UA125523C2 - Інгібітори magl - Google Patents
Інгібітори magl Download PDFInfo
- Publication number
- UA125523C2 UA125523C2 UAA201905617A UAA201905617A UA125523C2 UA 125523 C2 UA125523 C2 UA 125523C2 UA A201905617 A UAA201905617 A UA A201905617A UA A201905617 A UAA201905617 A UA A201905617A UA 125523 C2 UA125523 C2 UA 125523C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- solvate
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1136
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 1085
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 1022
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 bicyclic carbamates Chemical class 0.000 abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 78
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 102100029814 Monoglyceride lipase Human genes 0.000 abstract 1
- 101710116393 Monoglyceride lipase Proteins 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1063
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 42
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102220571929 Lipase member M_S87A_mutation Human genes 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHYNJGHMBMXAFB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O YHYNJGHMBMXAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-dithiol Chemical compound SCCCCCCCCCCS UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- DIIGJZHDCJAJCG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)methylamino]butanoate Chemical compound COC1=CC=C(CNCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DIIGJZHDCJAJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFEHNXLFIGPWNB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O KFEHNXLFIGPWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- LTKKEEZMHGNDBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(5-chloro-2-formylphenoxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(COc2cc(Cl)ccc2C=O)CC1 LTKKEEZMHGNDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILPLJIXVYSSTFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 ILPLJIXVYSSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- FSFUKVULKDFFKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-chloro-5-formylphenoxy)butanoate Chemical compound ClC=1C=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=1)C=O FSFUKVULKDFFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKSTNNYAHZPRM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 CUKSTNNYAHZPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005398 Monoacylglycerol Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108020002334 Monoacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023655 Tic Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 101150101156 slc51a gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- ZLKJZZBCIFPWPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-chloro-2-formylphenoxy)butanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=1)C=O ZLKJZZBCIFPWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCZATBPIZHRPEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound NCCC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C NCZATBPIZHRPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCN XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CC(F)(F)F NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSYMGKKRHIYIH-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O CTSYMGKKRHIYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRLZGCXLNNMFL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 PCRLZGCXLNNMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQXALZOVLWZSE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 NEQXALZOVLWZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001556567 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Species 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005589 Calophyllum inophyllum Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000408495 Iton Species 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000408490 Sovia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N acetyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=O BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PAILVKQSHRJIPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CO)CC1 PAILVKQSHRJIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(O)CC1 BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical group C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- OMPKWOGDEJPZKA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-formyl-5-(trifluoromethyl)phenoxy]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(=O)C1=C(OC2(CC2)C(=O)OC)C=C(C=C1)C(F)(F)F OMPKWOGDEJPZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJWVJURYXOHOO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CC1 KPJWVJURYXOHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 102200097289 rs199472830 Human genes 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFKRGUNOCAAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-formyl-5-(trifluoromethyl)phenoxy]butanoate Chemical compound C(=O)C1=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=C1)C(F)(F)F LXCFKRGUNOCAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDPTGSMBXRWMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-formyl-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)anilino]butanoate Chemical compound C(=O)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)N(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C=C1)OC ZDDPTGSMBXRWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNOPEBFRXYFMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-formyl-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)anilino]butanoate Chemical compound C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C=C1)OC RHNOPEBFRXYFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
В даному документі представлені спіроциклічні і конденсовані біциклічні карбамати і фармацевтичні композиції, які містять вказані сполуки. Передбачені сполуки і композиції застосовні як модулятори MAGL. Крім того, передбачені сполуки і композиції застосовні для лікування болю.
Description
Посилання на споріднені заявки
Дана заявка просить пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Мо 62/423102, поданої 16 листопада 2016 р., яка повністю включена в даний документ шляхом посилання.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Моноацилгліцерол-ліпаза (МАСІ) представляє собою фермент, який відповідає за гідроліз ендоканабіноїдів, таких як 2-АсСі (2-арахідоноїлгліцерин), ліпід на основі арахідонату, в нервовій системі.
Коротке розкриття даного винаходу
В даному розкритті передбачені, наприклад, сполуки і композиції, які Є модуляторами МАСІ, і їх застосування в якості лікарських засобів, способи їх отримання і фармацевтичні композиції, які містять розкриті сполуки в якості щонайменше одного активного інгредієнта. В даному розкритті також передбачене застосування розкритих сполук в якості лікарських засобів та/або при виробництві лікарських засобів для інгібування активності МАСІ у теплокровних тварин, таких як люди.
Згідно з одним аспектом передбачена сполука формули (1): ік (я о
КТ Ах, си ШЕ ! вчшя Ох и Меч ; ді-х СЕ,
Формула (1); де: ям опт ат па чн х-представляє собою --- М або ТО ;
Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНе-;
У представляє собою -О- або -М(В7)-;
А! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, -«СВ"А»)р-У-(СВИА»)а-НЯ або -«"СВ"А»-Сз-вциклоалкіл- Не; кожен Кг незалежно обраний з галогену, -СМ, С:і-валкілу, Сі-галогеналкілу, -Сч1- валкіл(гетероциклоалкілу), -ОВ' і -ССО)МА 888;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С:-валкілу, або Р" і Е», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вциклоалкільне кільце;
АВ? представляє собою -СО2НВУ, -С(О)В"9 або -С(0)0-(СВ8/283)-ОС(О)В;
В' представляє собою Н, С.-валкіл або -502Н88;
В? представляє собою С.-валкіл;
В? представляє собою Н або С: -валкіл;
В'Є представляє собою С.-валкіл або -МНОО»Н-;
В" представляє собою С. -валкіл або С: -валкоксі;
В'2 ії КЗ кожен незалежно представляє собою Н або С. -валкіл; кожен К'" незалежно обраний з Н, С:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, -
Сі-валкіл(гетероциклоалкілу), -С1-валкіл-С(О)(гетероциклоалкілу), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен КЗ ї ЕК"? незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-«єгалогеналкілу, циклоалкілу, арилу і гетероарилу, або КЗ і В, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома 220; кожен К2? незалежно обраний з галогену, С.:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, оксо, -СМ і Сз- вциклоалкілу;
В? представляє собою С -валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4; п представляє собою 0, 1, 2, З або 4; р представляє собою 2, З або 4; д представляє собою 1, 2 або 3, і
БО Ї представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де т представляє собою 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де т представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"В»)р-У-(СВ"А»)а-Н5. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ХМ представляє собою -0О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де У представляє собою -М(А/)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -502Н8. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де д представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де р представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Її представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Її представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Її представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен К" і КЕ? незалежно обраний з Н і сС.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен К" і Е? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КУ представляє собою -С(О0)ОН". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ? представляє собою С-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КУ представляє собою -С(О)Н'О. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К'"? представляє собою -МН5ОО»2В2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КУ представляє собою -С(0)0-(СВ'2А"З)-ОС(0О)8". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою Сі-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К" представляє собою Сі-валкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -505-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЗ представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ї) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЗ представляє собою С -валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -СН»о-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або ча тю
А, , чи . . . сольват, де -- представляє собою -- - Згідно з деякими варіантами здійснення ді передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де 7-7 я М в представляє собою М- - Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена г д) сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де - представляє чн - М | М собою Мт - Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен К? незалежно обраний з галогену, С:-валкілу і Сі-єгалогеналкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен К- представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожен К2 представляє собою -СЕз.
Згідно з іншим аспектом передбачена сполука, обрана з: у. гас и тон ат, о св 3 х р; тт Ж и я МГ То свз
І м х мні Я
М мон Ше
ЕС КІ о Сз у; чн пе ра одне ана й а З ( м со сс Й й ще но-
М- з о з 9 СЕ Но. о і Н х кас ча ШЕ -ФХ і; і і. Ез Є
Н Н і че ї 1 р с ра
Ше «Мо, ЯМ ! М
НМ. я о сь іш пода
Хо СТ ах да ца - все ОМ О ов
З АС. ях, с р- оон , чи: , о о) р
Х-он оон є
Мн п-е я ос с - їх ОБ ка М і фа ШО и ра пла о ше шк мя Ї М ОосО о св хм й й -
Я | хо ш- о
Х М д-л--и ТОН о тон
От п й вай й - гасу й о СЕЗ сіння лі О СЕЗ лю Ше т н я і-- ра вк ре я ни ен ни: І МО Овз міш ЩІ Як 4 х пи є Ти хо чи
М. и тон х БОооМ и цн о ц -Х о Еабя Моитон Бас. я й що ств ан ом й ес о св її о ста и о сРа ли ит тато т ї НІЙ МО св о | Й М ІФ СЕЗ 4 те хо т | М Мо - КОН ноОосС. и МН р Ше си «М н
Ох 00 СЕЗ Евб-- ий 7 о се кара: и р нн що рем ї М о СЕЗ й КМ 0000 сСКа с М і мі з мч вени ЕН ве нос гзс ще іч ї ра о се дну . нооси ї ла о с ї и а цен ве и шен ра я што Ме ром Тогов 7 рани: ЧИ. М і сор-- ше нн хо дОМе
БОоМма й нм нм ноос кл в. і то
Кри К- та
Мав) я К
М ц А ра ре б с о:
Мн Ж. вічний ра о св; г до ПИ ниви СИ 5 у в ОО а чин чани че кн шщ-о КАК кл х ре рад уанно я Я УТ І т "щ7 Го "СЕЗ ЗУ Н т "М 7 Кая Я мое с м з Мі з хе , Кк і хс- , або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з іншим аспектом передбачена сполука, обрана з: й як
Кл Сан нос раді
Ко р додеи м о еавати я най г ве 0 сте шк о с сш тм раль Ж. роя ї- рве ро ча і р щі о Комо Со ев, м м и не кі
Кн ) Я, х - щі рн
Жди ння ;
М У он й. яко 2ОН щ-б но 3 ї ї бе чо "нн оо дон
Би ЕС и ши а с дев г гі її причи що Ви ТЯ теки дих ол нн пр я йти ТУ ето талтов мон Я Мк пе о В у а МК о гас Мі 7 М | М щі ! а я не чи боти г т 5 рн К Пе я хо -- хо х0-4 он рн о о Що ди і І ря Я ли У тка "СЕЗ ме Щ. тм о ж СЕЗ мо і і і
ОО . КО шк і хе , або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить описану в даному документі сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Згідно з іншим варіантом здійснення передбачений спосіб лікування болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення біль представляє собою невропатичний біль.
Згідно з деякими варіантами здійснення біль представляє собою запальний біль.
Згідно з іншим варіантом здійснення передбачений спосіб лікування захворювання або порушення у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, причому захворювання або порушення представляє собою обране з групи, яка складається з епілепсії/припадочного розладу, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби Альцгеймера і болю в животі, зв'язаного з синдромом подразненого кишечнику. Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою епілепсію/припадочний розлад. Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою розсіяний склероз. Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою нейромієліт зорового нерва (ММО). Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою синдром Туретта. Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою хворобу Альцгеймера.
Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання або порушення представляє собою біль у животі, зв'язаний з синдромом подразненого кишечнику.
Згідно з іншим варіантом здійснення передбачений спосіб лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (АОНО) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формули (І)
Зо або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Докладний опис даного винаходу
Даний винахід направлений, щонайменше частково, на сполуки, здатні інгібувати МАСГ.
Як використовується в даному документі і в доданій формулі винаходу, форми однини включають множину об'єктів посилання, якщо контекст явно не диктує інше. Таким чином, наприклад, посилання на "засіб" включає багато таких засобів, а посилання на "клітину" включає посилання на одну або декілька клітин (або на багато клітин) і їх еквіваленти. Коли діапазони використовується в даному документі для таких фізичних властивостей, як молекулярна маса, або таких хімічних властивостей, як хімічні формули, всі комбінації і підкомбінації діапазонів і конкретні варіанти здійснення в них призначені для включення. Термін "приблизно" стосовно числа або числового діапазону означає, що вказане число або числовий діапазон є приблизним в межах експериментальної мінливості (або в межах статистичної похибки експерименту), і, таким чином, число або числовий діапазон варіює від 195 до 1595 від вказаного числа або числового діапазону. Термін "який містить" (і споріднені терміни, такі як "містить" або "який має", або "який включає") не призначений для виключення того, що згідно з іншими визначеними варіантами здійснення, наприклад, згідно з варіантом здійснення будь-якої композиції речовини, композиції, способу або процесу тощо, описаного в даному документі, може "складатися з" або "складатися по суті з" описаних ознак.
Визначення
Як використовується в описі і доданій формулі винаходу, якщо не вказано інше, наступні терміни характеризуються значенням, вказаним нижче.
Як використовується в даному документі, Сі-Сх включає С1-С2, Сб1-б3з ... б1-Сх. С1-Сх відноситься до числа атомів вуглецю, з яких складається фрагмент, до якого він відноситься (за виключенням необов'язкових замісників). "Аміно" відноситься до радикала -МН».
"Ціано" відноситься до радикала -СМ. "Нітро" відноситься до радикала -МО». "Окса" відноситься до радикала -О-. "Оксо" відноситься до радикала -0. "Тіоксо" відноситься до радикала -5. "Іміно" відноситься до радикала -М-Н. "Оксимо" відноситься до радикала -М-ОН. "Алкіл" або "алкілен" відноситься до радикала з нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, який складається виключно з атомів вуглецю і водню, який не містить ненасиченості, який містить від одного до п'ятнадцяти атомів вуглецю (наприклад, С1-Сн5 алкіл).
Згідно з певними варіантами здійснення алкіл містить від одного до тринадцяти атомів вуглецю (наприклад, Сі1-Сіз алкіл). Згідно з певними варіантами здійснення алкіл містить від одного до восьми атомів вуглецю (наприклад, С1-Св алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від одного до шести атомів вуглецю (наприклад, Сі-Св алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від одного до п'яти атомів вуглецю (наприклад, С1-С5 алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від одного до чотирьох атомів вуглецю (наприклад, Сі-С4 алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від одного до трьох атомів вуглецю (наприклад, С1-Сз алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від одного до двох атомів вуглецю (наприклад, С1-С2 алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить один атом вуглецю (наприклад, С: алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від п'яти до п'ятнадцяти атомів вуглецю (наприклад, С5-С15 алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від п'яти до восьми атомів вуглецю (наприклад, С5-Св алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, С2-С» алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкіл містить від трьох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, Сз-Св алкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення алкільна група обрана з метилу, етилу, 1-пропілу (н-пропілу), 1-метилетилу (ізо-пропілу), 1-бутилу (н-бутилу), 1-метилпропілу (втор-бутилу), 2-метилпропілу (ізо-бутилу), 1,1-диметилетилу (трет-бутилу) і 1-пентилу (н-пентилу). Алкіл приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком. Якщо спеціально не вказано інше в описі, алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: гало, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНа, -5582, -ОС(О)Не, -М(Нг)2, -С(0)На, -С(0)0ОНг, -С(О)М(В2)», -
М(На)С(О)юВ, -ОС(О)-МАев, -М(На)С(О)В -М(В)Б(ОХВІ (де Ї представляє собою 1 або 2), -
З(ОЮВ: (де ї представляє собою 1 або 2), -5Х0)8! (де Її представляє собою 1 або 2) і-
З(ОХМ(Нг)26 (де Ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ка представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожен Е" представляє собою незалежно алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкоксі" відноситься до радикала, зв'язаного через атом кисню формули -О-алкілу, де алкіл представляє собою алкільний ланцюг, як визначено вище. "Алкеніл" відноситься до радикальної групи вуглеводневого ланцюга з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, яка складається виключно з атомів вуглецю і водню, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і яка містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю. Згідно з визначеними варіантами здійснення алкеніл містить від двох до восьми атомів вуглецю. Згідно з іншими варіантами здійснення алкеніл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. Алкеніл приєднаний до решти молекули простим зв'язком, наприклад, етеніл (тобто вініл), проп-1-еніл (наприклад, аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл тощо. Якщо спеціально не вказано інше в описі, алкенільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОНВ2, -582, -0ОС(0)-В, -М(В2)2, -ФС(0)Н2а, -С(О0)ОНВа, -С(О)М(В2)2, -М(Н)С(ООВІ, 5оО -ОФ(0)- МмАев!, -Щ(Не)С(О)В, -МЩ(НУ)Б(О)ВІ (де ї представляє собою 1 або 2), -;(О)ОВ: (де ї представляє собою 1 або 2), -5(О)В! (де Її представляє собою 1 або 2) і -;(ОЖ(В2)2 (де ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ке представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожен Б! представляє собою незалежно алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкініл" відноситься до радикальної групи вуглеводневого ланцюга з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, яка складається виключно з атомів вуглецю і водню, яка містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, яка містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю. Згідно з деякими варіантами здійснення алкініл містить від двох до восьми атомів 60 вуглецю. Згідно з іншими варіантами здійснення алкініл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. Алкініл приєднаний до решти молекули простим зв'язком, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл тощо. Якщо спеціально не вказано інше в описі, алкінільна група необов'язково заміщена одним або декількома з наступних замісників: галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, іміно, оксимо, триметилсиланіл, -ОВ2, -552, -0ОС(О)Ве, -М(В2)2, -«С(0)В8е, -(О030НУ, -
Ф(ОМ(В2г)2, -М(На)С(ООВІ, -ОС(О0)-МВев!, -Щ(В)С(ОВІ, -М(В2)5(ОВІ (де ї представляє собою 1 або 2), -БІОХО В: (де ї представляє собою 1 або 2), -(ОХВ! (де Її представляє собою 1 або 2) і -
З(ОХМ(Н2)26 (де Ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ка представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожен Е" представляє собою незалежно алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Арил" відноситься до радикала, отриманого з ароматичної моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи шляхом видалення атома водню з кільцевого атома вуглецю.
Ароматична моноціклична або мультициклічна вуглеводнева кільцева система містить тільки водень і вуглець від шести до вісімнадцяти атомів вуглецю, де щонайменше одне з кілець в кільцевій системі є повністю ненасиченим, тобто містить циклічну делокалізовану (4п ж 2) л- електронну систему відповідно до теорії Хюккеля. Кільцева система, з якої отримані арильні групи, включає, без обмежень, такі групи, як бензол, флуорен, індан, інден, тетралін і нафталін.
Якщо спеціально не вказано інше в описі, термін "арил" або префікс "ар" (такий як "аралкіл") призначений для включення арильних радикалів, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, фторалкілу, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -НР-ОрНа, -Н8»-ОС(0)-На, -В8Р-ОС(0)-Ова, -А»-ОС(О)-М(Р2)», -ВР-М(Нг)2, -НР-С(0)На, -Н»-С(0)ОНа, -ВЬ-С(О)М(Н2г)2, -АР-О-Не-С(О)М(Ваг)2,.--А-М(НІС(ООоа, -Ве-М(Нга)С(О)На, -ВР-М(На)Б(ОНН: (де Її представляє собою 1 або 2), -А»-Б(О)ОВ2 (де ї представляє собою 1 або 2), -АУ-5(ОВ: (де ї представляє собою 1 або 2) і -А-5(ОХМ(В2)» (де ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ка представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил (необов'язково заміщений однією або декількома гало-групами), аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожен г? представляє собою незалежно прямий зв'язок або нерозгалужений або розгалужений
Зо алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і КК представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "Арилоксі" відноситься до радикала, зв'язаного через атом кисню формули -О-арил, де арил є таким, як визначено вище. "Аралкіл" відноситься до радикала формули -В:-арил, де К: представляє собою алкіленовий ланцюг, як визначено вище, наприклад, метилен, етилен тощо. Частина алкіленового ланцюга аралкільного радикала необов'язково заміщена, як описано вище для алкіленового ланцюга.
Арильна частина аралкільного радикала необов'язково заміщена, як описано вище для арильної групи. "Аралкілоксі" відноситься до радикала, зв'язаного через атом кисню формуль -О-аралкіл, де аралкіл є таким, як визначено вище. "Аралкеніл" відноситься до радикала формули -НО-арил, де КЗ представляє собою алкеніленовий ланцюг, як визначено вище. Арильна частина аралкенільного радикала необов'язково заміщена, як описано вище для арильної групи. Частина алкеніленового ланцюга аралкенільного радикала необов'язково заміщена, як визначено вище для алкеніленової групи. "Аралкініл" відноситься до радикала формули -Не-арил, де Ке представляє собою алкініленовий ланцюг, як визначено вище. Арильна частина аралкінільного радикала необов'язково заміщена, як описано вище для арильної групи. Частина алкініленового ланцюга аралкінільного радикала необов'язково заміщена, як визначено вище для алкініленового ланцюга. "Циклоалкіл" відноситься до стабільного неароматичного моноциклічного або поліциклічного вуглеводневого радикала, який складається виключно з атомів вуглецю і водню, який включає конденсовані або мостикові кільцеві системи, які містять від трьох до п'ятнадцяти атомів вуглецю. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох до десяти атомів вуглецю. Згідно з іншими варіантами здійснення циклоалкіл містить від п'яти до семи атомів вуглецю. Циклоалкіл приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком. Циклоалкіли є насиченими (тобто містять тільки одинарні зв'язки С-С) або частково ненасиченими (тобто містять один або декілька подвійних зв'язків або потрійних зв'язків). Приклади моноциклічних циклоалкілів включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Згідно з певними варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох бо до восьми атомів вуглецю (наприклад, Сз-Св циклоалкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох до семи атомів вуглецю (наприклад, Сз-С7 циклоалкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох до шести атомів вуглецю (наприклад, Сз-Сє циклоалкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, Сз-С5 циклоалкіл). Згідно з іншими варіантами здійснення циклоалкіл містить від трьох до чотирьох атомів вуглецю (наприклад, Сз-С4 циклоалкіл). Частково ненасичений циклоалкіл також називають "циклоалкеніл". Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають, наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. Поліциклічні циклоалкільні радикали включають, наприклад, адамантил, норборніл (наприклад, біцикло(2.2.1|Ігептаніл), норборненіл, декалініл, 7,7- диметилбіцикло|2.2.1|1гептаніл тощо. Якщо спеціально не вказано інше в описі, термін "циклоалкіл" припускає включення циклоалкільних радикалів, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, фторалкілу, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -НР-ОНа, -НР-ОС(0)-На, -НЬ-ОС(0)-ОНВа, -85-ОС(0)-М(Нг)2, -ВР-М(Нг)», -ВР-С(О0)На, -8З-С(0)ОН82, -ВР-С(ОМ(В2)2, -АР-0О-Не-С(О)М(В2)», -Ве-м(нУС(о)ве, -В-М(Не)С(О)Не, -ВЬ-М(Не)5(ОННУ (де ї представляє собою 1 або 2), -В5-Б(О)ОВ: (де ї представляє собою 1 або 2), -8У-5(0)82 (де Її представляє собою 1 або 2) і -ВР-Б(О(В2)2 (де Ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ба представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил (необов'язково заміщений однією або декількома галогеновими групами), аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожен КЕ? представляє собою незалежно прямий зв'язок або нерозгалужений або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і Кс представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг. "Гало" або "галоген" відноситься до замісників, які містять бром, хлор, фтор або йод. "Галогеналкіл" відноситься до алкільного радикала, як визначено вище, який заміщений одним або декількома радикалами галогену, як визначено вище. "Фторалкіл" відноситься до алкільного радикала, як визначено вище, який заміщений одним або декількома фторрадикалами, як визначено вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, фторметил, /2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил тощо. алкільна частина
Зо фторалкільного радикала необов'язково заміщена, як визначено вище для алкільної групи. "Галогеналкоксі" відноситься до алкоксирадикала, як визначено вище, який заміщений одним або декількома радикалами галогену, як визначено вище. "Гетероциклоалкіл" відноситься до стабільного 3-18-ч-ленного неароматичного кільцевого радикала, який містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю і від одного до шести гетероатомів, обраних з азоту, кисню і сірки. Якщо спеціально не вказано інше в описі, гетероциклоалкільний радикал представляє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка включає конденсовані, спіро- або мостикові кільцеві системи. Гетероатоми в гетероциклоалкільному радикалі необов'язково окиснюються. Один або декілька атомів азоту, якщо вони присутні, необов'язково є кватернізованими.
Гетероциклоалкільний радикал частково або повністю насичений. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклоалкіл приєднаний до решти молекули через будь-який атом кільця(кілець). Приклади таких гетероциклоалкільних радикалів включають, без обмеження, діоксоланіл, тієнілі/1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксотіоморфолініл і 1,1-диоксотіоморфолініл.
Якщо спеціально не вказано інше в описі, мається на увазі, що термін "гетероциклоалкіл" включає гетероциклоалкільні радикали, як визначено вище, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, обраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, фторалкілу, оксо, тіоксо, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -НР-ОНе, -Н8Р-ОС(0)-Не, -Н»-ОС(0)-ОНе, -АР-ОС(0)-М(В2)», -ВР-М(Ваг)2, -ВР-С(0)На, -8Р-С(О0)ОН2, -В-С(ОМ(В2)2, -В5-0О-8е-С(О)М(В2)2, -АЗ-М(НІС(ОЮВа, -Во-(Нг)С(О)Не, -ВО-М(Н)Б(ОННа (де ї представляє собою 1 або 2), -В'-Б(0)ОВ2 (де і представляє собою 1 або 2), -АУ-5(ОВ: (де ї представляє собою 1 або 2) і -А-5(ОХМ(В2)» (де ї представляє собою 1 або 2), де кожен Ка представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожен КЕ? представляє собою незалежно прямий зв'язок або нерозгалужений або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, і Кс представляє собою бо нерозгалужений або розгалужений алкілен або алкеніленовий ланцюг.
"Гетероарил" відноситься до радикала, отриманого з 5-18-ч-ленного ароматичного кільцевого радикала, який містить від одного до сімнадцяти атомів вуглецю і від одного до шести гетероатомів, обраних з азоту, кисню і сірки. Гетероарильний радикал, який використовується в даному документі, представляє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, в якій щонайменше одне з кілець в кільцевій системі є повністю ненасиченим, тобто містить циклічну делокалізовану (4п42) л-електронну систему відповідно до теорії Хюккеля. Гетероарил включає конденсовані або мостикові кільцеві системи. Гетероатом(и) в гетероарильному радикалі необов'язково окиснений. Один або декілька атомів азоту, якщо вони присутні, необов'язково є кватернізованими. Гетероарил приєднаний до решти молекули через будь-який атом кільця. Якщо спеціально не вказано інше в описі, мається на увазі, що термін "гетероарил" включає гетероарильні радикали, як визначено вище, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, обраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, галогеналкілу, оксо, тіоксо, ціано, нітро, арилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -Не- она, -5-ОС(0)-ВНае, -85-ОС(0)-ОНВа, -8»-ОС(О)-М(Ваг)», -В»-М(Ваг)», -8Р-С(О)Ва, -АЗ-С(О)О а, -ВЬ-
С(ОМ(В2)2, -АР-0О-Не-С(О)М(В2)2, -В-М(ВНг)С(ООВе, -8-М(НУІС(О)Не, -8Р-М(НУ)Б(ОННа (де ї представляє собою 1 або 2), -8-5(0)ОВ2 (де Її представляє собою 1 або 2), -85-5(ОВ2 (де ї представляє собою 1 або 2) і -АЗ-5(ОЖ(В2)2 (де Її представляє собою 1 або 2), де кожен Ка представляє собою незалежно водень, алкіл, фторалкіл, циклоалкіл, циклоалкілулкил, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, кожен В? представляє собою незалежно прямий зв'язок або нерозгалужений або розгалужений алкілен або алкеніленовий ланцюг, і К- представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен або алкеніленовий ланцюг. "М-гетероарил" відноситься до визначеного вище гетероарильного радикала, який містить щонайменше один азот, і причому точка приєднання гетероарильного радикала до решти молекули знаходиться через атом азоту в гетероарильному радикалі. М-гетероарильний радикал необов'язково заміщений, як описано вище для гетероарильних радикалів. "С-гетероарил" відноситься до визначеного вище гетероарильного радикала, і причому точка приєднання гетероарильного радикала до решти молекули знаходиться через атом
Зо вуглецю в гетероарильному радикалі. С-гетероарильний радикал необов'язково заміщений, як описано вище для гетероарильних радикалів. "Гетероарилоксі" відноситься до радикала, зв'язаного через атом кисню формули -0О- гетероарил, де гетероарил є таким, як визначено вище. "Гетероарилалкіл" відноситься до радикала формули -Не-гетероарил, де К- представляє собою алкіленовий ланцюг, як визначено вище. Якщо гетероарил представляє собою азотвмісний гетероарил, гетероарил необов'язково приєднаний до алкільного радикала у атома азоту. Алкіленовий ланцюг гетероарилалкільного радикала необов'язково заміщений, як визначено вище для алкіленового ланцюга. Гетероарильна частина гетероарилалкільного радикала необов'язково заміщена, як визначено вище для гетероарильної групи. "Гетероарилалкоксі" відноситься до радикала, зв'язаного через атом кисню формули -О-
Ве-гетероарил, де КУ представляє собою алкіленовий ланцюг, як визначено вище. Якщо гетероарил представляє собою азотвмісний гетероарил, гетероарил необов'язково приєднаний до алкільного радикала у атома азоту. Алкіленовий ланцюг гетероарилалкоксирадикала необов'язково заміщений, як визначено вище для алкіленового ланцюга. Гетероарильна частина гетероарилалкоксирадикала необов'язково заміщена, як визначено вище для гетероарильної групи.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі сполуки містять один або декілька асиметричних центрів і, таким чином, дають енантіомери, діастереомери і інші стереоізомерні форми, які визначені в термінах абсолютної стереохімії як (К)- або (5)-. Якщо не вказано інше, мається на увазі, що всі стереоіїізомерні форми розкритих в даному документі сполук розглядаються в даному винаході. Коли описані в даному документі сполуки містять алкенові подвійні зв'язки і, якщо не вказано інше, мається на увазі, що це розкриття включає як
Е, так і 7 геометричні ізомери (наприклад, цис або транс). Аналогічно, всі можливі ізомери, а також їх рацемічні і оптичні чисті форми і всі таутомерні форми також повинні бути включені.
Термін "геометричний ізомер" відноситься до Е або 7 геометричних ізомерів (наприклад, цис або транс) алкенового подвійного зв'язку. Термін "позиційний ізомер" відноситься до структурних ізомерів навколо центрального кільця, таких як орто-, мета- і параіїзомери навколо бензольного кільця. "Таутомер" відноситься до молекули, в якій можливий зсув протона від одного атома 60 молекули до іншого атома тієї ж молекули. Згідно з визначеними варіантами здійснення представлені в даному документі сполуки існують в вигляді таутомерів. В умовах, коли таутомеризація можлива, буде існувати хімічна рівновага таутомерів. Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох факторів, які включають фізичний стан, температуру, розчинник і рН. Деякі приклади таутомерної рівноваги включають:
Кох М о З дн
Н М м н - міш Мн Ме
Ж "мн, Ж юн Кость Кс ей «а (у х ї я в шк бок -к «нем, шк болем,
Ма 10 щ 5 , Ач й шк Ну Ме н як я 5 Н ри щі и ак по МИ
М її де ї Од у У ою ит н М он - та "Необов'язково" означає, що далі описана подія або обставина може або не може відбутися, і що опис включає випадки, коли відбувається подія або обставина, і випадки, в яких цього не відбувається. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал є заміщеним або ні, і що опис включає як заміщені арильні радикали, так і арильні радикали, які не містять заміщення. "Фармацевтично прийнятна сіль" включає як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи. Передбачається, що фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з описаних в даному документі піразольних сполук охоплює будь-які і всі фармацевтично придатні форми солей.
Переважними фармацевтично придатними солями описаних в даному документі сполук є фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти і фармацевтично прийнятні солі приєднання основи. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є біологічно або іншим чином небажаними і які утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, йодистоводнева кислота, фтористоводнева кислота, фосфорна кислота тощо. Також включені солі, які утворюються з органічними кислотами, такими як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксіалюканові кислоти, алкандіоєві кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфокислоти тощо і включають, наприклад, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту,
Зо мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо. Таким чином, ілюстративні солі включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, нітрати, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, трифторацетати, пропіонати, каприлати, ізобутатирати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, манделати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, фталати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, фенілацетати, цитрати, лактати, малати, тартрати, метансульфонати тощо (дивіться, наприклад, Веде 5.М. еї аї., "Рпаптасешііса! Зав," Чошцгпа! ої РНаптасеціїсаІ Зсіепсе, 66:1-19 (1997)). Солі приєднання кислоти основних сполук отримують контактуванням форм вільної основи з достатньою кількістю бажаної кислоти для отримання солі. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Ці солі отримують з додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятні солі приєднання основи утворюються з металами або амінами, такими як лужні і лужноземельні метали або органічні аміни. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо.
Солі, отримані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни які зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, наприклад, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триєтиламін, трипропіламін, етаноламін, дієтаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, М,М- дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, етилендіанілін, М- метилглюкамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М- етилпіперидин, поліамінові смоли тощо. Дивіться Вегде еї а!., вище.
Як використовується в даному документі, "лікування" або "лікувати", або "пом'якшення", або "покращення" використовується в даному документі взаємозамінним чином. Ці терміни відносяться до підходу для отримання корисних або бажаних результатів, включаючи, окрім іншого, терапевтичну користь та/або профілактичну користь. Під "-ерапевтичною користю" розуміють викорінювання або покращення основного захворювання, яке підлягає лікуванню.
Крім того, терапевтична користь досягається за рахунок усунення або послаблення одного або декількох фізіологічних симптомів, зв'язаних з порушенням, яке лежить в основі, так що у пацієнта спостерігається покращення, не дивлячись на те, що пацієнт все ще уражений порушенням, яке лежить в основі. Для профілактичної користі композиції вводять пацієнту з ризиком розвитку конкретного захворювання або пацієнту, який повідомляє про один або декілька фізіологічних симптомів захворювання, навіть якщо діагноз цього захворювання не був поставлений.
Сполуки
Описані в даному документі сполуки формули (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) є модуляторами МАСІ. Ці сполуки і композиції, які містять ці сполуки, застосовні для лікування болю. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки формули (І), (Іа), (Іага), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) застосовні для лікування епілепсії/припадочного розладу,
Зо розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби
Альцгеймера або болю в животі, зв'язаного з синдром подразненого кишечнику.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (1): (ва д х мето, о пит доста
МТ А кс нку ; ді СЕз ех Формула (1); де: й ра е нт т мя рах ле що й ту ща ! 5 я у М НИ см. а) нан: Ше шк з - представляє собою -- , Ман або - ;
Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНе-;
У представляє собою -О- або -М(В7)-;
А! представляє собою -(СВ"В5)т-Не, -««СВ"В»)р-У-(СВ"А»)а-АЄ або -««СВ"В5)-Сз-вциклоалкіл- Не; кожен Кг незалежно обраний з галогену, -СМ, Ствалкілу, Сі-єгалогеналкілу, -С- валкіл(гетероциклоалкілу), -ОВ' і -ХО)МА 88;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С:-валкілу, або Р" і Е», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вциклоалкільне кільце;
Ве представляє собою -СО»2Не, -С(О)В/9 або -0(0)0-(СІ812А3)-ОС(О)В;
В' представляє собою Н, Сз-валкіл або -502Н88;
ВЗ представляє собою Сі-валкіл;
В? представляє собою Н або С: -валкіл;
БО В'Є представляє собою С.-валкіл або -МНОО»Н-;
А" представляє собою С. -валкіл або С.-валкоксі;
В": ВЗ кожен незалежно представляє собою Н або С.-валкіл;
кожен К'" незалежно обраний з Н, С:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, -
Сі-валкіл(гетероциклоалкілу), -С1-валкіл-С(О)(гетероциклоалкілу), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен КЗ ї ЕК"? незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-«єгалогеналкілу, циклоалкілу, арилу і гетероарилу, або 8 ї Кк, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома 220; кожен К2? незалежно обраний з галогену, С.:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, оксо, -СМ і Сз- вциклоалкілу;
В? представляє собою С -валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4; п представляє собою 0, 1, 2, З або 4; р представляє собою 2, З або 4; д представляє собою 1, 2 або 3, і
Ї представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її кор я Мо ши (х) Са фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де з... представляє собою ше . Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично дк Й І" м Ах («) я прийнятна сіль або сольват, де -.- представляє собою (/(/(/0-- - Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вит, ШО а син ЧИ або сольват, де "7 представляє собою ат тн .
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНо-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -5-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -505-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її
Ко) фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СНеСН:»З)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -СНе-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
СО». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-НЄ, і Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В" представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, і КЗ представляє собою -СО2СНеоСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль
БО або сольват, де К' представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і К представляє собою -С(О)А9. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
С(О)МНьЗО»СН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і Кб представляє собою -С(0)0-(СІВ'2А"53)-ОС(О)Н". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"В5)т-Ре, і КУЄ представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)В". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ' представляє собою -(СВ"Н»)т-НЯУ, і В? представляє собою -
С(ООСНгОС(ОЮСНоСН:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою - (СА) т-Ре, і КеЄ представляє собою -С(О)ОСНгОС(ООСНІ(СНЗ)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СНВ"Н»)и-НЯ, і Кб представляє собою (-«-
С(ООСНгОС(ОС(СН»з)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-Не, і КУ представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)СН(СНЗз)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ії т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НеЄ, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С..- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ" представляє собою -(СВ"ВУ)т-Не, і кожен КЕ" і
В? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве
Ко) представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і КЕ" і 2? незалежно обрані з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і БК ії КЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, Ве представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен К" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"НА»)и-НЯ, Вб представляє собою -СО»Н, т представляє собою З, і кожен Б" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" ії ЕК? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами 60 здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 3, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н ії С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2В, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і БК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЯК! представляє собою -(СВ"Н»)т-НУ, В? представляє собою -СО2Н?, ВЗ представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
ВУ представляє собою -СО2НУ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-х-(СВ"А)а-Не, ії КУ представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"АЗ)р-У-(СВ"А»)4-Не, і У представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль
Ко) або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"В»)р-У-(СВ"НА»)а-НЯ, і К5 представляє собою -
СОхНосН:». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
У представляє собою -0-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-Х-(СА"А»)а-Не, ї У представляє собою -М(А/7)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СА"А»)а-НЯ, ії М представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)р-у-(СВ"А»)а-НЯ, і М представляє собою -
М(5О2Ме)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї р представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ї) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-У- (СВ"А»)а-НЯ, ії р представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"А»)р-М-(СВ"НА»)а-АЯ, і р представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8"А5)4-НЄ, і 4 представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"В»)р-у-(СВ"А»)а-НЄ, і да представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї д представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ї) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"В?У)р-У- (СВ"ВУ)а-Н, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8А»)а-Не, і кожен ЕК" і Е» представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не, 60 ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і БК ї КЕ» незалежно обрані з Н їі С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"АЗ)р-у-(СВ"А5)4-НУ, В представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і кожен К" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ" представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і В" ї КЕ» представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)р-У-(СВ"А5)а-НЯ, НЄ представляє собою -СО2Н, М представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії 2? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КЕ" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і К-7 і Е? незалежно обрані з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»5)р-У-(СВ"А»5)4-НЄ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє
Ко) собою -СО28?, В? представляє собою С:і-валкіл, М представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" і 2? незалежно обраний з Н і С-- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і КК" ї ЕК? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії 2? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-НЯ, ВУ представляє собою -СО2НУ,
В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен КК і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-циклопропіл-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А?)-циклобутил-Не.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)-циклопентил-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А?)-циклогексил-
Вб. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
А5, ії Кб представляє собою -СО2Н?. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-Не, і 2Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами 60 здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»-Сз-вциклоалкіл-Не, ії КЄ представляє собою -СО2СНз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, ї 25 представляє собою -СО2СНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В! представляє собою -(СВ"А»)-Сз-вциклоалкіл-НЯ, і ї представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В»)-Сз-вциклоалкіл-Не, і ї представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ'А»)-Сз-вциклоалкіл-НеЄ, ї ї представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
В, Вб представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 0, і К" і Е? незалежно обрані з Н і С- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
АВ, Вб представляє собою -СО2Н, Її представляє собою 0, і КК" ї КЕ? представляють собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Я представляє собою -СО-Н, Її представляє собою 1, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ко) Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою С. -валкіл, ї представляє собою 0, і Кі
А? незалежно обрані з Н і С:і-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"В5)-Сз-циклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО28?, В? представляє собою С.- валкіл, Її представляє собою 1, і кожен КК? і ЕК? незалежно обраний з Н їі С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Б' представляє собою -(СВ"В»)-Сзециклоалкіл-Н?, Ве представляє собою -СО2Н", В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і
В? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою С. -валкіл, ї представляє собою 0, і Кі
АВ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (САВА) -Сзвциклоалкіл-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С-валкіл, ї представляє собою 1, і кожен К" ії К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або 5О сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А?)-Сз-вциклоалкіл-НУ, НЯ представляє собою -СО2НУ,
В" представляє собою С.-валкіл, ї представляє собою 2, і кожен Е" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(ІН)СНгС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНаз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами 60 здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН»СНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНа.СНгСНеС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоС(СНз)»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-АВ" представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
М(нСнН(СНз)С(О)ОсСН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули () або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСснесСнС(ОюсНн:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули () або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНесСнсНноС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули () або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНаС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСнНгСНоб(СНз)»С(О)ОСН»:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
Осн. нНгОосСнНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули () або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНг.СНгОСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСН.СН»М(НІСНгС(ОЮН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНаСНаМ(ЗО2СНзі)СНаС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНа.СНг.СнНС(ООСН(СНІЗІОС(ОЮСНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(НІСНаСНСнНС(ООСН(СНЗОС(ОЮСН(СН:)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою. -ОСНа.СНа.СНгС(О)ОСнНгОС(ОЮС(СНЗз)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В! представляє собою -
Мж(нСнснеснесС(Ооосн(СнНЗОС(О)сСН(СНЗ)».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклопропіл-
С(ФО)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)-циклопропіл-
С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклобутил-
С(ФО)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)-циклобутил- сон. бо Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою
О або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і В? представляє собою галоген, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл або -ОВ'. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою галоген, Сі-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і ЕК? представляє собою -РЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою С: -валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично
Ко) прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і Кг представляє собою С-- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -СЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою
Сі-валкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою -ОСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і В? представляє собою
Сі-вгалогеналкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -СМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє
БО собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КК? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена 60 сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою
2, і кожен К? представляє собою незалежно галоген, С.і-валкіл, С:і-єгалогеналкіл або -ОСЕ»з.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К- представляє собою незалежно С:-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К? представляє собою незалежно С.- вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою
Ко) 3, і кожен ВК? представляє собою незалежно галоген, С.:-валкіл, С:і-вєгалогеналкіл або -ОСЕз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно С-- вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл і -ОВ'7.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа): (в ри шаи шошнея ях че
М Її --Щ Формула (Іа); де:
Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -МЩ(НЗ)- або -СН»-;
У представляє собою -О- або -М(В7)-;
А! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, -«СВ"А»)р-У-(СВИА»)а-НЯ або -«"СВ"А»-Сз-вциклоалкіл- Не; кожен Кг незалежно обраний з галогену, -СМ, Ствалкілу, Сі-єгалогеналкілу, -С- валкіл(гетероциклоалкілу), -ОВ' і -ХО)МА 88;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С:-валкілу, або Р" і Е», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вциклоалкільне кільце;
АВ? представляє собою -СО2НВУ, -С(О)В"9 або -С(0)0-(СВ8/283)-ОС(О)В;
В' представляє собою Н, Сз-валкіл або -502Н88;
ВЗ представляє собою Сі-валкіл;
В? представляє собою Н або С: -валкіл;
В'Є представляє собою С.-валкіл або -МНОО»Н-;
В" представляє собою С. -валкіл або С: -валкоксі; кожен К"2 і КЗ незалежно представляє собою Н або С.-валкіл; кожен КЕ" незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, аміносалкілу, циклоалкілу, -
Сі-валкіл(гетероциклоалкілу), -С1-валкіл-С(О)(гетероциклоалкілу), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен КЗ ї ЕК"? незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-«єгалогеналкілу, циклоалкілу, арилу і гетероарилу, або КЗ і В, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома 20; кожен К2о незалежно обраний з галогену, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, оксо, -СМ і Сз- вциклоалкілу;
В? представляє собою С -валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4; п представляє собою 0, 1, 2, З або 4; р представляє собою 2, З або 4; д представляє собою 1, 2 або 3, і
Ї представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНо-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -5-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -502-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(ВЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СНеСН:)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -СНе-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і КУ представляє собою -
СО2ВУ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, і Ве представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)»т-НЯ, і Є представляє собою -СО2СНоСНаз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де АВ! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, ії КЕ представляє собою -С(О)В'»О. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично бо прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
С(О)МНьЗО»СН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і Кб представляє собою -С(0)0-(СВ'2В"З)-ОС(О)А". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-Не, і Є представляє собою -С(О)ОСН2гОС(О)В. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ' представляє собою -(СВ"Н»)т-НЯУ, і В? представляє собою -
С(ООСНгОС(ОЮСНоСН:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - 10. (СВИА»)т-Не, ї КУЄ представляє собою -Ч(О)ОСНгОС(ООСНІ(СНЗ)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СНВ"Н»)и-НЯ, і Кб представляє собою (-«-
С(ООСНгОС(ОС(СН»з)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - 15. (СВ'А5)и-НЄ, ї КЗ представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)СН(СНЗз)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ії т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НеЄ, і т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НеЄ, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С..- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"ВУ)т-Не, і кожен КЕ" і
В? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і КЕ" і 2» незалежно обрані з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і БК ії КЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, Ве представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен К" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЯ, В? представляє собою -СО2Н, т представляє собою З, і кожен К" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє 60 собою 2, і кожен К" ії ЕК? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО28У, В? представляє собою С.-валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2В, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В! представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і А? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЯК! представляє собою -(СВ"Н»)т-НУ, В? представляє собою -СО2Н?, ВЗ представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
ВУ представляє собою -СО2НУ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою - (СВ"А»)р-х-(СВ"А)а-Не, ії КУ представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"АЗ)р-У-(СВ"А»)4-Не, і У представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими
Зо варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"В»)р-У-(СВ"НА»)а-НЯ, і К5 представляє собою -
СОхНоснН:». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
У представляє собою -0-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-Х-(СА"А»)а-Не, ї У представляє собою -М(А/7)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-НЯ, і М представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)р-у-(СВ"А»)а-НЯ, і М представляє собою -
М(5О2Ме)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї р представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В5)р-У- (СВ"А»)а-НЯ, ії р представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"А»)р-М-(СВ"НА»)а-АЯ, і р представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ії 4 представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"В»)р-у-(СВ"А»)а-НЄ, і да представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї д представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В5)р-У- (СВ"ВУ)а-Н, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8А»)а-Не, і кожен ЕК" і Е» представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її 60 фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і БК ї КЕ» незалежно обрані з Н їі С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В" представляє собою -(СВ"АЗ)р-у-(СВ"А5)4-НУ, В представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і кожен К" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен К- і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і КЕ" ї КЕ» представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВУ)р-Х-(СВ"А»)а-В5, Я представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії 2? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"АЗ)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КЕ" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і К-7 і Е? незалежно обрані з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично
Ко) прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою С:і-валкіл, М представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КК? і КЕ» незалежно обраний з Н і С-- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і КК" ї ЕК? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії 2? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8А»)а-НУ, Ве представляє собою -СО2Р8,
В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен КК і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)-циклопропіл-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)-циклобутил-Не.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)-циклопентил-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"ВА5)-циклогексил-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
А5, ії Кб представляє собою -СО2Н?. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє бо собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-Не, і 2Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»-Сз-вциклоалкіл-Не, ії КЄ представляє собою -СО2СНз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, ї 25 представляє собою -СО2СНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А»)-Сз-вциклоалкіл-НЯ, і ї представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»н-Сз-вциклоалкіл-Не, і ї представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ'А»)-Сз-вциклоалкіл-НеЄ, ї ї представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, АЯ представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 0, і КЕ" і Е? незалежно обрані з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"ВЗ)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А5 представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен К- і Е? незалежно обраний з Ні
Сі.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
АВ, Вб представляє собою -СО2Н, Її представляє собою 0, і КК" ї КЕ? представляють собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Я представляє собою -СО-Н, ї представляє собою 1, і кожен Р" і В? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"ВЗ)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, В представляє собою -СО2Н?, В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 0, і 2" і
А? незалежно обрані з Н і С:і-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)-Сз-циклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО28?, В? представляє собою С.- валкіл, Її представляє собою 1, і кожен БК" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' представляє собою -(СВ"В»)-Сзециклоалкіл-Н?, Ве представляє собою -СО2Н", В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і
В? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою С. -валкіл, ї представляє собою 0, і Кі
АВ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (САВА) -Сзвциклоалкіл-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С-валкіл, ї представляє собою 1, і кожен К" і КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А?)-Сз-вциклоалкіл-НУ, НЯ представляє собою -СО2НУ,
В" представляє собою С.-валкіл, ї представляє собою 2, і кожен Е" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В'! представляє собою -М(ІН)СНгС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або бо сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНаз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН»СНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСНаСНеС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоС(СНз)»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа;) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-Н' представляє собою (-(«-
Мм(НенН(СНз)С(О)ОсН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (а) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСснесСнНС(ОюсНн:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНесСнсноС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНаС(ОЮ СН: Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука
Зо формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(СНз)»С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (-
ОСНСнНОсСНС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (а) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНг.СНгОСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСнНо.СНМ(НІСН»С(О)Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНгСНаМ(ЗО2СНз)СнНгС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНа.СНг.СнНС(ООСН(СНІЗІОС(ОЮСНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В!' представляє собою --МЖ(НІСНаСнНСнНС(ОСН(СНЗОС(ОЮСН(СН:)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНа.СНа.СНгС(О)ОСНгОС(ОЮС(СНЗз)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично
БО прийнятна сіль або сольват, де -Х-В! представляє собою - мж(неснсн:снОоосн(СнНЗОС(О)СН(СН з)».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклопропіл-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)-циклопропіл-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклобутил-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)-циклобутил- во С(ФОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1 або 2. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою галоген, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл або -ОВ'. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою галоген, С.:-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою -РЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою С: -валкіл. Згідно
Зо з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і Кг представляє собою С-- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою -СЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою
Сі-валкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою -ОСН»з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою
Сі-вгалогеналкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -ОСЕ:з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою -ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -СМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КК? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- 60 вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К- представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген або Сі-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Б? представляє собою незалежно С: -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена
Зо сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно С: -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл, Сі-«єгалогеналкіл і -ОВ'".
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа):
Еш ке 20 св» га и ши а т о ан ех я Е сн
Ха Формула (Іаа); де:
Х представляє собою -О- або -М(АЗ)-;
А! представляє собою -(СВ"А5)т-Не; кожен К? незалежно обраний з галогену, С:-валкілу або Сі-вгалогеналкілу;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С.:-валкілу;
ВУ представляє собою -СО2В2;
В" представляє собою Н або С.-валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4, і п представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СнНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНеСН5З3)-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В! представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
СОВА? Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-НЄ, і Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, і КЗ представляє собою -СО2СНеоСНз. Згідно з деякими
Зо варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, і т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, ії т представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА5)т-НЄ, ї т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Н, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Н, і кожен КК" ії Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ" А) т-Не, і кожен ЕК" і ЕР представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і К" ї КЕ? незалежно обрані з Н і С:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен Р" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і БК ії КЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично бо прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, Ве представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, В? представляє собою -СО2Н, т представляє собою З, і кожен Б" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" ії ЕК? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, ВУ представляє собою -СО2НА?, В? представляє собою С.-валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2В, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, АЯ представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК
Ко) представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і БК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8У, ІВ? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен К" і Е» представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А' представляє собою -«ОСНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН».СН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або
БО сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСНаСНеС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН»СНоС(СНз)2-С(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її 60 фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
Мм(НенН(СНз)С(О)ОсН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа)» або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою - ОСнНеСнНС(О)снН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа)» або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа)» або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНесСнсноС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа)» або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНоС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(СНз)»С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою галоген, С:і-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 22 представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена
Зо сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і В? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -Р. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КК? представляє собою С;:-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою Сі-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 22 представляє собою -СЕз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Кк: представляє собою незалежно галоген або С-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Б? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно С.-валкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іаа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно Сі -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ):
Зо
Ост г Є ОО Сва г --щХКХІ Й нт є Як Ши
С ех Формула (ІБ); де:
Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -МЩ(НЗ)- або -СН»-;
У представляє собою -0О- або -М(А7)-;
А! представляє собою -(СВ"В5)т-Не, -««СВ"В»)р-У-(СВ"А»)а-АЄ або -««СВ"В5)-Сз-вциклоалкіл- Не; кожен 2 незалежно обраний з галогену, -СМ, Ствалкілу, Сі-єгалогеналкілу, -С- валкіл(гетероциклоалкілу), -ОВ' і -ССО)МА 888;
ВЗ представляє собою Н або С: -валкіл; кожен К" і Е» незалежно обраний з Н, Е і С:-валкілу, або К- і ГЕ», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вциклоалкільне кільце;
Ве представляє собою -СО»2Не, -С(О)В/9 або -0(0)0-(СІ812А3)-ОС(О)В;
В' представляє собою Н, Сз-валкіл або -502Н88;
В? представляє собою С.-валкіл;
В" представляє собою Н або С.-валкіл;
В"? представляє собою С. -валкіл або -МНОО»В";
А" представляє собою С. -валкіл або С.-валкоксі;
В": ВЗ кожен незалежно представляє собою Н або С.-валкіл; кожен КЕ" незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, аміносалкілу, циклоалкілу, -
Сі-валкіл(гетероциклоалкілу), -С1-валкіл-С(О)(гетероциклоалкілу), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен К'8 ї "З незалежно обраний з Н, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, циклоалкілу, арилу і гетероарилу, або К'8 їі КК, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома Ко; кожен К2? незалежно обраний з галогену, С.:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, оксо, -СМ і Сз- вциклоалкілу;
В" представляє собою С. -валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4; п представляє собою 0, 1, 2, З або 4;
Ко) р представляє собою 2, З або 4; д представляє собою 1, 2 або 3, і
Ї представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНо-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -5-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -502-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СНеСН:)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -СНе-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і КУ представляє собою -
СОВА? Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-НЄ, і Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, і КЗ представляє собою -СО2СНеоСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК" представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ії КЕ представляє собою -С(О)В'»О. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
С(О)МНьЗО»СН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і Кб представляє собою -С(0)0-(СІВ'2А"53)-ОС(О)Н". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В! представляє собою -(СВ"В5)т-Ре, і КУЄ представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)В". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ' представляє собою -(СВ"Н»)т-НЯУ, і В? представляє собою -
С(ООСНгОС(ОЮСНоСН:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою - (СА) т-Ре, і КеЄ представляє собою -С(О)ОСНгОС(ООСНІ(СНЗ)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СНВ"Н»)и-НЯ, і Кб представляє собою (-«-
С(ООСНгОС(ОС(СН»з)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК" представляє собою - (СВ) т-Ае, ії Я представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)СН(СНЗз)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ії т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль
Ко) або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НеЄ, і т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НеЄ, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С..- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ" представляє собою -(СВ"ВУ)т-Не, і кожен КЕ" і
В? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і КЕ" і 2» незалежно обрані з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і БК ії КЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, Ве представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен К" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль бо або сольват, де К' представляє собою -(СВ"НА»)и-НЯ, Вб представляє собою -СО»Н, т представляє собою 3, і кожен К" ії К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2НВ", В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 1, і В і Б? незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" ії ЕК? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 3, і кожен К" ії КЕ? незалежно обраний з Н ії С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2НВ, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і БК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль
Зо або сольват, де ЯК! представляє собою -(СВ"Н»)т-НУ, В? представляє собою -СО2Н?, ВЗ представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
ВУ представляє собою -СО2НУ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-х-(СВ"А)а-Не, ії КУ представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"АЗ)р-У-(СВ"А»)4-Не, і У представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"В»)р-У-(СВ"НА»)а-НЯ, і К5 представляє собою -
СОхНоснН:». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
У представляє собою -0-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-Х-(СА"А»)а-Не, ї У представляє собою -М(А/7)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-НЯ, і М представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)р-у-(СВ"А»)а-НЯ, і М представляє собою -
М(5О2Ме)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї р представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В5)р-У- (СВ"А»)а-НЯ, ії р представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-м-(СВ"А»)а-АЯ, і р представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або 60 сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8"А5)4-НЄ, і 4 представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВА»)а-Не, і 4 представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї 4 представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"ВЗ)р-У- (СВ"А»)а-НЄ, ії кожен В" ї Е» незалежно обраний з Н і Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8А»)а-Не, і кожен ЕК" і Е» представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і БК" ї КЕ» незалежно обрані з Н їі С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"АЗ)р-у-(СВ"А5)4-НУ, В представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і кожен К" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і КЕ" ї КЕ» представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-НЯУ, В представляє собою -СО2Н, М представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії 2? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє
Ко) собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КЕ" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і К-7 і Е? незалежно обрані з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»5)р-У-(СВ"А»5)4-НЄ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою С:і-валкіл, М представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КК? і КЕ» незалежно обраний з Н і С-- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СА"А»)р-У-(СВ8В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і КК" ї ЕК? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично
БО прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен Б" ії В? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-НЯ, ВУ представляє собою -СО2НУ,
В? представляє собою Сі-валкіл, ХУ представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен КК і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її 60 фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)-циклопропіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)-циклобутил-Не.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)-циклопентил-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А?)-циклогексил-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
А5, ії Кб представляє собою -СО2Н?. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-Не, і 2Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»-Сз-вциклоалкіл-Не, ії КЄ представляє собою -СО2СНз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"ВЗ)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, ї 25 представляє собою -СО2СНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А»)-Сз-вциклоалкіл-НЯ, і ї представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В»)-Сз-вциклоалкіл-Не, і ї представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ представляє собою -(СВ'А»)-Сз-вциклоалкіл-НеЄ, ї ї представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"Н5)-Сз-єциклоалкіл-
Ве, АЯ представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 0, і КЕ" і Е? незалежно обрані з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і
Зо Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А5 представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен К- і Е? незалежно обраний з Ні
Сі.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"Н5)-Сз-єциклоалкіл-
АВ, Вб представляє собою -СО2Н, Її представляє собою 0, і КК" ї КЕ? представляють собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Я представляє собою -СО-Н, Її представляє собою 1, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою С. -валкіл, ї представляє собою 0, і Кі
АВ? незалежно обраний з Н їі С.-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)-Сз-циклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО28?, В? представляє собою С.- валкіл, Її представляє собою 1, і кожен БК" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Б' представляє собою -(СВ"В»)-Сзециклоалкіл-Н?, Ве представляє собою -СО2Н", В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 2, і кожен В" і
В? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"Н5)-Сз-єциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою С. -валкіл, ї представляє собою 0, і Кі
АВ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (САВА) -Сзвциклоалкіл-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С-валкіл, ї 60 представляє собою 1, і кожен К" ії К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)-Сз-єциклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО2ВУ,
В" представляє собою С.-валкіл, ї представляє собою 2, і кожен Е" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНеС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНаз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН»СНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСНаСНеС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоС(СНз)»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
Мм(НенН(СНз)С(О)ОсН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСснесСнНС(ОюсНн:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСснНесСнснС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНаС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(СНз)»С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
ОСНСнНОсСНС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНг.СНгОСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСН.СН»М(НІСНгС(ОЮН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНаСНаМ(ЗО2СНзі)СНаС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ЮОСНаСНаСнНС(ОЮСН(СНІЗОС(ОЮСН»оСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою --МЖ(НІСНаСнНСнНС(ОСН(СНЗОС(ОЮСН(СН:)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою. -ОСНа.СНа.СНгС(О)ОСнНгОС(ОЮС(СНЗз)з. Згідно з бо деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично
Зб прийнятна сіль або сольват, де -Х-В! представляє собою - мж(неснсн:снОоосн(СнНЗОС(О)СН(СН з)».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклопропіл-
С(ФО)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)-циклопропіл-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклобутил-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)-циклобутил- сон.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою
Ко) галоген, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл або -ОВ'. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою галоген, С.:-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і ЕК? представляє собою -РЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою С: -валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і Кг представляє собою С-- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -СЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою
Сі-валкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і В? представляє собою -ОСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою
Сі-вгалогеналкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -ОСЕ:з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою -СМ. бо Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КК? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К- представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-єгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К? представляє собою незалежно С: -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє
БО собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен Б? представляє собою незалежно Сі-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К? представляє собою незалежно С: -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4, і кожен К2 представляє 60 собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл і -ОВ'7.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ): а єв ех Формула (ІББ); де:
Х представляє собою -О- або -М(ВЗ)-;
А! представляє собою -(СВ"А5)т-Не; кожен К? незалежно обраний з галогену, С:-валкілу або Сі-вгалогеналкілу;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С.:-валкілу;
ВУ представляє собою -СО2В2;
В" представляє собою Н або С.-валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4, і п представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СнНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНеСН5З3)-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
СОВА? Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)т-НЄ, і б представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, і КЗ представляє собою -СО2СНеоСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-Н?, і т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ір) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, ії т представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-НЄ, ії т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"АЗ)т-НЄ, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Н, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ" А) т-Не, і кожен ЕК" і ЕР представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і К і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.-
валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і БК ії КЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБр) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, Ве представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен К" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, В? представляє собою -СО2Н, т представляє собою З, і кожен К" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрбБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" і КЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, ВУ представляє собою -СО2НА?, В? представляє собою С.-валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і ЕЕ? незалежно обраний з Н і С.-валкілу.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 4, і кожен КК" і Е? незалежно обраний з Н і С:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не, Не представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, АЯ представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен КК? і Ко представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8У, ІВ? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен К" і Е» представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А' представляє собою -«ОСНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично
БО прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -«ОСН(СНз)С(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН».СН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або бо сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСН»СНоС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН»СНоС(СНз)2-С(ООН. Згідно з деякими варіантами
Здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
М(НнСнН(СНз)С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Бр) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(О)СснН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Бр) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (05) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСснНесСнснС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (65) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНаС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(СНз)»С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими
Зо варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою галоген, С:і-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 22 представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -Р. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КК? представляє собою С;:-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою Сі-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 22 представляє собою -СЕз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІрБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або 60 її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Кк?
представляє собою незалежно галоген або С-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Б? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІББ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно С.-валкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно Сі -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс): (в і і
І КА. Ше: А дя СЕЗ
С в Гу ж ня М щи в'єю їх Формула (Іс); де:
Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНе-;
У представляє собою -О- або -М(В7)-;
А! представляє собою -(СВ"А5)т-Не, -«СВ"А»)р-У-(СВИА»)а-НЯ або -«"СВ"А»-Сз-вциклоалкіл- Не; кожен Кг незалежно обраний з галогену, -СМ, С:і-валкілу, Сі-галогеналкілу, -Сч1- валкіл(гетероциклоалкілу), -ОВ' і -ССО)МА 888;
ВЗ представляє собою Н або С: -валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С:-валкілу, або Р" і Е», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вциклоалкільне кільце;
АВ? представляє собою -СО2НВУ, -С(О)В"9 або -С(0)0-(СВ8/283)-ОС(О)В;
В' представляє собою Н, С.-валкіл або -502Н88;
В? представляє собою С.-валкіл;
В" представляє собою Н або С.-валкіл;
В'Є представляє собою С.-валкіл або -МНОО»Н-;
В" представляє собою С. -валкіл або С: -валкоксі;
В'2 ії КЗ кожен незалежно представляє собою Н або С. -валкіл; кожен К'" незалежно обраний з Н, С:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, -
Зо Сі-валкіл(гетероциклоалкілу), -С1-валкіл-С(О)(гетероциклоалкілу), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен КЗ ї ЕК"? незалежно обраний з Н, С.-валкілу, С:-«єгалогеналкілу, циклоалкілу, арилу і гетероарилу, або КЗ і В, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома 220; кожен К2? незалежно обраний з галогену, С.:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, оксо, -СМ і Сз- вциклоалкілу;
В? представляє собою С -валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4; п представляє собою 0, 1, 2, З або 4; р представляє собою 2, З або 4; д представляє собою 1, 2 або 3, і
Ї представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-, -5-, -502-, -Щ(ВЗ)- або -СНо-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -5-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -502-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СНеСН:)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -СНе-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і КУ представляє собою -
СО»А?. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)т-НЄ, і б представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВУА»)т-НЯ, ії КУ представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-НЯУ, і КЗ представляє собою -СО2СНеоСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і К представляє собою -С(О)А9. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"АЗ)т-Не, і КУ представляє собою -
С(О)МНЗО:СН:». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і Кб представляє собою -С(0)0-(СІВ'2А"53)-ОС(О)Н". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-Ре, і КУ представляє собою -С(О)ОСН2гОС(О)В". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ' представляє собою -(СВ"Н»)т-НЯУ, і В? представляє собою -
С(ООСНгОС(ОЮСНоСН:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою - (СВ'В5)н-АЄ, ії КУЄ представляє собою -С(О)ОСНгОС(ООСН(СНЗ)». Згідно з деякими варіантами
Зо здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' представляє собою -(СВ'Н»)т-НУ, і Кб представляє собою -«-
С(ООСНгОС(ОС(СН»з)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-Не, і КУ представляє собою -С(О0)ОСНгОС(О)СН(СНЗз)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-НЯ, і т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)т-Не, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, і кожен ЕК" і КЕ? кожен незалежно обраний з
Н ї С:.валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ представляє собою -(СВ"ВА5)т-Не, і кожен ЕК і
В? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве
БО представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і Е" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"ВА»)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК! представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... бо валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і 2" ії ЕЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВЯ представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен БК" і В? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЯ, В? представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен К" ії К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, В представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен К:" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2НВ", В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 1, і В і Б? незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, АЯ представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" і КЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 3, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н ії С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 4, і кожен КК" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2НВ", В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 1, і В і Б? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ" представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)т-НЯ, Вб представляє собою -СО28?, В? представляє собою С- валкіл, т представляє собою 3, і кожен КК? і Ко представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЯК! представляє собою -(СВ"Н»)т-НУ, ВЗ представляє собою -СО2Н?, ВЗ представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії
ВУ представляє собою -СО2НУ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)р-х-(СВИА)4-НЄ, ії Я представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВА»)а-Не, ії КЄ представляє собою -СО2СН»з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль
БО або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"В»)р-У-(СВ"НА»)а-НЯ, і К5 представляє собою -
СОхНоснН:». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ї
У представляє собою -0-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ" представляє собою - (СВ"А»)р-Х-(СА"А»)а-Не, ї У представляє собою -М(А/7)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СА"А»)а-НЯ, ії М представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)а-А?, і М представляє собою - 60 М(5О2Ме)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії р представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"В?У)р-У- (СВ"А»)а-Не, і р представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ'А»)р-У-(СВ"ЯА»)а-АЯ, і р представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)р-ху-(СВ"А»)а-Не, ії 4 представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВА»)а-Не, і 4 представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ! представляє собою -(СВ"А»)р-У-(С87А»)а-Не, ії д представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"В»)р-У- (СВ"А»)а-НЄ, ії кожен В" ї Е» незалежно обраний з Н і Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е! представляє собою -(СВ"А»)р-у-(СВ"А»)а-Не, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ" представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і БК" ї КЕ» незалежно обрані з Н їі С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СА"А»)р-у-(СВА»)а-Не, ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен К" ії Ех незалежно обраний з Н і
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, а представляє собою 1, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е! представляє собою -(СВ"А»)р-у-(СВ"В»)а-Не,
ВУ представляє собою -СО2Н, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і КЕ" ї КЕ» представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В5)р-У-(СВ"А5)а-НЯ, НЄ представляє собою -СО2Н, М представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КК" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»5)р-У-(СВ"А»5)4-НЄ, Ве представляє собою -СО2Н, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КЕ" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
В представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -О-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і К-7 і Е? незалежно обрані з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»5)р-У-(СВ"А»5)4-НЄ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -М(Н)-, р представляє собою 2, д представляє собою 1, і кожен К" ї КЕ? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е" представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ"А»)4а-ВУ, Ве представляє
БО собою -СО28?, В? представляє собою С:і-валкіл, М представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен ВК" і 2? незалежно обраний з Н і С-- валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВУВУ)р-у-(СВ"В»)а-Не,
В представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -0-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і КК" ї ЕК? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»5)р-У-(СВ"А»5)4-НЄ, Ве представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -М(Н)-, р представляє 60 собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КК" і К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)р-У-(СВ8А»)а-НУ, Ве представляє собою -СО2Р8,
ВЗ представляє собою Сі-валкіл, У представляє собою -М(5О2Ме)-, р представляє собою 2, 4 представляє собою 1, і кожен КЕ" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)-циклопропіл-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"А5)-циклобутил-Не.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"В5)-циклопентил-
ВЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-циклогексил-
НЯ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ" представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
АЯ ії 5 представляє собою -СО2Н?. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"В»)-Сз-вциклоалкіл-Не, і Є представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»-Сз-вциклоалкіл-Не, ії КЄ представляє собою -СО2СНз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, ії КУ представляє собою -СО2СНеСнНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)-Сз-вциклоалкіл-НЯ, і ї представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В»)-Сз-вциклоалкіл-Не, і ї представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично
Зо прийнятна сіль або сольват, де Б' представляє собою -(СВ"В»)-Сз-вциклоалкіл-НЄ, ії ї представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
В, Вб представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 0, і К" і Е? незалежно обрані з Н і С- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А5 представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 1, і кожен К- і Е? незалежно обраний з Ні
Сі-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е? незалежно обраний з Н і
Сі.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
АВ, Вб представляє собою -СО2Н, Її представляє собою 0, і КК" ї КЕ? представляють собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, Ве представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 1, і кожен К- і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
БО Ве, А? представляє собою -СО2Н, ї представляє собою 2, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, В представляє собою -СО2Н", В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 0, і 2" і
В? незалежно обрані з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"В5)-Сз-циклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО28?, В? представляє собою С.- валкіл, Її представляє собою 1, і кожен КК? і ЕК? незалежно обраний з Н їі С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)-Сз-єциклоалкіл-Не, Ве 60 представляє собою -СО2Н, В? представляє собою С.-валкіл, ї представляє собою 2, і кожен К" і
В? незалежно обраний з Н і С.:-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ВЕ! представляє собою -(СВ"В?)-Сз-вциклоалкіл-
Ве, В представляє собою -СО2Н", В? представляє собою С: -валкіл, ї представляє собою 0, і В" і
АВ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ" представляє собою - (СВ'А»)-Сз-вциклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО28?, В? представляє собою Сз-валкіл, ї представляє собою 1, і кожен К" ії КЕ? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)-Сз-єциклоалкіл-НЯ, Я представляє собою -СО2НВУ,
В? представляє собою С.-валкіл, ї представляє собою 2, і кожен К-" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А' представляє собою -«ОСНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН».СН»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСНаСНеС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН»СНоС(СНз)2-С(ООН. Згідно з деякими варіантами
Зо здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В'" представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
М(НнСнН(СНз)С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнесСнС(ОюсНн:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНесСнсноС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНгСНоСНаС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСнНгСНоб(СНз)»С(О)ОСН»:І. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (-- ОСнН.СнНгОсСнНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНг.СНгОСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОСН.СН»М(НІСНгС(ОЮН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука 60 формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНаСНаМ(ЗО2СНзі)СНаС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНа.СНг.СнНС(ООСН(СНІЗІОС(ОЮСНеСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В!' представляє собою -М(Н)СНаСНаСнНС(ООСН(СНЗІОС(О)СН(СН:)». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСнНаСнНаС(О)ОСнНгОоС(О)С(СНЗ)з. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В! представляє собою - мж(неснсн:снОоосн(СнНЗОС(О)СН(СН з)».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклопропіл-
С(ФО)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -М(Н)-циклопропіл-
С(ФО)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -О-циклобутил-
С(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)-циклобутил- сон.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0, 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль
Ко) або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою галоген, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл або -ОВ'. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою галоген, Сі-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і ЕК? представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -Р. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично
БО прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КК? представляє собою С-- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою -СЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К- представляє собою
Сі-валкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -ОСНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її 60 фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і КЕ? представляє собою
Сі-вгалогеналкоксі. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і ЕЕ? представляє собою -ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і 2? представляє собою -СМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К- представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена
Зо сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К? представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К? представляє собою незалежно С: -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -ОВ"". Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен КЕ? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл,
С: -вгалогеналкіл, С:-валкоксі, С:і-єгалогеналкоксі, -ОН або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К-? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл,
С:і-вгалогеналкіл, Сі-алкоксі, -ОСЕз або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен КК? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-алкоксі або -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє
БО собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл або -
ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген або С.і-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє 60 собою 3, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 3, і кожен К2? представляє собою незалежно С.-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою З, і кожен Б? представляє собою незалежно С. -вгалогеналкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 4, і кожен В? представляє собою незалежно галоген, С.-валкіл, Сі-«єгалогеналкіл і -ОВ'".
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс): зво св (вл я. АХ Ко р щи є Ще 0 "СЕ
А | ГА ШІ ' ік ся
К-х Формула (Ісс); де:
Х представляє собою -О- або -М(АЗ)-;
В' представляє собою -(СВ"В5)т-Не; кожен К? незалежно обраний з галогену, Сі-валкілу або С:-вгалогеналкілу;
ВЗ представляє собою Н або С.-валкіл; кожен Е" і Е? незалежно обраний з Н, Е і С.:-валкілу;
ВУ представляє собою -СО2В2;
В? представляє собою Н або С.-валкіл; т представляє собою 1, 2, З або 4, і п представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -О-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(НЗ)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(Н)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука
Зо формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -
М(СнНз)-. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Х представляє собою -М(СНеСН5З3)-.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де Е' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, і К5 представляє собою -
СОВА. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де БЕ представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, і Ве представляє собою -СО2Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК" представляє собою - (СВ"'А»)т-НЯ, ї б представляє собою -СО2СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕК представляє собою -(СВ"А»)»т-НЯ, і Є представляє собою -СО2СНоСНаз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"А»)т-Н?, і т представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-Не, ії т представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КК" представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, і т представляє собою 3. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-НЕ, і т представляє собою 4. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А5)т-НЕ, і кожен К? ї К? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де ЕЕ"
представляє собою -(СВ" А») т-Не, і кожен К- і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і КЕ" і 2» незалежно обрані з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 2, і кожен ЕК" і 2? незалежно обраний з Н і С.- валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 3, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"Н5)т-Не, Не представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е» незалежно обраний з Н і С... валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н, т представляє собою 1, і 2" ії ЕЕ? представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К! представляє собою -(СВ"А»)т-Не, ВЯ представляє собою -
СОН, т представляє собою 2, і кожен БК" і В? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НЯ, 85 представляє собою -СО»Н, т представляє собою 3, і кожен К" ії К? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"В»)т-НЄ, В представляє собою -СО2Н, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2НВ", В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 1, і В і Б?
Зо незалежно обрані з Н і С.:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен К" ії ЕК? незалежно обраний з Н і С:-валкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-НЄ, Ве представляє собою -СО28У, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 3, і кожен КК" ії КЕ? незалежно обраний з Н ії С.-валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2В, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен В" і Е? незалежно обраний з Н і С: -валкілу.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою -(СВ"А»)т-Не, Ве представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою С:-валкіл, т представляє собою 1, і КК" і Ко представляють собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де К' представляє собою - (СВ"А»)т-НЯ, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 2, і кожен КК" і КК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ! представляє собою -(СВ"В»)т-Н5, ВЯ представляє собою -СО2Н8?, В? представляє собою Сч- валкіл, т представляє собою 3, і кожен Б" і БК? представляє собою Н. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де КЕ" представляє собою -(СВ"АЗ)т-НЯ, НЯ представляє собою -СО2НУ, В? представляє собою Сі-валкіл, т представляє собою 4, і кожен ЕК" і Е? представляє собою Н.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А' представляє собою -«ОСНС(ФООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В'! представляє собою -М(ІН)СНгС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -«ОСН(СНз)С(ФОН. Згідно з деякими варіантами 60 здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН(СНаз)С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНаСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СН»СНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН».СНоСНоС(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНаСН»СНоС(ООН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В" представляє собою -ОСН».СНоС(СНз)»С(О)ОН. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А! представляє собою -М(ІН)СНаСНС(СНз)»С(О)ОН.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСНС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -М(Н)СНгС(О)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -ОСН(СНз)С(О0)ОСН».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою (--
Мм(НенН(СНз)С(О)ОсН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (сс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНСнНС(О)СснН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (сс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
М(НСНСНгС(ОюсСнН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (сс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНесСнсноС(ОюснН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (сс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
Ко) М(НСНгСНоСНаС(ОЮСН:. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-В' представляє собою -
ОоСнНнНС(СНз)»С(О)ОСН». Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де -Х-А" представляє собою -
Мм(НСнНСНС(СНзІаС(О)ОСснН:».
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1 або 2. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою галоген, С:і-валкіл або С:-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і Б представляє собою галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє
БО собою 1, і В? представляє собою -СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і БК? представляє собою -РЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою С:-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою -СНз. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 1, і К2 представляє собою Сі-вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або 60 сольват, де п представляє собою 1, і К? представляє собою -СЕз.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно галоген, Сі-валкіл або С:-вєгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен В? представляє собою незалежно галоген або С.- вгалогеналкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен Кк? представляє собою незалежно галоген або С-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно галоген. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2 представляє собою незалежно Сі-валкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачена сполука формули (Ісс) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де п представляє собою 2, і кожен К2? представляє собою незалежно Сі -вгалогеналкіл.
Додаткові варіанти здійснення, представлені в даному документі, включають комбінації одного або декількох конкретних варіантів здійснення, викладених вище.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному документі сполука характеризується структурою, представленою в таблиці 1.
Таблиця 1
Приклад хімічного Структура Назва синтезу
ГО)
Х он г й 4-(2-(8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-
Ні іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 1 -- УМН 1-ілуметил)-5-
Би о 0 СЕЗ (трифторметил)феніл)аміно)бутанова ну Кк тен улов кислота в ,чи Ша
ЕС
Ма о (7
У й ятки ат "СЕ 4-28 щ у ,3,3,3-Гексафторпропан-2- я -- | іл)уокси)карбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан- 2 нг 2-іл)метил)-5-
М чен кі (трифторметил)феніл)аміно)бутанова
У кислота но-х о о СЕЗ б МС аа (Б(1,3,3,3-Гексафторпропан-2- що р М. ра іл)/окси)карбоніл)гексагідропіроліЗ,4-
З От Що с|Іпірол-2(1Н)-іл)метил)-5-
НМ. (трифторметил)феніл)аміно)бутанова ' кислота ні а ас оон
Таблиця 1
Приклад хімічного Структура Назва синтезу
НОМ -О й ї
Є 4-((3-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-
М. іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 4 НМ 1-ілуметил)-5- ра ООсЕ (трифторметил)феніл)аміно)бутанова ій В й. З кислота на кеш х
Бас М. ік с з тон х 4-((3-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- й іл)уокси)карбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан- ун 2-іл)метил)-5- я о св (трифторметил)феніл)аміно)бутанова
ЕЖж-- А ра ШИ кислота ря т Я М -- чу "СЕ: - М і ей (тн 4 4-(5-Хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3- ій гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- в-й | діазаспіро|4.5|декан-1- мне С се іл)уметил)фенокси)бутанова кислота
Тс ха веде ще ди й Ї ле зу я С Ра ці й ни ч. с в Аля 2-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- с ж ми а св іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 7 ї- ря г щ 1-ілуметил)-5- пи шк шк нень - я Кк,
МГ ї Ост (трифторметил)фенокси)оцтова кислота г Ї ти
Хр о поши ОН 2-(Б-Хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3- шк ї со свз гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- б ТУ сте диек діазаспіро|4.5|декан-1- 4 і 7 іл)уметил)фенокси)оцтова кислота мч й
КІ й 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- ь ілуокси)карбоніл)- 1 /8-діазаспіро|4.5|декан- кс о се 1-іл)метил)-5- сш, У ша Кк (трифторметил)фенокси)бутанова кислота
Таблиця 1
Приклад хімічного Структура Назва синтезу а
М А он
Бай воову (2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- нор а шо А іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- і І 5 свв 1-ілуметил)-5-(трифторметил)феніл)гліцин кА м х юн т 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-
ЖИ іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 11 й й щу. Ї м 1-іл)метил)-5- і: Де Шви дна ния (трифторметил)феніл)аміно)-2,2- в, А й диметилбутанова кислота
ШИ нОоОос- и Ми й і ге 3-(3-Хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3- 12 ій ї ї ТЗ гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- ще бу о ебм тає ову о діазаспіро|4.5|декан-1-
Щ м іл)уметил)феніл)аміно)пропанова кислота ше жан тп -- МН (2-(8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- 13 пи ї бос іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-
Ми ту ре чн 1-ілуметил)-5-(трифторметил)феніл) -І - м. І Й аланін а во 4-(3-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- м іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 14 парки Й ІЧ Її с 1-ілуметил)-5- ї ря їокбтж тоб тов, / Цтрифторметил)фенокси)циклогексан-1- щі и карбонова кислота шеї нос і я 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- що іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- вол я св 1-іл)метил)-5- шо ї. Кк ї К (трифторметил)фенокси) циклогексан- 1- миши и Не карбонова кислота
Бе -
ММ) доме нм ел х 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-((4- в (метилсульфонамід)-4-оксобутил)аміно)-4- 16 МН (трифторметил)бензил)-1,8- во 0 ов; діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилат ту ств св м. Я 7 ек В. є Я
Мч
Таблиця 1
Приклад хімічного Структура Назва синтезу нас й р 4-(3-Хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3- о гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- 17 рія Що діазаспіро(4.5|декан-1- ій ї ї ЇЙ іл)уметил)фенокси)бутанова кислота не но
З 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4- 18 ї (метилсульфонамід)-4-оксобутокси)-4- во. я о св (трифторметил)бензил)-1,8-
Ша щ м ШИ діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
Кевих тя и щи з "Сех в: щи
М; М я -сосм і 1-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- в ян Зо св іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 19 нав у Її" 1-іл)метил)-5- м Ксмооь (трифторметил)фенокси)циклопропан-1- л кий карбонова кислота й нос в. 1-45-Хлор-2-(8-((1,1,1,5,95,3- ща ШИ щ ці гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- на іч Кк ї ї діазаспіро|4.5)|декан-1- он М ж ше ше іл)уметил)фенокси)метил)циклопропан- 1- ща що карбонова кислота ої на 1 3-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-
Ще іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)|декан- 21 з о ск 1-ілуметил)-5- оо Мне до щи ЧІ (трифторметил)феніл)аміно)пропанова о Я а ил ве (її БООта кислота и ї й 1-(2-(8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2- ше го. | | іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан- 22 Ржоня її о ста 1-іл)уметил)-5- - з нал (трифторметил)фенокси)метил)циклопроп й екол ан-1-карбонова кислота че сн ох д 1-(4-Фтор-2-((8-((1,1,1,3,3,3- те ре о гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- 23 са г ї Се з діазаспіро|4.5|декан-1- у. ов зас іл)уметилуфенокси)метил)циклопропан- 1- й а і І карбонова кислота шен леї
Таблиця 1
Приклад хімічного Структура Назва синтезу ост 1-(5-Фтор-2-(8-((1,1,1,3,8,8-
Е рання ві щ ! гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- 24 не ї ї діазаспіро|4.5|декан-1-
Зав З ет Ше ілуметилуфенокси)метил)циклопропан-1- ра карбонова кислота 4 й
Е С яд 1-(2-Фтор-6-((8-((1,1,1,3,3,3- ї. реж) гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- 25 Є г Ї св діазаспіро(4.5|декан-1-
Зб 7 Убтв ? «осв, іл)уметилуфенокси)метил)циклопропан- 1- м карбонова кислота
ЧІ
Отримання сполук
Сполуки, які використовують в реакціях та описані в даному документі, виготовляють відповідно до відомих способів органічного синтезу, виходячи з комерційно доступних хімікатів та/або зі сполук, описаних в хімічній літературі. "Комерційно доступні хімікати" отримують зі стандартних комерційних джерел, включаючи Асго5 Огдапіс5 (сееї, Веїдішт), Аагіспй Спетісаї (Мім"асКее, УМІ, включаючи Зідта Спетісаї апа РійКа), Аріп Спетісаї!в а. (Мійоп Рагк, ОК), АтгкК
Рпагт, Іпс. (І ірепуміїйе, І), Амосадо Везеагспі (Іапсавпіге, 0.К.), ВОН Іпс. (Тогопіо, Сапада),
Віопеї (Согпулаїї, 0.К.), Спетвзегмісе Іпс. (МУезі СПевієгї, РА), Сотбрі-БіосКе (Зап Оієдо, СА),
Стевсепі Спетіса! Со. (Напррацдє, МУ), еМоїІесціез (Зап Оіедо, СА), ЕРізпйег Зсієпійіс Со. (РІНЄбигуй, РА), Рібоп5 СПетісаїв (І єісевієгепігтє, ОК), Егопіієг Зсієпіййс (Годап, ОТ), ІСМ
Віотедіса!5, Іпс. (Совіа Меза, СА), Кеу Огаапісв (СогпумаїЇ, О.К), І апсазієг 5упіпевів (М/іпанат,
МН), Маїйїх Зсієпійіс, (Соіштбріа, 502), Маубгідде Спетіса! Со. ІМ. (СогпмаїІї, Ц.К.), Раїівп
Спетіса! Со. (Огет, ОТ), Ріта! 4. Вапег, Іпс. (М/аїегтбигу, СМ), Роїуогдапіх (Ноивіоп, ТХ), Рієетсе СПетіса!Ї Со. (Носкога, І), Вівдеї! де Наєп Аа (Напомег, Септапу), Вуап Зсієпійіс, Іпс. (Мошпі
Рієазапі, 50), бресітит СПетісаіє (Сагдепа, СА), Зипаїа Меайесн, (ЗпнаподНаї, СНіпа), ТС
Атегіса (Ропапа, ОК), Тгап5 опа Спетісаї!5, Іпс. (КоскКміПе, МО) і УМиХі (Зпапопаї, Спіпа).
Придатні довідники і наукові праці, які деталізують синтез реагентів, застосовних при отриманні описаних в даному документі сполук, або надають посилання на статті, які описують отримання, включають, наприклад, "Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу", Уопп Уміеу б Бопв, Іпс., Мем
Уоїк; 5. В. Запаїег єї аї., "Огдапіс Еипсіїопа! Стор Ргерагаййоп5," 2па Ед., Асадетіс Ргев5, Мем
УоК, 1983; Н. 0. Ноизе, "Модет бупіпеїїс Неасііопв", 2па Еа., МУ. А. Вепіатіп, Іпс. Мепіо Рак,
Саїї. 1972; Т. І. СіїсНгівії, "Неїегосусіїс Спетівігу", 2па Еа., донп У/Пеу б Бопв5, Мем мок, 1992; .).
Магси, "Адмапсей Огдапіс СПетівіу: АНеасіоп5, Меспапізт5 ап Бігисійге", 4 Ей,.,
УМПеу-Іпіегзсіепсе, Мем ХогК, 1992. Додаткові придатні довідники і наукові праці, які деталізують синтез реагентів, застосовних при отриманні описаних в даному документі сполук, або надають посилання на статті, які описують отримання, включають, наприклад, ЕийпгПпор, у. апа Репліїп б. "Огдапіс Зупіпезів: Сопсерів, Меїпоав5, єгапіпа МаїетгіаІ5", Зесопа, Вемізей апа Епіагаєд Едйіоп (1994) допп М/іІєу є оп ІЗВМ: 3-527-29074-5; Нойтап, В.М. "Огдапіс Спетівігу, Ап Іпіептеадіаїє
Тех" (1996) Охота Опіметейу Ргезз, ІЗВМ 0-19-509618-5; І агоск, В. б. "СотргеНнепвзіме Огадапіс
Ткапетогптаїййопе5: А Сціде ю Еипсійопа! Стоир Ргерагайопв" 2па Едйоп (1999) М/Іеу-МСН, ІЗВМ: 0- 471-19031-4; Магси, у. "Адмапсед Огдапіс Спетівгу: Неасійоп5, Меспапівтв, апа бігисіите" Ай
Еайіоп (1992) Удопйп УМйеу й бопе, ІЗВМ: 0-471-60180-2; Оїега, 9. (едіюог) "Модет Сагбропуї
Спетівігу" (2000) Міївєу-МСН, ІЗВМ: 3-527-29871-1; Раїаї, 5. "Раїаї5 1992 Спціде о те Спетівігу ої ЕРипсіпа! Стоцре" (1992) Іпіегзсієпсе ІЗВМ: 0-471-93022-9; Боіотоп5, Т. МУ. (3. "Огдапіс
Спетівігу" 7 Едйіоп (2000) допп УМіеу б 5опв, ІЗВМ: 0-471-19095-0; 5іюмеї, 9.0, "Іптептедаіате
Огдапіс Спетівігу" 2па Едйоп (1993) УМіІвеу-Іпіегзсієпсе, ІЗВМ: 0-471-57456-2; "Іпаивійа! Огдапіс
Спетіса!в: єїапіпуд Маїегіа!є апа Іпіептедіаїев: Ап ШІтапп'5 Епсусіоредіа" (1999) допп У/йеу в
Зоп5, ІЗВМ: 3-527-29645-Х, в 8 томах; "Огдапіс Кеасіопв" (1942-2000) доп У/йеу 5 Боп5, в більш ніж 55 томах і "Спетівігу ої Рипсіопа! Сгоирв" допп Уміеу 4 Зопв5, в 73 томах.
Конкретні і аналогічні реагенти також ідентифікуються за допомогою індексів відомих хімічних речовин, підготовлених Хімічною реферативною службою Американського хімічного товариства, які доступні в більшості публічних і університетських бібліотек, а також через бази даних онлайнові (Американське хімічне товариство, Вашингтон, округ Колумбія, можна зв'язатися для більш детальної інформації). Хімічні речовини, які відомі, але не є комерційно доступними в каталогах можуть бути виготовлені за індивідуальним замовленням підприємствами хімічного синтезу, де багато стандартних підприємств з поставки хімікатів (наприклад, перераховані вище) надають послуги з індивідуального синтезу. Посилання для отримання і вибору фармацевтичних солей сполук, описаних в даному документі, представляє собою Р. Н. гай 5 б. с. М/ептцій "Напабоок ої Рнаптасеціїйса! Заїїв5", Мепаяд Не/меїїса СНітіса
Асіа, 2итісн, 2002.
Додаткові форми розкритих в даному документі сполук
Ізомери
Крім того, згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки існують в вигляді геометричних ізомерів. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки мають один або декілька подвійних зв'язків. Представлені в даному документі сполуки включають всі цис, транс, син, анти, епідедеп (Е) і 27изаттеп (2) ізомери, а також їх відповідні суміші. В деяких ситуаціях сполуки існують в вигляді таутомерів. Описані в даному документі сполуки включають всі можливі таутомери в описаних в даному документі формулах. В деяких ситуаціях описані в даному документі сполуки мають один або декілька хіральних центрів, і кожен центр існує в К-конфігурації або 5-конфігурації. Описані в даному документі сполуки включають всі діастереомерні, енантіомерні і епімерні форми, а також їх відповідні суміші. Згідно з додатковими варіантами здійснення наданих в даному документі сполук і способів суміші енантіомерів та/або діастереоізомерів, отримані в результаті однієї препаративної стадії, комбінації або взаємні перетворення, застосовні для описаних в даному документі застосувань. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки отримують в вигляді оптично чистих енантіомерів шляхом хірального хроматографічного розділення рацемічної суміші. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки отримують в вигляді їх окремих стереоізомерів шляхом взаємодії рацемічної суміші сполуки з оптично активним засобом, що розділяє, з утворенням
Зо пари діастереоїзомерних сполук, розділення діастереомерів і вилучення оптично чистих енантіомерів. Згідно з деякими варіантами здійснення переважними є комплекси, які дисоціюють (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Згідно з деякими варіантами здійснення діастереомери мають різні фізичні властивості (наприклад, точки плавлення, точки кипіння, розчинність, реакційна здатність тощо) і розділяються з використанням цих відмінностей. Згідно з деякими варіантами здійснення діастереомери розділяють хіральною хроматографією або, переважно, способами розділення/роздільної здатності, основаними на різниці в розчинності. Згідно з деякими варіантами здійснення оптично чистий енантіомер потім вилучають разом з засобом, що розділяє, будь-якими практичними засобами, які не приводять до рацемізації.
Мічені сполуки
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки існують в їх ізотопно-мічених формах. Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі способи включають способи лікування захворювань шляхом введення таких ізотопно-мічених сполук. Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі способи включають способи лікування захворювань шляхом введення таких ізотопно-мічених сполук в якості фармацевтичних композицій. Таким образом, Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі сполуки включають ізотопно-мічені сполуки, які ідентичні тим, які перераховані в даному документі, за виключенням того, що один або декілька атомів замінені атомом, який має атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, яке, як правило, зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які включені в сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 730, 140, 5М, 180, 170, зр, з2р, 855, 18Е і 36, відповідно. Описані в даному документі сполуки і фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, сольвати, гідрати або їх похідні, які містять вищевказані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять до об'єму даного винаходу. Деякі ізотопно-мічені сполуки, наприклад, ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН і 14С, застосовні в аналізах розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканині. Мічені тритієм, тобто ЗН, і вуглецем-14, тобто 12С, ізотопи особливо переважні через їх простоту отримання і виявлення. Крім того, заміна важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, дає певні терапевтичні переваги, зумовлені більшою метаболічною стабільністю, 60 наприклад, збільшенням періоду напіввиведення іп ммо або зниженням вимог до дозування.
Згідно з деякими варіантами здійснення ізотопно-мічені сполуки, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, сольвати, гідрати або їх похідні отримують будь-яким придатним способом.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки мітять іншими способами, які передбачають, без обмеження, застосування хромофорів або флуоресцентних фрагментів, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.
Фармацевтично прийнятні солі
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки існують в вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі способи включають способи лікування захворювань шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей. Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі способи включають способи лікування захворювань шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей в якості фармацевтичних композицій.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки містять кислотні або основні групи і, отже, реагують з будь-якою з ряду неорганічних або органічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деякими варіантами здійснення ці соли отримують іп 5йи під час остаточного виділення і очищення сполук даного винаходу або шляхом окремої реакції очищеної сполуки в її вільній формі з придатною кислотою або основою і виділення утвореної таким способом солі.
Сольвати
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки існують в вигляді сольватів. В даному винаході передбачені способи лікування захворювань шляхом введення таких сольватів. Даний винахід додатково відноситься до способів лікування захворювань шляхом введення таких сольватів в якості фармацевтичних композицій.
Сольвати містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника і, згідно з деякими варіантами здійснення, утворюються в процесі кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Гідрати утворюються, коли розчинником є вода, або алкоголяти утворюються, коли розчинником є спирт. Сольвати описаних в даному документі сполук зручно отримувати або утворювати в ході описаних в даному документі процесів. Тільки в якості прикладу, гідрати описаних в даному документі
Зо сполук зручно отримувати перекристалізацією з суміші водний/органічний розчинник, використовуючи органічні розчинники, включаючи, без обмеження, діоксан, тетрагідрофуран або метанол. Крім того, представлені в даному документі сполуки існують як в несольватованій, такі в сольватованій формі. Як правило, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей сполук і способів, представлених в даному документі.
Проліки
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки існують в формі проліків. В даному винаході передбачені способи лікування захворювань шляхом введення таких проліків. Даний винахід також відноситься до способів лікування захворювань шляхом введення таких проліків в якості фармацевтичних композицій.
Згідно з деякими варіантами здійснення проліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно зв'язаний через амідний або складноефірний зв'язок з вільною аміно, гідроксі або карбоксильною групою сполук даного винаходу. Амінокислотні залишки включають, без обмеження, 20 амінокислот, які зустрічаються в природі, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Згідно з іншими варіантами здійснення проліки включають сполуки, в яких залишок нуклеїнової кислоти або олігонуклеотид з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) залишків нуклеїнової кислоти ковалентно зв'язаний зі сполукою даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні проліки описаних в даному документі сполук також включають, без обмеження, складні ефіри, карбонати, тіокарбонати, М-ацильні похідні, М-ацилоксіалкільні похідні, четвертинні похідні третинних амінів, М-основи Манніха, основи Шиффа, амінокислотні кон'югати, фосфатні ефіри, солі металів і сульфонатні ефіри. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, які містять вільні аміно, амідо, гідроксі або карбоксильні групи, перетворюються в проліки. Наприклад, вільні карбоксильні групи дериватизуються в вигляді амідів або складних алкілових ефірів. В деяких випадках всі ці фрагменти проліків включають групи, які включають, без обмеження, функціональні групи простого ефіру, аміну і карбонової кислоти.
Гідрокси-проліки включають складні ефіри, такі як, без обмеження, ацилоксиалкілові бо (наприклад, ацилоксиметилові, ацилоксіетилові) складні ефіри, алкоксикарбонілоксіалкілові складні ефіри, алкілові складні ефіри, арилові складні ефіри, складні ефіри фосфорної кислоти, складні ефіри сульфокислоти, сульфатні ефіри і складні ефіри, які містять дисульфід; прості ефіри, аміди, карбамати, напівсукцинати, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, як вказано в Адмапсей Огид Оеєїїмегу Кеміем/5 1996, 19, 115.
Проліки, похідні аміну, включають, без обмеження, наступні групи і комбінації груп: (в) (в) (в 5 5 о о ша ша свй ши ша сб смбобой н н н н н н н (в 5 в в 8 в 8 о -р --гс шо -ям см сб шана н М н М в н н н в 8 в 8 по в 8 о о сюбобовя смбобой свв ско шана ско н н н н н н , а також сульфонаміди і фосфонаміди.
В певних випадках сайти на будь-яких ділянках ароматичного кільця чутливі до різних метаболічних реакцій, тому включення відповідних замісників в структури ароматичного кільця зменшує, мінімізує або усуває цей метаболічний шлях.
Фармацевтичні композиції
Згідно з визначеними варіантами здійснення описану в даному документі сполуку формули (І), (а), (Іаа), (ІБ), «ІББ), (Іс) або (Ісс) вводять в вигляді чистої хімічної речовини. Згідно з деякими варіантами здійснення описану в даному документі сполуку формули (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) поєднують з фармацевтично придатним або прийнятним носієм (також позначеним в даному документі як фармацевтично придатна (або прийнятна) допоміжна речовина, фізіологічно придатна (або прийнятна) допоміжна речовина або фізіологічно придатний (або прийнятний) носій), обраним на основі обраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики, як описано, наприклад, в Кептіпдіоп: Те 5сіепсе і Ргасіїсе ої Ріагтасу (Сеппаго, 2151
Ед. Маск Риб. Со., Еавіюп, РА (2005)).
Відповідно, в даному документі передбачена фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну описану в даному документі сполуку формули (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (сс) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Носій(носії) (або допоміжна речовина(и)) є прийнятним або придатним, якщо носій сумісний з іншими інгредієнтами композиції і не є шкідливим для реципієнта (тобто суб'єкта) композиції.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить
Зо фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (Іа) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину і сполуку формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка складається по суті з фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка складається по суті з фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (Іа) або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка складається по суті з фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка складається по суті з фармацевтично прийнятної допоміжної речовини і сполуки формули (ІЇ) або її фармацевтично прийнятної солі. бо
Згідно з визначеними варіантами здійснення описана в даному документі сполука формули (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) є по суті чистою, оскільки вона містить менше ніж приблизно 595 або менше ніж приблизно 195, або менше ніж приблизно 0,195 інших органічних малих молекул, таких як забруднюючі проміжні продукти або побічні продукти, які утворюються, наприклад, на одній або декількох стадіях способу синтезу.
Ці фармацевтичні композиції включають композиції, які підходять для перорального, ректального, місцевого, букального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутришньошкірного або внутрішньовенного), вагінального, офтальмологічного або аерозольного введення.
Ілюстративні фармацевтичні композиції використовуються в формі фармацевтичного препарату, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, яка включає одну або декілька розкритих сполук в якості активного інгредієнта в суміші з органічним або неорганічним носієм або допоміжною речовиною, яка підходить для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Згідно з деякими варіантами здійснення активний інгредієнт змішують, наприклад, зі звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для таблеток, пелет, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-якої іншої форми, яка підходить для застосування. Активна цільова сполука включена в фармацевтичну композицію в кількості, достатній для надання бажаного ефекту на процес або стан захворювання.
Згідно з деякими варіантами здійснення для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або камеді і іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для утворення твердої композиції для попереднього приготування, яка містить гомогенну суміш розкритої сполуки або її нетоксичної фармацевтично прийнятної солі. Коли ці композиції до надання їм лікарської форми називаються гомогенними, це означає, що активний інгредієнт рівномірно розподілений у всій композиції, так що композицію легко розділити на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули.
В твердих дозованих формах для перорального введення (капсули, таблетки, пілюлі, драже,
Зо порошки, гранули тощо) композицію даного винаходу змішують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальцію фосфат та/або будь-який з наступних: (1) такі наповнювачі або допоміжні речовини, як крохмалі, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силіконізована мікрокристалічна целюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; (2) такі сполучні речовини, як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або камедь; (3) такі зволожувачі, як гліцерин; (4) такі розпушувачі, як кросповідон, кроскармелоза натрію, крохмальгліколят натрію, агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль картопляний або тапіока, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) такі засоби, які уповільнюють розчинення, як парафін; (б) такі прискорювачі абсорбції, як четвертинні амонійні сполуки; (7) такі змочувальні засоби, як, наприклад, докузат натрію, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) такі абсорбенти, як каолін і бентонітова глина; (9) такі змащувальні речовини, як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші і (10) барвники. В випадку капсул, таблеток і пілюль згідно з деякими варіантами здійснення композиції містять буферні засоби. Згідно з деякими варіантами здійснення тверді композиції аналогічного типу також використовуються в якості наповнювачів в м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочні цукри, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою тощо.
Згідно з деякими варіантами здійснення таблетку виготовляють пресуванням або формуванням, необов'язково, з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Згідно з деякими варіантами здійснення пресовані таблетки отримують з використанням сполучної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащувальної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, гліколяту крохмалю натрію або зшитої натрій карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активного або диспергуючого засобу.
Згідно з деякими варіантами здійснення формовані таблетки виготовляють шляхом формування в придатній машині суміші композиції даного винаходу, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Згідно з деякими варіантами здійснення таблетки і інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, виробляють з лінією розлому або готують з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття.
Композиції для інгаляцій або інсуфляцій включають розчини і суспензії в фармацевтично бо прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до розглянутої композиції згідно з деякими варіантами здійснення рідкі лікарські форми містять інертні розріджувачі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, засоби, які солюбілізують, і такі емульгатори, як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, масла (зокрема, бавовняне, арахісове, кукурудзяне, зародкове, оливкове, касторове і кунжутне масла), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, полієтиленгліколі і ефіри жирних кислот і сорбітану, циклодекстрини і їх суміші.
Згідно з деякими варіантами здійснення суспензії, окрім композиції даного винаходу, містять суспендуючі засоби, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетиленсорбітолу і сорбіту, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.
Згідно з деякими варіантами здійснення склади для ректального або вагінального введення представлені в вигляді супозиторію, який отримують шляхом змішування розглянутої композиції з однією або декількома придатними неподразнюючими допоміжними речовинами або носіями, які містять, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, отже, буде плавитися в порожнині тіла і вивільняти активний засіб.
Лікарські форми для трансдермального введення композиції даного винаходу включають порошки, аерозолі, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі і інгалятори. Згідно з деякими варіантами здійснення активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, якщо необхідно.
Згідно з деякими варіантами здійснення мазі, пасти, креми і гелі містять, на додаток до композиції даного винаходу, такі допоміжні речовини, як тваринні і рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.
Згідно з деякими варіантами здійснення порошки і аерозолі містять, окрім розглянутої композиції, такі допоміжні речовини, як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію,
Зо силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші цих речовин. Згідно з деякими варіантами здійснення аерозолі додатково містять звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні, і летючі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки складають в вигляді крапель для очей для офтальмологічного введення.
Розкриті в даному документі композиції і сполуки альтернативно вводять в вигляді аерозолю. Це досягається шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомального препарату або твердих часток, які містять сполуку. Згідно з деякими варіантами здійснення використовується неводна (наприклад, фторвуглецевий пропелент) суспензія. Згідно з деякими варіантами здійснення використовуються ультразвукові розпилювачі, оскільки вони зводять до мінімуму вплив руйнування на засіб, що призводить до розкладання сполук, які містяться в композиціях даного винаходу. Як правило, водний аерозоль отримують шляхом приготування водного розчину або суспензії розглянутої композиції разом зі звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори варіюють в залежності від вимог до конкретної композиції, але як правило, включають неіоногенні поверхнево-активні речовини (твіни, плюроніки або поліетиленгліколь), такі нешкідливі білки, як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбіту, олеїнову кислоту, лецитин, такі амінокислоти, як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі, як правило, отримують з ізотонічних розчинів.
Фармацевтичні композиції, які придатні для парентерального введення, містять передбачену композицію в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями або стерильними порошками, які відновлюються в стерильні розчини для ін'єкцій або дисперсії, просто перед застосуванням, які згідно з деякими варіантами здійснення містять антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною відносно крові передбачуваного реципієнта, або засобами, що суспендують, або загущувачами.
Приклади придатних водних і неводних носіїв, які використовують в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) і їх придатні суміші, рослинні масла, такі як оливкове масло і органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат і циклодекстрини. Належна текучість підтримується, наприклад, шляхом використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, бо шляхом підтримання необхідного розміру часток в випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Також розглядаються ентеральні фармацевтичні склади, які включають розкриту сполуку і ентеросолюбільний матеріал; і фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
Ентеросолюбільні матеріали відносяться до полімерів, які по суті нерозчинні в кислому середовищі шлунку і які переважно розчинні в кишкових рідинах при певних значеннях рн.
Тонкий кишечник представляє собою частину шлунково-кишкового тракту (кишечнику) між шлунком і товстим кишечником і включає дванадцятипалу кишку, тонку кишку і клубову кишку. рН дванадцятипалої кишки складає приблизно 5,5, рН тонкої кишки складає приблизно 6,5, а рН дистального відділу клубової кишки складає приблизно 7,5. Відповідно, ентеросолюбільні матеріали не розчинні, наприклад, до рН приблизно 5,0, приблизно 5,2, приблизно 5,4, приблизно 5,6, приблизно 5,8, приблизно 6,0, приблизно 6,2, приблизно 6,4, приблизно 6,6, приблизно 6,8, приблизно 7,0, приблизно 7,2, приблизно 7,4, приблизно 7,6, приблизно 7,8, приблизно 8,0, приблизно 8,2, приблизно 8,4, приблизно 8,4, приблизно 8,6, приблизно 8,8, приблизно 9,0, приблизно 9,2, приблизно 9,4, приблизно 9,6, приблизно 9,8 або приблизно 10,0.
Ілюстративні ентеросолюбільні матеріали включають ацетат-фталат целюлози (САР), фталат гідроксипропілметилцделюлози (НРМСР), полівінілацетат фталат (РМАР), ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5), ацетат тримелітат целюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинат целюлози, ацетат гексагідрофталат целюлози, пропіонатфталат целюлози, ацетат малеат целюлози, ацетилбутират целюлози, пропіонат ацетат целюлози, сополімер метилметакрилової кислоти і метилметакрилату, сополімер метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти, сополімер метилвінілового ефіру і малеїнового ангідриду (серія Сапіге7 Е5), сополімер етилметилметакрилу хлортриметиламонійетилакрилату, такі природні смоли, як зеїн, шелак і камедь, каніфоль, і декілька комерційно доступних ентеросолюбільних систем дисперсії (наприклад, Епщгадії 30055, Епадгадії Е5З300О, Ешагадії 1100, Ешагадії 5100, КоїПісоаї ЕММЗО0О, Еєасгу! 300, Соагегіс і
Адпаїетіс). Розчинність кожного з вищевказаних матеріалів або відома, або її легко визначити іп міїго.
Доза композиції, яка містить щонайменше одну описану в даному документі сполуку формули (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс), відрізняється в залежності від стану пацієнта (наприклад, людини), тобто стадії захворювання, загального стану здоров'я, віку і інших факторів.
Фармацевтичні композиції вводять способом, який відповідає захворюванню, яке підлягає лікуванню (або запобіганню). Придатна доза і придатна тривалість і частота введення будуть визначатися такими факторами, як стан пацієнта, тип і серйозність захворювання пацієнта, конкретна форма активного інгредієнта і спосіб введення. Як правило, придатна доза і схема лікування забезпечують композицію(и) в кількості, достатній для забезпечення терапевтичного та/або профілактичного ефекту (наприклад, покращеного клінічного результату, такого як більш часті повні або часткові ремісії, або більш тривала відсутність захворювань та/або загальна виживаність, або зменшення тяжкості симптомів. Оптимальні дози, як правило, визначають з використанням експериментальних моделей та/або клінічних досліджень. Згідно з деякими варіантами здійснення оптимальна доза залежить від маси тіла, маси або об'єму крові пацієнта.
Пероральні дози, як правило, складають від приблизно 1,0 до приблизно 1000 мг, від одного до чотирьох або більше разів в день.
Способи
В даному документі розкриті способи модулювання активності МАСЇ. Передбачувані способи, наприклад, передбачають вплив на вказаний фермент описаною в даному документі сполукою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука, яку використовує один або декілька з вказаних вище способів, представляє собою одну з описаних в даному документі генеричних, субгенеричних або специфічних сполук, таких як сполука формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІЮБ), (Іс) або (Ісс) або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Здатність описаних в даному документі сполук модулювати або інгібувати МАСІ, оцінюють за допомогою процедур, відомих в даній області техніки та/або описаних в даному документі. Згідно з іншим аспектом даного розкриття передбачені способи лікування захворювання, зв'язаного з експресією або активністю МАСІ. у пацієнта.
Також в даному документі розкриті способи лікування та/або попередження у пацієнта, який потребує цього, такого порушення, як одне або декілька з гострого або хронічного болю і невропатії. Розкриті способи передбачають введення фармацевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування болю у пацієнта, який бо передбачає введення терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який потребує цього, для лікування вказаного болю. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування невропатичного болю у пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який потребує цього, для лікування вказаного невропатичного болю. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування запального болю у пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), «ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який потребує цього, для лікування вказаного запального болю. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування складного регіонарного больового синдрому у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування захворювання або порушення у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, причому захворювання або порушення обране з групи, яка складається з епілепсії/припадочного розладу, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби Альцгеймера і болю в животі, зв'язаного з синдромом подразненого кишечнику. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування епілепсії/припадочного розладу у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування нейромієліту зорового нерва (ММО) у
Зо пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування хвороби
Альцгеймера у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (1), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування болю в животі, зв'язаного з синдромом подразненого кишечнику, у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування гострого болю, запального болю, онкологічного болю, болю, викликаного периферійною невропатією, центрального болю, фіброміалгії, мігрені, вазоокклюзивних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії, спастичності або болю, зв'язаного з розсіяним склерозом, функціонального болю в грудях, ревматоїдного артриту, остеоартриту або функціональної диспепсії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування гострого болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування запального болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування онкологічного болю у пацієнта, який потребує цього, бо який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування болю, викликаного периферійною невропатією, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування центрального болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування фіброміалгії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування мігрені у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування вазоокклюзивних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування спастичності або болю, зв'язаного з розсіяним склерозом, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування функціонального болю в грудях у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування ревматоїдного артриту у пацієнта, який потребує цього, який
Зо передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування остеоартриту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування функціональної диспепсії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІрБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного моторного тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного моторного тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (АОНО) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу (СО) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб зниження внутрішньоочного тиску в очах (ОР) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту бо терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаг),
(ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування глаукоми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування атопічного дерматиту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування свербіння у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування синдрому Дауна у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб синергетичного посилення активності опіоїдного анальгетика у пацієнта, якого піддають лікуванню опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб зменшення гострих побічних ефектів, зв'язаних з опіоїдним анальгетиком у пацієнта, якого піддають лікуванню опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування дистонії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості
Зо описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іага), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування аміотрофічного латерального склерозу (А 5) або зв'язаних з АЇ 5 симптомів у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іага), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування збудження при аутизмі у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), «ІБЬ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування порушення сну або дисфункції сечового міхура, пов'язаного з розсіяним склерозом, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Хантінгтона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Паркінсона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб покращення функціонального результату після інсульту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування бо черепно-мозкової травми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування невралгіії трійчастого нерва у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (1), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування глоссофарінгеальної невралгії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки формул (І), (Іа), (Іаа), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Згідно з визначеними варіантами здійснення розкрита сполука, яка використовується одним або декількома з вищевказаних способів, представляє собою одну з описаних в даному документі генеричних, субгенеричних або специфічних сполук, таких як сполука формул (І), (Іа), (Іаг), (ІБ), (ІББ), (Іс) або (Ісс).
Розкриті сполуки вводять пацієнтам (тваринам і людям), які потребують такого лікування, в дозах, які забезпечать оптимальну фармацевтичну ефективність. Зрозуміло, що доза, необхідна для застосування в будь-якому конкретному застосуванні, буде варіювати від пацієнта до пацієнта не тільки в залежності від конкретної обраної сполуки або композиції, але також від шляхів введення, природи стану, якій піддають лікуванню, віку і стану пацієнта, одночасного прийому лікарських засобів або спеціальної дієти, за якими слідкує пацієнт, і інших факторів, при цьому відповідна доза в кінці кінців залишається на розсуд лікаря. Для лікування вказаних вище клінічних станів і захворювань розкриту в даному документі розглянуту сполуку вводять перорально, підшкірно, місцево, парентерально, шляхом інгаляційного спрею або ректально в складах в вигляді дозованих лікарських форм, які містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби і наповнювачі. Парентеральне введення передбачає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції або способи інфузії.
В даному документі також розглядаються комбіновані терапії, наприклад, для введення разом розкритої сполуки і додаткового активного засобу, як частини конкретної схеми лікування, призначеної для забезпечення позитивного ефекту від дії разом цих терапевтичних засобів.
Зо Сприятливий ефект комбінації включає, без обмеження, фармакокінетичну або фармакодинамічну взаємодію, яка виникає в результаті комбінації терапевтичних засобів.
Введення цих терапевтичних засобів в комбінації, як правило, здійснюється протягом певного періоду часу (як правило, тижні, місяці або роки в залежності від обраної комбінації).
Комбінована терапія призначена для послідовного введення декількох терапевтичних засобів, тобто коли кожен терапевтичний засіб вводять в різний час, а також для введення цих терапевтичних засобів або щонайменше двох терапевтичних засобів по суті одночасно.
Практично одночасне введення здійснюється, наприклад, шляхом введення суб'єкту єдиного складу або композиції (наприклад, таблетки або капсули з фіксованим співвідношенням кожного терапевтичного засобу) або в декількох окремих складах (наприклад, капсулах) для кожного з терапевтичних засобів. Послідовне або по суті одночасне введення кожного терапевтичного засобу здійснюється будь-яким придатним шляхом, включаючи, без обмеження, пероральні шляхи, внутрішньовенні шляхи, внутрішньом'язові шляхи і пряму абсорбцію через тканини слизової оболонки. Терапевтичні засоби вводять одним і тим же шляхом або різними шляхами. Наприклад, перший терапевтичний засобі обраної комбінації вводять внутрішньовенною ін'єкцією, тоді як інші терапевтичні засоби комбінації вводять перорально.
Альтернативно, наприклад, всі терапевтичні засоби вводять перорально або всі терапевтичні засоби вводяться внутрішньовенно.
Комбінована терапія також передбачає введення терапевтичних засобів, як описано вище, в додатковій комбінації з іншими біологічно активними інгредієнтами і немедикаментозною терапією. Якщо комбінована терапія додатково передбачає немедикаментозне лікування, немедикаментозне лікування проводиться в будь-який придатний час, поки досягається позитивний ефект від дії разом комбінації терапевтичних засобів і немедикаментозного лікування. Наприклад, в відповідних випадках корисний ефект все ще досягається, коли немедикаментозне лікування тимчасово припиняється від введення терапевтичних засобів, можливо, на декілька днів або навіть тижнів.
Компоненти комбінації вводять пацієнту одночасно або послідовно. Зрозуміло, що компоненти присутні в одному й тому ж фармацевтично прийнятному носії і, отже, вводяться одночасно. Альтернативно, активні інгредієнти присутні в окремих фармацевтичних носіях, таких як звичайні пероральні лікарські форми, які вводять або одночасно, або послідовно. 60 Наприклад, для передбачуваного лікування болю розкриту сполуку вводять разом з іншим терапевтичним засобом від болю, таким як опіоїд, модулятор канабіноїдного рецептора (СВ-1 або СВ-2), інгібітор СОХ-2, ацетамінофен та/або нестероїдний протизапальний засіб. Додаткові терапевтичні засоби, наприклад, для лікування болю, які вводяться разом, включають морфін, кодеїн, гідроморфон, гідрокодон, оксиморфон, фентаніл, трамадол і леворфанол.
Інші передбачувані терапевтичні засоби для введення разом включають аспірин, напроксен, ібупрофен, сальсалат, дифлунізал, дексибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, локсопрофен, індометацин, толметин, суліндак, етодолак, кеторолак, піроксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, целекоксиб, парекоксиб, рімонабант та/або еторикоксиб.
Наступні приклади наведені тільки в якості ілюстрації різних варіантів здійснення і не повинні розглядатися як обмежуючі даний винахід будь-яким чином.
ПРИКЛАДИ
Перелік скорочень
Як використано вище і у всьому описі даного винаходу, наступні скорочення, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що характеризуються наступними значеннями:
АСМ або МесмМм ацетонітрил
Вп бензил
ВОС або Вос трет-бутилкарбамат
СО 1,1-карбонілдіїмідазол
Су циклогексил
ОСЕ дихлоретан (СІСН2СНеСІ) ром дихлорметан (СНесСіг)
РІРЕА або ОІЕА діїзопропілетиламін
ОМАР 4-(М,М-диметиламін)піридин
ОМЕ диметилформамід
ОМА М,М-диметилацетамід рМ5о диметилсульфоксид
Екв. еквівалент(и)
КЕ етил
ЕЮН етанол
ЕОАс етилацетат
НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|Іпіридиній-3-оксид- гексафторфосфат
НЕІР 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
І АН літійалюмінійгідрид
РХ/МС рідинна хроматомас-спектрометрія
Ме метил меон метанол
Мо мас-спектроскопія
МММ М-метилморфолін
ЯМР ядерний магнітний резонанс
РМВ пара-метоксибензил "и кімнатна температура
ТЕА триетиламін
ТЕА трифтороцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран тох тонкошарова хроматографія
Ї. Хімічний синтез
Якщо не вказано інше, реагенти і розчинники використовували в тому вигляді, в якому вони були отримані від комерційних постачальників. Безводні розчинники і висушений в печі скляний посуд використовували для синтетичних перетворень, чутливих до вологи та/або кисню. Вихід не оптимізували. Час реакції є приблизним, і він не був оптимізований. Колонкову хроматографію і тонкошарову хроматографію (ТСХ) проводили на силікагелі, якщо не вказано інше. Спектри наведені в м.д. (б), а константи взаємодії ()) наведені в герцах. Для протонних спектрів пік розчинника використовували в якості контрольного піка.
Приклад 1: 4-(2-(8-(01,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанова кислота
Кі он я я - ротою
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((4-метоксибензил)аміно)бутаноату
ВА ему РМ й З щи че ща. ОН й ех Ммавн. ОН Й да від МКС до кімнатної пі тЕМПЕератури протяком ночі ех 7
В колбу завантажували 4-метоксибензальдегід (4,27 г, 31,4 ммоль, 1,00 екв.), ЕЮН (30 мл) і трет-бутил-4-амінобутаноат (5,00 г, 31,4 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 5 год. при температурі 707"С і охолоджували до кімнатної температури. Додавали борогідрид натрію (0,718 г, 18,9 ммоль, 0,60 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи ЕОАс/петролейний ефір (2/1), з отриманням 4,55 г (вихід 5295) трет-бутил-4-((4-метоксибензил)аміно)бутаноату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Еб5І, п/з): 280
ІМНІ.
Стадія 2: Отримання трет-бутил-4-((2-форміл-5-(трифторметил)феніл)(4- метоксибензил)аміно)бутаноату
Кз 7 сс ге в в - к - У 7 З Кй У
В Ей не - А. -- ши м: М : ее Ома еко. ще ІНМС, протягом ночі г о
В колбу завантажували трет-бутил-4-((4-метоксибензил)аміно)бутаноат (3,00 г, 10,7 ммоль, 1,00 екв.), ОМ5О (35 мл), 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегід (2,07 г, 10,7 ммоль, 1,00 екв.) і
ПІРЕА (4,18 г, 32,3 ммоль, 3,00 екв.) в атмосфері азоту. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 1107С і гасили водою (50 мл). Отриманий розчин екстрагували
ОСМ (2х80 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи Е(Ас/петролейний ефір (1/12), з отриманням 2,20 г (вихід 4595) трет-бутил-4-((2-форміл-5-(трифторметил)феніл)(4-метоксибензил)аміно)бутаноату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/зг): 452 МАНІ".
Стадія З: Отримання 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8-
Зо діазаспіро|(4.5|декан-1,8-дикарбоксилату бо. / й Но ЕЕ Вос, кто сва сй Пе празчннаа пднниу пня що фе М. і ! З чи трифосген ре МЕ СОМ ши кімнатна температура протягом нач; Кк
В колбу завантажували трифосген (1,73 г, 5,82 ммоль, 0,70 екв.), ОСМ (60 мл) і НЕІР (2,80 г, 16,7 ммоль, 2,00 екв.) в атмосфері азоту. ОІРЕА (4,28 г, 33,2 ммоль, 4,00 екв.) додавали при температурі 0"С, і потім реакційну суміш перемішували протягом 2 голин при кімнатній температурі. Додавали трет-бутил-1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-карбоксилат (2,00 г, 8,32 ммоль, 1,00 екв.), і суміш перемішували протягом ночі. Потім суміш гасили водою (50 мл), екстрагували
ОСМ (2х80 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи ЕАс/петролейний ефір (1/5), з отриманням 2,56 г (вихід 7195) 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3)-гексафторпропан-2-іл)-1,8-діазаспіро(4,5|декан-1,8- дикарбоксилату в вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС (Е5І, п/з): 435 МАНІ".
Стадія 4: Отримання солі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4.5)|декан-8- карбоксилату 2,2,2-трифторацетату чн кінатна ше ТКА дней температуєт, З год. нні в колбу завантажували 1-(трет-бутил)-8-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-1,8-дикарбоксилат (200 мг, 0,460 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і ТЕА (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі і концентрували, отримуючи 250 мг (неочищеного) 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату 2,2,2-трифторацетату в вигляді білої твердої речовини.
РХ/МС (ЕІ, т/2): 335 |МАНІ..
Стадія 5: Отримання 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)(4- метоксибензил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилату т та во ще ки
ОК ЕВ і і вм Я Я Тед, ї й х Й і жд ІК - се РМ й чена МеВНгОАс У БМ, ОСЕ Ко стеки не - і кімнатна течператера, що ; що Ока шо протягом ночі они
В колбу завантажували сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4,5|декан-8-
Зо карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (154 мг, 0,460 ммоль, 1,20 екв.), ОСЕ (10 мл), ТЕА (115 мг, 1,14 ммоль, 3,00 екв.) і трет-бутил-4-((2-форміл-5-«трифторметил)феніл)-(4- метоксибензил)аміно)бутаноат (171 мг, 0,380 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували 1 год. при кімнатній температурі і додавали триацетоксиборогідрид натрію (243 мг, 1,15 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію,
фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ОСМ/Меон (97/3), отримуючи 250 мг (вихід 8695) 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1- (2-(4- (трет-бутокси)-4-оксобутил)-(4-метоксибензил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (ЕІ, пу/2): 770 (МАНІ.
Стадія 6: Отримання /- 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанової кислоти во о
У «жхххххккююююююююкввх У шо ВМ 0ООМ ни
Кн ту бЕф 0 жемнЕТНа Бубне у о св.
КОЛО Лов; З голнн ов ож сь в колбу завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутил)(4-метоксибензил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4,5|декан-8- карбоксилат (250 мг, 0,320 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і ТЕА (2 мл). Отриманий розчин перемішували 5 год. при кімнатній температурі і концентрували. Неочищений продукт (400 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 13,4 мг (7905 вихід) 4-((2-((8-((1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2)іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-ілуметил)-5- (трифторметил)феніл)аміно)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (400
МГЦ, метанол-дя) 6 7,15 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,08-6,16 (м, 1Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 3,71-3,79 (м, 2Н), 3,01-3,19 (м, 4Н), 2,64 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,43 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,84-1,97 (м, 8Н), 1,48-1,57 (м, 2Н). РХ/МС (ЕЗ5І, т/зг): 594 МАНІ".
Приклад 2: 4-(2-(8-(01,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-2,8- діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанова кислота йо СК ее е ка х і: с ач ни у; ней і на- о
Вказану в заголовку сполуку синтезували відповідно до типової процедури прикладу 1 з використанням комерційно доступного 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегіду на стадії 2 і трет- бутил-2,8-діазаспіро(4,5|декан-2-карбоксилату на стадії 3, щоб отримати 4-((2-((8-((1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-2-ілуметил)-5- (трифторметил)феніл)аміно)бутанову кислоту в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (300
Коо) МГЦ, метанол-ад») 6 7,24 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,84-6,87 (м, 2Н), 6,09-6,18 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,47 - 3,63 (м, 4Н), 3,27 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,88 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,40 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,95- 2,04 (м, 2Н), 1,86 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 1,66-1,67 (м, 4Н). РХ/МС (ЕІ, п/з): 594 |МАНІ..
Приклад 3: 4-((2-((5-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)гексагідропіроліЗ,4- сІпірол-2(1Н)-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанова кислота сс,
ЕС. ен. лось т гм 4 щ 4 ра
Ї
ММ.
Вказану в заголовку сполуку синтезували відповідно до типової процедури прикладу 1 з використанням комерційно доступного трет-бутилгексагідропіроліЗ3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату на стадії З і соляної кислоти і 1,4-діоксану на стадії 6, щоб отримати 60,1 мг (вихід 3295) 4-((2- (5-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)гексагідропіроліЗ,4-с|пірол-2 (1НО-іл) метил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (300 МГЦ, метанол-а») 5 7,15 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,80-6,83 (м, 2Н), 6,08-6,16 (м, 1Н), 3,66-3,74 (м, 4Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,18 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,98 (розш. с., 2Н), 2,65-2,67 (м, 2Н), 2,43-2,50 (м, 2Н), 2,33 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,90-1,97 (м, 2Н). РХ/МС (ЕЗІ, тп/2): 566 МАНІ".
Приклад 4: 4-((3-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанова кислота нм пф ши що в ке 7 Ж че "СЕЗ ще є ІК |. Я
Кк
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((3-форміл-5-«трифторметил)феніл)(4- метоксибензил)аміно)бутаноату
Ба ек я і Гу зи у че К й -о - ї вм тра рова, ВИЧАР, Квас ї
Шо емеука о
В колбу завантажували 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегід (374 мг, 1,48 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-4-((4-метоксибензил)аміно)бутаноат (500 мг, 1,79 ммоль, 1,20 екв.), отриманий, як описано в прикладі 1, стадія 1), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (68,0 мг, 0,070 ммоль, 0,05 екв.), 2,2'-бисідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (139 мг, 0,220 ммоль, 0,15 екв.), карбонат цезію (1,46 г, 4,48 ммоль, 3,00 екв.) і толуол (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 1007С і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи Е(Ас/петролейний ефір (1/6),
Зо отримуючи 320 мг (вихід 4895) трет-бутил-4-((3-форміл-5-(трифторметил)феніл)(4- метоксибензил)аміно)бутаноату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (ЕІ, т/з2): 452 (МАНІ ».
Стадія 2: Отримання 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(3-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)(4-
метоксибензил)аміно)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилату ни ц вчу ов М ве кімнатна температура, в і. ше:
СИ претягом ночі й ти в колбу завантажували трет-бутил-4-((3-форміл-5-«трифторметил)феніл)(4- метоксибензил)аміно)бутаноат (300 мг, 0,660 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл), ТЕА (200 мг, 1,98 ммоль, 3,00 екв.) і сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (267 мг, 0,800 ммоль, 1,20 екв., отриману, як описано в прикладі 1, стадії 3- 4). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (420 мг, 1,98 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи Е(Ас/петролейний ефір (1/6), отримуючи 320 мг (вихід 6395) 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(3)-(4-(«трет-бутокси)-4- оксобутил)(4-метоксибензил)аміно)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8- карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Еб5І, т/г2): 770 (М'АНІ".
Стадія 3: Отримання //- 4-((3-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанової кислоти ов г і ТРА ще
Мам см Ше
Ко й й КЕМНатна «ТЕ со ше ек г свв температура, ія стю ве в колбу завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(3-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутил)(4-метоксибензил)аміно)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4,5|декан-8- карбоксилат (320 мг, 0,420 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і ТРА (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і концентрували. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 23,8 мг (вихід 10905) 4-((3-((8-((1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ілуокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-5- (трифторметил)феніл)аміно)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (300
Коо) МГЦ, метанол-адя) 6 6,84 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,12-6,18 (м, 1Н), 4,22 (розш. с., 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,06-3,12 (м, 4Н), 2,93 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,35 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м, 6Н), 1,64 1,68 (м, 2Н). РХ/МС (ЕІ, т/2): 594 |МАНІ.
Приклад 5: 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-2,8- діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)бутанова кислота с -он с у « чн ях шо Ста
Бад і: ря Ж ЯК ел ее -М шк шк)
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 4, використовуючи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (отриманий як описано в прикладі 1, стадії 3-4 з використанням комерційно доступного трет- бутил-2,8-діазаспіро(4.5|декан-2-карбоксилату) на стадії 2, щоб отримати 4-((3-((8-((1,1)1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-2-ілуметил)-5- (трифторметил)феніл)аміно)бутанову кислоту в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (300
МГц, метанол-да) б 6,83-6,90 (м, ЗН), 6,08-6,16 (м, 1Н), 4,00 (розш. с., 2Н), 3,43-3,63 (м, 4Н), 3,12- 3,20 (м, 4Н), 2,96 (розш. с., 2Н), 2,32 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,84-1,94 (м, 4Н), 1,66-1,68 (м, 4Н). РХ/МС (Е5І, т/2): 594 МАНІ".
Приклад 6: 4-(5-Хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-ілуметил)уфенокси)бутанова кислота 4 й з Коен о й у смог тов є Мч ш-
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(5-хлор-2-формілфенокси)бутаноату со й
З Шк КСО МЕ | сет
ННЯ, протягом нечі КО
С З
В колбу завантажували 4-хлор-2-гідроксибензальдегід (250 мг, 1,60 ммоль, 1,00 екв.), ОМЕ (10 мл), трет-бутил-4-бромбутаноат (710 мг, 3,20 ммоль, 2,00 екв.) і карбонат калію (662 мг, 4,80 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 100"С і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи ЕІАс/петролейний ефір (1/8), отримуючи 400 мг (вихід 8495) трет-бутил-4-(5- хлор-2-формілфенокси)бутаноату в вигляді світло-жовтого масла. "Н-ЯМР (300 МГЦ, хлороформ-а) 6 10,4 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 4,14 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н) 2,46- 2,48 (м, 2Н), 2,15-2,20 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 2: Отримання 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)- 4-хлоробензил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
А Ку й з р З св. чу - с х мавнеме. БМ ОВ еще ск Я Я ше хіннатна температура, ов г " 5 ст»
З протягом ночі є рес дей
В колбу завантажували сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (224 мг, 0,670 ммоль, 1,00 екв.), отриману, як описано в прикладі 1, стадії 3-4), ОСЕ (10 мл), ТЕА (203 мг, 2,01 ммоль, 3,00 екв.), трет-бутил-4-(5-хлор-2- )формілфенокси)бутаноат (200 мг, 0,670 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і додавали триацетоксиборогідрид натрію (426 мг, 2,01 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ОСМ/МЕеОнН (95/5), отримуючи 350 мг (вихід 8595) 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-Х4-(трет-бутокси)-4- оксобутокси)-4-хлорбензил)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, т/2): 617 (МАНІ.
Стадія 3: Отримання 4-(5-хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-ілуметилуфенокси)бутанової кислоти св чі а
Не пиття З
А як А кімнатна температура, фо єси и
ПО Жт. 0 протягом ночі пон и а: в колбу завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутокси)-4-хлорбензил)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат (300 мг, 0,490 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і соляну кислоту (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 123,0 мг (вихід 45905) 4-(Б5-хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3- )гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметилуфенокси)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-ая) 5 7,33 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 6,12-6,21 (м, 1Н), 4,21 - 4,29 (м, 2Н), 4,12 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,05-3,22 (м, 4Н), 2,38 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,01-2,21 (м, 8Н), 1,79-1,89 (м, 2Н). РХ/МС (ЕІ,
Коо) т/2): 561 МАНІ.
Приклад 7: 2-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-1-ілуметил)-5-(трифторметил)фенокси)оцтова кислота о по нях ще я ту тво СЕ
М.
Стадія 1: Отримання 2-гідрокси-4-(трифторметил)бензальдегіду ше Ще касою мо ОЗ ех а я Кн що
Ше ди поло Й ся о
Е НЖЕЄ. протягом ночі :
Е ОВ
В колбу завантажували 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегід (1,00 г, 5,21 ммоль, 1,00 екв.), воду (2 мл), ОМ5О (10 мл) і карбонат калію (2,16 г, 1566 ммоль 3,00 екв.) в атмосфері азоту. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 100"7С і гасили водою (50 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕАс (2х80 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи ЕІОАс/петролейний ефір (1/19), отримуючи 500 мг (вихід 51905) 2-гідрокси-4- (трифторметил)бензальдегіду в вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: Отримання трет-бутил-1-(2-гідрокси-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату ї свя я що І
З Манго ООЕ ці Ти кішнатна температура, протягом нечі нн
В колбу завантажували 2-гідрокси-4-(трифторметил)бензальдегід (150 мг, 0,790 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл) і трет-бутил-1,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (227 мг, 0,940 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і додавали триацетоксиборогідрид натрію (502 мг, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ЮОСМ/Меон (97/3), отримуючи 180 мг (вихід 5595) трет-бутил-1-(2- гідрокси-4-«(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату в вигляді безбарвного масла. РХ/МС (ЕІ, т/г2): 415 МАНІ".
Стадія З: Отримання трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату
Куй ТЕ м шо: и ко Ва МНС, протягом ночі й ще уджтя в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-гідрокси-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (180 мг, 0,430 ммоль, 1,00 екв.), ОМЕ (10 мл), трет-бутил-2- бромацетат (90,0 мг, 0,460 ммоль, 1,10 екв.) і карбонат калію (174 мг, 1,26 ммоль, 3,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 100"С і гасили водою (30 мл).
Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ОСМ/МЕеОнН (96/4), отримуючи 160 мг (вихід 7095) трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-Я-карбоксилату в вигляді жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, т/2): 529 |МАНІ..
Стадія 4: Отримання гідрохлориду 2-(2-(1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1-ілуметил)-5- (трифторметил)феноксі)оцтової кислоти й ато на Що ди ОН
Шо Моб кімнатна температура, Шо Є 0 ВМ в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5)декан-8-карбоксилат (160 мг, 0,300 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і концентровану соляну кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі і концентрували, отримуючи 170 мг (неочищеного) гідрохлориду 2-(2-(1,6-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феноксі)оцтової кислоти в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 373 МАНІ".
Стадія 5: Отримання 2-(2-(8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)/окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-1-ілуметил)-5-(трифторметил)феноксі)оцтової кислоти й с,
К- СКЗ З Жан кол. ни он Не "СЕ Бус С Ста пиши на пенні рн: а че ЧИ в: я зн ! Греко и м м СОС ОЕь м і рРемЕб бом мамо
К і Ма кімнатна температура, З год. чу буния
В колбу завантажували трифосген (45,0 мг, 0,152 ммоль, 0,50 екв.), ОСМ (10 мл) і НЕІР (77,0 мг, 0,456 ммоль, 1,50 екв.) в атмосфері азоту. ОІРЕА (117 мг, 0,910 ммоль, 3,00 екв.) додавали при температурі 0"С. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і додавали гідрохлорид 2-(2-(1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феноксі)оцтової кислоти (113 мг, 0,304 ммоль, 1,00 екв.)о. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт (130 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 44,6 мг (вихід 33905) 2-(2-((8- ((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-)іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феноксі)оцтової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-дяі) б 7,59 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,14-6,25 (м, 1Н) 4,99 (с, 1Н), 4,80 (розш. с., ЗН), 4,26-4,34 (м, 2Н), 3,07-3,27 (м, 4Н), 2,10 (розш. с., 6Н), 1,89-1,93 (м, 2Н).
Зо РХ/МС (Е5І, т/зг2): 567 МАНІ".
Приклад 8: 2-(5-Хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметилуфенокси)оцтова кислота ту о ИТон
ВИТ ас ми и а хе о мех л 4 й й ба
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 7, використовуючи 4-хлор-2-гідроксибензальдегід на стадії 2, щоб отримати 2-(5-хлор-2-((8- ((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-1- іл)уметил)феноксі)оцтову кислоту в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-
да) 5 7,38 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 6,13-6,21 (м, 1Н), 4,65-4,77 (м, 4Н), 4,25-4,33 (м, 2Н), 3,15-3,30 (м, 4Н), 2,11-2,51 (м, 6Н), 1,88-1,92 (м, 2Н). РХ/МС (Е5І, т/л): 533
ІМНІ..
Приклад 9: 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)бутанова кислота о
М
Ся далкт да і ак осв шк; і Н с
ШЕ не Ра мч й
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(2-форміл-5-«трифторметил)фенокси)бутаноату
Бу зло Ж н ен нне Ії и етно ок НС, протягом ночі ки ще с ту о
В колбу завантажували 2-гідрокси-4-(трифторметил)бензальдегід (110 мг, 0,580 ммоль, 1,00 екв., отриманий, як описано в прикладі 7, стадія 1), ОМЕ (10 мл), трет-бутил-4-бромбутаноат (258 мг, 1,16 ммоль, 2,00 екв.) і карбонат калію (240 мг, 1,74 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл).
Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕОАс (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи
ЕЮАс/петролейний ефір (1/9), отримуючи 120 мг (вихід 6295) трет-бутил-4-(2-форміл-5- (трифторметил)фенокси)бутаноату в вигляді масла жовтого кольору.
Стадія 2: Отримання 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)- 4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату шк г т ча св Е ан с тк ще ев хранатна температу ра, КЕ ЦИ Шо
Щ
В колбу завантажували трет-бутил-4-(2-форміл-5-«трифторметил)фенокси)бутаноат (200 мг, 0,600 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл), ТЕА (182 мг, 1,80 ммоль, 3,00 екв.) ї сіль 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (201 мг, 0,600 ммоль, 1,00 екв., приготовану, як описано в прикладі 1, стадії 3-4). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (382 мг, 1,80 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи ЕІОАс/петролейний ефір (3/17), з отриманням 250 мг (вихід 64905) 1,1,1,3,3,3-
гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді безбарвного масла. РХ/МС (Е5І, п/з): 651 (МАНІ.
Стадія З: Отримання 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феноксі)бутанової кислоти
Я й зе
Ши: Б КУ ї "7 вімнатнатемпературя, зро 00 вую т и тя ко о Протягом оче т М ї т м ОКХ «оба он й т в колбу завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутокси)-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4,5|декан-8-карбоксилат (250 мг, 0,380 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і ТЕА (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною
ВЕРХ з отриманням 93,6 мг (вихід 41905) 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- )іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4,5|декан-1-ілуметил)-5-(трифторметил)феноксі)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-даі) 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,24- 7,26 (м, 2Н), 6,09-6,22 (м, 1Н), 4,11-4,34 (м, 4Н), 4,02 (розш. с., 2Н), 3,04-3,31 (м, 4Н), 2,42 (т, 3-6,9 Гц, 2Н), 2,12-2,18 (м, 4Н), 1,92-2,10 (м, 4Н), 1,75-1,87 (м, 2Н). РХ/МС (Е5І, т/з2): 595 |М'АНІ".
Приклад 10: (2-(8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)уокси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)гліцин и ке диня ме чщии Ж
Що ь Г во Ба є й чи х-
Стадія 1: Отримання трет-бутил-1-(2-нітро-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату ке й ЧО» ен ех Кар кох мавніОлев, ВСЕ в 7 кіжнатна температтра. Кк
В колбу завантажували 2-нітро-4-(трифторметил)бензальдегід (500 мг, 2,28 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (15 мл) і трет-бутил-1,8-діазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат (547 мг, 2,28 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і додавали
Зо триацетоксиборогідрид натрію (1450 мг, 6,84 ммоль, 3,00 екв). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ОСМ/Меон (97/3), отримуючи 400 мг (вихід 4090) трет-бутил-1-(2-нітро-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5|)декан-8- карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Еб5І, т/з2): 444 МАНІ".
Стадія 2: Отримання трет-бутил-1-(2-аміно-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату м КІ мо ває на ее Тут Вос ЕОЗАЄ і: и Ша до
М я і кімнатна температура, М я, ! чи ше 2 годин си Мас ронний чн в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-нітро-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (400 мг, 0,900 ммоль, 1,00 екв.), ЕЮАсС (10 мл) і 1095 паладій на вугіллі (200 мг). Водень вводили в реакційну суміш і залишали перемішуватися протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтровували, і фільтрат концентрували, отримуючи 300 мг о (вихід 8095) трет-бутил-1-(2-аміно-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС (Еб5І, т/зг): 414
ІМ'-НІ к.
Стадія З: Отримання трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)аміно)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату
Раси есе щи: Я по й ше
Й в М косо ОМЕ чання шен и ВОЮ
Ба: є я ЕКС, протягом ночі Що М в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-аміно-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (150 мг, 0,360 ммоль, 1,00 екв.), ОМЕ (10 мл), карбонат калію (150 мг, 1,09 ммоль, 3,00 екв.) і трет-бутил-2-бромацетат (77,0 мг, 0,390 ммоль, 1,10 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 1007С і гасили водою (30 мл).
Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ОСМ/Меон (98/2), отримуючи 100 мг (вихід 5295) трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)аміно)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-Я-карбоксилату в вигляді жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, т/2): 528 МАНІ.
Стадія 4: Отримання гідрохлориду (2-(1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феніл)гліцину
Коо) еще ке ШИ - бе їх неї - їх Бк кімнатна температура, ЩО і
Мо і протягом ноч: є я в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)аміно)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5)декан-8-карбоксилат (100 мг, 0,234 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і соляну кислоту (З мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували, щоб отримати 150 мг (неочищеного) гідрохлориду (2- ((1,68-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)гліцину в вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС (ЕЗ5І, т/2): 372 МАНІ".
Стадія 5: Отримання (2-(8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)гліцину
Е Ер З ек ша СЕ й М щ Кооон Ї З вин К п
КЕ а КЕ нез що Ше ши ї З Св»
Хе шт З ЩИНИ ЗАААААААААААААААКАААК АКА ААААААКАААКАААКАМ Мр жк шк ди и ни НН триккчев " МО се
Хо 0 жВННатнх темперагура, протягам ночі
В колбу завантажували трифосген (45,0 мг, 0,150 ммоль, 0,70 екв.), ОСМ (10 мл) і НЕІР (73,0 мг, 0,430 ммоль, 2,00 екв.) в атмосфері азоту. ОІРЕА (84,0 мг, 0,650 ммоль, 3,00 екв.) додавали при температурі 0"С і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Додавали гідрохлорид (2-((1,68-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)гліцину (80,0 мг, 0,220 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 21,9 мг (вихід 1895) (2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси) карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)угліцину в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-дя) 5 7,30 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,88 (розш. с., 1Н), 6,09-6,19 (м, 1Н) 4,20-2,28 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,04-3,23 (м, 2Н), 2,87- 2,90 (м, 2Н), 2,09-2,12 (м, 2Н), 1,92-2,03 (м, 4Н), 1,78-1,82 (м, 2Н). РХ/МС (ЕЗ5І, тп/2): 566 МАНІ".
Приклад 11: 4-(2-(8-(01,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)-2,2-диметилбутанова кислота х АК в в ес АЖ шов ме й
КК ж
Стадія 1: Отримання трет-бутил-1-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату ще Я ек со
Ж ее, -к й х вт Кан Шо
НЕ: ші ее щОс ї КУ й - мевнісдсь. ССЕ ве
Щ кімнатна температу ра, : че протягом ночі
В круглодонну колбу об'ємом 250 мл завантажували 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегід
Зо (2,00 г, 7,90 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (30 мл) і трет-бутил-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат (2,28 г, 9,48 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (5,04 г, 23,7 ммоль, 3,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (50 мл). Суміш екстрагували ОСМ (2х80 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х80 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ром/меон (97/3), щоб отримати (вихід 5895) трет-бутил-1-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)- 1,68-діазаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат в вигляді світло-жовтого масла. РХ/МС (ЕЗ5І, т/2): 477
ІМНІ.
Стадія 2: Отримання трет-бутил-1-(2-((4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутил)аміно)-4-
(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату
ВЕ ше -е З пи нує ко КІ
В | Божа. ВІМАВ сво
Он й й 7 й Можу ря дев Бає й тОолУУт кі їв
НКР, протягом ночі Ко ви
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували трет-бутил-1-(2-бром-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5)декан-8-карбоксилат (400 мг, 0,840 ммоль, 1,00 екв.), толуол (10 мл), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (115 мг, 0,130 ммоль, 0,15 екв.), 2,2'- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (235 мг, 0,390 ммоль, 0,45 екв.), карбонат цезію (822 мг, 2,52 ммоль, 3,00 екв.) і трет-бутил-4-аміно-2,2-диметилбутаноат (189 мг, 1,01 ммоль, 1,20 екв.) в атмосфері азоту. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 1007С і гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи Е(Ас/гексан (1/5), отримуючи 300 мг (вихід 6195) трет-бутил-1-(2- ((4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (ЕІ, пу): 584 МАНІ.
Стадія З: Отримання гідрохлориду 4-((2-(1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феніл)аміно)-2,2-диметилбутанової кислоти і ШИ НЕ що деку що як акт Е г: ни ей не
Тоня 00олчу Яких КіМеВтна температура, бе 5 УТ хи ї, г М прагявком нач кн і джен
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували трет-бутил-1-(2-((4-(трет-бутокси)-3,3- диметил-4-оксобутил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5)декан-8-карбоксилат (300 мг, 0,510 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і концентровану соляну кислоту (3 мл).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 400 мг (неочищеного) гідрохлориду /-4-((2-(11,8- діазаспіро|(4,5|декан-1-ілметил|-5-(трифторметил)феніл)аміно|-2,2-диметилбутанової кислоти в вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ/МС (Е5І, т/2): 428 МАНІ".
Стадія 4: Отримання /- 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-
Зо діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)аміно)-2,2-диметилбутанової кислоти ні ста ні вт наве о св я ту вн трмбоютени ГРМ СКМ ту о ек сову ак й кімнатна температура, Я і
КО претягом ночі , ен вс М люн
В круглодонну колбу ємністю 50 мл завантажували трифосген (97,0 мг, 0,330 ммоль, 0,70 екв.), ЮОСМ (10 мл) ї 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (157 мг, 0,930 ммоль, 2,00 екв.) в атмосфері азоту. М,М-дізопропілетиламін (181 мг, 1,0 ммоль, 3,00 екв.) додавали при температурі О"С і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім додавали гідрохлорид 4-((2-(1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-ілметил|-5-«"«трифторметил)феніл)аміно|- 2,2-диметилбутанової кислоти (200 мг, 0,470 ммоль, 1,00 екв.), і отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску.
Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 51,7 мг (вихід 18965) 4-(2-(8-(01,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2))іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-1-ілуметил)-
Б-(трифторметил)феніл)аміно)-2,2-диметилбутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-да) 5 7,15 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,77-6,82 (м, 2Н), 6,08-6,16 (м, 1Н), 4,17 (розш. с., 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,00-3,16 (м, 4Н), 2,63 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,76-1,97 (м, 8Н), 1,51-1,55 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н), РХ/МС (Е5І, пу): 622 МАНІ.
Приклад 12: 3-(3-Хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)уокси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)феніл)аміно)пропанова кислота нос М
А во св
С. ї ст Ї Ї Й й ве у г МИ за "СЕЗ
Ст ленні
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 11, використовуючи 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегід на стадії 1 і трет-бутил-4-аміно-2,2- диметилбутаноат на стадії 2, щоб отримати 3-((З-хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-ілуметил)феніл)аміно)упропанову кислоту в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-ая) 6,87 (розш. с., 2Н), 6,79 (розш. с., 1Н), 6,08-6,21 (м, 1Н), 4,20-4,22 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,40 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,02-3,19 (м, 2Н), 2,94-2,98 (м, 2Н), 2,52 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,88-2,06 (м, 6Н), 1,56-1,72 (м, 2Н). РХ/МС (Е5І, пту/х): 546 МАНІ".
Приклад 13: (2-(8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)-І -аланін
СКК ве дн воєн па а шо вони ше
Мо І кине сш
Зо --
Стадія 1: Синтез / (2-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феніл)-І -аланіну її Зо т ви Но й Ме гом нини шия яні о ВОЄ ре Со, бо МБО мВ ша он
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували трет-бутил-1-(2-бром-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилат (приклад 11, стадія 1, 300 мг, 0,630 ммоль, 1,00 екв.), ОМ5О (10 мл), (25)-2-амінопропанову кислоту (168 мг, 1,89 ммоль, 3,00 екв.), карбонат цезію (821 мг, 2,52 ммоль, 4,00 екв.) і йодид міді (І) (48,0 мг, 0,250 ммоль, 0,40 екв.) в атмосфері азоту. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 1007 і гасили водою (1 мл). Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою
ОСМ/Меон (4/1), отримуючи 200 мг (вихід 6б9Ув) (2-((8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8- діазаспіро|4,5|декан-1-ілуметил)-5-(трифторметил)феніл)-І-аланіну в вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ/МС (ЕІ, т/лг): 486 МАНІ".
Стадія 2: Отримання (2-((8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)феніл)-І -аланіну
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 11, стадії 3-4, з використанням (2-((8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро(|4.5|декан-1-іл)уметил)-5- (трифторметил)феніл)-І -аланіну на стадії З з отриманням (2-((8-(«трет-бутоксикарбоніл)-1,8- діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)-І -аланіну в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-дя) 5 7,32 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,96-7,30 (м, 2Н), 6,12-6,21 (м, 1Н), 4,37-4,46 (м, 1Н), 4,22-4,25 (м, 2Н), 4,09-4,16 (м, 1Н), 3,80-3,84 (м, 1Н), 3,04-3,30 (м, 2Н), 2,90-2,93 (м, 2Н), 2,08-2,23 (м, 2Н), 1,76-2,03 (м, 6Н), 1,48 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХ/МС (ЕІ, т/2): 580
ІМ-ААНІ".
Приклад 14: 4-(3-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонова кислота
Ка п є В СЕЗ норов її
ОА об окт то сову
ТО І ЩЕ 1 о не?
Стадія 1: Синтез етил-4-((метилсульфоніл)окси)циклогексан-1-карбоксилату г оон мес БМ, ОСМ Ко рай ї нак а а я рай ї ве нешанке ПИ пан ве о Ки ТОМ
В круглодонну колбу об'ємом 40 мл завантажували етил-4-гідроксициклогексан-1- карбоксилат (200 мг, 1,16 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (351 мг, 3,47 ммоль, 3,00 екв.) і ОСМ (10 мл).
Метансульфонілхлорид (158 мг, 1,38 ммоль, 1,20 екв.) додавали краплями при температурі 0"7С.
Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі і гасили водою (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х10 мл), а органічні шари об'єднували,
Зо промивали розсолом (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 280 мг (вихід 9695) етил-4- (метансульфонілокси)циклогексан-1-карбоксилату в вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: Синтез трет-бутил-1-(3-гідрокси-5-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилату ще н утро ко
Ге Ко |і дня к. он Сх те Й БМ мавнолев, ОСЕ о тод кЕннатна температура, Хол в круглодонну колбу об'ємом 40 мл завантажували З-гідрокси-5- (трифторметил)бензальдегід (300 мг, 1,508 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (379 мг, 1,58 ммоль, 1,00 екв.) і ТЕА (479 мг, 4,73 ммоль, 3,00 екв.) в ОСЕ (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 год. при кімнатній температурі. Додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,00 г, 4,72 ммоль, 3,00 екв.), і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (10 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (3х10 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою
ОСМ/МеоОонН (10/1), отримуючи 520 мг (вихід 8095) трет-бутил-1-(З3-гідрокси-5- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату в вигляді світло-жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, п/з): 415 МАНІ".
Стадія З: Синтез трет-бутил-1-(3-((4-(етоксикарбоніл)уциклогексил)окси)-5- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату й р о Ве КТ ичоме водо т шин сені Вес п м їм п ння ща з МИ м Ї М коти сво СИМЕ ть й ОС, протягом нач; ай
В круглодонну колбу об'ємом 100 мл завантажували трет-бутил-1-(3-гідрокси-5- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5)декан-8-карбоксилат (380 мг, 0,920 ммоль, 1,00 екв.), етил-4-(метансульфонілокси)циклогексан-і-карбоксилат (344 мг, 1,37 ммоль, 1,50 екв.,, карбонат цезію (898 мг, 2,76 ммоль, 3,00 екв.) і М,М-диметилформамід (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 90"С і гасили водою (10 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х10 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, використовуючи
ЕТАс/петролейний ефір (1/4), отримуючи 180 мг (вихід 3595) трет-бутил-1-(3-(4- (етоксикарбоніл)уциклогексил)окси)-5)-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8- карбоксилату в вигляді світло-жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/г2): 569 (МАНІ.
Стадія 4: Синтез 4-(3-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси) циклогексан-1-карбонової кислоти ке БЖ ши ня "В Я ї пи М і МЕ: ши що. | куинатна температу ра, со НЕ ї «Об протягом ночі «боб вч І р і
В круглодонну колбу об'ємом 100 мл завантажували трет-бутил-1-(3-((4- (етоксикарбоніл)уциклогексил)окси)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат (180 мг, 0,320 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид літію (76,0 мг, 3,17 ммоль, 10,0 екв.), тетрагідрофуран (5 мл) і воду (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (10 мл). Значення рН розчину доводили до б соляною кислотою (1М). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х10 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 170 мг (вихід 99905) 4-(3-((8- (трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси) циклогексан-1-карбонової кислоти в вигляді твердої речовини. РХ/МС (Е5І, т/2): 541 МАНІ".
Стадія 5: Синтез гідрохлориду 4-(3-(1,68-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонової кислоти
Ко Кк і ще: ен ЗИ - і ШИ ви г бот о годКНи го б
Хрляний ше
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували 4-(3-((8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8- діазаспіро|(4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонову кислоту (170 мг, 0,310 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і соляну кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 180 мг (неочищеного) гідрохлориду 4-(3-((1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси) циклогексан-1-карбонової кислоти в вигляді світло-жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, п/з): 441 МАНІ Кк.
Стадія 6: Синтез 4-(3-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонової кислоти г СЕ» С ши хх і Ї Мн где, МЕМ ще с х. і | : М 2 ше оо СН п а ен ПС, год. Кене
В круглодонну колбу об'ємом 40 мл завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (79,0 мг, 0,470 ммоль, 1,50 екв.) і трифосген (47,2 мг, 0,160 ммоль, 0,50 екв.) в ОСМ (5 мл) в атмосфері азоту. М,М-діїзопропілетиламін (121 мг, 0,940 ммоль, 3,00 екв.) додавали краплями при температурі 0"С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при температурі 0"С до додавання гідрохлориду 4-(3-11,8-діазаспіро|4,5|декан-1-ілметил|-5- (трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонової кислоти (138 мг (0,310 ммоль, 1,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом З год. при температурі 0"С ї гасили водою (10 мл).
Суміш екстрагували ОСМ (3х10 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт (200 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 12,1 мг (вихід бос) 4-(3-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-)іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1- ілуметил)-5-(трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а») 5 7,06-7,54 (м, ЗН), 6,15-6,19 (м, 1Н), 4,31-4,89 (м, 1Н), 4,20-4,23 (м, 2Н), 3,34-3,82 (м, 2Н), 3,07-3,32 (м, 2Н), 2,95 (розш. с., 1Н), 2,72-2,76 (м, 1Н), 2,20- 2,23 (м, 1Н), 2,07-2,10 (м, 1Н), 1,73-2,00 (м, 11Н), 1,52-1,68 (м, 4Н). РХ/МС (ЕІ, п/з): 635 (МАНІ.
Зо Приклад 15: 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл)уокси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонова кислота ноос
Ме о. і ес я а ос й п х. пок Ж А
В Чи а В о ЯН ке вч йо
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 14, використовуючи 2-гідрокси-4-(трифторметил)бензальдегід на стадії 2, з отриманням 4-(2-((8- ((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси)циклогексан-1-карбонової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 6,13-6,17 (м, 1Н), 4,89 (розш. с., 0,2Н), 4,35-4,39 (м, 0,8Н), 4,15-4,26 (м, 2Н), 3,74-3,75 (м, 2Н), 3,07-3,18 (м, 2Н), 2,77-2,80 (м, 2Н),
2,20-2,35 (м, 1Н) 2,07-2,19 (м, ЗН), 1,76-1,99 (м, 8Н), 1,51-1,66 (м, 5Н). РХ/МС (ЕЗ5І, т/): 635
ІМНІ.
Приклад 16: 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(метилсульфонамідо)-4- оксобутил)аміно)-4-(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилат
КСЮАе, не во у; і 0 -..МН жо Шк М -ї ше с Бе ще ще
КИ; й
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до типової процедури прикладу 11 з використанням трет-бутил-4-амінобутаноату на стадії 2 з отриманням 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4-(метилсульфонамідо)-4-оксобутил)аміно)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро(4,5|декан-Я-карбоксилату в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая) 5 7,16 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,08-6,18 (м, 1Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 3,01-3,24 (м, 7Н), 2,64 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,45 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,91-1,99 (м, 5Н), 1,75-1,90 (м, ЗН), 154-1,56 (м, 2Н). РХ/МС (ЕІ, т/з): 671
ІМАНІ".
Приклад 17: 4-(3-Хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-ілуметил)уфенокси)бутанова кислота нас
І га
З
І ния ро ди: - ду у Ї п сс
К ! й
Хдяютх
Стадія 1: Синтез трет-бутил-4-(З-хлор-5-формілфенокси)бутаноату бий ря Вт ух, й с герових ї щі НЕКС, протягом нач «й,
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували З-хлор-5-гідроксибензальдегід (1,00 г, 6,39 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (10 мл), карбонат калію (2,65 г, 19,2 ммоль, 3,00 екв.) і трет-бутил-4-бромбутаноат (2,84 г, 12,7 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 100"С і гасили водою (30 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЕїТОАс (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали
Зо розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ром/меон (98/2), отримуючи 1,10 г (5895) трет-бутил-4-(З-хлор-5--формілфенокси)бутаноату в вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: Синтез 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(3-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)-5- хлоробензил)-1,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату я нов осот, КІ
КК. МВА БО ОСЕ єї пос
С с - кімнатна температура, ша т ом у ев, уд Шо протингою нам її щі А Й ох ве
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували трет-бутил-4-(3-хлор-5- формілфенокси)бутаноат (150 мг, 0,500 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл), ТЕА (153 мг, 1,50 ммоль, 3,00 екв.) і сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат (приклад 1, стадія 4; 168 мг, 0,500 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (320 мг, 1,50 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем за допомогою ЮОСМ/Меон (98/2), отримуючи 240 мг (вихід 77905) 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-1-(3-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)-5-хлорбензил)-1,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (ЕІ, п/2): 617 МАНІ".
Стадія 3: Синтез 4-(3-хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)фенокси)бутанової кислоти г що Я о І тд люка Кк З СЕ ке кіенатна температура, 100 В г
Фо а а Ст протягом нон я ето у ок, с п ТУ, ее ше в СЕ Ки я й о | че
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(3-(4- (трет-бутокси)-4-оксобутокси)-5-хлорбензил)-1,8-діазаспіро(4,5|декан-З-карбоксилат (240 мг, 0,390 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і соляну кислоту (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску.
Залишок розчиняли в насиченому розчині МаНсСоО»з (30 мл). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЮСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл),
Зо сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску.
Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 44,7 мг (вихід 20965) 4-(3-хлор-5-((8-((1,1,1,3,3,3-)угексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан- 1- ілуметилуфенокси)бутанової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-адя) 5 6,95 (с, 1Н), 6,84-6,87 (м, 2Н), 6,09-6,17 (м, 1Н), 4,17-4,19 (м, 2Н), 4,01 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 2,81 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,43 (т, 9У-7,4 Гц, 2Н), 1,94-2,11 (м, 4Н), 1,71-1,90 (м, 4Н), 1,59-1,61 (м, 2Н). РХ/МС (ЕЗ5І, т/зг): 561 (МАНІ.
Приклад 18: 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-1-(2-(4--«метилсульфонамідо)-4-оксобутокси)-4-
(трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат ке ов їз ї Не це Ка
Конье о; Пише ЗИ ве
КС чл Р ЕОСЬОМАР, ЮЄМ юс ше: бар т ет ше ув -- Біщнатна темперагуюе, дит ше В Ко х
Мо й що ог» протягом ночі оо ов х 1 ве Кй й Шо ет
СУ ее
В круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували 4-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)фенокси)бутанову кислоту (приклад 6, стадії 1-3; 200 мг, 0,340 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл), метансульфонамід (96,0 мг, 1,01 ммоль, 3,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (123 мг, 1,01 ммоль, 3,00 екв.) ї М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (129 мг, 0,670 ммоль, 2,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували ОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 52,0 МГ (вихід 2390) (2-(8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)/окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметил)феніл)-І -аланіну в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-дя) 5 7,06 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,26-0,28 (м, 2Н), 6,12-6,20 (м, 1Н), 4,23-4,31 (м, 2Н) 4,16 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 4,08-4,11 (м, 2Н), 3,06-3,21 (м, 7Н), 2,46 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,97-2,20 (м, 8Н), 1,76-1,80 (м, 2Н). РХ/МС (Е5І, п/з): 672 (М'АНІ".
Приклад 19: 1-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметилуфенокси)циклопропан-1-карбонова кислота «у поон
Место і ит У пе
Ти шенні
Стадія 1: Синтез метил-1-(2-форміл-5-(трифторметилуфенокси)циклопропан-1-карбоксилату х он З о АЯЕ як й є Мен. ТНЕ кину кіхнатна температура, З роя. й ЗУ
В колбу завантажували метил-1-гідроксициклопропан-1-карбоксилат (1,36 г, 11,7 ммоль, 1,50 екв.) і ТНЕ (10 мл). Гідрид натрію (0,780 г, 19,5 ммоль, 2,50 екв., 6095 в мінеральному маслі)
Зо додавали при температурі 0"С. Суміш перемішували протягом 20 хв. при кімнатній температурі.
Додавали 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегід (1,50 г, 7,81 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл).
Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, отримуючи 530 мг (вихід 24905) метил-1-(2-форміл-5-«трифторметил)фенокси)циклопропан- 1- карбоксилату в вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 10,50 (с, 1Н), 8,00-
7,97 (м, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,52-1,44 (м, 2Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил-1-(2-(1-(метоксикарбоніл)уциклопропокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату
З о ЕК нь ше ЕеВос ща
Буйнн поко о он І т ще ши МмаВОдеь ОСЕ Ми ТЗ ту
Ухеюу юю 2. 4 о В денетня тезіпесатюя К.І і я канатна темперагура, рн 4 о протягом ночі я х -Є в ик
В колбу завантажували метил-1-(2-форміл-5-(трифторметил)фенокси)циклопропан- 1- карбоксилат (530 мг, 1,84 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл) і трет-бутил-1 8-діазаспіро|4,5|декан-8- карбоксилат (530 мг, 2,21 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,17 г, 5,52 ммоль, 3,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (50 мл), як описано в прикладі 7, стадія 2. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, отримуючи 350 мг (3795 вихід) трет-бутил-1-(2-(1-(метоксикарбоніл)/уциклопропокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-Я-карбоксилату в вигляді жовтого масла.
РХ/МС (ЕІ, т/2): 513 |МАНІ..
Стадія 3: Синтез 1-(2-((8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонової кислоти с. З їх се зх ем веде ОМ а М бід С ж Я пр ви С м а: НУ НЕ і. дос кдд я сно Є вімнатня от ММ Ши бек ТУ окр йю кіжнатна температура, ЗЕ М в колбу завантажували трет-бутил-1-(2-(1-(метоксикарбоніл)уциклопропокси)-4- (трифторметил)бензил)-1,8-діазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат (350 мг, 0,680 ммоль, 1,00 екв.), воду (5 мл), ТНЕ і (5 мл), гідроксид літію (246 мг, 10,2 ммоль, 15,0 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Значення рН розчину доводили до 5 за допомогою соляної кислоти (1 моль/л), як описано в прикладі 14, стадія 4, щоб отримати 330 мг (вихід 9790) 1-(2-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)уметил)-5- (трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонової кислоти в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 499 МАНІ.
Стадія 4: Синтез 1-(2-(1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5-
Зо (трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонової кислоти и ТЗ, ретедр Ве | і З-яюксан І ди т ст
БО ! кімнатна температуюва, Ма : с - з голини ці 7
В колбу завантажували 1-(2-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5)|декан-1-іл)уметил)-
Б-(трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонову кислоту (330 мг, 0,660 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (10 мл) і концентровану соляну кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску, щоб отримати
264 МГ (кількісний) 1-(2-(1,68-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонової кислоти в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 399 |МАНІ".
Стадія 5: Синтез 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)/окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-(трифторметилуфенокси)циклопропан-1-карбонової кислоти й є ве ще щи н «ко Ке а шк Ж вот о св
Мт -- дунаіметен а ве ши не
М мій сера, ОСМ М 7 ШИ ля - Жімнатна температура, протягом ночі С -
В колбу завантажували трифосген (137 мг, 0,462 ммоль, 0,70 екв.), ОСМ (10 мл) і 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ол (222 мг, 1,32 ммоль, 2,00 екв.). ОІРЕА (255 мг, 1,98 ммоль, 3,00 екв.) додавали краплями при температурі 0"С. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали 1-(2-(1,6-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)метил)-5- (трифторметил)фенокси)циклопропан-1-карбонову кислоту (264 мг, 0,660 ммоль, 1,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (30 мл), як описано в прикладі 1, стадія 3. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною
ВЕРХ з отриманням 268,6 мг (вихід 6890) 1-(2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл)уокси)карбоніл)-1,8-діазаспіро(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-«(трифторметил)фенокси)циклопропан- 1- карбонової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя) 5 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,36 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,22-6,15 (м, 1Н), 4,84 (розш. с. 1Н), 4,33-4,26 (м, 2Н), 3,84 (розш. с., 1Н), 3,48 (розш. с., 1Н), 3,31 (розш. с., 1Н), 3,31-3,13 (м, 2Н), 2,54-2,31 (м, 2Н), 2,26-2,19 (м,
ЗН), 2,10-1,90 (м, ЗН), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,45-1,43 (м, 1Н), 1,28-1,15 (м, 2Н). РХ/МС (Е5І, т/лг): 593 (МАНІ
Приклад 20: 1-((5-хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)/окси)карбоніл)-1,8- діазаспіро(4.5|декан-1-ілуметил)уфенокси)метил)циклопропан-1-карбонова кислота нос, оо
Ще іч ше и В им тот тов
Я
Стадія 1: Синтез етил-1-((метилсульфоніл)окси)метил)циклопропан-1-карбоксилату о МесСі БМ о оон о ОосМ ог су ТоМе вх кіхнатна танперзттура, Ії год. ках
Коо)
В колбу завантажували етил-1-(гідроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат (1,20 г, 8,33 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ (10 мл) і ТЕА (2,52 г, 25,0 ммоль, 3,00 екв.). Метансульфонілхлорид (1,42 г, 12,5 ммоль, 1,50 екв.) додавали при температурі 0"С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і гасили насиченим розчином МНАСІ (30 мл), як описано в прикладі 14, стадія 1, Кк! отриманням 1,84 Г етил-1- ((метилсульфоніл)окси)метил)циклопропан-1-карбоксилату в вигляді жовтого масла
Стадія 2: Синтез етил-1-((5-хлор-2-формілфенокси)метил)циклопропан-1-карбоксилату ц ше с пот пи иа пк: «ИН б ви
Кона Се: ке З пМмЕ се чл
ШК, протягом ночі: і в
В колбу завантажували етил-1-((метилсульфоніл)окси)метил)циклопропан-1-карбоксилат (1,07 г, 4,80 ммоль, 1,50 екв.), ОМЕ (10 мл), карбонат цезію (3,14 г, 9,60 ммоль, 3,00 екв.) і 4- хлор-2-гідроксибензальдегід (500 мг, 3,20 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 80"7С і гасили водою (50 мл), як описано в прикладі 14, стадія 3.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, отримуючи 800 мг (вихід 8995) етил-1-((5- хлор-2-формілфенокси)метил)циклопропан-і1-карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 283 МАНІ.
Стадія 3: Синтез трет-бутил-1-(4-хлор-2-(1-(етоксикарбоніл)/уциклопропіл)метокси)бензил)- 1,6-діазаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату ше ч яти щас ша їй ще г ве Сей Е ше ж НН сь. І ЧЕ ШО.
У В кижнаІна темне ттра, ПротЯгРемМ оч ке т
В колбу завантажували етил-1-((5-хлор-2-формілфенокси)метил)циклопропан-1-карбоксилат (0,800 г, 2,83 ммоль, 1,00 екв.), ОСЕ (10 мл) і трет-бутил-1,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (0,816 г, 3,40 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,80 г, 8,49 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили водою (50 мл), як описано в прикладі 7, стадія 2. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, отримуючи 0,800 Г (вихід 5690) трет-бутил-1-(4-хлор-2-(1- (етоксикарбоніл)уциклопропіл)метокси)бензил)-1,8-діазаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 507 (МАНІ.
Стадія 4: Синтез 1-((2-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-1,8-діазаспіро|4.5)|декан-1-іл)метил)-5- хлорофенокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти
ОО Щ но, я сь те Ма, ТЕ На сіяє ТЕ
Ми ет Но кішнатих температура, М т ех «Но
Ко я. я протягом ночі М - й 5-й - чи ноу в колбу завантажували трет-бутил-1-(4-хлор-2-(1-
Зо (етоксикарбоніл)уциклопропіл)метокси)бензил)-1,8-діазаспіро(4,5|декан-З-карбоксилат (350 мг, 0,690 ммоль, 1,00 екв.), ТНЕ (5 мл), воду (5 мл) і гідроксид натрію (277 мг, 6,92 ммоль, 10,0 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Значення рн розчину доводили до 5 за допомогою соляної кислоти (1 моль/л). Отриманий розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х50 мл), а органічні шари об'єднували, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 270 мг (вихід 8295) 1-((2-((8-(«трет-бутоксикарбоніл)-1,8- діазаспіро|(4.5|декан-1-іл)уметил)-5-хлорфенокси)метил)уциклопропан-і-карбонової кислоти в вигляді жовтого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 479 МАНІ".
Стадія 5: Синтез 1-(2-((1,8-діазаспіро|4.5|декан-1-іл)метил)-5- хлорфенокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти
ОО ню й во ди с - НС, 14 дюксан не Ві х ху Н пи ІЧ ху
Хе ТЯ м мете кімнатна температура, Ж 3 а
Я і З годивн М і
В колбу завантажували 1-(2-(8-Ктрет-бутокси)карбоніл|)|-1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-іл|метил)-
Б-хлорфеноксиметил|циклопропан-1-карбонову кислоту (270 мг, 0,560 ммоль, 1,00 екв.), концентровану соляну кислоту (5 мл) і 1,4-діоксан (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі, фільтрували і концентрували при пониженому тиску, отримуючи 211 МГ (кількісно) 1-(2-(1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)уметил)-5- хлорфенокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти в вигляді коричневого масла. РХ/МС (Е5І, т/2): 379 МАНІ.
Стадія 6: Синтез 1-((Б-хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8- діазаспіроІ(4.5|декан-1-ілуметил)уфенокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти й ще хрянатна температура, й шо я
Хі протягом ночі й
В колбу завантажували трифосген (118 мг, 0,400 ммоль, 0,70 екв.), ОСМ (10 мл) і 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ол (190 мг, 1,13 ммоль, 2,00 екв.). ОІРЕА (220 мг, 1,71 ммоль, 3,00 екв.) додавали при температурі 0"С. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали 1-(2-(1,8-діазаспіро|4,5|декан-1-іл)метил)-5- хлорфенокси)метил)циклопропан-і-карбонову кислоту (214 мг, 0,560 ммоль, 1,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і гасили насиченим розчином МансСоОз (30 мл), як описано в прикладі 1, стадія 3. Неочищений продукт (300 мг) очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 86,1 мг (вихід 2790) 1-((5-хлор-2-((8-((1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл)окси)карбоніл)-1,8-діазаспіро|4 .5|декан-1- іл)уметил)/фенокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти в вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) 5 7,18 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,94-6,89 (м, 2Н), 5,81-5,57 (м, 1Н), 4,30-4,15 (м, 2Н) 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,84-3,74 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 4Н), 2,21-2,16 (м, 2Н), 2,04-1,08
Зо (м, 6Н), 1,36-1,34 (м, 2Н), 0,86-0,82 (м, 2Н). РХ/МС (ЕІ, п/з): 573 |МНІ..
Приклади 21-25: Приклади 21-25 отримували за допомогою процедур, подібних описаним в прикладах 1-20 (таблиця 2).
Таблиця 2
Експ Назва Структура ЯМР (С Н-ЯМР, 300 МГц де руктур або 400 Мгц) МНЕ 3-(3-(8-((1,1,1,3,3,3- У. мові (с В гексафторпропан-2- ще й яд ' , : : а її 6,20-6,16 (м, 1Н), 4,26 іл)окси)карбоніл)-1,8- ем
І . в (розш. с., 2Н), 3,85 (с, діазаспіро|(4.5|декан-1- ї. 21 |: й ерфооєв. |2Н), 3,46-3,32 (м, 2Н), 580,5 метилу в, ї-и ЛО 3и18-2,98 (м, 4Н), 2,58 (трифторметил)феніл) Ка: ШИ Шви а и ЧУВ (м, 4Н), 2,58; аміно)пропанова не о ! е5я (м, 2Н), 2107196 кислота ЧИ (м, НУ, 1,72-1,67 (м, ї- 2н 1-(2-(8-((1,1,1,5,5,3- 7 (Метанол-одіз) 5 7,59-7,56 гексафторпропан-2- об (м, 1Н), 7,30-7,29 (м, іл)уокси)карбоніл)-1,8- і й 2Н), 6,21-6,13 (м, 1Н), діазаспіро|4.5|декан-1-| гас. и Х по св, 4,26-4,18 (м, 6Н), 3,27- 22 |. ї ІЧ оч 607,5 іл)уметил)-5- ще, дян, АЖ ек нЕ 3,08 (м, 4Н), 2,38-2,33 (трифторметил)фенок в. ці 7 Сбск5 ум, 2Н), 2,15-1,87 (м, си)метил)циклопропан Гей 6Н), 1,26-1,22 (м, 2Н), -1-карбонова кислота - 0,90-0,89 (м, 2Н) (Хлороформ-а) 5 7,06- 1-(4-фтор-2-((8- ан 6,94 (м, 2Н), 6,85-6,80 ((1,1,1,5,3,3- Се (м, 1Н), 5,79-5,70 (м, гексафторпропан-2- ско 1Н), 4,29-4,21 (м, 2Н), 23 іл)уокси)карбоніл)-1,8- тн тя со св 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,84- 5ББ7 діазаспіро|(4.5|декан-1- М іч с-м й 3,73 (м, 2Н), 3,07-2,92 І іл)метилуфеноксидмет ков о св: | (м, 4Н), 2,18-2,13 (м, ил)циклопропан- 1- Сн 2Н), 2,03-1,80 (м, 6Н), карбонова кислота я- 1,36-1,33 (м, 2Н), 0,87- 0,83 (м, 2Н) (Хлороформ-а) 5 7,34- 1-4(5-фтор-2-((8- ом 7,26 (м, 1Н), 6,69-6,63 ((1,1,1,5,3,3- ре 4 (м, 2Н), 5,80-5,72 (м, гексафторпропан-2- ше 1Н), 4,36-4,26 (м, 2Н), іл)уокси)карбоніл)-1,8- Ен" КО 20 освх 4,14-4,06 (м, 2Н), 3,95 24 діазаспіро|4.5)декан-1- щч стен осж. розш. с., 2Н), 3,14-3,00 5572 іл)уметил)уфенокси)мет кі і щі 7 (м, 4Н), 2,38-2,33 (м, ил)циклопропан- 1- К і и 2Н), 2,15-1,87 (м, 6Н), карбонова кислота т 1,37 (розш. с., 2Н), 0,86- 0,85 (розш. с., 2Н (Хлороформ-а) 5 7,12- 7,00 (м, 2Н), 6,99-6,93 1-(2-фтор-6-((8- он не в'яо. ((1,1,1,3,3,3- я (м, 1Н), 5,80-5,72 (м, гексафторпропан-2- й Ас 1Н), 4,38-4,01 (м, 4Н), ілоксикарбоніл)-1,8- а бою Я й 3,97 (розш. с., 1Н), 3,80 25 |. : ' Є ОО ств (розш. с., 1Н), 3,06-2,96| 5571 діазаспіро(4.5|декан-1-!ї 5.0.
Й УБожо я оту УСЕ (м, 4Н), 2,23-2,17 (м, іл)уметил)уфенокси)мет що | З й ле ще 2Н), 2,06-1,97 (м, ЗН), ил)циклопропан-1 ї ме карбонова кислота -ї 1,85 (розш. с., ЗН), 1,41- 1,35 (м, 2Н), 0,96-0,93 (м, 2Н)
ІЇ. Оцінка біологічної дії
Сполуки досліджували для оцінки їх активності відносно МАСІ і серин-гідролази з використанням наступних аналізів іп міїго і іп мімо.
Іп міго профілювання білків (людини) на основі конкурентної активності
Протеоми (фракції префронтальної кори або клітинної мембрани людини) (50 мкл, концентрація загального білка 1,0-2,0 мг/мл) попередньо інкубували з різними концентраціями інгібіторів при температурі 37"С. Через 30 хвилин додавали ЕР-КП або Л/ЛЛ/У12 (1,0 мкл, 50 мкМ в
ОМ5О) і суміш інкубували ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакції гасили завантажувальним буфером ДСН (15 мкл - 4Х) і проганяли на ДСН-ПААГ. Після візуалізації в гелі активність серин-гідролази визначали шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції смуг гелю, які відповідають МАСІ, з використанням програмного забезпечення Ітаде. 1.49К.
Дані ІСво з цього аналізу показані в таблиці 3.
Іп міго профілювання білків (миші) на основі конкурентної активності
Протеоми (фракція мембран головного мозку миші або лізати клітин) (50 мкл, концентрація загального білка 1,0 мг/мл) попередньо інкубували з різними концентраціями інгібіторів при температурі 37"С. Через 30 хвилин додавали ЕР-КИП (1,0 мкл, 50 мкМ в ОМ50О) і суміш інкубували протягом ще 30 хвилин при температурі 37"С. Реакції гасили завантажувальним буфером ДСН (50 мкл - 4Х) і проганяли на ДСН-ПААГ. Після візуалізації в гелі активність серин- гідролази визначали шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції смуг гелю, які відповідають МАСІ, з використанням програмного забезпечення Ітаде» 1.49К.
Отримання протеом головного мозку мишей від мишей, які отримували інгібітор
Інгібітори вводили С57ВІ/6) дикого типу перорально через шлунковий зонд в наповнювачі з поліетиленгліколю. Кожну тварину умертвляли через 4 год. після введення, і протеоми головного мозку готовили і аналізували відповідно до раніше встановлених способів (дивіться
Мірнаків, М. .., еї аі. (2011) АС5 Спет. Меишгозсі. і Г опо, у. 2., еї аІ. Маї. Спет. Віої. 5:37-44). Дані щодо інгібування в процентах з цього аналізу наведені в таблиці 3.
Таблиця З
МА. МА.
Прикла іс мкм) з інг. Приклад іс (мМ) З інг, д (людина) 5 мг/кг (людина) 5 мг/кг (миша) (миша)
ПИМЕЛНИ ПИ ЛИН ПОНОНННЯ ПОН ТАННЯ НОЯ КОНЯ ши ли с Я ПО ГУ ПОЛО ПОН НО 4 177 1 АГ 02 2 2 2 2 лю
ПИ-УННИ ПООННЯ ПОН КОН: ННЯ КОНЯ КОН чн
ПИН-ИНИ ПООННННЯ ПОН УНН ПОН ВАННЯ КОНЯ КОН ННЯ 7 11101111 2о0 ЇЇ шли и о Пт ПНЯ ПО по ПО о 9 ГАЇ 22 | 00017711 10 Гм 11в'/1 123 Її 1111їс11
ЕЕ Пп ПОН КОН ЗНО НО ПОН НО 12 | 111А111Ї 125 ЇЇ 71111111 13 ЇМ 1А1 11111111 их |Сво менша або дорівнює 100 нМ; 7" ІСво більша ніж 100 нМ і менша ніж 1 мкМ; "7 ІСво більша або дорівнює 1 мкМ і менша або дорівнює 10 мкМ.
А-о95 інгібування більший або дорівнює 7595; В-9о інгібування більший або дорівнює 5055 і менший ніж 7595; С-905 інгібування більший або дорівнює 2595 і менший ніж 5095; ЮО-9о інгібування більший або дорівнює 095 і менший ніж 25905.
Claims (23)
1. Сполука, яка характеризується структурою формули (1): (в роч пит, Кома а й я ша і . шк ї- (ТАН УА Ми й Кей У Я МЕ. вМ-Ж з Формула (І) де: х ши ше А -щ й й жи Шия Мои? являє собою ---- ; Х являє собою -О- або -М(АЗ); В' являє собою -(СВ"В5)т-Н; кожен К? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу та С:і-вгалогеналкілу; ВЗ являє собою Н або С..валкіл; кожен К" і Е» незалежно вибраний з Н і С.:-валкілу, або К-" ії РЕ», разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють Сз.єциклоалкільне кільце; Ве являє собою -СО2НУ; В? являє собою Н або С .валкіл; т являє собою 1, 2, З або 4 і п являє собою 1; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій т являє собою 1, 2 або 3.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій т являє собою 1.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій т являє собою 2.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій т являє собою 3.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен КК і Ко являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ? являє собою
Н.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Е? являє собою
С..валкіл.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Х являє собою - Зо о-.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, в якій Х являє собою -М(ВЗ)-.
11. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ? являє собою Н.
12. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ? являє собою Сз-валкіл.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К? являє собою -СЇІ.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ? являє собою -СЕз.
15. Сполука за п. 1, вибрана з:
! НО шо х Є і. ну Е ста «МА Що паби т Я ра що ій ря |: то Ф ке о сь ди с я Ме т чх й я М зоу "СЕЗ Й реа а у У тк, Ж. Ж. де й і ЕК щі у ос КА ся чи Ше ; ні т з я їх ча Є ди о. чом ї- р одних ж лей Ос че пи п ши: ко За Ту ут ок, Мт ра а и т : з о кб то ов, дн ши Ше з ення й Жов з з - ке; пли ше і Сі - щ . в. се Ша а ще ня й З й м.Ї МО св яву Кк Є ле ие
К й. пли К ек ще хи т) с х баон но. - Рай що зе СО М о кла зо ск - синя а я с ди я роз Я й Я у т Ї я У СР іл зд й е теру А о А в М тм СЕ (4 й ме я й нені , чи 7 що доон наро "МН - я А я чних й Мр ї 7 в т жк Кай СА ре: аННе о ка ЧИ ЧИ що в.) | 9 з йо і хе ч , чи і ей МСС з А є А і єї бо св в й Я я Я 4 й веб у ротою, Кі т 4 шт о Кв на мн у акривх кри ше че ЧИ во Моз со Ти і Урни , або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, причому сполука являє собою (0) о- он норов М |в) СЕ р або її фармацевтично прийнятну сіль.
17. Сполука за п. 1, причому сполука являє собою Х чн оо м о се ря або її фармацевтично прийнятну сіль.
18. Сполука за п. 1, причому сполука являє собою (о) у" (в) МО СО ОСС од або її фармацевтично прийнятну сіль.
19. Сполука за п. 1, причому сполука являє собою (о) МО се БО або її фармацевтично прийнятну сіль.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
21. Спосіб лікування болю у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.
22. Спосіб за п. 21, при якому біль являє собою невропатичний біль.
23. Спосіб за п. 21, при якому біль являє собою запальний біль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662423102P | 2016-11-16 | 2016-11-16 | |
| PCT/US2017/061870 WO2018093949A1 (en) | 2016-11-16 | 2017-11-15 | Magl inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125523C2 true UA125523C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=62145825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201905617A UA125523C2 (uk) | 2016-11-16 | 2017-11-15 | Інгібітори magl |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11059822B2 (uk) |
| EP (1) | EP3541820B1 (uk) |
| JP (1) | JP7042468B2 (uk) |
| KR (1) | KR20190080935A (uk) |
| CN (1) | CN110267962B (uk) |
| AU (1) | AU2017361253B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019009880A2 (uk) |
| CA (1) | CA3043617A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019001336A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019004945A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190239A (uk) |
| DO (1) | DOP2019000118A (uk) |
| EA (1) | EA038150B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19034535A (uk) |
| ES (1) | ES2952582T3 (uk) |
| IL (1) | IL266547B (uk) |
| JO (1) | JOP20190107A1 (uk) |
| MA (1) | MA46855A (uk) |
| MX (1) | MX2019005773A (uk) |
| NI (1) | NI201900049A (uk) |
| PE (1) | PE20191145A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019501079A1 (uk) |
| RU (1) | RU2019115784A (uk) |
| TN (1) | TN2019000149A1 (uk) |
| UA (1) | UA125523C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018093949A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201903099B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017197192A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Abide Therapeutics, Inc. | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
| SI3541807T1 (sl) | 2016-11-16 | 2022-01-31 | H. Lundbeck A/S | Kristalinična oblika zaviralca MAGL |
| JOP20190105A1 (ar) * | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| JOP20190107A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| BR112019009992A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Abide Therapeutics Inc | formulações farmacêuticas |
| PL3630744T3 (pl) | 2017-05-23 | 2023-05-15 | H. Lundbeck A/S | Pirazolowe inhibitory magl |
| MX2020002251A (es) | 2017-08-29 | 2020-07-20 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso. |
| EA202090296A1 (ru) | 2017-08-29 | 2020-08-03 | Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. | Спироциклические соединения и способы их получения и применения |
| MX2021000549A (es) * | 2018-07-19 | 2021-03-25 | Pfizer | Compuestos espiro heterociclicos como inhibidores de magl. |
| JP2023523219A (ja) | 2020-04-21 | 2023-06-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤の合成 |
| TW202229255A (zh) | 2020-11-13 | 2022-08-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | Magl抑制劑 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1003002A (en) | 1910-10-10 | 1911-09-12 | Gustave J Martel | Tire-patching device. |
| WO2002070523A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
| JP2009514935A (ja) * | 2005-11-05 | 2009-04-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
| CA2665804A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Astellas Pharma Inc. | Urea compound or salt thereof |
| RU2010140613A (ru) | 2008-03-05 | 2012-04-10 | Таргасепт, Инк. (Us) | Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении подтипа никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
| FR2941696B1 (fr) | 2009-02-05 | 2011-04-15 | Sanofi Aventis | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| CA2775703C (en) | 2009-09-29 | 2014-07-08 | Polyone Corporation | Polyester articles having simulated metallic or pearlescent appearance |
| JP5759470B2 (ja) | 2009-10-23 | 2015-08-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール |
| EP2542083B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
| FR2960875B1 (fr) | 2010-06-04 | 2012-12-28 | Sanofi Aventis | Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2444084A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity |
| EP3698782B1 (en) * | 2012-01-06 | 2024-05-15 | H. Lundbeck A/S | Carbamate compounds for use in therapy |
| JP2014005245A (ja) * | 2012-06-26 | 2014-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP3590940B1 (en) | 2012-09-25 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases |
| WO2015003002A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof |
| MD20160116A2 (ro) * | 2014-04-04 | 2017-04-30 | X-Rx Discovery, Inc | Inhibitori spirociclici substituiţi ai autotaxinei |
| WO2015179559A2 (en) | 2014-05-21 | 2015-11-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
| CA2979537C (en) | 2015-03-18 | 2023-08-29 | Abide Therapeutics, Inc. | Piperazine carbamates and methods of making and using same |
| KR20180004263A (ko) | 2015-05-11 | 2018-01-10 | 어바이드 테라퓨틱스, 인크. | 염증 또는 신경병성 통증의 치료 방법 |
| BR112018000041A2 (pt) | 2015-07-31 | 2018-09-04 | Pfizer Inc. | Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3- hidroxipropan-2-ila e derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ila como inibidores de magl |
| CN108601769B (zh) | 2015-11-20 | 2021-09-03 | H.隆德贝克有限公司 | 吡唑化合物及其制备和使用方法 |
| US10385057B2 (en) | 2015-11-20 | 2019-08-20 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
| BR112018068538B1 (pt) | 2016-03-31 | 2023-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composto, medicamento, e, uso de um composto |
| WO2017197192A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Abide Therapeutics, Inc. | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
| JOP20190050A1 (ar) | 2016-09-23 | 2019-03-20 | Bial Portela & C? S A | مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز تخترق حاجز المخ الدموي |
| SI3541807T1 (sl) | 2016-11-16 | 2022-01-31 | H. Lundbeck A/S | Kristalinična oblika zaviralca MAGL |
| JOP20190105A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| JOP20190106A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| JOP20190107A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| BR112019009992A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Abide Therapeutics Inc | formulações farmacêuticas |
| KR102613364B1 (ko) | 2017-03-13 | 2023-12-14 | 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 | 이중 magl 및 faah 저해제 |
| JOP20190267A1 (ar) | 2017-05-23 | 2019-11-18 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات بيرازول magl |
| PL3630744T3 (pl) | 2017-05-23 | 2023-05-15 | H. Lundbeck A/S | Pirazolowe inhibitory magl |
| MX2020002251A (es) | 2017-08-29 | 2020-07-20 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso. |
| EA202090296A1 (ru) | 2017-08-29 | 2020-08-03 | Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. | Спироциклические соединения и способы их получения и применения |
| TW202229255A (zh) | 2020-11-13 | 2022-08-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | Magl抑制劑 |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0107A patent/JOP20190107A1/ar unknown
- 2017-11-15 JP JP2019523671A patent/JP7042468B2/ja active Active
- 2017-11-15 ES ES17871458T patent/ES2952582T3/es active Active
- 2017-11-15 US US16/349,047 patent/US11059822B2/en active Active
- 2017-11-15 TN TNP/2019/000149A patent/TN2019000149A1/en unknown
- 2017-11-15 CR CR20190239A patent/CR20190239A/es unknown
- 2017-11-15 KR KR1020197017201A patent/KR20190080935A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-11-15 RU RU2019115784A patent/RU2019115784A/ru unknown
- 2017-11-15 UA UAA201905617A patent/UA125523C2/uk unknown
- 2017-11-15 MA MA046855A patent/MA46855A/fr unknown
- 2017-11-15 CA CA3043617A patent/CA3043617A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-15 EA EA201991029A patent/EA038150B1/ru unknown
- 2017-11-15 WO PCT/US2017/061870 patent/WO2018093949A1/en active Application Filing
- 2017-11-15 AU AU2017361253A patent/AU2017361253B2/en not_active Ceased
- 2017-11-15 EP EP17871458.0A patent/EP3541820B1/en active Active
- 2017-11-15 CN CN201780083651.3A patent/CN110267962B/zh active Active
- 2017-11-15 BR BR112019009880A patent/BR112019009880A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-11-15 PE PE2019001017A patent/PE20191145A1/es unknown
- 2017-11-15 MX MX2019005773A patent/MX2019005773A/es unknown
-
2019
- 2019-05-12 IL IL266547A patent/IL266547B/en unknown
- 2019-05-14 CO CONC2019/0004945A patent/CO2019004945A2/es unknown
- 2019-05-14 DO DO2019000118A patent/DOP2019000118A/es unknown
- 2019-05-15 PH PH12019501079A patent/PH12019501079A1/en unknown
- 2019-05-15 EC ECSENADI201934535A patent/ECSP19034535A/es unknown
- 2019-05-16 CL CL2019001336A patent/CL2019001336A1/es unknown
- 2019-05-16 NI NI201900049A patent/NI201900049A/es unknown
- 2019-05-17 ZA ZA2019/03099A patent/ZA201903099B/en unknown
-
2021
- 2021-06-09 US US17/343,227 patent/US11691975B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125523C2 (uk) | Інгібітори magl | |
| RU2754536C1 (ru) | Ингибиторы magl | |
| JP6391571B2 (ja) | Ａｔｘ調節剤 | |
| CN111032034B (zh) | 螺环化合物及其制造和使用方法 | |
| JP7042804B2 (ja) | ピペラジンカルバメート、及びその製造と使用の方法 | |
| KR20210010475A (ko) | Magl 저해제 | |
| JP2020502047A (ja) | Ｍａｇｌ阻害剤 | |
| CN105026360A (zh) | S1p调节剂 | |
| CA3198635A1 (en) | Octahydroisoquinolinyl derivatives | |
| US20240067611A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| US20210363109A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| NZ753264B2 (en) | Magl inhibitors | |
| NZ753471B2 (en) | Magl inhibitors |