KR20210120020A - Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법 - Google Patents

Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210120020A
KR20210120020A KR1020217026417A KR20217026417A KR20210120020A KR 20210120020 A KR20210120020 A KR 20210120020A KR 1020217026417 A KR1020217026417 A KR 1020217026417A KR 20217026417 A KR20217026417 A KR 20217026417A KR 20210120020 A KR20210120020 A KR 20210120020A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
treating dyskinesia
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020217026417A
Other languages
English (en)
Inventor
채닝 로드니 빌즈
Original Assignee
하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 filed Critical 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Publication of KR20210120020A publication Critical patent/KR20210120020A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

모노아실글리세롤 리파제(MAGL) 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

MAGL 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법
상호 참조
본 출원은 2019년 1월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/796,941호(본 명세서에 그 전문이 참조로 포함됨)의 이익을 주장한다.
모노아실글리세롤 리파제(monoacylglycerol lipase: MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 엔도칸나비노이드, 예컨대 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)의 가수분해를 담당하는 효소이다.
본 개시내용은 예를 들어 MAGL의 조절제인 화합물 및 약제학적 조성물로 근육긴장이상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 온혈 동물, 예컨대, 인간에서의 MAGL을 저해하기 위한 약제로서의 개시된 화합물의 용도 및/또는 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 I']
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리이고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9, 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에는 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 화학식 I'의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 III]
Figure pct00002
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유한다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 할로겐, -SF5, 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 할로겐이다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 I' 또는 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -CF3이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식 중,
L3은 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
R7은 페닐이고; R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 존재할 때 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸으로부터 선택된 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc는 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, 페닐(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), 하이드록실, 시아노, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2임), Ra-SO2-NRb- 및 헤테로아릴(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, 페닐(할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, RaRbN-C(O)- 및 헤테로아릴(C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이고; R7은 RaRbN- 및 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘이다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 모르폴린이다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘이다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, 페닐(할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 헤테로아릴(C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬 및 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1 및 R2는 둘 다 H이다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 1 또는 2이다. 일부 구현예에는 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 0이고, m은 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 III]
Figure pct00008
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유한다. 일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00009
상기 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 V]
Figure pct00010
상기 식 중,
X는 -N(R2)(R3), -C1-6알킬-N(R4)(R5), -C(O)N(R4)(R5),
Figure pct00011
Figure pct00012
이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R6으로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R7로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6은 -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R8)-C1-6알킬-CO2H이고;
R7은 -CO2H, -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R9)-C1-6알킬-CO2H이고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는
Figure pct00013
이다. 일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 m은 1이고, n은 1이다. 일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는 -N(R2)(R3)이다. 일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 1개의 R6으로 치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00014
Figure pct00015
로부터 선택된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에는 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 -C1-6알킬-CO2H이다.
일부 구현예에는 화학식 IV 또는 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐이다. 일부 구현예에는 화학식 IV 또는 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 IV 또는 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 IV 또는 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00016
상기 식 중,
R1은 -N(R3)(R5) 또는 -NH(R4)이고;
각각의 R2는 할로겐, C1-6알킬, -CN, C1-6할로알킬 및 -OR6으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H 또는 -CH(CH3)CO2H이고;
R4는 -(CH2)m-CO2H이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
각각 R6은 H, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 3이다.
일부 구현예에는 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이다. 일부 구현예에는 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는 H이다. 일부 구현예에는 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -NH(R4)이다. 일부 구현예에는 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R2는 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00017
상기 식 중,
R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고;
R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R6과 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R9'는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -OR3이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 -(CR6R7)m-R8이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, R6과 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R8은 -C(O)OR9이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R9는 H이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 2이다. 일부 구현예에는 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00018
상기 식 중,
Figure pct00019
은
Figure pct00020
이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)- 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6 또는 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R4와 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R7은 H, C1-6알킬 또는 -SO2R8이고;
R8은 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -(CR4R5)m-R6이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 H이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 -CO2R9이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R9는 H이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 -C(O)R10이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R10은 -NHSO2R21이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는 -O-이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는 -N(R3)-이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서
Figure pct00021
은
Figure pct00022
이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서
Figure pct00023
은
Figure pct00024
이다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R2는 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 IX]
Figure pct00025
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이되; q가 0일 때, p는 2이다.
일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는
Figure pct00026
이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는
Figure pct00027
이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 Y는 -CH2-이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1 및 R2는 둘 다 H이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 w는 1이다. 일부 구현예에는 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 m은 1이고, n은 1이고, q는 0이고, p는 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 X]
Figure pct00028
상기 식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00029
Figure pct00030
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00031
상기 식 중,
R1은
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은
Figure pct00034
이다. 일부 구현예에는 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 -C(O)-C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 -S(O)2-C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XII]
Figure pct00035
상기 식 중,
X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 결합, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 -CH2C(O)N(H)SO2R8로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
일부 구현예에는 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 Y는 결합이다. 일부 구현예에는 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1 및 R2는 둘 다 H이다. 일부 구현예에는 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는 -CH2-이다. 일부 구현예에는 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 X는 -C(O)-이다. 일부 구현예에는 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 0이고, m은 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XIII]
Figure pct00036
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 C3-6사이클로알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6 및 -CH2CO2R6으로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
R12는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R13은 H이다. 일부 구현예에는 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 v는 0이다. 일부 구현예에는 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 Y는 -C(O)-이다.
일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 XII 또는 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는
Figure pct00037
Figure pct00038
이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XIV]
Figure pct00039
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
R4 및 R5는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 0이다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 1이다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4 및 R5는 H이다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XV]
Figure pct00040
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XVI]
Figure pct00041
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 H 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 구현예에는 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R12 및 R13은 H이다.
일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬, 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 할로겐이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는 할로겐이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R5는 C1-6알킬이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R6은 H이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R3은 H이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -N(R2)C(O)R15이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R1은 -N(H)SO2R15이다. 일부 구현예에는 화학식 XV 또는 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R15는 비치환된 C1-6알킬이다.
일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 XVII]
Figure pct00049
상기 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH 또는 -CN이고;
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께
(i) C2-C7헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C9헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C7헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개의 R4로 치환되고, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 -CO2H 또는 -C1-6알킬-CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 1개의 R4로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 -CO2H이다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 R4는 -C1- 6알킬-CO2H이다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 각각의 R1은 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 p는 1 또는 2이다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, p는 2이다. 일부 구현예에는 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, p는 1이다.
화학식 I 내지 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하기 위한 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
도 1a는 L-DOPA 투여 후 아만타딘(AMT)(10 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 이상운동증을 도시한다.
도 1b는 L-DOPA 투여 후 아만타딘(AMT)(10 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 이상운동증을 도시한다.
도 1c는 L-DOPA 투여 후 화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 이상운동증을 도시한다.
도 1d는 L-DOPA 투여 후 화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 이상운동증을 도시한다.
도 1e는 L-DOPA 투여 후 아만타딘(AMT)(10 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 파킨슨 장애를 도시한다.
도 1f는 L-DOPA 투여 후 화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg, p.o.) 또는 비히클이 투약된 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크에서의 파킨슨 장애를 도시한다.
이상운동증은 과잉 운동 장애의 유형이다. 파킨슨병에서, 이상운동증은 장기간 레보도파 사용에 반응하여 발생하고, 치료 대략 10년 내에 환자의 90%에 영향을 미친다. 이상운동증은 무의식적, 비정상, 의미 없는 움직임을 특징으로 하고 환자를 꽤 약화시키고 환자에 파괴적일 수 있다. 이상운동증은 신체 부분에서 신체 부분으로 흐르는 흔한, 짧은, 예상치 못한, 의미 없는 움직임을 특징으로 하는 무도증 및 비정상, 반복적 움직임 및 자세를 야기하는 간헐적 근육 수축으로 이루어진 근육긴장이상을 포함하는 과잉 운동의 하위집단으로 나눠질 수 있다. 이상운동증의 임상 징후는 피크-용량 이상운동증, 이상성 이상운동증(biphasic dyskinesia) 및 OFF 이상운동증으로서 투여 후 측두 발생에 의해 분류될 수 있다.
이상운동증 및 과잉 운동은 지연성 이상운동증, 헌팅턴병, 하지 불안 증후군, 진전, 외상성 뇌 손상 및 뇌졸중을 포함하는 다른 신경학적 장애와 또한 연관된다.
본 개시내용은 적어도 부분적으로 MAGL 저해제에 의해 이상운동증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에는 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 명세서에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는, 문맥에 의해 명확히 달리 지시되지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 특성, 예컨대, 분자량 또는 화학적 특성, 예컨대, 화학식에 대해 본 명세서에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 구현예를 포함시키고자 한다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계학적 실험 오차 내의) 근사치이고, 이에 따라 숫자 또는 숫자 범위가 언급된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변한다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising/including)"(및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)은, 다른 소정의 구현예, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구현예에서 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C1-C15 알킬), 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 소정의 구현예에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 소정의 구현예에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 소정의 구현예에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬임)을 의미한다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 의미한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 점은 알킬렌 사슬에서 1개의 탄소 또는 그 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통해서이다. 소정의 구현예에서, 알킬렌은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개 내지 2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자(예를 들어, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 5개 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소를 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다. 즉 휘켈(H
Figure pct00050
ckel) 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유래된 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두사 "아르-"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알케닐, 선택적으로 치환된 아르알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(1개 이상의 할로 기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렐 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 하고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등임)을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼(식 중, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼(식 중, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"카보사이클릴"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 소정의 구현예에서, 카보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 카보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 포화되거나(즉, 오직 단일 C-C 결합 함유), 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 함유). 완전히 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"이라 불린다. 단환식 사이클로알킬의 예는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 소정의 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C7 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C5 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C4 사이클로알킬)를 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"이라 불린다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알케닐, 선택적으로 치환된 아르알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 카보사이클릴 라디칼이 포함되도록 하고자 하고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알케닐, 선택적으로 치환된 아르알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이 포함되도록 하고자 하고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다. 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클로알킬"은 상호교환되어 사용된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴이면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴이면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 3원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나가 완전히 불포화된, 즉 휘켈 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 이종원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알케닐, 선택적으로 치환된 아르알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 하고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 그리고 달리 기재되지 않은 한, 본 개시내용에는 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 모두가 포함되도록 하고자 한다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 및 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 하고자 한다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체를 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 소정의 구현예에서, 본 명세서에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성이 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00051
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 이들이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 모든 약제학적으로 적합한 염 형태가 포함되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인산 등에 의해 형성된 염을 의미한다. 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성된 염이 또한 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 제조함으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대, 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어, 치료학적 이익 및/또는 예방학적 이익(이들로 제한되지는 않음)을 수득하기 위한 접근법을 의미한다. "치료학적 이익"이란 치료되는 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애에 의해 영향을 받음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방학적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질병을 발생시킬 위험에 있는 환자 또는 이 질병의 진단이 이루어지지 않더라도 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에 투여된다.
본 발명의 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예가 개시되어 있다. 제1 구현예는 E1이라 칭하고, 제2 구현예는 E2라 칭하고 기타 등등이다.
제1 구현예 E1에서 본 발명은 화학식 I의 화합물에 의한 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
E1: 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 I]
Figure pct00052
상기 식 중,
L3은 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
R7은 페닐이고; R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 존재할 때 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸으로부터 선택된 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc는 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, 페닐(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), 하이드록실, 시아노, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2임), Ra-SO2-NRb- 및 헤테로아릴(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E2: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-인, 방법.
E3: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, 페닐(할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, RaRbN-C(O)- 및 헤테로아릴(C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E4: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E5: 구현예 1에 있어서, R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환되는, 방법.
E6: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-이고; R7은 RaRbN- 및 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 치환되는, 방법.
E7: 구현예 6에 있어서, Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
E8: 구현예 7에 있어서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
E9: 구현예 7에 있어서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘인, 방법.
E10: 구현예 7에 있어서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 모르폴린인, 방법.
E11: 구현예 7에 있어서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘인, 방법.
E12: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, 페닐(할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 헤테로아릴(C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E13: 구현예 12에 있어서, R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환되는, 방법.
E14: 구현예 1에 있어서, L3은 -CH2-이고; Rh는 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E15: 구현예 14에 있어서, R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티에 의해 치환되는, 방법.
E16: 구현예 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E17: 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 II]
Figure pct00056
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬 및 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
E18: 구현예 17에 있어서, 각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E19: 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 H인, 방법.
E20: 구현예 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E21: 구현예 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E22: 구현예 21에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E23: 구현예 21에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E24: 구현예 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E25: 구현예 17 내지 24 중 어느 하나에 있어서, p는 1 또는 2인, 방법.
E26: 구현예 17 내지 25 중 어느 하나에 있어서, n은 0이고, m은 2인, 방법.
E27: 구현예 17에 있어서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E28: 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 III]
Figure pct00064
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
E29: 구현예 28에 있어서, R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 방법.
E30: 구현예 28 또는 구현예 29에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는, 방법.
E31: 구현예 30에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
E32: 구현예 28 또는 구현예 29에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
E33: 구현예 28에 있어서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E34: 치료학적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 IV]
Figure pct00069
상기 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
E35: 구현예 34에 있어서, n은 1인, 방법.
E36: 치료학적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 V]
Figure pct00070
상기 식 중,
X는 -N(R2)(R3), -C1-6알킬-N(R4)(R5), -C(O)N(R4)(R5),
Figure pct00071
Figure pct00072
이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R6으로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R7로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6은 -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R8)-C1-6알킬-CO2H이고;
R7은 -CO2H, -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R9)-C1-6알킬-CO2H이고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
E37: 구현예 36에 있어서, X는
Figure pct00073
인, 방법.
E38: 구현예 37에 있어서, m은 1이고, n은 1인, 방법.
E39: 구현예 36에 있어서, X는 -N(R2)(R3)인, 방법.
E40: 구현예 39에 있어서, R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 1개의 R6으로 치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성하는, 방법.
E41: 구현예 40에 있어서, R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00074
Figure pct00075
로부터 선택된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성하는, 방법.
E42: 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, R6은 -C1-6알킬-CO2H인, 방법.
E43: 구현예 34 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐인, 방법.
E44: 구현예 34 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-6할로알킬인, 방법.
E45: 구현예 34 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-6알킬인, 방법.
E46: 구현예 34 내지 45 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 방법.
E47: 구현예 34에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E48: 구현예 36에 있어서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00079
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E49: 치료학적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 VI]
Figure pct00080
상기 식 중,
R1은 -N(R3)(R5) 또는 -NH(R4)이고;
각각의 R2는 할로겐, C1-6알킬, -CN, C1-6할로알킬 및 -OR6으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H 또는 -CH(CH3)CO2H이고;
R4는 -(CH2)m-CO2H이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
각각의 R6은 H, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 3이다.
E50: 구현예 49에 있어서, R1은 -N(R3)(R5)인, 방법.
E51: 구현예 50에 있어서, R5는 H인, 방법.
E52: 구현예 49에 있어서, R1은 -NH(R4)인, 방법.
E53: 구현예 49 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2은 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E54: 구현예 49 내지 53 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 방법.
E55: 구현예 49에 있어서, 화학식 VI의 화합물은
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E56: 치료학적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 VII]
Figure pct00084
상기 식 중,
R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고;
R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R6과 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R9'는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
E57: 구현예 56에 있어서, R1은 -OR3인, 방법.
E58: 구현예 57에 있어서, R3은 -(CR6R7)m-R8인, 방법.
E59: 구현예 58에 있어서, m은 1, 2 또는 3인, 방법.
E60: 구현예 59에 있어서, 각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, R6과 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E61: 구현예 60에 있어서, R8은 -C(O)OR9인, 방법.
E62: 구현예 61에 있어서, R9는 H인, 방법.
E63: 구현예 56 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2은 C1-6알킬, 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E64: 구현예 63에 있어서, n은 2인, 방법.
E65: 구현예 63에 있어서, n은 1인, 방법.
E66: 구현예 56에 있어서, 화학식 VII의 화합물은
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E67: 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 VIII]
Figure pct00088
상기 식 중,
Figure pct00089
은
Figure pct00090
이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)- 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6 또는 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R4와 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R7은 H, C1-6알킬 또는 -SO2R8이고;
R8은 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
E68: 구현예 67에 있어서, R1은 -(CR4R5)m-R6인, 방법.
E69: 구현예 67 또는 구현예 68에 있어서, 각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는, 방법.
E70: 구현예 67 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4 및 R5는 H인, 방법.
E71: 구현예 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R6은 -CO2R9인, 방법.
E72: 구현예 67 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R9는 H인, 방법.
E73: 구현예 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R6은 -C(O)R10인, 방법.
E74: 구현예 73에 있어서, R10은 -NHSO2R21인, 방법.
E75: 구현예 67 내지 74 중 어느 하나에 있어서, X는 -O-인, 방법.
E76: 구현예 67 내지 74 중 어느 하나에 있어서, X는 -N(R3)-인, 방법.
E77: 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00091
은
Figure pct00092
인, 방법.
E78: 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00093
은
Figure pct00094
인, 방법.
E79: 구현예 67 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2은 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E80: 구현예 67 내지 79 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 방법.
E81: 구현예 67에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E82: 치료학적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 IX]
Figure pct00098
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이되; q가 0일 때, p는 2이다.
E83: 구현예 82에 있어서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H인, 방법.
E84: 구현예 83에 있어서, R4는
Figure pct00099
인, 방법.
E85: 구현예 82에 있어서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H인, 방법.
E86: 구현예 85에 있어서, R4는
Figure pct00100
인, 방법.
E87: 구현예 82 내지 86 중 어느 하나에 있어서, Y는 -CH2-인, 방법.
E88: 구현예 82 내지 87 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 H인, 방법.
E89: 구현예 82 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E90: 구현예 82 내지 89 중 어느 하나에 있어서, w는 1인, 방법.
E91: 구현예 82 내지 90 중 어느 하나에 있어서, m은 1이고, n은 1이고, q는 0이고, p는 2인, 방법.
E92: 구현예 82에 있어서, 화학식 IX의 화합물은
Figure pct00101
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E93: 치료학적 유효량의 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 X]
Figure pct00102
상기 식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0 또는 1이다.
E94: 구현예 93에 있어서, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E95: 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E96: 구현예 95에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E97: 구현예 95에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E98: 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E99: 구현예 93에 있어서, 화학식 X의 화합물은
Figure pct00107
Figure pct00108
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E100: 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XI]
Figure pct00109
상기 식 중,
R1은
Figure pct00110
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
E101: 구현예 100에 있어서, R1은
Figure pct00111
인, 방법.
E102: 구현예 100 또는 구현예 101에 있어서, R6은 -C(O)-C1-6알킬인, 방법.
E103: 구현예 100 또는 구현예 101에 있어서, R6은 -S(O)2-C1-6알킬인, 방법.
E104: 구현예 100 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E105: 구현예 100 내지 104 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 방법.
E106: 구현예 100에 있어서, 화학식 XI의 화합물은
Figure pct00112
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E107: 치료학적 유효량의 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XII]
Figure pct00113
상기 식 중,
X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 결합, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 -CH2C(O)N(H)SO2R8로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
E108: 구현예 107에 있어서, Y는 결합인, 방법.
E109: 구현예 107 또는 구현예 18에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 H인, 방법.
E110: 구현예 107 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X는 -CH2-인, 방법.
E111: 구현예 107 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X는 -C(O)-인, 방법.
E112: 구현예 107 내지 111 중 어느 하나에 있어서, n은 0이고, m은 2인, 방법.
E113: 치료학적 유효량의 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XIII]
Figure pct00114
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 C3-6사이클로알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6 및 -CH2CO2R6으로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
R12는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이다.
E114: 구현예 113에 있어서, R13은 H인, 방법.
E115: 구현예 113 또는 구현예 114에 있어서, v는 0인, 방법.
E116: 구현예 113 내지 115 중 어느 하나에 있어서, Y는 -C(O)-인, 방법.
E117: 구현예 107 내지 116 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리인, 방법.
E118: 구현예 117에 있어서, R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E119: 구현예 118에 있어서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E120: 구현예 118에 있어서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
E121: 구현예 120에 있어서, R5는 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되는, 방법.
E122: 구현예 107 내지 116 중 어느 하나에 있어서, R3은
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
로부터 선택되는, 방법.
E123: 구현예 100에 있어서, 화학식 XII의 화합물은
Figure pct00118
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
E124: 구현예 113에 있어서, 화학식 XIII의 화합물은
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E125: 치료학적 유효량의 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XIV]
Figure pct00122
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
R4 및 R5는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
E126: 구현예 125에 있어서, p는 0인, 방법.
E127: 구현예 125에 있어서, p는 1인, 방법.
E128: 구현예 125 내지 127 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 H인, 방법.
E129: 구현예 125 내지 128 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 방법.
E130: 구현예 125 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 방법.
E131: 구현예 125 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E132: 구현예 125 내지 131 중 어느 하나에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
E133: 구현예 125에 있어서, 화학식 XIV의 화합물은
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E134: 치료학적 유효량의 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XV]
Figure pct00126
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
E135: 치료학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XVI]
Figure pct00127
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 H 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
E136: 구현예 135에 있어서, R12 및 R13은 H인, 방법.
E137: 구현예 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인, 방법.
E138: 구현예 134 내지 137 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인, 방법.
E139: 구현예 134 내지 138 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬, 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
E140: 구현예 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R4는
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
인, 방법.
E141: 구현예 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R4는
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
인, 방법.
E142: 구현예 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐인, 방법.
E143: 구현예 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-6할로알킬인, 방법.
E144: 구현예 134 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 방법.
E145: 구현예 134 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-6할로알킬인, 방법.
E146: 구현예 134 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-6알킬인, 방법.
E147: 구현예 134 내지 146 중 어느 하나에 있어서, R6은 H인, 방법.
E148: 구현예 134 내지 146 중 어느 하나에 있어서, R3은 H인, 방법.
E149: 구현예 134 내지 148 중 어느 하나에 있어서, R1은 -N(R2)C(O)R15인, 방법.
E150: 구현예 134 내지 148 중 어느 하나에 있어서, R1은 -N(H)SO2R15인, 방법.
E151: 구현예 134 내지 150 중 어느 하나에 있어서, R15는 비치환된 C1-6알킬인, 방법.
E152: 구현예 134에 있어서, 화학식 XV의 화합물은
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E153: 구현예 135에 있어서, 화학식 XVI의 화합물은
Figure pct00140
Figure pct00141
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E154: 치료학적 유효량의 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 XVII]
Figure pct00142
상기 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고 ;
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께
(i) C2-C7헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C9헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C7헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개의 R4로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 -CO2H 또는 -C1-6알킬-CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
E155: 구현예 154에 있어서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 1개의 R4로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는, 방법.
E156: 구현예 154 또는 구현예 155에 있어서, R4는 -CO2H인, 방법.
E157: 구현예 154 또는 구현예 155에 있어서, R4는 -C1-6알킬-CO2H인, 방법.
E158: 구현예 154 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
E159: 구현예 154 내지 158 중 어느 하나에 있어서, p는 1 또는 2인, 방법.
E160: 구현예 154 내지 159 중 어느 하나에 있어서, p는 2인, 방법.
E161: 구현예 154 내지 159 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 방법.
E162: 구현예 153에 있어서, 화학식 XVII의 화합물은
Figure pct00143
로부터 선택되는, 방법.
E163: 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
[화학식 I']
Figure pct00144
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리을 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9, 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
E164: 구현예 163에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
[화학식 III]
Figure pct00145
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
E165: 구현예 163 또는 구현예 164에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는, 방법.
E166: 구현예 165에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
E167: 구현예 166에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택되는, 방법.
E168: 구현예 163에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하는, 방법.
E169: 구현예 168에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
E170: 구현예 163 또는 구현예 164에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
E171: 구현예 163에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
E172: 구현예 163 내지 171 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 방법.
E173: 구현예 163 내지 172 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐인, 방법.
E174: 구현예 163 내지 172 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 방법.
E175: 구현예 174에 있어서, R1은 -CF3인, 방법.
E176: 구현예 163에 있어서, 화합물은
Figure pct00146
Figure pct00147
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
E177: 구현예 163에 있어서, 화합물은
Figure pct00148
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
E178: 구현예 1 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증인, 방법.
방법
일부 구현예에서 MAGL의 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 고려된 방법은, 예를 들어, 상기 효소를 본 명세서에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. MAGL을 조절하거나 저해하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지된 및/또는 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가된다. 본 개시내용의 다른 양태는 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 MAGL의 조절제이다. 일부 구현예에서, 이들 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이상운동증의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 이들 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 레보도파 유도된 이상운동증의 치료에 유용하다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 I']
Figure pct00149
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9, 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유한다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피페리딘이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 모르폴린이다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피페리딘이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 모르폴린이다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -OR3, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -Cl이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CH3이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CF3이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -SF5이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OCH3이다. 화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OCF3이다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00150
Figure pct00151
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
화학식 I'의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00152
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00153
상기 식 중,
L3은 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
R7은 페닐이고; R7은 Rh로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 존재할 때 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸으로부터 선택된 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc는 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, 페닐(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), 하이드록실, 시아노, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2임), Ra-SO2-NRb- 및 헤테로아릴(Rc로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, L3은 -CH2-이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, L3은 결합이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, L3은 -S(O)2-이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, L3은 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R7은 RH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R7은 할로겐, 페닐(할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), RaRbN-, RaRbN-C(O)- 및 헤테로아릴(C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 모이어티에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rh 모이어티에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R7은 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rh 모이어티에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, L3은 -CH2-이고, R7은 RaRbN- 및 할로겐, C1-6알킬(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨) 및 C1-6알콕시(1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 치환된다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 이종원자를 가질 수 있는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2, 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되고, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2임), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2, 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘이다. 화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 모르폴린이다.
화학식 I의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00157
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8, -C(O)R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬 및 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H, 및 C(O)NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0이고, m은 2이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, m은 1이다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2는 H이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1 및 R2는 둘 다 H이다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 3이다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, 사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -OR7이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -OR7이고, R7은 C1-6알킬이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -OR7이고, R7은 -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, 사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, 사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, 사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, 사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR7, -CO2R8 또는 -C(O)NR8R9이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 II의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 III]
Figure pct00164
상기 식 중,
R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
R2는 -NR5R6이고;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
(ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유한다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피페리딘이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 모르폴린이다.
화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -OR3, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -Cl이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CH3이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CF3이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -SF5이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OCH3이다. 화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OCF3이다.
화학식 III의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00165
Figure pct00166
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00167
상기 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IV의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 할로겐이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -Cl이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -F이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 C1-6알킬이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -CH3이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 C1-6할로알킬이다. 화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -CF3이다.
화학식 IV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00168
Figure pct00169
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 V]
Figure pct00170
상기 식 중,
X는 -N(R2)(R3), -C1-6알킬-N(R4)(R5), -C(O)N(R4)(R5),
Figure pct00171
Figure pct00172
이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH, -CN 또는 -SF5이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R6으로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께
(i) C2-C8헤테로사이클로알킬; 또는
(ii) C2-C8헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C8헤테로사이클로알킬 또는 C2-C8헤테로아릴은 1개의 R7로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6은 -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R8)-C1-6알킬-CO2H이고;
R7은 -CO2H, -C1-6알킬-CO2H 또는 -N(R9)-C1-6알킬-CO2H이고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 V의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는
Figure pct00173
이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는
Figure pct00174
이고, m은 1이고, n은 1이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는
Figure pct00175
이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는
Figure pct00176
이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R10은 -CH3이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는
Figure pct00177
이다.
화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R2)(R3)이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R2)(R3)이고, R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 1개의 R6으로 치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R2)(R3)이고, R2와 R3은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00178
Figure pct00179
로부터 선택된 C2-C8헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 할로겐이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -Cl이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -F이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 C1-6알킬이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -CH3이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 C1-6할로알킬이다. 화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R1은 -CF3이다.
화학식 V의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00180
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00181
상기 식 중,
R1은 -N(R3)(R5) 또는 -NH(R4)이고;
각각의 R2는 할로겐, C1-6알킬, -CN, C1-6할로알킬 및 -OR6으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H 또는 -CH(CH3)CO2H이고;
R4는 -(CH2)m-CO2H이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
각각 R6은 H, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 3이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VI의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 H이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 H이고, R3은 -CH2CO2H이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 H이고, R3은 -CH2CH2CO2H이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 H이고, R3은 -CH(CH3)CO2H이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 C1-3알킬이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 C1-3알킬이고, R3은 -CH2CO2H이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 C1-3알킬이고, R3은 -CH2CH2CO2H이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -N(R3)(R5)이고, R5는 C1-3알킬이고, R3은 -CH(CH3)CO2H이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 -NH(CH2)3CO2H이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 n은 0 또는 1이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 n은 0이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 n은 1이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 여기서 n은 2이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -OR6이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -Cl이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -F이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CH3이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CF3이다.
화학식 VI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00185
상기 식 중,
R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고;
R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R6과 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R9'는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VII의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -(CR6R7)m-R8이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 H이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 -CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 -CH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이고, R21은 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이고, R21은 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11은 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11은 C1-6알콕시이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은
Figure pct00186
이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은
Figure pct00187
이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2C(O)OCH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2C(O)OCH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2CH2C(O)OCH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고, t는 0이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고, t는 1이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고, t는 2이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -사이클로프로필-C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -사이클로부틸-C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -OR3이고, R3은 -사이클로펜틸-C(O)OH이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -(CR15R16)m-R8이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R14는 -(CR15R16)m-R8이고, m은 1이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R14는 -(CR15R16)m-R8이고, m은 2이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R14는 -(CR15R16)m-R8이고, m은 3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R14는 -(CR15R16)m-R8이고, m은 4이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 H이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 -CH이다3. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)OR9이고, R9는 -CH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이고, R21은 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)R10이고, R10은 -NHSO2R21이고, R21은 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11은 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R8은 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11은 C1-6알콕시이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2C(O)OCH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2C(O)OCH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2C(O)OCH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2CH2C(O)OCH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -R14이고, R14는 -CH2CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -OR17이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN 또는 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -Cl이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -F이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CH3이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CF3이다.
화학식 VII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00188
Figure pct00189
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00190
상기 식 중,
Figure pct00191
은
Figure pct00192
이고;
X는 -O-, -S-, -SO2-, -N(R3)- 또는 -CH2-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이고;
R1은 -(CR4R5)m-R6, -(CR4R5)p-Y-(CR4R5)q-R6 또는 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고;
각각의 R2는 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; R4와 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO2R9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R7은 H, C1-6알킬 또는 -SO2R8이고;
R8은 C1-6알킬이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R18과 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서,
Figure pct00193
은
Figure pct00194
이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서,
Figure pct00195
은
Figure pct00196
이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서,
Figure pct00197
은
Figure pct00198
이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R3)-이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(H)-이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(CH3)-이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2R9이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2CH2CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -C(O)R10이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -C(O)NHSO2CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, m은 1이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, m은 2이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, m은 3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, m은 4이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, 각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2H이고, m은 1이고, R4 및 R5는 H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2H이고, m은 2이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2H이고, m은 3이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)m-R6이고, R6은 -CO2H이고, m은 4이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-사이클로프로필-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-사이클로부틸-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-사이클로펜틸-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-사이클로헥실-R6이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2R9이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2CH2CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, t는 0이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, t는 1이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, t는 2이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2H이고, t는 0이고, R4 및 R5는 H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2H이고, t는 1이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -(CR4R5)t-C3-6사이클로알킬-R6이고, R6은 -CO2H이고, t는 2이고, 각각의 R4 및 R5는 H이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -OCH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)CH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -OCH(CH3)C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)CH(CH3)C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -OCH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -OCH2CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)CH2CH2CH2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -OCH2CH2C(CH3)2C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)CH2CH2C(CH3)2C(O)OH이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -O-사이클로프로필-C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)-사이클로프로필-C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -O-사이클로부틸-C(O)OH이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, -X-R1은 -N(H)-사이클로부틸-C(O)OH이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -OR17이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 할로겐이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -Cl이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -F이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CH3이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R2는 -CF3이다.
화학식 VIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00199
Figure pct00200
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 IX]
Figure pct00201
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H 및 -C3-8사이클로알킬-CO2H로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이되; q가 0일 때, p는 2이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IX의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, m은 0이고, n은 0이고, p는 1이고, q는 2이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, m은 0이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, p는 1이고, q는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 0이고, q는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 1이다. 다른 구현예는 화학식 IX의 화합물이고, m은 1이고, n은 1이고, p는 2이고, q는 0이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -CH2-이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -C(O)-이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2는 H이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 H이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 0, 1 또는 2이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 0 또는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 1 또는 2이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 0이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, w는 2이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00202
이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3 is C1-6알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -CH3이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -Cl이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 C1-6할로알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C≡C-C1-6알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -CF3이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 C1-6알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -CH3이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 할로겐이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -Cl이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 C1-6할로알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -C3-8사이클로알킬-CO2H이고, w는 1이고, R3은 -CF3이다.
화학식 IX의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00203
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 X]
Figure pct00204
상기 식 중,
X는 -O- 또는 -N(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C≡C-C1-6알킬-CO2H, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), C1-9헤테로아릴, -SF5, -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R3은 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, C2-9헤테로사이클로알킬 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-C(O)(C2-9헤테로사이클로알킬), -C1-6알킬-CO2H, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬, C1-6할로알킬, CO2H 및 CO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, 옥소, -CN, -CO2R8, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2R8, -NR9C(O)R8 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 IV의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이고, R11은 H이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이고, R11은 C1-6알킬이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이고, R11은 -CH3이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이고, R11은 -C(O)-C1-6알킬이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -N(R11)-이고, R11은 -CH2CO2H이다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 C1-6알킬이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2는 -CH3이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 -CH3이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 -CH3이다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택되고; -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(C2- 9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 C1- 6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 각각의 R3은 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 할로겐이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -Cl이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 C1-6할로알킬이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이고, 1개의 R3은 -CF3이고, 1개의 R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -SF5, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택되고; -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬)은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), -NR5R6, -OR7, -CO2R8 및 -C(O)NR8R9로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐, C1-6할로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐, -NR5R6 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6할로알킬이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -OR7이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6알킬 및 -CO2H로부터 선택된 1개 또는 2개의 R10으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3는 -NR5R6이고, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 -CO2H로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 X의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00208
Figure pct00209
; 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00210
상기 식 중,
R1은
Figure pct00211
로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, -SF5, -OR3 및 -C(O)NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 및 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 H, C1-6알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2는 -NR5R6이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00212
이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00213
이고, a는 1이고, b는 1이고, m은 1이고, n은 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00214
이고, a는 1이고, b는 1이고, m은 0이고, n은 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00215
이고, a는 1이고, b는 1이고, m은 2이고, n은 0이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00216
이고, a는 0이고, b는 1이고, m은 1이고, n은 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00217
이고, a는 0이고, b는 1이고, m은 1이고, n은 2이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00218
이고, a는 0이고, b는 1이고, m은 0이고, n은 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00219
이고, a는 0이고, b는 0이고, m은 1이고, n은 1이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00220
이고, a는 0이고, b는 0이고, m은 1이고, n은 2이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00221
이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -CH3이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -CH2CH3이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -C(O)-C1-6알킬이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -C(O)CH3이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -S(O)2-C1-6알킬이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -S(O)2CH3이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -SF5 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐, C1-6할로알킬 및 -OR7로부터 선택된다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6알킬이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -CH3이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 할로겐이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -Cl이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -CN이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 C1-6할로알킬이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -CF3이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -SF5이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -OR7이다. 화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R3은 -OCH3이다.
화학식 XI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00222
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XII]
Figure pct00223
상기 식 중,
X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 결합, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 -CH2C(O)N(H)SO2R8로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이되; 단 n이 0일 때, m은 2이고; n이 1일 때, m은 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XII의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0이고, m은 2이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, m은 1이다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2는 H이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -CH2-이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 결합이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 C1-6알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -CH2-이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 C1-6할로알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -CF2-이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 C3-8사이클로알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 사이클로프로필이다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 비치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택된다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6헤테로알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C3-8사이클로알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬)이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 -CH2CO2H이다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은
Figure pct00224
Figure pct00225
로부터 선택된다.
화학식 XII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00226
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XIII]
Figure pct00227
상기 식 중,
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 C3-6사이클로알킬이고;
R3은 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이고; 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 및 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리는 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐, -CH2-페닐, C1-9헤테로아릴, -OR7, -CO2R6 및 -CH2CO2R6으로부터 독립적으로 선택되고; C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬), 페닐 및 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되거나; 2개의 인접한 R4는 6원 사이클로알킬 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6헤테로알킬, C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬, -CO2R6, -CH2CO2R6 및 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
R12는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R11은 H이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R11은 C1-6알킬이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R11은 -CH3이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R12는 -CH3이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R13은 H이다.
화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -CH2-이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, Y는 -C(O)-이다.
화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, v는 0이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, v는 1이다.
화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 비치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬), C2-9헤테로사이클로알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택된다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6알킬이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C1-6헤테로알킬이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C3-8사이클로알킬이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 -C1-6알킬(C3-8사이클로알킬)이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R5는 -CH2CO2H이다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개 또는 3개의 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개 또는 2개의 R5로 선택적으로 치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 비치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 2개의 인접한 R4로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고, 2개의 인접한 R4는 1개의 R5로 치환된 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은
Figure pct00228
Figure pct00229
로부터 선택된다.
화학식 XIII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XIV]
Figure pct00233
상기 식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
R4 및 R5는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XIV의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이고, R4 및 R5는 H이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 H이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 C1-6알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 H이고, R2는 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 C1-6알킬이고, R2는 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 -CH3이고, R2는 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 H이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 C1-6알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -CH3이다.
화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R7은 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 C1-6알킬, 할로겐, -CN, C1-6할로알킬, -OR7, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 C1-6알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -Cl이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -F이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -CN이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 C1-6할로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -CF3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 H이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 C1-6알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 -CH3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 C1-6할로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 -CF3이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 -OR7이고, R7은 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 비치환된 C3-6사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로아릴이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-9헤테로아릴이다. 화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, n은 1이고, R6은 비치환된 C2-9헤테로아릴이다.
화학식 XIV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00234
Figure pct00235
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XV]
Figure pct00236
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XV의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이고, R15는 비치환된 C1-6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 C1-6알킬이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이고, R15는 비치환된 C1-6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이고, R15는 비치환된 C1- 6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 H이다.
화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 H이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -Cl이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -F이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 C1-6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 C1-6할로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -CF3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬, 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 H이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 할로겐이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -Cl이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -F이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 C1-6알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 C1-6할로알킬이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -CF3이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 페닐이다.
화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 H이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 할로겐이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -Cl이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -F이다. 화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬이다.
화학식 XV의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XVI]
Figure pct00247
상기 식 중,
R1은 -N(R2)C(O)R15 또는 -N(H)SO2R15이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CO2H 또는 -C(O)NR8R9이고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 페닐이거나;
R4와 R5는 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬-페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6알킬C(O)NR10R11이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R8과 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나; R10과 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 H 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R12 및 R13은 H이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이고, R15는 비치환된 C1-6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 H이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 C1-6알킬이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이고, R15는 비치환된 C1-6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(R2)C(O)R15이고, R2는 -CH3이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이고, R15는 비치환된 C1- 6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R1은 -N(H)SO2R15이고, R15는 -CH3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R3은 H이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 H이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -Cl이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -F이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 C1-6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 C1-6할로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 -CF3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, C1-6플루오로알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -C1-6알킬-CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬-OH, -N(H)C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6알킬)2, -C(O)C2-7헤테로사이클로알킬 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬, 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 8원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 5,5 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 8원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00248
Figure pct00249
로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 H이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 할로겐이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -Cl이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -F이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 C1-6알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 C1-6할로알킬이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 -CF3이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R5는 페닐이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 H이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 할로겐이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -Cl이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 -F이다. 화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬이다.
화학식 XVI의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00253
Figure pct00254
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다:
[화학식 XVII]
Figure pct00255
상기 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8사이클로알킬, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고 ;
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께
(iii) C2-C7헤테로사이클로알킬; 또는
(iv) C2-C9헤테로아릴을 형성하고;
여기서 C2-C7헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개의 R4로 치환되고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 -CO2H 또는 -C1-6알킬-CO2H이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 화학식 XVII의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고, 여기서 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 1개의 R4로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리딘을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 피페리딘을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리딘을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 피페리딘을 형성한다.
화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 1개의 R4로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴을 형성한다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, R2와 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 -C1-6알킬-CO2H로 치환되고 추가의 치환기 없이 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴을 형성한다.
화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 2이다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 XVII의 화합물에 의해 이상운동증을 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00256
로부터 선택된다.
본 명세서에 제공된 추가의 구현예는 상기 기재된 특정 구현예 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 구현예에는 치료학적 유효량의 표 1에 제공된 구조를 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있다. 일부 구현예에는 치료학적 유효량의 표 1에 제공된 구조를 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법이 있고; 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증이다.
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
병용 치료
이들 치료제의 동시작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정한 치료 섭생의 일환으로서 개시된 화합물 및 추가적인 활성제의 병용 치료, 예를 들어 동시투여가 본 명세서에 또한 고려된다. 병용의 유익한 효과는 치료제의 병용으로부터 생긴 약물동태적 또는 약력학적 동시작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 병용하여 이들 치료제를 투여하는 것은 통상적으로 한정된 기간(보통 선택된 병용에 따라 주, 개월 또는 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 치료는 순차적 방식으로 다수의 치료제를 투여하는 것(즉, 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여됨), 및 실질적으로 동시적 방식으로 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2종을 투여하는 것을 포괄하고자 의도된다.
실질적으로 동시적인 투여는, 예를 들어, 단일 제형 또는 조성물(예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐 또는 치료제의 각각에 대해 다수의 단일 제형(예를 들어, 캡슐))을 대상체에 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제의 순차적인 투여 또는 실질적인 동시적인 투여는 비제한적인 예로서 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 실행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 병용의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 한편, 병용의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여되거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
병용 치료는 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 병용하여 상기 기재된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포괄한다. 병용 치료가 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비약물 치료의 병용의 동시작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 일 또는 심지어 주만큼 제거될 때도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
병용의 성분은 동시에 또는 순차적으로 환자에 투여된다. 성분은 동일한 약제학적으로 허용 가능한 담체에 존재하고, 따라서 동시에 투여된다고 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제학적 담체, 예컨대 종래의 경구 투여형에 존재한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 레보도파 또는 카비도파-레보도파와 같은 도파민 대체 치료제와 동시투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 레보도파와 동시투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 카비도파-레보도파와 동시투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 아만타딘과 동시투여된다.
소정의 구현예에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용된 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 통칭적, 하위속 또는 특정한 화합물, 예컨대 화학식 I 내지 XVII의 화합물 중 하나이다.
화합물의 제법
본 명세서에 기재된 방법에 사용된 화합물은 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함된 US 9,133,148호; US 10,030,020호; US 9,771,341호; WO 2018/053447호; US 9,981,930호; US 10,093,635호; WO 2018/093949호; PCT/US18/48388호; PCT/US18/48372호; US 62/671,985호; 및 WO 2017/087854호에 개시된 절차에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 공지된 유기 합성 기법에 의해 제조된다. "상업적으로 구입 가능한 화학물질"은 Acros Organics(벨기에 지일), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워키, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Ark Pharm, Inc.(일리노이주 리버티빌), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘월), Chemservice Inc.(필라델피아주 웨스트 체스터), Combi-blocks(캘리포니아주 샌 디에고), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하퍽), eMolecules(캘리포니아주 샌 디에고), Fisher Scientific Co.(필라델피아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘월), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔 원덤), Matrix Scientific(사우스캐롤라이나주 컬럼비아), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월), Parish Chemical Co.(유타주 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(코네티컷주 워터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주 록퍼드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Ryan Scientific, Inc.(사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트), Spectrum Chemicals(캘리포니아주 가데나), Sundia Meditech(중국 상하이), TCI America(오리건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 록빌) 및 WuXi(중국 상하이)를 포함하는 표준 상업 공급처로부터 입수할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적이고 유사한 반응물질은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 그리고 온라인 데이터베이스(American Chemical Society, Washington, D.C., 더 상세함을 위해 연락될 수 있음)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 구입 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 기재된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대해서는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
추가로, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 몇몇 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에 기재된 분야에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이점을 이용함으로써 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 적정한 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 명세서에 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로 소정의 치료학적 이점을 야기한다. 일부 구현예에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 별개로 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 결정화시키는 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본 명세서에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 오직 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 또한, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
약제학적 조성물
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바대로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 기초하여 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본 명세서에서 약제학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체라고도 불림)와 조합된다.
따라서, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대, 오염 중간체 또는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 제형은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질내 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다.
예시적인 약제학적 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서, 활성 성분으로서, 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 유화제, 현탁제 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대해, 예를 들어, 일반 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질병의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조하기 위한 일부 구현예에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이것은 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산되어서 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립제 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 습윤제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕괴제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토아니트 클레이; (9) 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용된다.
일부 구현예에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된, 본 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 스코어링되거나, 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 다른 코팅에 의해 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물 이외에, 일부 구현예에서, 액체 투여형은 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 현탁액은, 본 조성물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
일부 구현예에서, 직장 또는 질내 투여를 위한 제형은 본 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서, 체강에서 용융되고 활성제를 방출하는 좌제로서 제시된다.
본 조성물의 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.
일부 구현예에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 산제 및 스프레이는, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 눈 투여를 위한 점안액으로서 제형화된다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용한다. 일부 구현예에서, 음파 분무기는 (본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 유도하는) 전단에 물질을 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 일부 구현예에서, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 제형이 대상 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 점증제를 함유하는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 바로 전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말과 조합되어 본 조성물을 포함한다.
약제학적 조성물에서 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
개시된 화합물 및 장용 재료, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 또한 고려된다. 장용 재료는 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정한 pH에서 장액에서 주로 가용성인 중합체를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장)의 일부이고, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 회장원위부의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 재료는, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 재료는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인, 셀락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 구입 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 재료의 각각의 가용성은 공지되거나 시험관내에서 용이하게 결정 가능하다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉 질병의 단계, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 변한다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 질환, 환자의 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료학적 및/또는 예방학적 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 저하)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 이용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 용적에 따라 좌우된다.
경구 용량은 통상적으로 1일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위이다.
실시예
I. 시험관내 생물학적 평가
화합물은 하기 시험관내 평가를 이용하여 이의 MAGL 및 세린 가수분해효소 활성을 평가하도록 시험되었다.
시험관내 경쟁적 활성 기반 단백질 프로파일링
프로테옴(마우스 검정을 위한 마우스 뇌막 분획 또는 세포 용해물; 인간 검정을 위한 인간 전전두 피질 또는 세포막 분획)(50 ㎕, 1.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 37℃에서 변하는 농도의 저해제와 예비항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 HT-01(1.0 ㎕, DMSO 중 50 μM)을 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 추가 30분 동안 항온처리하였다. 반응을 SDS 로딩 완충액(15 ㎕ - 4X)으로 켄칭하고, SDS-PAGE 상에서 실행하였다. 겔 영상화 후에, ImageJ 1.43u 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다.
저해제 치료된 마우스로부터의 마우스 뇌 프로테옴의 제조
저해제를 7:2:1 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400)/에탄올/PBS(v/v/v)의 비히클 중에 경구 위관영양에 의해 야생형 ICR 마우스에 투여하였다. 각각의 동물을 투여 후 4시간에 희생시키고, 뇌를 제거하고, 뇌 프로테옴을 준비하고, 이전에 확립된 방법에 따라 분석하였다.
표 1에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 검정에서 1 μM 미만의 IC50으로 MAGL 저해 활성을 나타냈다.
II. 생체내 생물학적 평가
화합물은 하기 생체내 평가를 이용하여 이의 MAGL 및 세린 가수분해효소 활성을 평가하도록 시험되었다.
L-DOPA 유도된 이상운동증(LID)의 MPTP 병변이 있는 마카크 모델
연구는 L-DOPA에 의한 만성 반복-치료를 받고 후속하는 L-DOPA 치료에 반응하여 무도증 및 근육긴장이상 성질의 안정하고 재현 가능한 이상운동증을 나타낸 8마리의 암컷 MPTP 병변이 있는 사이노몰거스 마카크(10 내지 15연령)를 사용하였다.
MAGL 저해제인 화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg), 기준 약물 아만타딘(10 mg/kg) 및 비히클을 고용량의 L-DOPA(MadoparTM로서 투여됨) 전 2시간에 단일 용량으로서 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 각각의 동물에 개별화된 L-DOPA 용량은 약 3 내지 4시간 지속하는 강력하고 재현 가능한 항파킨슨병 효과를 유도하지만 장애를 입히는 이상운동증에 의해 손상되는 것이다. 동물을 L-DOPA 투여 후 6시간 기간 동안 비디오 기록하고, 이상운동증, 파킨슨병 장애, 항파킨슨병 이익(정기적)의 기간 및 품질에 대한 각각의 치료의 효과를 신경학자가 맹검으로 점수화하였다. 이상운동증은 비인간 영장류 이상운동증 순위 척도(NHPDysRS: non-human primate dyskinesia rating scale)를 이용하여 점수화되고, 장애는 원숭이 파킨슨병 장애 순위 척도(mPDRS: monkey parkinsonian disability rating scale)를 이용하여 점수화되었다.
연구 설계는 비히클, 10 mg/kg의 아만타딘, 3 mg/kg의 화합물 21, 10 mg/kg의 화합물 21 및 30 mg/kg의 화합물 21의 순서로 각각의 치료를 받은 모든 동물에 의해 상승 용량 크로스오버였다. MPTP 병변이 있는 마카크에서 화합물 21의 긴 반감기(16시간 내지 34시간)로 인한 기간 사이에 잠재적인 약력학적 캐리오버 및 비결합된 화합물이 신체로부터 제거된 후 지속하는 MAGL 생성된 약력학적 효과를 화합물 21이 저해하는 비가역적인 기전을 피하도록 상승 용량 설계가 선택되었다.
결과
L-DOPA 투여는 8마리 중 7마리의 비히클 전치료된 동물에서 쇠약하게 하는 이상운동증으로 항파킨슨병 효과를 유도하였다. 미리 결정된 기준에 기초하여, 1마리의 동물은 항이상운동 효과를 평가하는 데 필요한 이상운동증의 수준을 나타내지 않으므로 후속하는 분석에서 배제되었다.
아만타딘(10 mg/kg, p.o.)은 각각 투약 후 2시간 및 8시간에 1,300 및 1,500 ng/mL 의 평균 혈장 노출과 연관되었다. 아만타딘의 10 mg/kg 용량은 L-DOPA 투여 후 중간 피크 용량의 29% 감소를 생성하였지만(P < 0.05, 도 1a 및 도 1b), 파킨슨병 장애의 온화하고 통계적으로 유의미한 악화와 연관되었다(L-DOPA 투여 총 후 0 내지 2시간, P < 0.05, 도 1e).
화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg, p.o.)은 L-DOPA 투여에 의해 유도된 중간 피크 용량 이상운동증을 용량 의존적으로 감소시켰다(L-DOPA 총 후 0 내지 2시간, 도 1c 및 도 1d). 10 및 30 mg/kg의 경구 투여 후 화합물 21 중간 피크 용량 이상운동증은 각각 45% 및 35% 감소하였다. 동물 반응에서의 이종성으로 인해, 화합물 21 투여 후 0 내지 2시간 총 이상운동증 점수의 감소는 통계학적 유의도에 도달하지 않았다. 그러나, 이상운동증의 유의미한 감소가 L-DOPA 후 1시간 내지 2시간 간격에서 10 mg/kg 그룹에 대해 관찰되었다(도 1c). 근육긴장이상이 이 모델에서 제시한 이상운동증의 주요 형태이지만, 근육긴장이상 및 무도증 둘 다에서의 이익의 증거가 화합물 21 투여 후 관찰되었다(데이터 비기재). 중요하게는, 화합물 21(3, 10 및 30 mg/kg)은 L-DOPA의 항파킨슨병 작용에 영향을 미치지 않았다(도 1f).
화합물 21은 L-DOPA 유도된 이상운동증의 MPTP 병변이 있는 마카크 모델에서 항이상운동 효과를 생성하였다. 중간 이상운동증 순위에서 화합물 21의 치료 호과는 아만타딘의 치료학적 관련 용량보다 차수가 높았다. 중요하게는, 화합물 21은 L-DOPA의 항파킨슨병 효과에 영향을 미치지 않은 반면, 아만타딘은 파킨슨 장애의 악화와 연관되었다. 이 발견은 MAGL 저해제에 의해 파킨슨병에서 L-DOPA 유도된 이상운동증의 치료를 위한 새롭고 분화된 CNS 기전을 강조한다.
III. 파킨슨병 및 이상운동증을 갖는 환자에서 시험 화합물(화학식 I - XVII의 화합물)의 무작위화된, 위약 제어된 II상 연구
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275

Claims (16)

  1. 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상운동증을 치료하는 방법:
    [화학식 I']
    Figure pct00276

    (상기 식 중,
    R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
    R2는 -NR5R6이고;
    R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
    R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
    (i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
    (ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
    7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00277

    (상기 식 중,
    R1은 할로겐, -OR3, -SF5, -CN, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -C(O)OR9이고;
    R2는 -NR5R6이고;
    R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6아미노알킬로부터 선택되고;
    R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께
    (i) 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클; 또는
    (ii) 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    여기서 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하고;
    7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 추가의 O, N 또는 S를 선택적으로 함유하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 C1-6할로알킬, -C(O)OR9 및 -NR9SO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 4원 내지 6원 포화 단환식 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐, 옥소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 7원 내지 8원 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, -SF5 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1은 -CF3인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280
    ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00281
    ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 이상운동증은 레보도파-유도된 이상운동증인, 방법.
KR1020217026417A 2019-01-25 2020-01-24 Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법 KR20210120020A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962796941P 2019-01-25 2019-01-25
US62/796,941 2019-01-25
PCT/US2020/015083 WO2020154683A1 (en) 2019-01-25 2020-01-24 Methods of treating disease with magl inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210120020A true KR20210120020A (ko) 2021-10-06

Family

ID=71736532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217026417A KR20210120020A (ko) 2019-01-25 2020-01-24 Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20220110933A1 (ko)
EP (1) EP3914589A4 (ko)
JP (1) JP2022523668A (ko)
KR (1) KR20210120020A (ko)
CN (1) CN113330005A (ko)
AU (1) AU2020212596A1 (ko)
BR (1) BR112021014402A2 (ko)
CA (1) CA3125636A1 (ko)
CL (1) CL2021001922A1 (ko)
IL (1) IL284791A (ko)
MA (1) MA54827A (ko)
MX (1) MX2021008865A (ko)
SG (1) SG11202108008PA (ko)
WO (1) WO2020154683A1 (ko)
ZA (1) ZA202104709B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
MX2022005864A (es) * 2019-11-15 2022-08-16 H Lundbeck As Formas cristalinas de un inhibidor de magl.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9630979B2 (en) * 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
SI2800565T1 (sl) * 2012-01-06 2020-10-30 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Karbamatne spojine in metode izdelave in uporabe le-teh
ES2878041T3 (es) * 2015-03-18 2021-11-18 H Lundbeck As Carbamatos de piperazina y métodos para prepararlos y usarlos
JOP20190106A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JP2020506903A (ja) * 2017-01-23 2020-03-05 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害薬としての複素環式スピロ化合物
EP3793547A4 (en) * 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021001922A1 (es) 2022-04-22
BR112021014402A2 (pt) 2021-09-21
MA54827A (fr) 2022-05-04
CN113330005A (zh) 2021-08-31
MX2021008865A (es) 2021-10-26
CA3125636A1 (en) 2020-07-30
WO2020154683A1 (en) 2020-07-30
AU2020212596A1 (en) 2021-08-19
SG11202108008PA (en) 2021-08-30
IL284791A (en) 2021-08-31
US20220110933A1 (en) 2022-04-14
EP3914589A1 (en) 2021-12-01
ZA202104709B (en) 2023-01-25
JP2022523668A (ja) 2022-04-26
EP3914589A4 (en) 2022-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111032034B (zh) 螺环化合物及其制造和使用方法
EP3541820B1 (en) Magl inhibitors
WO2017087858A1 (en) Pyrazole compounds and methods of making and using same
EP3746421B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
KR20210019489A (ko) B형 간염 캡시드 조립 조절제
JP2024514990A (ja) ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2020502047A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤
EP3697781B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP2021503443A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
AU2020363381A1 (en) Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
TWI797111B (zh) 雙重magl及faah抑制劑
KR20210120020A (ko) Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법
JP2018537505A (ja) アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
KR20210097734A (ko) Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법
AU2017382217B2 (en) Diaryl purine derivatives with improved bioavailability