BR112018068538B1 - Composto, medicamento, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, medicamento, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BR112018068538B1
BR112018068538B1 BR112018068538-0A BR112018068538A BR112018068538B1 BR 112018068538 B1 BR112018068538 B1 BR 112018068538B1 BR 112018068538 A BR112018068538 A BR 112018068538A BR 112018068538 B1 BR112018068538 B1 BR 112018068538B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
substituents selected
ring
Prior art date
Application number
BR112018068538-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112018068538A2 (pt
Inventor
Shuhei Ikeda
Hideyuki Sugiyama
Jumpei Aida
Hidekazu Tokuhara
Tomohiro Okawa
Yuya Oguro
Minoru Nakamura
Masataka Murakami
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of BR112018068538A2 publication Critical patent/BR112018068538A2/pt
Publication of BR112018068538B1 publication Critical patent/BR112018068538B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Abstract

A presente invenção provê um composto tendo uma ação inibitória de MAGL e útil como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares. A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula (I): em que cada símbolo é como definido na descrição, ou um sal do mesmo.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico tendo monoacilglicerol lipase (por vezes para ser abreviado como “MAGL” na presente descrição), uma ação inibidora, uma composição farmacêutica contendo o mesmo e similares.
(Fundamentos da Invenção)
[002] O ácido araquidônico (às vezes, abreviado como “AA” na presente descrição) e o eicosanoide, que é um produto IN VIVO, foi relatado como causador de inflamação no sistema nervoso central e periférico [documento não patentário 1: Science, vol. 294, páginas 1871-1875, 2001]. Um inibidor que suprime a via de produção de ácido araquidônico, e a via de produção de eicosanoides é promissora como um fármaco terapêutico para doenças inflamatórias, e anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, inibidores da ciclo-oxigenase e similares, têm sido usados como fármacos terapêuticos para dor inflamatória. No entanto, quando um inibidor da ciclo- oxigenase é usado por um longo período de tempo, os distúrbios do trato digestivo são às vezes desenvolvidos como efeitos colaterais, constituindo um problema. Além disso, os efeitos colaterais circulatórios, como infarto do miocárdio, infarto cerebral e similares, também apresentam problemas nos últimos anos.
[003] Foi sugerido que a neuroinflamação acompanhada pela ativação de células gliais é uma alteração patológica característica de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, etc.) [documento não patológico 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, páginas 115-128, 2010]. Foi relatado que fármacos anti-inflamatórias suprimem a ativação de células gliais e suprimem a progressão neurodegenerativa em um modelo animal de superexpressão de tau (variante humana de camundongo transgênico tau etc.) que é uma característica patológica da doença de Alzheimer [documento não patentário 3: Neuron vol. 53, páginas 337-351, 2007]. Além disso, foi sugerida a eficácia da supressão da neuroinflamação para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como, doença de Alzheimer e similares, [documento não patológico 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), Vol. 6, páginas 193-201, 2010], e um fármaco terapêutico que suprime a neuroinflamação é promissor como fármaco terapêutico ou profilático para doenças neurodegenerativas.
[004] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima que hidrolisa o monoacilglicerol em ácido graxo e glicerol. No sistema nervoso central, o substrato de MAGL é o 2-araquidonoilglicerol (também referido como 2-AG na presente descrição) que é decomposto em ácido araquidônico e glicerol [documento não patentário 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) vol. 121, páginas 149-158, 2002]. Nos últimos anos, a supressão da produção de ácido araquidônico e eicosanoides, a supressão da ativação das células gliais, a supressão da produção de citocinas inflamatórias e uma ação decrescente no acúmulo de placa Aβ que é uma verificação patológica da doença de Alzheimer foram relatadas em um animal híbrido de camundongo deficiente em MAGL e β amiloide (a ser também referido como Aβ na presente descrição) que superexpressa o modelo animal (camundongo transgênico duplo APP/PS1, etc.) [documento não patentário 6: Cell Report (Cell Rep.), vol. 1, páginas 617-623, 2012], e um inibidor, etc., que suprimem a ação de MAGL, são promissores como um fármaco terapêutico ou profilático para a doença de Alzheimer.
[005] Além disso, como receptores de 2-AG, que é um substrato de MAGL, o receptor de canabinoide 1 (a ser referido como CB1 na presente descrição), e o receptor de canabinoide 2 (a ser referido como CB2 na presente descrição) identificado [documento não patentário 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995]. O CB1 é principalmente expressado na região do cérebro [documento não patentário 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), Vol. 34, páginas 605-613, 1988] e o CB2 é expresso em imunócitos e células microgliais na região do cérebro [documento não patentário 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), Vol. 396, páginas 113-116, 2006]. Nos últimos anos, foi relatado que o agonista do receptor CB1 melhora a função cognitiva [documento não patentário 10: Journal of Alzheimer's Disease (J. Alzheimers. Dis.), Vol. 30, páginas 439-459, 2012], e 2-AG, que é o substrato de MAGL, apresenta uma ação protetora contra a morte de células nervosas devido aβ [Documento não patentário 11: Neuroscience, vol. 178, páginas 159-168, 2011]. Portanto, o inibidor de MAGL que suprime a decomposição de 2-AG é promissor como fármaco terapêutico ou profilático que suprime neuroinflamação, morte de células nervosas, acúmulo de Aβ e similares observados na doença de Alzheimer e tendo não apenas uma ação de alívio sintomática, mas também uma ação modificadora da doença.
[006] A doença de Parkinson, que é uma das doenças neurodegenerativas, é uma doença associada a distúrbios do movimento causados pela degeneração de células nervosas de dopamina de substância negra mesencefálica, para as quais a ativação da célula glial foi relatada [Documento não patentário 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) Vol. 57, páginas 168-175, 2005]. Embora 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) seja conhecida por induzir a morte das células nervosas de dopamina de substância negra mesencefálica, foi relatado que apresenta uma ação protetora contra a morte de células nervosas em camundongos deficientes em MAGL [documento não patentário 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor etc. que suprime a ação do MAGL são promissores como novos fármacos terapêuticos para a doença de Parkinson.
[007] A esclerose lateral amiotrófica (a ser referida como ALS na presente descrição) é uma doença associada com a degeneração de neurônio motor e não existe atualmente um modo de tratamento eficaz. A ativação da célula glial na ALS foi relatada [documento não patentário 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) Vol. 15, páginas 601-609, 2004]. Foi também relatado que a ativação de CB2 suprime a progressão da doença em camundongo mutante com superexpressão de superóxido dismutase, que é um modelo animal de ALS [documento não patentário 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), Vol. 542, páginas 100-105, 2006]. Além disso, foi relatado que a neuroinflamação em camundongos deficientes em MAGL é suprimida pela diminuição do ácido araquidônico, que é um produto de MAGL no organismo vivo [documento não patentário 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para ALS.
[008] A doença de Huntington, que é uma das doenças neurodegenerativas, é uma doença em que uma função neurológica é perdida pela morte de células nervosas e neuroinflamação devido à agregação de poliglutamina. Foi relatado que a ativação de CB2 suprime a neuroinflamação e apresenta uma ação neuroprotetora no camundongo R6/2 que é um modelo animal da doença de Huntington [documento não patentário 16: Brain, vol. 132, páginas 3152-3164, 2009]. Além disso, foi relatado que a neuroinflamação é suprimida pela diminuição do ácido araquidônico, que é um produto resultante de MAGL, no camundongo deficiente em MAGL [documento não patentário 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para a doença de Huntington.
[009] Foi relatado que o 2-AG, que é um substrato de MAGL,suprime a progressão do estado de doença em um modelo de encefalomielite autoimune, isto é, um modelo animal de esclerose múltipla que é uma das doenças centrais de desmielinização [documento não patentário 17: Brain Research (Brain Res.), Vol. 1390, páginas 126-141, 2011]. Além disso, foi relatado que a neuroinflamação é suprimida em camundongos deficientes em MAGL, diminuindo o ácido araquidônico, que é um produto resultante de MAGL [documento não patentário 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para esclerose múltipla.
[0010] A lesão cerebral traumática (TBI) é uma condição que exerce uma influência extremamente prejudicial na saúde dos indivíduos, e um método de tratamento eficaz não existe atualmente. O 2-AG, que é um substrato de MAGL, foi relatado como tendo uma ação protetora contra a morte de células nervosas em um modelo animal com traumatismo craniano fechado [documento não patentário 18: Nature, vol. 413, páginas 527-531, 2001]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico ou profilático para lesão cerebral traumática.
[0011] O glaucoma geralmente causa perda de visão e é considerado um sério problema social. Foi descrito que o 2-AG, que é um substrato de MAGL, ativa o fluxo de saída aquoso em um modelo de perfusão intraocular [documento não patentário 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), Vol. 87, páginas 106-114, 2008]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico ou profilático para glaucoma.
[0012] Transtorno de ansiedade é uma doença mental que ocorre com muita frequência e influencia muito a qualidade de vida. Foi relatado que 2- AG, que é um substrato de MAGL, apresenta uma ação ansiolítica em um teste de labirinto em cruz elevado, que é um sistema de teste eficaz de transtorno de ansiedade [documento não patentário 20: Behavioral Brain Research (Behavioural Brain Research). Brain Res.), Vol. 252, páginas 10-17, 2013]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para transtornos de ansiedade.
[0013] Foi descrito que 2-AG, que é um substrato de MAGL, exibe um efeito antinociceptivo em um teste de formalina [documento não patentário 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, páginas 693-701, 2007]. Além disso, foi descrito que o 2-AG apresenta efeito em um teste de hiperalgesia mecânica que é um modelo de dor carcinomatosa [documento não patentário 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), Vol. 64, páginas 60-67, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para dor inflamatória e dor nervosa.
[0014] A epilepsia influencia grandemente a vida diária. Sabe-se que a neuroinflamação foi induzida no hipocampo de pacientes com epilepsia do lobo temporal, e a neuroinflamação acompanhada pela ativação de células gliais está envolvida em um ataque convulsivo [documento não patológico 23: Nature Medicine (Nature Med.), Vol. 16, páginas 413-419, 2010]. O 2-AG, que é um substrato de MAGL, tem uma ação supressora no ataque convulsivo induzido por pentilenotetrazol, que é um modelo de convulsão aguda [documento não patentário 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), Vol. 36, páginas 1520-1525, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para epilepsia.
[0015] A depressão é uma doença que ocorre com muita frequência na sociedade moderna e influencia grandemente a qualidade de vida. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, apresenta uma ação antidepressão no modelo de estresse crônico que é um sistema de teste eficaz de depressão [documento não patentário 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, páginas 1763-1776, 2014]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para a depressão.
[0016] A enxaqueca é uma doença que ocorre com muita frequência na sociedade moderna e influencia grandemente a qualidade de vida. Um dos fatores que desenvolvem a enxaqueca é a neuroinflamação. Foi relatado que a ativação de CB2 tem uma ação analgésica em ratos administrados com nitroglicerina, que é um sistema de teste eficaz de enxaqueca [documento não patentário 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, n° 14, 2014]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para enxaqueca.
[0017] O edema cerebral é uma doença desenvolvida em associação com várias encefalopatias. Uma das causas do edema cerebral é o colapso da barreira hematoencefálica. O ácido araquidônico e os eicosanoides são conhecidos por colapsar a barreira hematoencefálica [documento não patentário 27: Brain Research, vol. 1298, páginas 13-23, 2009]. Um inibidor que suprime a ação do MAGL diminui a produção de ácido araquidônico pelo MAGL. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para o edema cerebral.
[0018] A isquemia cerebral é um fator que causa o início do infarto cerebral. O 2-AG, que é um substrato de MAGL, foi relatado como tendo uma ação protetora do cérebro em um sistema de teste eficaz para isquemia cerebral [documento não patentário 28: Brain Research, vol. 1474, páginas 91-99, 2012]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para isquemia cerebral.
[0019] Como o composto heterocíclico, os seguintes compostos são conhecidos. O documento patentário 1 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 1, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, a melhoria ou a profilaxia de doença neurodegenerativa, transtorno de ansiedade, dor ou epilepsia.
[0020] O documento patentário 2 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 2, é um inibidor de MAGL e útil para a profilaxia ou o tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares.
[0021] O documento patentário 3 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 3, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0022] O documento patentário 4 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 4, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0023] O documento patentário 5 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 5, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento da dor e similares.
[0024] O documento patentário 6 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 6, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0025] O documento patentário 7 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula:em que cada símbolo é como definido no documento patentário 7, é útil como um inibidor de MAGL.
[0026] O documento patentário 8 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula:em que cada símbolo é como definido no documento patentário 8, e a seguinte fórmula:em que cada símbolo é como definido no documento patentário 8, é útil como um inibidor de MAGL.
[0027] O documento patentário 9 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula:em que cada símbolo é como definido no documento patentário 9, é útil como um inibidor de MAGL.
[0028] O documento patentário 10 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 10, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, o melhoramento ou a profilaxia de doenças metabólicas (obesidade, diabetes).
[0029] O documento patentário 11 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):em que cada símbolo é como definido no documento patentário 11, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, o melhoramento ou a profilaxia de doenças metabólicas (obesidade, diabetes).
Lista de documentos Documento patentário
[0030] Documento patentário 1: WO 2015/099196 Documento patentário 2: WO 2016/158956 Documento patentário 3: WO 2010/124122 Documento patentário 4: WO 2010/124082 Documento patentário 5: WO 2010/124086 Documento patentário 6: WO 2010/124121 Documento patentário 7: WO 2012/030907 Documento patentário 8: WO 2012/044613 Documento patentário 9: WO 2012/054716 Documento patentário 10: WO 2013/049289 Documento patentário 11: WO 2013/049293
Documento não patentário
[0031] Documento não patentário 1: Science, vol. 294, páginas 18711875, 2001 Documento não patentário 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, páginas 115-128, 2010 Documento não patentário 3: Neuron, vol. 53, páginas 337-351, 2007 Documento não patentário 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), Vol. 6, páginas 193-201, 2010 Documento não patentário 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys lipids) vol. 121, páginas 149-158, 2002 Documento não patentário 6: Cell Report (Cell Rep.), Vol. 1, página 617-623, 2012 Documento não patentário 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) Vol. 50, 83-90, 1995 Documento não patentário 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), Vol. 34, páginas 605-613, 1988 Documento não patentário 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), Vol. 396, páginas 113-116, 2006 Documento não patentário 10: Journal of Alzheimer’s Disease (J. Alzheimers. Dis.), Vol. 30, páginas 439-459, 2012 Documento não patentário 11: Neuroscience, vol. 178, páginas 159-168, 2011 Documento não patentário 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) Vol. 57, páginas 168-175, 2005 Documento não patentário 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011 Documento não patentário 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) Vol. 15, páginas 601-609, 2004 Documento não patentário 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), Vol. 542, páginas 100-105, 2006 Documento não patentário 16: Brain, vol. 132, páginas 3152-3164, 2009 Documento não patentário 17: Brain Research (Brain Res.), Vol. 1390, páginas 126-141, 2011 Documento não patentário 18: Nature, vol. 413, páginas 527-531, 2001 Documento não patentário 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), Vol. 87, páginas 106-114, 2008 Documento não patentário 20: Behavioral Brain Research (Behav. Brain Res.), Vol. 252, páginas 10 a 17 de 2013 Documento não patentário 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, páginas 693-701, 2007 Documento não patentário 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), Vol. 64, páginas 60-67, 2011 Documento não patentário 23: Nature Medicine (Nature Med.), Vol. 16, páginas 413-419, 2010 Documento não patentário 24: Neuroquímica Research (Neurochem. Res.), Vol. 36, páginas 1520-1525, 2011 Documento não patentário 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, páginas 1763-1776, 2014 Documento não patentário 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, n. 14, 2014 Documento não patentário 27: Brain Research, vol. 1298, páginas 13 a 23 de 2009 Documento não patentário 28: Brain Research, vol. 1474, páginas 91-99, 2012
Sumário da invenção Problemas a serem resolvidos pela invenção
[0032] Um objetivo da presente invenção é prover um composto com uma ação inibitória de MAGL, que se espera que seja útil como agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla, etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurológica, etc.), epilepsia, depressão e similares.
Meios de resolver os problemas
[0033] Foram conduzidos estudos intensivos em uma tentativa de resolver os problemas acima mencionados e verificou-se que um composto representado pela seguinte fórmula (I) tem uma ação inibitória de MAGL e, portanto, espera-se que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurológica, etc.), epilepsia, depressão e similares, que resultaram na conclusão da presente invenção.
[0034] Por conseguinte, a presente invenção provê o seguinte.
[0035] [1] Um composto representado pela fórmula (I): em que o Anel A é um anel opcionalmente adicionalmente substituído, o anel D é um anel opcionalmente adicionalmente substituído n é 1 ou 2, X12 12 12 3 é -O-, -CR R -, -CR R -O-, -O-CR R - ou -NR -, cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada um Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio, ou um sal do mesmo (daqui em diante por vezes para ser referido como composto (I)).
[0036] [2] O composto ou sal do [1] acima mencionado, em que o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[0037] [3] O composto ou sal de [1] ou [2] acima mencionado, em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituídos.
[0038] [4] O composto ou sal do [1] acima mencionado, em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arilóxi(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (III) um grupo cicloalquila(C3-10), (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (V) um grupo ciano, (ii) um grupo arila(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (iii) um átomo de halogênio, e (iv) um grupo aralquilóxi(C7-16) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, e (II) um grupo alquila(C1-6), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado, (c) um grupo alquenila(C2-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (ii) um átomo de halogênio, (d) um grupo arilóxi(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado; o anel D é um cicloalcano(C4-5); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[0039] [5] O composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1], em que o Anel A é (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e (iii) um átomo de halogênio, e (b) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; o anel D é um anel ciclobutano; o é 1; o é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[0040] [6] O composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1], em que o Anel A é (1) um anel de azetidina adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado; o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[0041] [7] (2s,4s)-2-((3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano- 6-ona, ou um sal do mesmo.
[0042] [8] (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4- (trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano- 6-ona, ou um sal do mesmo.
[0043] [9] (2s,4s)-2-((3-((3-Cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, ou um sal do mesmo.
[0044] [10] Um medicamento compreendendo o composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1] a [9].
[0045] [11] O medicamento do [10] acima mencionado, que é um inibidor da monoacilglicerol lipase.
[0046] [12] O medicamento do acima mencionado [10], que é um agente para a profilaxia ou o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
[0047] [13] Uso do composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1] a [9] para a produção de um agente para a profilaxia ou o tratamento da(o) doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
[0048] O composto ou sal do composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1] a [9] para uso na profilaxia ou no tratamento da(o) doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
[0049] [15] Um método para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1] a [9] ao mamífero.
[0050] [16] Um método para a profilaxia ou o tratamento da(o) doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal de qualquer um dos acima mencionados [1] a [9] para o mamífero.
Efeito da invenção
[0051] De acordo com a presente invenção, um composto tendo uma ação inibitória de MAGL superior, que se espera que seja útil como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla, etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerígena, dor neurogênica, etc.), epilepsia, depressão e similares.
(Descrição detalhada da invenção)
[0052] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir.
[0053] A definição de cada substituinte usado na presente descrição é descrita em detalhes a seguir. Salvo indicação em contrário, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0054] Na presente descrição, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0055] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquila(C1-6)” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[0056] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila(C1-6) tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3- trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoro-hexila.
[0057] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquenila(C2-6)” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5-hexenila.
[0058] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1- pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3- hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0059] Na presente descrição, exemplos do “grupo cicloalquila(C3-10)” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0060] Na presente descrição, exemplos do “grupo cicloalquila(C3-10) opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila(C3-10) tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,3- difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0061] Na presente descrição, exemplos do “grupo cicloalquenila(C3- 10)” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0062] Na presente descrição, exemplos do “grupo arila(C6-14)” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0063] Na presente descrição, exemplos do “grupo aralquila(C7-16)” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0064] Na presente descrição, exemplos do “grupo alcóxi(C1-6)” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexiloxi.
[0065] Na presente descrição, exemplos do “grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcóxi(C1-6) tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexiloxi.
[0066] Na presente descrição, exemplos do “grupo cicloalquilóxi(C3- 10)” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo- heptilóxi e ciclo-octiloxi.
[0067] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquiltio C1-6” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0068] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-6 tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0069] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquil(C1- 6)carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0070] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquil(C1- 6)carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil(C1- 6)carbonila opcionalmente com 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0071] Na presente descrição, exemplos do “grupo alcoxi(C1- 6)carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0072] Na presente descrição, exemplos do “grupo aril(C6-14) carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0073] Na presente descrição, exemplos do “grupo aralquil(C7- 16)carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0074] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.
[0075] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0076] Na presente descrição, exemplos do “grupo mono- ou dialquil(C1-6)-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N-metilcarbamoíla.
[0077] Na presente descrição, exemplos do “grupo mono- ou diaralquil(C7-16)-carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.
[0078] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquil(C1- 6)sulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0079] Na presente descrição, exemplos do “grupo alquil(C1- 6)sulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil(C1- 6)sulfonila tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0080] Na presente descrição, exemplos do “grupo aril(C6- 14)sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0081] Na presente descrição, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0082] Na presente descrição, exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo cicloalquenila(C3-10), um grupo arila(C6-14) e um grupo aralquila(C7-16).
[0083] Na presente descrição, exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo de substituintes A. [Grupo de Substituintes A] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado, (7) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi, naftóxi), (8) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo alquil(C1-6)carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um grupo aril(C6-14)carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo alcoxi(C1-6)carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo aril(C6-14)carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo alquilsulfonilóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), (19) um grupo arilsulfonilóxi(C6-14) opcionalmente substituído por um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo alquiltio(C1-6) opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carbóxi, (25) um grupo alquil(C1-6)carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo aril(C6-14) carbonila, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcoxi(C1-6)carbonila, (30) um grupo arilóxi(C6-14) carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquiloxi(C7-16)carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoíla, (35) um grupo aril(C1-6)carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquil(C1-6)sulfonila opcionalmente halogenado, (39) um grupo aril(C6-14)sulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquil(C1-6)sulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo aril(C6-14)sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino), (46) um grupo mono- ou diaril(C6-14)amino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquil(C7-16)amino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquil(C1-6)carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquil(C1-6))(alquil(C1-6)carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo aril(C6-14)carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcoxi(C1-6)carbonila (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquiloxi(C7-16)carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquil(C1-6)sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo aril(C6-14)sulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila(C2-6), (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila(C3-10), (61) um grupo cicloalquenila(C3-10) e (62) um grupo arila(C6-14).
[0084] O número dos substituintes acima mencionados no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0085] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico ligado em ponte de 7 a 10 membros, contendo cada um, como um átomo constituinte do anel para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0086] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0087] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros, tais como, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila,triazolila, tetrazolila, triazinila e similares; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos fundidos (preferivelmente bi ou tricíclicos) de 8 a 14 membros, tais como, benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxatiinila, indolila, isoindolila, 1H- indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.
[0088] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constitutivo de anel, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0089] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros, tais como, aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidro- oxazolila, tetra-hidroiso-oxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e similares; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos fundidos de 9 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclicos), tais como, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidrobenzoxazolila, di-hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di- hidronafto[2,3-b]tienila, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H- quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra- hidrobenzazepinila, tetra-hidroquinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa- hidrofenotiazinila, hexa-hidrofenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra- hidronaftiridinila, tetra-hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-β-carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra- hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolil e similares.
[0090] Na presente descrição, exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7- azabiciclo[2.2.1] heptanila.
[0091] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0092] Na presente descrição, exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo de substituintes A acima mencionado.
[0093] O número de substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0094] Na presente descrição, exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo cicloalquenila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoila”.
[0095] Exemplos do “grupo acila” incluem também um grupo hidrocarbonossulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarbonossulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0096] Aqui, o grupo hidrocarbonossulfonila significa um grupo sulfonila ligado a grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado a grupo heterocíclico, o grupo hidrocarbonossulfinila significa um grupo sulfinila ligado a um grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado a grupo heterocíclico.
[0097] Exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo alquenil(C2-6)carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquil(C3- 10)carbonila (por exemplo ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo- hexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenil(C3- 10)carbonila (por exemplo, 2-ciclo-hexenocarbonila), um grupo aril(C6- 14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupoheterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1- 6)carbonila, um grupo arilóxi(C6-14) carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um aralquiloxi(C7-16)carbonila grupo (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquenil(C2- 6)carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di- cicloalquil(C3-10)carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono- ou diaril(C6-14)carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou diaralquil(C7-16)carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di- alquenilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila(C3-10)-tiocarbamoíla (por exemplo,ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di- aril(C6-14)tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo monoou di-aralquil(C7-16)tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros grupo (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquil(C1-6)sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquil(C1-6)sulfonila, um grupo aril(C6-14)sulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0098] Na presente descrição, exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenil(C2-6), um grupo cicloalquil(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquil(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6-14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1-6)carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)carbamoíla, um grupo mono- ou diaralquil(C7-16)carbamoíla, um grupo alquilsulfonila(C1-6) e um grupo arilsulfonila(C6-14), cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0099] Exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono- ou di-amino (alquila(C1-6) opcionalmente halogenado) (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono- ou di- alquenil(C2-6)amino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono- ou di- cicloalquil(C3-10)amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)amino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono- ou di-aralquil(C7-16) amino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono- ou di-(alquil(C1-6) opcionalmente halogenado)carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono- ou di-aralquil(C7-16)carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-alcoxi(C1-6)carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo amino (mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoíla) (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo amino (mono- ou di-aralquil(C7- 16)carbamoíla) (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquil(C1- 6)sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo aril(C6-14)sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo amino (alquil(C1-6))(alquil(C1-6)carbonila) (por exemplo, N-acetil-N- metilamino) e um grupo amino (alquil(C1-6)) (aril(C6-14)carbonila) (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[00100] Na presente descrição, exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6- 14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1- 6)carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoíla e um grupo monoou diaralquil(C7-16)carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[00101] Exemplos preferíveis do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquenil(C2-6)-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um mono- ou grupo cicloalquil(C3-10)carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aralquila(C7-16)carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)carbonilcarbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)carbonilcarbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo de heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[00102] Na presente descrição, exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6-14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1-6)carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)carbamoíla e um grupo mono- ou diaralquil(C7-16)carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[00103] Exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di- alquil(Ci-C6)-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-alquilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila(C3-10)- tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo- hexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou diaralquil(C7-16)- tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-alquílicoC1-6-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-aril(C6- 14)carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterociclil-tiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[00104] Na presente descrição, exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6- 14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1- 6)carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1-6)carbamoíla e um grupo monoou diaralquil(C7-16)carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[00105] Exemplos preferíveis do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-alquil(C2- 6)sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono- ou di- cicloalquil(C3-10)sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclo- hexilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono- ou diaralquil(C7-16)sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono- ou di- alquil(C1-6)carbonil-sulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla,propionilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-aril(C6-14)carbonil-sulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[00106] Na presente descrição, exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidróxi opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6-14)carbonila, um grupo aralquil(C7-16)carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi(C1-6)carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil(C1- 6)carbamoíla, um grupo mono- ou di-aralquil(C7-16)carbamoíla, um grupo alquilsulfonila(C1-6) e um grupo arilsulfonila(C6-14), cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[00107] Exemplos preferíveis do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi(C1-6), um grupo alquenilóxi(C2-6) (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexenilóxi), um grupo cicloalquilóxi(C3-10) (por exemplo, ciclo-hexilóxi), um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo aralquilóxi(C7- 16) (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo alquil(C1-6)carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi , isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo aril(C6-14)carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um grupo aralquil(C7- 16)carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo alcoxi(C1- 6)carbonilóxi (por exemplo, terc-butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo alquil(C1-6)carbamoilóxi (por exemplo,metilcarbamoilóxi), um grupo aralquil(C7-16)carbamoilóxi (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo alquil(C1-6)sulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo aril(C6-14)sulfonilóxi (por exemplo, fenilsulfonilóxi).
[00108] Na presente descrição, exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila tendo opcionalmente “um substituinte selecionado de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14), um grupo aralquila(C7-16), um grupo alquil(C1-6)carbonila, um grupo aril(C6-14)carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituintes A” e um grupo sulfanila halogenado.
[00109] Exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio(C1-6), um grupo alqueniltio(C2-6) (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo cicloalquiltio (C3-10) (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo ariltio(C6-14) (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio(C7- 16) (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquil(C1-6)carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo aril(C6-14)carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[00110] Na presente descrição, exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila tendo opcionalmente “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila(C1-6), um grupo alquenila(C2-6), um grupo cicloalquila(C3-10), um grupo arila(C6-14) e um grupo aralquila(C7-16), cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[00111] Exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo trialquil(C1-6)silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[00112] Na presente descrição, exemplos do “anel de hidrocarboneto” incluem um anel hidrocarboneto aromático(C6-14), cicloalcano(C3-10) e cicloalceno(C3-10).
[00113] Na presente descrição, exemplos do “anel hidrocarboneto aromático(C6-14)” incluem benzeno e naftaleno.
[00114] Na presente descrição, exemplos do “cicloalcano C3-10” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclo-octano.
[00115] Na presente descrição, exemplos do “cicloalceno C3-10” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno e ciclo-octeno.
[00116] Na presente descrição, exemplos do “heterociclo” incluem um heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[00117] Na presente descrição, exemplos do “heterociclo aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros, tais como, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares; e heterociclos aromáticos policíclicos fundidos (preferivelmente bi ou tricíclicos) de 8 a 14 membros, tais como, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina e similares.
[00118] Na presente descrição, exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros, tais como, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetra-hidroisotiazol, tetra-hidro- oxazol, tetra-hidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di- hidropiridina, di-hidrotiopirano, tetra-hidropirimidina, tetra-hidropiridazina, di-hidropirano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e similares; e heterociclos não aromáticos policíclicos fundidos (preferivelmente bi ou tricíclicos) de 9 a 14 membros, tais como, di- hidrobenzofurano, di-hidrobenzimidazol, di-hidrobenzoxazol, di- hidrobenzotiazol, di-hidrobenzisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetra- hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, tetra-hidrobenzazepina, tetra-hidroquinoxalina, tetra-hidrofenantridina, hexa-hidrofenotiazina, hexa-hidrofenoxazina, tetra- hidroftalazina, tetra-hidronaftiridina, tetra-hidroquinazolina, tetra- hidrocinolina, tetra-hidrocarbazol, tetra-hidro-β-carbolina, tetra-hidroacridina, tetra-hidrofenazina, tetra-hidrotioxanteno, octa-hidroisoquinolina e similares.
[00119] Na presente descrição, exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[00120] Na presente descrição, exemplos do “anel de hidrocarboneto aromático(C6-14)” incluem antraceno, fenantreno, acenaftileno, além dos exemplificados como o “anel de hidrocarboneto aromático(C6-14)” acima mencionado.
[00121] A definição de cada símbolo na fórmula (I) é explicada em detalhes a seguir.
[00122] O Anel A é um anel opcionalmente adicionalmente substituído.
[00123] Exemplos do “anel” do “anel opcionalmente adicionalmente substituído” para o Anel A incluem um anel hidrocarboneto e um heterociclo.
[00124] O “anel” do “anel opcionalmente adicionalmente substituído” para o Anel A é opcionalmente adicionalmente substituído, por exemplo, por substituinte(s) selecionado(s) do Grupo de Substituintes A acima mencionado. O número dos substituintes é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é 2 ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00125] O Anel A é preferivelmente um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído, mais preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído, ainda mais preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente adicionalmente substituído (preferivelmente piperidina, azetidina) ou um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 9 a 14 membros policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido (preferivelmente 7-azaspiro[3.5]nonano). É particularmente preferido um anel de azetidina.
[00126] Especificamente, o Anel A é preferivelmente um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros, mais preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, piperidina, azetidina) ou um heterociclo não-aromático contendo nitrogênio de 9 a 14 membros policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido (por exemplo, 7-azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente adicionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), e (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, azetidinila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) (ii) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (iv) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (v) ) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (vi) ) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila) e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (d) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, di-hidrobenzofurila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila).
[00127] Anel A é mais preferivelmente (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), e (IV) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (V) ) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (VI) ) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (c) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (2) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila) e (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), e (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila), e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).
[00128] O Anel A é ainda mais preferivelmente (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila) e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[00129] O Anel A é ainda mais preferivelmente (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila), e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[00130] Em outra forma de realização, o Anel A é preferivelmente um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros, mais preferivelmente, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, piperidina, azetidina, pirrolidina) ou um heterociclo não aromático contendo nitrogênio policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) de 9 a 14 membros fundido (por exemplo, 7- azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, azetidinila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (V) um grupo ciano, (ii) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (iv) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila) e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila) e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (d) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, di-hidrobenzofurila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila).
[00131] Nesta forma de realização, o Anel A é mais preferivelmente (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila), e (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (iv) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), e (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila) e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (IV) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (V) um grupo ciano, (V) ) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (VI) ) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (c) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), ou (4) um anel de pirrolidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).
[00132] Nesta forma de realização, o Anel A é ainda mais preferivelmente (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila, e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).
[00133] Nesta forma de realização, o Anel A é ainda mais preferivelmente (1) um anel de azetidina adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila).
[00134] O anel D é um anel opcionalmente adicionalmente substituído.
[00135] Exemplos do “anel” do “anel opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel D incluem um anel de hidrocarboneto.
[00136] O “anel” é preferivelmente cicloalcano(C4-5), mais preferivelmente ciclobutano.
[00137] O “anel” do “anel opcionalmente adicionalmente substituído” para o Anel D é opcionalmente adicionalmente substituído, por exemplo, por substituinte(s) selecionado(s) do Grupo de Substituintes A acima mencionado. O número de substituintes é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é 2 ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00138] O anel D é preferivelmente um cicloalcano(C4-5) opcionalmente substituído (preferivelmente ciclobutano).
[00139] O anel D é mais preferivelmente um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano).
[00140] n é 1 ou 2.
[00141] n é preferivelmente 1. 12 12 12 3
[00142] X é -O-, -CR R -, -CR R -O-, -O-CR R - ou -NR -.
[00143] R1, R2 and R3 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[00144] Exemplos do substituinte incluem um substituinte selecionado do Grupo de Substituintes A.
[00145] Quando X é -CR1R2-O-, o átomo de carbono no -CR1R2-O- está ligado ao átomo de carbono adjacente ao qual Ra e Rb estão ligados, e o átomo de oxigênio no -CR1R2-O está ligado ao adjacente átomo de carbono do grupo carbonila.
[00146] Quando X é -O-CR1R2-,o átomo de oxigênio no -O-CR1R2- é ligado ao átomo de carbono adjacente ao qual Ra e Rb estão ligados, e o átomo de carbono no -O-CR1R2- é ligado ao adjacente átomo de carbono do grupo carbonila.
[00147] X é preferivelmente -O-, -CR1R2- ou -O-CR1R2-.
[00148] R1 e R2 são preferivelmente ambos átomos de hidrogênio.
[00149] X é mais preferivelmente -O-, -CH2- ou -O-CH2-.
[00150] X é ainda mais preferivelmente -O-.
[00151] Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio.
[00152] Ra e Rb são preferivelmente ambos átomos de hidrogênio.
[00153] A combinação do Anel D, n, X, Ra e Rb é preferivelmente o Anel D é um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio, mais preferivelmente o Anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[00154] Exemplos preferíveis do composto (I) incluem os seguintes compostos. [Composto A-1]
[00155] Composto (I) em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído (preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído, mais preferivelmente, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente adicionalmente substituído (preferivelmente, piperidina, azetidina) ou um heterociclo não aromático contendo nitrogênio policíclico (preferivelmente bi- ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (preferivelmente 7- azaspiro[3.5]nonano)); o anel D é um cicloalcano(C4-5) opcionalmente adicionalmente substituído (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CR1R2- ou -O-CR1R2-; R1 e R2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte; e Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio. [Composto B-1]
[00156] Composto (I) em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros, mais preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, piperidina, azetidina) ou um heterociclo não aromático contendo nitrogênio policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, 7- azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), e (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, azetidinila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) (ii) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila), e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (d) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático policíclico fundido de 9 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclico) (por exemplo, di-hidrobenzofurila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila); o anel D é um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto C-1]
[00157] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), e (IV) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (V) i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (c) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (2) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila), e (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (iv) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (v) ) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (vi) ) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), e (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila), e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro); o anel D é um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto D-1]
[00158] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila), e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto E-1]
[00159] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila), e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[00160] Composto (I) em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio de 3 a 14 membros, mais preferivelmente um heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, piperidina, azetidina, pirrolidina) ou um heterociclo não aromático contendo nitrogênio policíclico (preferivelmente, bi ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, 7-azaspiro[3.5]nonano)) opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, azetidinila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (V) um grupo ciano, (ii) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (iv) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila), e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (d) um grupo arilóxi(C6-14) (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático policíclico (preferivelmente bi ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, di-hidrobenzofurila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila); o anel D é um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto C-2]
[00161] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, etila, trifluorometila), e (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (iv) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometóxi), e (c) um grupo alquenila(C2-6) (por exemplo, vinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila), e (ii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila, 2-fluoroetila), (III) um grupo cicloalquila(C3-10) (por exemplo, ciclopropila), (IV) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (V) um grupo ciano, (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (c) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), ou (4) um anel de pirrolidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (b) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro); o anel D é um cicloalcano(C4-5) (preferivelmente ciclobutano); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto D-2]
[00162] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, 2-fluoroetila), e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (iii) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro); o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto E-2]
[00163] Composto (I) em que o Anel A é (1) um anel de azetidina adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila); o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto F]
[00164] (2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, ou um sal do mesmo. [Composto G]
[00165] (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, ou um sal do mesmo. [Composto H]
[00166] (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidina-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, ou um sal do mesmo.
[00167] Exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos dos Exemplos 1 a 130.
[00168] Quando o composto (I) é um sal, exemplos do sal incluem sais de metal, sais de amônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico e sais com aminoácido básico ou ácido. Exemplos preferíveis do sal de metal incluem sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, sais de potássio e similares; sais de metais alcalinoterrosos, tais como, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário e similares; e sais de alumínio. Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Exemplos preferíveis dos sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares. Exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares. Entre eles, é preferível um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, quando um composto tem um grupo funcional ácido, exemplos do sal incluem sais inorgânicos, tais como, sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.) e similares, sal de amônio, etc., e quando um composto tem um grupo funcional básico, exemplos do sal incluem sais com ácido inorgânico, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e sais com ácido orgânico, tal como, ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenos metanossulfônico, e similares.
[00169] Quando o composto (I) contém isômeros, tais como, tautômeros, isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros de posição e isômeros rotacionais, qualquer dos isômeros ou mistura estão também englobados no composto da presente invenção. Além disso, quando o composto (I) contém um isômero óptico, o isômero óptico separado do racemato está incluído no composto (I).
[00170] O composto (I) pode ser obtido na forma cristalina. Qualquer forma cristalina única ou mistura cristalina pode ser englobada no composto (I).
[00171] O composto (I) pode ser um cocristal farmaceuticamente aceitável ou um sal de cocristal. O cocristal ou sal de cocristal como aqui usado significa um material cristalino composto por dois ou mais sólidos únicos em temperatura ambiente, cada um dos quais tem características físicas distintas, tais como, estrutura, ponto de fusão e aquecimentos de fusão, higroscopicidade, solubilidade, e estabilidade. Um cocristal ou um sal cocristal pode ser produzido de acordo com o método de cocristalização conhecido PER SE.
[00172] O composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato e ambos estão incluídos no composto (I).
[00173] Os compostos rotulados com ou substituídos por isótopos (por 2 3 11 14 18 35 125 exemplo, H, H, C, C, F, S, I, etc.) estão também englobados no composto (I). O composto rotulado com, ou substituído por, isótopos pode ser usado como, por exemplo, um rastreador usado para tomografia por emissão de pósitrons (PET) (rastreador PET), e espera-se que sejam úteis no campo do diagnóstico médico e similares.
[00174] O método de produção do composto da presente invenção é explicado abaixo.
[00175] O composto de matéria-prima e reagente usado e o composto obtido em cada etapa no seguinte modo de produção podem estar cada um na forma de um sal, e exemplos desse sal incluem aqueles similares aos sais do composto da presente invenção e similares.
[00176] Quando o composto obtido em cada etapa é uma forma livre, pode ser convertido no sal objetivo de acordo com um método conhecido PER SE. Quando o composto obtido em cada etapa é um sal, pode ser convertido na forma livre objetiva ou no outro sal de acordo com um método conhecido PER SE.
[00177] O composto obtido em cada etapa pode ser usado diretamente como a mistura reacional ou como um produto em bruto para a reação seguinte. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e purificado a partir de uma mistura reacional de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, meios de separação, tais como, concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração com solvente, destilação fracionada, cromatografia em coluna e similares.
[00178] Quando o composto de matéria-prima e o reagente usados em cada etapa estão comercialmente disponíveis, o produto disponível comercialmente também pode ser usado diretamente.
[00179] Na reação em cada etapa, enquanto o tempo de reação varia dependendo do tipo de reagente e solvente a ser usado, é geralmente 1 min a 48 h, preferivelmente 10 min a 8 h, salvo indicação em contrário.
[00180] Na reação em cada etapa, enquanto a temperatura da reação varia dependendo do tipo de reagente e solvente a ser usado, geralmente é de - 78°C a 300°C, preferivelmente -78°C a 150°C, a menos que especificado de outra forma.
[00181] Na reação em cada etapa, enquanto a pressão varia dependendo do tipo de reagente e solvente a ser usado, é geralmente 1 atm a 20 atm (101,32 a 2026,5 kPa), preferivelmente 1 atm a 3 atm (101,32 a 303,97 kPa), a menos que especificado de outro modo.
[00182] O sintetizador de microondas, tal como o Iniciador fabricado pela Biotage e similares, pode ser usado para a reação em cada etapa. Embora a temperatura da reação varie dependendo do tipo de reagente e solvente a ser usado, é geralmente em temperatura ambiente -300°C, preferivelmente 50°C a 250°C, salvo indicação em contrário. Embora o tempo de reação varie dependendo do tipo de reagente e solvente a ser usado, é geralmente 1 min a 48 h, preferivelmente 1 min a 8 h, salvo indicação em contrário.
[00183] Na reação em cada etapa, o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 equivalentes a 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, em relação ao substrato, a menos que especificado de outro modo. Quando o reagente é usado como catalisador, o reagente é usado em uma quantidade de 0,001 equivalente a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente a 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é usado como solvente da reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.
[00184] Salvo indicação em contrário, a reação em cada etapa é realizada sem solvente, ou dissolvendo ou colocando em suspensão o composto da matéria-prima em um solvente adequado. Exemplos do solvente incluem os descritos nos Exemplos e os seguintes solventes.
[00185] Alcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e similares; éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano e similares; hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e similares; hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e similares; nitrilas: acetonitrila e similares; sulfóxidos: dimetilsulfóxido e similares; bases orgânicas aromáticas: piridina e similares; anidridos: anidrido acético e similares; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e similares; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares; ésteres: acetato de etila e similares; cetonas: acetona, metiletilcetona e similares; água.
[00186] O solvente acima mencionado pode ser usado em uma mistura de dois ou mais tipos da mesma em uma razão apropriada.
[00187] Quando uma base é usada para a reação em cada etapa, exemplos incluem os descritos nos Exemplos e nas bases seguintes.
[00188] Bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e similares;bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0] -7-undeceno, imidazol, piperidina e similares; alcóxidos de metais: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e similares;hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e similares; amidas de metais: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e similares; lítios orgânicos: n-butil-lítio e similares.
[00189] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado para a reação em cada etapa, exemplos incluem os descritos nos Exemplos e os seguintes ácidos e catalisadores ácidos.
[00190] Acidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforssulfônico e similares; ácido de Lewis: complexo de éter dietílico de trifluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e similares.
[00191] Salvo indicação em contrário, a reação em cada etapa é realizada de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, o método descrito em Jikken Kagaku Kouza, 5a Edição, vol. 13-19 (the Chemical Society of Japan ed,); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed,); Fine Organic Chemistry, 2a Edição Revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edição Revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1-Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, ou similares, ou o método descrito nos Exemplos.
[00192] Em cada etapa, a proteção ou reação de desproteção de um grupo funcional é realizada de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, o modo descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts); “Protecting Groups 3a Ed”. Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), ou similares, ou o método descrito nos Exemplos.
[00193] Exemplos do grupo de proteção para um grupo hidróxi de um álcool e similares e um grupo hidróxi fenólico incluem grupos de proteção do tipo éter, tais como, éter metoximetílico, éter benzílico, éter terc- butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico e similares; grupos de proteção do tipo éster de carboxilato, tais como, éster de acetato e similares; grupos de proteção do tipo éster de sulfonato, tais como, éster de metanossulfonato e similares; grupos de proteção do tipo éster de carbonato, tais como, carbonato de terc-butila e similares, e similares.
[00194] Exemplos do grupo de proteção para um grupo carbonila de um aldeído incluem grupos de proteção do tipo acetal, tais como, dimetilacetal e similares; grupos de proteção do tipo acetal cíclico, tais como,1,3-dioxano e similares, e similares.
[00195] Exemplos do grupo de proteção para um grupo carbonila de uma cetona incluem grupos de proteção do tipo cetal, tais como, dimetilcetal e similares; grupos de proteção de tipo cetal, tais como, 1,3-dioxano e similares; grupos de proteção do tipo oxima, tais como, O-metiloxima e similares; grupos de proteção do tipo hidrazona, tais como, N,N-dimetil-hidrazona e similares, e similares.
[00196] Exemplos do grupo de proteção para um grupo carbóxi incluem grupos de proteção do tipo éster, tais como, éster metílico e similares; grupos de proteção do tipo amida, tais como, N,N-dimetilamida e similares, e similares.
[00197] Exemplos do grupo de proteção para um tiol incluem grupos de proteção do tipo éter, tais como, tioéter de benzila e similares; grupos de proteção do tipo éster, tais como, éster tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e similares, e similares.
[00198] Exemplos do grupo de proteção para um grupo amino e um heterociclo aromático, tais como imidazol, pirrol, indol e similares, incluem grupos de proteção do tipo carbamato, tais como, carbamato de benzila e similares; grupos de proteção do tipo amida, tais como, acetamida e similares; grupos de proteção de tipo alquilamina, tais como, N-trifenilmetilamina e similares; grupos de proteção do tipo sulfonamida, tais como, metanossulfonamida e similares, e similares.
[00199] Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, empregando um método usando ácido, base, raios ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilssilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) e similares, um método de redução, e similares.
[00200] Quando a reação de redução é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem hidretos de metal, tais como, hidreto de alumínio e lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H), boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio e similares; boranos, tais como, o complexo borano-tetra-hidrofurano e similares; Níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico; trietilssilano e similares. Quando a ligação dupla carbono-carbono ou ligação tripla é reduzida, um método usando um catalisador, tal como, paládio-carbono, catalisador de Lindlar e similares pode ser empregado.
[00201] Quando a reação de oxidação é realizada em cada etapa, exemplos do agente oxidante a ser usado incluem peróxidos, tais como, ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de terc-butila e similares; percloratos, tais como, perclorato de tetrabutilamônio e similares; cloratos, tais como, clorato de sódio e similares; cloritos, tais como, clorito de sódio e similares; periodatos, tais como, periodato de sódio e similares; reagentes de iodo hipervalente, tais como, iodosilbenzeno e similares; reagentes contendo manganês, tais como, dióxido de manganês, permanganato de potássio e similares; chumbos, tais como, tetracetato de chumbo e similares; reagentes contendo cromo, tais como, clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagente de Jones e similares; compostos de halogênio, tais como, N-bromossuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo trióxido de enxofre-piridina; tetróxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) e similares.
[00202] Quando a reação de ciclização radical é realizada em cada etapa, exemplos do iniciador radicalar a ser usado incluem compostos azo, tais como, azobisisobutironitrila (AIBN) e similares; iniciadores radicalares solúveis em água, tais como, ácido 4-4’-azobis-4-cianopentanóico (ACPA) e similares; trietilborona na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e similares. Exemplos do reagente radical a ser usado incluem tributilestanano, tristrimetilsilil silano, 1,1,2,2-tetrafenildissilano, difenilssilano, iodeto de samário e similares.
[00203] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, exemplos do reagente de Wittig a ser usado incluem alquilideno fosforanos e similares. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, fazendo reagir um sal de fosfônio com uma base forte.
[00204] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem fosfonoacetatos, tais como, dimetilfosfonoacetato de metil, dietilfosfonoacetato de etila e similares; e bases, tais como, hidretos de metais alcalinos, lítios orgânicos e similares.
[00205] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, uma combinação de um ácido de Lewis e um cloreto de ácido ou uma combinação de um ácido de Lewis e um agente alquilante (por exemplo, um haleto de alquila, um álcool, uma olefina etc.) é usada como reagente. Alternativamente, pode também ser usado um ácido orgânico ou um ácido inorgânico em vez de um ácido de Lewis, e também pode ser usado um anidrido, tal como, anidrido acético e similares, em vez de um cloreto de ácido.
[00206] Quando a reação de substituição nucleofílica aromática realizada em cada etapa, um nucleófilo (por exemplo, uma amina, imidazol etc.) e uma base (por exemplo, uma base inorgânica, uma base orgânica, etc.) são usados como reagente.
[00207] Quando a reação de adição nucleofílica por um ânion carboidrato, reação nucleofílica de adição-1,4 (reação de adição de Michael) por um ânion carbo ou reação de substituição nucleofílica por um ânion carbo é realizada em cada etapa, e exemplos da base a ser usada para geração do ânion carbo incluem lítio orgânico, alcóxidos de metal, bases inorgânicas, bases orgânicas e similares.
[00208] Quando o reagente de Grignard é realizado em cada etapa, exemplos do reagente de Grignard a ser usado incluem haletos de arilmagnésio, tais como, brometo de fenilmagnésio e similares; e haletos de alquilmagnésio, tais como, brometo de metilmagnésio e similares. O reagente de Grignard pode ser preparado de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, fazendo reagir um haleto de alquila ou um haleto de arila com um magnésio metílico em um éter ou um tetra-hidrofurano como um solvente.
[00209] Quando a reação de condensação de Knoevenagel é realizada em cada etapa, um composto tendo um grupo metileno ativado com dois grupos de remoção de elétrons (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica, um alcóxido de metal, uma base inorgânica) são usados como reagente.
[00210] Quando a reação de Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, etc.) são usados como reagente.
[00211] Quando a reação de azidação de um álcool, um haleto de alquila ou um sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de azidação a ser usado incluem difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida de sódio e similares. Por exemplo, para a reação de azidação de um álcool um método que utiliza difenilfosforilazida e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), um método usando trimetilsililazida e um ácido de Lewis e similares são empregados.
[00212] Quando a reação de aminação redutiva é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico e similares. Quando o substrato é um composto de amina, exemplos do composto de carbonila a ser usado incluem paraformaldeído, aldeídos, tais como, acetaldeído e similares, e cetonas, tais como, ciclo-hexanona e similares.Quando o substrato é um composto de carbonila, exemplos da amina a ser usada incluem amônia, aminas primárias, tais como, metilamina e similares; aminas secundárias, tais como, dimetilamina e similares, e similares.
[00213] Quando a reação de Mitsunobu realizada em cada etapa, um azodicarboxilato (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) etc.) e uma fosfina, tal como, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina e similares são usados como um reagente.
[00214] Quando a reação de esterificação, a reação de amidação ou a reação de formação da ureia é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de acila, tais como cloretos de ácido, brometos de ácido e similares; ácidos carboxílicos ativados, tais como, anidridos, ésteres ativados, sulfatos e similares. Exemplos do agente de ativação do ácido carboxílico incluem agentes de condensação de carbodi-imida, tais como, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) e similares; agentes condensantes de triazina, tais como, cloreto de 4-(4,6- dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) n-hidrato e similares; agentes de condensação de carbonato, tais como, 1,1-carbonildi- imidazol (CDI) e similares; difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol- 1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-1-metil- piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformiatos de alquila inferior, tais como, cloroformiato de etila e similares; hexafluorofosforato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; combinações dos mesmos e similares. Quando o agente de condensação de carbodi-imida é usado, um aditivo, tal como, 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e similares, pode ser adicionado ao sistema reacional.
[00215] Quando a reação de acoplamento é realizada em cada etapa, exemplos do catalisador de metal a ser usado incluem compostos de paládio, tais como, acetato de paládio (II), cloreto de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(trietilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), acetato de paládio (II) e similares; compostos de níquel, tais como, tetracis(trifenilfosfina)níquel (0) e similares; compostos de ródio, tais como, cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III) e similares; compostos de cobalto; compostos de cobre, tais como, óxido de cobre, iodeto de cobre (I) e similares; compostos de platina e similares. Além disso, uma base pode ser adicionada ao sistema reacional, e os seus exemplos incluem bases inorgânicas, alcóxidos de metal e similares.
[00216] Quando a reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, o pentassulfeto de fósforo é tipicamente usado como o agente de tiocarbonilação. Em alternativa, um reagente tendo uma estrutura de 1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (por exemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) etc.) também pode ser usado em vez do pentassulfeto de fósforo.
[00217] Quando a reação de Wohl-Ziegler realizada em cada etapa, exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem N-iodossuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromo, cloreto de sulfurila e similares. Além disso, a reação pode ser acelerada submetendo um iniciador radicalar, tal como, calor, luz, peróxido de benzoíla, azobisisobutironitrila e similares à reação do sistema de reação.
[00218] Quando a reação de halogenação de um grupo hidróxi é realizada em cada etapa, exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem ácidos hidro-hálicos e haletos ácidos de ácidos inorgânicos, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares para cloração, ácido bromídrico a 48% e similares para bromação. Adicionalmente, um método para produzir um haleto de alquila por reação de um álcool com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono ou similares pode ser empregado. Alternativamente, um método de produção de um haleto de alquila através de duas etapas, que compreende converter um álcool no correspondente sulfonato, e depois reagir o sulfonato com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode também ser empregado.
[00219] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de alquila, tais como, bromoacetato de etila e similares; e fosfitos, tais como, trietilfosfito, tri(isopropil)fosfito e similares.
[00220] Quando a reação de esterificação com sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de sulfonação a ser usado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico e similares.
[00221] Quando a reação de hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usado como reagente. Para a reação de hidrólise ácida de éster terc-butílico, ácido fórmico, trietilssilano e similares podem ser adicionados ao cátion de terc-butila de captação redutiva é coproduzido.
[00222] Quando a reação de desidratação é realizada em cada etapa, exemplos do agente de desidratação a ser usado incluem ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N-diciclo-hexilcarbodi- imida, alumina, ácido polifosfórico e similares.
[00223] Quando a reação de alquilação é realizada em cada etapa, exemplos da base a ser usada incluem carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, n-butil-lítio e similares.
[00224] Quando a reação de desoxofluoração é realizada em cada etapa, exemplos do agente de fluoração a ser usado incluem o trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre, trifluoreto de dietilaminoenxofre, trifluoreto de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilenxofre, tetrafluoroborato de N,N-dietil-S,S- difluorossulfilimínio, tetrafluoroborato de difluoro-4-morfolinilsulfônio e similares.
[00225] O composto (I), estruturas de nomenclatura mostradas pelos Compostos (7), (12), (18), (23), (28a) ou (28b) como Anel A, podem ser produzidos de acordo com os Métodos de Produção A a E explicados abaixo.
[00226] Cada símbolo nas fórmulas dos esquemas é conforme definido acima, a menos que especificado de outra forma. Nas fórmulas, cada um de m e k é independentemente 0 ou 1. Cada um de R4 a R8 é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etc.). Cada um de R9 e R10 é um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etc.). Cada um dos anéis E, F, G, H, J, L, W, Y, Z1 e Z2 é um anel opcionalmente adicionalmente substituído. Cada um de P1 a P5 é “grupo de proteção para um grupo amino”. Exemplos do “grupo de proteção para um grupo amino” incluem o grupo terc- butoxicarbonila e similares, além daqueles exemplificados como o grupo de proteção acima mencionado para um grupo amino. Cada um de LG1 a LG5 é “grupo separável”. Exemplos do “grupo separável” incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, etc.), um grupo alquilsulfonilóxi(C1-6) opcionalmente halogenado (por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, etc.), um grupo arilsulfonilóxi(C6-14) opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo arilsulfonilóxi(C6-14) opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes de um grupo alquila(C1-6) (por exemplo, metila, etc.), um grupo alcóxi(C1-6) (por exemplo, metóxi, etc.) e um grupo nitro e similares, e exemplos específicos dos mesmos incluem benzenossulfonilóxi, m-nitrobenzenossulfonilóxi, p- toluenossulfonilóxi, naftilsulfonilóxi e similares] e similares.
[00227] R4-R8 e os anéis E, G, H, J, L, W, Y, Z1 e Z2 são estruturas parciais do Anel A e, portanto, as definições de cada estrutura parcial não vão além da definição do Anel A como um todo. Em outras palavras, os compostos (7), (12), (18), (23), (28a) e (28b) estão incluídos no escopo do Anel A. [Método de Produção A]
[00228] O composto (I) pode ser produzido a partir do composto (2) de acordo com o seguinte método.[Método de Produção B]
[00229] O composto (I) também pode ser produzido a partir do composto (9) de acordo com o método seguinte. [Método de Produção C]
[00230] O composto (I) também pode ser produzido a partir do composto (13) de acordo com o seguinte método. [Método de Produção D]
[00231] O composto (I) também pode ser produzido a partir do composto (19) de acordo com o método seguinte.[Método de Produção E]
[00232] O composto (I) também pode ser produzido a partir do composto (24) de acordo com o seguinte método.
[00233] O ácido carboxílico (8) usado em cada método de produção pode ser produzido a partir do composto (29) de acordo com o seguinte método.
[00234] O composto (30) pode ser produzido submetendo o composto (29) a uma reação de oximação. Exemplos do agente de oximação incluem hidroxilamina, cloridrato de hidroxilamina e similares. Além disso, uma base pode ser adicionada ao sistema reacional, e exemplos da base incluem acetato de sódio e similares. O composto (32) pode ser produzido submetendo o composto (31) a uma reação de aldol na presença de uma base. Exemplos do eletrófilo incluem formalina, acetaldeído e similares, e exemplos da base incluem trietilamina e similares. O composto (34) pode ser produzido submetendo o composto (33) a uma reação de ciclização na presença de uma base. Exemplos do agente de ciclização incluem trifosgênio, cloreto de cloroacetila e similares, e exemplos da base incluem trietilamina e similares.
[00235] O ácido carboxílico (8) usado em cada método de produção pode também ser produzido a partir do composto (31) de acordo com o método seguinte.
[00236] O composto (37) pode ser produzido submetendo o composto (35) a uma reação de redução, seguida de uma reação de ciclização. Exemplos do agente redutor incluem uma combinação de boro-hidreto de sódio e hexa- hidrato de cloreto de níquel (II); Níquel de Raney sob atmosfera de hidrogênio; e similares. A reação de ciclização prossegue na presença de uma base. Exemplos da base incluem carbonato de potássio e similares.
[00237] O composto de partida e/ou intermediário de produção para o composto (I) pode formar um sal. Embora o sal não seja particularmente limitado desde que a reação possa ser realizada, os exemplos do mesmo incluem aqueles similares aos sais formados opcionalmente pelo composto (I) e similares, e similares.
[00238] Quanto aos isômeros configuracionais (formas E, Z) do composto (I), estes podem ser isolados e purificados quando ocorre a isomerização, por exemplo, de acordo com meios de separação convencionais tais como, extração, recristalização, destilação, cromatografia e similares para obter um composto puro. Adicionalmente, o isômero puro correspondente pode também ser obtido por isomerização de uma ligação dupla utilizando aquecimento, um catalisador ácido, um complexo de metal de transição, um catalisador de metal, um catalisador radicalar, irradiação de luz, um catalisador de base forte e similares, de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 251 a 253, 4a Edição Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 273 a 274 ou um método análogo ao mesmo.
[00239] O composto (I) contém um estereoisômero dependendo do tipo de um substituinte, e cada estereoisômero e uma mistura do mesmo estão abrangidos na presente invenção.
[00240] O composto (I) pode ser um hidrato ou um não hidrato.
[00241] Quando desejado, o composto (I) pode ser sintetizado realizando reação de desproteção, reação de acilação, reação de alquilação, reação de hidrogenação, reação de oxidação, reação de redução, reação de extensão de cadeia de carbono, reação de halogenação, reação de troca de substituintes, reação de acoplamento, reação de adição nucleofílica por um ânion carbo, reagente de Grignard e reação de desoxofluoração isoladamente ou dois ou mais dos mesmos em combinação.
[00242] Quando o produto objetivo é obtido como uma forma livre pela reação acima mencionada, ele pode ser convertido em um sal de acordo com um método convencional, ou quando o produto objetivo é obtido como um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou outro sal de acordo com um método convencional. O composto (I) assim obtido pode também ser isolado e purificado a partir de uma mistura reacional de acordo com um método conhecido, tal como transferência de fase, concentração, extração com solvente, destilação, cristalização, recristalização, cromatografia e similares.
[00243] Quando o composto (I) contém um isômero configuracional, um diastereômero, um confôrmero e similares, cada um pode ser isolado de acordo com os métodos de separação e purificação acima mencionados, se desejado. Além disso, quando o composto (I) é racêmico, a forma d e a forma l podem ser isoladas de acordo com uma resolução óptica convencional.
[00244] O composto (I) assim obtido, outro intermediário reacional para o mesmo e compostos iniciais do mesmo podem ser isolados e purificados a partir de uma mistura reacional de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, destilação, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia líquida preparativa de alta resolução (HPLC preparativa), cromatografia líquida preparativa de pressão moderada (LC preparativa sob pressão moderada) e similares.
[00245] Um sal do composto (I) pode ser produzido de acordo com um método conhecido PER SE. Por exemplo, quando o composto (I) é um composto básico, pode ser produzido por adição de um ácido inorgânico ou ácido orgânico, ou quando o composto (I) é um composto ácido, por adição de uma base orgânica ou base inorgânica.
[00246] Quando o composto (I) contém um isômero óptico, cada isômero óptico e uma mistura dos mesmos estão abrangidos no escopo da presente invenção, e estes isômeros podem ser submetidos à resolução óptica ou podem ser produzidos respectivamente, de acordo com um método conhecido PER SE, se desejado.
[00247] Quando o composto (I) contém um isômero configuracional, um diastereômero, um confôrmero e similares, cada um pode ser isolado de acordo com os métodos de separação e purificação acima mencionados, se desejado. Além disso, quando o composto (I) é racêmico, a forma S e a forma R podem ser isoladas de acordo com uma resolução óptica convencional.
[00248] Quando o composto (I) contém um estereoisômero, cada isômero e uma sua mistura estão abrangidos na presente invenção.
[00249] r e s significam configuração estérica baseada em um centro pseudoassimétrico, que é definido pela nomenclatura IUPAC, não significa configuração estérica R e S baseada em um centro assimétrico.
[00250] Espera-se que o composto da presente invenção seja útil para mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, humano, etc.) como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças, por exemplo, (1) doenças psiquiátricas [por exemplo, depressão, depressão maior, depressão bipolar, transtorno distímico, transtorno emocional (transtorno afetivo sazonal e similares), depressão recorrente, depressão pós- parto, transtorno de estresse, sintomas de depressão, mania, ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada, síndrome de ansiedade, transtorno do pânico, fobia, fobia social, transtorno de ansiedade social, transtorno obsessivo, síndrome de estresse pós-traumático, transtorno de estresse pós- traumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, transtorno de adaptação, transtorno bipolar, neurose, esquizofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, comprometimento cognitivo), síndrome da fadiga crônica, neurose de ansiedade, neurose compulsiva, transtorno de pânico, epilepsia, transtorno de ansiedade, ansiedade, estado mental ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, vício, baixo desejo sexual, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), depressão psicótica maior, depressão maior refratária, depressão resistente a tratamento, transtorno depressivo, catalepsia, esquizofrenia hebefrênica, esquizofrenia paranoide], (2) doenças neurodegenerativas [por exemplo, doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência por multi-infartos, demência frontotemporal, demência tipo Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, doença de Down, demência vascular, parkinsonismo pós-encefalítico, demência do corpo de Lewy, demência do HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença da neurogênese motora (MND), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença priônica, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, traumatismo cranioencefálico, glaucoma, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO), delírio pós-operatório (DPO), delírio], (3) distúrbios da memória cognitiva relacionados à idade [por exemplo, distúrbios de memória relacionados à idade, demência senil], (4) distúrbios do sono [por exemplo, distúrbios intrínsecos do sono (por exemplo, insônia psicofisiológica e similares), distúrbio do sono extrínseco, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome de mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do sono por turno de trabalho, padrão irregular de sono-vigília, síndrome da fase tardia do sono, síndrome da fase do sono avançada, sono-vigília ausente de 24 horas e similares), parassonia, distúrbios do sono associados a distúrbios médicos ou psiquiátricos internos (por exemplo, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insônia por estresse, insônia, neurose por insônia, síndrome da apneia do sono], (5) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática ou doença neurodegenerativa e similares, (6) traumatismo cranioencefálico, apoplexia cerebral, anorexia neurótica, transtorno alimentar, anorexia nervosa, hiperorexia, outro transtorno alimentar, dependência de álcool, abuso de álcool, amnésia alcoólica, paranoia alcoólica, preferência alcoólica, abstinência alcoólica, insanidade alcoólica, intoxicação alcoólica, ciúme por alcoolismo, mania alcoólica, transtorno psiquiátrico dependente do álcool, insanidade alcoólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, abstinência de fármacos, cefaleia do estresse, cefaleia catatônica, neuropatia diabética, obesidade, diabetes, espasmo muscular, doença de Ménière, ataxia autonômica, alopecia, glaucoma, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva, hiperventilação, asma brônquica, apneia, síndrome da morte súbita infantil, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbio climatérico, infertilidade, neoplasia (por exemplo, câncer, neoplasias hepáticas, neoplasias do cólon, neoplasias mamárias, neoplasias prostáticas, neuroblastoma, neoplasias ósseas, neoplasias da boca, mastocitoma, colangiocarcinoma, carcinoma pulmonar de Lewis, etc.), síndrome de imunodeficiência causada por infecção por HIV, síndrome de imunodeficiência causada por estresse, meningite cerebrospinal, acromegalia, incontinência, síndrome metabólica, osteoporose, úlcera péptica, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal de estresse, vômito de estresse, diarreia, constipação, íleo pós-operatório, artrite reumatoide, osteoartrite, dispepsia funcional, hiperalgesia, resistência à insulina, demência pugilística, náuseas, vômitos, metástase neoplásica, lesões cerebrais, convulsões, alterações no peso corporal, ganho de peso, perda de peso, colite, alcoolismo, hipotermia, fígado gorduroso, aterosclerose, infecção, espasticidade muscular, hipertensão, acidente vascular cerebral, convulsões parciais migratórias malignas da infância, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, obesidade visceral, hipotensão ocular, anorexia, fibrose, infarto do miocárdio, caquexia, perturbação psicótica induzida, ataxia, síndrome de perda de peso por AIDS, cardiomiopatia cirrótica, prurido urêmico, manifestações neurocomportamentais, nefrite tubulointersticial e síndrome de uveíte, cistite intersticial, retinite pigmentosa, doenças autoimunes, doença arterial coronariana, asma induzida por aspirina, deficiência de pool de armazenamento de plaquetas, embriopatia diabética, urticária tipo Arthus, asma, síndrome do óleo toxico, otite e similares, (7) dor (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neuropática, dor aguda, dor associada à neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, crises dolorosas vasosoculares na doença falciforme, espasticidade ou dor mediada pela esclerose múltipla, dor torácica funcional, síndrome dolorosa regional complexa etc.), (8) enxaqueca, (9) edema cerebral, (10) isquemia cerebral, isquemia e similares.
[00251] Uma vez que o composto da presente invenção tem uma ação inibitória de MAGL superior, pode ser esperado um efeito profiláctico ou terapêutico superior para as doenças acima mencionadas.
[00252] Uma vez que o composto da presente invenção tem uma ação inibidora de MAGL superior, um efeito profilático ou terapêutico superior para doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurológica, etc.), epilepsia, depressão e similares, particularmente doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão pode ser esperado.
[00253] O composto (I) pode ser usado como um pró-fármaco.
[00254] Um pró-fármaco do composto (I) significa um composto que convertido no composto (I) com uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc., sob a condição fisiológica no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido em composto (I) com oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido no composto (I) por hidrólise, etc. devido ao ácido gástrico, etc.
[00255] Um pró-fármaco para o composto (I) pode ser um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a um eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação ou terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido por sujeição de um grupo carbóxi no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo carbóxi no composto (I) a uma esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação com ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metila, esterificação de ciclo-hexiloxicarboniletila ou metilamidação, etc.) e similares. Qualquer um destes compostos pode ser produzido a partir do composto (I) por um método conhecido PER SE. O pró-fármaco do composto (I) pode ser um composto que se converte no composto (I) sob condições fisiológicas como descrito em Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
[00256] O composto da presente invenção é de cinética IN VIVO superior (por exemplo, meia-vida de fármaco no plasma, transferibilidade intracerebral, estabilidade metabólica), apresenta baixa toxicidade (por exemplo, mais superior como medicamento em termos de toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interações farmacológicas, carcinogenicidade etc.). O composto da presente invenção é usado diretamente como um medicamento ou uma composição farmacêutica misturada com um carreador farmaceuticamente aceitável ou similar para ser administrado oralmente ou parentericamente a mamíferos (por exemplo, humanos, macacos, vacas, cavalos, porcos, camundongos, ratos, hamsters, coelhos, gatos, cães, ovelhas e cabras) em segurança. Exemplos de “parenteral” incluem administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-órgão, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, intraretal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administração nas vizinhanças do tumor, etc. e administração direta à lesão.
[00257] Embora a dose do composto da presente invenção varie dependendo da via de administração, sintoma e similares, quando, por exemplo, o composto administrado oralmente a um doente com doença de Alzheimer (adulto, peso corporal 40 a 80 kg, por exemplo, 60 kg), é, por exemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal/dia, preferivelmente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/dia. Esta quantidade pode ser administrada em 1 a 3 porções por dia.
[00258] Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser usado sozinho ou como uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido PER SE como um método de produção de uma preparação farmacêutica (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa, etc.). Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser administrado com segurança na forma de, por exemplo, comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com película, comprimido sublingual, comprimido de desintegração oral, bucal e similares), pílula, pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), troche, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação para controle de liberação (por exemplo, preparação de liberação imediata, preparação de liberação prolongada, microcápsula de liberação prolongada), aerossol, película (por exemplo, película de desintegração oral, película adesiva de mucosa oral), injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão em gotas, preparação do tipo absorção transdérmica, pomada, loção, preparação adesiva, supositório (por exemplo, supositório vaginal), grânulo, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e similares, por via oral ou parenteral (por exemplo, administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraorgânicas, intranasais, intradérmicas, por instilação, intracerebrais, intrarretais, intravaginais, intraperitoneais e administração à lesão).
[00259] Como o referido “carreador farmaceuticamente aceitável”, podem ser usados vários carreadores orgânicos ou inorgânicos usados convencionalmente como materiais de preparação (materiais de partida). Por exemplo, excipiente, lubrificante, ligante, desintegrante e similares são usados para preparações sólidas, e solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agente calmante e similares são usados para preparações líquidas. Quando necessário, também podem ser usados aditivos de preparação, tais como, conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante e similares.
[00260] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e similares.
[00261] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00262] Exemplos do aglutinante incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e similares.
[00263] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido de sódio, L-hidroxipropilcelulose e similares.
[00264] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e similares.
[00265] Exemplos do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares. Exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos, tais como, estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares.
[00266] Exemplos do agente de isotonicidade incluem glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e similares.
[00267] Exemplos do tampão incluem soluções tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e similares.
[00268] Exemplos do agente calmante incluem álcool benzílico e similares.
[00269] Exemplos do conservante incluem p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, álcool desidroacético, álcool sórbico e similares.
[00270] Exemplos do antioxidante incluem sulfito, ácido ascórbico, α- tocoferol e similares.
[00271] Enquanto a composição farmacêutica varia de acordo com a forma de dosagem, método de administração, carreador e similares, pode ser produzida de acordo com um método convencional por adição do composto da presente invenção em uma proporção de geralmente 0,01 a 100% (p/p), preferivelmente 0,1 a 95% (p/p), da quantidade total da preparação.
[00272] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros ingredientes ativos (daqui em diante para ser abreviado como fármaco concomitante).
[00273] Exemplos do fármaco concomitante incluem o seguinte. benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo L (pregabalina etc.), antidepressivo tricíclico ou tetracíclico (cloridrato de imipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina, etc.) inibidor seletivo da recaptação da serotonina (maleato de fluvoxamina, cloridrato de fluoxetina, bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina, cloridrato de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina (cloridrato de venlafaxina, cloridrato de duloxetina, cloridrato de desvenlafaxina, etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina (mesilato de reboxetina etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina-dopamina (cloridrato de bupropiona etc.), mirtazapina, cloridrato de trazodona, cloridrato de nefazodona, cloridrato de bupropiona, maleato de noradrenalina, agonista 5-HT1A (cloridrato de buspirona, citrato de tandospirona, cloridrato de osemozotano, etc.), antagonista 5-HT3 (Ciamemazina etc.), inibidor β não seletivo do coração (cloridrato de propranolol, cloridrato de oxprenolol etc.), antagonista histamínico H1 (cloridrato de hidroxizina etc.), fármaco terapêutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol etc.), antagonista de CRF, outro fármaco ansiolítico (meprobamato etc.), antagonista de taquicinina (MK-869, saredutant etc.), medicamento que atua em receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de adrenalina β3 (cloridrato de amibegrona, etc.), inibidor de GAT-1 (cloridrato de tiagabina etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo N, inibidor da anidrase carbônica II, agonista da porção de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina etc.), agonista periférico do receptor da benzodiazepina, antagonista da vasopressina, antagonista da vasopressina V1b, antagonista da vasopressina V1a, inibidor da fosfodiesterase, antagonista opioide, agonista opioide, uridina, agonista do receptor do ácido nicotínico, hormônio de tireoide (T3, T4), TSH, TRH e inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inibidor de COMT (entacapona etc.), fármaco terapêutico para transtorno bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato etc.), antagonista canabinoide CB1 (rimonabant etc.), inibidor FAAH, inibidor do canal de sódio, fármaco anti-TDAH (cloridrato de metilfenidato, cloridrato de metanfetamina, etc.), fármaco terapêutico para alcoolismo, fármaco terapêutico para autismo, fármaco terapêutico para síndrome da fadiga crônica, fármaco terapêutico para espasmo, fármaco terapêutico para síndrome da fibromialgia, fármaco terapêutico para dor de cabeça, fármaco terapêutico para insônia (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon etc.), fármaco terapêutico para parar de fumar, fármaco terapêutico para miastenia gravis, fármaco terapêutico para infarto cerebral, fármaco terapêutico para mania, fármaco terapêutico para hipersonia, fármaco terapêutico para dor, fármaco terapêutico para distimia, fármaco terapêutico para ataxia autonômica, fármaco terapêutico para disfunção sexual masculina e feminina, fármaco terapêutico para enxaqueca, fármaco terapêutico para jogador patológico, fármaco terapêutico para síndrome das pernas inquietas, fármaco terapêutico para dependência química, fármaco terapêutico para síndrome relacionada ao álcool, fármaco terapêutico para síndrome do intestino irritável, fármaco terapêutico para doença de Alzheimer (donepezila, galantamina, memantina, rivastigmina etc), fármaco terapêutico para a doença de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, zonisamida, entacapona, amantadina, talipexole, pramipexole, apomorfina, cabergolina, bromocriptina, istradefilina, triexifenidila, prometazina, pergolide, etc.), fármaco terapêutico para a doença de Huntington (cloridrato de clorpromazina, haloperidol, reserpina etc.), fármaco terapêutico para ALS (riluzol etc., fator neurotrófico etc.), fármaco terapêutico para esclerose múltipla (fármaco alvo molecular tal como fingolimod, interferon beta 1b, natalizumabe e similares, etc.), fármaco antiepilpsia (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, zonisamida, valproato de sódio, etossuximida, diazepam, nitrazepam, clonazepam, clobazam, gabapentina, topiramato, lamotrigina, levetiracetam, stiripentol, rufinamida, etc.), fármaco terapêutico para anormalidades lipídicas, tais como, fármaco redutora do colesterol (série de estatinas pravastatina sódica, atrovastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.), fibrato (clofibrato etc.), inibidor da esqualeno sintetase), fármaco terapêutico para comportamento anormal ou supressor da dromomania devido à demência (sedativos, fármacos ansiolíticos etc.), inibidor de apoptose, fármaco antiobesidade, fármaco terapêutico para diabetes, fármaco terapêutico para hipertensão, fármaco terapêutico para hipotensão, fármaco terapêutico para reumatismo (DMARD), agente anticâncer, fármaco terapêutico para paratireoide (PTH), antagonista de receptor de cálcio, hormônio sexual ou um derivado dos mesmos (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol etc.), promotor de diferenciação neuronal, promotor de regeneração nervosa, fármaco anti- inflamatório não esteroide (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármaco anticitocina (inibidor de TNF, inibidor de quinase MAP, etc.), medicamento de anticorpo, ácido nucleico ou derivado de ácido nucleico, fármaco de aptâmero e similares.
[00274] Ao combinar o composto da presente invenção e um fármaco concomitante, um efeito superior, tal como (1) a dose pode ser reduzida em comparação com a administração única do composto da presente invenção ou de um fármaco concomitante, (2) o fármaco a ser combinado com o composto da presente invenção pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso leve, caso grave e similares) (3) o período de tratamento pode ser ajustado por mais tempo selecionando um fármaco concomitante com ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, (4) um efeito de tratamento prolongado pode ser concebido selecionando um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, (5) um efeito sinérgico pode ser provido por um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, e similares, pode ser alcançado.
[00275] Daqui em diante, o composto da presente invenção e um fármaco concomitante usado em combinação são referidos como o “agente de combinação da presente invenção”.
[00276] Quando se utiliza o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante não é restringido, e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo e o fármaco concomitante ou uma sua composição farmacêutica do mesmo podem ser administrados a um indivíduo de administração simultânea, ou pode ser administrado em momentos diferentes. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose usada clinicamente e pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um indivíduo de administração, via de administração, doença, combinação e similares.
[00277] O método de administração do fármaco concomitante da presente invenção não é particularmente restrito, e é suficiente que o composto da presente invenção e o fármaco concomitante sejam combinados na administração. Exemplos desse modo de administração incluem os seguintes métodos: (1) administração de uma única preparação obtida por processamento simultâneo do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração de um modo alternado, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, por diferentes vias de administração, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que têm produzidos separadamente, por diferentes vias de administração de maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, ou na ordem inversa) e similares.
[00278] O agente de combinação da presente invenção exibe baixa toxicidade. Por exemplo, o composto da presente invenção e/ou o fármaco concomitante supramencionado pode ser combinado com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com o modo conhecido para preparar uma composição farmacêutica tal como comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, injeções, supositórios, agentes de libertação prolongada, etc. Estas composições podem ser administradas de forma segura por via oral ou não oral (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa, etc.). A injeção pode ser administrada por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou por administração intraórgãos ou diretamente na lesão.
[00279] Exemplos dos carreadores farmacologicamente aceitáveis úteis para a produção de um agente de combinação da presente invenção, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser mencionadas. Para preparações sólidas, por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante podem ser usados. Para preparações líquidas, por exemplo, podem ser usados solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isotônico, agente tamponante, agente calmante e similares. Quando necessário, uma quantidade apropriada de conservante convencional, antioxidante, colorante, agente edulcorante, adsorvente, agente umectante e similares pode ser usada como apropriado.
[00280] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e similares.
[00281] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00282] Exemplos do aglutinante incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e similares.
[00283] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido de sódio, L-hidroxipropilcelulose e similares.
[00284] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e similares.
[00285] Exemplos do agente de solubilização incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares.
[00286] Exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos, tais como, estearil trietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares.
[00287] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e similares.
[00288] Exemplos do agente tamponante incluem soluções tampão, tais como, fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e similares.
[00289] Exemplos do agente calmante incluem álcool benzílico e similares.
[00290] Exemplos do conservante incluem p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e similares.
[00291] Exemplos do antioxidante incluem sulfito, ácido ascórbico, α- tocoferol e similares.
[00292] A proporção de mistura do composto da presente invenção para o fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser adequadamente selecionada dependendo de um indivíduo de administração, via de administração, doenças e similares.
[00293] Por exemplo, o conteúdo do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, ainda preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, com base na preparação.
[00294] O teor do fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e usualmente entre cerca de 0,01 e cerca de 100% em peso, preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 50% em peso, mais preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 20% em peso, com base na preparação.
[00295] O conteúdo de aditivos, tais como, um carreador e similares, no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e usualmente de cerca de 1 a cerca de 99,99% em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 90% em peso na preparação.
[00296] Quando o composto da presente invenção e um fármaco concomitante são formulados separadamente em preparações, o conteúdo do mesmo é similar ao anterior.
Exemplo
[00297] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir por referência a Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitativos, e a invenção pode ser alterada dentro do escopo da presente invenção.
[00298] Nos exemplos seguintes, a “temperatura ambiente” geralmente significa cerca de 10°C a cerca de 35°C. As proporções indicadas para solventes mistos são proporções de mistura de volume, a menos que especificado de outro modo. % significa % em peso, salvo indicação em contrário.
[00299] Em cromatografia em coluna de gel de sílica, NH significa o uso de gel de sílica ligada a aminopropilssilano. Em HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), C18 significa o uso de gel de sílica lidado a octadecila.
[00300] As proporções de solventes de eluição são razões de mistura de volume, a menos que especificado de outro modo.
[00301] Nos Exemplos, as seguintes abreviaturas são usadas.
[00302] pf: ponto de fusão MS: espectro de massa M: concentração molar N: normalidade CDCl3: deuteroclorofórmio DMSO-d6: sulfóxido de deuterodimetila RMN 1H: ressonância magnética nuclear protônica LC/MS: espectrômetro de massa com cromatógrafo líquido ESI: Ionização por Pulverização por Elétrons APCI: ionização química à pressão atmosférica ADDP: 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida DMSO: dimetilsulfóxido EDCI: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio HOBt: 1-hidroxibenzotriazol HOBt-H2O: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol IPA: 2-propanol IPE: éter di-isopropílico p-TsOH-H2O: monohidrato de ácido p-toluenossulfônico TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano
[00303] RMN 1H foi medido por RMN do tipo transformada de Fourier. Para a análise, foram usados ACD/SpecManager (nome comercial) e similares. Os picos com prótons muito suaves, tais como, um grupo hidróxi, um grupo amino e similares, não são descritos.
[00304] MS foi medido por LC/MS. Como método de ionização, foi usado o método ESI ou o método APCI. Os dados indicam o valor medido real (encontrado). Geralmente, observam-se picos de íon molecular ([M+H]+, [M-H]- e similares). Por exemplo, no caso de um composto com um grupo terc-butoxicarbonila, pode ser observado um pico após a eliminação de um grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo terc-butila como um íon de fragmento. No caso de um composto com um grupo hidróxi, um pico após a eliminação de H2O pode ser observado como um íon de fragmento. No caso de um sal, é geralmente observado um pico de íon molecular ou um pico de íon de fragmento de forma livre.
[00305] A unidade de concentração da amostra (c) para rotação óptica ([α]D) é g/100 mL.
[00306] O valor da análise elementar (Anal.) foi descrito como valor calculado (Calcd) e valor medido real (encontrado).
[00307] O padrão de difração de raio X em pó foi medido usando raios X característicos de Cu-Kα de Rigaku Ultima IV e o pico característico foi descrito. Exemplo 1 (2s,4r)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1- il)carbonil)-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00308] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,50 g), 2-cloro-4-fluorofenol (1,49 mL) e tri-n-butilfosfina (3,47 mL) em THF (50 mL), foi adicionado ADDP (3,52 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi passada através de uma almofada de gel de sílica/NH-gel de sílica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (3,81 g).
[00309] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).B) Cloridrato de 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina
[00310] A uma solução de 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (3,81 g) em acetato de etila (30 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio a 4N-acetato de etila (22,2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O precipitado resultante foi coletado, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida para prover o composto do título (2,09 g).
[00311] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.841.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).C) 3-(hidroxi-imino)ciclobutanocarboxilato de etila
[00312] Uma mistura de 3-oxociclobutanocarboxilato de etila (25,6 g), cloridrato de hidroxilamina (15,0 g), acetato de sódio (17,7 g) e etanol (200 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura foi deixada resfriar até em temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila/água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura aquosa, seca em sulfato de sódio anidro e passada através de uma almofada de gel de sílica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (25,1 g).
[00313] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.043.32 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.73 (1H, s).D) 3-nitrociclobutanocarboxilato de etila
[00314] A uma mistura de 3-(hidroxi-imino)ciclobutanocarboxilato de etila (5,00 g), hidrogenofosfato de sódio (45,2 g), peróxido de hidrogênio de ureia (8,98 g) e acetonitrila (60 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de anidrido trifluoroacético (27,0 mL) em acetonitrila (40 mL) ao longo de 20 min a 80°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,8 h. A mistura arrefecer foi deixada resfriar até em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila/água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura aquosa, seca em sulfato de sódio anidro e passada através de uma almofada de gel de sílica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,38 g).
[00315] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.723.04 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m).E) trans-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de etila
[00316] A uma solução de 3-nitrociclobutanocarboxilato de etila (0,560 g) e acrilato de metila (0,349 mL) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,242 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 20 min. A reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (0,180 g).
[00317] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.242.33 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz).F) (2s,4r)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00318] A uma mistura de trans-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-3- nitrociclobutanocarboxilato de etila (0,195 g), cloreto de níquel (II) hexa- hidrato (0,179 g) e metanol (2 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,142 g) a -10°C em 3 partes. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h, e a reação foi extinta com solução aquosa de carbonato de potássio (0,416 g/1 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas, depois em temperatura ambiente durante 2 horas, e passada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (2 mL)/metanol (2 mL)/água (1 mL). À solução foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M (0,752 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 6M (pH 4), e concentrada sob pressão reduzida para prover um ácido carboxílico em bruto.
[00319] Uma mistura do ácido carboxílico obtido, cloridrato de 4-((2- cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina (0,210 g), HOBt-H2O (0,138 g), EDCI (0,173 g), DIPEA (0,654 mL) e DMF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e passada através de uma almofada de gel de sílica NH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e os cristais em bruto obtidos foram recristalizados a partir de acetato de etila/IPA/heptano para prover o composto do título (0,165 g).
[00320] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.31 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.91-2.15 (5H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.91-3.07 (1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 8.12 (1H, s). Exemplo 4 (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-2- il)-piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona (isômero óptico) A) 3-oxociclobutanocarboxilato de terc-butila
[00321] A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (250 g) em THF (1,5 L) foram adicionados terc-butanol (228 g) e 4- dimetilaminopiridina (148 g) em temperatura ambiente, e uma solução de N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida (497 g) em THF (0,5 L) foi adicionada em gotas ao longo de 30 min, e a mistura reacional em temperatura ambiente foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e a mistura foi lavada com ácido clorídrico a 1M, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter de petróleo, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (250 g).
[00322] RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.12-3.14 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m).B) 3-(hidroxi-imino)ciclobutanocarboxilato de terc-butila
[00323] A uma solução de 3-oxociclobutanocarboxilato de terc-butila (500 g) em etanol (9 L), foram adicionados acetato de sódio (976 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (409 g) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (500 g).
[00324] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.09-3.16 (5H, m), 6.83 (1H, brs).C) 3-(hidroximetil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de (1s, 3s)-terc-butila
[00325] A uma mistura de peróxido de hidrogênio de ureia (305 g) e acetonitrila (2 L), foi adicionada em gotas uma solução de anidrido trifluoroacético (454 mL) em acetonitrila (1 L) durante 1 h a -10°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi adicionada em gotas a uma solução de 3-(hidroxi- imino)ciclobutanocarboxilato de terc-butila (200 g) e hidrogenofosfato dissódico (1080 g) em acetonitrila (2 L) durante 30 min a 80°C, e a mistura reacional foi agitada a 80°C por 30 min. A mistura reacional foi filtrada através de Celite. O filtrado foi vertido em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para prover 3-nitrociclobutanocarboxilato de terc-butila (140 g).
[00326] A uma solução do 3-nitrociclobutanocarboxilato de terc-butila obtido (300 g) em acetonitrila (4 L), foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 37%, 243 mL) em temperatura ambiente, e TEA (211 mL) foi adicionado em gotas a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para prover o composto do título (180 g).
[00327] RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.57-2.62 (m, 3H), 2.79-2.86 (1H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz).D) (1s, 3s)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de terc-butila
[00328] Uma mistura de 3-(hidroximetil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butila (210 g), níquel de Raney (20,0 g) e IPA (2 L) foi submetida à hidrogenação a 70°C a 50 bar (5000 kPa) por 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com n-pentano para prover o composto do título (150 g).
[00329] RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.68 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 4.5 Hz).E) 6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (2s,4s)-terc-butila
[00330] A uma solução de 3-amino-3- (hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butila (120 g) em THF (3,0 L), foi adicionado TEA (177 mL) em temperatura ambiente, seguida da adição em gotas de uma solução de trifosgênio (62,0 g) em THF (0,5 L) a - 10°C, e a mistura reacional foi agitada a -10°C durante 30 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para prover o composto do título (110 g).
[00331] RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.46-2.53 (4H, m), 2.72 (1H, quin, J = 8.0 Hz), 4.34 (2H, s), 5.80 (1H, brs).F) ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico
[00332] A 6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (2s,4s)- terc-butila (110 g) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 L) resfriado antecipadamente a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropado com tolueno três vezes. O resíduo foi agitado em n-pentano, coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para prover o composto do título (76,0 g).
[00333] RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.39 (4H, m), 2.73 (1H, quin, J = 9.1 Hz), 4.34 (2H, s), 8.09 (1H, s), 12.24 (1H, brs).G) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00334] Uma mistura de brometo de 2-bromo-5-fluorobenzila (23,1 g), iodo (10 mg), magnésio (4,81 g) e éter dietílico (150 mL) foi aquecida sob refluxo até que a cor do iodo desaparecesse, e agitada na sala temperatura durante 1,5 h. A mistura reacional foi adicionada em gotas a uma solução de 4-acetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (9,78 g) em éter dietílico (30 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). Uma mistura desgaseificada do resíduo obtido, acetato de paládio (0,406 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (1,13 g), carbonato de potássio (8,33 g) e tolueno (100 mL) foi aquecido sob refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e filtrada através de uma almofada de NH-gel de sílica curta. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (6,63 g).
[00335] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.14-1.33 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.64-1.86 (3H, m), 2.57-2.73 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.13 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06-4.33 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.73-6.87 (2H, m).H) Cloridrato de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)piperidina
[00336] A uma solução de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran- 2-il)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,60 g) em metanol (50 mL), foi adicionada solução de metanol-cloreto de hidrogênio a 2N (98 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com acetato de etila para prover o composto do título (5,02 g).
[00337] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, s), 1.38-1.61 (2H, m), 1.72-1.99 (3H, m), 2.71-2.96 (3H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 6.84-6.94 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).I) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)piperidina
[00338] A uma suspensão de cloridrato de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3- di- hidrobenzofuran-2-il)piperidina (3,00 g) em THF (30 mL), foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M (6,62 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada através de uma almofada de gel de sílica NH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (2,35 g).
[00339] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.17-1.34 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.57 (1H, brs), 1.65-1.83 (3H, m), 2.51-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m).J) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)piperidina (isômero óptico)
[00340] Um racemato (3,40 g) de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-2-il)piperidina foi revelado por HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (nome comercial), 50 mm I.D. x 500 mm L, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 850/150/1) para prover o composto do título (1,45 g) tendo um tempo de retenção mais longo.
[00341] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.39 (5H, m), 1.56 (1H, s), 1.65-1.84 (3H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.86 (2H, m).K) (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-2-il)piperidin-1- il)carbonil)-7-oxa 5-azaspiro[3.4]octan-6-ona (isômero óptico)
[00342] Uma mistura de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3,4]octano-2-carboxílico (43 mg), 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-di- hidrobenzofurano -2-il)piperidina (isômero óptico) (59,1 mg), HOBt-H2O (46,2 mg), EDCI (57,8 mg), DIPEA (0,158 mL) e DMF (1,5 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila/IPA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e recristalizado de acetato de etila/IPA/heptano para prover o composto do título (57 mg).
[00343] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.18 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.61-1.91 (3H, m), 2.23-2.43 (5H, m), 2.77-3.06 (3H, m), 3.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.76-3.89 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.39-4.51 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 6.81-6.91 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.01 (1H, s). Exemplo 49 (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1- il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3,4]octan-6-ona A) 4-((4-Bromo-2-clorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00344] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,223 g) em DMA (10 mL) foi adicionado 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. À mistura foi adicionado 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno (0,679 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,78 g).
[00345] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.81 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m).B) 4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00346] A uma solução de 4-((4-bromo-2-clorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (665 mg), cloridrato de 3-fluoroazetidina (238 mg), carbonato de potássio (908 mg) e L-prolina (76 mg) em DMSO (5 mL), foi adicionado iodeto de cobre (I) (62,6 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água em temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (248 mg).
[00347] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.97 (3H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 3.72-3.88 (4H, m), 3.90-4.16 (4H, m), 5.29-5.61 (1H, m), 6.36-6.43 (1H, m), 6.53-6.58 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m).C) (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00348] Uma mistura de 4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1- il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (248 mg) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada a 0°C por 30 min sob atmosfera seca usando um tubo de cloreto de cálcio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido, ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa- 5-azaspiro[3,4]octano-2-carboxílico (106 mg), HATU (354 mg), TEA (0,864 mL) e A DMF (5 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila) e recristalizado a partir de DMSO/acetato de etila para prover o composto do título (191 mg).
[00349] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.25 (2H, m), 1.691.86 (2H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 2.22-2.45 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-3.09 (2H, m), 3.70-3.90 (5H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.30-4.43 (3H, m), 5.285.60 (1H, m), 6.37-6.44 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 8.04 (1H, s).Exemplo 51 (2s,4s)-2-((4-(1,1-difeniletil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 4-(hidroxidifenilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00350] A uma mistura de difenil(piperidin-4-il)metanol (10,0 g), TEA (6,76 mL) e THF (100 mL), foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (9,46 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com acetato de etila/heptano aquecido para prover o composto do título (13,1 g).
[00351] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.55 (13H, m), 2.05 (1H, s), 2.48-2.81 (3H, m), 3.98-4.30 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 7.42-7.50 (4H, m).B) 4-(fluorodifenilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00352] A uma suspensão de 4-(hidroxidifenilmetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (5,00 g) em tolueno (50 mL), foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (3,26 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (3,80 g).
[00353] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.51 (13H, m), 2.34-2.77 (3H, m), 3.99-4.25 (2H, m), 7.17-7.48 (10H, m). C) 4-(1,1-difeniletil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00354] A uma solução de 4-(fluorodifenilmetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,69 g) em tolueno (15 mL), foi adicionado trimetilalumínio (solução de tolueno a 1,8 M, 5,08 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com metanol e solução aquosa de sal de Rochelle a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (565 mg).
[00355] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.22 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.30-2.44 (1H, m), 2.60-2.81 (2H, m), 3.984.24 (2H, m), 7.09-7.32 (10H, m). D) cloridrato de 4-(1,1-difeniletil)piperidina
[00356] A uma solução de 4-(1,1-difeniletil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (560 mg) em acetato de etila (7 mL), foi adicionada solução de acetato de etila-cloreto de hidrogênio a 4 N (3,83 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante foi coletado, lavado com acetato de etila e secou-se a pressão reduzida para prover o composto do título (411 mg).
[00357] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.43 (2H, m), 1.48-1.66 (5H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 7.10-7.38 (10H, m), 8.49 (2H, brs). E) (2s,4s)-2-((4-(1,1-difeniletil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00358] Uma mistura de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico (198 mg), cloridrato de 4-(1,1- difeniletil)piperidina HOBt-H2O (213 mg), EDCI (267 mg), DIPEA (0,727 mL) e DMF (7 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionada água à mesma, e o precipitado resultante foi coletado, lavado com água e seco sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado com etanol/água aquecida para prover o composto do título (423 mg).
[00359] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-1.08 (2H, m), 1.341.66 (5H, m), 2.17-2.69 (6H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 4.26-4.42 (3H, m), 7.05-7.37 (10H, m), 7.99 (1H, s). Exemplo 57 (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona (isômero óptico) A) 4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidina
[00360] Uma mistura de 4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,82 g), 2,3,6-trifluorofenol (0,877 g), carbonato de césio (5,79 g) e DMF (10 mL) foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), e solução de acetato de etila-cloreto de hidrogênio a 4 N foi adicionada (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) para prover o composto do título (0,800 g).
[00361] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.33 (5H, m), 1.53-2.03 (4H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 4.05-4.19 (1H, m), 7.10-7.29 (2H, m).B) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00362] Uma mistura de 4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidina (167 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico (110 mg), EDCI (185 mg), HOBt (104 mg), TEA (0,448 mL) e DMF (5 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) e recristalizado de acetato de etila/hexano para prover o composto do título (188 mg).
[00363] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.631.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s).C) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona (isômero óptico)
[00364] Um racemato (800 mg) de (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6- trifluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona foi revelado por HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (marca registrada), 50 mm I.D. x 500 mL, fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvel: hexano/etanol = 350/650), e o composto tendo recristalizou-se um tempo de retenção mais longo a partir de acetato de etila/hexano para prover o composto do título (394 mg).
[00365] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.631.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s). Exemplo 58 (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-2-il)-piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa- 5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 4-((2-Bromo-5-fluorofenil) acetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00366] A uma mistura de magnésio (0,134 g), iodo (0,019 g) e éter dietílico (15 mL) foi adicionada, em gotas, uma solução de 1-bromo-2- (bromometil)-4-fluorobenzeno (1,18 g) em éter dietílico (15 mL) durante 30 min, agitando vigorosamente e mantendo a temperatura interna entre 25 e 28°C. A mistura reacional foi agitada durante mais 10 min. A mistura foi resfriada a 0°C, e uma solução de 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1 g) em éter dietílico (15 mL) foi lentamente adicionada em gotas a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (0,977 g).
[00367] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.38 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.77-1.94 (2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.05 (2H, s), 7.10 (1H, td, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz). B) 4-(3-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00368] A uma mistura de 4-((2-bromo-5-fluorofenil) acetil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (977 mg), (trifluorometil)trimetilssilano (0,397 mL) e THF (10 mL), foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (solução de THF a 1 M, 0,244 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Foram adicionados mais (trifluorometil)trimetilssilano (0,397 mL) e fluoreto de tetra-n-butilamônio (solução de THF a 1 M, 2,44 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente ao longo do fim-de-semana. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (245 mg).
[00369] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.33 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.73-1.93 (3H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 3.11 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.14 (1H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.5, 3.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz).C) 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[00370] A uma mistura de 4-(3-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro- 2-hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (245 mg), 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila racêmico (64,9 mg), carbonato de potássio (216 mg) e tolueno (15 mL), foi adicionado acetato de paládio (23,4 mg) sob atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida sob refluxo a 120°C durante 3 dias. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (50,0 mg).
[00371] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.73 (2H, brs), 3.26-3.36 (1H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz). D) (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-2- il)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00372] 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-2-il)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg) foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4N ( 3 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL) e ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3,4]octano-2-carboxílico (22,0 mg), HOBt-H2O (23,6 mg), EDCI (29,5 mg) e DIPEA (0,081 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila) para prover o composto do título (42,0 mg).
[00373] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.32 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.18-2.45 (6H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.27-4.48 (3H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz). Exemplo 62 (2s,4s)-2-((2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]non-7- il)- carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 2-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila
[00374] A uma solução de 2-cloro-4-fluorofenol (0,456 g) e 2- ((metilsulfonil)oxi)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila (1 g) em DMA (20 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,587 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (806 mg).
[00375] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.60 (4H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 3.23-3.45 (4H, m), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.07-7.20 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m).B) Cloridrato de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaspiro[3.5]nonano
[00376] A uma mistura de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila (806 mg) e tioanisol (1 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (9 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e solução de acetato de etila-cloreto de hidrogênio a 4N foi adicionado (0,998 mL). A mistura foi triturada com acetato de etila/hexano para prover o composto do título (400 mg).
[00377] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.81 (4H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.38-2.49 (2H, m), 2.97 (4H, d, J = 18.5 Hz), 4.79 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 9.1, 8.2, 3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.65 (2H, brs).C) (2s,4s)-2-((2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]non-7-il)- carbonil)- 7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona
[00378] Uma mistura de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2- carboxílico (55,9 mg), 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7- azaspiro[ 3,5]cloridrato de nonano (100 mg), HOBt-H2O (60,0 mg), EDCI (75 mg), DIPEA (0,205 mL) e DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi vertida em hidrogenocarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetato de etila para prover o composto do título (105 mg).
[00379] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.60 (4H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.18-2.44 (6H, m), 2.90-3.09 (1H, m), 3.20-3.48 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.02 (1H, s). Exemplo 64 (2s,4s)-2-((4-((2-fluoro-4-(2-fluoroetil)fenoxi)metil)piperidin- 1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona A) 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil) acetato de metila
[00380] Uma mistura de ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético (2,2 g), ácido sulfúrico conc. (3 mL) e metanol (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (2,31 g).
[00381] MS: [M-H]- 182.9.B) 4-((2-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00382] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,46 g), 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetato de metila (2,31 g) e tri- n-butilfosfina (3,41 mL) em THF (50 mL), foi adicionado ADDP (3,45 g) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica NH, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (3,51 g).
[00383] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.25 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.66-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.84-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.05-7.16 (2H, m).C) ácido 2-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il) metoxi)-3- fluorofenil)acético
[00384] Uma mistura de 4-((2-fluoro-4-(2-metoxi-2- oxoetil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M (2,62 mL) e metanol (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico a 1M a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (885 mg).
[00385] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.59-2.94 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.86-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 12.32 (1H, brs).D) 4-((2-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[00386] Uma mistura de ácido 2-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 4-il)metoxi)-3-fluorofenil)acético (885 mg), complexo borano-THF (solução de THF a 1M, 5,06 mL) e THF (20 mL) foi agitado a 60°C durante 1,5 h. A reação foi extinta com ácido clorídrico a 1M e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. O THF foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (734 mg).
[00387] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.67-1.79 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.59-2.85 (4H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 6.99-7.12 (2H, m). E) (2s,4s)-2-((4-((2-fluoro-4-(2-fluoroetil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00388] A uma solução de 4-((2-fluoro-4-(2- hidroxietil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (684 mg) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,772 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora sob atmosfera seca utilizando um tubo de cloreto de cálcio. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). Uma mistura do resíduo obtido e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada a 0°C durante 30 min sob atmosfera seca utilizando um tubo de cloreto de cálcio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido, TEA (1,35 mL) e ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaspiro[3,4]octano-2-carboxílico (331 mg) em DMF (10 mL), foi adicionado HATU (883 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera seca usando um tubo de cloreto de cálcio. A mistura reacional foi vertida em água em temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila). O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/heptano para prover o composto do título (90 mg).
[00389] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.22 (2H, m), 1.691.84 (2H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.25-2.43 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 2.90-3.09 (3H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.314.42 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.96-7.19 (3H, m), 8.04 (1H, s). Exemplo 95 (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol
[00390] Uma solução de ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)benzoico (1,97 g) em THF (29,2 mL) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio. A esta mistura, foi adicionado em gotas complexo borano-THF (solução de THF a 1M, 17,6 mL) durante 10 min a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A reação foi extinta com metanol a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada através de uma almofada curta de gel de sílica/NH-gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (1,84 g).
[00391] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ4.52-4.68 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz).B) metanossulfonato de 3-cloro-4-(trifluorometil)benzila
[00392] A uma solução de (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (1,84 g) e TEA (2,82 mL) em THF (30,7 mL) foi adicionado, em gotas, cloreto de metanossulfonila (1,43 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada através de uma pequena almofada de gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (2,53 g).
[00393] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ3.31 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz).C) 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00394] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1,45 g) em DMF (15,7 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,402 g) sob atmosfera de argônio a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min. A mistura reacional foi adicionada, em gotas, uma solução de metanossulfonato de 3-cloro-4-(trifluorometil)benzila (2,53 g) em DMF (5,23 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (2,66 g).
[00395] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 3.73 (2H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 3.94-4.10 (2H, m), 4.30-4.41 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz).D) tosilato de 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina
[00396] Uma solução de 3-((3-cloro-4-(trifluormetil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (340 mg) e p- TsOH-H2O (194 mg) em acetato de etila (4,65 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura arrefecer foi deixada resfriar até em temperatura ambiente, e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e seco em pressão reduzida para prover o composto do título (351 mg).
[00397] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 12.1, 4.9 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (2H, brs).E) (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)- 7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona
[00398] Uma mistura de tosilato de 3-((3-cloro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)azetidina (351 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2 carboxílico (137 mg), EDCI (169 mg), HOBt-H2O (135 mg), DIPEA (0,42 mL) e DMF (2,67 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada através de uma almofada curta de gel de sílica NH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com IPE/acetato de etila para prover o composto do título (149 mg).
[00399] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ2.20-2.39 (4H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.5, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.7, 3.7 Hz), 3.994.08 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 4.55 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s). Exemplo 112 (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenil)(difluoro)metil)piperidin- 1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00400] A uma solução de 2-cloro-4-fluoroiodobenzeno (11,6 g) em THF (80 mL) adicionou-se em gotas complexo cloreto de isopropilmagnésio- cloreto de lítio (solução de THF a 1,3M, 34,8 mL) durante 20 min a -78°C, e a mistura foi agitada a -15°C durante 1,5 hora. A esta mistura foi adicionado 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,16 g) e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (3,41 g).
[00401] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.54-1.71 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.72-2.94 (2H, m), 3.17-3.31 (1H, m), 4.01-4.19 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz).B) 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[00402] A uma solução de 4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,95 g) em tolueno (6 mL), adicionou-se trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (15,8 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. A reação foi extinta com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada através de uma almofada de gel de sílica NH/gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,63 g).
[00403] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.67 (13H, m), 2.41-2.75 (3H, m), 4.07-4.28 (2H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 6.0 Hz).C) Cloridrato de 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidina
[00404] A uma solução de 4-((2-cloro-4- fluorofenil)difluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,63 g) em acetato de etila (8 mL), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio- acetato de etila a 4 N (11,2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado resultante foi coletado, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida para prover o composto do título (1,18 g).
[00405] RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) δ1.57-1.76 (4H, m), 2.67-2.97 (3H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 8.93 (2H, brs). D) (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenil)(difluoro)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona
[00406] A uma mistura de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3,4]octano-2-carboxílico (0,570 g), cloridrato de 4-((2-cloro-4- fluorofenil)difluorometil)piperidina (1,00 g), HOBt-H2O (0,612 g), EDCI (0,766 g), DIPEA (2,09 mL) e DMF (7 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila/IPA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada através de uma almofada de gel de sílica NH/gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol/heptano para prover o composto do título (0,920 g).
[00407] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 2.21-2.58 (5H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.86-3.09 (2H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.32-4.46 (3H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.03 (1H, s).Exemplo 97 (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00408] A uma solução de ácido 3-cloro-4-metilbenzóico (1,50 g) em THF (29 mL) adicionou-se em gotas complexo borano-THF (solução de THF a 1 M, 17,6 mL) durante 10 min sob atmosfera de argônio a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta com metanol a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada através de uma almofada de gel de sílica e NH-gel de sílica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover (3-cloro-4-metilfenil)metanol em bruto (1,39 g).
[00409] A uma solução do (3-cloro-4-metilfenil)metanol (1,39 g) e TEA (2,72 ml) em THF (30 ml) foi adicionado, em gotas, cloreto de metanossulfonila (1,37 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada temperatura ambiente durante 3 h e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada através de uma almofada de gel de sílica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover metanossulfonato de 3- cloro-4-metilbenzila em bruto (2,23 g).
[00410] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1,40 g) em DMF (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 387 mg) sob atmosfera de argônio a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 5 min. À mistura reacional foi adicionada, em gotas, uma solução do metanossulfonato de 3-cloro-4-metilbenzila em bruto obtido (2,08 g) em DMF (5,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (2,12 g).
[00411] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.93-4.06 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.39 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz).B) 3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidina 4-metilbenzenosulfonato
[00412] Uma solução de 3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (2,12 g) e p-TsOH-H2O (1,42 g) em acetato de etila (34 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Depois de deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado e lavado com acetato de etila para prover o composto do título (2,32 g).
[00413] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 4.36-4.47 (3H, m), 7.067.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 8.58 (2H, brs).C) (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-6-ona
[00414] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 4-((3-cloro-4- metilbenzil)oxi)azetidina (400 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico (196 mg) e HOBt-H2O (183 mg) em DMF (5,0 mL) foram adicionados EDCI (260 mg) e TEA (0,218 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico a 1M, solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e salmoura aquosa e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada através de NH-gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol/água para prover o composto do título (290 mg).
[00415] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.19-2.41 (7H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.31-4.43 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.09 (1H, s).
[00416] pf 118°C padrão de difração de cristal em pó de raio X (ângulo de difração 2θ): 5.3°, 10.6°, 15.5°, 16.5°, 17.9°, 18.3°, 21.3°, 22.0°, 22.9° Exemplo 6 (2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol
[00417] A uma solução de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzóico (2,00 g) e 4-metilmorfolina (1,59 mL) em THF (20 mL) foi adicionado formiato de cloroetila (1,20 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura reacional foi adicionada, em gotas, uma solução de boro-hidreto de sódio (1,27 g) em água (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,26 g).
[00418] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m).B) metanossulfonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzila
[00419] A uma solução de (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (1,26 g) e TEA (1,09 mL) em THF (30 mL) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,553 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (1,77 g).
[00420] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ3.30 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.647.72 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m).C) 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00421] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1,12 g) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 311 mg) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura reacional foi adicionada uma solução de metanossulfonato de 2- fluoro-4-(trifluorometil)benzila (1,77 g) em DMF (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,73 g).
[00422] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.71 (2H, dd, J = 9.1, 3.4 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4.38 (1H, tt, J = 6.4, 4.0 Hz), 4.57 (2H, s), 7.57-7.77 (3H, m). D) 4-metilbenzenosulfonato de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina
[00423] Uma mistura de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,73 g), p- TsOH-H2O (1,04 g) e acetato de etila (30 mL) foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para prover o composto do título (1,93 g).
[00424] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.60-7.77 (3H, m), 8.62 (2H, brs). E) (2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)- 7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona
[00425] A uma mistura de 4-metilbenzenosulfonato de 3-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)azetidina (1,00 g), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico (406 mg), HOBt-H2O (436 mg), EDCI (546 mg) e DMF (10 mL) foi adicionado TEA (1,32 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e cristalizado de acetato de etila/hexano para prover o composto do título (498 mg).
[00426] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18-2.38 (4H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.9, 3.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.1, 6.7 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.57-7.65 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.08 (1H, s).
[00427] pf 157°C padrão de difração de cristal de raio X em pó (ângulo de difração 2θ): 4.8°, 14.5°, 16.6°, 17.4°, 19.9°, 22.6°, 26.0°, 26.5°.Exemplo 93 (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1- il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona A) 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometil)benzeno
[00428] A uma solução de ácido 2-metil-4-(trifluorometil)benzóico (879 mg) em THF (7,0 mL) foi adicionado em gotas complexo de borano- THF (solução de THF a 1 M, 10,8 mL) durante 30 min a 0°C, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e a reação foi extinta com metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre salmoura saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e passada através de uma almofada de gel de sílica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover (2-metil-4- (trifluorometil)fenil)metanol em bruto (895 mg).
[00429] A uma solução de (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)metanol (865 mg) em 1,2-dimetoxietano (12 mL) foi adicionado em gotas tribrometo de fósforo (0,257 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etila/hexano. O extrato foi lavado com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura aquosa, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado através de uma almofada de gel de sílica e NH-gel de sílica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (932 mg).
[00430] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ2.47 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.377.59 (3H, m).B) 3-((2-metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00431] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (633 mg) em DMF (9,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 190 mg) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. A esta mistura reacional foi adicionada, em gotas, uma solução de 1-(bromometil)-2-metil-4- (trifluorometil)benzeno (924 mg) em DMF (3,0 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinta com gelo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água (duas vezes) e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para prover o composto do título (1,15 g).
[00432] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.88 (2H, dd, J = 10.2, 4.1 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.34 (1H, tt, J = 6.4, 4.3 Hz), 4.47 (2H, s), 7.40-7.48 (3H, m).C) 4-metilbenzenosulfonato de 3-((2-metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidina
[00433] Uma mistura de 3-((2-metil-4-(trifluormetil)benzil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,15 g), p- TsOH-H2O (662 mg) e acetato de etila (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para prover o composto do título (1,27 g).
[00434] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, dd, J = 12.1, 5.3 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12.1, 6.4 Hz), 4.41-4.53 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 7.52-7.64 (3H, m), 8.61 (2H, brs).D) (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)- 7-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-6-ona
[00435] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 4-((2-metil-4- (trifluormetil)benzil)oxi)azetidina (250 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-2-carboxílico (102 mg), EDCI (138 mg) e HOBt-H2O (92,0 mg) em acetonitrila (3,0 mL), foi adicionado TEA em gotas (0,200 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 h. A mistura reacional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sio/água (1:1) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura aquosa, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila) e cristalizado de acetato de etila/IPE para prover o composto do título (173 mg).
[00436] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2.17-2.43 (7H, m), 2.66-2.83 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.5, 3.8 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.004.12 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.44-7.71 (3H, m), 8.10 (1H, s).
[00437] pf 129°C padrão de difração de cristal de raio X em pó (ângulo de difração 2θ): 6.8°, 13.7°, 15.9°, 19.9°, 20.2°, 20.5°, 21.7°, 23.4°, 25.1°
[00438] Os compostos dos Exemplos 2, 3, 5, 7 a 48, 50, 52 a 56, 59 a 61, 63, 65 a 92, 94, 96, 98 a 111 e 113 a 130 nas tabelas seguintes foram produzidos de acordo com os métodos descritos nos Exemplos acima mencionados, ou métodos análogos aos mesmos. Os compostos dos Exemplos são mostrados nas Tabelas 1-1 a 1-13 seguintes. MS nas tabelas significa valor medido real.
Exemplo Experimental 1: Clonagem de MGLL humana que codifica a proteína MAGL e construção do plasmídeo de expressão
[00439] O cDNA de MGLL humana foi obtida por PCR usando Clone ORF humano (DNAForm; Clone ID: 100004585) como um molde. Para PCR, dois tipos de iniciadores: 5’-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3’ [SEQ ID NO: 1] E 5’-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3’ [SEQ ID NO: 2] e DNA Polimerase de PrimeSTAR MAX (Takara Bio Inc.) e (1) reação a 98°C durante 1 minuto, (2) 25 ciclos de reação a 98°C durante 10 segundos e 68°C durante 10 segundos como um ciclo, e (3) reação a 72°C por 1 min foram realizadas. O produto de PCR obtido foi digerido com BamHI e Not I (Takara Bio Inc.), inserido no local BamHI/NotI de pET21HH (V) (pET21a (Novagen) inserido com a sequência de reconhecimento His x6 e TEV Protease) usando Ligation High (Toyobo Co., Ltd.), e introduzido no ECOSTM™ 109 (Nippon Gene Co., Ltd.), pelo que o plasmídeo de expressão pET21HH (V)/His-hMGLLv2 para Escherichia coli foi construído.
Exemplo Experimental 2: Preparação de proteína MAGL humana etiquetada com poli-histidina recombinante
[00440] A proteína His-hMAGL recombinante foi preparada por transformação de E. coli BL21 (DE3) ECOSTM competente (Nippon Gene Co., Ltd.) com o plasmídeo pET21HH (V)/His-hMGLLv2 preparado acima. A Escherichia coli obtida por transformação foi inoculada em 10 mL de meio LB (peptona a 1%, extrato de levedura a 0,5%, cloreto de sódio a 0,5%, ampicilina a 0,01%) e cultivada a 30°C por 16 horas. O meio de cultura obtido (5 mL) foi transplantado para um frasco Sakaguchi de 2 L contendo 1 L de meio de fermentação principal (1,05% M9 MEDIUM BROTH), extrato de levedura a 0,5%, sorbitol a 1,5%, ácido casamino a 1,5% e sulfato de magnésio a 0,024%, agente antiespumante PE-L a 0,01% (WakoPure Chemical Industries, Ltd.), ampicilina a 0,01%) e agitando a cultura a 37°C e 150 rpm. Quando a turvação do meio de cultura atingiu cerca de 500 unidades de Klett, a temperatura da cultura foi reduzida para 16°C, foi adicionado isopropil-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG) até uma concentração final de 1 mM e a mistura foi cultivada durante 19 h. Após a conclusão da cultura, o meio de cultura foi centrifugado (4°C, 6 000 rpm, 10 min) para prover Escherichia coli expressada em His-hMAGL. Em seguida, a Escherichia coli expressada em His-hMAGL foi colocada e suspensão em Tris-HCl 50 mM (pH 8,0, 100 ml) contendo Triton X-100 a 1%, imidazol a 20 mM, DTT a 3 mM, Benzonase 5 U/mL (Merck) e NaCl a 150 mM, e a suspensão foi suficientemente resfriada e submetida a tratamento com ultrassons a AMPLITUDE = 60%, 15 s/LIGADO, 30 s/DESLIGADO durante 3 min usando corneta triturada de tipo sólido de %” de BRANSON Digital Sonifier 450 (Central Scientific Commerce, Inc.). Além disso, o homogeneizado foi centrifugado (4°C, 6.000 rpm, 20 min) e o sobrenadante foi obtido. Como aparelho de purificação, utilizou-se o AKTA explorer 10s (GE Healthcare Japan Corporation) a 4°C. Ao sobrenadante obtido adicionou-se NaCl a 5 M à concentração final de sal a 0,3 M, e a mistura foi levada e adsorvida a 5 mL de Cartuchos Superfluxo Ni-NTA (QIAGEN) equilibrada previamente com tampão A (Tris-HCl a 50 mM (pH 8,0) contendo TritonX-100 a 0,05%, DTT a 1 mM, NaCl a 300 mM). A coluna foi lavada suficientemente com tampão A contendo imidazol a 20 mM e His-hMAGL foi eluído com tampão A contendo imidazol a uma concentração final de 250 mM. O eluato foi ainda submetido à filtração em gel utilizando HiLoad 16/600 Superdex 200 pg (GE Healthcare Japan Corporation) equilibrado com Tris-HCl a 50 mM pH 8,0 contendo glicerol a 10%, TritonX-100 a 0,05%, DTT a 1 mM e NaCl a 150 mM. A fração eluída foi concentrada por Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) para prover a proteína His-hMAGL purificada. A concentração de proteína foi medida pelo Kit de Ensaio de Proteína BCA (Thermo Fisher Scientific) usando BSA como padrão.
Exemplo Experimental 3: Medição da atividade inibitória do MAGL
[00441] O His-hMAGL obtido acima foi diluo com tampão de reação enzimática (1 Tris-HC a l0 mM, pH 7,5, EDTA a 1 mM, 0,025 (p/v)% Triton X-100, albumina de soro bovino a 0,01%) até uma concentração de 7,5 ng/mL. A cada poço de uma placa de ensaio de 384 poços (Greiner 781280) foi adicionada uma solução (5 μL) de um composto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO), que foi diluído com o tampão de reação enzimática acima mencionado, em seguida solução de His-hMAGL (5 mL) diluído para uma concentração de 7,5 ng/mL foi adicionada e a mistura foi incubada em temperatura ambiente por 60 min. Posteriormente, a cada poço foi adicionado 5 mL de 2-araquidonilglicerol a 150 mM (Tocris Bioscience), e a mistura foi incubada em temperatura ambiente por 10 min. Em seguida, foram adicionados 10 μL de ácido fórmico a 2% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para interromper a reação. Além disso, adicionou-se acetonitrila (50 μL) contendo ácido araquidônico-d8 a 3 μM (Cayman Chemical Company) e a mistura foi agitada.
[00442] A quantidade de ácido araquidônico na mistura reacional enzimática obtida foi calculada por medição por espectrometria de massa RapidFire e correção pela quantidade de ácido araquidônico-d8. A extração em fase sólida on-line de alto rendimento foi realizada usando o sistema RapidFire 300™ (Agilent Technologies, Inc.). As amostras foram carregadas em cartucho SPE C4 (Agilent Technologies, Inc.) e dessalinizadas com 0,2 (v/v)% de ácido acético (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) em água ultrapura/acetonitrila (70/30, v/v) em uma vazão de 1,5 mL/min, eluída a um vazão de 0,5 mL/min com 0,2% (v/v) de ácido acético dissolvido em acetonitrila/água ultrapura (90/10, v/v) e injetado na parte de espectrometria de massa. A agulha de injeção foi lavada com água ultrapura (500 milissegundos) e acetonitrila (500 milissegundos) para minimizar o transporte. O tempo de sucção (ciclo de injeção 5 μL), tempo de carga/limpeza, tempo de eluição e tempo de reequilíbrio foram ajustados para 300, 3000, 4250 e 1000 milissegundos, respectivamente, e o tempo total ajustado para ceca de 10,0 segundos. O sistema RapidFire300 era controlado pelo software RapidFire UI versão 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
[00443] A espectrometria de massa do produto resultante foi realizada utilizando espectrômetro de massa triplo quadrupolo API4000TM (AB SCIEX) equipado com uma fonte de íons de eletropulverização (TurboIon SprayTM) em um modo de monitorização de reações selecionadas negativas (SRM). As condições do SRM são mostradas abaixo. Os parâmetros do instrumento foram otimizados da seguinte forma: temperatura capilar 600°C, voltagem de pulverizador iônico -4,5 kV, gás de colisão 8, gás de cortina a 15 (103,42 kPa) psi, gás de fonte iônica a 160 psi (1103,16 kPa) , gás de fonte iônica a 260 psi (1792,64 kPa). O espectrômetro de massa foi controlado pelo software AnalystTM versão 1.5.1 (AB SCIEX). A integração da área de pico foi analisada usando o software integrador RapidFire versão 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
[00444] A taxa inibitória do MAGL (%) foi calculada de acordo com a seguinte fórmula de cálculo.
[00445] (1-(quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo de adição do composto de teste - quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo livre de enzimas) ^ (quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo livre de composto de teste - quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo livre de enzimas)) x 100
[00446] Os resultados são mostrados nas Tabelas 2-1 e 2-2 seguintes.
[00447] Como é claro da Tabela 2-1 e Tabela 2-2, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora de MAGL.
Exemplo Experimental 4: Medição das concentrações intracerebrais de 2-AG e ácido araquidônico
[00448] Como camundongo, foram usados camundongos C57BL/6J machos com 8 semanas de idade (CLEA Japan, Inc.) (6 camundongos/grupo). As soluções de administração foram preparadas colocando em suspensão os compostos de teste (composto 1 (composto do Exemplo 6), composto 2 (composto do Exemplo 93) e composto 3 (composto do Exemplo 97)) em solução de metilcelulose a 0,5% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A dose do composto de teste foi preparada para ser 3 mg/kg de peso corporal/10 mL. Os compostos de teste foram administrados por gavagem a 3 mg/kg de peso corporal. O cérebro foi isolado após a administração do composto de teste (o tempo de isolamento após a administração do composto de teste é mostrado na Tabela 3), e o hemisfério do cérebro foi extraído. O hemisfério cerebral obtido foi congelado em gelo seco, e o peso do tecido congelado foi medido.
[00449] Mediu-se o peso do tecido cerebral e homogeneizou-se o tecido cerebral com 4 vezes (v/p) de isopropanol (IPA) e diluiu-se duplamente com IPA. Para a amostra diluída (200 μL) foi adicionada solução padrão interna (5 μL) de ácido ([5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14- eicosatetraenóico (AA-d8, 0,5 nmol/mL IPA) e [5,6,8,9,11,12,14,15-D8] - (5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoil-2-glicerol éster (2-AG-d8, 0,5 nmol/mL IPA)), e a mistura foi centrifugada a 15000 rpm durante 5 min. O sobrenadante foi injetado em espectrômetro de cromatografia líquida para realizar análises quantitativas.
[00450] Para cromatografia líquida, foi usado o sistema Shimadzu LC20A (Shimadzu Corporation). A separação foi realizada pelo método de eluição gradiente com fase móvel A (10 mmol/L de HCOONH4/HCOOH (100:0,2, v/v)) e fase móvel B (etanol/IPA (3:2, v/v)) usando embalagem Shim XR-ODS (2,2 μm, 2,0 x 30 mm, Shimadzu Corporation) em temperatura de coluna de 50°C, a uma vazão de 0,5 mL/min. As condições do gradiente são as seguintes: 0-1 min, 1% de B; 1-1,2 min, 1-55% de B; 1,2-2,7 min, 55-75% de B; 2,7-3,5 min, 75-99% de B; 3,5-6 min, 99% de B; 6-8 min, 1% B.
[00451] Para o espectrômetro de massa, foi usado o API5000 (AB SCIEX). O eluato da cromatografia líquida foi ionizado diretamente pelo método de ionização por turbopuverização, onde o ácido (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-eicosatetraenóico (AA) e AA-d8 foram medidos pelo modo de ionização negativa, e éster de (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14- eicosatetraenoil-2-glicerol (2-AG) e 2-AG-d8 foram medidos por modo de ionização positiva. As condições de detecção do espectrômetro de massa são mostradas na Tabela 4.
[00452] Preparou-se uma solução para a curva de calibração para a concentração de 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 nmol/mL de acetonitrila. Essas soluções (10 μL) foram misturadas com 200 μL de IPA e 5 μL de solução padrão interna, e a mistura foi centrifugada a 15.000 rpm por 5 min, e o sobrenadante foi injetado em espectrômetro de massa para realizar análise. A curva de calibração foi traçada por linha de regressão com uma ponderação de 1/x2, e a quantidade foi confirmada pela precisão de 100 ± 20% e R2> 0,99.
[00453] Os resultados são mostrados na Tabela 5.
[00454] Como é claro a partir da Tabela 5, os compostos 1, 2 e 3 migraram para o cérebro por administração oral a camundongos C57BL/6J e estes compostos aumentaram significativamente a concentração de 2-AG intracerebral e diminuíram simultaneamente significativamente a concentração de ácido araquidônico intracerebral, em comparação com o controle.
Exemplos de Formulação
[00455] Medicamentos contendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo podem ser produzidos, por exemplo, pelas seguintes formulações.
[00456] 1. Cápsula
[00457] A quantidade total dos acima mencionados (1), (2) e (3) e 5 mg de (4) são misturados e granulados, e 5 mg do restante (4) são adicionados. Toda a mistura é selada em uma cápsula de gelatina.
[00458] 2. Comprimido
[00459] A quantidade total de (1), (2) e (3) acima, 20 mg de (4) e 2,5 mg de (5) são misturados e granulados, e 10 mg dos restantes (4) e 2,5 mg dos restantes (5) são adicionados e a mistura é moldada por compressão para prover um comprimido.
Aplicabilidade Industrial
[00460] De acordo com a presente invenção, um composto tendo uma ação inibitória de MAGL, que se espera que seja útil como agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla, etc.), transtorno de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor cancerosa, dor neurológica, etc.), epilepsia, depressão e similares pode ser provido.
[00461] Este pedido baseia-se no pedido de patente n° 2016-071181 depositado em 31 de março de 2016 no Japão, cujo conteúdo está integralmente incluído neste documento.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): em que o Anel A é um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um grupo arilóxi(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (III) um grupo cicloalquila(C3-10), (IV) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (V) um grupo ciano, (II) um grupo arila(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (III) um átomo de halogênio, e (IV) um grupo aralquilóxi(C7-16) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (V) um átomo de halogênio, e (VI) um grupo alquila(C1-6), (b) um grupo aralquilóxi(C7-16) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (iii) um grupo alcóxi(C1-6) opcionalmente halogenado, (c) um grupo alquenila(C2-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo arila(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, e (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (ii) um átomo de halogênio, (d) um grupo arilóxi(C6-14) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado; o anel D é um cicloalcano(C4-5); n é 1 ou 2; X é -O-, -CH2- ou -O-CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel A é (1) um anel de azetidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, (2) um anel de piperidina opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (I) um átomo de halogênio, (II) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, e (III) um grupo azetidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e (iii) um átomo de halogênio, e (b) um grupo di-hidrobenzofurila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado, ou (3) um anel 7-azaspiro[3.5]nonano opcionalmente adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel A é (1) um anel de azetidina adicionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo benzilóxi substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) um grupo alquila(C1-6) opcionalmente halogenado; o anel D é um anel ciclobutano; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2s,4s)-2-((3-((2- Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-6-ona, ou um sal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2s,4s)-2-((3-((2- Metil-4-(trifluorometil)benzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5- azaspiro[3.4]octano-6-ona, ou um sal do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2s,4s)-2-((3-((3- Cloro-4-metilbenzil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6- ona ou um sal do mesmo.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido na reivindicação 1.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um inibidor de monoacilglicerol lipase.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
11. Uso de um composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, transtorno de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
12. Uso de um composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para inibir monoacilglicerol lipase em um mamífero.
BR112018068538-0A 2016-03-31 2017-03-30 Composto, medicamento, e, uso de um composto BR112018068538B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-071181 2016-03-31
JP2016071181 2016-03-31
PCT/JP2017/014597 WO2017171100A1 (en) 2016-03-31 2017-03-30 Heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112018068538A2 BR112018068538A2 (pt) 2019-04-24
BR112018068538B1 true BR112018068538B1 (pt) 2023-12-12

Family

ID=58707980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112018068538-0A BR112018068538B1 (pt) 2016-03-31 2017-03-30 Composto, medicamento, e, uso de um composto

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10323026B2 (pt)
EP (1) EP3436444B1 (pt)
JP (1) JP6788683B2 (pt)
KR (1) KR102388440B1 (pt)
CN (1) CN109715613B (pt)
AR (1) AR108012A1 (pt)
AU (1) AU2017245125B2 (pt)
BR (1) BR112018068538B1 (pt)
CA (1) CA3019298C (pt)
CL (1) CL2018002777A1 (pt)
CO (1) CO2018009604A2 (pt)
DK (1) DK3436444T3 (pt)
EA (1) EA036637B1 (pt)
EC (1) ECSP18081909A (pt)
ES (1) ES2804580T3 (pt)
IL (1) IL261488B (pt)
MX (1) MX2018011729A (pt)
MY (1) MY194647A (pt)
PE (1) PE20190409A1 (pt)
PH (1) PH12018502101A1 (pt)
PL (1) PL3436444T3 (pt)
SG (1) SG11201807539UA (pt)
TN (1) TN2018000299A1 (pt)
TW (1) TWI738753B (pt)
UA (1) UA122435C2 (pt)
UY (1) UY37174A (pt)
WO (1) WO2017171100A1 (pt)
ZA (1) ZA201807249B (pt)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MX2018011784A (es) 2016-03-31 2019-02-13 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicacion virica del dengue.
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017167953A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue
ES2929667T3 (es) 2017-05-22 2022-11-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
MX2020002251A (es) 2017-08-29 2020-07-20 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso.
MX2020007318A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
MA53220A (fr) * 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
EP3837263A1 (en) 2018-08-13 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
EP4103557A1 (en) * 2020-02-10 2022-12-21 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
US11505546B2 (en) 2020-03-26 2022-11-22 Janssen Pharmaceutica Nv Azaspirocycles as monoacylglycerol lipase modulators
CA3176113A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminocyclobutanes as monoacylglycerol lipase modulators
JP2023518515A (ja) * 2020-03-26 2023-05-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアリールピペリジン
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
KR20240005747A (ko) 2021-05-08 2024-01-12 얀센 파마슈티카 엔브이 치환된 스피로 유도체
KR20240046538A (ko) 2021-08-09 2024-04-09 얀센 파마슈티카 엔브이 자폐증 스펙트럼 장애에 사용하기 위한 모노아실글리세롤 리파제 조절제
CN115925699B (zh) * 2022-02-25 2023-10-03 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535121A (en) * 2002-03-13 2007-02-23 Schering Corp NK1 antagonists
TW200902007A (en) * 2007-05-25 2009-01-16 Astrazeneca Ab Spirocyclopropyl piperidine derivatives
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010124121A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Jansen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor
TW201103914A (en) 2009-04-22 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2011296068B2 (en) 2010-09-03 2015-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2621918A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN103260703A (zh) * 2010-10-22 2013-08-21 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20140068241A (ko) 2011-09-30 2014-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
EP2760450A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
EP3698782B1 (en) * 2012-01-06 2024-05-15 H. Lundbeck A/S Carbamate compounds for use in therapy
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
US10314841B2 (en) * 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
WO2016158956A1 (ja) 2015-03-30 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN109715613B (zh) 2021-07-30
DK3436444T3 (da) 2020-07-27
PE20190409A1 (es) 2019-03-14
BR112018068538A2 (pt) 2019-04-24
CA3019298C (en) 2023-08-29
MY194647A (en) 2022-12-09
MX2018011729A (es) 2019-01-10
TW201738226A (zh) 2017-11-01
US20170283406A1 (en) 2017-10-05
UY37174A (es) 2017-10-31
KR20180129849A (ko) 2018-12-05
CL2018002777A1 (es) 2018-11-30
AU2017245125A1 (en) 2018-10-18
AR108012A1 (es) 2018-07-04
EP3436444B1 (en) 2020-05-13
PL3436444T3 (pl) 2020-10-19
EA201892215A1 (ru) 2019-03-29
CN109715613A (zh) 2019-05-03
TWI738753B (zh) 2021-09-11
KR102388440B1 (ko) 2022-04-19
JP2019510026A (ja) 2019-04-11
TN2018000299A1 (en) 2020-01-16
WO2017171100A1 (en) 2017-10-05
AU2017245125B2 (en) 2020-10-22
US10323026B2 (en) 2019-06-18
IL261488B (en) 2021-04-29
EA036637B1 (ru) 2020-12-02
PH12018502101A1 (en) 2019-07-08
JP6788683B2 (ja) 2020-11-25
ZA201807249B (en) 2020-01-29
SG11201807539UA (en) 2018-09-27
AU2017245125A9 (en) 2020-07-30
AU2017245125A2 (en) 2018-10-18
CA3019298A1 (en) 2017-10-05
CO2018009604A2 (es) 2018-12-14
ES2804580T3 (es) 2021-02-08
ECSP18081909A (es) 2019-01-31
IL261488A (en) 2018-10-31
UA122435C2 (uk) 2020-11-10
EP3436444A1 (en) 2019-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3436444B1 (en) Heterocyclic compound
JP6832342B2 (ja) 複素環化合物
AU2018338855B2 (en) Heterocyclic compound
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
JP2020517626A (ja) アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物
ES2960408T3 (es) Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico
RU2780892C2 (ru) Гетероциклическое соединение
BR112019026096A2 (pt) composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto
US11970483B2 (en) Heterocyclic compound
RU2806347C2 (ru) Гетероциклическое соединение
RU2791533C2 (ru) Гетероциклическое соединение

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS