hidroxialquilo, y el heterociclo bicíclico condensado contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo bicíclico condensado, en el que el heterociclo bicíclico condensado está sustituido con hidroximetilo, y el heterociclo bicíclico condensado contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman
Figure imgf000024_0001
en la que R17 es hidroxialquilo.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo, en el que el espirociclo está sustituido con hidroxialquilo, y el espirociclo contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo, en el que el espirociclo está sustituido con hidroximetilo, y el espirociclo contiene opcionalmente un O, N o S adicional. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un espirociclo seleccionado de:
Figure imgf000024_0002
en las que R17 es hidroxialquilo.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IIa), R1 es -OCF3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III):
en la que:
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
w es 0, 1 o 2; y
x es 1, 2 o 3;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene opcionalmente un O, N o S adicional; en el que el heterociclo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo sustituido; en el que el heterociclo sustituido contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -OR3, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)wR11, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina opcionalmente sustituida, una piperidina opcionalmente sustituida, una morfolina opcionalmente sustituida, o una piperazina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una pirrolidina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperidina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una morfolina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una piperazina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de:
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (III), R1 es -OCF3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000026_0002
en la que:
A y B son independientemente un enlace o CR18R19;
C es O o CR18R19OCR20R21;
D es CR18R19 o CR18R19CR20R21;
R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo, y aminoalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R17 es H, alquilo Ci -6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -C(O)R9, -C(O)OR9, o -C(O)NR9R10;
cada R18, R19, R20, y R21 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10; y
w es 0, 1 o 2;
o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R18, R19, R20 y R21 son H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), A y B son ambos enlaces; D es CR18R19CR20R21; y C es CR18R19OCR20R21. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), A y B son ambos enlaces; D es CH2CH2; y C es CH2OCH2.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), A y B son ambos CR18R19; D es CR18R19CR20R21; y C es O. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), A y B son ambos CH2; D es CH2CH2; y C es O.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, o -OCF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es -Cl. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es -CH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es -CF3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es -OCH3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IV), R1 es -OCF3.
Otras realizaciones proporcionadas en la presente incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones concretas expuestas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente tiene la estructura proporcionada en la tabla 1.
Tabla 1
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Figure imgf000039_0001
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En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente tiene la estructura proporcionada en la tabla 1A.
Tabla 1A
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Preparación de los compuestos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en la presente se preparan según técnicas de síntesis orgánica conocidas, comenzando a partir de productos químicos disponibles en el mercado y/o a partir de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales convencionales, que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, que incluye Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), y WuXi (Shanghai, China).
Los tratados y libros de referencia adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed.., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros tratados y libros de referencia adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G., "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición, revisada y ampliada (1994), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V., "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edición (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J., "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a edición (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor), "Modern Carbonyl Chemistry" (2000), Wiley-VCH, iSb N: 3-527-29871-1; Patai, S., "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992), Interscience, ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G., "Organic Chemistry", 7a edición (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry", 2a edición (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000), John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups", John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
También se identifican reactantes específicos y análogos a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (se puede contactar con the American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que son conocidos, pero que no están disponibles en el mercado en catálogos, son preparados opcionalmente por laboratorios de síntesis química por encargo, y muchos de los laboratorios de suministros químicos convencionales (por ejemplo, los listados anteriormente) proporcionan servicios de síntesis por encargo. Una referencia para la preparación y la selección de sales farmacéuticas de los carbamatos de piperazina descritos en la presente es P. H. Stahl y C. G. Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los carbamatos de piperazina se preparan mediante las vías sintéticas generales descritas a continuación en los esquemas 1 -3.
Figure imgf000042_0001
En el esquema 1 se proporciona un método para preparar compuestos de fórmula D. Una aminación reductora de un aldehído de fórmula A con piperazina protegida con Boc usando un agente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, proporciona el intermedio B. Después de la retirada del grupo Boc con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o HCl, el intermedio C se acopla con cloroformiato de hexafluoropropan-2-ilo para proporcionar un carbamato de piperazina de fórmula D. En algunas realizaciones, el intermedio B se somete a una o más reacciones adicionales para alterar R1 y/o R2 antes de la retirada del grupo Boc.
Figure imgf000043_0001
Otro método para preparar compuestos de fórmula D se proporciona en el esquema 2. Una piperazina protegida con Boc se acopla con cloroformiato de hexafluoropropan-2-ilo para proporcionar un carbamato intermedio E. La retirada del grupo Boc con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o HCl, proporciona el intermedio F, que posteriormente se somete a una aminación reductora usando un agente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, con un aldehído de fórmula A para conducir a un carbamato de piperazina de fórmula D.
Figure imgf000043_0002
Otro método para preparar compuestos de fórmula D se proporciona en el esquema 3. Un compuesto de fórmula G, en la que X es un halógeno, se acopla con el compuesto H bajo condiciones mediadas por paladio para proporcionar un carbamato de piperazina de fórmula D.
Otras formas de carbamatos de piperazina descritas en la presente
Isómeros
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como sus correspondientes mezclas. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en la presente. En algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más centros quirales, y cada centro existe en la configuración R o la configuración S. Los compuestos descritos en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como sus correspondientes mezclas. En otras realizaciones de los compuestos y los métodos proporcionados en la presente, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros que surgen de una única etapa preparativa, combinación o interconversión son útiles para las aplicaciones descritas en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar una pareja de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas diferenciadas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basándose en diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones, se recupera entonces el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no produzca racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en sus formas isotópicamente marcadas.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados en forma de composiciones farmacéuticas. Así, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C,
14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en l farmacéuticamente aceptables, ésteres, solvatos, hidratos o derivados que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por la facilidad de su preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas que surgen de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o unos requisitos reducidos de dosificación. En algunas realizaciones, los compuestos isotópicamente marcados, sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, solvatos, hidratos o derivados se preparan mediante cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se marcan por otros medios que incluyen, pero no se limitan al uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables en forma de composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen grupos ácidos o básicos y, por tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y de ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal formada de este modo.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como solvatos. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. La invención también proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos en forma de composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es un alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente se preparan o forman de modo conveniente durante los procesos descritos en la presente. Solo como ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en la presente se preparan de modo conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de disolventes orgánicos/acuosa, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en la presente existen en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas. En general, se considera que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas para los objetivos de los compuestos y los métodos proporcionados en la presente.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, el carbamato de piperazina, según se describe en la presente, se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el carbamato de piperazina descrito en la presente se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en la presente excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica convencional, según se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un carbamato de piperazina descrito en la presente, o uno de sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos o N-óxidos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El vehículo o vehículos (o el excipiente o excipientes) es aceptable o adecuado si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial al receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (IIa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (III), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (IIa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (III), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste fundamentalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, el carbamato de piperazina, según se describe en la presente, es sustancialmente puro, en el sentido de que contiene menos de aproximadamente 5 %, o menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0,1 % de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Estas formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), rectal, vaginal o en aerosol.
Métodos
En la presente se describen métodos para modular la actividad de MAGL y/o ABHD6. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en la presente. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los anteriores métodos es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tales como un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV). En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los anteriores métodos es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tales como un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (III) o (IV). La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MAGL y/o ABHD6 se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de esta descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o la actividad de MAGL y/o ABHD6 en un paciente. Por ejemplo, en la presente se proporcionan compuestos que son selectivos para inhibir MAGL o ABHD6, o ambas, en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas, por ejemplo, FAAH, por ejemplo, 10, 100, 1000 o más veces de inhibición de MAGL frente a FAAH. En otras realizaciones, los compuestos descritos son más selectivos para inhibir MAGL en comparación con ABHD6.
En la presente también se describen métodos para tratar y/o prevenir, en un paciente que lo necesita, un trastorno, tal como uno o más de neuropatía y dolor agudo o crónico. Los métodos descritos incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito utilizado en uno o más de los anteriores métodos es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tales como un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV). En ciertas realizaciones, un compuesto descrito utilizado en uno o más de los anteriores métodos es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tales como un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (III) o (IV).
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento, en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis necesaria para su uso en cualquier aplicación concreta variará de un paciente a otro, no solo por el compuesto o la composición concretos seleccionados, sino también por la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y la condición del paciente, la medicación concurrente o dietas específicas que el paciente esté siguiendo, y otros factores, estando la dosificación apropiada, en último término, a discreción del médico encargado. Para tratar las enfermedades y afecciones clínicas mencionadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en la presente se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, mediante un pulverizado para la inhalación o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramuscular o técnicas de infusión.
En la presente también se contemplan terapias de combinación, por ejemplo, la coadministración de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico previsto para proporcionar el efecto beneficioso que surge de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que surge de la combinación de los agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación generalmente se realiza a lo largo de un periodo de tiempo definido (habitualmente semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende incluir la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición (por ejemplo, un comprimido o una cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico) o en múltiples formulaciones individuales (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se realiza mediante cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y la absorción directa a través de tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral, o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.
La terapia de combinación también incluye la administración de los agentes terapéuticos, tal como se describió anteriormente, en combinación también con otros ingredientes biológicamente activos y terapias sin fármacos. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento sin fármacos, el tratamiento sin fármacos se realiza en cualquier momento adecuado, con la condición de que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento sin fármacos. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficios se sigue consiguiendo cuando el tratamiento sin fármacos se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizá durante días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de modo simultáneo o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por tanto, se administran de modo simultáneo. Como alternativa, los ingredientes activos están presentes en vehículos farmacéuticos distintos, tales como formas de dosificación oral convencionales, que se administran de modo simultáneo o secuencial.
Por ejemplo, para el tratamiento contemplado del dolor, por ejemplo, un compuesto descrito se coadministra con otro producto terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor de cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de COX-2, acetaminofeno y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Otros productos terapéuticos, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, que se coadministran incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros productos terapéuticos contemplados para la coadministración incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, piroxicamo, meloxicamo, tenoxicamo, droxicamo, lornoxicamo, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxic.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente como ilustración de diversas realizaciones y no deben considerarse que limiten la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
Lista de abreviaturas
Tal como se utilizaron anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN: acetonitrilo
Bn: bencilo
BOC o Boc: carbamato de tere-butilo
t-Bu: tere-butilo
Cy: ciclohexilo
DCE: dicloroetano (GCH2 CH2CO
DCM: diclorometano (CH2 Cl2 )
DIPEA o DIEA: diisopropiletilamina
DMAP: 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF: dimetilformamida
DMA: W,W-dimetilacetamida
DMSO: dimetilsulfóxido
equiv.: equivalente o equivalentes
Et: etilo
Et2 O: éter dietílico
EtOH: etanol
EtOAc: acetato de etilo
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
Me: metilo
MeOH: metanol
MS: espectroscopía de masas
RMN: resonancia magnética nuclear
RP-HPLC: cromatografía líquida de alta presión en fase inversa
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y los disolventes se usaron tal como se recibieron de los suministradores comerciales. Se emplearon disolventes anhidros y utensilios de vidrio secados en estufa para las transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o el oxígeno. Los rendimientos no se han optimizado. Los tiempos de reacción son aproximados y no se han optimizado. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se ofrecen en ppm (5), y las constantes de acoplamiento (J) se indican en hercios. Para los espectros de protón, se usó el pico del disolvente como pico de referencia.
Ejemplo 1: (S)-4-(2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000048_0002
Un matraz de pared gruesa se cargó con clorhidrato de (3S)-pirrolidin-3-ol (900 mg, 7,28 mmol) y K2 CO3 (1839 mg, 13,33 mmol) y DMSO (10 mL). El contenido se agitó durante 5 min. Se añadió 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (1280 mg, 6,66 mmol) y el matraz de reacción se selló y se calentó hasta 125 °C durante 30 min. La reacción se diluyó en EtOAc (200 mL) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc al 30 % en hexanos) para producir 2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-6-(trifluorometil)benzaldehído (660 mg, 2,54 mmol, 38 % de rendimiento) como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,37-10,20 (m, 1 H), 7,42-7,28 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 25,7, 8,1 Hz, 2H), 4,59-4,40 (m, 1 H), 3,67-3,28 (m, 3H), 3,17-2,98 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,14-1,92 (m, 2H). LCMS 260,0 [M H]+.
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000048_0003
Un matraz se cargó con (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)benzaldehído (630 mg, 2,43 mmol) y se disolvió en DCM (50 mL). Se añadieron tamices moleculares 4Á (630 mg) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (498 mg, 2,67 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (669 mg, 3,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se vertió en DCM (150 mL) y se lavó con Na2CO3 sat. (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc del 0 al 50 % en sal hexano) y se produjo (S)-4-(2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (724 mg, al 69 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,32-7,15 (m, 3H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,91 (s a, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,43-3,29 (m, 5H), 3,26-3,11 (m, 2H), 3,01 (td, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 2,32-2,20 (m, 4H), 2,21-2,05 (m, 1H), 1,99­ 1,89 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 430,2 [M H]+.
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(2-(3-(prop-2-in-1 -iloxi)pirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0001
Un matraz se cargó con 4-[[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (724 mg, 1,69 mmol, azeotropizado desde tolueno) y DMF (15 mL), y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota bromuro de propargilo (disolución al 80 % en tolueno, 501 mg, 3,37 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extinguió con salmuera (50 mL) y se diluyó en EtOAc (150 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice con un gradiente (EtOAc del 0 al 25 % en hexano) y se produjo 4-[[2-[(3S)-3-prop-2-inoxipirrolidin-1-il]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,470 mmol, 28 % de rendimiento) como un aceite naranja. r Mn de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,35-7,21 (m, 3H), 4,38 (tt, J = 5,9, 3,3 Hz, 1H), 4,29-4,12 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 10,1,5,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 4H), 3,30­ 3,23 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,45 (td, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 4H), 2,17 (dq, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 468,2 [M H]+.
Etapa 4: Preparación de (S)-4-(2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000049_0002
Un matraz se cargó con 4-[[2-[(3S)-3-prop-2-inoxipirrolidin-1-il]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,470 mmol) y se disolvió en DCM (4 mL). Se añadió TFA (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (75 mL) y se lavó con NaOH 1 N (50 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, y se produjo 1-[[2-[(3S)-3-prop-2-inoxipirrolidin-1-il]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperazina (170 mg, 0,463 mmol, 98 % de rendimiento) que se utilizó sin más purificación. Se preparó una disolución de cloroformiato de hexafluoropropan-2-ilo in situ tratando trifosgeno (20 mg, 0,068 mmol) en DCM (3 mL) con hexafluoroisopropanol (21 pL, 0,204 mmol) y DIEA (95 pL, 0,544 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución de cloroformiato se añadió gota a gota a la (S)-1-(2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazina bruta (50 mg, 0,136 mmol) en DCM (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó en DCM (150 mL) y se lavó con Na2CO3 sat. (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice con un gradiente (EtOAc del 0 al 20 % en hexano) y se produjo (S)-4-(2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (63 mg, al 82 %) como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,40-7,26 (m, 3H), 5,76 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,40 (tt, J = 5,9, 3,1 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 30,4, 5,1 Hz, 5H), 3,29 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,21 -3,04 (m, 2H), 2,45 (dt, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 13,0, 4,6 Hz, 4H), 2,20 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 2,06 (ddt, J = 12,6, 7,4, 4,2 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 562,2 [M H]+.
Ejemplo 2: (R)-4-(2-(3-(prop-2-in-1 -iloxi)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (H)-pirrolidin-3-ol y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapas 1-4, para proporcionar (fi)-4-(2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 5,74 (hept, 1H), 4,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 3,64-3,52 (m, 5H), 3,51 -3,45 (m, 2H), 3,41 (q, J = 8,1,7,6 Hz, 1 H), 3,34 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 5H), 2,24-2,06 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 562,2 [M H]+.
Ejemplo 3: (S)-4-(4-cloro-2-(3-(prop-2-in-1 -iloxi)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-pirrolidin-3-ol y 2-fluoro-4-clorobenzaldehído según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapas 1-4, para proporcionar (S)-4-(4-cloro-2-(3-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83-6,71 (m, 2H), 5,68 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,30 (tt, J = 5,9, 3,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,54-3,35 (m, 7H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,11 (ddd, J = 8,9, 7,7, 4,9 Hz, 1H), 2,44-2,29 (m, 5H), 2,07 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,02-1,89 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 528,1 [M H]+.
Ejemplo 4: (S)-4-(4-cloro-2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000050_0003
Etapa 1: Preparación de (S)-4-(4-cloro-2-(3-((tosiloxi)metil)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000050_0004
Un matraz se cargó con 4-[[4-cloro-2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]fenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de terebutilo (2,8 g, 6,83 mmol) [preparado a partir de (S)-pirrolidin-3-ilmetanol y piperazin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapas 1-2], DCM (100 mL) y piridina (1,7 mL, 20,5 mmol). Se añadió DMAP (83 mg, 0,680 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,56 g, 8,2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. La reacción se diluyó en DCM (150 mL) y se lavó con salmuera (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice con un gradiente (EtOAc del 0 al 20 % en hexano) y se produjo (S)-4-(4-cloro-2-(3-((tosiloxi)metil)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,89 g, 3,35 mmol, 49 % de rendimiento) como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 -3,98 (m, 2H), 3,41 (q, J = 13,6 Hz, 6H), 3,27-3,08 (m, 3H), 3,07-2,93 (m, 1H), 2,63 (hept, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,35 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,06 (dtd, J = 12,8, 7,9, 5,0 Hz, 1H), 1,73 (s, 0H), 1.62 (dq, J = 14,1,7,3 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 564,3 [M H]+.
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(4-cloro-2-(3-((tosiloxi)metil)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000051_0001
Un matraz se cargó con 4-[[4-cloro-2-[(3S)-3-(p-tolilsulfoniloximetil)pirrolidin-1 -il]fenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (945 mg, 1,68 mmol), DCM (50 mL) y 4-metilmorfolina (0,64 mL, 5,03 mmol). La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota yodo(trimetil)silano (0,29 mL, 2,01 mmol). Después de agitar durante 30 min a 0 °C, la reacción se diluyó en DCM y se lavó con salmuera (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El 4-metilbencensulfonato de [(3S)-1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]metilo bruto (774 mg,1,67 mmol, 99 % de rendimiento) se utilizó sin más purificación. Se formó una disolución de cloroformiato de hexafluoropropan-2-ilo in situ tratando trifosgeno (165 mg, 0,560 mmol) en DCM (50 mL) con hexafluoroisopropanol (210 pL, 2,04 mmol) y DIEA (870 pL, 5,01 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota a la disolución de tosilato bruto en DCM (50 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó en DCM (150 mL) y se lavó con Na2CO3 sat. (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice con un gradiente (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) y se produjo 4-[[4-cloro-2-[(3S)-3-(p-tolilsulfoniloximetil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de [2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo] (580 mg, 0,881 mmol, rendimiento 52 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 5 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,59-3,39 (m, 6H), 3,27-3,04 (m, 4H), 2,64 (dq, J = 13,6, 6,3 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 7H), 2,15-2,02 (m, 1 H), 1,64 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 658,1 [M H]+.
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(4-cloro-2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000051_0002
Un vial se cargó con (S)-4-(4-cloro-2-(3-((tosiloxi)metil)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (52 mg, 0,079 mmol) y se disolvió en THF (1 mL). Se añadió una disolución de TBAF (1 M en THF, 158 pL, 0,158 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más TBAF (200 pL, 0,200 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La reacción se concentró y se purificó mediante una cromatografía en sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexano) para producir 4-[[4-cloro-2-[(3S)-3-(fluorometil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de [2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo] (12 mg, 30 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,37-7,28 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 5,85-5,72 (m, 1H), 4,59­ 4,47 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 5H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,33-3,16 (m, 4H), 2,71 (tt, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 2,51-2,45 (m, 4H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 506,1 [M+H]+.
Ejemplo 5: 4-(3-(metoxicarbonil)-4-morfolinobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 5-formil-2-morfolinobenzoato de metilo disponible en el mercado y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapas 2 y 4, para proporcionar 4-(3-(metoxicarbonil)-4-morfolinobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,56 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 4H), 3,43 (dq, J = 5,7, 3,4 Hz, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 2,31 (dt, J = 11,5, 5,0 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 514,0 [M+H]+.
Ejemplo 6: 4-((3-(prop-2-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000052_0001
Un vial se cargó con 4-[(2-hidroxi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de [2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo] (23 mg, 0,050 mmol), carbonato de cesio (32 mg, 0,100 mmol) y se disolvió en DMSO (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 min y después se añadió gota a gota una disolución de bromuro de propargilo (al 80 % en tolueno, 0,02 mL, 0,130 mmol). Después de 10 min, la reacción se diluyó en EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice con un gradiente (EtOAc del 0 al 35 % en hexano) y se produjo 4-[(4-fenil-2-prop-2-inoxifenil)metil]piperazin-1-carboxilato de [2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo] (23 mg, 0,045 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52-7,35 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,65-3,56 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 501,1 [M H]+.
Ejemplo 7: 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: Preparación de 1-(4-(3-cloro-2-metoxibencil)piperazin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000052_0003
Un vial se cargó con 3-cloro-2-metoxibenzaldehído (350 mg, 2,05 mmol), 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (289 mg, 2,26 mmol) y DCM (3 mL). Se añadieron tamices moleculares 4Á (300 mg) y el vial se purgó con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este momento, se añadió NaBH(OAc)3 (506 mg, 2,39 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró con Celite, se enjuagó con MeOH, se concentró y se suspendió en EtOAc. La capa orgánica se lavó 3 veces con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un aceite. El aceite se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 1-(4-(3-cloro-2-metoxibencil)piperazin-1-il)etan-1-ona (419 mg, 72 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,32-7,29 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 3,92­ 3,86 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 4H), 2,13-2,05 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)borato de potasio
Un matraz se cargó con THF (40 mL) y piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11,5 g, 41,1 mmol) y se añadió (bromometil)trifluoroborato de potasio (7,89 g, 39,6 mmol). La disolución se calentó a 80 °C durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetona (300 mL) y MeOH (500 mL). Se añadió carbonato de potasio (5,67 g, 41,1 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se resuspendió en una mezcla de MeOH (150 mL), hexano (20 mL) y EtOAc (30 mL) para producir una disolución turbia que se dividió en 2 capas. La capa de color amarillo transparente superior se decantó y se rechazó. Los sólidos remanentes se secaron a presión reducida para producir trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)borato de potasio (4,5 g, 12,5 mmol, 32 % de rendimiento) como un sólido amorfo blanco. rMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 56,57 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,40­ 3,43 (m, 4H), 2,33-2,37 (m, 4H), 1,32-1,36 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000053_0001
Un vial se cargó con 1-(4-(3-cloro-2-metoxibencil)piperazin-1-il)etan-1-ona (53,9 mg, 0,191 mmol) y trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)borato de potasio (91 mg, 0,229 mmol). A este vial se le añadió Pd(OAc)2 (1,7 mg, 0,04 mmol), XPhos (7,3 mg, 0,08 mmol) y Cs2CO3 (186 mg, 0,572 mmol). El vial se enjuagó con nitrógeno y se sometió a vacío 3 veces. Después se añadió una mezcla 10:1 de THF:H2 O (5 mL) mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 83 °C durante 20 h. Después la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 5 mL de H2 O. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (35 mg, 34 % de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,38-7,31 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 1H), 5,85­ 5,68 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,51 (m, 9H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 8H), 2,17-2,03 (m, 3H), 1,60 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 541,3 [M H]+.
Ejemplo 8: 4-(2-metil-3-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 1-(metilsulfonil)piperazina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-metil-3-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,20-7,13 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 1H), 5,81-5,66 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 7H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 5H), 2,50-240 (m, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 561,2 [M H]+.
Ejemplo 9: 4-(3-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y 4-fluoropiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4-fluoropiperidin-1 -il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. Rm N de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,30-7,24 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 5,75­ 5,60 (m, 1H), 4,74-4,47 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,57-3,38 (m, 8H), 2,57 (s, 2H), 2,52-2,37 (m, 4H), 2,32 (s, 2H), 1,94-1,70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 516,2 [M H]+.
Ejemplo 10: 4-(2-metil-3-((4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)metil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y N-piperidinilmetansulfonamida según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-metil-3-((4-(metilsulfonamido)piperidin-1 -il)metil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. Rm N de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,22-7,14 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,85­ 5,72 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 5H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,43 -3,32 (m, 1 H), 3,01 (s, 3H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,54-2,41 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 575,2 [M H]+.
Ejemplo 11: 4-(3-((4-acetamidopiperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 4-acetomidopiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4-acetamidopiperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,24-7,20 (m, 1H), 7,16-6,98 (m, 2H), 5,75-5,63 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,79 (s, 1 H), 3,69-3,26 (m, 8H), 2,87 (s, 2H), 2,49-2,33 (m, 4H), 2,33-2,07 (m, 5H), 1,95-1,79 (m, 5H), 1,52 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 539,2 [M H]+.
Ejemplo 12: 4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 4,4-difluoropiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,20-7,13 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,80-5,64 (m, 1H), 3,55­ 3,49 (m, 6H), 3,49 (s, 2H), 2,57-2,50 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 13: 4-(2-metil-3-(pirrolidin-1 -ilmetil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000054_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-metil-3-(pirrolidin-1- ilmetil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,24-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 5,82-5,66 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 4H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,57-2,48 (m, 4H), 2,48-2,38 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 468,2 [M H]+.
Ejemplo 14: 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y 1- (piperazin-1-il)etan-1-ona según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,13-6,93 (m, 3H), 5,69-5,54 (m, 1H), 3,55-3,23 (m, 11H), 2,38-2,28 (m, 7H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 524,1 [M H]+.
Ejemplo 15: 4-(3-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y clorhidrato de 4-fluoropiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,21-7,16 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 5,81-5,67 (m, 1H), 4,80-4,54 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 4H), 2,39-2,26 (m, 5H), 1,95-1,74 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 500,1 [M H]+.
Ejemplo 16: 4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metoxibenzaldehído disponible en el mercado y 4,4-difluoropiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxibencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,28-7,21 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 5,77-5,60 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 3H), 3,57-3,40 (m, 8H), 2,57-2,39 (m, 8H), 2,02-1,81 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 534,2 [M H]+.
Ejemplo 17: (R)-4-(3-((3-acetamidopirrolidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000055_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y (H)-W-(pirrolidin-3-il)acetamida según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar (fi)-4-(3-((3-acetamidopirrolidin-1 -il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,12-7,04 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 5,76-5,59 (m, 2H), 4,41-4,26 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,47-3,38 (m, 6H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 3H), 1,50 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 524,2 [M H]+.
Ejemplo 18: (S)-4-(3-((3-acetamidopirrolidin-1-il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000055_0005
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y (S)-W-(pirrolidin-3-il)acetamida según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar (s)-4-(3-((3-acetamidopirrolidin-1 -il)metil)-2-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,15-7,07 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,80-5,59 (m, 2H), 4,44-4,31 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,50-3,41 (m, 6H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,44-2,34 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,53 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 524,2 [M H]+.
Ejemplo 19: (R)-4-(2-metil-3-((2-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y (fi)-2-metilpiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar (R)-4-(2-metil-3-((2-metilpiperidin-1 -il)metil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,38 (s, 1H), 7,23-7,08 (m, 2H), 5,84-5,71 (m, 1H), 4,15 (s, 1 H), 3,63-3,46 (m, 6H), 3,22 (s, 1 H), 2,77 (s, 1 H), 2,51 -2,43 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 3H), 1,43-1,12 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 496,6 [M H]+.
Ejemplo 20: (S)-4-(2-metil-3-((2-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y (S)-2-metilpiperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar (S)-4-(2-metil-3-((2-metilpiperidin-1 -il)metil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,12-7,10 (m, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 5,66-5,52 (m, 1H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 5H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,83-1,70 (m, 1 H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,41 (s, 2H), 1,34-1,08 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 496,6 [M H]+.
Ejemplo 21: 4-(2-metil-3-(morfolinometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado y morfolina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-metil-3-(morfolinometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. rMn de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,26-7,16 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 1H), 5,79 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,60-3,51 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 2,53-2,41 (m, 8H), 2,39 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 484,2 [M H]+.
Ejemplo 22: 4-(2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000056_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y morfolina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,37-7,24 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,65-3,52 (m, 8H), 2,54­ 2,42 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 488,2 [M H]+.
Ejemplo 23: 4-(4-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y morfolina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-(morfolinometil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,46 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 5,83-5,68 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,62-3,55 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 2,56-2,40 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 554,0 [M H]+.
Ejemplo 24: 4-(4-(piperidin-1-ilmetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y piperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-(piperidin-1-ilmetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,47-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 5,83-5,70 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 6H), 3,49 (s, 2H), 2,56-2,44 (m, 4H), 2,44-2,31 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 4H), 1,53-1,35 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 552,2 [M H]+.
Ejemplo 25: 4-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,49-7,39 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 5,83-5,69 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,62-3,53 (m, 6H), 2,58-2,45 (m, 8H), 1,85-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 26: 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000057_0004
Etapa 1: Preparación de 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000057_0005
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapa 2, para proporcionar 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite pálido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,72 (s, 1H), 7,70-7,57 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 1H), 3,57-3,37 (m, 6H), 2,49-2,30 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000058_0001
Un vial se cargó con 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (296 mg, 0,699 mmol). A este vial se le añadió Pd(OAc)2 (9,4 mg, 0,042 mmol), RuPhos (78,4 mg, 0,168 mmol) y terc-butóxido de sodio (201 mg, 2,098 mmol). El vial se enjuagó con nitrógeno y se sometió a vacío 3 veces. Al vial se le añadió 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (271 mg, 2,098 mmol), seguido de THF anhidro (3 mL). La mezcla agitada resultante se calentó a 83 °C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 5 mL de H2 O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite transparente (140 mg, 43 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61-7,55 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,44­ 4,36 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 4H), 2,25­ 2,16 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 456,2 [M H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0002
Se añadió 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo a un vial y se agitó con 3 mL de DCM. El vial se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,73 mL, 6,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró y el sólido resultante se usó sin más purificación según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapa 4, para proporcionar 4-(3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente (69 mg, 26 % de rendimiento).RMN de 1H (400 MHz, cloroformo- d) 57,64-7,58 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,46-4,35 (m, 2H), 3,64­ 3,53 (m, 6H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 4H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 27: 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 26, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,21-7,12 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 6,52-6,44 (m, 1H), 5,83-5,66 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 3,64-3,48 (m, 6H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,03-1,88 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 220,1 (C13 H15 FNO+).
Ejemplo 28: 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000058_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 26, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,35-7,23 (m, 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,85-5,70 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,63-3,47 (m, 6H), 3,37-3,26 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 4H), 2,07-1,87 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 286,0 (C14 H15 F3 NÜ2 +).
Ejemplo 29: 4-(3-cloro-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-5-clorobenzaldehído disponible en el mercado y pirrolidina según el procedimiento representativo del ejemplo 7, etapas 1-3, para proporcionar 4-(3-cloro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,03-6,98 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 5,60-5,45 (m, 1H), 3,44-3,29 (m, 6H), 3,26 (s, 2H), 2,32-2,26 (m, 4H), 2,22 (dt, J = 10,6, 4,8 Hz, 4H), 1,64-1,50 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 488,2 [M H]+.
Ejemplo 30: 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído según el procedimiento representativo del ejemplo 1, etapas 1,2 y 4, y se produjo 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,44-4,38 (m, 2H), 3,60­ 3,52 (m, 6H), 3,05 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,48 (dt, J = 9,2, 5,1 Hz, 4H), 2,16-1,95 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 516,1 [M H]+.
Ejemplo 31: 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 27, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,39-7,31 (m, 1H), 7,26-7,12 (m, 2H), 5,87-5,64 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,66-3,49 (m, 6H), 2,64-2,43 (m, 6H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566,2 [M H]+.
Ejemplo 32: 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído disponible en el mercado y 4-(pirrolidin-1-il)piperidina según el procedimiento representativo del ejemplo 27, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-(trifluorometoxi)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,36-7,30 (m, 1H), 7,19-7,05 (m, 2H), 5,84-5,65 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 4H), 3,25-2,87 (m, 4H), 2,72-2,53 (m, 4H), 2,53-2,41 (m, 4H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, J = 4,3, 3,8 Hz, 4H), 1,73-1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 607,3 [M H]+.
Ejemplo 33: 4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxamida
Figure imgf000060_0002
Un tubo sellado se cargó con 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1 g, 6,30 mmol), piperidin-4-carboxamida (0,970 g, 7,57 mmol) y K2 CO3 (2,78 g, 20,2 mmol). Se añadió DMA (8 mL) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 20 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se diluyó con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3x) y NH4 G sat. (1x). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un sólido. El sólido se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxamida como un sólido amarillo (703 mg, 41 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 510,07 (s, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,33-3,21 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 4H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000060_0003
Un matraz se cargó con trifosgeno (3,18 g, 10,7 mmol). Se añadió DCM (60 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min mientras se purgaba con N2. Se añadió gota a gota hexafluoroisopropanol (5,86 g, 34,8 mmol), seguido de DIEA (6,94 g, 53,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En ese momento, se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5,37 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. (3x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un aceite que se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) como un aceite transparente (1,1 g, 72 % de rendimiento). RMN de1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,69 (s, 1H), 3,52-3,36 (m, 8H), 1,40 (s, 9H). El aceite se trasladó a un vial de 16 mL equipado con una barra de agitación magnética y se agitó en 3 mL de dCm a 0 °C. Se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (6,82 mL, 27,294 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco (487 mg, 38 % de rendimiento). RMn de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,77-5,59 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 4H), 2,85-2,68 (m, 4H), 1,77 (s, 1H).
Etapa 3: Preparación de 4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000061_0001
Un vial se cargó con 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxamida (100 mg, 0,375 mmol), clorhidrato de piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (130 mg, 0,412 mmol) y tamices moleculares 4Á (100 mg). Se añadió DMF (4 mL). El vial se purgó con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este momento, se añadió NaBH(OAc)3 (87 mg, 0,412 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con EtOAc y se filtró con Celite. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (3x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un aceite. El aceite se purificó en gel de sílice mediante una cromatografía en columna de resolución rápida para producir 4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite pálido (58 mg, 29 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,41-7,35 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 5,82-5,73 (m, 1H), 5,57-5,38 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 6H), 3,30­ 3,21 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 531,1 [M+H]+.
Ejemplo 34: 4-(4-cloro-2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y W,W-dimetilpiperidin-4-carboxamida según el procedimiento representativo del ejemplo 33, etapas 1-3, para proporcionar 4-(4-cloro-2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite pálido. rMn de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,40-7,32 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 5,82-5,70 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 6H), 3,33-3,21 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,75-2,61 (m, 3H), 2,54­ 2,42 (m, 4H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 559,2 [M+H]+.
Ejemplo 35: 4-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y W,W-dimetilpiperidin-4-carboxamida según el procedimiento representativo del ejemplo 33, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite pálido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,64-7,56 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 5,84-5,70 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 4H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,81-2,63 (m, 3H), 2,56-2,43 (m, 4H), 2,11-1,97 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 593,2 [M+H]+.
Ejemplo 36: 4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y piperidin-4-carboxamida según el procedimiento representativo del ejemplo 33, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 5,84-5,72 (m, 1H), 5,67-5,50 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,61 -2,44 (m, 4H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,06-1,86 (m, 4H). LCMS (ESI, miz): 565,2 [M+H]+.
Ejemplo 37: 4-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000062_0002
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]benzaldehído
Figure imgf000062_0003
Un matraz se cargó con 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,00 g, 6,31 mmol, 1,00 equiv.), clorhidrato de 4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidina (1,65 g, 7.54 mmol, 1,20 equiv.), K2 CO3 (3,47 g, 25,1 mmol, 3,98 equiv.), DMSO (10 mL) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y después se diluyó con H2 O (10 mL). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 5 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:3) para proporcionar 4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]benzaldehído (1,50 g, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 510,26 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 6H), 2,90-2,99 (m, 2H), 1,86-2,16 (m, 8H). LCMS (ESI, miz): 321 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1 -il)carbonil]piperidin-1 -il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000063_0001
Un matraz se cargó con 4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]benzaldehído (321 mg, 1,00 mmol, 1,10 equiv.), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (169 mg, 0,909 mmol, 1.00 equiv.) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (385 mg, 1,82 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se diluyó con H2 O (10 mL). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 5 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 4-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 81 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,52-3,73 (m, 6H), 3,38-3,49 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 2H), 2,43-2,50 (m, 5H), 1,82-2,04 (m, 8H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]fenil)metil]piperazina
Figure imgf000063_0002
Un matraz se cargó con 4-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1 -il)carbonil]piperidin-1 -il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,81 mmol, 1,00 equiv.) y DCM (5 mL). Se añadió TFA (1 mL) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se concentró para proporcionar 1-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]fenil)metil]piperazina (1000 mg) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Un matraz se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (215 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv.), trifosgeno (127 mg, 0,428 mmol, 0,33 equiv.) y DCM (10 mL). Se añadió gota a gota DIEA (495 mg, 3,83 mmol, 2,99 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 1-[(4-cloro-2-[4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperidin-1-il]fenil)metil]piperazina (500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 9:1). El producto bruto (305 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3 CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3 CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C 18 , 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3 CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 4-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (131,3 mg, 17 % de rendimiento) como un semisólido naranja. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,31 -7,36 (m, 1H), 7,01 -7,04 (m, 2H), 5,73-5,81 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 10H), 3,24-3,28 (m, 2H), 2,63­ 2,70 (m, 2H), 2,50 (a, 5H), 1,97-2,07 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
Ejemplo 38: 4-(4-cloro-2-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 1 -(azetidin-3-il)-3,5-dimetil-1 H-pirazol según el procedimiento representativo del ejemplo 37, etapas 1-3, sustituyendo la DIEA por K2 CO3 en la etapa 1, para proporcionar 4-(4-cloro-2-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d): 57,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,70-5,82 (m, 2H), 5,02-5,11 (m, 1H), 4,33-4,47 (m, 4H), 3,55 (a, 4H), 3,40 (a, 2H), 2,43 (a, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 554 [M+H]+.
Ejemplo 39: (R)-4-(4-cloro-2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000064_0002
Etapa 1: Preparación de N-[(3R)-1 -(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000064_0003
Un matraz se cargó con 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (2,00 g, 12,6 mmol, 1,00 equiv.), N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (2,10 g, 11,3 mmol, 0,89 equiv.), K2 CO3 (4,00 g, 28,9 mmol, 2,29 equiv.) y DMSO (20 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se diluyó con H2 O (30 mL). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 17:83) para proporcionar N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (3,00 g, 73 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1 -il]-5-clorobenzaldehído
Figure imgf000065_0001
Un matraz se cargó con N-[(3R)-1-(4-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (1,40 g, 4,31 mmol, 1,00 equiv.), HCl (5 mL) y MeOH (20 mL). La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró para proporcionar 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-clorobenzaldehído (960 mg, 99 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMs (ESI, m/z): 225 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]metansulfonamida
Figure imgf000065_0002
Un vial se cargó con 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzaldehído (150 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv.), cloruro de metansulfonilo (100 mg, 0,880 mmol, 1,30 equiv.), DCM (10 mL) y trietilamina (134 mg, 1,32 mmol, 1,98 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se diluyó con H2O (10 mL). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 55:45) para proporcionar N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]metansulfonamida (180 mg, 89 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Lc Ms (ESI, m/z): 303 [M+h ]+.
Etapa 4: Preparación de 4-([4-cloro-2-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000065_0003
-Boc
Un matraz se cargó con N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]metansulfonamida (180 mg, 0,590 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (133 mg, 0,710 mmol, 1,20 equiv.) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió NaBH(OAc)3 (375 mg, 1,77 mmol, 2,98 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (10 mL). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 10 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 70:30) para proporcionar 4-([4-cloro-2-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de ferc-bufilo (250 mg, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de N-[(3R)-1-[5-cloro-2-(piperazin-1 -ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida
Figure imgf000066_0001
Un matraz se cargó con 4-([4-cloro-6-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]ciclohexa-1,5-dien-1-il]metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,530 mmol, 1,00 equiv.), TFA (2 mL) y DCM (10 mL). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró para proporcionar N-[(3R)-1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida (180 mg, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (R)-4-(4-cloro-2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000066_0002
Un matraz se cargó con trifosgeno (21,0 mg, 0,0710 mmol, 0,30 equiv.), DCM (10 mL), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (50,0 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv.) y DIEA (62,0 mg, 0,480 mmol, 1,61 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota N-[(3R)-1-[4-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida (90,0 mg, 0,240 mmol, 0,81 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18 , 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo (R)-4-(4-cloro-2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (67,9 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,80 (a, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 3,31-3,56 (m, 9H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,31 -2,45 (m, 5H), 1,95-1,97 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.
Ejemplo 40: (S)-4-(4-cloro-2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapas 1-6, para proporcionar (S)-4-(4-cloro-2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (60,4 mg, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,80 (a, 1H), 4,06-4,14 (m, 1 H), 3,30-3,56 (m, 9H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,31-2,45 (m, 5H), 1,95-1,97 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.
Ejemplo 41: (R)-4-(4-cloro-2-(2-oxo-[1,3'-bipirrolidin]-1'-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]butanamida
Figure imgf000067_0002
Un vial se cargó con 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzaldehído (50,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv.) [sintetizado a partir del ejemplo 39, etapas 1 -2], cloruro de 4-clorobutanoílo (39,0 mg, 0,280 mmol, 1,24 equiv.), DCM (5 mL) y trietilamina (45,0 mg, 0,446 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se diluyó con H2 O (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 70:30) para proporcionar 4-cloro-N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]butanamida (60,0 mg, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 329 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-([4-cloro-2-[(3R)-3-(4-clorobutanamido)pirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-N-[(3R)-1-(5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il]butanamida según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 4, para proporcionar 4-([4-cloro-2-[(3R)-3-(4-clorobutanamido)pirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (90,0 mg, 56 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-([4-chloro-2-[(3R)-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)pirrolidin-1 -il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000067_0004
Un vial se cargó 4-([4-cloro-2-[(3R)-3-(4-clorobutanamido)pirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (90,0 mg, 0,180 mmol, 1,00 equiv.), NaH (5,30 mg, 0,220 mmol, 1,23 equiv.) y DMF (2 mL). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó con H2 O (5 mL). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH 80:20) para proporcionar 4-([4-chloro-2-[(3R)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1 -[(3R)-1 -[5-cloro-2-(piperazin-1 -ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]pirrolidin-2-ona
Figure imgf000068_0001
El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4-([4-chloro-2-[(3R)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 5, para proporcionar 1-[(3R)-1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]pirrolidin-2-ona (70,0 mg) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (R)-4-(4-cloro-2-(2-oxo-[1,3'-bipirrolidin]-1'-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(3R)-1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]pirrolidin-3-il]pirrolidin-2-ona según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 6, para proporcionar (R)-4-(4-cloro-2-(2-oxo-[1,3'-bipirrolidin]-1 '-il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,31 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,88-6,92 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,85-4,86 (m, 1H), 3,44­ 3,55 (m, 8H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,35-2,51 (m, 6H), 2,19-2,28 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 557 [M+H]+.
Ejemplo 42: (S)-4-(4-cloro-2-(2-oxo-[1,3'-bipirrolidin]-1'-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 41 para proporcionar (S)-4-(4-cloro-2-(2-oxo-[1,3'-bipirrolidin]-1 '-il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,27-7,29 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 4,85-4,89 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 8H), 3,35-3,47 (m, 2H), 3,11-3,32 (m, 2H), 2,27-2,44 (m, 6H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,95-2,09 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 579 [M+Na]+.
Ejemplo 43: (R)-4-(4-cloro-2-(3-(2-oxopiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de cloruro de 5-bromopentanoílo disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 41, Etapas 1-5, para proporcionar (R)-4-(4-cloro-2-(3-(2-oxopiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,26-7,29 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 6H), 3,19-3,37 (m, 4H), 3,09-3,18 (m, 2H), 2,42-2,44 (m, 6H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+Na]+.
Ejemplo 44: (S)-4-(4-cloro-2-(3-(2-oxopiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 43 para proporcionar (S)-4-(4-cloro-2-(3-(2-oxopiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,26-7,29 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 5,71-5,81 (m, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 6H), 3,21-3,37 (m, 4H), 3,09-3,19 (m, 2H), 2,44 (a, 6H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,93­ 2,18 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+Na]+.
Ejemplo 45: (R)-4-(4-cloro-2-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de cloruro de 3-cloropropan-1-sulfonilo disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 41, etapas 1-5, para proporcionar (R)-4-(4-cloro-2-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,21-7,25 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 1 H), 3,42-3,64 (m, 8H), 3,24-3,40 (m, 3H), 3,17-3,22 (m, 3H), 2,26-2,45 (m, 7H), 2,08-2,18 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+H]+.
Ejemplo 46: (S)-4-(4-cloro-2-(3-(1, 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 45 para proporcionar (S)-4-(4-cloro-2-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,22-7,26 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 2H), 5,70-5,78 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,41-3,64 (m, 8H), 3,22-3,39 (m, 3H), 3,12-3,19 (m, 3H), 2,26-2,44 (m, 7H), 2,06-2,18 (m, 1H). LCMS (ESI, miz): 593 [M+H]+.
Ejemplo 47: (R)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 39 para proporcionar (R)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1 -il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,31-7,41 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 5,70-5,78 (m, 1H), 4,94-4,96 (m, 1H), 4,15 (a, 1H), 3,71-3,82 (m, 2H), 3,40-3,42 (m, 4H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,13-3,17 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 4H), 2,37-2,46 (m, 5H), 1,98-2,05 (m, 1H). LCMS (ESI, miz): 601 [M+H]+.
Ejemplo 48: (S)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 47 para proporcionar (S)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,30-7,40 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 5,69-5,77 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 4,13-4,14 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 2H), 3,49-3,50 (m, 4H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,01-3,16 (m, 5H), 2,36-2,45 (m, 5H), 2,00 (a, 1H). LCMS (ESI, miz): 601 [M+H]+.
Ejemplo 49: 4-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000070_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-6-trifluorometilbenzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 37 para proporcionar 4-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 7,29 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,69-5,82 (m, 1H), 3,96 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,67 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,45-3,51 (m, 6H), 2,42-2,46 (m, 4H), 1,93-2,09 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Ejemplo 50: 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 37 para proporcionar 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,35-7,51 (m, 3H), 5,68-5,81 (m, 1 H), 4,41 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,47-3,48 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 2H), 2,65 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,39-2,40 (m, 4H), 1,96-2,18 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Ejemplo 51: 4-(3-metil-2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: Preparación de (2-bromo-3-metilfenil)metanol
Figure imgf000071_0003
Un matraz se cargó con 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo (10,0 g, 43.6 mmol, 1,00 equiv.), borohidruro de litio (4,80 g, 231 mmol, 5,00 equiv.) y THF (100 mL). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 50 °C y después se diluyó con H2 O (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 200 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 30:70) para proporcionar (2-bromo-3-metilfenil)metanol (7,50 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. GCMS (EI, m/z): 200 [M]+.
Etapa 2: Preparación de 2-bromo-3-metilbenzaldehído
Figure imgf000071_0004
Un matraz se cargó con (2-bromo-3-metilfenil)metanol (5,00 g, 24,9 mmol, 1,00 equiv.), clorocromiato de piridinio (16,2 g, 75,0 mmol, 3,00 equiv.) y DCM (70 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 20:80) para proporcionar 2-bromo-3-metilbenzaldehído (4,40 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. GCMS (EI, m/z): 198 [M]+.
Etapa 3: Preparación de 4-[(2-bromo-3-metilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000072_0001
Un matraz se cargó con 2-bromo-3-metilbenzaldehído (3,00 g, 15,1 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (3,40 g, 18,2 mmol, 1,20 equiv.) y 1,2-dicloroetano (50 mL). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió NaBH(OAc)3 (9,60 g, 45,3 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 20:80) para proporcionar 4-[(2-bromo-3-metilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (4,80 g, 86 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-[[2-(4-metansulfonamidopiperidin-1-il)-3-metilfenil]metil]piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000072_0002
Un matraz se cargó con 4-[(2-bromo-3-metilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (500 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv.), N-(piperidin-4-il)metansulfonamida (363 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (62,0 mg, 0,0700 mmol, 0,05 equiv.), 2-(difenilfosfino)-1 -(2-(difenilfosfino)naftalen-1 -il)naftaleno (127 mg, 0,200 mmol, 0,15 equiv.), íerc-butóxido de sodio (196 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv.) y tolueno (20 mL) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 30:70) para proporcionar 4-[[2-(4-metansulfonamidopiperidin-1-il)-3-metilfenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de íerc-butilo (210 mg, 33 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de N-[1 -[2-metil-6-(piperazin-1 -ilmetil)fenil]piperidin-4-il]metansulfonamida
Figure imgf000072_0003
Un matraz se cargó con 4-[[2-(4-metansulfonamidopiperidin-1-il)-3-metilfenil]metil]piperazin-1-carboxilato de íercbutilo (210 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv.), TFA (2 mL) y DCM (10 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar N-[1-[2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piperidin-4-il]metansulfonamida (150 mg, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-(3-metil-2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000073_0001
Un matraz se cargó con trifosgeno (91,0 mg, 0,310 mmol, 0,70 equiv.) y DCM (15 mL). Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (147 mg, 0,870 mmol, 2,00 equiv.) y DIEA (451 mg, 3,49 mmol, 8,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió N-[1-[2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piperidin-4-il]metansulfonamida (160 mg, 0,440 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto (700 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3 CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3 CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3 CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18 , 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 4-(3-metil-2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (105,8 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 6,97-7,18 (m, 3H), 5,71-5,79 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 7H), 3,13-3,39 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, 5H), 2,44-2,47 (m, 4H), 2,31-2,33 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
Ejemplo 52: 4-(2-metil-3-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000073_0002
Etapa 1: Preparación de 4-[(3-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-bromo-2-metilbenzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 3, para proporcionar 4-[(3-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,10 g, 92 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-[[3-(4-metansulfonamidopiperidin-1-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000073_0004
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 4, para proporcionar 4-[[3-(4-metansulfonamidopiperidin-1-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
E ta p a 3 : P re p a ra c ió n d e N -[1 -[2 -m e t i l- 3 -(p ip e ra z in -1 - i lm e t i l ) fe n i l ]p ip e r id in -4 - i l ]m e ta n s u lfo n a m id a
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 5, para proporcionar N-[1-[2-metil-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piperidin-4-il]metansulfonamida como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-metil-3-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 6, para proporcionar 4-(2-metil-3-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,09-7,14 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 4,27-4,30 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 7H), 3,03-3,09 (m, 5H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,45 (a, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
Ejemplo 53: (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il)-4-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000074_0003
Etapa 1: Preparación de 2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000074_0004
Un matraz se cargó con 2-fluoro-4-metilbenzaldehido (1,00 g, 7,24 mmol, 1,00 equiv.), (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol (1,10 g, 10,9 mmol, 1,50 equiv.), K2 CO3 (2,00 g, 14,5 mmol, 2,00 equiv.) y DMSO (10 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 120 °C y después se diluyó con H2 O (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/ter de petróleo 50:50) para proporcionar 2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzaldehído (1,20 g, 76 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 220 [m +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-([2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]-4-metilfenil]metil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000075_0001
Un matraz se cargó con 2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzaldehído (0,700 g, 3,19 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,713 g, 3,83 mmol, 1,20 equiv.) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBH(OAc)3 (2,00 g, 9,44 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se diluyó con H2 O (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 30:70) para proporcionar 4-([2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-4-metilfenil]metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,10 g, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-([4-metil-2-[(3S)-3-([[(4-metilbencen)sulfonil]oxi]metil)pirrolidin-1 -il]fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000075_0002
Un matraz se cargó con 4-([2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]-4-metilfenil]metil)piperazin-1 -carboxilato de ferc- butilo (1,10 g, 2,82 mmol, 1,00 equiv.), cloruro de 4-metilbencen-1-sufonilo (0,808 g, 4,24 mmol, 1,50 equiv.), piridina (0,446 g, 5,64 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (0,0340 g, 0,280 mmol, 0,10 equiv.) y DCM (15 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 40 °C y después se diluyó con H2O (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH 90:10) para proporcionar 4-([4-metil-2-[(3S)-3-([[(4-metilbencen)sufonil]oxi]metil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 65 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-([2-[(3S)-3-(fluoromefil)pirrolidin-1-il]-4-metilfenil]mefil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000075_0003
Un matraz se cargó con 4-([4-metil-2-[(3S)-3-([[(4-metilbencen)sulfonil]oxi]metil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 1,84 mmol, 1,00 equiv.), fluoruro de tetrabutilamonio (1,90 g, 7,27 mmol, 4,00 equiv.) y THF (10 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 15:85) para proporcionar 4-([2-[(3S)-3-(fluoromefil)pirroridin-1-il]-4-metilfenil]mefil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,290 g, 40 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCm S (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
E ta p a 5: P re p a ra c ió n d e 1 -( [2 -[(3 S ) -3 -( f lu o ro m e til)p ir ro l id in -1 - i l ] -4 -m e t ilfe n il]m e t i l)p ip e ra z in a
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 37, etapa 3, para proporcionar 1-([2-[(3S)-3-(fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-metilfenil]metil)piperazina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 292 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-4-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 37, etapa 4, para proporcionar (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il)-4-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,22-7,25 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,44-3,59 (m, 6H), 3,10-3,26 (m, 4H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,47 (a, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 1,57-1,70 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
Ejemplo 54: (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 53 para proporcionar (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,51-7,55 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,31­ 4,47 (m, 1H), 3,50-3,63 (m, 6H), 3,18-3,29 (m, 4H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,44-2,47 (m, 4H), 2,06-2,16 (m, 1H), 1,65­ 1,76 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H]+.
Ejemplo 55: (S)-4-(3-cloro-2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000076_0004
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 53 para proporcionar (S)-4-(3-cloro-2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite naranja. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,28-7,30 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 1H), 5,71-5,80 (m, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 3,52­ 3,63 (m, 6H), 3,26-3,46 (m, 3H), 3,08-3,12 (m, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,44-2,46 (m, 4H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,76­ 1,83 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 506 [M+H]+.
Ejemplo 56: (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-3-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: Preparación de 4-([2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-metilfenil]metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0002
P - u a, oueno
Figure imgf000077_0003
100 °C, durante la noche
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 4, para proporcionar 4-([2-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]-3-metilfenil]metil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-([3-metil-2-[(3S)-3-([[(4-metilbencen)sulfonil]oxi]metil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0004
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 53, etapa 3, para proporcionar 4-([3-metil-2-[(3S)-3-([[(4-metilbencen)sulfonil]oxi]metil)pirrolidin-1-il]fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-([2-[(3S)-3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il]-3-metilfenil]metil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0005
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 53, etapa 4, para proporcionar 4-([2-[(3S)-3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il]-3-metilfenil]metil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 35 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
E ta p a 4 : P re p a ra c ió n d e 1 -( [2 -[ ( 3 S ) -3 -( f lu o ro m e t il )p ir ro lid in -1 - il] - 3 -m e t i lfe n il]m e t il ) p ip e ra z in a
Figure imgf000078_0001
El compuesto del titulo se sintetizo según el procedimiento representativo del ejemplo 37, etapa 3, para proporcionar 1-([2-[(3S)-3-(fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-metilfenil]metil)piperazina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 292 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-3-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 37, etapa 4, para proporcionar (S)-4-(2-(3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il)-3-metilbencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,24 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 4,54­ 4,56 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 6H), 3,22-3,37 (m, 3H), 3,06-3,10 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,44­ 2,46 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,06-2,16 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z) : 486 [M+H]+.
Ejemplo 57: 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se sintetizo directamente a partir de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 37 para proporcionar 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,32-7,40 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,05-7,14 (m, 1H), 5,71­ 5,80 (m, 1H), 4,35-4,40 (m, 2H), 3,91-3,94 (m, 2H), 3,51-3,70 (m, 6H), 2,44-2,67 (m, 6H), 2,11-2,34 (m, 2H), 1,93­ 2,10 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 516 [M+H]+.
Ejemplo 58: 4-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000078_0004
El compuesto del título se sintetizo directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 37 para proporcionar 4-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un solido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,71-5,79 (m, 1H), 3,91 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,64-3,72 (m, 6H), 3,56 (a, 4H), 2,52 (a, 4H), 1,94-2,07 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Ejemplo 59: 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano según el procedimiento representativo del ejemplo 37 para proporcionar 4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33­ 7,36 (m, 2H), 5,69-5,82 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,56-3,57 (m, 4H), 3,09 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,47-2,48 (m, 4H), 1,93-2,12 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Ejemplo 60: (R)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Preparación de N-[(3R)-1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000079_0003
Un matraz se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 equiv.), N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (1,16 g, 6,23 mmol, 1,20 equiv.), K2 CO3 (2,12 g, 15,3 mmol, 3,00 equiv.) y Dm So (10 mL) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 12:88) para proporcionar N-[(3R)-1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (1,30 g, 70 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000079_0004
Un matraz se cargó con N-[(3R)-1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (1,30 g, 3,63 mmol, 1,00 equiv.), dioxano (16 mL) y HCl (4 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El avance de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró para proporcionar 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,20 g) como un sólido amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 259 [M+H]+.
E ta p a 3 : P re p a ra c ió n d e N -[(3 R ) -1 -[2 - fo rm il-5 -( t r i f lu o ro m e t i l ) fe n i l ]p ir ro l id in -3 - i l ]m e ta n s u lfo n a m id a
Figure imgf000080_0001
Un matraz se cargó con 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)benzaldehído (600 mg, 2,32 mmol, 1,00 equiv.) y DCM (5 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió trietilamina (705 mg, 6,97 mmol, 3,00 equiv.). Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (401 mg, 3,49 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 2:3) para proporcionar N-[(3R)-1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida (290 mg, 37 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESl, m/z): 337 [M+h]+.
Etapa 4: Preparación de 4-([2-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)fenil]metil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 4, para proporcionar de 4-([2-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)fenil]metil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo como un sólido de color amarillo claro. lCm S (ESl, m/z): 507 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de N-[(3R)-1-[2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida
Figure imgf000080_0003
Un matraz se cargó con de 4-([2-[(3R)-3-metansulfonamidopirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)fenil]metil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (300 mg, 0,592 mmol, 1,00 equiv.) y dCm (10 mL). Se añadió TFA (2 mL) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar N-[(3R)-1-[2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida (230 mg, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESl, m/z): 407 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (R)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000081_0001
Un matraz se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (190 mg, 1,13 mmol, 2,00 equiv.), trifosgeno (117 mg, 0,394 mmol, 0,70 equiv.) y DCM (5 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota DIEA (292 mg, 2,26 mmol, 4,00 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió N-[(3R)-1-[2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metansulfonamida (230 mg, 0,565 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto (125 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3 CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3 CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3 CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo (R)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (46,0 mg,14 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,69 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,12-4,19 (m, 1H), 3,33-3,58 (m, 9H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,34-2,46 (m, 5H), 1,99 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 601 [M+H]+.
Ejemplo 61: (S)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 60 para proporcionar (S)-4-(2-(3-(metilsulfonamido)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,68-5,78 (m, 1H), 4,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,25-3,79 (m, 9H), 3,10-3,18 (m, 1H) 3,02 (s, 3H), 2,32-2,47 (m, 5H), 1,99 (s, 1 H). LCMS (ESI, m/z): 601 [M+H]+.
Ejemplo 62: Ácido 1 -(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)piperidin-4-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000081_0003
Etapa 1: Preparación de 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-clorobenzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 60, etapa 1, para proporcionar 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Lc Ms (eS i, m/z): 296 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-([4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000082_0002
Un matraz se cargó con 1-(5-cloro-2-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,33 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,920 g, 4,94 mmol, 1,10 equiv.) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBH(OAc)3 (2,86 g, 13,6 mmol, 3,00 equiv.) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 3:7) para proporcionar 4-([4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1,82 g, 87 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación del ácido 1-[2-([4-[(ferc-butoxi)carbonil]piperazin-1-il]metil)-5-clorofenil]piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000082_0003
Un matraz se cargó con 4-([4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,82 g, 3,91 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (10 mL), H2O (5 mL) y LiOH (0,469 g, 19,6 mmol, 5,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 7 con HCl (1 M, 1,5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 1-[2-([4-[(fercbutoxi)carbonil]piperazin-1-il]metil)-5-clorofenil]piperidin-4-carboxílico (1,54 g, 90 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación del ácido 1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del ejemplo 60, etapa 5, para proporcionar ácido 1 -[5-cloro-2-(piperazin-1 -ilmetil)fenil]piperidin-4-carboxílico como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 338 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación del ácido 1-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000083_0002
Un matraz se cargó con trifosgeno (59,4 mg, 0,200 mmol, 0,40 equiv.) y DCM (5 mL). Se añadió gota a gota 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (169 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió gota a gota DIEA (194 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido 1-[5-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piperidin-4-carboxílico (100 mg, 0,30 mmol, 1,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto (230 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3CN al 20 %/NH4HCO3 (5 %) que aumenta hasta el 80 %, CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo ácido 1-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)piperidin-4-carboxílico (36,0 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,28-7,36 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,53 (a, 6H), 3,18 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,40 (a, 5H), 2,01 -2,06 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+.
Ejemplo 63: Ácido 1 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 62 para proporcionar ácido 1 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. r Mn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,56-7,66 (m, 1H), 7,29-7,44 (m, 2H), 5,68-5,81 (m, 1H), 3,40-3,87 (m, 6H), 3,16-3,30 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 5H), 2,06-2,19 (m, 2H), 1,87-2,06 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Ejemplo 64: 4-(4-cloro-2-(5-ciclopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: Preparación de 5-(5-cloro-2-formilfenl)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0002
Un matraz se cargó con 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (0,791 g, 4,98 mmol, 1,00 equiv.), octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (1,27 g, 5,98 mmol, 1,50 equiv.), DMSO (10 mL) y K2 CO3 (2,00 g, 14,5 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se diluyó con H2 O (20 mL). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 5-(5-cloro-2-formilfenl)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 5-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0003
Un matraz se cargó con 5-(5-cloro-2-formilfenl)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (840 mg, 3,00 mmol, 1,50 equiv.) [según se preparó en el ejemplo 33, etapa 2], 1,2-dicloroetano (20 mL) y NaBH(OAc)3 (848 mg, 4,00 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con H2 O (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2 O (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 5-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 65 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (eSi, m/z): 615 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-[(4-cloro-2-[octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000085_0001
Un matraz se cargó con 4-[(2-[5-[(íe/'c-butoxi)carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-4-clorofenil)metil]piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (800 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 mL) y TFA (5 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar 4-[(4-cloro-2-[octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (800 mg) como un aceite amarillo, que se utilizó sin más purificación. LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(4-cloro-2-(5-ciclopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000085_0002
Un matraz se cargó con 4-[(4-cloro-2-[octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)metil]piperazin-1-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (205 mg, 0,401 mmol, 1,00 equiv.), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (208 mg, 1,19 mmol, 3,00 equiv.), THF (15 mL), ácido acético (98,0 mg, 1,63 mmol, 4,00 equiv.) y cianoborohidruro de sodio (80,0 mg, 1,27 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se diluyó con DCM (50 mL). La mezcla resultante se lavó con H2 O (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3 CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3 CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18 , 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 4-(4-cloro-2-(5-ciclopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (119,3 mg, 54 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 5,69-5,79 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 6H), 3,05­ 3,15 (m, 2H), 2,94-3,03 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,38-2,42 (m, 6H), 1,58-1,65 (m, 1H), 0,41-0,50 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
Ejemplo 65: 4-(2-(5-ciclopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 64 para proporcionar 4-(2-(5-ciclopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 5,72-5,81 (m, 1H), 3,58-3,61 (m, 6H), 3,12-3,16 (m, 2H), 2,99-3,12 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,42-3,60 (m, 6H), 1,66 (s, 1H), 0,42­ 0,58 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+.
Ejemplo 66: 4-(4-cloro-2-(1-ciclopropil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 64 para proporcionar 4-(4-cloro-2-(1-ciclopropil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)bencil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 5,69-5,81 (m, 1H), 3,49-3,61 (s, 6H), 3,08-3,18 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,72 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 2,44-2,53 (m, 4H), 2,16 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,70-1,91 (m, 5H), 1,45 (s, 2H), 0,35-0,62 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
Ejemplo 67: 4-(2-(1 -ciclopropil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del ejemplo 64 para proporcionar 4-(2-(1 -ciclopropil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,55-7,63 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 5,70-5,81 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 6H), 3,02-3,20 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,50 (s, 4H), 2,18 (s, 2H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,36-1,51 (m, 2H), 0,35-0,62 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]+.
Ejemplo 68: 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y el compuesto piperidin-4-il(pirrolidin-1-il)metanona con metano (1:2) según el procedimiento representativo del ejemplo 33, etapas 1-3, para proporcionar 4-(2-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite pálido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 5,84-5,70 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,61-3,48 (m, 8H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,81 -2,69 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 5H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 619,2 [M+H]+.
Ejemplo 69: 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: Preparación de (2-formil-5-(trifluorometil)fenil)prolina
Figure imgf000087_0002
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 2-fluoro-4-metilbenzaldehído (0,600 g, 3,12 mmol, 1,00 equiv.), pirrolidin-2-carboxilato de etilo (0,894 g, 6,24 mmol, 2,00 equiv.), sulfóxido de dimetilo (15 mL) y carbonato de potasio (1,29 g, 9,33 mmol, 3,00 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se extinguió con agua (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 0,0800 g (9 % de rendimiento) de ácido 1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 288 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(te/r-butilo)
Figure imgf000087_0003
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con trifosgeno (7,82 g, 26,3 mmol, 0,70 equiv.) y diclorometano (200 mL). Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (12,7 g, 75,6 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C, seguido de N,N-diisopropiletilamina (19,4 g, 150 mmol, 4,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (7,00 g, 37,6 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (150 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 250 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 300 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9) para proporcionar 4,70 g (33 % de rendimiento) de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000087_0004
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (750 mg, 1,97 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (4 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 900 mg (brutos) de piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000088_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (85,6 mg, 0,310 mmol, 1,10 equiv.), ácido 1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-carboxílico (80,0 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv.) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (177 mg, 0,830 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3 CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3 CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 45,6 mg (30 % de rendimiento) de 4-(2-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 513,5 (a, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69-5,77 (m, 1 H), 4,36-4,41 (m, 1 H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 5H), 3,07-3,11 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 5H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,96-2,10 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 70: 4-(2-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000088_0002
Etapa 1: Preparación de (2-formil-5-(trifluorometil)fenil)prolinato de etilo
Figure imgf000088_0003
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,300 g, 1,19 mmol, 1,00 equiv.), pirrolidin-2-carboxilato de etilo (0,340 g, 2,37 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de cesio (1,16 g, 3,57 mmol, 3,00 equiv.), diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (0,222 g, 0,480 mmol, 0,40 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,109 g, 0,120 mmol, 0,10 equiv.) y tolueno (10 mL) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se extinguió con agua (15 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 60 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 0,0700 g (19 % de rendimiento) de 1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, miz): 316 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(2-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 69, etapas 2-4, usando (2-formil-5-(trifluorometil)fenil)prolinato de etilo en la etapa 4 para proporcionar 4-([2-[2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,58-7,61 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 5,70-5,78 (m, 1H), 4,41-4,43 (m, 1H), 3,98-4,05 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 7H), 3,12 (a, 1H), 2,36-2,56 (m, 5H), 1,95-2,13 (m, 3H), 1,08-1,12 (m, 3H). LCMS (ESI, miz): 580 [M+H]+.
Ejemplo 71: 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y pirrolidin-2-ilmetanol según el procedimiento representativo del ejemplo 69, etapas 1-4, para proporcionar 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,50 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 5,68-5,77 (m, 1H), 5,14 (a, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 3,72-3,74 (m, 1H), 3,58-3,59 (m, 4H), 3,32-3,50 (m, 3H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,80­ 2,87 (m, 1H), 2,47-2,49 (m, 4H), 1,95-2,12 (m, 4H). LCMS (ESI, miz) : 538 [M+H]+.
Ejemplo 72: Ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Preparación de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000089_0003
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,600 g, 3,12 mmol, 1,00 equiv.), pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,806 g, 6,24 mmol, 2,00 equiv.), sulfóxido de dimetilo (15 mL) y N,N-diisopropiletilamina (1,21 g, 9,36 mmol, 3,00 equiv.) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 70 °C y se extinguió con agua (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etiloiéter de petróleo (119) para proporcionar 0,165 g (18 % de rendimiento) de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, miz): 302 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación del ácido 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000090_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 1-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-carboxilato de metilo (165 mg, 0,550 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (9 mL), hidróxido de litio (39,5 mg, 1,65 mmol, 3,00 equiv.) y agua (3 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 mL). El pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M, 3 mL). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 150 mg (95 % de rendimiento) de ácido 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco. LCMs (ESI, m/z): 288 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación del ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 69, etapas 2-4, usando el ácido 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico en la etapa 4 para proporcionar ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 m Hz , cloroformo-d) 57,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 5,68-5,81 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 7H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 2,46-2,47 (m, 4H), 2,28-2,39 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 73: 4-(2-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y pirrolidin-3-ilmetanol según el procedimiento representativo del ejemplo 69, etapas 1-4, para proporcionar 4-(2-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,48-7,50 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,59-3,70 (m, 7H), 3,11-3,40 (m, 4H), 2,47-2,57 (m, 5H), 2,09-2,20 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z) :538 [M+H]+.
Ejemplo 74: 4-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y piperidin-4-ilmetanol según el procedimiento representativo del ejemplo 69, etapas 1-4, para proporcionar 4-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,57-7,60 (m, 1H), 7,30 (a, 2H), 5,69-5,81 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 8H), 3,10-3,18 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 4H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,42-1,50 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 75: Ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado y morfolin-2-carboxilato de metilo según el procedimiento representativo del ejemplo 70, etapas 1-2, para proporcionar ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,51-7,54 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,67-5,78 (m, 1H), 4,34-3,38 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 3,82-3,93 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 6H), 3,00-3,03 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,56 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Ejemplo 76: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético (ejemplo de referencia)
Figure imgf000091_0002
Etapa 1: Preparación de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000091_0003
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,10 g, 4,35 mmol, 1.00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,06 g, 5,69 mmol, 1,30 equiv.) y 1.2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,78 g, 13,1 mmol, 3.00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (15 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 60 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 1,40 g (76 % de rendimiento) de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(2-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000092_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4-[[2-bromo-4-(trifluorometil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,360 g, 0,850 mmol, 1,00 equiv.) and tetrahidrofurano (8 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 0,52 mL, 1,28 mmol, 1,50 equiv.) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C y se añadió oxalato de dietilo (1,99 g, 13,6 mmol, 16,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C y se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 0,0850 g (22 % de rendimiento) de 4-(2-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación del ácido 2-(2-((4-(fe/'c-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético
Figure imgf000092_0002
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4-[[2-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-(trifluorometil)fenl]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (4 mL), hidróxido de litio (37,8 mg, 1,58 mmol, 10,00 equiv.) y agua (1 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (5 mL). El pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 65,0 mg (99 % de rendimiento) de ácido 2-(2-((4-(te/t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación del ácido 2-oxo-2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)acético
Figure imgf000092_0003
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con ácido 2-[2-([4-[(terc-butoxi)carbonil]piperazin-1-il]metil)-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxoacético (65,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (8 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 100 mg (brutos) de ácido 2-oxo-2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)acético como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 317 [M+H]+.
E ta p a 5 : P re p a ra c ió n d e l á c id o 2 -(2 -( (4 -( ( (1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -h e x a f lu o ro p ro p a n -2 - il) o x i) c a rb o n il)p ip e ra z in -1 - il )m e t il) -5 -( t r if lu o ro m e t il) fe n il) -2 -o x o a c é t ic o
Figure imgf000093_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con trifosgeno (31,6 mg, 0,110 mmol, 0,70 equiv.) y diclorometano (8 mL). Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (51,0 mg, 0,300 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (78,4 mg, 0,610 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido 2-oxo-2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)acético (48,0 mg, 0,150 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3 CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 21,1 mg (27 % de rendimiento) de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,18 (a, 2H), 7,66 (a, 1H), 5,62-5,75 (m, 1H), 3,47 (a, 6H), 2,36 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 511 [M+H]+.
Ejemplo 77: (5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000093_0002
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0003
El intermedio listado se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 1-2, usando prolinato de etilo en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (5-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina
Figure imgf000093_0004
Un matraz de fondo redondo de 100 se cargó con 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (10 mL), agua (2 mL) e hidróxido de litio (98,4 mg, 4,11 mmol, 10,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 mL). El pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M, 3 mL). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 180 mg (96 % de rendimiento) de (5-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina
El compuesto del título se preparó a partir de (5-((4-(te/-c-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 3-4, para proporcionar (5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)prolina como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-oL) ó 7,50 (s, 1H), 57,18 (s, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 6,08-6,21 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 6H), 3,23-3,27 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 5H), 1,91-2,13 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 78: 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 1-4, usando prolinato de etilo en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 57,51 (s, 1H), 57,09 (s, 1H), 6,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,71 -5,79 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,01 -4,08 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 6H), 3,22-3,29 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 5H), 1,89-2,14 (m, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) :580 [M+H]+.
Ejemplo 79: 4-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 1-4, usando pirrolidin-2-ilmetanol en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 57,57 (s, 1H), 57,32 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,69­ 5,81 (m, 1H), 3,77 (a, 1H), 3,50-3,58 (m, 8H), 3,40-3,50 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,46 (a, 4H), 1,81-2,24 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
Ejemplo 80: Ácido 1 -(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000094_0003
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, usando pirrolidin-3-carboxilato de metilo en la etapa 1, para proporcionar ácido 1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanold) ó 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 57,23 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12-6,25 (m, 1H), 53,84 (s, 2H), 3,78 (a, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1 H), 2,79 (a, 4H), 2,20-2,28 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 81: 4-(3-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 1-4, usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1 y pirrolidin-3-ilmetanol en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,52 (s, 1H), 57,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,71­ 5,79 (m, 1 H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,51-3,64 (m, 6H), 3,18-3,43 (m, 4H), 2,47-2,56 (m, 5H), 2,01-2,17 (m, 1H), 1,73­ 1,85 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z) :538 [M+H]+.
Ejemplo 82: 4-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 52, etapas 1-4, usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1 y piperidin-4-ilmetanol en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 57,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,68-5,81 (m, 1H), 3,33-3,80 (m, 8H), 3,09-3,13 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,47 (a, 4H), 1,78-1,82 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 83: Ácido 4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído y morfolin-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 para proporcionar ácido 4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanold) 57,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,09-6,18 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 6H), 3,26-3,32 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 3H), 2,50 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
E je m p lo 84 : Á c id o 2 -(5 -( ( 4 -( ( ( 1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -h e x a f lu o ro p ro p a n -2 - il)o x i)c a rb o n il)p ip e ra z in -1 - i l )m e t il) -2 -( t r if lu o ro m e t il) fe n il) -2 -o x o a c é t ic o (e je m p lo d e re fe re n c ia )
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 76, usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1 para proporcionar ácido 2-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanold) ó 7,75-7,79 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 1H), 6,08-6,21 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,56-3,61 (m, 4H), 2,47-2,53 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z) :511 [M+H]+.
Ejemplo 85: Acido 1 -(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000096_0002
El compuesto del titulo se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, usando 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído y piperidin-4-carboxilato de etilo en la etapa 1 para proporcionar ácido 1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanold) 57,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12-6,16 (m, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,03-3,07 (m, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 5H), 1,83-1,99 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Ejemplo 86: (3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)prolina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000096_0003
Etapa 1: Preparación de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1 -(/^ere-butilo)
Figure imgf000096_0004
Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con trifosgeno (5,60 g, 18,9 mmol, 0,70 equiv.) y diclorometano (50 mL). Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (9,00 g, 53,6 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió piridina (12,7 g, 161 mmol, 6,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 26,9 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15/85) para proporcionar 9,20 g (90 % de rendimiento) de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000097_0001
Un matraz de fondo redondo de 40 mL se cargó con 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)p¡peraz¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡lo (433 mg, 1,14 mmol, 1,00 equ¡v.), d¡clorometano (5 mL) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 mL). La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 500 mg (brutos) de p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo como un ace¡te ¡ncoloro. LCMS (ESI, miz): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Preparac¡ón de (3-form¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)prol¡nato de et¡lo
Figure imgf000097_0002
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 3-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído (1,01 g, 3,99 mmol, 1,00 equ¡v.), p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo (0,686 g, 4,79 mmol, 1,20 equ¡v.), tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0,182 g, 0,199 mmol, 0,05 equ¡v.), d¡c¡clohex¡l(2',6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡l-2-¡l)fosf¡na (0,372 g, 0,798 mmol, 0,20 equ¡v.), carbonato de ces¡o (3,91 g, 12,0 mmol, 3,00 equ¡v.) y tolueno (10 mL) bajo n¡trógeno. La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a 100 °C y se ext¡ngu¡ó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 30 mL) y las capas orgán¡cas se reun¡eron, se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de gel de síl¡ce con acetato de et¡loléter de petróleo (119) para proporc¡onar 0,480 g (38 % de rend¡m¡ento) de 1-[3-form¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo como un ace¡te amar¡llo. LCMS (ESI, miz): 316 [M+H]+.
Etapa 4: Preparac¡ón de (3-form¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)prol¡na
Figure imgf000097_0003
Un matraz de fondo redondo de 40 mL se cargó con 1-[3-form¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo (300 mg, 0,952 mmol, 1,00 equ¡v.), h¡dróx¡do de l¡t¡o (114 mg, 4,76 mmol, 5,00 equ¡v.), tetrah¡drofurano (3 mL) y agua (1 mL). La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. El pH de la d¡soluc¡ón se ajustó a 5 con ác¡do clorhídr¡co (1 M, 5 mL). La mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 30 mL) y las capas orgán¡cas se reun¡eron, se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 250 mg (91 % de rend¡m¡ento) de ác¡do 1-[3-form¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co como un ace¡te amar¡llo. LCMS (ESI, miz): 288 [M+H]+.
Etapa 5: Preparac¡ón de (3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)prol¡na
Figure imgf000098_0001
Un matraz de fondo redondo de 40 mL se cargó con ácido 1-[3-formil-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-carboxílico (155 mg, 0,540 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (179 mg, 0,648 mmol, 1,20 equiv.) y 1,2-dicloroetano (5 mL), trietilamina (164 mg, 1,62 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (343 mg, 1,62 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH3CN al 20 %/fase A al 80 %, que aumenta hasta CH3CN al 80 % a lo largo de 10 min, después hasta CH3CN al 100 % a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH3CN al 100 % durante 1,9 min, después se reduce hasta CH3 CN al 20 % a lo largo de 0,1 min, y se mantiene a 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH4 HCO3 acuoso (al 0,05%); Fase B: CH3CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 52,1 mg (18 % de rendimiento) de (3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)prolina como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanold) ó 6,89 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,09-6,18 (m, 1H), 4,18-4,22 (m, 1H), 3,57 (a, 7H), 3,31-3,57 (m, 1 H), 2,51-2,52 (m, 4H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,07-2,22 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 87: 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 86, etapas 1,2, 4 y 5, usando prolinato de etilo en la etapa 3 para proporcionar 4-(3-(2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 56,91 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,72-5,78 (m, 1H), 4,10-4,29 (m, 3H), 3,52-3,63 (m, 7H), 3,37-3,45 (m, 1H), 2,48 (a, 4H), 2,07-2,35 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 580 [M+H]+.
Ejemplo 88: 4-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 86, etapas 1,2, 4 y 5, usando pirrolidin-2-ilmetanol en la etapa 3 para proporcionar 4-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,88 (s, 1H), 6,83 (a, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,91 (a, 1H), 3,50-3,91 (m, 9H), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,61 (a, 4H), 1,98-2,17 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
E je m p lo 89 : A c id o 1 -(3 -( ( 4 -( ( ( 1 ,1 ,1 ,3 ,3 ,3 -h e x a f lu o ro p ro p a n -2 - il)o x i)c a rb o n il)p ip e ra z in -1 - il)m e t il) -5 -( t r if lu o ro m e t il ) fe n i l)p ir ro lid in -3 -c a rb o x í lic o (e je m p lo d e re fe re n c ia )
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, etapas 1-5, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, y usando pirrolidin-3-carboxilato de metilo en la etapa 2, así como reemplazando las condiciones de acoplamiento de paladio de la etapa 2 por las utilizadas en la etapa 3 del ejemplo 86 para proporcionar ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 5 6,81 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (s, 1 H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 9H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,21 -3,29 (m, 1 H), 2,59 (a, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 90: 4-(3-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 52, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, y pirrolidin-3-ilmetanol y Ruphos en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 56,86 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,71-5,76 (m, 1H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,69 (a, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,31-3,47 (m, 3H), 3,15-3,19 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 4H), 2,15-2,19 (m, 1 H), 1,83-1,88 (m, 1 H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
Ejemplo 91: 4-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 52, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, y piperidin-4-ilmetanol y Ruphos en la etapa 2 para proporcionar 4-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 56,98-7,06 (m, 3H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,56-3,81 (m, 10H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,50 (a, 3H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 1H), 1,33-1,46 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Ejemplo 92: Ácido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000099_0004
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, y morfolin-2-carboxilato de metilo y Ruphos en la etapa 2 para proporcionar ácido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,12 (s, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 5,69-5,78 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 3,60 (a, 5H), 3,41-3,44 (m, 2H), 2,93­ 2,95 (m, 2H), 2,56 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Ejemplo 93: Ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético (ejemplo de referencia)
Figure imgf000100_0001
El compuesto del titulo se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 76, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1 para proporcionar ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoacético como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanola) 58,20-8,26 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 6,15-6,19 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 2H), 3,63 (a, 4H), 2,59-2,66 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 511 [M+H]+.
Ejemplo 94: Ácido 1 -(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del ejemplo 77, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, y piperidin-4-carboxilato de etilo y Ruphos en la etapa 2 para proporcionar ácido 1 -(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,01-7,08 (m, 3H), 5,68-5,79 (m, 1H), 3,45­ 3,70 (m, 8H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,51 (a, 5H), 2,08-2,13 (m, 2H), 1,83-1,94 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z) : 566 [M+H]+.
Ejemplo 95: Ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000100_0003
Etapa 1: Preparación de 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0004
El intermedio listado se preparó directamente a partir de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído disponible en el mercado según el procedimiento representativo del ejemplo 51, etapa 4, usando carbonato de cesio para producir 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato. LCMS (ESI, m/z): 318 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000101_0001
El intermedio listado se preparó a partir de 4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 4, para producir 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación del ácido 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxilato según el procedimiento representativo del ejemplo 77, etapa 2, para producir ácido 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico como un aceite amarillo. LCm S (ESI, m/z): 474 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación del ácido 4-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico según el procedimiento representativo del ejemplo 60, etapa 2, para producir ácido 4-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 374 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación del ácido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico según el procedimiento representativo del ejemplo 39, etapa 6, para producir ácido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,14 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,10-6,18 (m, 1H), 4,39-4,43 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,89-4,04 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,48-3,75 (m, 8H), 3,39-3,43 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Los ejemplos 96-101 se prepararon usando procedimientos similares, tal como se delinean en los ejemplos precedentes.
Ejemplo 96: 4-(2-(4-(1 H-tetrazol-5-il)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo (ejemplo de referencia)
Figure imgf000102_0001
Ejemplo 97: Acido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000102_0002
Ejemplo 98: Acido (R)-1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000102_0003
Ejemplo 99: Acido (S)-1 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000102_0004
Ejemplo 100: Acido (R)-1 -(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Ejemplo 101: Ácido (S)-1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Figure imgf000103_0001
II. Evaluación biológica
Los compuestos se ensayaron para evaluar su actividad MAGL y serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Determinación del perfil de proteínas basado en la actividad competitiva in vitro (ratón)
Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados celulares) (50 pL, 1,0 mg/mL de concentración total de proteínas) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante 30 min más a 37 °C. Las reacciones se extinguieron con tampón de carga de SdS (50 pl - 4X) y se ejecutaron en una SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad serina hidrolasa midiendo la intensidad de fluorescencia de las bandas del gel que se corresponden con MAGL, ABHD6 y FAAH usando el software ImageJ 1.43u.
Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidores
Se administraron inhibidores a ratones C57B1/6J de tipo salvaje mediante sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y se prepararon y analizaron los proteomas de cerebro según métodos previamente establecidos (véase, Niphakis, M. J., et al. (2011), ACS Chem. Neurosci., y Long, J. Z., et al., Nat. Chem. Biol., 5:37-44)
Los compuestos que mostraron actividad en los ensayos descritos en la presente se indican en las siguientes tablas (tablas 2 y 3).
Tabla 2
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
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Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000111_0001
    Fórmula (I)
    en la que:
    R1 es halógeno, -OR3, -CN, arilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados cada uno independientemente de R4), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2 R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, o -SH;
    R2 es -NR5R6;
    cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1 -6 , haloalquilo, y aminoalquilo;
    cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OR3, -CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2 R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -S(O)wR11, y -SH;
    R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico con puente de 8 miembros seleccionado de
    Figure imgf000111_0002
    en el que el anillo heterocíclico con puente de 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)wR11, -OR3, -OR7, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -NR8C(O)R9, -NR8SO2 R9, -NR8C(O)OR9, y -NR8C(O)NR9R10;
    R7 es alquinilo o (alquinil)alquilo;
    cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
    cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un O, N o S adicional;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
    w es 0, 1 o 2;
    o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. - El compuesto de la reivindicación 1, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es halógeno, -CH3 , -CF3 , -OCH3 , o -OCF3.
  3. 3. - El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es -Cl.
  4. 4. - El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es -CF3.
  5. 5. - Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
    Figure imgf000112_0001
    o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para tratar el dolor.8
  8. 8. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento mediante terapia.
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