TW201702221A - 哌 胺基甲酸酯及其製造方法與使用方法 - Google Patents

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雪瑞兒Ａ 葛莉絲
陶德Ｋ 瓊斯
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Abstract

本文提供哌□胺基甲酸酯及包含該等化合物之醫藥組合物。標的化合物及組合物可用作MAGL及/或ABHD6之調節劑。此外，標的化合物及組合物可用於治療疼痛。

Description

哌 胺基甲酸酯及其製造方法與使用方法 交叉參考
本申請案主張於2015年3月18日提出申請之美國臨時申請案第62/135,072號之權益，該申請案之全文以引用方式併入本文中。
單醯基甘油脂肪酶(MAGL)係神經系統中負責水解內源性大麻素(例如2-AG(2-花生四烯醯基甘油)，一種基於花生四烯酸鹽之脂質)之酶。絲胺酸水解酶α-β-水解酶結構域6(ABHD6)係另一脂質介體。
本揭示內容提供(例如)作為MAGL及/或ABHD6之調節劑之化合物及組合物及其作為醫藥劑之用途、其製備方法及包括作為至少一種活性成份之所揭示化合物之醫藥組合物。本揭示內容亦提供所揭示化合物在溫血動物(例如人類)中作為藥劑及/或在製造用於抑制MAGL及/或ABHD6活性之藥劑中的用途。
一個實施例提供式(I)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-NR5R6、-烷基(NR14R15)或-OR7；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含 有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；R7係炔基或(炔基)烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式(Ia)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-C(O)C(O)OR7；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R7係H或C1-6烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代 之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式(II)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、- NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；R7係炔基或(炔基)烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代 之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式(IIa)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個 各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經羥基烷基取代；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式(III)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；w係0、1或2；且x係1、2或3；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式(I)化合物：
其中：A及B獨立地係鍵或CR18R19；C係O或CR18R19OCR20R21；D係CR18R19或CR18R19CR20R21；R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各 自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R17係H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10； 每一R18、R19、R20及R21獨立地選自H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供醫藥組合物，其包含本文所述哌胺基甲酸酯、或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一實施例提供治療患者之疼痛之方法，其包含有需要之患者投與治療有效量之哌胺基甲酸酯以治療該疼痛。在一些實施例中，疼痛係神經性疼痛。
本揭示內容至少部分係關於MAGL及/或ABHD6調節劑或抑制劑。舉例而言，本文提供能夠抑制MAGL及/或ABHD6之化合物。
除非上下文另外明確規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「試劑」時包括複數種此試劑，且在提及「細胞」時包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及次組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且由此數量或數值範圍在該數量或數值範圍之1% 與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」等相關術語)並不意欲排除以下情形：舉例而言，在其他某些實施例中，本文所述任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
定義
除非說明相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所指示之含義。
「胺基」係指-NH2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「側硫基(thioxo)」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至15個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(例如，C1-C15烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他實施例中，烷基包含1個碳原子(例如，C1烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如，C5-C8烷基)。 在其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其他部分。除非在說明書中另外明確說明，否則烷基視情況由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每一Rf獨立地係烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基」係指經由式-O-烷基之氧原子鍵結之基團，其中烷基係如上文定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在某些實施例中，烯基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則烯基視情況由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、- C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每一Rf獨立地係烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在某些實施例中，炔基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，炔基具有2至4個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則炔基視情況由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每一Rf獨立地係烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其他部分連接至基團、僅由碳及氫組成、不含不飽和且具有1至12個碳原子的直鏈或具支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及諸如此類。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其他部分且經由單鍵連接至基 團。伸烷基鏈與分子之其他部分及基團的連接點可為伸烷基鏈中之一個碳或鏈內之任兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含1至8個碳原子(例如，C1-C8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至5個碳原子(例如，C1-C5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至4個碳原子(例如，C1-C4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至3個碳原子(例如，C1-C3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至2個碳原子(例如，C1-C2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如，C1伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含5至8個碳原子(例如，C5-C8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含2至5個碳原子(例如，C2-C5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含3至5個碳原子(例如，C3-C5伸烷基)。除非在說明書中另外明確說明，否則伸烷基鏈視情況由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每一Rf獨立地係烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「芳基」係指在芳香族單環或多環烴環系統中藉由自環碳原子移除氫原子衍生之基團。芳香族單環或多環烴環系統僅含有氫及來自5至18個碳原子之碳，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，即，根據休克爾理論(Hückel theory)其含有環狀、離域(4n+2)π-電子系統。芳基衍生自之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘等基團。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「芳 基」或前綴「ar-」(例如在「芳烷基」中)意欲包括視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆未經取代。
「芳基氧基」係指經由式-O-芳基之氧原子鍵結之基團，其中芳基係如上文所定義。
「芳烷基」係指式-Rc-芳基(其中Rc係如上文所定義之伸烷基鏈)之基團，例如，亞甲基、伸乙基及諸如此類。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。
「芳烯基」係指式-Rd-芳基之基團，其中Rd為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分視情況如上文針對伸烯基所定義經取代。
「芳炔基」係指式-Re-芳基之基團，其中Re為如上文所定義之伸 炔基鏈。芳炔基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分視情況如上文針對伸炔基鏈所定義經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳香族單環或多環烴基團，其包括具有3至15個碳原子之稠合或橋接環系統。在某些實施例中，碳環基包含3至10個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含5至7個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其他部分。碳環基係飽和(即，僅含有C-C單鍵)或不飽和(即，含有一或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和之碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在某些實施例中，環烷基包含3至8個碳原子(例如，C3-C8環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至7個碳原子(例如，C3-C7環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至6個碳原子(例如，C3-C6環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至5個碳原子(例如，C3-C5環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至4個碳原子(例如，C3-C4環烷基)。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括(例如)金剛烷基、降莰基(即，雙環[2.2.1]庚烷基)、降莰烯基、萘烷基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「碳環基」意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc- C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆未經取代。
「碳環基烷基」係指式-Rc-碳環基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基視情況如上文所定義經取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代之如上文所定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及諸如此類。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視情況如上文針對烷基所定義經取代。
「雜環基」係指包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3至18員非芳香族環基團。除非在說明書中另外明確說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜環基部分地或完全飽和。在一些實施例中，雜環基經由環之任一原子連接至分子之其他部分。該等雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、哌基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基 及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「雜環基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆未經取代。術語「雜環基」及「雜環」可互換使用。
「雜環基烷基」係指式-Rc-雜環基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部分視情況如上文針對雜環基所定義經取代。
「雜環基烷氧基」係指經由式-O-Rc-雜環基之氧原子鍵結之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分視 情況如上文針對雜環基所定義經取代。
「雜芳基」係指包含2至17個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之衍生自3至18員芳基環基團之基團。如本文中所使用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環環系統，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和，即，根據休克爾理論其含有環狀、離域(4n+2)π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基經由環之任一原子連接至分子之其他部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl，benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]噠基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩基、吩噻基、吩噁基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶 基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、噠基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(即，噻吩基)。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「雜芳基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵基烯基、鹵基炔基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆未經取代。
「N-雜芳基」係指含有至少一個氮且雜芳基與分子其他部分之連接點為雜芳基中之氮原子之如上文所定義之雜芳基。N-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「C-雜芳基」係指如上文所定義且雜芳基與分子之其他部分之連接點為雜芳基中之碳原子之雜芳基。C-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「雜芳基氧基」係指經由式-O-雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中雜芳基係如上文所定義。
「雜芳烷基」係指式-Rc-雜芳基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
「雜芳基烷氧基」係指經由式-O-Rc雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。除非另有說明，否則本揭示內容意欲涵蓋本文所揭示化合物之所有立體異構物形式。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另有指明，否則本揭示內容意欲包括E幾何異構物及Z幾何異構物(例如，順式或反式)二者。同樣，亦意欲包括所有可能異構物以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構物形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之E或Z幾何異構物(例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，例如圍繞苯環之鄰-、間-及對-異構物。
「互變異構物」係指自分子之一個原子至相同分子之另一原子 可能發生質子位移的分子。在某些實施例中，本文所述化合物以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構化之情況中，存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構物相互轉換之一些實例包括：
「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該說明包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意指芳基可經取代或可不經取代，且該說明包括經取代芳基及無取代芳基二者。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽二者。本文所述哌胺基甲酸酯中之任一者之醫藥上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適宜之鹽形式。本文所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等保持游離鹼之生物有效性及性質之鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意，且其係利用諸如以下等無機酸形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及諸如此類。亦包括利用諸如以下等有機酸形成之鹽：脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二 酸、芳香酸、脂肪族及芳香族磺酸等，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。因此，實例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及諸如此類。亦涵蓋胺基酸鹽(例如精胺酸鹽)、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Science,66：1-19(1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足夠量之期望酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指彼等不會在生物學上或其他方面不合意且保持游離酸之生物有效性及性質之鹽。該等鹽係使無機鹼或有機鹼加成至游離酸來製備。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普羅卡因(procaine)、N,N-二苄基乙二胺、氯普羅卡因(chloroprocaine)、哈 胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類之鹽。參見Berge等人，見上文。
如本文所用「治療」(「treatment」或「treating」)或「緩解」或「改善」在本文中可互換使用。該等術語係指用於獲得有益或期望結果(包括但不限於治療益處及/或預防益處)之方法。「治療益處」意指根除或改善所治療之潛在病症。亦藉由以下方式來達成治療益處：根除或改善一或多種與潛在病症相關之生理症狀，使得在患者中觀察到改良，儘管該患者可能仍受到潛在病症之折磨。對於預防益處而言，即使尚未作出對疾病之診斷，仍可向具有發生特定疾病之風險之患者或向報告疾病之一或多種生理症狀之患者投與組合物。
化合物
本文闡述哌胺基甲酸酯，其係MAGL及/或ABHD6之調節劑。該等化合物及包含該等化合物之組合物可用於治療疼痛。
一個實施例提供式(I)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三 個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-NR5R6、-烷基(NR14R15)或-OR7；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、 C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；R7係炔基或(炔基)烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-NR5R6。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環，其中：該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、- NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且單環雜環、稠合二環雜環或螺環視情況含有另外O、N或S。在式(I)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環、環烷基、鹵烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、鹵烷基、C1-6烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-NR5R6。在式(I)化合物之 一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中該單環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6、與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉，且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係吡咯啶且R9及R10獨立地選自H及未 經取代之烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係六氫吡啶且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係嗎啉且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係氮雜環丁烷。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係吡咯啶。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係六氫吡啶。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷 基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係嗎啉。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-NR5R6。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中該稠合二環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(I)化合物之一些實施例 中，R5及R6與其連接之氮一起形成，其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之其他實施例中，R17係芳基、雜芳基、雜環、環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之又一些實施例中，R17係環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-NR5R6。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該螺環視情況含有另外O、N或S。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成選 自以下之螺環：、、、 、、及；其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在其他實施例中，R17係芳基、雜芳基、雜環、環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在又一些實施例中，R17係環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-NR5R6。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成7至8員橋接雜環，其視情況含有另外O、N或S且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10。在式(I)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環。在式(I)化合物之一 些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成選自及之8員橋接雜環。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-烷基(NR14R15)。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個 或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代之雜環；其中該經取代之雜環具有一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、C1-6烷基、鹵烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之嗎啉或視情況經取代之哌。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之吡咯啶。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之六氫吡啶。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之嗎啉。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之哌。在式(I)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成選自以下之視情況經取代之雜環：
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係-OR7。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係鹵素。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-Cl。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-CH3。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-CF3。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-OCH3。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-OCF3。
另一實施例提供式(Ia)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-C(O)C(O)OR7；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基； 每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R7係H或C1-6烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7且R7係H。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係視情況經取代之C1-6烷基。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係-CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係-CF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係- C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係鹵素。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係-Cl。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係-OCH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係H，且R1係-OCF3。
在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7且R7係C1-6烷基。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係視情況經取代之C1-6烷基。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係-CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係CF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係鹵素。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係-Cl。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係-OCH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係C1-6烷基，且R1係-OCF3。
在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7且R7係-CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係視情況經取代之C1-6烷基。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係-CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係CF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係鹵素。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係-Cl。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係- CH3，且R1係-OCH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH3，且R1係-OCF3。
在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7且R7係-CH2CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係視情況經取代之C1-6烷基。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係-CH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係CF3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係鹵素。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係-Cl。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係-OCH3。在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2係-C(O)C(O)OR7，R7係-CH2CH3，且R1係-OCF3。
另一實施例提供式(II)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個 各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10； R7係炔基或(炔基)烷基；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環，其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S。在式(II)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立 地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(II)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環、環烷基、鹵烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(II)化合物之一些實施例中，R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、鹵烷基、C1-6烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中該單環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(II)化 合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉，且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係吡咯啶且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係六氫吡啶且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中 該單環雜環係嗎啉且R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係氮雜環丁烷。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係吡咯啶。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係六氫吡啶。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係嗎啉。
在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中該稠合二環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、- C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成 ，其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在其他實施例中，R17係芳基、雜芳基、雜環、環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在又一些實施例中，R17係環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該螺環視情況含有另外O、N或S。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及 R6與其連接之氮一起形成選自以下之螺環：、 、、、、 及；其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在其他實施例中，R17係芳基、雜芳基、雜環、環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在又一些實施例中，R17係環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成7至8員橋接雜環，其視情況含有另外O、N或S且視情況經一或多個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環。在式(II)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一 起形成選自以下之8員橋接雜環：及。
在式(II)化合物之一些實施例中，R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係鹵素。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係-Cl。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係-CH3。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係-CF3。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係-OCH3。在式(II)化合物之一些實施例中，R1係-OCF3。
另一實施例提供式(IIa)化合物：
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個 各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經羥基烷基取代；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接 受之鹽。
在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中該單環雜環經羥基烷基取代，且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中該單環雜環經羥基甲基取代，且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成六氫吡啶、吡咯啶、嗎啉或氮雜環丁烷，其中該六氫吡啶、吡咯啶、嗎啉或氮雜環丁烷經羥基烷基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成六氫吡啶、吡咯啶、嗎啉或氮雜環丁烷，其中該六氫吡啶、吡咯啶、嗎啉或氮雜環丁烷經羥基甲基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成六氫吡啶，其中該六氫吡啶經羥基烷基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成六氫吡啶，其中該六氫吡啶經羥基甲基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成吡咯啶，其中該吡咯啶經羥基烷基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成吡咯啶，其中該吡咯啶經羥基甲基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成嗎啉，其中該嗎啉經羥基烷基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成嗎啉，其中該嗎啉經羥基甲基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷經羥基烷基取代。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷經羥基甲基取代。
在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中該稠合二環雜環經羥基烷基取代，且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5 及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中該稠合二環雜環經羥基甲基取代，且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成 ，其中R17係羥基烷基。
在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中該螺環經羥基烷基取代，且該螺環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中該螺環經羥基甲基取代，且該螺環視情況含有另外O、N或S。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R5及R6與其連接之氮一起形 成選自以下之螺環：、、、 、、及；其中R17係羥基烷基。
在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係鹵素。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係-Cl。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係-CH3。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係-CF3。在式(I)化合物之一些實施例中，R1係-OCH3。在式(IIa)化合物之一些實施例中，R1係-OCF3。
另一實施例提供式(III)化合物： 式(III)
其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；w係0、1或2；且x係1、2或3；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代之雜環；其中該經取代之雜環具有一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、C1-6烷基、鹵烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情 況經取代之嗎啉或視情況經取代之哌。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之吡咯啶。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之六氫吡啶。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之嗎啉。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成經取代或未經取代之哌。在式(III)化合物之一些實施例中，R14及R15與其連接之氮一起形成選自以下之視情況經取代之雜環：
在式(III)化合物之一些實施例中，R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係鹵素。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係-Cl。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係-CH3。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係-CF3。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係-OCH3。在式(III)化合物之一些實施例中，R1係-OCF3。
另一實施例提供式(I)化合物：
其中：A及B獨立地係鍵或CR18R19；C係O或CR18R19OCR20R21；D係CR18R19或CR18R19CR20R21；R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；每一R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；每一R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；每一R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；每一R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另 外O、N或S之視情況經取代之雜環；每一R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R17係H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；每一R18、R19、R20及R21獨立地選自H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R18、R19、R20及R21係H。
在式(IV)化合物之一些實施例中，A及B二者皆係鍵；D係CR18R19CR20R21；且C係CR18R19OCR20R21。在式(IV)化合物之一些實施例中，A及B二者皆係鍵；D係CH2CH2；且C係CH2OCH2。
在式(IV)化合物之一些實施例中，A及B二者皆係CR18R19；D係CR18R19CR20R21；且C係O。在式(IV)化合物之一些實施例中，A及B二者皆係CH2；D係CH2CH2；且C係O。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係鹵素。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係-Cl。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係-CH3。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係-CF3。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1係-OCH3。在式(IV)化合物之一些實 施例中，R1係-OCF3。
本文提供之其他實施例包括上述特定實施例中之一或多者之組合。
在一些實施例中，本文揭示之化合物具有表1中提供之結構。
在一些實施例中，本文揭示之化合物具有表1A中提供之結構。
化合物之製備
本文所述反應中所用化合物係已知有機合成技術自市售化學品及/或自化學文獻中所述之化合物開始製得。「市售化學品」係自標準化學來源獲得，包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、 Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)及WuXi(Shanghai,China)。
詳述可用於製備本文所述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的適宜參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley & Sons,Inc.，New York；S.R.Sandler等人，「Organic Functional Preparations」，第2版，Academic Press,New York,1983；H.O.House,「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience,New York,1992。詳述可用於製備本文所述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的其他適宜參考書及論文包括例如Fuhrhop,J.及Penzlin G.「Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials」，第二修訂及增補版(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.「Organic Chemistry,An Intermediate Text」(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」，第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure」，第4版(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(編輯)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.「Organic Chemistry」，第7版(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,「Intermediate Organic Chemistry」，第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann's Encyclopedia」(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X，8卷；「Organic Reactions」(1942-2000)John Wiley & Sons，超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons，73卷。
特定及類似反應物亦可藉助由Chemical Abstract Service of the American Chemical Society製備之已知化學品索引(其可在多數公共及大學圖書館獲取)以及藉助在線數據庫(更多細節可聯繫the American Chemical Society,Washington,D.C.)來鑑別。已知但未以目錄形式市售之化學品視情況由定製化學合成公司製備，其中許多標準化學供應公司(例如，彼等上文所列示者)提供定製合成服務。用於製備及選擇本文所述哌胺基甲酸酯之醫藥鹽的參考文獻係P.H.Stahl及C.G.Wermuth「Handbook of Pharmaceutical Salts」,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
哌胺基甲酸酯係藉由下文方案1-3中所述之一般合成途徑來製備。
製備式D化合物之方法提供於方案1中。使用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉等試劑用Boc保護之哌還原胺化式A之醛得到中間體B。在用諸如三氟乙酸或HCl等酸移除Boc-基團後，使中間體C與氯甲酸六氟丙-2-基酯偶合以提供式D之哌胺基甲酸酯。在一些實施例中，在Boc-基團移除之前，中間體B經歷一或多個另外反應以改變R1及/或R2。
製備式D化合物之另一方法提供於方案2中。使Boc保護之哌與氯甲酸六氟丙-2-基酯偶合以提供胺基甲酸酯中間體E。用諸如三氟乙 酸或HCl等酸移除Boc基團，得到中間體F，其隨後經歷使用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉等試劑利用式A之醛之還原胺化以產生式D之哌胺基甲酸酯。
製備式D化合物之另一方法提供於方案3中。使式G化合物(其中X係鹵素)與化合物H在鈀介導之條件下偶合以提供式D之哌胺基甲酸酯。
本文揭示之哌 胺基甲酸酯之其他形式 異構物
此外，在一些實施例中，本文所述化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所述化合物具有一或多個雙鍵。本文所提供之化合物包括所有順式、反式、順位、反位、異側(E)、及同側(Z)異構物以及其相應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構物形式存在。本文所述化合物在本文所述式內包括所有可能之互變異構物。在一些情況下，本文所述化合物具有一或多個手性中心且每一中心以R構形或S構形存在。本文所述化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及其相應混合物。在本文提供之化合物及方法之其他實施例中，自單一製備步驟、組合或互變產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物混合物可用於本文所述應用。在一些實施例中，藉由使本文所述化合物之外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應以形成一對非鏡像異構物化合物、分離該等非鏡像異構物並回收光學純鏡像異構物將該化合物製成其個別立體異構物。在一些實施例中， 易解離之複合物較佳(例如，結晶非鏡像異構物鹽)。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理性質(例如，熔點、沸點、溶解性、反應性等)且係藉由採用該等不同性來分離。在一些實施例中，非鏡像異構物係藉由手性層析、或較佳藉由基於溶解性差異之分離/拆分技術來分離。在一些實施例中，隨後藉由將不引起外消旋之任何實踐方式與拆分試劑一起回收光學純鏡像異構物。
經標記化合物
在一些實施例中，本文所述化合物以其同位素標記形式存在。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與該等同位素標記之化合物治療疾病的方法。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與作為醫藥組合物之該等同位素標記之化合物治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文揭示之化合物包括同位素標記之化合物，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換之事實以外，該等化合物與本文所列舉者相同。納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上文所提及之同位素及/或其他原子之其他同位素之本文所述化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範疇內。某些同位素標記之化合物，例如彼等納入有諸如3H及14C等放射性同位素之化合物可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚(即3H)及碳-14(即，14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用重同位素(例如氘，即 2H)取代產生某些治療優點，其係由較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或減少之劑量需求)而產生。在一些實施例中，同位素標記之化合物、其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係藉由任何適宜方法製備。
在一些實施例中，本文所述化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所述化合物以其醫藥上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與該等醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與作為醫藥組合物之該等醫藥上可接受之鹽治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所述化合物具有酸性或鹼性疾病且因此與許多無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該等鹽係在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其游離形式與適宜酸或鹼單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。
溶劑合物
在一些實施例中，本文所述化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與作為醫藥組合物之該等溶劑合物治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且在一些實施例中係在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑係醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物係在本文所述過程期間方便地製得或形成。僅舉例而言，藉由使用有機溶劑(包括但不限於二噁烷、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物重結晶來方便地製備本文所述化合物之水合物。另外，本文提供之化合物以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。通常，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
醫藥組合物
在某些實施例中，如本文所述之哌胺基甲酸酯係以純化學品形式投與。在其他實施例中，將本文所述哌胺基甲酸酯與基於投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受之)賦形劑、生理上適宜(或可接受之)賦形劑或生理上適宜(或可接受之)載劑)組合，如以下中所述，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
因此，本文提供醫藥組合物，其包含至少一種本文所述哌胺基甲酸酯或其立體異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物以及一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成份相容且對組合物之受體(即，個體)無害，則載劑(或賦形劑)係可接受或適宜的。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫 藥上可接受之載劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之載劑及式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之載劑及式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之載劑及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之載劑及式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組合物。
在某些實施例中，如本文所述哌胺基甲酸酯係實質上純的，此乃因其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，例如(例如)在合成方法之一或多個步驟產生之污染性中間體或副產物。
該等調配物包括彼等適於經口、直腸、局部、經頰、非經腸(例如，皮下、肌內、真皮內或靜脈內)直腸、陰道或氣溶膠投與者。
方法
本文揭示調節MAGL及/或ABHD6之活性之方法。所涵蓋方法(例如)包含將該酶暴露於本文所述化合物。在一些實施例中，由上述方法中之一或多者採用之化合物係本文所述之屬、分屬或具體化合物中之一者，例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在一些實施例中，由上述方法中之一或多者採用之化合物係本文所述之屬、分屬或具體化合物中之一者，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物。藉由業內已知及/或本文所述之程序評估本文所述化合物調節或抑制MAGL及/或ABHD6之能力。本揭示內容之另一態樣提供治療患者中與MAGL及/或ABHD6之表現或活性相關之疾病的方法。舉例而言，本文提供與其他絲胺酸水解酶(例如FAAH)之抑制相比在抑制MAGL或ABHD6或二者中具有選擇性(例如，10、100、1000或更多倍超過 FAAH之MAGL之抑制)的化合物。在其他實施例中，所揭示化合物與ABHD6相比在MAGL之抑制中更具選擇性。
本文亦揭示治療及/或預防有需要之患者之病症(例如急性或慢性疼痛及神經病變中之一或多者)的方法。所揭示方法包括投與醫藥有效量之本文所述化合物。
在某些實施例中，由上述方法中之一或多者採用之所揭示化合物係本文所述之屬、分屬或具體化合物中之一者，例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在某些實施例中，由上述方法中之一或多者採用之所揭示化合物係本文所述之屬、分屬或具體化合物中之一者，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物。
以提供最佳醫藥效能之劑量向需要該治療之患者(動物及人類)投與所揭示化合物。應瞭解，用於任何特定應用中所需之劑量將因患者而異，不僅因所選之特定化合物或組合物而變，而且因投與途徑、所治療病況之性質、患者及年齡及病況、同時用藥或隨後由患者遵循之特別飲食及其他因素而變，且適當劑量最終將由會診醫師斷定。為治療上述臨床病況及疾病，以含有習用無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單元調配物經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或經直腸投與本文揭示之所涵蓋化合物。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內或肌內注射或輸注技術。
本文亦涵蓋組合療法，例如共投與所揭示化合物及另外活性劑作為意欲自該等治療劑之共作用提供有益效應之具體治療方案的部分。組合之有益效應包括(但不限於)自治療劑之組合產生之藥物動力學或藥效學共作用。該等治療劑之組合投與通常係在界定時間段(端視所選組合而定，通常數週、數月或數年)內實施。組合療法意欲涵蓋多種治療劑以依序方式之投與(亦即其中每一治療劑係於不同時間投與)，以及該等治療劑或治療劑中之至少二者以實質上同時方式投 與。
實質上同時投與係藉由(例如)向個體投與單一調配物或組合物(例如，具有固定比率之每一治療劑之錠劑或膠囊)或以多個每一治療劑之單一調配物(例如，膠囊)投與來完成。每一治療劑之依序或實質上同時投與係藉由任何適當途徑實現，包括但不限於經口途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑係藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑係藉由靜脈內注射投與，而組合之其他治療劑係經口投與。或者，例如，所有治療劑皆係經口投與或所有治療劑皆係藉由靜脈內注射投與。
組合療法亦涵蓋如上文所述治療劑與其他生物活性成份及非藥物療法之進一步組合的投與。若組合療法進一步包含非藥物治療，則非藥物治療係於任何適宜時間實施，只要達成治療劑及非藥物治療之組合之共作用的有益效應即可。舉例而言，在適當情形下，在自治療劑之投與暫時移除非藥物治療(可能數天或甚至數週)時，仍達成有益效應。
向患者同時或依序投與組合之組份。應瞭解，組份存於相同醫藥上可接受之載劑中，且因此，係同時投與。或者，活性成份存於單獨醫藥載劑中，例如，同時或依序投與之習用經口劑型。
舉例而言，例如，對於所涵蓋之疼痛治療，共投與所揭示化合物與用於疼痛之另一治療劑，例如類鴉片、大麻素受體(CB-1或CB-2)調節劑、COX-2抑制劑、乙醯胺酚及/或非類固醇抗發炎劑。用於治療疼痛之共投與之另外治療劑包括(例如)嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、曲馬朵(tramadol)及左嗎南(levorphanol)。
共投與之其他所涵蓋治療劑包括阿斯匹林(aspirin)、萘普生 (naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、雙柳酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、右布洛芬(dexibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、妥美汀(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛西卡(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、塞來昔布(celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、利莫那班(rimonabant)及/或艾托考昔(etoricoxic)。
以下實例僅提供用於闡釋各實施例且不應視為以任何方式限制本發明。
實例 縮寫列表
除非另有說明，否則如上文及在整個本發明說明書中所用之以下縮寫應理解為具有以下含義：
I.化學合成
除非另有說明，否則試劑及溶劑按自商業供應商接收時狀態使用。使用無水溶劑及爐乾燥玻璃器皿進行對水分及/或氧敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間係近似時間且未經最佳化。除非另有說明，否則在矽膠上實施管柱層析及薄層層析(TLC)。譜係以ppm(δ)給出且偶合常數(J)係以赫茲報告。對於質子譜而言，使用溶劑峰作為參考峰。
實例1：(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：(S)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苯甲醛之製備
向厚壁燒瓶中裝入(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(900mg,7.28mmol)及K2CO3(1839mg,13.33mmol)及DMSO(10mL)。將內容物攪拌5min。添加2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(1280mg,6.66mmol)並密封反應燒瓶並加熱至125℃並保持30min。將反應物稀釋於EtOAc(200mL)中並用1N NaOH(2×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥並濃縮。在二氧化矽管柱(己烷中之30% EtOAc)上對所得油進行層析，從而產生橙色油狀2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(三氟甲基)苯甲醛(660mg,2.54mmol,38%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.37-10.20(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.05(dd,J=25.7,8.1Hz,2H),4.59-4.40(m,1H),3.67-3.28(m,3H),3.17-2.98(m,1H),2.69(d,J=11.7Hz,1H),2.14-1.92(m,2H)。LCMS 260.0[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入(S)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苯甲醛(630mg,2.43mmol)並溶解於DCM(50mL)中。添加4Å分子篩(630mg)及哌-1-甲酸第三丁基酯(498mg,2.67mmol)。於rt下攪拌30min後，添加NaBH(OAc)3(669mg,3.16mmol)並將反應物於rt下攪拌18h。將反應物倒入DCM(150mL)中並用飽和Na2CO3(2×100mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱(己烷中之0至50% EtOAc)上對所得油進行層析且產生白色固體狀(S)-4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯(724mg,69%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.15(m,3H),4.42-4.37(m,1H),3.91(br s,1H),3.72(s,2H),3.43-3.29(m,5H),3.26-3.11(m,2H),3.01(td,J=8.9,4.6Hz,1H),2.32-2.20(m,4H),2.21-2.05(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.40(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：430.2[M+H]+。
步驟3：(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[[2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(724mg，1.69mmol，自甲苯共沸)及DMF(15mL)並冷卻至0℃。添加氫化鈉並將混合物攪拌30min。逐滴添加3-溴丙炔(甲苯中之80重量%溶液，501mg，3.37mmol)並將反應物於0℃下攪拌1h並於rt下攪拌2h。將反應物用鹽水(50mL)驟冷並在EtOAc(150mL)中稀釋。用鹽水(2×100mL)洗滌有機層。將有機物經 無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上利用梯度(己烷中之0至25% EtOAc)對所得油進行層析且產生橙色油狀4-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯啶-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(220mg,0.470mmol,28%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.21(m,3H),4.38(tt,J=5.9,3.3Hz,1H),4.29-4.12(m,2H),3.70(s,2H),3.44(dd,J=10.1,5.7Hz,1H),3.33(s,4H),3.30-3.23(m,1H),3.19-3.06(m,2H),2.45(td,J=2.4,1.0Hz,1H),2.30(s,4H),2.17(dq,J=14.3,7.2Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),1.44(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：468.2[M+H]+。
步驟4：(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯啶-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(220mg,0.470mmol)並溶解於DCM(4mL)中。添加TFA(1mL)並將反應物於rt下攪拌3h。將反應物濃縮並溶解於DCM(75mL)中並用1N NaOH(50mL)洗滌。用DCM(2×50mL)萃取水性物。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮並產生1-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯啶-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌(170mg,0.463mmol,98%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。藉由於rt下將DCM(3mL)中之三光氣(20mg,0.068mmol)用六氟異丙醇(21μL,0.204mmol)及DIEA(95μL,0.544mmol)處理2h原位製備氯甲酸六氟丙-2-基酯溶液。將氯甲酸酯溶液逐滴添加至DCM(3 mL)中之粗製(S)-1-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌(50mg,0.136mmol)中。將反應物於rt下攪拌18h。將反應物稀釋於DCM(150mL)中並用飽和Na2CO3(2×50mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上利用梯度(己烷中之0至20% EtOAc)對所得油進行層析且產生橙色油狀(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(63mg,82%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40-7.26(m,3H),5.76(hept,J=6.1Hz,1H),4.40(tt,J=5.9,3.1Hz,1H),4.23-4.17(m,2H),3.76(s,2H),3.44(dd,J=30.4,5.1Hz,5H),3.29(q,J=7.6Hz,1H),3.21-3.04(m,2H),2.45(dt,J=2.3,1.2Hz,1H),2.40(dt,J=13.0,4.6Hz,4H),2.20(dq,J=14.2,7.2Hz,1H),2.06(ddt,J=12.6,7.4,4.2Hz,1H)。LCMS(ESI,m/z)：562.2[M+H]+。
實例2：(R)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係自(R)-吡咯啶-3-醇及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例1之步驟1-4之代表性程序製備，以提供橙色油狀(R)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),5.74(hept,1H),4.39(d,J=2.3Hz,1H),4.19(t,J=2.1Hz,2H),3.64-3.52(m,5H),3.51-3.45(m,2H),3.41(q,J=8.1,7.6Hz,1H),3.34(d,J=10.3Hz,1H),3.27-3.16(m, 1H),2.50-2.41(m,5H),2.24-2.06(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：562.2[M+H]+。
實例3：(S)-4-(4-氯-2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係自(S)-吡咯啶-3-醇及2-氟-4-氯苯甲醛根據實例1之步驟1-4之代表性程序製備，以提供橙色油狀(S)-4-(4-氯-2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.83-6.71(m,2H),5.68(hept,J=6.2Hz,1H),4.30(tt,J=5.9,3.2Hz,1H),4.11(d,J=2.4Hz,2H),3.54-3.35(m,7H),3.34-3.22(m,2H),3.11(ddd,J=8.9,7.7,4.9Hz,1H),2.44-2.29(m,5H),2.07(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),2.02-1.89(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：528.1[M+H]+。
實例4：(S)-4-(4-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(2.8g,6.83mmol)[自(S)-吡咯啶-3-基甲醇及哌-1-甲酸第三丁基酯根據實例1之步驟1-2之代表性程序製備]、DCM(100mL)及吡啶(1.7mL,20.5mmol)。添加DMAP(83mg,0.680mmol)並將混合物冷卻至0℃。添加4-甲苯磺醯氯(1.56g,8.2mmol)並將反應物回流18h。將反應物稀釋於DCM(150mL)中並用鹽水(3×100mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥並濃縮。在二氧化矽管柱上利用梯度(己烷中之0至20% EtOAc)對所得油進行層析並產生橙色油狀(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.89g,3.35mmol,49%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.31(s,1H),6.88(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),4.11-3.98(m,2H),3.41(q,J=13.6Hz,6H),3.27-3.08(m,3H),3.07-2.93(m,1H),2.63(hept,J=7.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.35(t,J=4.5Hz,4H),2.06(dtd,J=12.8,7.9,5.0Hz,1H),1.73(s,0H),1.62(dq,J=14.1,7.3Hz,1H),1.48(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：564.3[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(對甲苯基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(945mg,1.68mmol)、DCM(50mL)及4-甲基嗎啉(0.64mL,5.03mmol)。將反應物冷卻至0℃並逐滴添加碘(三甲基)矽烷(0.29mL,2.01mmol)。於0℃下攪拌30 min後，將反應物稀釋於DCM中並用鹽水(3×)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥並濃縮。粗製4-甲苯磺酸[(3S)-1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲基酯(774mg,1.67mmol,99%產率)未經進一步純化即繼續使用。藉由於rt下將DCM(50mL)中之三光氣(165mg,0.560mmol)用六氟異丙醇(210μL,2.04mmol)及DIEA(870μL,5.01mmol)處理2h原位形成氯甲酸六氟丙-2-基酯溶液並將其逐滴添加至DCM(50mL)中之粗製甲苯磺酸酯溶液中。將反應物於rt下攪拌18h。將反應物稀釋於DCM(150mL)中並用飽和Na2CO3(2×100mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上利用梯度(己烷中之0至20% EtOAc)對所得油進行層析且產生黃色油狀4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(對甲苯基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基]哌-1-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(580mg,0.881mmol,52%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),5.77(hept,J=6.3Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.59-3.39(m,6H),3.27-3.04(m,4H),2.64(dq,J=13.6,6.3Hz,1H),2.50-2.40(m,7H),2.15-2.02(m,1H),1.64(dd,J=12.8,6.6Hz,1H)。LCMS(ESI,m/z)：658.1[M+H]+。
步驟3：(S)-4-(4-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向小瓶中裝入(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(52mg,0.079mmol)並 將其溶解於THF(1mL)中。添加TBAF溶液(1M，於THF中，158μL，0.158mmol)並將反應物於rt下攪拌18h。添加另外TBAF(200μL,0.200mmol)並將反應物於60℃下攪拌2h。將反應物濃縮並藉由二氧化矽層析(己烷中之0至30% EtOAc)純化，從而產生澄清油狀4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基]哌-1-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(12mg,30%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.28(m,1H),6.96-6.88(m,2H),5.85-5.72(m,1H),4.59-4.47(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.61-3.53(m,5H),3.53-3.44(m,1H),3.33-3.16(m,4H),2.71(tt,J=13.9,6.7Hz,1H),2.51-2.45(m,4H),2.17-2.07(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：506.1[M+H]+。
實例5：4-(3-(甲氧基羰基)-4-嗎啉基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售5-甲醯基-2-嗎啉基苯甲酸甲基酯及哌-1-甲酸第三丁基酯根據實例1之步驟2及4之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-(甲氧基羰基)-4-嗎啉基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.56(s,1H),7.26(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),5.62(p,J=6.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.76-3.70(m,4H),3.43(dq,J=5.7,3.4Hz,4H),3.35(s,2H),2.95-2.88(m,4H),2.31(dt,J=11.5,5.0Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z)：514.0[M+H]+。
實例6：4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
向小瓶中裝入4-[(2-羥基-4-苯基-苯基)甲基]哌-1-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(23mg,0.050mmol)、碳酸銫(32mg,0.100mmol)並將其溶解於DMSO(2mL)中。將反應物於rt下攪拌2min且隨後逐滴添加3-溴丙炔溶液(80%，於甲苯中，0.02mL，0.130mmol)。10min後，將反應物稀釋於EtOAc(100mL)中並用鹽水(2×50mL)洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上利用梯度(己烷中之0至35% EtOAc)對所得油進行層析且產生澄清油狀4-[(4-苯基-2-丙-2-炔氧基-苯基)甲基]哌-1-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(23mg,0.045mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.62(d,J=7.8Hz,2H),7.52-7.35(m,4H),7.27-7.22(m,2H),5.78(hept,J=6.2Hz,1H),4.82(d,J=2.3Hz,2H),3.68(s,2H),3.65-3.56(m,4H),2.59-2.53(m,5H)。LCMS(ESI,m/z)：501.1[M+H]+。
實例7：4-(3-((4-乙醯基哌 -1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌 -1-基)乙-1-酮之製備
向小瓶中裝入3-氯-2-甲氧基苯甲醛(350mg,2.05mmol)、1-(哌-1-基)乙-1-酮(289mg,2.26mmol)及DCM(3mL)。添加4Å分子篩(300mg)並將小瓶用N2吹掃並於rt下攪拌2h。此時，添加NaBH(OAc)3(506mg,2.39mmol)。降反應物於rt下攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應物，用MeOH沖洗，濃縮並吸收於EtOAc中。將有機層用飽和NaHCO3洗滌3次，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生油。在矽膠上藉由急速管 柱層析純化油，從而得到1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌-1-基)乙-1-酮(419mg,72%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.12-6.99(m,1H),3.92-3.86(m,3H),3.68-3.60(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.49-3.41(m,2H),2.53-2.43(m,4H),2.13-2.05(m,3H)。
步驟2：三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)硼酸鉀之製備
向燒瓶中裝入THF(40mL)及哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(11.5g,41.1mmol)並添加(溴甲基)三氟硼酸鉀(7.89g,39.6mmol)。將溶液於80℃下加熱3h並濃縮。將殘餘物溶解於丙酮(300mL)及MeOH(500mL)中。添加碳酸鉀(5.67g,41.1mmol)並將溶液於rt下攪拌30min。過濾反應物並濃縮濾液。將所得殘餘物重新懸浮於MeOH(150mL)、己烷(20mL)及EtOAc(30mL)之混合物中，從而產生分配成2層之渾濁溶液。傾析並棄去頂部澄清黃色層。在減壓下乾燥剩餘固體，從而產生白色非晶形固體狀硼酸三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)酯(4.5g,12.5mmol,32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.57(hept,J=6.4Hz,1H),3.40-3.43(m,4H),2.33-2.37(m,4H),1.32-1.36(m,2H)。
步驟3：4-(3-((4-乙醯基哌 -1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向小瓶中裝入1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌-1-基)乙-1-酮(53.9mg,0.191mmol)及三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)硼酸鉀(91mg,0.229mmol)。向此小瓶中添加Pd(OAc)2(1.7mg,0.04mmol)、XPhos(7.3mg,0.08mmol)及Cs2CO3(186mg,0.572mmol)。將小瓶用氮沖洗並抽空3次。隨後藉由注射器添加THF：H2O之10：1混合物(5mL)。將所得混合物於83℃加熱20h。隨後將反應物冷卻至rt，此時添加5mL H2O。將反應物用EtOAc(3×10mL)萃取並將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，產生油。此油在矽膠上藉由急速管柱層析純化，得到油狀4-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(35mg,34%產率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38-7.31(m,2H),7.16-7.07(m,1H),5.85-5.68(m,1H),3.83(s,3H),3.73-3.51(m,9H),3.53-3.41(m,2H),2.61-2.41(m,8H),2.17-2.03(m,3H),1.60(s,2H)。LCMS(ESI,m/z)：541.3[M+H]+。
實例8：4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺醯基)哌 -1-基)甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及1-(甲基磺醯基)哌根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，提供澄清油狀4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺醯基)哌-1-基)甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20-7.13(m,2H),7.13-7.03(m,1H),5.81-5.66(m,1H),3.55-3.46(m,7H),3.27-3.15(m,4H),2.76(s,3H),2.62-2.50(m,5H),2.50-2.40(m,3H),2.39(s,1H),2.33(s,3H)。LCMS(ESI,m/z)：561.2[M+H]+。
實例9：4-(3-((4-氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌 -1-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲氧基苯甲醛及4-氟六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，提供澄清油狀4-(3-((4-氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.24(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.04-6.98(m,1H),5.75-5.60(m,1H),4.74-4.47(m,1H),3.80-3.69(m,3H),3.57-3.38(m,8H),2.57(s,2H),2.52-2.37(m,4H),2.32(s,2H),1.94-1.70(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：516.2[M+H]+。
實例10：4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及N-六氫吡啶-基-甲磺醯胺根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.22-7.14(m,2H),7.14-7.07(m,1H),5.85-5.72(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.59-3.49(m,5H),3.49-3.43(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.01(s,3H),2.88-2.74(m,2H),2.54-2.41(m,4H),2.38-2.31(m,3H),2.21-2.09(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.63-1.47(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：575.2[M+H]+。
實例11：4-(3-((4-乙醯胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及4-乙醯胺基六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-((4-乙醯胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.20(m,1H),7.16-6.98(m,2H),5.75-5.63(m,1H),5.40(s,1H),3.79(s,1H),3.69-3.26(m,8H),2.87(s,2H),2.49-2.33(m,4H),2.33-2.07(m,5H),1.95-1.79(m,5H),1.52(s,2H)。LCMS(ESI,m/z)：539.2[M+H]+。
實例12：4-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及4,4-二氟六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20-7.13(m,2H),7.11-7.06(m,1H),5.80-5.64(m,1H),3.55-3.49(m,6H),3.49(s,2H),2.57-2.50(m,4H),2.49-2.40(m,4H),2.33(s,3H),2.03-1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：518.2[M+H]+。
實例13：4-(2-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及吡咯啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(2-甲基-3-(吡咯啶- 1-基甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.20(m,1H),7.15-7.05(m,2H),5.82-5.66(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.55-3.49(m,4H),3.49-3.44(m,2H),2.57-2.48(m,4H),2.48-2.38(m,4H),2.34(s,3H),1.81-1.72(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：468.2[M+H]+。
實例14：4-(3-((4-乙醯基哌 -1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及1-(哌-1-基)乙-1-酮根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.13-6.93(m,3H),5.69-5.54(m,1H),3.55-3.23(m,11H),2.38-2.28(m,7H),2.24(s,3H),1.96(s,3H)。LCMS(ESI,m/z)：524.1[M+H]+。
實例15：4-(3-((4-氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及4-氟六氫吡啶鹽酸鹽根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-((4-氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.16(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,1H),5.81-5.67(m,1H),4.80-4.54(m,1H),3.58-3.46(m,6H),3.45(s,2H),2.66-2.51(m,2H),2.51-2.39(m,4H),2.39-2.26(m,5H),1.95-1.74(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：500.1 [M+H]+。
實例16：4-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲氧基苯甲醛及4,4-二氟六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.28-7.21(m,2H),7.05-6.99(m,1H),5.77-5.60(m,1H),3.78-3.68(m,3H),3.57-3.40(m,8H),2.57-2.39(m,8H),2.02-1.81(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：534.2[M+H]+。
實例17：(R)-4-(3-((3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及(R)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀(R)-4-(3-((3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.12-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),5.76-5.59(m,2H),4.41-4.26(m,1H),3.52(s,2H),3.47-3.38(m,6H),2.83-2.72(m,1H),2.49(s,2H),2.41-2.30(m,4H),2.25(s,3H),2.23-2.14(m,2H),1.88-1.82(m,3H),1.50(s,1H)。LCMS(ESI,m/z)：524.2[M+H]+。
實例18：(S)-4-(3-((3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀(S)-4-(3-((3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.15-7.07(m,2H),7.06-7.00(m,1H),5.80-5.59(m,2H),4.44-4.31(m,1H),3.55(s,2H),3.50-3.41(m,6H),2.87-2.75(m,1H),2.52(s,2H),2.44-2.34(m,4H),2.28(s,3H),2.24(d,J=7.4Hz,2H),1.87(s,3H),1.53(s,1H)。LCMS(ESI,m/z)：524.2[M+H]+。
實例19：(R)-4-(2-甲基-3-((2-甲基六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及(R)-2-甲基六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀(R)-4-(2-甲基-3-((2-甲基六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38(s,1H),7.23-7.08(m,2H),5.84-5.71(m,1H),4.15(s,1H),3.63-3.46(m,6H),3.22(s,1H),2.77(s,1H),2.51-2.43(m,4H),2.40(s,3H),2.05(s,1H),1.79-1.64(m,2H),1.63-1.47(m,3H),1.43-1.12(m,5H)。LCMS(ESI,m/z)：496.6[M+H]+。
實例20：(S)-4-(2-甲基-3-((2-甲基六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及(S)-2-甲基六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀(S)-4-(2-甲基-3-((2-甲基六氫吡啶-1-基)甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.12-7.10(m,1H),6.97-6.89(m,2H),5.66-5.52(m,1H),3.87(d,J=13.4Hz,1H),3.40-3.30(m,5H),2.92-2.82(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.33-2.24(m,4H),2.19(s,3H),1.83-1.70(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.41(s,2H),1.34-1.08(m,4H),1.00(d,J=6.2Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z)：496.6[M+H]+。
實例21：4-(2-甲基-3-(嗎啉基甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-甲基苯甲醛及嗎啉根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供4-(2-甲基-3-(嗎啉基甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.16(m,2H),7.15-7.06(m,1H),5.79(hept,J=6.3Hz,1H),3.75-3.65(m,4H),3.60-3.51(m,6H),3.50(s,2H),2.53-2.41(m,8H),2.39(s,3H)。LCMS(ESI,m/z)：484.2[M+H]+。
實例22：4-(2-氟-3-(嗎啉基甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-氟苯甲醛及嗎啉根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供4-(2-氟-3-(嗎啉基甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37- 7.24(m,2H),7.16-7.04(m,1H),5.83-5.68(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.65-3.52(m,8H),2.54-2.42(m,8H)。LCMS(ESI,m/z)：488.2[M+H]+。
實例23：4-(4-(嗎啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛及嗎啉根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(4-(嗎啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.46(s,1H),7.32-7.21(m,2H),5.83-5.68(m,1H),3.79-3.67(m,4H),3.62-3.55(m,6H),3.52(s,2H),2.56-2.40(m,8H)。LCMS(ESI,m/z)：554.0[M+H]+。
實例24：4-(4-(六氫吡啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛及六氫吡啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(4-(六氫吡啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.40(m,1H),7.28-7.23(m,2H),5.83-5.70(m,1H),3.63-3.53(m,6H),3.49(s,2H),2.56-2.44(m,4H),2.44-2.31(m,4H),1.63-1.54(m,4H),1.53-1.35(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：552.2[M+H]+。
實例25：4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛及吡咯啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.49-7.39(m,1H),7.30-7.22(m,2H),5.83-5.69(m,1H),3.64(s,2H),3.62-3.53(m,6H),2.58-2.45(m,8H),1.85-1.79(m,4H)。
實例26：4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係直接自市售哌-1-甲酸3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛及第三丁基酯根據實例1之步驟2之代表性程序合成，以提供灰色油狀4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.72(s,1H),7.70-7.57(m,1H),7.43-7.32(m,1H),3.57-3.37(m,6H),2.49-2.30(m,4H),1.47(s,9H)。
步驟2：4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向小瓶中裝入4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯(296mg,0.699mmol)。向此小瓶中添加Pd(OAc)2(9.4mg,0.042 mmol)、RuPhos(78.4mg,0.168mmol)及第三丁醇鈉(201mg,2.098mmol)。將小瓶用氮沖洗並抽空3次。向小瓶中添加8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷(271mg,2.098mmol)，之後添加無水THF(3mL)。將所得經攪拌混合物於83℃下加熱18h。將反應物冷卻至rt，此時添加5mL H2O。將反應混合物用EtOAc(3×10mL)萃取並將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生油。在矽膠上藉由急速管柱層析純化油，從而得到澄清油狀4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯(140mg,43%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61-7.55(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.44-4.36(m,2H),3.56-3.50(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.17-3.11(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.44-2.34(m,4H),2.25-2.16(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.47(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：456.2[M+H]+。
步驟3：4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向小瓶中添加4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯並與3mL DCM一起攪拌。藉由冰浴將小瓶冷卻至0℃並逐滴添加二噁烷中之4N HCl(0.73mL，6.0當量)。將混合物於rt下攪拌過夜。移除溶劑且所得固體未經進一步純化即根據實例1之步驟4之代表性程序使用，以提供澄清油狀4-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(69mg,26%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64-7.58(m,1H),7.46(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),5.77 (hept,J=6.2Hz,1H),4.46-4.35(m,2H),3.64-3.53(m,6H),3.18-3.09(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.53-2.40(m,4H),2.25-2.16(m,2H),2.00-1.88(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：550.2[M+H]+。
實例27：4-(4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氟苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-氟苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例26之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氟苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.12(m,1H),6.60-6.54(m,1H),6.52-6.44(m,1H),5.83-5.66(m,1H),4.55-4.45(m,2H),3.64-3.48(m,6H),3.35-3.22(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.54-2.43(m,4H),2.03-1.88(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：220.1(C13H15FNO+)。
實例28：4-(4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例26之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(4-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.23(m,1H),6.77-6.68(m,1H),6.64(s,1H),5.85-5.70(m,1H),4.56-4.48(m,2H),3.63-3.47(m,6H),3.37-3.26(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.53-2.40(m,4H),2.07-1.87(m,4H)。LCMS(ESI, m/z)：286.0(C14H15F3NO2 +)。
實例29：4-(3-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-溴-5-氯苯甲醛及吡咯啶根據實例7之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(3-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.03-6.98(m,2H),6.95-6.90(m,1H),5.60-5.45(m,1H),3.44-3.29(m,6H),3.26(s,2H),2.32-2.26(m,4H),2.22(dt,J=10.6,4.8Hz,4H),1.64-1.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：488.2[M+H]+。
實例30：4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-氯苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係自8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷及4-氯-2-氟苯甲醛根據實例1之步驟1、2及4之代表性程序製備且產生白色固體狀4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-氯苄基)哌-1-甲酸1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),5.78(hept,J=6.2Hz,1H),4.44-4.38(m,2H),3.60-3.52(m,6H),3.05(d,J=10.2Hz,2H),2.83(d,J=10.9Hz,2H),2.48(dt,J=9.2,5.1Hz,4H),2.16-1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：516.1[M+H]+。
實例31：4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例27之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39-7.31(m,1H),7.26-7.12(m,2H),5.87-5.64(m,1H),4.44-4.28(m,2H),3.71(s,2H),3.66-3.49(m,6H),2.64-2.43(m,6H),2.17-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：566.2[M+H]+。
實例32：4-(2-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛及4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶根據實例27之步驟1-3之代表性程序合成，以提供油狀4-(2-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.36-7.30(m,1H),7.19-7.05(m,2H),5.84-5.65(m,1H),3.63(s,2H),3.59-3.48(m,4H),3.25-2.87(m,4H),2.72-2.53(m,4H),2.53-2.41(m,4H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.91-1.78(m,J=4.3,3.8Hz,4H),1.73-1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：607.3[M+H]+。
實例33：4-(2-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)-4-氯苄基)哌 -1-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲醯胺之製備
向密封管中裝入4-氯-2-氟苯甲醛(1g,6.30mmol)、六氫吡啶-4-甲醯胺(0.970g,7.57mmol)及K2CO3(2.78g,20.2mmol)。添加DMA(8mL)並將混合物於140℃下攪拌20h。將反應物冷卻至rt，隨後用EtOAc(200mL)稀釋。將有機層用鹽水(3×)及飽和NH4Cl(1×)洗滌.將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生固體。在矽膠上藉由急速管柱層析純化固體，從而得到黃色固體狀1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲醯胺(703mg,41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1H),7.74-7.62(m,1H),7.40-7.28(m,1H),7.26-7.16(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.85(s,1H),3.33-3.21(m,2H),2.96-2.81(m,2H),2.31-2.20(m,1H),1.89-1.71(m,4H)。
步驟2：哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯鹽酸鹽之製備
向燒瓶中裝入三光氣(3.18g,10.7mmol)。添加DCM(60mL)並將混合物於0℃下攪拌10min，同時用N2吹掃。逐滴添加六氟異丙醇(5.86g,34.8mmol)，之後添加DIEA(6.94g,53.7mmol)。將反應物於rt下攪拌2h。此時，添加哌-1-甲酸第三丁基酯(1g,5.37mmol)並將 反應物於rt下攪拌過夜。將反應物質用DCM稀釋並用飽和NaHCO3(3×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生油，在矽膠上藉由急速管柱層析對其進行純化，從而得到澄清油狀哌-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.1g,72%產率(1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.69(s,1H),3.52-3.36(m,8H),1.40(s,9H)。)將油轉移至配備有磁力攪拌棒之16mL小瓶並於0℃下在3mL DCM中攪拌。逐滴添加二噁烷中之4N HCl(6.82mL,27.294mmol)並將反應物於rt下攪拌過夜。濃縮反應物，從而得到白色固體狀哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯鹽酸鹽(487mg,38%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.77-5.59(m,1H),3.50-3.33(m,4H),2.85-2.68(m,4H),1.77(s,1H)。
步驟3：4-(2-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)-4-氯苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向小瓶中裝入1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲醯胺(100mg,0.375mmol)、哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯鹽酸鹽(130mg,0.412mmol)及4Å分子篩(100mg)。添加DMF(4mL)。將小瓶用N2吹掃並於rt下攪拌2h。此時，添加NaBH(OAc)3(87mg,0.412mmol)。將反應物於rt下攪拌過夜，隨後用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。將有機層用飽和NaHCO3(3×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生油狀物。在矽膠上藉由急速管柱層析純化油，從而得到灰色油狀4-(2-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)-4-氯苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(58mg,29%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41 -7.35(m,1H),7.10-7.03(m,2H),5.82-5.73(m,1H),5.57-5.38(m,2H),3.58-3.52(m,6H),3.30-3.21(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.53-2.45(m,4H),2.35-2.25(m,1H),2.01-1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：531.1[M+H]+。
實例34：4-(4-氯-2-(4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-氟苯甲醛及N,N-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺根據實例33之步驟1-3之代表性程序合成，以提供灰色油狀4-(4-氯-2-(4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40-7.32(m,1H),7.07-6.99(m,2H),5.82-5.70(m,1H),3.60-3.46(m,6H),3.33-3.21(m,2H),3.10(s,3H),2.99(s,3H),2.75-2.61(m,3H),2.54-2.42(m,4H),2.07-1.93(m,2H),1.87-1.74(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：559.2[M+H]+。
實例35：4-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及N,N-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺根據實例33之步驟1-3之代表性程序合成，以提供灰色油狀4-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基) 哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64-7.56(m,1H),7.35-7.30(m,2H),5.84-5.70(m,1H),3.63(s,2H),3.60-3.51(m,4H),3.32-3.22(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.81-2.63(m,3H),2.56-2.43(m,4H),2.11-1.97(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：593.2[M+H]+。
實例36：4-(2-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及六氫吡啶-4-甲醯胺根據實例33之步驟1-3之代表性程序合成，以提供澄清油狀4-(2-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.29(m,1H),5.84-5.72(m,1H),5.67-5.50(m,2H),3.70-3.50(m,6H),3.32-3.20(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.61-2.44(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.06-1.86(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：565.2[M+H]+。
實例37：4-(4-氯-2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯甲醛之製備
在氮下向燒瓶中裝入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g,6.31mmol,1.00當量)、4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶鹽酸鹽(1.65g,7.54mmol,1.20當量)、K2CO3(3.47g,25.1mmol,3.98當量)、DMSO(10mL)。將所得溶液於100℃下攪拌過夜且隨後用H2O(10mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(3×20mL)萃取且合併有機層，用H2O(3×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(1：3 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色固體狀4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯甲醛(1.50g,74%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.26(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.05-7.08(m,2H),3.38-3.53(m,6H),2.90-2.99(m,2H),1.86-2.16(m,8H)。LCMS(ESI,m/z)：321[M+H]+。
步驟2：4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯甲醛(321mg,1.00mmol,1.10當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(169mg,0.909mmol,1.00當量)及1,2-二氯乙烷(10mL)。將混合物於rt下攪拌30min。添加NaBH(OAc)3(385mg,1.82mmol,2.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜且隨後用H2O(10mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(3 ×20mL)萃取且合併有機層，用H2O(3×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(1：4 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供淺黃色油狀4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(400mg,81%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.01-7.03(m,2H),3.73(m,2H),3.52-3.73(m,6H),3.38-3.49(m,4H),3.26-3.29(m,2H),2.43-2.50(m,5H),1.82-2.04(m,8H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：491[M+H]+。
步驟3：1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌 之製備
向燒瓶中裝入4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(400mg,0.81mmol,1.00當量)及DCM(5mL)。逐滴添加TFA(1mL)。將所得溶液於rt下攪拌過夜。濃縮所得溶液，以提供黃色油狀1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌(1000mg)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：391[M+H]+。
步驟4：4-(4-氯-2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(215mg,1.28mmol,1.00當量)、三光氣(127mg,0.428mmol,0.33當量)及DCM(10mL)。逐滴添加DIEA(495mg,3.83mmol,2.99當量)。將混合物於rt下攪拌2h。添加1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯啶-1-基)羰基]六氫吡啶-1-基]苯基)甲基]哌(500mg,1.28mmol,1.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌2h並用H2O(20mL)稀釋。將混合物用DCM(3×30mL)萃取並合併有機層，用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(9：1 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(305mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生橙色半固體狀4-(4-氯-2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(131.3mg,17%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.31-7.36(m,1H),7.01-7.04(m,2H),5.73-5.81(m,1H),3.50-3.54(m,10H),3.24-3.28(m,2H),2.63-2.70(m,2H),2.50(br,5H),1.97-2.07(m,4H),1.79-1.92(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：585[M+H]+。
實例38：4-(4-氯-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-氟苯甲醛及1-(氮雜環丁-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑根據實例37之步驟1-3之代表性程序用DIEA取代步驟1中之K2CO3來合成，以提供無色油狀4-(4-氯-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ 7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.70-5.82(m,2H),5.02-5.11(m,1H),4.33-4.47(m,4H),3.55(br,4H),3.40(br,2H),2.43(br,4H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS(ESI,m/z)：554[M+H]+。
實例39：(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-氯-2-氟苯甲醛(2.00g,12.6mmol,1.00當量)、N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.10g,11.3mmol,0.89當量)、K2CO3(4.00g,28.9mmol,2.29當量)及DMSO(20mL)。將所得溶液於90℃下攪拌過夜且隨後用H2O(30mL)稀釋。用DCM(3×20mL)萃取所得溶液，並合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(17：83 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色固體狀N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三 丁基酯(3.00g,73%產率)。LCMS(ESI,m/z)：325[M+H]+。
步驟2：2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-氯苯甲醛之製備
向燒瓶中裝入N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.40g,4.31mmol,1.00當量)、HCl(5mL)及MeOH(20mL)。將所得溶液於rt下攪拌4h。濃縮所得混合物，以提供黃色油狀2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-氯苯甲醛(960mg,99%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：225[M+H]+。
步驟3：N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺之製備
向小瓶中裝入2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯苯甲醛(150mg,0.670mmol,1.00當量)、甲磺醯氯(100mg,0.880mmol,1.30當量)、DCM(10mL)及三乙胺(134mg,1.32mmol,1.98當量)。將所得溶液於rt下攪拌30min，隨後用H2O(10mL)稀釋。用DCM(3×10mL)萃取所得溶液，並合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(55：45 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色固體狀N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(180mg,89%產率)。LCMS(ESI,m/z)：303[M+H]+。
步驟4：4-([4-氯-2-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(180mg,0.590mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(133mg,0.710mmol,1.20當量)及1,2-二氯乙烷(10mL)。將所得溶液於rt下攪拌30min。添加NaBH(OAc)3(375mg,1.77mmol,2.98當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜且用H2O(10mL)稀釋。用DCM(2×10mL)萃取所得溶液，並合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(70：30 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀4-([4-氯-2-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(250mg,89%產率)。LCMS(ESI,m/z)：473[M+H]+。
步驟5：N-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌 -1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺之製備
向燒瓶中裝入4-([4-氯-6-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]環己-1,5-二烯-1-基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(250mg,0.530mmol,1.00當量)、TFA(2mL)及DCM(10mL)。將所得溶液於rt下攪拌3h。濃縮所得混合物，以提供黃色油狀N-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(180mg,91%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：373[M+H]+。
步驟6：(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入三光氣(21.0mg,0.0710mmol,0.30當量)、DCM(10mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(50.0mg,0.300mmol,1.00當量)及DIEA(62.0mg,0.480mmol,1.61當量)。將所得溶液於rt下攪拌2h。逐滴添加N-[(3R)-1-[4-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(90.0mg,0.240mmol,0.81當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(300mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生白色固體狀(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(67.9mg,40%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.90(t,J=8.7Hz,2H),5.70-5.79(m,1H),4.80(br,1H),4.06-4.14(m,1H),3.31-3.56(m,9H),3.07-3.15(m,1H),3.01(s,3H),2.31-2.45(m,5H),1.95-1.97(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：567[M+H]+。
實例40：(S)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售4-氯-2-氟苯甲醛及N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯根據實例39之步驟1-6之代表性程序合成，以提供白色固體狀(S)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(60.4mg,57%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.90(t,J=8.6Hz,2H),5.70-5.79(m,1H),4.80(br,1H),4.06-4.14(m,1H),3.30-3.56(m,9H),3.07-3.15(m,1H),3.01(s,3H),2.31-2.45(m,5H),1.95-1.97(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：567[M+H]+。
實例41：(R)-4-(4-氯-2-(2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]丁醯胺之製備
向小瓶中裝入2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯苯甲醛(50.0mg,0.220mmol,1.00當量)[自實例39之步驟1-2合成]、4-氯丁醯氯(39.0mg,0.280mmol,1.24當量)、DCM(5mL)及三乙胺(45.0mg,0.446mmol,2.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌30min且隨後用H2O(10mL)稀釋。用DCM(3×10mL)萃取混合物，並合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(70：30 EtOAc/石油醚)上對殘 餘物進行層析，以提供黃色油狀4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]丁醯胺(60.0mg,82%產率)。LCMS(ESI,m/z)：329[M+H]+。
步驟2：4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁醯胺基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係自4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲醯基苯基)吡咯啶-3-基]丁醯胺根據實例39之步驟4之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁醯胺基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(90.0mg,56%產率)。LCMS(ESI,m/z)：499[M+H]+。
步驟3：4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向小瓶中裝入4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁醯胺基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(90.0mg,0.180mmol,1.00當量)、NaH(5.30mg,0.220mmol,1.23當量)及DMF(2mL)。將所得溶液於rt下攪拌3h並用H2O(5mL)稀釋。用DCM(3×15mL)萃取所得溶液，並合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(80：20 DCM/MeOH)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(80.0mg,96%產率)。LCMS(ESI,m/z)：463[M+H]+。
步驟4：1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌 -1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]吡咯啶-2-酮之製備
標題化合物係自4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯根據實例39之步驟5之代表性程序合成，以提供黃色油狀1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]吡咯啶-2-酮(70.0mg)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：363[M+H]+。
步驟5：(R)-4-(4-氯-2-(2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
標題化合物係自1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]吡咯啶-3-基]吡咯啶-2-酮根據實例39之步驟6之代表性程序合成，以提供白色固體狀(R)-4-(4-氯-2-(2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.31(d,J=7.8Hz,1H),6.88-6.92(m,2H),5.70-5.79(m,1H),4.85-4.86(m,1H),3.44-3.55(m,8H),3.21-3.37(m,2H),3.10-3.19(m,2H),2.35-2.51(m,6H),2.19-2.28(m,1H),1.93-2.09(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：557[M+H]+。
實例42：(S)-4-(4-氯-2-(2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)苄基)哌 -1- 甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯苯甲醛根據實例41之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(4-氯-2-(2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.27-7.29(m,1H),6.87-6.92(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.85-4.89(m,1H),3.49-3.54(m,8H),3.35-3.47(m,2H),3.11-3.32(m,2H),2.27-2.44(m,6H),2.19-2.26(m,1H),1.95-2.09(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：579[M+Na]+。
實例43：(R)-4-(4-氯-2-(3-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售5-溴戊醯氯根據實例41之步驟1-5之代表性程序合成，以提供黃色油狀(R)-4-(4-氯-2-(3-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.29(m,1H),6.88-6.92(m,2H),5.71-5.79(m,1H),5.36-5.41(m,1H),3.44-3.54(m,6H),3.19-3.37(m,4H),3.09-3.18(m,2H),2.42-2.44(m,6H),2.17-2.28(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.80-1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：593[M+Na]+。
實例44：(S)-4-(4-氯-2-(3-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例43之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(4-氯-2-(3-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.29(m,1H),6.89-6.92(m,2H),5.71-5.81(m,1H),5.37-5.41(m,1H),3.44-3.54(m,6H),3.21-3.37(m,4H),3.09-3.19(m,2H),2.44(br,6H),2.20-2.28(m,1H),1.93-2.18(m,1H),1.75-1.88(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：593[M+Na]+。
實例45：(R)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯丙烷-1-磺醯氯根據實例41之步驟1-5之代表性程序合成，以提供黃色油狀(R)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.25(m,1H),6.84-6.88(m 2H),5.70-5.79(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.42-3.64(m,8H),3.24-3.40(m,3H),3.17-3.22(m,3H),2.26-2.45(m,7H),2.08-2.18(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：593[M+H]+。
實例46：(S)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例45之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.22-7.26(m,1H),6.84-6.91(m,2H),5.70-5.78(m,1H),4.02-4.09(m,1H),3.41-3.64(m,8H),3.22-3.39(m,3H),3.12-3.19(m,3H),2.26-2.44(m,7H),2.06-2.18(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：593[M+H]+。
實例47：(R)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛根據實例39之代表性程序合成，以提供白色固體狀(R)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.31-7.41(m,2H),7.22-7.25(m,1H),5.70-5.78(m,1H),4.94-4.96(m,1H),4.15(br,1H),3.71-3.82(m,2H),3.40-3.42(m,4H),3.32-3.38(m,2H),3.13-3.17(m,1H),3.00-3.10(m,4H),2.37-2.46(m,5H),1.98-2.05(m,1H)。LCMS(ESI, m/z)：601[M+H]+。
實例48：(S)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯根據實例47之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.40(m,2H),7.21-7.24(m,1H),5.69-5.77(m,1H),4.90-4.92(m,1H),4.13-4.14(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.49-3.50(m,4H),3.31-3.40(m,2H),3.01-3.16(m,5H),2.36-2.45(m,5H),2.00(br,1H)。LCMS(ESI,m/z)：601[M+H]+。
實例49：4-(2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-6-三氟甲基苯甲醛及3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例37之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-(2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),5.69-5.82(m,1H),3.96(d,J=10.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.67(d,J=10.2Hz, 2H),3.45-3.51(m,6H),2.42-2.46(m,4H),1.93-2.09(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：550[M+H]+。
實例50：4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例37之代表性程序合成，以提供白色固體狀4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.51(m,3H),5.68-5.81(m,1H),4.41(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.48(m,4H),3.09-3.13(m,2H),2.65(d,J=11.1Hz,2H),2.39-2.40(m,4H),1.96-2.18(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：550[M+H]+。
實例51：4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：(2-溴-3-甲基苯基)甲醇之製備
向燒瓶中裝入2-溴-3-甲基苯甲酸甲基酯(10.0g,43.6mmol,1.00當量)、硼氫化鋰(4.80g,231mmol,5.00當量)及THF(100mL)。將所得溶液於50℃下攪拌4h且隨後用H2O(30mL)稀釋。用EtOAc(3× 50mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在濃縮。在矽膠管柱(30：70 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供白色固體狀(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(7.50g,85%產率)。GCMS(EI,m/z)：200[M]+。
步驟2：2-溴-3-甲基苯甲醛之製備
向燒瓶中裝入(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(5.00g,24.9mmol,1.00當量)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(16.2g,75.0mmol,3.00當量)及DCM(70mL)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並濃縮。在矽膠管柱(20：80 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供白色固體狀2-溴-3-甲基苯甲醛(4.40g,89%產率)。GCMS(EI,m/z)：198[M]+。
步驟3：4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入2-溴-3-甲基苯甲醛(3.00g,15.1mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(3.40g,18.2mmol,1.20當量)及1,2-二氯乙烷(50mL)。將混合物於rt下攪拌30min。添加NaBH(OAc)3(9.60g,45.3mmol,3.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜且隨後用H2O(20mL)稀釋。用DCM(3×20mL)萃取所得混合物，且合併有機層，用鹽水(1×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(20：80 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供無色油狀4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(4.80g,86%產率)。LCMS(ESI,m/z)：369[M+H]+。
步驟4：4-[[2-(4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
在氮下向燒瓶中裝入4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(500mg,1.35mmol,1.00當量)、N-(六氫吡啶-4-基)甲烷磺醯胺(363mg,2.04mmol,1.50當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(62.0mg,0.0700mmol,0.05當量)、2-(二苯基膦基)-1-(2-(二苯基膦基)萘-1-基)萘(127mg,0.200mmol,0.15當量)、第三丁醇鈉(196mg,2.04mmol,1.50當量)及甲苯(20mL)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜並濃縮。在矽膠管柱(30：70 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀4-[[2-(4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(210mg,33%產率)。LCMS(ESI,m/z)：467[M+H]+。
步驟5：N-[1-[2-甲基-6-(哌 -1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-基]甲烷磺醯胺之製備
向燒瓶中裝入4-[[2-(4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(210mg,0.450mmol,1.00當量)、TFA(2mL)及DCM(10mL)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並濃縮，從而產生黃色油狀N-[1-[2-甲基-6-(哌-1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-基]甲烷磺醯胺(150mg,91%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：367[M+H]+。
步驟6：4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入三光氣(91.0mg,0.310mmol,0.70當量)及DCM(15mL)。於0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(147mg,0.870mmol,2.00當量)及DIEA(451mg,3.49mmol,8.00當量)。將混合物於rt下攪拌2h。添加N-[1-[2-甲基-6-(哌-1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-基]甲烷磺醯胺(160mg,0.440mmol,1.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(700mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生黃色固體狀4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(105.8mg,43%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.97-7.18(m,3H),5.71-5.79(m,1H),4.31-4.36(m,1H),3.42-3.54(m,7H),3.13-3.39(m,2H),2.99-3.07(m,5H),2.44-2.47(m,4H),2.31-2.33(m,3H),2.03-2.06(m,2H),1.62-1.74(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：561[M+H]+。
實例52：4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：4-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係直接自市售3-溴-2-甲基苯甲醛根據實例51之步驟3之代表性程序合成，以提供無色油狀4-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(5.10g,92%產率)。LCMS(ESI,m/z)：369[M+H]+。
步驟2：4-[[3-(4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係根據實例51之步驟4之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-[[3-(4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(ESI,m/z)：467[M+H]+。
步驟3：N-[1-[2-甲基-3-(哌 -1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-基]甲烷磺醯胺之製備
標題化合物係根據實例51之步驟5之代表性程序合成，以提供黃色油狀N-[1-[2-甲基-3-(哌-1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-基]甲烷磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367[M+H]+。
步驟4：4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
標題化合物係根據實例51之步驟6之代表性程序合成，以提供白色固體狀4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.09-7.14(m,1H),6.96-7.00(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.27-4.30(m,1H),3.47-3.52(m,7H),3.03-3.09(m,5H),2.70-2.78(m,2H),2.45(br,4H),2.30(s,3H),2.10-2,14(m,2H),1.67-1.80(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：561[M+H]+。
實例53：(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯甲醛之製備
向燒瓶中裝入2-氟-4-甲基苯甲醛(1.00g,7.24mmol,1.00當量)、(3S)-吡咯啶-3-基甲醇(1.10g,10.9mmol,1.50當量)、K2CO3(2.00g,14.5mmol,2.00當量)及DMSO(10mL)。將所得溶液於120℃下攪拌過夜且隨後用H2O(10mL)稀釋。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(50：50 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯甲醛(1.20g,76%產率)。LCMS(ESI,m/z)：220[M+H]+。
步驟2：4-([2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基1甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯甲醛(0.700g,3.19mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(0.713g,3.83mmol,1.20當量)及1,2-二氯乙烷(10mL)。將混合物於rt下攪拌1h。添加NaBH(OAc)3(2.00g,9.44mmol,3.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜且隨後用H2O(10mL)稀釋。用DCM(3×10mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(30：70 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀4-([2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.10g,88%產率)。LCMS(ESI,m/z)：390[M+H]+。
步驟3：4-([4-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-([2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.10g,2.82mmol,1.00當量)、4-甲苯-1-磺醯氯(0.808g,4.24mmol,1.50當量)、吡啶(0.446g,5.64mmol,2.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(0.0340g,0.280mmol,0.10當量)及DCM(15mL)。將所得溶液於40℃下攪拌過夜且隨後用H2O(10mL)稀釋。用DCM(3×10mL)萃取所得混合物。合併有機層並用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(90：10 DCM/MeOH)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀4-([4-甲基-2- [(3S)-3-([[(4-甲苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,65%產率)。LCMS(ESI,m/z)：544[M+H]+。
步驟4：4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-([4-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,1.84mmol,1.00當量)、氟化四丁基銨(1.90g,7.27mmol,4.00當量)及THF(10mL)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜並濃縮。在矽膠管柱(15：85 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供無色油狀4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(0.290g,40%產率)。LCMS(ESI,m/z)：392[M+H]+。
步驟5：1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌 之製備
標題化合物係根據實例37之步驟3之代表性程序合成，以提供黃色油狀1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌。LCMS(ESI,m/z)：292[M+H]+。
步驟6：(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
標題化合物係根據實例37之步驟4之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.22-7.25(m,1H),6.76-6.80(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),4.34(d,J=6.9Hz,1H),3.44-3.59(m,6H),3.10-3.26(m,4H),2.59-2.72(m,1H),2.47(br,4H),2.32(s,3H),2.01-2.12(m,1H),1.57-1.70(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：486[M+H]+。
實例54：(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例53之代表性程序合成，以提供無色油狀(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.51-7.55(m,1H),7.14-7.18(m,2H),5.71-5.80(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.31-4.47(m,1H),3.50-3.63(m,6H),3.18-3.29(m,4H),2.65-2.74(m,1H),2.44-2.47(m,4H),2.06-2.16(m,1H),1.65-1.76(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：540[M+H]+。
實例55：(S)-4-(3-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-氟苯甲醛根據實例53之代表性程序合成，以提供橙色油狀(S)-4-(3-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.28-7.30(m,2H),7.07-7.12(m,1H),5.71-5.80(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.52-3.63(m,6H),3.26-3.46(m,3H),3.08-3.12(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.44-2.46(m,4H),2.10-2.16(m,1H),1.76-1.83(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：506[M+H]+。
實例56：(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：4-([2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係直接自市售(3S)-吡咯啶-3-基甲醇根據實例51之步驟4之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-([2-[(3S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(ESI,m/z)：390[M+H]+。
步驟2：4-([3-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1- 基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係根據實例53之步驟3之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-([3-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(320mg,82%產率)。LCMS(ESI,m/z)：544[M+H]+。
步驟3：4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係根據實例53之步驟4之代表性程序合成，以提供無色油狀4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(80.0mg,35%產率)。LCMS(ESI,m/z)：392[M+H]+。
步驟4：1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌 之製備
標題化合物係根據實例37之步驟3之代表性程序合成，以提供黃色油狀1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌。LCMS(ESI,m/z)：292[M+H]+。
步驟5：(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基苄基)哌 -1-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
標題化合物係根據實例37之步驟4之代表性程序合成，以提供黃色油狀(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.24(s,1H),7.04-7.12(m,2H),5.71-5.80(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.52-3.55(m,6H),3.22-3.37(m,3H),3.06-3.10(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.44-2.46(m,4H),2.27(s,3H),2.06-2.16(m,1H),1.72-1.83(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：486[M+H]+。
實例57：4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-氯苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售3-氯-2-氟苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例37之代表性程序合成，以提供白色固體狀4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-氯苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.40(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.05-7.14(m,1H),5.71-5.80(m,1H),4.35-4.40(m,2H),3.91-3.94(m,2H),3.51-3.70(m,6H),2.44-2.67(m,6H),2.11-2.34(m,2H),1.93-2.10(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：516[M+H]+。
實例58：4-(2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例37之代表性程序合成，以提供灰白色固體狀4-(2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.71-5.79(m,1H),3.91(d,J=10.2Hz,2H),3.64-3.72(m,6H),3.56(br,4H),2.52(br,4H),1.94-2.07(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：550[M+H]+。
實例59：4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷根據實例37之代表性程序合成，以提供黃色固體狀4-(2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),5.69-5.82(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,2H),3.56-3.57(m,4H),3.09(d,J=10.5Hz,2H),2.80(d,J=11.1Hz,2H),2.47-2.48(m,4H),1.93-2.12(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：550[M+H]+。
實例60：(R)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：N-[(3R)-1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備
在氮下向燒瓶中裝入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g,5.21mmol,1.00當量)、N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.16g,6.23mmol,1.20當量)、K2CO3(2.12g,15.3mmol,3.00當量)及DMSO(10mL)。將所得溶液於90℃下攪拌過夜並用H2O(20mL)稀釋。用DCM(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(12：88 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色固體狀N-[(3R)-1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.30g,70%產率)。LCMS(ESI,m/z)：359[M+H]+。
步驟2：2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛之製備
向燒瓶中裝入N-[(3R)-1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.30g,3.63mmol,1.00當量)、二噁烷(16mL)及HCl(4mL)。將所得溶液於rt下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應過程。濃縮所得混合物，以提供黃色固體狀2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.20g)，其未經進一步純化即繼續使用。 LCMS(ESI,m/z)：259[M+H]+。
步驟3：N-[(3R)-1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺之製備
向燒瓶中裝入2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(600mg,2.32mmol,1.00當量)及DCM(5mL)。將混合物冷卻至0℃。添加三乙胺(705mg,6.97mmol,3.00當量)。逐滴添加甲磺醯氯(401mg,3.49mmol,1.50當量)。將所得溶液於rt下攪拌1h並用H2O(20mL)稀釋。用DCM(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(2：3 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀N-[(3R)-1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(290mg,37%產率)。LCMS(ESI,m/z)：337[M+H]+。
步驟4：4-([2-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
標題化合物係根據實例39之步驟4之代表性程序合成，以提供淺黃色固體狀4-([2-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(ESI,m/z)：507[M+H]+。
步驟5：N-[(3R)-1-[2-(哌 -1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺之製備
向燒瓶中裝入4-([2-[(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(300mg,0.592mmol,1.00當量)及DCM(10mL)。逐滴添加TFA(2mL)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並濃縮，以提供黃色油狀N-[(3R)-1-[2-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(230mg,96%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：407[M+H]+。
步驟6：(R)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(190mg,1.13mmol,2.00當量)、三光氣(117mg,0.394mmol,0.70當量)及DCM(5mL)。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加DIEA(292mg,2.26mmol,4.00當量)。將混合物於rt下攪拌2h。添加N-[(3R)-1-[2-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺(230mg,0.565mmol,1.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌2h並濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(125mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生白色固體狀(R)-4-(2-(3- (甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(46.0mg,14%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),5.70-5.79(m,1H),4.69(d,J=6.9Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.33-3.58(m,9H),3.10-3.18(m,1H),3.02(s,3H),2.34-2.46(m,5H),1.99(s,1H)。LCMS(ESI,m/z)：601[M+H]+。
實例61：(S)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯根據實例60之代表性程序合成，以提供灰白色固體狀(S)-4-(2-(3-(甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.68-5.78(m,1H),4.71(d,J=7.5Hz,1H),4.15(s,1H),3.25-3.79(m,9H),3.10-3.18(m,1H)3.02(s,3H),2.32-2.47(m,5H),1.99(s,1H)。LCMS(ESI,m/z)：601[M+H]+。
實例62：1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸
步驟1：1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲酸乙基酯之製備
標題化合物係直接自市售2-氟-4-氯苯甲醛根據實例60之步驟1之代表性程序合成，以提供黃色油狀1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲酸乙基酯。LCMS(ESI,m/z)：296[M+H]+。
步驟2：4-([4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)六氫吡啶-1-基]苯基]甲基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入1-(5-氯-2-甲醯基苯基)六氫吡啶-4-甲酸乙基酯(1.33g,4.50mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(0.920g,4.94mmol,1.10當量)及1,2-二氯乙烷(10mL)。將所得溶液於rt下攪拌1h。於rt下添加NaBH(OAc)3(2.86g,13.6mmol,3.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌3h並用H2O(20mL)稀釋。用DCM(3×50mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(3：7 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供無色油狀4-([4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)六氫吡啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.82g,87%產率)。LCMS(ESI,m/z)：466[M+H]+。
步驟3：1-[2-([4-[(第三丁氧基)羰基]哌 -1-基]甲基)-5-氯苯基]六氫吡啶-4-甲酸之製備
向燒瓶中裝入4-([4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)六氫吡啶-1-基]苯基]甲基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.82g,3.91mmol,1.00當量)、MeOH(10mL),H2O(5mL)及LiOH(0.469g,19.6mmol,5.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌3h。用HCl(1M,1.5mL)將溶液之pH值調節至7。用DCM(3×50mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供淺黃色固體狀1-[2-([4-[(第三丁氧基)羰基]哌-1-基]甲基)-5-氯苯基]六氫吡啶-4-甲酸(1.54g,90%產率)。LCMS(ESI,m/z)：438[M+H]+。
步驟4：1-[5-氯-2-(哌 -1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-甲酸之製備
標題化合物係根據實例60之步驟5之代表性程序合成，以提供淺黃色固體狀1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：338[M+H]+。
步驟5：1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸之製備
向燒瓶中裝入三光氣(59.4mg,0.200mmol,0.40當量)及DCM(5mL)。於0℃下逐滴添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(169mg,1.01mmol,1.00當量)。於0℃下逐滴添加DIEA(194mg,1.50mmol,3.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌2h。添加1-[5-氯-2-(哌-1-基甲基)苯基]六氫吡啶-4-甲酸(100mg,0.30mmol,1.20當量)。將所得溶液於rt下攪拌3h並用H2O(20mL)稀釋。用DCM(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(230mg)：在10min內20% CH3CN/80% NH4HCO3(5%)增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；檢測器，UV220及254nm。純化產生淺黃色固體狀1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸(36.0mg,7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.28-7.36(m,1H),6.99-7.05(m,2H),5.70-5.79(m,1H),3.53(br,6H),3.18(d,J=11.6Hz,2H),2.69(t,J=10.8Hz,2H),2.40(br,5H),2.01-2.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：532[M+H]+。
實例63：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例62之 代表性程序合成，以提供白色固體狀1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.56-7.66(m,1H),7.29-7.44(m,2H),5.68-5.81(m,1H),3.40-3.87(m,6H),3.16-3.30(m,2H),2.72-2.80(m,2H),2.40-2.64(m,5H),2.06-2.19(m,2H),1.87-2.06(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：566[M+H]+。
實例64：4-(4-氯-2-(5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：5-(5-氯-2-甲醯基苯基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入4-氯-2-氟苯甲醛(0.791g,4.98mmol,1.00當量)、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁基酯(1.27g,5.98mmol,1.50當量)、DMSO(10mL)及K2CO3(2.00g,14.5mmol,2.00當量)。將混合物於80℃下攪拌過夜並用H2O(20mL)稀釋。用EtOAc(3×20mL)萃取所得溶液並合併有機層，用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(1：1 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色固體狀5-(5-氯-2-甲醯基苯基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁基酯(1.40g,80%產率)。LCMS(ESI,m/z)：351 [M+H]+。
步驟2：5-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯之製備
向燒瓶中裝入5-(5-氯-2-甲醯基苯基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁基酯(700mg,2.00mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(840mg,3.00mmol,1.50當量)[如實例33之步驟2中製備]、1,2-二氯乙烷(20mL)及NaBH(OAc)3(848mg,4.00mmol,2.00當量)。將所得溶液於rt下攪拌過夜並藉由H2O(20mL)驟冷。用DCM(3×20mL)萃取混合物並合併有機層，用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(1：1 EtOAc/石油醚)上對殘餘物進行層析，以提供黃色油狀5-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(800mg,65%產率)。LCMS(ESI,m/z)：615[M+H]+。
步驟3：4-[(4-氯-2-[八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[(2-[5-[(第三丁氧基)羰基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-4-氯苯基)甲基]哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(800 mg,1.30mmol,1.00當量)、DCM(10mL)及TFA(5mL)。將所得溶液於rt下攪拌1h並濃縮，以提供黃色油狀4-[(4-氯-2-[八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(800mg)，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS(ESI,m/z)：515[M+H]+。
步驟4：4-(4-氯-2-(5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向燒瓶中裝入4-[(4-氯-2-[八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(205mg,0.401mmol,1.00當量)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(208mg,1.19mmol,3.00當量)、THF(15mL)、乙酸(98.0mg,1.63mmol,4.00當量)及氰基硼氫化鈉(80.0mg,1.27mmol,3.00當量)。將所得溶液於60℃下攪拌過夜並用DCM(50mL)稀釋。將所得混合物用H2O(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化殘餘物：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生黃色油狀4-(4-氯-2-(5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(119.3mg, 54%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37(d,J=6.1Hz,1H),6.99-7.05(m,2H),5.69-5.79(m,1H),3.50-3.65(m,6H),3.05-3.15(m,2H),2.94-3.03(m,4H),2.85(s,2H),2.38-2.42(m,6H),1.58-1.65(m,1H),0.41-0.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：555[M+H]+。
實例65：4-(2-(5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例64之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-(2-(5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),5.72-5.81(m,1H),3.58-3.61(m,6H),3.12-3.16(m,2H),2.99-3.12(m,4H),2.88(s,2H),2.42-3.60(m,6H),1.66(s,1H),0.42-0.58(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：589[M+H]+。
實例66：4-(4-氯-2-(1-環丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-甲酸第三丁基酯根據實例64之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-(4-氯-2-(1-環丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基 酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),5.69-5.81(m,1H),3.49-3.61(s,6H),3.08-3.18(m,2H),2.93(s,2H),2.72(t,J=10.7Hz,2H),2.44-2.53(m,4H),2.16(t,J=11.0Hz,2H),1.70-1.91(m,5H),1.45(s,2H),0.35-0.62(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：583[M+H]+。
實例67：4-(2-(1-環丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-甲酸第三丁基酯根據實例64之代表性程序合成，以提供白色固體狀4-(2-(1-環丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.63(m,1H),7.31(s,2H),5.70-5.81(m,1H),3.50-3.65(m,6H),3.02-3.20(m,2H),2.91(s,2H),2.71-2.82(m,2H),3.50(s,4H),2.18(s,2H),1.70-1.95(m,4H),1.56(s,2H),1.36-1.51(m,2H),0.35-0.62(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：617[M+H]+。
實例68：4-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及六氫吡啶-4- 基(吡咯啶-1-基)甲酮化合物與甲烷(1：2)根據實例33之步驟1-3之代表性程序合成，以提供灰色油狀4-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),5.84-5.70(m,1H),3.64(s,2H),3.61-3.48(m,8H),3.32-3.24(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.57-2.45(m,5H),2.13-1.96(m,4H),1.95-1.80(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：619.2[M+H]+。
實例69：4-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸之製備
在氮下向50-mL圓底燒瓶中裝入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g,3.12mmol,1.00當量)、吡咯啶-2-甲酸乙基酯(0.894g,6.24mmol,2.00當量)、二甲基亞碸(15mL)及碳酸鉀(1.29g,9.33mmol,3.00當量)。將所得溶液於90℃下攪拌過夜並用水(20mL)驟冷。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/4)對殘餘物進行層析，以提供0.0800g(9%產率)黃色固體狀1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：288[M+H]+。
步驟2：哌 -1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯 之製備
向500-mL圓底燒瓶中裝入三光氣(7.82g,26.3mmol,0.70當量)及二氯甲烷(200mL)。於0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(12.7g,75.6mmol,2.00當量)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(19.4g,150mmol,4.00當量)。將混合物於室溫下攪拌2h，之後添加哌-1-甲酸第三丁基酯(7.00g,37.6mmol,1.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(150mL)驟冷。用二氯甲烷(3×250mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)對殘餘物進行層析，以提供4.70g(33%產率)白色固體狀哌-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI,m/z)：381[M+H]+。
步驟3：哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入哌-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(750mg,1.97mmol,1.00當量)、二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(4mL)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並在減壓下濃縮，以提供900mg(粗製)黃色固體狀哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI,m/z)：281[M+H]+。
步驟4：4-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(85.6mg,0.310mmol,1.10當量)、1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸(80.0mg,0.280mmol,1.00當量)及1,2-二氯乙烷(10mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(177mg,0.830mmol,3.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(10mL)驟冷。用二氯甲烷(3×15mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(400mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生45.6mg(30%產率)白色固體狀4-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 13.5(br,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),5.69-5.77(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.17-4.21(m,1H),3.56-3.65(m,5H),3.07-3.11(m,1H),2.84-2.92(m,1H),2.50-2.62(m,5H),2.21-2.30(m,1H),1.96-2.10(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例70：4-(2-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
步驟1：(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸乙基酯之製備
在氮下向50-mL圓底燒瓶中裝入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.300g,1.19mmol,1.00當量)、吡咯啶-2-甲酸乙基酯(0.340g,2.37mmol,2.00當量)、碳酸銫(1.16g,3.57mmol,3.00當量)，二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦(0.222g,0.480mmol,0.40當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.109g,0.120mmol,0.10當量)及甲苯(10mL)。將所得溶液於100℃下攪拌過夜並用水(15mL)驟冷。用二氯甲烷(3×25mL)萃取所得混合物。合併有機層並用鹽水(1×60mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)對殘餘物進行層析，以提供0.0700g(19%產率)黃色固體狀1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸乙基酯。LCMS(ESI,m/z)：316[M+H]+。
步驟2：4-(2-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
標題化合物係根據實例69之步驟2-4之代表性程序在步驟4中使用(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸乙基酯製備，以提供黃色油狀4-([2-[2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.58-7.61(m,1H),7.20-7.28(m,2H),5.70-5.78(m,1H),4.41-4.43(m,1H), 3.98-4.05(m,2H),3.64-3.69(m,7H),3.12(br,1H),2.36-2.56(m,5H),1.95-2.13(m,3H),1.08-1.12(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：580[M+H]+。
實例71：4-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及吡咯啶-2-基甲醇根據實例69之步驟1-4之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.50(s,1H),7.25-7.31(m,2H),5.68-5.77(m,1H),5.14(br,1H),4.16-4.20(m,1H),3.72-3.74(m,1H),3.58-3.59(m,4H),3.32-3.50(m,3H),2.94-2.98(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.47-2.49(m,4H),1.95-2.12(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例72：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
步驟1：1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸甲基酯之製備
在氮下向50-mL圓底燒瓶中裝入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g,3.12mmol,1.00當量)、吡咯啶-3-甲酸甲基酯(0.806g,6.24mmol,2.00當量)、二甲基亞碸(15mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.21g,9.36mmol,3.00當量)。將所得溶液於70℃下攪拌過夜並用水(20mL)驟冷。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)對殘餘物進行層析，以提供0.165g(18%產率)黃色固體狀1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸甲基酯。LCMS(ESI,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入1-[2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-甲酸甲基酯(165mg,0.550mmol,1.00當量)、四氫呋喃(9mL)、氫氧化鋰(39.5mg,1.65mmol,3.00當量)及水(3mL)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(10mL)驟冷。用鹽酸(1M,3mL)將溶液之PH調節至5。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得溶液並合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供150mg(95%產率)白色固體狀1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：288[M+H]+。
步驟3：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸之製備
標題化合物係根據實例69之步驟2-4之代表性程序在步驟4中使用1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸製備，以提供白色固體狀1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.20-7.24(m,2H),5.68-5.81(m,1H),3.52-3.69(m,7H),3.32-3.39(m,2H),3.16-3.26(m,2H),2.46-2.47(m,4H),2.28-2.39(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例73：4-(2-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及吡咯啶-3-基甲醇根據實例69之步驟1-4之代表性程序合成，以提供黃色油狀4-(2-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.48-7.50(m,1H),7.16-7.18(m,2H),5.71-5.79(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.59-3.70(m,7H),3.11-3.40(m,4H),2.47-2.57(m,5H),2.09-2.20(m,2H),1.80-1.89(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例74：4-(2-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及六氫吡啶-4-基甲醇根據實例69之步驟1-4之代表性程序合成，以提供無色油狀4-(2-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.57-7.60(m,1H),7.30(br,2H),5.69-5.81-(m,1H),3.56-3.60(m,8H),3.10-3.18(m,2H),2.61-2.74(m,2H),2.48-2.50(m,4H),1.83-1.87(m,2H),1.60-1.71(m,1H),1.42-1.50(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例75：4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟申基)苯基)嗎啉-2-甲酸
標題化合物係直接自市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及嗎啉-2-甲酸甲基酯根據實例70之步驟1-2之代表性程序合成，以提供白色固體狀4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-2-甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.51-7.54(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.33(s,1H),5.67-5.78(m,1H),4.34-3.38(m,1H),4.16-4.20(m,1H),3.82-3.93(m,2H),3.56-3.67(m,6H),3.00-3.03(m,2H),2.90-2.94(m,1H),2.56(br,4H)。LCMS (ESI,m/z)：568[M+H]+。
實例76：2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸
步驟1：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
向100-mL圓底燒瓶中裝入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.10g,4.35mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸第三丁基酯(1.06g,5.69mmol,1.30當量)及1.2-二氯乙烷(10mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.78g,13.1mmol,3.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(15mL)驟冷。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(1×60mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/4)對殘餘物進行層析，以提供1.40g(76%產率)無色油狀4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(ESI,m/z)：423[M+H]+。
步驟2：4-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
在氮下向50-mL圓底燒瓶中裝入4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苄基]哌-1-甲酸第三丁基酯(0.360g,0.850mmol,1.00當量)及四氫呋喃(8 mL)。將混合物冷卻至-78℃。於-78℃下添加正丁基鋰(2.5M，於己烷中，0.52mL，1.28mmol，1.50當量)。將混合物於-78℃下攪拌1h並添加草酸二乙基酯(1.99g,13.6mmol,16.00當量)。將所得溶液於-78℃下攪拌2h並用飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷。將所得溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取並合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)對殘餘物進行層析，以提供0.0850g(22%產率)淺黃色固體狀哌-1-甲酸4-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-(三氟甲基)苄基)酯。LCMS(ESI,m/z)：445[M+H]+。
步驟3：2-(2-((4-(第三丁氧基羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入4-[[2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌-1-甲酸第三丁基酯(70.0mg,0.160mmol,1.00當量)、四氫呋喃(4mL)、氫氧化鋰(37.8mg,1.58mmol,10.00當量)及水(1mL)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(5mL)驟冷。用鹽酸(1M)將溶液之pH調節至5。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液並合併有機層，用鹽水(1×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供65.0mg(99%產率)無色油狀2-(2-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸。LCMS(ESI,m/z)：417[M+H]+。
步驟4：2-側氧基-2-(2-(哌 -1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入2-[2-([4-[(第三丁氧基)羰基]哌-1-基]甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙酸(65.0mg,0.160mmol,1.00當量)、二氯甲烷(8mL)及三氟乙酸(2mL)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並在減壓下濃縮，以提供100mg(粗製)無色油狀2-側氧基-2-(2-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸。LCMS(ESI,m/z)：317[M+H]+。
步驟5：2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸之製備
向50-mL圓底燒瓶中裝入三光氣(31.6mg,0.110mmol,0.70當量)及二氯甲烷(8mL)。於0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(51.0mg,0.300mmol,2.00當量)。於0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(78.4mg,0.610mmol,4.00當量)。在室溫下將混合物攪拌2h。添加2-側氧基-2-(2-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(48.0mg,0.150mmol,1.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(10mL)驟冷。用二氯甲烷(3×15mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(200mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱： Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm。純化產生21.1mg(27%產率)白色固體狀2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.18(br,2H),7.66(br,1H),5.62-5.75(m,1H),3.47(br,6H),2.36(br,4H)。LCMS(ESI,m/z)：511[M+H]+。
實例77：(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸
步驟1：4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸第三丁基酯之製備
所列舉中間體係根據實例52之步驟1-2之代表性程序在步驟2中使用脯胺酸乙基酯製備，以提供黃色油狀4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(ESI,m/z)：486[M+H]+。
步驟2：(5-((4-(第三丁氧基羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸之製備
向100-mL圓底燒瓶中裝入4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4- (三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸第三丁基酯(200mg,0.410mmol,1.00當量)、四氫呋喃(10mL)、水(2mL)及氫氧化鋰(98.4mg,4.11mmol,10.0當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(10mL)驟冷。用鹽酸(1M,3mL)將溶液之pH調節至5。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得溶液並合併有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供180mg(96%產率)黃色油狀(5-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸。LCMS(ESI,m/z)：458[M+H]+。
步驟3：(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸之製備
標題化合物係自(5-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸根據實例52之步驟3-4之代表性程序製備，以提供白色固體狀(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯胺酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 7.50(s,1H),δ 7.18(s,1H),6.93-6.96(m,1H),6.08-6.21(m,1H),4.38(t,J=6.3Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.55-3.62(m,6H),3.23-3.27(m,1H),2.37-2.50(m,5H),1.91-2.13(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例78：4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係自3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例52之步驟1-4之代表性程序在步驟2中使用脯胺酸乙基酯製備，以提供淺黃色油狀 4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.51(s,1H),δ 7.09(s,1H),6.93(d,J=6.0Hz,1H),5.71-5.79(m,1H),4.42-4.46(m,1H),4.01-4.08(m,2H),3.68-3.76(m,1H),3.46-3.57(m,6H),3.22-3.29(m,1H),2.35-2.45(m,5H),1.89-2.14(m,3H),1.12(t,J=6.9Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z)：580[M+H]+。
實例79：4-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係自3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛根據實例52之步驟1-4之代表性程序在步驟2中使用吡咯啶-2-基甲醇製備，以提供黃色油狀4-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.57(s,1H),δ 7.32(s,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),5.69-5.81(m,1H),3.77(br,1H),3.50-3.58(m,8H),3.40-3.50(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.46(br,4H),1.81-2.24(m,5H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例80：1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
標題化合物係根據實例77之代表性程序在步驟1中使用吡咯啶-3-甲酸甲基酯製備，以提供白色固體狀1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2- 基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 7.59(d,J=8.1Hz,1H),δ 7.23(s,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.12-6.25(m,1H),δ 3.84(s,2H),3.78(br,4H),3.58-3.68(m,2H),3.31-3.42(m,2H),3.14-3.24(m,1H),2.79(br,4H),2.20-2.28(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例81：4-(3-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例52之步驟1-4之代表性程序在步驟1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用吡咯啶-3-基甲醇製備，以提供黃色油狀4-(3-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.52(s,1H),δ 7.02(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),5.71-5.79(m,1H),3.67-3.76(m,2H),3.51-3.64(m,6H),3.18-3.43(m,4H),2.47-2.56(m,5H),2.01-2.17(m,1H),1.73-1.85(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例82：4-(3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例52之步驟1-4之代表性程序在步驟1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用六氫吡啶-4-基甲醇製備， 以提供黃色油狀4-(3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),5.68-5.81(m,1H),3.33-3.80(m,8H),3.09-3.13(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.47(br,4H),1.78-1.82(m,2H),1.58-1.69(m,1H),1.43-1.51(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例83：4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)嗎啉-2-甲酸
標題化合物係根據實例77之代表性程序在步驟1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛及嗎啉-2-甲酸甲基酯製備，以提供白色固體狀4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)嗎啉-2-甲酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),6.09-6.18(m,1H),4.16-4.19(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.58-3.62(m,6H),3.26-3.32(m,1H),2.83-2.95(m,3H),2.50(br,4H)。LCMS(ESI,m/z)：568[M+H]+。
實例84：2-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸
標題化合物係根據實例76之代表性程序在步驟1中使用3-溴-4-(三 氟甲基)苯甲醛製備，以提供白色固體狀2-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 7.75-7.79(m,2H),7.65-7.68(m,1H),6.08-6.21(m,1H),3.66(s,2H),3.56-3.61(m,4H),2.47-2.53(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：511[M+H]+。
實例85：1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸
標題化合物係根據實例77之代表性程序在步驟1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸乙基酯製備，以提供白色固體狀1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.12-6.16(m,1H),3.60(s,6H),3.03-3.07(m,2H),2.77-2.84(m,2H),2.38-2.49(m,5H),1.83-1.99(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：566[M+H]+。
實例86：(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸
步驟1：哌 -1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯之製備
向250-mL圓底燒瓶中裝入三光氣(5.60g,18.9mmol,0.70當量)及二氯甲烷(50mL)。於0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(9.00g,53.6mmol,2.00當量)。於0℃下添加吡啶(12.7g,161mmol,6.00當量)。將混合物於室溫下攪拌2h。添加哌-1-甲酸第三丁基酯(5.00g,26.9mmol,1.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜且隨後用水(30mL)驟冷。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物並合併有機層，用鹽水(1×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(15/85)對殘餘物進行層析，以提供9.20g(90%產率)黃色固體狀哌-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI,m/z)：381[M+H]+。
步驟2：哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯之製備
向40-mL圓底燒瓶中裝入哌-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(433mg,1.14mmol,1.00當量)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(2mL)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並在減壓下濃縮，從而得到500mg(粗製)無色油狀哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI,m/z)：281[M+H]+。
步驟3：(3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸乙基酯之製備
在氮下向100-mL圓底燒瓶中裝入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.01 g,3.99mmol,1.00當量)、吡咯啶-2-甲酸乙基酯(0.686g,4.79mmol,1.20當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.182g,0.199mmol,0.05當量)、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦(0.372g,0.798mmol,0.20當量)、碳酸銫(3.91g,12.0mmol,3.00當量)及甲苯(10mL)。將所得溶液於100℃下攪拌過夜並用水(20mL)驟冷。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)對殘餘物進行層析，以提供0.480g(38%產率)黃色油狀1-[3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸乙基酯。LCMS(ESI,m/z)：316[M+H]+。
步驟4：(3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸之製備
向40-mL圓底燒瓶中裝入1-[3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸乙基酯(300mg,0.952mmol,1.00當量)、氫氧化鋰(114mg,4.76mmol,5.00當量)、四氫呋喃(3mL)及水(1mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用鹽酸(1M,5mL)將溶液之pH調節至5。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供250mg(91%產率)黃色油狀1-[3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：288[M+H]+。
步驟5：(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸之製備
向40-mL圓底燒瓶中裝入1-[3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸(155mg,0.540mmol,1.00當量)、哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(179mg,0.648mmol,1.20當量)及1,2-二氯乙烷(5mL)、三乙胺(164mg,1.62mmol,3.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(343mg,1.62mmol,3.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜並用水(20mL)驟冷。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物並合併有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件純化粗產物(300mg)：在10min內20% CH3CN/80%相A增加至80% CH3CN，隨後在0.1min內至100% CH3CN，於100% CH3CN下保持1.9min，隨後在0.1min內減少至20% CH3CN，並於20%下保持1.9min，且利用Waters 2767-5 Chromatograph。管柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；移動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220及254nm純化。產生52.1mg(18%產率)白色固體狀(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯胺酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 6.89(s,1H),6.77(s,1H),6.67(s,1H),6.09-6.18(m,1H),4.18-4.22(m,1H),3.57(br,7H),3.31-3.57(m,1H),2.51-2.52(m,4H),2.33-2.40(m,1H),2.07-2.22(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例87：4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例86之步驟1、2、4及5之代表性程序在步驟3中使用脯胺酸乙基酯製備，以提供淺黃色油狀4-(3-(2-(乙氧基羰基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.91(s,1H),6.66(s,2H),5.72-5.78(m,1H),4.10-4.29(m,3H),3.52-3.63(m,7H),3.37-3.45(m,1H),2.48(br,4H),2.07-2.35(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z)：580[M+H]+。
實例88：4-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例86之步驟1、2、4及5之代表性程序在步驟3中使用吡咯啶-2-基甲醇製備，以提供淺黃色油狀4-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.88(s,1H),6.83(br,1H),6.77(s,1H),5.70-5.79(m,1H),3.91(br,1H),3.50-3.91(m,9H),3.15-3.21(m,1H),2.61(br,4H),1.98-2.17(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例89：1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
標題化合物係根據實例77之步驟1-5之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用吡咯啶-3-甲酸甲基酯以及用實例86之步驟3中所用之鈀偶合條件替代步驟2之彼等鈀偶合條件來製備，以提供淺黃色固體狀1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-甲酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.81(s,1H),6.77(s,1H),6.70(s,1H),5.70-5.79(m,1H),3.46-3.62(m,9H),3.36-3.42(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.59(br,4H),2.31-2.38(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例90：4-(3-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例52之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用吡咯啶-3-基甲醇及Ruphos來製備，以提供黃色油狀4-(3-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.86(s,1H),6.65(s,2H),5.71-5.76(m,1H),3.72-3.76(m,2H),3.69(br,4H),3.67(s,2H),3.31-3.47(m,3H),3.15-3.19(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.45-2.48(m,4H),2.15-2.19(m,1H),1.83-1.88(m,1H)。LCMS(ESI,m/z)：538[M+H]+。
實例91：4-(3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌 -1- 甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
標題化合物係根據實例52之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用六氫吡啶-4-基甲醇及Ruphos來製備，以提供黃色油狀4-(3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.98-7.06(m,3H),5.68-5.80(m,1H),3.56-3.81(m,10H),2.76-2.84(m,2H),2.50(br,3H),1.86-1.91(m,2H),2.69-2.76(m,1H),1.33-1.46(m,3H)。LCMS(ESI,m/z)：552[M+H]+。
實例92：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-2-甲酸
標題化合物係根據實例77之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用嗎啉-2-甲酸甲基酯及Ruphos來製備，以提供白色固體狀4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-2-甲酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.12(s,1H),7.00-7.06(m,2H),5.69-5.78(m,1H),4.22-4.24(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.60(br,5H),3.41-3.44(m,2H),2.93-2.95(m,2H),2.56(br,4H)。LCMS(ESI,m/z)：568[M+H]+。
實例93：2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸
標題化合物係根據實例76之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛製備，以提供白色固體狀2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙酸。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4 )δ 8.20-8.26(m,2H),7.97(s,1H),6.15-6.19(m,1H),3.74-3.79(m,2H),3.63(br,4H),2.59-2.66(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：511[M+H]+。
實例94：1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸
標題化合物係根據實例77之代表性程序在步驟1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛及在步驟2中使用六氫吡啶-4-甲酸乙基酯及Ruphos來製備，以提供白色固體狀1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.01-7.08(m,3H),5.68-5.79(m,1H),3.45-3.70(m,8H),2.82-2.90(m,2H),2.51(br,5H),2.08-2.13(m,2H),1.83-1.94(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：566[M+H]+。
實例95：4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸
步驟1：4-(3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸甲基酯之製備
所列舉中間體係直接自市售3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛根據實例51之步驟4之代表性程序使用碳酸銫來製備，從而得到4-(3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸酯.LCMS(ESI,m/z)：318[M+H]+。
步驟2：4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸甲基酯之製備
所列舉中間體係自4-(3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸酯根據實例39之步驟4之代表性程序製備，從而得到黃色油狀4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸甲基酯。LCMS(ESI,m/z)：488[M+H]+。
步驟3：4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸之製備
標題化合物係自4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸酯根據實例77之步驟2之代表性程序製備，從而得到黃色油狀4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：474[M+H]+。
步驟4：4-(3-(哌 -1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸之製備
標題化合物係自4-(3-((4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸根據實例60之步驟2之代表性程序製備，從而得到黃色油狀4-(3-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z)：374[M+H]+。
步驟5：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸之製備
標題化合物係自4-(3-(哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸根據實例39之步驟6之代表性程序製備，從而得到白色固體狀4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.14(s,1H),7.06(s,2H),6.10-6.18(m,1H),4.39-4.43(m,1H),4.34(s,1H),3.89-4.04(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.48-3.75(m,8H),3.39-3.43(m,1H),2.38-2.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z)：568[M+H]+。
實例96-101係使用如前述實例中所概述之類似程序製備。
實例96：4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)六氫吡啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌 -1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
實例97：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-甲酸
實例98：(R)-1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-3-甲酸
實例99：(S)-1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-3-甲酸
實例100：(R)-1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-3-甲酸
實例101：(S)-1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌 -1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-3-甲酸
II.生物學評估
使用以下活體外及活體內分析測試化合物以評價其MAGL及絲胺酸水解酶活性。
基於活體外競爭性活性之蛋白質剖析(小鼠).
於37℃下將蛋白質體(小鼠腦膜部分或細胞裂解物)(50μL，1.0mg/mL總蛋白質濃度)與不同濃度之抑制劑一起預培育。30min後，添加FP-Rh(1.0μL，50μM，於DMSO中)並將混合物於37℃下再培育30min。將反應物用SDS加載緩衝液(50μL-4X)驟冷並在SDS-PAGE上運行。在凝膠成像後，藉由使用ImageJ 1.43u軟體量測對應於MAGL、ABHD6及FAAH之凝膠帶之螢光強度測定絲胺酸水解酶活性。
自抑制劑處理之小鼠之小鼠腦蛋白質體的製備.
藉由經口胃管灌食在聚乙二醇媒劑中向野生型C57Bl/6J投與抑制劑。在投與後4h處死每一動物，且根據先前確立之方法製備並分析腦蛋白質體(參見Niphakis,M.J.，等人(2011)ACS Chem.Neurosci.及Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.5：37-44)
化合物證實本文所述分析中之活性，如下表(表2及3)中所指示。

Claims (63)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-NR5R6、-烷基(NR14R15)或-OR7；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、- C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基(oxo)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；R7係炔基或(炔基)烷基；各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環； 各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係-NR5R6。
  3. 如請求項2之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環，其中：該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S。
  4. 如請求項3之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、- CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
  5. 如請求項3或4之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中：該單環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。
  6. 如請求項5之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯 啶、六氫吡啶及嗎啉。
  7. 如請求項6之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  8. 如請求項7之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  9. 如請求項8之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  10. 如請求項9之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。
  11. 如請求項3或4之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中：該稠合二環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及- NR8C(O)NR9R10；且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。
  12. 如請求項11之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成，其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
  13. 如請求項3或4之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中：該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該螺環視情況含有另外O、N或S。
  14. 如請求項13之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成選自以下之螺環：、、 、、、及 ；其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
  15. 如請求項2之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧 化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成7至8員橋接雜環，其視情況含有另外O、N或S，且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10。
  16. 如請求項15之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成選自以下之8員橋接雜環：及。
  17. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係-烷基(NR14R15)。
  18. 如請求項17之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經 取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
  19. 如請求項18之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之嗎啉或視情況經取代之哌。
  20. 如請求項17之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成選自以下之視情況經取代之雜環：
  21. 如請求項1之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係-OR7。
  22. 一種式(Ia)化合物， 其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三 個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；R2係-C(O)C(O)OR7；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R7係H或C1-6烷基；各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且w係0、1或2； 或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R7係H。
  24. 如請求項22之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R7係C1-6烷基。
  25. 如請求項24之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R7係-CH3。
  26. 如請求項24之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R7係-CH2CH3。
  27. 一種式(II)化合物， 其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、- NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基或胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成(i)單環雜環、稠合二環雜環或螺環；或(ii)視情況含有另外O、N或S之7至8員橋接雜環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；且該7至8員橋接雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；R7係炔基或(炔基)烷基； 各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項27之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環，其中：該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S。
  29. 如請求項28之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N- 氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R12及R13與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
  30. 如請求項28或29之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中：該單環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。
  31. 如請求項30之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之單環雜環：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況 經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  32. 如請求項31之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  33. 如請求項32之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：鹵烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10及-NR8SO2R9，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  34. 如請求項33之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經一個選自以下之取代基取代之單環雜環：-C(O)OR9及-C(O)NR9R10，其中該單環雜環係選自吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  35. 如請求項34之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R9及R10獨立地選自H及未經取代之烷基。
  36. 如請求項28或29之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中：該稠合二環雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代： 視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。
  37. 如請求項36之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成，其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
  38. 如請求項28或29之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中：該螺環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10；且該螺環視情況含有另外O、N或S。
  39. 如請求項38之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成選自以下之螺環：、、 、、、及 ；其中R17係視情況經取代之芳基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、鹵烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
  40. 如請求項27之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成7至8員橋接雜環，其視情況含有另外O、N或S，且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9及-NR8C(O)NR9R10。
  41. 如請求項40之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成選自以下之8員橋接雜環：及。
  42. 一種式(IIa)化合物， 其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、 兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環、稠合二環雜環或螺環；其中該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環經羥基烷基取代；且該單環雜環、該稠合二環雜環或該螺環視情況含有另外O、N或S；各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；且 w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
  43. 如請求項42之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成單環雜環，其中該單環雜環經羥基烷基取代；且該單環雜環視情況含有另外O、N或S。
  44. 如請求項43之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經羥基烷基取代之單環雜環，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  45. 如請求項43之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成經羥基甲基取代之單環雜環，其中該單環雜環係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及嗎啉。
  46. 如請求項42之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成稠合二環雜環，其中該稠合二環雜環經羥基烷基取代；且該稠合二環雜環視情況含有另外O、N或S。
  47. 如請求項46之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接 之氮一起形成，其中R17係羥基烷基。
  48. 如請求項42之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6與其連接之氮一起形成螺環，其中該螺環經羥基烷基取代；且該螺環視 情況含有另外O、N或S。
  49. 一種式(III)化合物， 其中：R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；w係0、1或2；且x係1、2或3；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
  50. 如請求項49之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之雜環；其中該雜環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經 取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10。
  51. 如請求項50之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之嗎啉或視情況經取代之哌。
  52. 如請求項49之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R14及R15與其連接之氮一起形成選自以下之視情況經取代之雜環：
  53. 一種式(IV)化合物， 其中：A及B獨立地係鍵或CR18R19；C係O或CR18R19OCR20R21；D係CR18R19或CR18R19CR20R21； R1係鹵素、-OR3、-CN、芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜芳基氧基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、雜環(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、環烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自R4之部分取代)、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；各R3獨立地選自H、C1-6烷基、鹵烷基及胺基烷基；各R4獨立地選自鹵素、-OR3、-CN、硝基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烯基、視情況經取代之C1-6炔基、環烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11及-SH；各R8獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；各R9及R10獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基；或R9及R10與其連接之氮一起形成視情況含有另外O、N或S之視情況經取代之雜環；各R11獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情 況經取代之雜環烷基；R17係H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-S(O)wR11、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；各R18、R19、R20及R21獨立地選自H、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之環烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9及-C(O)NR9R10；且w係0、1或2；或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
  54. 如請求項53之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中A及B二者皆係鍵；D係CR18R19CR20R21；且C係CR18R19OCR20R21。
  55. 如請求項53之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中A及B二者皆係CR18R19；D係CR18R19CR20R21；且C係O。
  56. 如請求項53至55中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R18、R19、R20及R21係H。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
  58. 如請求項1至56中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-Cl。
  59. 如請求項1至56中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1係-CF3。
  60. 一種化合物，其選自以下： 或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  62. 一種如請求項1至60中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療患者疼痛之藥劑。
  63. 如請求項62之用途，其中該疼痛係神經病性疼痛。
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