JP2023518515A - モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアリールピペリジン - Google Patents

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ケー． アメリクス，マイケル
ビー． ベリー，シンシア
バイロー，クリスチャン
ガルシア－レイナガ，パブロ
ブイ． サマント，アンドリュー
エス． ウェイド，ウォーレン
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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Abstract

式（Ｉ）のアリールピペリジン化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、これらを含有する医薬組成物、並びに、それらを使用する方法であって、疼痛、精神障害、神経障害（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、及び双極性障害を含むが、これらに限定されない）、癌、及び眼の状態に関連する疾患状態、障害及び状態などのＭＧＬ調節に関連する疾患状態、障害及び状態を治療するための方法【化１】TIFF2023518515000275.tif27128（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、本明細書において定義される通りである）。

Description

本発明は、ＭＧＬ調節特性を有する特定のアリールピペリジン化学物質、これらの化学物質を含む医薬組成物、これらの化学物質を調製するための化学的プロセス、及び対象、特にヒトにおけるＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
アサ及びΔ９－テトラヒドロカンナビノールの類似体は、民間療法の時代から治療目的で使用されてきた。エンドカンナビノイド系は、２つのＧタンパク質結合受容体である、カンナビノイド受容体タイプ１（cannabinoid receptor type 1、ＣＢ１）（Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１－４）及びカンナビノイド受容体タイプ２（cannabinoid receptor type 2、ＣＢ２）（Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１－５）からなる。ＣＢ１受容体は、脳で発現される最も豊富なＧタンパク質結合受容体のうちの１つである（Ｈｅｒｋｅｎａｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７（５），１９３２－１９３６）。ＣＢ１はまた、肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で末梢性発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９－１４０）。ＣＢ２は主に、単球などの免疫細胞において（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３－Ｈ１１３４）、並びに、特定の条件（炎症）下では脳において（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７－２８５）、及び骨格筋において（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５－１１０）、及び心筋において（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６－２５２）発現する。
１９９２年に、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＡＥＡ又はアナンダミド）がカンナビノイド受容体の内因性リガンドであることが判明した（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６－９）。その後、２－アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol、２－ＡＧ）も、カンナビノイド受容体の追加の内因性リガンドとして同定された（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７）。ラット脳内において、２－ＡＧの濃度は、アナンダミドの濃度よりも少なくとも１００倍高いことが報告された（Ｂｕｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（３），４２３－４２）。したがって、２－ＡＧは、脳内エンドカンナビノイド系においてアナンダミドよりも重要な生理学的役割を果たし得る（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．，２００２，Ｆｅｂ－Ｍａｒ，６６（２－３）：１７３－９２）。エンドカンナビノイド２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の完全アゴニストであり、一方、アナンダミドは、両方の受容体の部分アゴニストである（Ｓｕｇｕｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４５（５）：４０５－４６）。多くの古典的神経伝達物質とは異なり、エンドカンナビノイドは、逆行メカニズムを介してシグナル伝達する。それらは、シナプス後ニューロンにおける要求に応じて合成され、その後、シナプス前カンナビノイド受容体への結合後に急速に分解される（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００８，１０８（５）：１６８７－７０７）。モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬ、ＭＡＧリパーゼ及びＭＧＬとしても知られる）は、中枢神経系（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００９ Ｊａｎ；５（１）：３７－４４；），Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）及び末梢組織（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９ Ｊｕｌ ３１；１６（７）：７４４－５３）で、２－ＡＧのアラキドン酸及びグリセロールへの分解に関与するセリンヒドロラーゼである。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（fatty acid amide hydrolase、ＦＡＡＨ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３－８８４）。ＭＧＬは、可溶性及び膜結合型の両方で存在する（Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，２００２，Ａｕｇ ６；９９（１６）：１０８１９－２４）。脳において、ＭＧＬは、高ＣＢ１受容体密度に関連する領域内で、シナプス前ニューロン（Ｓｔｒａｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，Ｄｅｃ；７６（６）：１２２０－７）及び星状細胞（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，Ｓｅｐ １５；２４（３７）：８０６８－７４）に位置する。野生型対照と比較して、ＭＧＬ発現の遺伝子破壊により、アナンダミド濃度に影響を及ぼすことなく、脳内２－ＡＧレベルの１０倍の増加を生じさせる（Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）。
したがって、ＭＧＬ調節は、カンナビノイド系を増強するための興味深い戦略を提供する。このアプローチの主要な利点は、エンドカンナビノイドが能動的に産生される脳領域のみが調節され、外来性ＣＢ１アゴニストに関連する副作用を潜在的に最小限に抑えることである。動物における共有結合阻害剤によるＭＧＬの薬理学的不活性化は、脳及び末梢組織において２－ＡＧ含有量を増加させ、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に依存する鎮痛、抗不安、及び抗炎症効果を生成することが見出されている（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ，５（１）：３７－４４；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９）：４９８－５０５；Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１７，Ｏｃｔ １，８２（７）：４８８－４９９；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６；Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ．，２０１７，Ｍａｙ，７６（Ｐｔ Ａ）：５６－６６；Ｂｅｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１８，Ａｐｒ ２６，８（１）：９２）。２－ＡＧシグナル伝達の終結におけるＭＧＬの役割に加えて、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、神経炎症に対するＣＢ１／２非依存性効果も促進する（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２０１１，Ｎｏｖ １１；３３４（６０５７）：８０９－１３）。ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、外傷性脳損傷（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１５，Ｍａｒ １；３２（５）：２９７－３０６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２０１５，Ｍａｒ ３１；３５（４）：４４３－４５３）、アルツハイマー病を含む神経変性（Ｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｊｕｎ ２８，１（６）：６１７－２３；Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１８，Ａｕｇ １５，２０７：３１４－３２２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｎｏｖ ２９，２（５）：１３２９－３９）、パーキンソン病（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，Ｎｏｖ １１，３３４（６０５７），８０９－１３；Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．，２０１７，Ｎｏｖ，１１０：１４－２４）、筋萎縮性側索硬化症（Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｓｅｐ １５，１２４：１５７－１６９）、多発性硬化症（Ｈｅｒｎａｄｅｚ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，２０１４，Ｄｅｃ ８，５３（５０）：１３７６５－７０；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６）、ハンチントン病（Ｃｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４３，２０５６－２０６３）、トゥレット症候群及びてんかん重積状態（Ｔｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．，２０１８，Ｊａｎ，５９（１），７９－９１；ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２０１５，Ｍａｙ；７７：２３８－４５）の動物モデルにおける炎症促進性プロスタノイドシグナル伝達の減少をもたらす。
したがって、カンナビノイド系を増強し、炎症誘発性カスケードを減弱させることにより、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、膨大な数の複雑な疾患の治療のための説得力のある治療アプローチを提供する。重要なことに、動物におけるＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール及び他のＣＢ１アゴニストで観察される神経行動学的効果の全範囲を生成するわけではない（Ｔｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０１７，Ｊａｎ １２，６０（１），４－４６；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９），４９２－７）。
エンドカンナビノイドの活性低下は、うつ病、不安、及び外傷後ストレス障害の治療のリスク因子である。何千年にもわたってヒトがアサを使用してきたこと、及び、短期間ではあるがヒトがエンドカンナビノイドアンタゴニストであるリモナバントで治療されたことは、その仮説を支持する。２－ＡＧ濃度は、大うつ病の個人で減少する（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２００８，Ｍａｒ；４１（２）：４８－５３；Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，２００９，Ｓｅｐ；３４（８）：１２５７－１２６２．）。低い循環２－ＡＧ濃度から、うつ病の罹患率を予測することができる（Ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２，２３（５－６）：６８１－９０）。２－ＡＧの循環濃度の減少はこれまでに、外傷後ストレス障害（post-traumatic stress disorder、ＰＴＳＤ）の患者において見出されてきた（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３８（１２），２９５２－２９６１）。慢性ストレス要因に曝露された健康なボランティアは、２－ＡＧの循環濃度の漸進的な減少を示し、これは、ポジティブな感情度合いの減少が開始するのと相関していた（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６，６７（３），９２～９７）。ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニストであるリモナバントは、重度のうつ病及び自殺念慮の高い発生率のために市場から撤退している（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０，１７０６－１７１３）。したがって、ＭＧＬ調節剤は、気分障害、不安、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトル障害、及びアスペルガー症候群に対して、潜在的に有用である（Ｆｏｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０２０；１３０（４）：１７２８－１７４２，Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，３，１０８０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８ Ａｕｇｕｓｔ，２３（８）：１７９８－１８０６）。
カンナビノイド受容体アゴニストは、疼痛、痙性、嘔吐、及び拒食症を治療するために臨床的に使用される（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．，２００６，５７：５５３－７４；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊｕｎ；１３（３）：３２１－３１）。したがって、ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子はまた、これらの適応症に有用である。ＭＧＬは、有害な化学的疼痛、炎症性疼痛、温熱性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてＣＢ１依存性鎮痛効果を発揮する（Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，Ａｕｇ；１６３（７）：１４６４－７８；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ；５（１）：３７－４４）。ＭＧＬ遮断は、坐骨神経の慢性絞扼損傷を受けたマウスにおける、機械的及びアセトン誘導性冷感異痛を低減する（Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０）。ＭＧＬ阻害は、忍耐力の減少、便秘、及び大麻類似性の副作用を伴うオピエート節約事象をもたらす（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１６，Ａｐｒ；３５７（１）：１４５－５６）。ＭＧＬ遮断は、炎症性腸疾患のモデルにおいて保護剤となる（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０１１，Ａｕｇ；２５（８）：２７１１－２１）。ＭＧＬ阻害はまた、化学療法誘発性神経障害のマウスモデルにおける、パクリタキセル誘発性侵害受容性挙動及び炎症誘発性マーカーを逆転させる（Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１８，Ｊｕｌ；３６６（１）：１６９－１８）。ＭＧＬ阻害剤はまた、間質性膀胱炎のような膀胱の慢性炎症状態の治療にも潜在的に有用である（Ｃｈｉｎｎａｄｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｏｃｔ；１３１：１０９３２１）。
２－ＡＧ加水分解の阻害は、抗増殖活性及び前立腺癌細胞浸潤性の減少に働く（Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，Ｄｅｃ １５，６４（２４）：８８２６－３０；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，Ｊｕｌ １５，３３２（４）：１０２８－３３；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．，２０１１，Ｆｅｂ，９４（１－２）：３４－４３）。ＭＧＬは、侵襲性ヒト癌細胞及び原発性腫瘍においてアップレギュレートされ、癌の侵襲性を促進する腫瘍発生シグナル伝達脂質の合成のための、遊離脂肪酸の脂肪分解源を提供するという独特の役割を有する。したがって、媒介性エンドカンナビノイドシグナル伝達におけるＭＧＬの生理学的役割を超えて、癌におけるＭＧＬは、ヒト悪性癌細胞における腫瘍形成促進シグナル伝達脂質の合成のための、脂肪酸前駆体プールの調節において別個の役割を果たす。
ＭＧＬ遮断は、トガリネズミの嘔吐の塩化リチウムモデルにおいて鎮吐及び抗嘔吐効果を示す（Ｓｔｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，Ａｐｒ，１６５（８）：２４２５－３５）。
ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子は、アヘン剤の薬物依存性を調節する際に有用であり得る。ＭＧＬ遮断は、マウスのナロキソン誘発モルヒネ退薬症状の強度を低下させる。ＭＧＬ遮断はまた、モルヒネ依存性マウスの自発的退薬時の症状を弱めた（Ｒａｍｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１１，Ｏｃｔ，３３９（１）：１７３－８５）。
ＭＧＬ調節因子はまた、眼圧の上昇から生じる緑内障及び疾病状態を含むがこれらに限定されない眼の状態の治療にも潜在的に有用である（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１８，１１，５０）。
本発明の実施形態は、化学物質、それらを含む医薬組成物、それらを作製及び精製する方法、並びにＭＧＬ調節に関連する病状、疾患、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。本発明の更なる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化学物質を使用して、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象の治療方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本明細書には、式（Ｉ）：
Figure 2023518515000002
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリールであって、各々は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣ１～６アルキル、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＮＲａＲｂ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから選択される、１個、２個、又は３個の置換基で、任意選択で置換された、フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール（ここで、各シクロアルキル、フェニル、又はピリジルが、１個又は２個のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロ基で、任意選択で置換されるか；又はフェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール上の、２個の隣接した環置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合単環式Ｃ５～６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し、各環が、１個又は２個のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロ基で、任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルである）、
（ｉｉ）Ｃ１～４アルキル又はハロで、任意選択で置換された、二環式ヘテロアリール、及び
（ｉｉｉ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロで、任意選択で置換された、Ｃ３～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）の化合物、
並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体が記載されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023518515000003
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルから、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニル；及び
（ｂ）Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；ナフチル；
Figure 2023518515000004
 から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）の化合物、
並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体が記載されている。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１～３アルキル」とは、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2023518515000005
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書で提供される教示を踏まえて、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環あたり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である）。
用語「フェニル」は、以下の部分を表す：
Figure 2023518515000006
用語「ピリジニル」又は「ピリジル」は、以下の部分を表す：
Figure 2023518515000007
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、１～４個の環原子は独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子及び少なくとも１つの窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意に酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合している、上記に定義されるようなヘテロアリール基も包含する。
Figure 2023518515000008
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族であり、環原子の１～４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、任意に別の環（芳香族又はヘテロ芳香族）に縮合され得る環系を指す。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2023518515000009
当業者は、上に列挙又は図示されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを理解するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で結合されることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2023518515000010
当業者は、２つ以上のそのような置換基が所与の環に対して存在する場合には、各置換基の結合は、他の全てとは独立しているということを理解するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心がＲ－配置のみであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、立体中心がＳ－配置のみであることを意味する。本明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体結合の表記なく図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えば、かかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えば、アミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供せず、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換が、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなる、又は必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐していようと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）を満たす脂肪族鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基の各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基の各々が独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基の各々はＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈される。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び二極性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；Ｓ例がＳ２である；Ｓ例がＳ３である；Ｓ例が、Ｓ１及びＳ２のうちの１つである；Ｓ例が、Ｓ１及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例が、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例が、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これはｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１～Ｃ３は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「医薬的に許容される塩」は、無毒であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
単独であろうと、組み合わせであろうと、本発明の医薬的に許容される塩を含む本発明の化合物（総じて「活性剤」（複数可））は、本発明の方法においてＭＧＬ調節因子として有用である。ＭＧＬを調節するこのような方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化学物質の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＧＬ調節因子は阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどの、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらを患っている対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、本明細書に記載の活性剤を使用して、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらに罹患している対象を治療する方法に関する。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＭＧＬ受容体活性の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本発明の活性剤又は組成物の投与を指すことを意図する。治療には、疾患、障害、又は状態、あるいはＭＧＬ調節に関連するそのような疾患、障害、又は状態の１つ以上の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質（複数可）の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。「ＭＧＬにより調節される」という用語は、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＭＧＬ調節因子の投与による、疼痛に関連する疾患、状態、又は障害（炎症性疼痛を含む）、並びに精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。
用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語「影響する」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を指す場合）、疾患、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、若しくは障害の進行を予防することを含む。
本発明による治療方法では、そのような疾病、障害若しくは状態に罹患している、又はそれと診断される対象に本発明による治療有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている対象において、全般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。有効量若しくは用量の本発明の活性薬剤を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験によって、かつ常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることによって確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はモダリティによって要求される場合）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物とは別々に同時投与してもよく、本発明の活性薬剤と別々に共投与してもよく、又はこのような剤とともに本発明による医薬組成物に含めてもよい。例示的実施形態では、追加の有効成分は、別のＭＧＬ阻害剤又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＭＧＬ調節に関連する状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているものである。そのような組み合わせを用いると、効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
標的を阻害することについて述べる場合、「有効量」とは、ＭＧＬ調節に影響を与えるのに十分な量を意味する。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が製剤されることが想定される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの活性剤を含む。
医薬組成物で一般に使用される医薬的に許容される賦形剤は、薬理学的組成物に添加される、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において、対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、医薬的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つ用に製剤され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に製剤されてもよい。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物を調製するために、活性剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように製剤されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分（複数可）を含有させてもよく、それらを適合し得る医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分（複数可）を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために凍結乾燥させてもよく若しくは乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意選択で：医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油で提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、薬剤を医薬担体と、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の濃度で混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいたもの）などとして投与してもよい。
更なる実施形態において、本発明は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患している、又はこれを診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害の、治療、改善及び／又は予防に有用である。このような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、疼痛、精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善、及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することによって、炎症性疼痛、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病又は双極性障害を治療、改善及び／又は予防するのに有用である。
１）疼痛
炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含むが、これらに限定されない。
炎症性痛覚過敏／過敏症は炎症性疼痛の一種である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、及び鼻過敏症などの疾患、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、内臓刺激性の増強が存在する炎症性内臓痛覚過敏症を治療、改善及び／又は予防するための方法に関するものであり、その方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与する工程を含む、からなる、かつ／又は本質的になる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性身体痛覚過敏症を治療する方法に関し、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、神経障害性疼痛を治療、改善及び／又は予防するための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、癌、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、下顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ある種の神経障害性痛は神経障害性寒冷アロディニアであり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経障害性寒冷アロディニアの例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経障害性寒冷アロディニアを治療、改善、及び／又は予防するための方法に関し、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
２）精神障害
精神障害の例としては、不安症、例えば、社会不安神経症、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びにうつ病、大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、双極性鬱病、例えば、本発明に従って治療することができるが、ただしこれらに限定されない気分障害及び気分情動障害であって、うつを伴うＩ型双極性障害、軽躁病、躁病、及び混合形態など；ＩＩ型双極性障害；単発性うつ病エピソード又は再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、双極性障害、分娩後発症を伴ううつ病性障害、精神症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期などの持続性気分障害；月経前不快気分障害；精神病；並びに自閉症スペクトル障害などの発達障害、及びアスペルガー症候群などが挙げられる。
３）神経障害
神経障害の例としては、限定されないが、振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、トゥレット症候群；神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症；ハンチントン病；てんかん／発作障害及び睡眠障害が挙げられる。
４）癌
癌の例としては、限定されないが、良性皮膚腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚性腫瘍、星状細胞腫、星芽細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経上皮腫、骨端線腫、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）が挙げられる。
５）眼の状態
眼の状態の例としては、限定されないが、眼の高血圧、緑内障、網膜神経節細胞及び神経網膜細胞の変性及びアポトーシスが挙げられる。
本発明の他の実施形態は、そのような受容体が対象にある場合を含めて、ＭＧＬ受容体活性を調節する方法であって、本発明の化合物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物にＭＧＬ受容体を曝すことを含む方法を提供する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＦ５、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、又はＳｉ（ＣＨ３）３から、各々独立して選択される、１個、２個、又は３個のメンバーで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518515000011
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、４－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメトキシフェニル、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、又は３－（１－メチルシクロプロピル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジル；ｔｅｒｔ－ブチル；シクロヘキシル；１－メチルシクロプロピル若しくは１－トリフルオロメチルシクロプロピルで置換された、又はシクロブテニル環若しくはシクロヘキセニル環に縮合されたフェニル；トリフルオロメチル、フルオロ、又はメチルで、任意選択で置換されたピリジル；ｔｅｒｔ－ブチルで任意選択で置換されたピリミジニル；又はｔｅｒｔ－ブチルで任意選択で置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載のような、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載されるような、任意選択で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、ＣＨ３であり、Ｒ５ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、ＣＨ３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023518515000012
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、は、
Figure 2023518515000013
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023518515000014
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023518515000015
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023518515000016
 である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示すような化合物である。
Figure 2023518515000017
Figure 2023518515000018
Figure 2023518515000019
Figure 2023518515000020
Figure 2023518515000021
Figure 2023518515000022
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
本発明の更なる実施形態は、
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及び
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2023518515000023
 （式中、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルから、各々独立して選択された１個又は２個のメンバーで置換されたフェニル；及び
（ｂ）
Figure 2023518515000024
 から選択され、
Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）を有する式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2023518515000025
 （式中、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及び
Figure 2023518515000026
 から、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニル；及び
（ｂ）
Figure 2023518515000027
 から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）を有する式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）：
Figure 2023518515000028
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
環Ａは、
Figure 2023518515000029
 から選択される）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＤ）：
Figure 2023518515000030
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及び
Figure 2023518515000031
 から選択され、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）を有する式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、表１中の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表１の化合物の医薬として活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、式（ＩＡ）の化合物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の医薬として活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の医薬的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＣ）の医薬的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、式（ＩＤ）の化合物、式（ＩＤ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、式（ＩＤ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＤ）の医薬として活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬として許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物（それらの組み合わせも含む）も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬として活性な代謝産物も、本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬として許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物（又はそれらの組み合わせ）も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬として活性な代謝産物も、本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を投与することを含む、方法である。本明細書には、薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用も記載される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療のためのものである。ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体も本明細書に記載される。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害若しくは状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種から選択される少なくとも１つの化合物、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法である。また、薬剤の調製における、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、又は（ＩＤ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用も本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療のためのものである。ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法で使用するための、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体も本明細書に記載される。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望の置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
Figure 2023518515000032
Figure 2023518515000033
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2023518515000034
スキーム１によれば、Ｒａが、Ｃ１～４アルキルである式（Ｖ）の化合物は、エタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中で、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）などの添加剤を使用して、ヒドロキシルアミンで処理されて、式（ＶＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの溶媒中で、塩基、例えば、リン酸水素二ナトリウムなどの存在下で、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）などの活性化剤の存在下で、過酸化水素、尿素過酸化水素などの酸化剤を使用して、式（ＶＩ）の化合物から調製する。
Figure 2023518515000035
スキーム２によれば、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を、ホルムアルデヒドと反応させることによって調製する。式（ＩＸ）の化合物は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で、水素ガス（Ｈ２）の雰囲気下で式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の水素化分解によって調製する。
式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物とトリホスゲンとの反応によって調製する。式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｘは、Ｏである）は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中ＨＣｌなどの酸を使用して、式（Ｘ）の化合物の酸性脱保護によって調製する。
Figure 2023518515000036
スキーム３によれば、式（ＸＩａ）及び式（ＸＩｂ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物と、メチルアクリラートとの間のマイケル型反応によって調製する。メタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物などの添加剤を使用して、式（ＸＩａ）の化合物を還元的に閉環して、ＸがＣＨ２である、式（ＸＩ）の化合物を得る。
Figure 2023518515000037
スキーム４によれば、式（ＸＩＩ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中で、０℃～室温の範囲の温度で１８時間、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、アセトアルデヒドと、ＲａがＣ１～４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製される。前述の条件を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物を水素化分解させて、式（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023518515000038
スキーム５によれば、式（ＸＩＩＩａ）（式中、Ｒａが、ｔｅｒｔ－ブチルである）の化合物を、前述の条件を使用して、トリホスゲンを用いる閉環条件に供して、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＩＶ）の化合物を、前述した酸性脱保護条件に供して、式（ＸＶ）（式中、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、ＣＨ３である）の化合物を得る。
Figure 2023518515000039
スキーム６によれば、式（ＸＶＩ）の化合物が、式（ＸＩＩＩａ）の化合物から２工程で調製される。第１の工程では、式（ＸＩＩＩａ）（式中、Ｒａは、ｔｅｒｔ－ブチルである）の化合物の保護が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下でのジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応によって達成される。第２の工程では、約－７８℃～室温（約２３℃）の範囲の温度で、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの溶媒中で、当業者には既知の条件、例えば、ＤＭＰ（デス・マーチンペルヨージナン）、ＳＯ３－ピリジン、スワーン酸化条件［（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ］、ＰＣＣなどを用いて、式（ＸＶＩ）のケトン化合物への酸化が達成され、式（ＸＶＩ）（式中、ＰＧは、ＢＯＣであり、Ｒａは、ｔｅｒｔ－ブチルである）の化合物を得る。好ましい方法では、ＤＣＭ中、２０℃で４時間、デス・マーチンペルヨージナンを用いて、式（ＸＶＩ）の化合物への酸化が達成される。式（ＸＶＩ）の化合物を、メチルマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウムハライドの存在下で、従来のグリニャール反応条件下、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中、－４０℃～室温の範囲の温度で反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。ＢＯＣ保護基の脱保護は、当業者には既知の方法に従って達成される。例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を提供する。（２ｓ，４ｓ）－８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸が、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、２つの工程で調製される。第１の工程では、前述のようなトリホスゲンを使用する条件を用いて、閉環が達成される。その後のｔｅｒｔ－ブチルエステルの脱保護が、前述の条件を用いて達成される。
Figure 2023518515000040
スキーム７によれば、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートは、市販の又は合成により得ることが可能なｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシラートから、５－ブロモ－２－メチルフェノールなどの適切な市販の又は合成により得ることが可能なブロモベンゼンと；塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＮｉＣｌ２ ＤＭＥ）などの触媒と；１，１０－フェナントロリンなどの配位子と；添加剤であるテトラフルオロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＦ４）、マンガン粉末（Ｍｎ）、及び４－エチルピリジンと、を用いて、ＭｅＯＨなどの溶媒中で、約６０℃の温度で、１６～２０時間かけて調製される。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ブロモジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートは、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートから、ジブロモジフルオロメタン（ＣＢｒ２Ｆ２）を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などの好適な塩基とともに用いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶媒中で調製される。４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンは、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ブロモジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート）から、テトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で、－７８℃～室温の範囲の温度で、１６時間かけて調製される。
Figure 2023518515000041
スキーム８によれば、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラートは、市販の又は合成により得ることが可能なｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシラート及び２－アミノ－３－ブロモピリジンと；ヨウ化第一銅と；ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒と；ＴＥＡなどの塩基と、の薗頭カップリング反応を介して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、約１００℃の温度で、１５時間かけて調製される。ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートは、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラートから、ＫＯｔＢｕなどの適切な塩基を用いて、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中で、約７０℃の温度で、１６時間かけて調製される。
Figure 2023518515000042
スキーム９によれば、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシラート上のＢＯＣ保護基の切断が、前述の方法に従って達成され、４－ブロモピペリジンが得られる。式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）の化合物は、当業者に既知のカップリング反応など（例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、又は酸の酸クロリドへの変換など）の従来のアミド結合形成技術によって調製される。例えば、合成的に入手可能な、好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩ）及び式（ＸＶ）の化合物を含む）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）との４－ブロモピペリジンの反応は、酸が、例えば、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）など）などの適切な活性化剤により、任意選択で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒；ＢＯＰ又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリスアミノホスホニウム塩；２－クロロ－１－メチルピリジニウム＝クロリドなどの好適なピリジニウム塩；又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ＨＡＴＵ、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの他の好適なカップリング剤の存在下で、活性化される条件下で実行される。カップリング反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、任意選択で、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はＴＥＡなどの第三級アミンの存在下で、０℃～室温の範囲内の温度で実行されて、（２ｓ，４ｓ）－２－（４－ブロモピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンが得られる。式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈであり、Ｘは、Ｏである）の化合物が、式Ｒ３－Ｂｒ（式中、Ｒ３は、ハロ、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１個、２個、又は３個のメンバーで置換されたフェニルである）のブロモベンゼン化合物との前述のカップリング条件に供されて、式（Ｉ）（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈである）の化合物が得られる。
Figure 2023518515000043
スキーム１０によれば、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシラートは、式Ｒ３－Ｂｒ（式中、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シクロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、フェニル、Ｏフェニル、Ｏピリジル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＦ５、ＯＣ１～４シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、又はＯＣ１～６アルキルから選択される１個、２個、又は３個のメンバーで置換されたフェニル又はピリジルである）の化合物とともに前述のカップリング条件に供されて、式（ＸＸ）の化合物が得られる。式（ＸＸ）の化合物上のＢＯＣ保護基の切断が、前述の方法に従って達成され、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩ）の化合物は、市販の又は合成により得ることが可能な式（ＸＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩ）及び式（ＸＶ）の化合物を含む）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）と前述のアミド結合カップリング方法を用いてカップリングされて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、Ｈである）が得られる。
Figure 2023518515000044
スキーム１１によれば、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ又はＣＨ３である）の化合物は、金属媒介クロスカップリング反応で、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールのボロン酸、ボロン酸エステルなどと、当業者に既知の鈴木反応条件下で、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの、パラジウム触媒と、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、フッ化カリウムと、の存在下で１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、エタノール、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、６０～１５０℃の範囲の温度で、従来の加熱法又はマイクロ波加熱法を用いて反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶ）の化合物を、ＡＣＮなどの溶媒中で、臭化ベンジルで処理して、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いて、ＭｅＯＨなどの溶媒中で処理して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、当業者に既知の水素化条件下、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で、Ｈ２を用いて、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩ）及び式（ＸＶ）の化合物を含む）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）と前述のアミド結合カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は、Ｈである）が得られる。
Figure 2023518515000045
スキーム１２によれば、４－ブロモ－３－メチルピリジンを、前述の臭化ベンジルによる条件を用いてアルキル化して、１－ベンジル－４－ブロモ－３－メチルピリジン－１－イウムブロミドが得られる。１－ベンジル－４－ブロモ－３－メチルピリジン－１－イウムブロミドを、前述の条件を用いて還元して、１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンが得られる。１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンを、式（ＸＸＩＩＩ）の、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸と、前述の鈴木カップリング条件を用いて反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、前述の水素化条件に供して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、前述のアミド結合条件下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩ）及び式（ＸＶ）の化合物を含む）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、ＣＨ３である）が得られる。
Figure 2023518515000046
スキーム１３によれば、２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジンなどの、適切に置換された臭化アリールを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、ｎ－ＢｕＬｉと、１－ｂｏｃ－４－ピペリドンと、を用いて、－７８℃～室温の範囲の温度で、１～３時間処理して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートを、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）などのハロゲン化剤と、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒と、ピリジンなどの好適な溶媒中で反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラートが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラートを、前述の水素化条件下で反応させて、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジンである）が得られる。式（ＸＸ）の化合物上のＢＯＣ保護基の切断が、当業者に既知の方法又は前述の方法に従って達成され、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩ）及び式（ＸＶ）の化合物を含む）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである）と前述のアミド結合カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は、Ｈである）が得られる。
当業者に既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂｈ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、予めパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）上で行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）若しくはＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を用い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
又は
方法Ｂ．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、５～９９％のＡＣＮ勾配を６分間かけて変化させ、次に、９９％ＡＣＮで３分間保持するか、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を用いて、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次に、９９％ＡＣＮで１０分間保持するか、
又は
方法Ｄ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用してＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を１０分間かけて変化させ、次に、９９％ＡＣＮで２分間保持するか、
又は
方法Ｅ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μＭ、５０×１００）を備えたＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１２分間かけて５～９５％ＡＣＮの勾配を保持し、次に、９５％ＡＣＮで２分間保持した。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ（Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃まで加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製のＤＲＸ型スペクトル計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｐ＝ペンテット、ｈｅｐｔ＝ヘプテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｐｄ＝ダブレットのペンテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｔｐ＝ペンテットのトリプレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｑ＝カルテットのダブレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。
Figure 2023518515000047
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート（１００ｇ、５８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．８Ｌ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（１９２ｇ、２３４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｇ、１１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０８ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３に対する質量計算値１８５．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。尿素過酸化水素（１６４ｇ、１．７４ｍｏｌ）のＡＣＮ（１Ｌ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（２４５ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）のＡＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を、－１０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシラート（１０８ｇ、０．５８４ｍｏｌ）及びリン酸水素二ナトリウム（９１１ｇ、６．４２ｍｏｌ）のＡＣＮ（１Ｌ）中溶液に８０℃で３０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＡＣＮで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油状物として、表題化合物（８９．６ｇ、収率７６％）を、１．３：１のシス／トランス異性体の混合物として得た。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。
中間体２：エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。
Figure 2023518515000048
中間体１と同様の方法で、工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラートの代わりにエチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラートを使用して、表題化合物を調製した。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．０２～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４～２．７１（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体３：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518515000049
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート（中間体１、８９．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１Ｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、７３ｍＬ、９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に０℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６２ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３８．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５に対する質量計算値２３１．２；ｍ／ｚ実測値、２５４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラートが形成されたが、単離しなかった。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラート（３８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１．９ｇ）を添加した。反応混合物を水素（Ｈ２）（１０ｂａｒ）下、５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用いて粉砕して、表題化合物（１８．６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に対する質量計算値２０１．１；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２６～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４～２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７０～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（１８．６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にトリホスゲン（９．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴下して添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、表題化合物（１７．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４に対する質量計算値２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１８０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（１７．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、表題化合物（１２．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ３に対する質量計算値１７１．０；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．７９～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．２９（ｍ、４Ｈ）。
中間体４：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518515000050
工程Ａ：エチル（１ｒ，３ｓ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート。エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート（中間体２、１６．６ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）中溶液に、メチルアクリラート（１０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７．１ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ６に対する質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１２～２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６９～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４８～２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程Ｂ：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。エチル（１ｒ，３ｓ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート（１３．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（１３３ｍＬ）中溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１２．５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を－１０℃で少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（４７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を０℃（ｐＨ １０）で滴下して添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。残渣を、クロロホルム：メタノール：酢酸（１００：０：０→９：１：１）で溶出するシリカのＦＣＣによって精製して、表題化合物（４．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３に対する質量計算値１６９．１；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０１～２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８２～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．０１（ｍ、８Ｈ）。
中間体５：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキシラート。
Figure 2023518515000051
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシエチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート（中間体１、１１．７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２０ｍＬ）中溶液に、アセトアルデヒド（１９．６ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＴＥＡ（８．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１０．５ｇ）を、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物の無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５に対する質量計算値２４５．１；ｍ／ｚ実測値、２６３．２［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシエチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラート（１０．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）中溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物を、５０℃で２時間、Ｈ２（１０ｂａｒ）下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（１：０：０→９：１：０．０５）で溶出するシリカのＦＣＣによって精製し、表題化合物（３．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３に対する質量計算値２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８３～３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１４～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２２～１．１３（ｍ、３Ｈ）。同じ精製からの追加的画分を回収して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｒ，３ｒ）－３－アミノ－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキシラート（５５０ｍｇ）を、黄色油状物として得た。
中間体６：（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518515000052
工程Ａ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（中間体５、１５．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、－１０℃でトリホスゲン（７．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中溶液を滴下して添加し、室温で１時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９．０ｇ、収率５２％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４に対する質量計算値２４１．１；ｍ／ｚ実測値、２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。ＴＦＡ（６０ｍＬ、７８４ｍｍｏｌ）に、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（６．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、分割して０℃で添加し、反応混合物を室温で、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物を、白色粉末として得た（４．３ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ４に対する質量計算値１８５．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５３～２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３２～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体７：（２ｓ，４ｓ）－８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518515000053
工程Ａ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキシラート。ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキシラート（中間体５、３．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、水及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、収率６６％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ５に対する質量計算値３１５．２；ｍ／ｚ実測値、３３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９１～２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３０～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１８～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
工程Ｂ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アセチル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシラート。ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキシラート（３．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（４．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１０℃で添加した。反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率８５％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ５に対する質量計算値３１３．１９；ｍ／ｚ実測値、３３６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２９（ｓ、１Ｈ）、２．９３～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２５～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２～１．３６（ｍ、９Ｈ）。
工程Ｃ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブタンカルボキシラート。ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アセチル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシラート（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、－４０℃で滴下して添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率２４％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ５に対する質量計算値３２９．２；ｍ／ｚ実測値、１７４．２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ－Ｂｏｃ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１１～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３０～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。
工程Ｄ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブタンカルボキシラート。ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブタンカルボキシラート（６５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム及びＤＣＭを添加した。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を（４３０ｍｇ、収率９５％）を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３に対する質量計算値２２９．２；ｍ／ｚ実測値、２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート。ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブタンカルボキシラート（６３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７７０μＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に－１０℃でトリホスゲン（２８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液を、滴下して添加し、室温で１時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのＦＣＣ（ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率７４％）を、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４に対する質量計算値２５５．２；ｍ／ｚ実測値、２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．２８～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
工程Ｆ：（２ｓ，４ｓ）－８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。ＴＦＡ（５．２ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）に、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（５２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、分割して０℃で添加し、反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物を白色粉末として得た（３３０ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１３ＮＯ４に対する質量計算値１９９．１；ｍ／ｚ実測値、２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、２．７６～２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３３～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
中間体８：４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000054
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート。オーブン乾燥した耐圧バイアル中で、Ｎ－ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（２００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－メチルフェノール（１４６ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（３３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（５５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＦ４（４２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、及びＭｎ（８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これを、無水ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中に加え、４－エチルピリジン（４３μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素（Ｎ２）でパージし、６０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を得た（１１６ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３に対する質量計算値２９１．２；ｍ／ｚ実測値、２３６．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ブロモジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート。オーブン乾燥したフラスコ中でＮ２下、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。これに、ＮａＨ（７１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温に温め、１．５時間撹拌した。０℃に冷却後、ＣＢｒ２Ｆ２（０．２９ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中溶液を、滴下して添加し、これを室温で、３時間撹拌した。０℃まで再び冷却してＫＯｔＢｕ（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加してから、８０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率２３％）を得た。
工程Ｃ：４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ブロモジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、－７８℃で、ＡｇＢＦ４（５２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。得られた混合物をＰＴＦＥフィルタを通してＭｅＯＨにより濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、それを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯに対する質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート。
Figure 2023518515000055
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート。２－アミノ－３－ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１ｍＬ、７．１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ、事前にＮ２スパージ）中溶液を、封止した耐圧力バイアル中で、１００℃、Ｎ２下で加熱した。１５時間後、反応物を室温に冷却し、混合物を、ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、表題化合物を、茶色油状物として得た（２０９ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値３０１．２；ｍ／ｚ実測値、３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．８ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温、Ｎ２下で、シリンジを介して滴下して添加した。得られた溶液を７０℃に１６時間加熱した。次いで、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た（９３ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値３０１．２；ｍ／ｚ実測値、３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000056
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに使用して調製した。
中間体１１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－ブロモピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000057
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（２１０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の塩酸（ＨＣｌ）（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に再溶解させ、これに、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１７９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。これを、室温で、２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによりＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（１１７ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３に対する質量計算値３１６．０；ｍ／ｚ実測値、３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000058
工程Ａ：１－ベンジル－４－ブロモ－３－メチルピリジン－１－イウムブロミド。４－ブロモ－３－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．４１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、一晩、７０℃で撹拌した。反応混合物をヘキサンで洗浄し、減圧下で濃縮し、精製せずに、直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮに対する質量計算値２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６２．０［Ｍ］＋。
工程Ｂ：１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。工程Ａからの１－ベンジル－４－ブロモ－３－メチルピリジン－１－イウムブロミドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。撹拌しながらゆっくりと、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）のよって精製して、表題化合物を得た（３８１ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮに対する質量計算値２６５．０；ｍ／ｚ実測値、２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３：４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン。
Figure 2023518515000059
４－ブロモ－３－メチルピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルボロン酸（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（２４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中に加え、反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。水層を、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（８０５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎに対する質量計算値２２５．２；ｍ／ｚ実測値、２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピリジン。
Figure 2023518515000060
表題化合物を４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン（中間体１３）と同様にして、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルボロン酸を３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルボロン酸の代わりに用い、かつ４－ブロモ－２－メチルピリジンを、４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎに対する質量計算値２２５．２；ｍ／ｚ実測値、２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン。
Figure 2023518515000061
表題化合物を４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン（中間体１３）と同様にして、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルボロン酸の代わりに用い、かつ４－ブロモ－２－メチルピリジンを４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎに対する質量計算値２３７．１；ｍ／ｚ実測値、２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピリジン。
Figure 2023518515000062
表題化合物を４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン（中間体１３）と同様にして、４－ブロモ－２－メチルピリジンを４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎに対する質量計算値２２５．２；ｍ／ｚ実測値、２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピリジン。
Figure 2023518515000063
表題化合物を４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン（中間体１３）と同様にして、ビフェニル－３－ボロン酸を３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎに対する質量計算値２４５．１；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000064
表題化合物を１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２）と同様にして、４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピリジン（中間体１３）を４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎに対する質量計算値３１９．２；ｍ／ｚ実測値、３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000065
表題化合物を１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２）と同様にして、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピリジン（中間体１４）を４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎに対する質量計算値３１９．２；ｍ／ｚ実測値、３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。アルケン異性体は、明確には決定されなかった。
中間体２０：１－ベンジル－６－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000066
表題化合物を１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２）と同様にして、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン（中間体１５）を４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎに対する質量計算値３３１．２；ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。アルケン異性体は、明確には決定されなかった。
中間体２１：１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000067
表題化合物を１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２）と同様にして、４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピリジン（中間体１６）を４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎに対する質量計算値３１９．２；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。アルケン異性体は、明確には決定されなかった。
中間体２２：４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－ベンジル－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
Figure 2023518515000068
表題化合物を１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２）と同様にして、４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピリジン（中間体１７）を４－ブロモ－３－メチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎに対する質量計算値３３９．２；ｍ／ｚ実測値、３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000069
１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１８、２７０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に加えた。反応容器を脱気し、Ｈ２を充填した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく、後続の変換で直接用いた（１８３ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２５Ｎに対する質量計算値２３１．２；ｍ／ｚ実測値、２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン。
Figure 2023518515000070
表題化合物をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）と同様にして、４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－ベンジル－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１９）を１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１８）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎに対する質量計算値２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン。
Figure 2023518515000071
表題化合物（４種類のジアステレオマーの混合物）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）と同様にして、１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１９）を１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１８）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎに対する質量計算値２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン。
Figure 2023518515000072
表題化合物（４種類のジアステレオマーの混合物）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）と同様にして、１－ベンジル－６－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体２０）を１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１８）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎに対する質量計算値２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン。
Figure 2023518515000073
表題化合物（４種類のジアステレオマーの混合物）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）と同様にして、１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体２１）を１－ベンジル－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１８）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎに対する質量計算値２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000074
工程Ａ：１－ベンジル－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。１－ベンジル－４－ブロモ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（中間体１２、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジオキサン中に加え、反応混合物をＮ２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯに対する質量計算値３４７．２；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。１－ベンジル－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中に加えた。反応容器を脱気し、Ｈ２を充填し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率１０７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯに対する質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000075
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎに対する質量計算値２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000076
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯに対する質量計算値２７３．１；ｍ／ｚ実測値、２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000077
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて、かつ一晩の代わりに４８時間撹拌して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯに対する質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000078
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて、かつ一晩の代わりに４８時間撹拌して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ４ＮＯに対する質量計算値２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000079
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて、かつ工程Ｂで反応混合物を５日間撹拌して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎに対する質量計算値２４３．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：（ラセミ）－（ｃｉｓ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。
Figure 2023518515000080
表題化合物をｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）と同様にして、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに用いて、かつ工程Ｂで反応混合物を５日間撹拌して調製した。
実施例１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000081
オーブン乾燥した耐圧バイアル中で、（２ｓ，４ｓ）－２－（４－ブロモピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（中間体１１、３１．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン（２５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（７．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＦ４（５．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＭｎ（１１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これを無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に加え、４－エチルピリジン（５．７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、Ｎ２でパージし、６０℃で１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000082
表題化合物を実施例１と同様にして、１－ブロモ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．８８～６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000083
表題化合物を実施例１と同様にして、２－ブロモ－１－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１１～７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０４～６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８５～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000084
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート。オーブン乾燥した耐圧バイアル中で、Ｎ－ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＦ４（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＭｎ（１２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これを無水ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中に加え、４－エチルピリジン（６．４μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、Ｎ２でパージし、６０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのＦＣＣ（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、表題化合物を得た（３１ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２に対する質量計算値３４３．２；ｍ／ｚ実測値、２８８．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリド。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．２３ｍＬ）を添加した。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎに対する質量計算値２７９．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ－Ｃｌ］＋。
工程Ｃ：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドをＤＭＦ（０．６ｍＬ）に加え、これに、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で、１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによりＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４５～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．９１～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９６～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２５～２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８２～２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９０～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000085
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000086
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４～７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｐ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000087
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１４～７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０５～６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９９～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８９～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000088
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１５～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000089
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０９～６．９９（ｍ、４Ｈ）、４．７８～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６５～１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９８～０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６９～０．６２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000090
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０～７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．８２～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000091
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９３～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１２（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000092
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000093
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000094
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２８～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２１～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
実施例１５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000095
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄｑ、Ｊ＝１１．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１６：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000096
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４８～２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４２～２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２８～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000097
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０９～７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０４～６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４２～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６７～１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９９～０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７１～０．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１８：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000098
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０～７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．５０～２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．４４～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000099
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－３－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０５～６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９２～６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８８～６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９４～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例２０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000100
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１９～７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４１～３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１７～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５７～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000101
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１４～７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８７～６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．７９～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２２：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000102
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｐ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４４～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例２３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000103
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９８～６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９２～６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６８～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．００～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７３～０．６２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000104
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソールを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．００～６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０～６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000105
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－シクロブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｐ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３８～２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２０～１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000106
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000107
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７７～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８６～０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．７４～０．６９（ｍ、２Ｈ）。
実施例２８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000108
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ実測値、３６０．２［Ｍ＋Ｈ－Ｆ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．６７～１．４９（ｍ、２Ｈ）。
実施例２９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000109
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモ－５－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．７９～６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄｔ、Ｊ＝９．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９７～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例３０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000110
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９１～６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８１～６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３１～２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．９４～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000111
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．８８～６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例３２：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000112
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例３３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000113
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモ－４－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０１～６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９３～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．４９（ｍ、２Ｈ）。
実施例３４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，４－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000114
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－ｏ－キシレンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．９、１３．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９３～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000115
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７７～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例３６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000116
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－クロロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９～７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１５～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９４～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例３７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000117
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１０～７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０１～６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２０～２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソプロポキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000118
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－イソプロポキシベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６～６．６６（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．７７～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例３９：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000119
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４３～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８６～０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７４～０．６７（ｍ、２Ｈ）。
実施例４０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000120
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８７～０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．７５～０．６９（ｍ、２Ｈ）。
実施例４１：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000121
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３～５．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４４～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８８～０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７５～０．６８（ｍ、２Ｈ）。
実施例４２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000122
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－１Ｈ－インデンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２９．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２９．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１～６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８９～６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．５９～６．５１（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１９～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000123
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモ－ｏ－キシレンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１２～７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０６～７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９０～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例４４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000124
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－フルオロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ実測値、３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．００～６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７～２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９３～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例４５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000125
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルピリジンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３６～８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
実施例４６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000126
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－クロロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例４７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000127
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－ｍ－キシレンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０３～６．９６（ｍ、３Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８６～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例４８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000128
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモジフェニルエーテルを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０２～６．９２（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例４９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000129
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５～６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８９～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例５０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000130
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１～７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．６９～１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９～０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７１～０．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例５１：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000131
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモジフェニルエーテルを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９８～６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４５～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例５２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000132
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２１～２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例５３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000133
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－フェノキシベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値は、４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１３～７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８～６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例５４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000134
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－クロロトルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｄｑ、Ｊ＝１２．９、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000135
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－３－メトキシベンゾトリフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000136
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３０～７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９２～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000137
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモビフェニルを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９０．２；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５８～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６～１．５４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000138
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）アニソールを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０９～７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．１７～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１～１．３９（ｍ、２Ｈ）。
実施例５９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000139
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値、４０７．２；ｍ／ｚ実測値、４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２１～８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０１～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８３～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例６０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000140
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４３２．１；ｍ／ｚ実測値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000141
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．０６（ｍ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000142
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４３２．１；ｍ／ｚ実測値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｐ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000143
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）トルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３～７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９０～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例６４：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000144
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｄｑ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４４～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000145
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０３～６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１～６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８６～１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５８～１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９５～０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６８～０．６２（ｍ、２Ｈ）。
実施例６６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000146
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－クロロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔｔ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例６７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000147
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－ジフルオロメトキシ－１－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０～６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９４～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例６８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000148
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－フルオロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｑ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、９Ｈ）。
実施例６９：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000149
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）トルエンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２～７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝１０．１、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４～２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例７０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000150
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９５～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例７１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000151
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０５～６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝７４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例７２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000152
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－ブロモ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０～３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例７３：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000153
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－クロロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２に対する質量計算値、４０２．２；ｍ／ｚ実測値、４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４３～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２９～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例７４：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000154
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４３０．１；ｍ／ｚ実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｐ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、１Ｈ）、２．６１～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．３９（ｍ、２Ｈ）。
実施例７５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロポキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000155
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－シクロプロポキシベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０１～６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７４～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．７９～０．７２（ｍ、４Ｈ）。
実施例７６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000156
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２～３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０９～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝８．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３～１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例７７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000157
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、３－ブロモフェニル硫黄ペンタフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓに対する質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６４～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１２．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５５～２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．５２（ｍ、２Ｈ）。
実施例７８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000158
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモフェニル硫黄ペンタフルオリドを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓに対する質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７３～７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例７９：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000159
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－フルオロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２に対する質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８７～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１３～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４２～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、９Ｈ）。
実施例８０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000160
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－イソブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｓ、４Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．９５～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６～１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例８１：（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000161
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体６）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｔ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４８～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８６～０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７４～０．６８（ｍ、２Ｈ）。
実施例８２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000162
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－オールを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１～７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
実施例８３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000163
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－イソブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｔ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例８４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000164
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オールを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、５Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
実施例８５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，５－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000165
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－ｍ－キシレンを、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１４～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｐｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．９３～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例８６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000166
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９～３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７４～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例８７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000167
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、（４－ブロモフェニル）トリメチルシランを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対する質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５１～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２０～７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．１９～３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、９Ｈ）。
実施例８８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000168
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジメチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３６０．２；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８～２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７７～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｔｔ、Ｊ＝９．９、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６～１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例８９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000169
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、２，５－ジメチルブロモベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８８～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例９０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－エチル－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000170
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－２－エチル－１－フルオロベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３６０．２；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７～６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５～２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．５３～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000171
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－メチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．６９～６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例９２：（２Ｓ＊，４ｓ，８Ｒ＊）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000172
表題化合物を、（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例８１）の超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ、５μｍ、２５０×２１ｍｍ；移動相：０．２％ＴＥＡを有する３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２）による単離を介して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔｔ、Ｊ＝８．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４８～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８６～０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７５～０．６８（ｍ、２Ｈ）。
実施例９３：（２Ｒ＊，４ｓ，８Ｓ＊）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000173
表題化合物を、（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例８１）の超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ、５μｍ、２５０×２１ｍｍ；移動相：０．２％ＴＥＡを有する３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２）による単離を介して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔｔ、Ｊ＝１３．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔｔ、Ｊ＝８．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４８～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、０．８７～０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．７４～０．６９（ｍ、２Ｈ）。
実施例９４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000174
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－（トリメチルシリル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対する質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
実施例９５：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000175
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、（４－ブロモフェニル）トリメチルシランを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２０～７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４４～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
実施例９６：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000176
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－３－イソブチルベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２～６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例９７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000177
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシベンゼンを、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４～６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．６２～３．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．１７～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５２～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
実施例９８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000178
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例９９：（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000179
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１００：（ラセミ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000180
表題化合物を実施例４と同様にして、工程Ａで、１－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブチル）ベンゼンを１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、かつ工程Ｃで、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１４～７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４２～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000181
表題化合物を実施例４の工程Ｂ及び工程Ｃと同様にして、工程Ｂで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体９）をｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２４～８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．２１～６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６～３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２２～２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．６４（ｍ、３Ｈ）。
実施例１０２：（２ｓ，４ｓ）－２－［４－（６－フルオロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－６－オキサ－８－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2023518515000182
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（６－フルオロベンゾフラン－３－イル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４に対する質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０～２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝２５．４、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１０３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000183
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000184
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（ベンゾフラン－２－イル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５３～７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６７～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８４～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２４～３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．５９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ナフタレン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000185
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（２－ナフチル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８４～７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６３～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２５～３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５８～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０８～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．５４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－インドール－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000186
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドールを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値、３５３．２；ｍ／ｚ実測値、３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５６～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２６～６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２～３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８４～２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．６６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000187
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（メチルチオ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000188
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－メチルスルファニル－フェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓに対する質量計算値、３６０．２；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８７～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９６～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２２～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９６～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000189
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）アニリンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値、３５７．２；ｍ／ｚ実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１３～７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８４～６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１５～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．７４～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（５－クロロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000190
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（５－クロロ－１－ベンゾフラン－２－イル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４に対する質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．３６～６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．７３～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９３～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５５～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．５７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000191
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－フェニルピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３１４．２；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000192
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－メチルフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１６～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９７～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000193
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（ナフタレン－１－イル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０～７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．９２～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９８～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９２～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000194
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－フルオロフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３３２．２；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１７～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０３～６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000195
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（３－クロロフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０８～７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２２～２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｏ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000196
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（２－メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１～７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９０～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000197
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－エチルフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．５３～２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２９～１．１８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１１８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000198
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（３－トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５２～７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８５～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000199
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３３２．２；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２４～７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０６～６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２０～２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000200
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（３－フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３３２．２；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１～７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９９～６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２１：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000201
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－クロロフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５～２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２２：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｍ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000202
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（３－メチルフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６～７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１～６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１７～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７７～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２３：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000203
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１３～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８８～６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１６～２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５３～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000204
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．８１～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１２５：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000205
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用い、かつ（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８３～４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８７～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．４９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２６：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（５－クロロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000206
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（５－クロロ－１－ベンゾフラン－２－イル）ピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用い、かつ（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４７～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１～７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４１～５．９９（ｍ、２Ｈ）、４．７０～４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９～２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７～２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１８～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２７：（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000207
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用い、かつ（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７９～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４４～２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２６～２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１２８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－メチル－４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000208
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－メチル－４－フェニルピペリジンを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８１～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２～２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
実施例１２９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000209
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、６－クロロ－３－（４－ピペリジニル）－１，２－ベンゾイソキサゾール塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４に対する質量計算値、３８９．１；ｍ／ｚ実測値、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｔｔ、Ｊ＝１１．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１１～２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．８０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000210
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４に対する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０４～７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４９～７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３～３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０９～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．８２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３１：（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000211
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用い、かつ（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体６）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｔｔ、Ｊ＝８．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９～２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５０～２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１３２：（２Ｓ＊，４ｓ，８Ｒ＊）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000212
表題化合物を、（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１３１）の超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４、５μｍ、２５０×２１ｍｍ；移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）による単離を介して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１３～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔｔ、Ｊ＝８．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４７～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１３３：（２Ｒ＊，４ｓ，８Ｓ＊）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000213
表題化合物を、（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１３１）のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４、５μｍ、２５０×２１ｍｍ；移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）による単離を介して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔｔ、Ｊ＝１３．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔｔ、Ｊ＝８．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４７～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１３４：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８，８－ジメチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000214
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用い、かつ（２ｓ，４ｓ）－８，８－ジメチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体７）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９８．３；ｍ／ｚ実測値、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．４３～２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１３５：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000215
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－クロロフェニル）－４－メチル－ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７８～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１～２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１３６：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000216
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾールを４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄｔ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６９～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔｔ、Ｊ＝１１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９２～１．７８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３７：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－メチル－４－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000217
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－メチル－４－（ｐ－トリル）ピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、５．９６～５．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８２～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１３８：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－フルオロ－４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000218
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－フルオロ－４－フェニルピペリジン塩酸塩を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３３２．２；ｍ／ｚ実測値、３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２～７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．７０～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７４～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２～３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．７８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000219
表題化合物を実施例４の工程Ｃと同様にして、４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体８）を４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イウムクロリドの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０～７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０３～６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５１～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９５～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４０：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－４－エチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000220
ＴＥＡ（４０μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、４－（４－クロロフェニル）－４－エチルピペリジン塩酸塩（２５．１ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１５．０ｍｇ、８７．６μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１．３ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）のＤＭＡ（８７６μＬ）中の撹拌している０℃の混合物に滴下して添加した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌してから、水で希釈した。逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得た（２５．３ｍｇ、６７．１μｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に対する質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．３９～７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．６０～２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２４～２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７３～１．５６（ｍ、４Ｈ）、０．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４１：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000221
（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、１０分間撹拌した。ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体１２、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０～１００％ＡＣＮ／水、ＮＨ４ＯＨモディファイア）によって精製し、表題化合物を得た（９．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４６～２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．２２～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．７０～０．６１（ｍ、３Ｈ）。
実施例１４２：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000222
ラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１、５４．４ｍｇ）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺカラム、７０％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ、１５％ｉＰｒＯＨ、０．２％イソプロピルアミンの溶離液）を用いて分割して、表題化合物を得た（２０．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７５％、ｅｅ１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４２～２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８３～２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２２～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．７２～０．５８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１４３：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000223
ラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１、５４．４ｍｇ）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺカラム、７０％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ、１５％ｉＰｒＯＨ、０．２％イソプロピルアミンの溶離液）を用いて分割して、表題化合物を得た（２１．７ｍｇ、０．０５６、収率８０％、ｅｅ８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５～２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．８３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５９～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３５～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４４：（ラセミ）－（２ｒ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000224
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３８２．３；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０１～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３～２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７０～２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．４４～２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．２９～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１９～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４５：（ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000225
表題化合物をラセミ（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２５）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．０８～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１４～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３８～２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．２６～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．２８～１．１６（ｍ、３Ｈ）。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。
実施例１４６：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000226
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体２８）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８～７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２２～６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．７８～２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．６０～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６～１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．６３（ｍ、３Ｈ）。
実施例１４７：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000227
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体３０）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２４）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４２６．２；ｍ／ｚ実測値、４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１６～７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０１～６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９８～６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７８～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．６０～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０～２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７１～０．５９（ｍ、３Ｈ）。
実施例１４８：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000228
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（中間体２９）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５０～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０～７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５４～６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９６～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０２～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２３～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２９～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．６２（ｍ、３Ｈ）。
実施例１４９：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000229
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体３１）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２～７．０９（ｍ、４Ｈ）、５．８５～５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９６～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２～２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．７７～２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２２～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．６１（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５０：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000230
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（中間体３２）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０１～６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．７６～５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８９～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４１～４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４１～２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７３～２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２２～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．７３～０．６０（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５１：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000231
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（中間体３３）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６１～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．８１～５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９４～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４６～２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７９～２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２４～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．７２～０．５９（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５２：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000232
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（中間体１０）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３９～７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２５～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１～７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８４～５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８９～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３～２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７６～２．４１（ｍ、７Ｈ）、２．２４～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．５５（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５３：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000233
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（中間体３４）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．８６～５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９４～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４３～２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７４～２．４２（ｍ、７Ｈ）、２．２２～２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．６７～０．６１（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５４：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000234
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン（中間体２４）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５９～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４１～７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１４～７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８１～５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９４～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５～２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７４～２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．２７～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７８～０．６４（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５５：（ラセミ）－（２ｒ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000235
表題化合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、ラセミ体のｃｉｓ－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン（中間体２４）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用い、かつ（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、４０２．２；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４９～７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．１５～７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９３～５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９２～４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４２～２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７６～２．００（ｍ、１１Ｈ）、１．８３～１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５６：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000236
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２６）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ溶離液、次いでＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラム、９３％ＣＯ２、７％ＭｅＯＨ溶離液）を介して２回分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝９８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７２～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．３、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５～２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５７：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000237
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２６）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ溶離液、次いでＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラム、９３％ＣＯ２、７％ＭｅＯＨ溶離液）を介して２回分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５９～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．１、７．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５６～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８６～１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５８：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000238
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２６）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ溶離液、次いでＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラム、９３％ＣＯ２、７％ＭｅＯＨ溶離液）を介して２回分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２３～６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１２～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２３～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３５～２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８０～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．６４～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．１９（ｍ、３Ｈ）。
実施例１５９：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000239
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２６）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ溶離液、次いでＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラム、９３％ＣＯ２、７％ＭｅＯＨ溶離液）を介して２回分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２～６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１６～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２１～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３５～２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４３～１．１８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１６０：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000240
ラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ、４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１５４、７６ｍｇ）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（Ｌｕｘ－３ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラム、５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ溶離液）を使用して分割して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７４％、ｅｅ１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５９～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．１４～７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．４３～６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９２～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４６～２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８０～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５９～２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８１～１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．７１～０．６７（ｍ、３Ｈ）。
実施例１６１：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000241
ラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１５４、７６ｍｇ）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（Ｌｕｘ－３ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラム、５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ溶離液）を使用して分割して、表題化合物を得た（２８．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７６％、ｅｅ１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．１６～７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５１～６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９６～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４４～２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．６０～２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．７５～０．６５（ｍ、３Ｈ）。
実施例１６２：（ラセミ）－（２ｓ，４Ｒ）－２－（（２ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000242
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２７）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＩＧカラム、４０％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ２、０．１％ジエチルアミン溶離液）を介して分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２９～７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．８８～５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１０～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４１～４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２２～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７～２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．８０～２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．９８～１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３５～１．２４（ｍ、１２Ｈ）。
実施例１６３：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000243
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４５）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２溶離液）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．０８～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、２．０６～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６４：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000244
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４５）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２溶離液）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．８８～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０９～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１９～３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３２～２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５７～１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３７～１．２２（ｍ、１２Ｈ）。
実施例１６５：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000245
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４５）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２溶離液）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．０８～２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６６：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000246
（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４５）の試料を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２溶離液）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９１～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１１～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４１～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１９～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３４～２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７６～２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．５８～１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３５～１．２３（ｍ、１２Ｈ）。
実施例１６７：（２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000247
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２７）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＩＧカラム、４０％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ２、０．１％ジエチルアミン溶離液）を介して分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２９～７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０２～６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０４～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６８：（２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000248
表題化合物のジアステレオマーの混合物をラセミ体の（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（実施例１４１）と同様にして、４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（中間体２７）をラセミ体のｃｉｓ－３－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン（中間体２３）の代わりに用いて調製した。この混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＩＧカラム、４０％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ２、０．１％ジエチルアミン溶離液）を介して分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１～７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３～６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０～２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｔｄｄ、Ｊ＝１２．０、１０．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０６～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６９：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023518515000249
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート。オーブン乾燥したフラスコ中でＮ２下、２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１４４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に加え、－７８℃に冷却した。この反応混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３７ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で、１時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、表題化合物を得た（１１５ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値、３３４．２；ｍ／ｚ実測値、３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート。ピリジン（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＤＭＡＰ（１．９ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２１μＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３１６．２；ｍ／ｚ実測値、３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（４７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１０重量％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２でパージして、室温で１６時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値、３１８．２；ｍ／ｚ実測値、３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１．２ｍＬ）中の溶液を４５℃で、１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた表題化合物を更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２に対する質量計算値、２１８．２；ｍ／ｚ実測値、２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン（３７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．６９～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０２～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
生物学的データ
ＭＧＬのインビトロ活性を測定するために使用されるアッセイは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３（脂肪酸アミド加水分解酵素の活性の判定に適合する、ハイスループットのアッセイ。Ｗｉｌｓｏｎ ＳＪ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｂａｒｂｉｅｒ ＡＪ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３ Ｊｕｌ １５；３１８（２）：２７０－５．）に記載されている別のセリンヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に使用されるアッセイを採用している。このアッセイは、ＨｅＬａ細胞から内因的に発現したＭＧＬを試験化合物と組み合わせ、［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールを添加し、１時間インキュベートした後、活性炭フィルタを通過した、切断された［１，３－３Ｈ］－グリセロールの量を測定することからなる。カーボンフィルタを通過する、切断されたトリチウム標識したグリセロールの量は、特定のウェル／試験条件でのＭＧＬ酵素の活性に比例する。
このアッセイの標準条件では、３００ｎＭ［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールをＨｅＬａ細胞由来のヒトＭＧＬ及び試験化合物と１時間混合し、その後、反応物を活性炭を通して濾過し、通過画分中のトリチウムを測定する。スクリーニングモードにおける試験化合物濃度は１０μＭであり、ＩＣ５０アッセイにおける化合物の最高濃度は経験的に決定される。ＭＧＬは、ＨｅＬａ細胞／細胞ホモジネートの主要なヒドロラーゼである。
Figure 2023518515000250
Figure 2023518515000251
Figure 2023518515000252
Figure 2023518515000253
Figure 2023518515000254
Figure 2023518515000255
Figure 2023518515000256

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518515000257
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｒ３は、
    （ｉ）フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリールであって、各々は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣ１～６アルキル、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＮＲａＲｂ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから選択される、１個、２個、又は３個の置換基で、任意選択で置換された、フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール（ここで、各シクロアルキル、フェニル、又はピリジルが、１個又は２個のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロ基で、任意選択で置換されるか；又は前記フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール上の、２個の隣接した環置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合単環式Ｃ５～６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し、各環が、１個又は２個のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロ基で、任意選択で置換され；
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルである）、
    （ｉｉ）Ｃ１～４アルキル又はハロで、任意選択で置換された、二環式ヘテロアリール、及び
    （ｉｉｉ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロで、任意選択で置換された、Ｃ３～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518515000258
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｒ３は、
    （ａ）フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルから、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニル；及び
    （ｂ）Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；ナフチル；
    Figure 2023518515000259
     から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  3. ＸはＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＸはＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３は、フェニル；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＦ５、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、又はＳｉ（ＣＨ３）３から、各々独立して選択される、１個、２個、又は３個のメンバーで置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３は、
    Figure 2023518515000260
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３は、４－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメトキシフェニル、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、又は３－（１－メチルシクロプロピル）フェニルである、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４は、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５ａは、ＣＨ３であり、Ｒ５ｂは、Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Figure 2023518515000261
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  18. Figure 2023518515000262
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  19. Figure 2023518515000263
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  20. Figure 2023518515000264
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  21. Figure 2023518515000265
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  22. （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，４－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソプロポキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－シクロプロポキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，５－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－エチル－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２Ｓ＊，４ｓ，８Ｒ＊）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２Ｒ＊，４ｓ，８Ｓ＊）－８－メチル－２－（４－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（３－イソブチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－［４－（６－フルオロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－６－オキサ－８－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ナフタレン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（１Ｈ－インドール－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（メチルチオ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（５－クロロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｏ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ｍ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（５－クロロベンゾフラン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－メチル－４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２Ｓ＊，４ｓ，８Ｒ＊）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２Ｒ＊，４ｓ，８Ｓ＊）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８－メチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－８，８－ジメチル－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－メチル－４－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－フルオロ－４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－４－エチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｒ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｒ，４Ｓ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （ラセミ）－（２ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｒ＊）－２－（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４Ｓ＊）－２－（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及び
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
    から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  23. （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、
    （２ｒ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及び
    （２ｓ，４ｓ）－２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
    から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  24. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023518515000266
     （式中、
    Ｒ３は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルから、各々独立して選択された１個又は２個のメンバーで置換されたフェニル；及び
    （ｂ）
    Figure 2023518515000267
     から選択され、
    Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  25. 式（ＩＢ）：
    Figure 2023518515000268
     （式中、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
    Ｒ３は、
    （ａ）フェニル；Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及び
    Figure 2023518515000269
     から、各々独立して選択された、１個、２個又は３個のメンバーで置換されたフェニル；並びに
    （ｂ）
    Figure 2023518515000270
     から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、
    Ｒ５ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  26. 式（ＩＣ）：
    Figure 2023518515000271
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
    環Ａは、
    Figure 2023518515000272
     から選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  27. 式（ＩＤ）：
    Figure 2023518515000273
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
    Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、フェニル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ピリジル、及び
    Figure 2023518515000274
     から選択され、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、
    Ｒ５ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣＨ３である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  28. （Ａ）治療有効量の、請求項１、２、又は２２～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、
    （Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  29. 前記化合物は、請求項２２に記載の化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はこれらと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項１、２、又は２２～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
  31. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害、若しくは状態は、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌、及び眼の状態から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害、若しくは状態は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、及び双極性障害から選択される、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害、若しくは状態は、炎症性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
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