JP2023518556A - モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアミノシクロブタン - Google Patents

モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアミノシクロブタン Download PDF

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ケー． アメリクス，マイケル
ガルシア－レイナガ，パブロ
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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Abstract

式（Ｉ）のアミノシクロブタン化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、それを含有する医薬組成物、並びに疼痛、精神障害、神経障害に関連するもの（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、双極性障害を含むが、これらに限定されない）、癌、及び眼の状態などのＭＧＬ調節に関連する疾患状態、障害、及び状態を治療する方法を含む、それを使用する方法：式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義される。【化１】TIFF2023518556000128.tif21128

Description

本発明は、ＭＧＬ調節特性を有する特定のアミノシクロブタン化学実体、これらの化学実体を含む医薬組成物、これらの化学実体を調製するための化学的プロセス、及び対象、特にヒトにおけるＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
大麻及びΔ９－テトラヒドロカンナビノールの類似体は、民間療法の時代から治療目的で使用されてきた。エンドカンナビノイド系は、２つのＧタンパク質結合受容体である、カンナビノイド受容体タイプ１（cannabinoid receptor type 1、ＣＢ１）（Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１－４）及びカンナビノイド受容体タイプ２（cannabinoid receptor type 2、ＣＢ２）（Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１－５）からなる。ＣＢ１受容体は、脳で発現される最も豊富なＧタンパク質結合受容体のうちの１つである（Ｈｅｒｋｅｎａｍｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７（５），１９３２－１９３６）。ＣＢ１はまた、肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で末梢性発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９－１４０）。ＣＢ２は主に、単球などの免疫細胞において（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３－Ｈ１１３４）、並びに、特定の条件（炎症）下では脳において（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７－２８５）、及び骨格筋において（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５－１１０）、及び心筋において（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６－２５２）発現する。
１９９２年に、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＡＥＡ又はアナンダミド）がカンナビノイド受容体の内因性リガンドであることが判明した（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６－９）。その後、２－アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol、２－ＡＧ）も、カンナビノイド受容体の追加の内因性リガンドとして同定された（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７）。ラット脳内において、２－ＡＧの濃度は、アナンダミドの濃度よりも少なくとも１００倍高いことが報告された（Ｂｕｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（３），４２３－４２）。したがって、２－ＡＧは、脳内エンドカンナビノイド系においてアナンダミドよりも重要な生理学的役割を果たし得る（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．，２００２，Ｆｅｂ－Ｍａｒ，６６（２－３）：１７３－９２）。エンドカンナビノイド２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の完全アゴニストであり、一方、アナンダミドは、両方の受容体の部分アゴニストである（Ｓｕｇｕｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４５（５）：４０５－４６）。多くの古典的神経伝達物質とは異なり、エンドカンナビノイドは、逆行メカニズムを介してシグナル伝達する。それらは、シナプス後ニューロンにおける要求に応じて合成され、その後、シナプス前カンナビノイド受容体への結合後に急速に分解される（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００８，１０８（５）：１６８７－７０７）。モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬ、ＭＡＧリパーゼ及びＭＧＬとしても知られる）は、中枢神経系（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００９Ｊａｎ；５（１）：３７－４４；），Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）及び末梢組織（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９Ｊｕｌ ３１；１６（７）：７４４－５３）において２－ＡＧをアラキドン酸及びグリセロールに分解する原因となるセリンヒドロラーゼである。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（fatty acid amide hydrolase、ＦＡＡＨ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３－８８４）。ＭＧＬは、可溶性及び膜結合型の両方で存在する（Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，２００２，Ａｕｇ ６；９９（１６）：１０８１９－２４）。脳において、ＭＧＬは、高ＣＢ１受容体密度に関連する領域内で、シナプス前ニューロン（Ｓｔｒａｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，Ｄｅｃ；７６（６）：１２２０－７）及び星状細胞（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，Ｓｅｐ １５；２４（３７）：８０６８－７４）に位置する。野生型対照と比較して、ＭＧＬ発現の遺伝子破壊により、アナンダミド濃度に影響を及ぼすことなく、脳内２－ＡＧレベルの１０倍の増加を生じさせる（Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）。
したがって、ＭＧＬ調節は、カンナビノイド系を増強するための興味深い戦略を提供する。このアプローチの主要な利点は、エンドカンナビノイドが能動的に産生される脳領域のみが調節され、外来性ＣＢ１アゴニストに関連する副作用を潜在的に最小限に抑えることである。動物における共有結合阻害剤によるＭＧＬの薬理学的不活性化は、脳及び末梢組織において２－ＡＧ含有量を増加させ、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に依存する鎮痛、抗不安、及び抗炎症効果を生成することが見出されている（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ，５（１）：３７－４４；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９）：４９８－５０５；Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１７，Ｏｃｔ １，８２（７）：４８８－４９９；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６；Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ．，２０１７，Ｍａｙ，７６（Ｐｔ Ａ）：５６－６６；Ｂｅｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１８，Ａｐｒ ２６，８（１）：９２）。２－ＡＧシグナル伝達の終結におけるＭＧＬの役割に加えて、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、神経炎症に対するＣＢ１／２非依存性効果も促進する（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２０１１，Ｎｏｖ １１；３３４（６０５７）：８０９－１３）。ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、外傷性脳損傷（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１５，Ｍａｒ １；３２（５）：２９７－３０６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２０１５，Ｍａｒ ３１；３５（４）：４４３－４５３）、アルツハイマー病を含む神経変性（Ｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｊｕｎ ２８，１（６）：６１７－２３；Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１８，Ａｕｇ １５，２０７：３１４－３２２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｎｏｖ ２９，２（５）：１３２９－３９）、パーキンソン病（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，Ｎｏｖ １１，３３４（６０５７），８０９－１３；Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．，２０１７，Ｎｏｖ，１１０：１４－２４）、筋萎縮性側索硬化症（Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｓｅｐ １５，１２４：１５７－１６９）、多発性硬化症（Ｈｅｒｎａｄｅｚ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，２０１４，Ｄｅｃ ８，５３（５０）：１３７６５－７０；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６）、ハンチントン病（Ｃｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４３，２０５６－２０６３）、トゥレット症候群及びてんかん重積状態（Ｔｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．，２０１８，Ｊａｎ，５９（１），７９－９１；ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２０１５，Ｍａｙ；７７：２３８－４５）の動物モデルにおける炎症促進性プロスタノイドシグナル伝達の減少をもたらす。
したがって、カンナビノイド系を増強し、炎症誘発性カスケードを減弱させることにより、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、膨大な数の複雑な疾患の治療のための説得力のある治療アプローチを提供する。重要なことに、動物におけるＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール及び他のＣＢ１アゴニストで観察される神経行動学的効果の全範囲を生成するわけではない（Ｔｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０１７，Ｊａｎ １２，６０（１），４－４６；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９），４９２－７）。
エンドカンナビノイドの活性低下は、うつ病、不安、及び外傷後ストレス障害の治療のリスク因子である。何千年にもわたってヒトが大麻を使用してきたこと、及び、短期間ではあるがヒトがエンドカンナビノイドアンタゴニストであるリモナバントで治療されたことは、その仮説を支持する。２－ＡＧレベルは、大うつ病の個人で減少する（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２００８，Ｍａｒ；４１（２）：４８－５３；Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，２００９，Ｓｅｐ；３４（８）：１２５７－１２６２．）。低い循環２－ＡＧ濃度から、うつ病の罹患率を予測することができる（（Ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２，２３（５－６）：６８１－９０）。２－ＡＧの循環濃度の減少はこれまでに、外傷後ストレス障害（post-traumatic stress disorder、ＰＴＳＤ）の患者において見出されてきた（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３８（１２），２９５２～２９６１）。慢性ストレス要因に曝露された健康なボランティアは、２－ＡＧの循環濃度の漸進的な減少を示し、これは、ポジティブな感情度合いの減少が開始するのと相関していた（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６，６７（３），９２～９７）。ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニストであるリモナバントは、重度のうつ病及び自殺念慮の高い発生率のために市場から撤退している（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０，１７０６－１７１３）。したがって、ＭＧＬ調節因子は、気分障害、不安、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトラム障害、及びアスペルガー症候群の治療に有用である可能性を秘めている（Ｆｏｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０２０；１３０（４）：１７２８－１７４２，Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，３，１０８０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８ Ａｕｇｕｓｔ，２３（８）：１７９８－１８０６）。
カンナビノイド受容体アゴニストは、疼痛、痙縮、嘔吐、及び拒食症を治療するために臨床的に使用されている（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．，２００６，５７：５５３－７４；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊｕｎ；１３（３）：３２１－３１）。したがって、ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子はまた、これらの適応症に有用である。ＭＧＬは、有害な化学的疼痛、炎症性疼痛、温熱性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてＣＢ１依存性鎮痛効果を発揮する（Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，Ａｕｇ；１６３（７）：１４６４－７８；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ；５（１）：３７－４４）。ＭＧＬ遮断は、坐骨神経の慢性絞扼損傷を受けたマウスにおける、機械的及びアセトン誘導性冷感異痛を低減する（Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０）。ＭＧＬ阻害は、忍耐力の減少、便秘、及び大麻類似性の副作用を伴うオピエート節約事象をもたらす（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１６，Ａｐｒ；３５７（１）：１４５－５６）。ＭＧＬ遮断は、炎症性腸疾患のモデルにおいて保護剤となる（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０１１，Ａｕｇ；２５（８）：２７１１－２１）。ＭＧＬ阻害はまた、化学療法誘発性神経障害のマウスモデルにおける、パクリタキセル誘発性侵害受容性挙動及び炎症誘発性マーカーを逆転させる（Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１８，Ｊｕｌ；３６６（１）：１６９－１８）。ＭＧＬ阻害剤はまた、間質性膀胱炎のような膀胱の慢性炎症状態の治療にも潜在的に有用である（Ｃｈｉｎｎａｄｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｏｃｔ；１３１：１０９３２１）。
２－ＡＧ加水分解の阻害は、抗増殖活性及び前立腺癌細胞浸潤性の減少に働く（Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，Ｄｅｃ １５，６４（２４）：８８２６－３０；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，Ｊｕｌ １５，３３２（４）：１０２８－３３；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．，２０１１，Ｆｅｂ，９４（１－２）：３４－４３）。ＭＧＬは、侵襲性ヒト癌細胞及び原発性腫瘍においてアップレギュレートされ、癌の侵襲性を促進する腫瘍発生シグナル伝達脂質の合成のための、遊離脂肪酸の脂肪分解源を提供するという独特の役割を有する。したがって、媒介性エンドカンナビノイドシグナル伝達におけるＭＧＬの生理学的役割を超えて、癌におけるＭＧＬは、ヒト悪性癌細胞における腫瘍形成促進シグナル伝達脂質の合成のための、脂肪酸前駆体プールの調節において別個の役割を果たす。
ＭＧＬ遮断は、トガリネズミの嘔吐の塩化リチウムモデルにおいて鎮吐及び抗嘔吐効果を示す（Ｓｔｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，Ａｐｒ，１６５（８）：２４２５－３５）。
ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子は、アヘン剤の薬物依存性を調節する際に有用であり得る。ＭＧＬ遮断は、マウスのナロキソン誘発モルヒネ退薬症状の強度を低下させる。ＭＧＬ遮断はまた、モルヒネ依存性マウスの自発的退薬時の症状を弱めた（Ｒａｍｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１１，Ｏｃｔ，３３９（１）：１７３－８５）。
ＭＧＬ調節因子はまた、眼圧の上昇から生じる緑内障及び疾病状態を含むがこれらに限定されない眼の状態の治療にも潜在的に有用である（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１８，１１，５０）。
本発明の実施形態は、化学物質、それらを含む医薬組成物、それらを作製及び精製する方法、並びにＭＧＬ調節に関連する病状、疾患、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。本発明の更なる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化学物質を使用して、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象の治療方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
式（Ｉ）：
Figure 2023518556000002
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）各々任意選択でハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６ハロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＮＲａＲｂ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたフェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリールであって、各シクロアルキル、フェニル、若しくはピリジルが、任意選択で１つ若しくは２つのＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、若しくはハロ基で置換されたか、又は当該フェニル、ベンジル、若しくは単環式ヘテロアリールにおける２つの隣接する環置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合単環式Ｃ５－６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し、各環が、任意選択で１つ若しくは２つのＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、若しくはハロ基で置換され、
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルである、フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール；
（ｉｉ）任意選択でＣ１－４アルキル又はハロで置換された二環式ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）任意選択でＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、又はハロで置換されたＣ３－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルである）
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体が、本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023518556000003
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル（任意選択でＣ３－６アルキル）；Ｃ３－６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；各々独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＨ３又はＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル；ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル；並びに５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル
から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルである）
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１－４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2023518556000004
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１－４ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書で提供される教示を踏まえて、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、１～４個の環原子は独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子及び少なくとも１つの窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意に酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合している、上記に定義されるようなヘテロアリール基も包含する。
Figure 2023518556000005
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族であり、環原子のうちの１～４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、任意選択で別の環（芳香族又はヘテロ芳香族）に融合していてもよい環系を指す。例示的なヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023518556000006
「アリール」という用語は、環あたり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である）。
用語「フェニル」は、以下の部分：
Figure 2023518556000007
 を表す。
「２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル」という用語は、以下の部分：
Figure 2023518556000008
 を表す。
「ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル」という用語は、以下の部分：
Figure 2023518556000009
 を表す。
「５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル」という用語は、以下の部分：
Figure 2023518556000010
 を表す。
当業者は、上に列挙又は図示されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で結合されることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2023518556000011
当業者は、所与の環に対して１つを超えるそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が、他の全てから独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心がＲ－配置のみであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、立体中心がＳ－配置のみであることを意味する。本明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体結合の表記なく図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示された通りのものである。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供せず、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換が、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなる、又は必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ－ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐していようと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）を満たす脂肪族鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基の各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関して、例示的な特許請求の範囲の記載は、「Ｑ及びＲの各々が独立してＨ又はＦである」、又は「Ｑ及びＲの各々が独立して選択されるＨ及びＦである」として解釈される。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知である通り、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び二極性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識される通り、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。Ｓ１例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；Ｓ例がＳ２である；Ｓ例がＳ３である；Ｓ例がＳ１及びＳ２のうちの１つである；Ｓ例がＳ１及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ２及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ－Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これはｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１－Ｃ３は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「医薬的に許容される塩」は、無毒であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
単独であろうと、組み合わせであろうと、本発明の医薬的に許容される塩を含む本発明の化合物（総じて「活性剤」（複数可））は、本発明の方法においてＭＧＬ調節因子として有用である。ＭＧＬを調節するこのような方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化学物質の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＧＬ調節因子は阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどの、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらを患っている対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、本明細書に記載の活性剤を使用して、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらに罹患している対象を治療する方法に関する。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＭＧＬ受容体活性の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本発明の活性剤又は組成物の投与を指すことを意図する。治療には、疾患、障害、又は状態、あるいはＭＧＬ調節に関連するそのような疾患、障害、又は状態の１つ又は複数の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。「ＭＧＬにより調節される」という用語は、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＭＧＬ調節因子の投与による、疼痛に関連する疾患、状態、又は障害（炎症性疼痛を含む）、並びに精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。
用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語「影響」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を指す場合）、疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、若しくは障害の進行を予防することを含む。
本発明による治療方法では、そのような疾病、疾患若しくは状態に罹患している、又はそれと診断される対象に本発明による治療有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている対象において、全般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。有効量若しくは用量の本発明の活性薬剤を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はモダリティによって要求される場合）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本発明の１種若しくは２種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物とは別々に同時投与してもよく、本発明の活性薬剤と別々に共投与してもよく、又はこのような剤を本発明による医薬組成物に含めてもよい。例示的実施形態では、追加の有効成分は、別のＭＧＬ阻害剤又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＭＧＬ調節に関連する状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているものである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種若しくは２種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
標的を阻害することについて述べる場合、「有効量」とは、ＭＧＬ調節に影響を与えるのに十分な量を意味する。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が製剤されることが想定される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの活性剤を含む。
医薬組成物で一般に使用される医薬的に許容される賦形剤は、薬理学的組成物に添加される、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において、対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、医薬的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つ用に製剤され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に製剤されてもよい。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物を調製するために、活性剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように製剤されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために凍結乾燥させてもよく若しくは乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油で提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、薬剤を医薬担体と、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の濃度で混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（好適な担体も含有させておいたもの）などとして投与してもよい。
更なる実施形態において、本発明は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患している、又はこれを診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害の、治療、改善及び／又は予防に有用である。このような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療有効量の（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、疼痛、精神障害、神経障害、癌、及び眼の状態を引き起こす疾患、状態、又は障害を治療、改善、及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することによって、炎症性疼痛、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病又は双極性障害を治療、改善及び／又は予防するのに有用である。
１）疼痛；
炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含むが、これらに限定されない。
炎症性痛覚過敏／過敏症は炎症性疼痛の一種である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、及び鼻過敏症などの疾患、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、内臓刺激性の増強が存在する炎症性内臓痛覚過敏を治療、改善及び／又は予防するための方法に関するものであり、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与する工程を含む、からなる、及び／又は本質的になる。更なる実施形態では、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む、方法を目的とする。
本発明の更なる実施形態は、神経障害性疼痛を治療、改善及び／又は予防するための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、癌、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、下顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ある種の神経障害性痛は神経因性冷感異痛であり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経因性冷感異痛の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経因性冷感異痛を治療、改善、及び／又は予防するための方法に関し、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
２）精神障害
精神障害の例としては、不安症、例えば、社会不安神経症、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びにうつ病、例えば、本発明に従って治療することができる大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性鬱病、気分障害、及びこれらに限定されない気分情動障害、例えば、双極性障害Ｉ型うつ病、躁病、躁病、及び混合形態；ＩＩ型双極性障害；単発性うつ病エピソード又は再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、双極性障害、分娩後発症を伴ううつ病性障害、精神症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、気分正常などの持続性気分障害；月経前不快気分障害；精神病；並びに自閉症スペクトラム障害及びアスペルガー症候群などの発達障害が挙げられる。
３）神経障害
神経障害の例としては、限定されないが、振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、トゥレット症候群；神経筋膜炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症；ハンチントン病；てんかん／発作障害及び睡眠障害が挙げられる。
４）癌
癌の例としては、限定されないが、良性皮膚腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚性腫瘍、星細胞腫、星芽腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経上皮腫、骨端線腫、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）が挙げられる。
５）眼の状態
眼の状態の例としては、限定されないが、眼の高血圧、緑内障、網膜神経節細胞及び神経網膜細胞の変性及びアポトーシスが挙げられる。
本発明の他の実施形態は、そのような受容体が対象にある場合を含めて、ＭＧＬ受容体活性を調節する方法であって、本発明の化合物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物にＭＧＬ受容体を曝すことを含む、方法を提供する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518556000012
Figure 2023518556000013
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518556000014
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジル、フェニル、又は各々独立してＦ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＦ３で置換されたシクロプロピル、及びシクロブチルから選択される１つ若しくは２つのメンバーで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、である。
Figure 2023518556000015
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３，５－ジメチルフェニル、３－エチル－５－メチルフェニル、４－エチル－３－メチルフェニル、３－イソプロピルフェニル、又は３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル；又は各々独立してＣｌ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６ハロアルキル、ＳＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＦ５、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＨ３で置換されたＣ３－６シクロアルキル３、ＯＣ３－６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから選択される１つ、２つ、若しくは３つのメンバーで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、各々独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６ハロアルキル、ＳＣＨ３、ＳＦ５、又はＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジル；ｔｅｒｔ－ブチル；シクロヘキシル；１－メチルシクロプロピル若しくは１－トリフルオロメチルシクロプロピルで置換された、又はシクロブテニル若しくはシクロヘキセニル環と縮合したフェニル；任意選択でトリフルオロメチル、フルオロ、又はメチルで置換されたピリジル；任意選択でｔｅｒｔ－ブチルで置換されたピリミジニル；あるいは任意選択でｔｅｒｔ－ブチルで置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載の通り任意選択で置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載の通り任意選択で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518556000016
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、４－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメトキシフェニル、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、又は３－（１－メチルシクロプロピル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２ｂはＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ３は、各々独立してＦ、Ｃ１－６アルキル、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３又はＣＦ３で置換されたシクロプロピル、及びシクロブチルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１：
Figure 2023518556000017
Figure 2023518556000018
 に示すような化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、
（２ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；及び
（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される少なくとも１つの化合物と、また、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、表１の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに表１の医薬的に活性のある代謝物を含む、表１中の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
また、例えば重水素化された式（Ｉ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の同位体変種も本発明の範囲である。また、式（Ｉ）の化合物の同位体変種の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の同位体変種の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の同位体変種の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは状態であると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、並びに式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。また、医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用も本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療するためのものである。ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体も本明細書に記載される。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望の置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下の通りである。
Figure 2023518556000019
Figure 2023518556000020
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2023518556000021
スキーム１によれば、ＲａがＣ１－４アルキルである式（Ｖ）の化合物は、エタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）などの添加剤を使用して、ヒドロキシルアミンで処理されて、式（ＶＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物は、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの溶媒中で、塩基、例えば、リン酸水素二ナトリウムなどの存在下で、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）などの活性化剤の存在下で、過酸化水素、尿素過酸化水素などの酸化剤を使用して、式（ＶＩ）の化合物から調製する。
Figure 2023518556000022
スキーム２によれば、ＡＣＮなどの溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で、ＲａがＣ１－４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させることによって、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物が調製される。式（ＩＸ）の化合物は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で、水素ガス（Ｈ２）の雰囲気下で式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の水素化分解によって、調製する。式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物とトリホスゲンとの反応によって調製する。式（ＸＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中ＨＣｌなどの酸を使用して、式（Ｘ）の化合物の酸性脱保護によって調製する。
Figure 2023518556000023
スキーム３によれば、ＡＣＮなどの溶媒中、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で、Ｒａがエチルである式（ＶＩＩ）の化合物とメチルアクリレートとの間のマイケル型反応によって、式（ＸＩＩａ）及び式（ＸＩＩｂ）の化合物が調製される。メタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物などの添加剤を使用して、式（ＸＩＩａ）の化合物を還元的に閉環して、ＸがＣＨ２である、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023518556000024
スキーム４によれば、市販されているか又は合成的に入手可能な式（ＸＩＶ）のアリールハロゲン化物（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルで好適に置換されたアリール基、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルである）を、添加剤としてのマグネシウム金属、ＬｉＣｌと、ＴＨＦ、ＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な溶媒中において、約０℃～室温の範囲の温度で、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，６８０２－６８０６に記載の条件を使用して反応させて、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｍは、ＭｇＬｉＣｌである）を得る。
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｍは、Ｍｇである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルで好適に置換されたアリール基、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルである）と、ｉＰｒＭｇＣｌを用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約０℃の温度にて、２時間、マグネシウムーハロゲン交換することによって調製される。
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｍは、Ｌｉである）は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約－７８℃の温度で２時間、ｎ－ＢｕＬｉで処理することによって、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ３は、好適に置換されたアリール基である）とリチウム－ハロゲン交換することにより調製される。
Figure 2023518556000025
スキーム５によれば、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－オキソシクロブチル）カルバメートを、式（ＸＶ）のアリール金属ハロゲン化物化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、又はＢｒであり、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルで好適に置換されたアリール基、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルである）と、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において、－７８℃～室温の範囲の温度で反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。その後、例えば、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸とＤＣＭとの混合物などの好適な溶媒中において、０℃～室温の範囲の温度にて、トリエチルシランでの処理などによって、当業者に既知の条件を用いて式（ＸＶＩ）の化合物をイオン還元して、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣＨ３である）を得る。シクロブチル環への不完全な還元が観察された場合、最長２０時間の反応時間、過剰量のトリエチルシラン及びＴＦＡを用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、ＣＨ３である）を得る。
Figure 2023518556000026
スキーム６によれば、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルで好適に置換されたアリール基、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルである）を、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸とＤＣＭとの混合物などの好適な溶媒中で、トリエチルシランで処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、当業者に既知の条件下で、又は既に記載されている通り水素化して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、１０％Ｐｄ／Ｃで、Ｈ２雰囲気下（３０ｂａｒ）において、ＭｅＯＨなどの溶媒中、５０℃の温度にて１６時間処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、ＣＨ３である）を得る。必要に応じて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、（１）Ｎ－Ｂｏｃ保護、（２）シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用する精製、及び（３）ＤＣＭ中ＴＦＡを使用するＢｏｃ脱保護を伴う３段階シーケンスを使用することによって、当業者に既知の条件下で更に精製する。
Figure 2023518556000027
スキーム７によれば、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－オキソシクロブチル）カルバメートを、塩基としてＮａＨを用いて、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中で、８０℃の温度にて１６時間にわたってウィッティヒオレフィン化して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ベンジリデンシクロブチル）（メチル）カルバメートを得る。ｔｅｒｔ－ブチル（３－ベンジリデンシクロブチル）（メチル）カルバメートの水素化に続いて、Ｎ－Ｂｏｃ切断を、当業者に周知の条件を使用して又は既に記載されている通り行って、３－ベンジル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンを得る。
Figure 2023518556000028
スキーム８によれば、Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡ、及び２，４，６－コリジンの存在下で、１－ブロモ－３－メチル－５－ビニルベンゼンをホルマールケテン［２＋２］反応で反応させて中間イミニウム塩を得、これをその場で加水分解して、３－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）シクロブタン－１－オンを得る。その後、３－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）シクロブタン－１－オンを、鈴木クロスカップリング反応において、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン；［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２プレ触媒（クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））などのパラジウム触媒；Ｋ３ＰＯ４、水性Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、水、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中において、６０～１８０℃の範囲の温度で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約３０分間～１６時間にわたって反応させて、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の通り好適に置換されたフェニルである）を得る。
Figure 2023518556000029
スキーム９によれば、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は請求項１に記載の通り好適に置換されたフェニルである）を、還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、Ｎ－ベンズヒドリルエタンアミンなどの好適なアミン；シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４などの還元剤と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酢酸などの酸性添加剤の存在下で、メタノール、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＴＨＦ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中において、室温で、１４～２４時間にわたって反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。Ｎ－ベンズヒドリルエタンアミンを還元的アミノ化で使用する場合、その後、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨと水性ＨＣｌとの混合物などの好適な溶媒を用いて、１５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で水素化分解して、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３である）を得る。
Figure 2023518556000030
スキーム１０によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨ２又はＯである）は、当業者に周知のカップリング反応などの従来のアミド結合形成技術（ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド－ヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスフェート）、又は酸の酸塩化物への変換など）によって調製される。例えば、市販されているか又は合成的に入手可能な式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル；ベンジル；フェニル；各々独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されたＣ３－６シクロアルキルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニル、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルである）を、式（ＸＩＸ）の合成的に入手可能な好適に置換されたカルボン酸（式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を含む）と反応させ、酸は、適切な活性化試薬、例えば、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下における、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、又はＥＤＣＩ）などのカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（（benzotriazol-1-yloxy）tris（dimethylamino）phosphonium hexafluorophosphate、ＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリスアミノホスホニウム塩、２－クロロ－１－メチルピリジニウムクロリドなどの好適なピリジニウム塩、あるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの別の好適なカップリング剤などで活性化される。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、任意選択でＮ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの第三級アミンの存在下、約０℃～室温の範囲の温度でカップリング反応を実施して、式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られた場合、当業者に既知の従来の分離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素変換などを使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０ｘ１００又は５０ｘ１５０ｍｍ）若しくはＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０ｘ１００又は５０ｘ１５０ｍｍ）を用い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
又は
方法Ｂ．Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、５％ＡＣＮ Ｈ２Ｏ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５→９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
又は
方法Ｃ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μＭ、５０×１００）を備えたＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１２分間かけて５→９５％ＡＣＮの勾配で変化させ、次に、９５％ＡＣＮで２分間保持するか、
又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ １５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム、４０％メタノール＋０．１％ジエチルアミンの移動相、及び６０％ＣＯ２、定組成を使用した、分取逆相高速液体クロマトグラフィー。
分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、以下を使用して行った：
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ １５０×４．６ｍｍ、５μｍカラムを備えたＳＦＣ機器で、４０％メタノール＋０．１％ジエチルアミンの移動相、及び６０％ＣＯ２、定組成。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
Ｂｒｕｋｅｒスペクトル計で、核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルを得た。１Ｈスペクトルの場合、全ての化学シフトは、百万分率（δ）単位で報告され、それぞれＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、及びＤＭＳＯ－ｄ６について７．２６、３．３１、及び２．５０ｐｐｍの残留シグナルに対するものである。多重度の定義は、以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518556000031
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（１００ｇ、５８８ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（１．８Ｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（１９２ｇ、２３４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｇ、１１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１０８ｇ、５８４ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３の質量計算値１８５．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシレート。尿素過酸化水素（１６４ｇ、１．７４モル）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１Ｌ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（２４５ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を－１０℃で１時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシレート（１０８ｇ、０．５８４ｍｏｌ）及びリン酸水素二ナトリウム（９１１ｇ、６．４２モル）のＭｅＣＮ（１Ｌ）中溶液に８０℃で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＣＮで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（ヘプタン中０→２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８９．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の油状物として、シス／トランス異性体の１．３：１混合物として得た。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。
工程Ｃ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシレート。ＡＣＮ（１Ｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシレート（８９．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、７３ｍＬ、９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、０℃でＴＥＡ（６２ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３８．２ｇ、収率３７％）を白色の粉状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の質量計算値２３１．２；ｍ／ｚ実測値、２５４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシレートが形成されたが、単離しなかった。
工程Ｄ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシレート（３８．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）と共に粉砕して、標題化合物（１８．６ｇ、収率５５％）を白色の粉状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３の質量計算値２０１．１；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（１８．６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中トリホスゲン（９．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（６００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、標題化合物（１７．７ｇ、収率８４％）を白色の粉状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４の質量計算値２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。ＴＦＡ（１８０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）に、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１７．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、標題化合物（１２．９ｇ、収率９６％）を白色の粉状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ３の質量計算値１７１．０；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，４Ｈ）。
中間体２：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023518556000032
工程Ａ：エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシレート。工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにエチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレートを使用して、中間体１、工程Ａ～Ｂと同様に標題化合物を調製した。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．７１（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｃｉｓ－エチル３－（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシレート。ＡＣＮ（１４５ｍＬ）中エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシレート（１６．６ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアクリレート（１０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、ＤＢＵ（７．１ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０→１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１３．６ｇ、収率５５％）を無色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ６の質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。ＭｅＯＨ（１３３ｍＬ）中ｃｉｓ－エチル３－（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシレート（１３．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１２．５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、ＮａＢＨ４（１０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を－１０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を０℃（ｐＨ１０）で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。この段階で、粗エステルのカルボン酸への鹸化が観察された。残渣を、クロロホルム：メタノール：酢酸（１００：０：０→９：１：１）で溶出するシリカによるＦＣＣによって精製して、標題化合物（４．８ｇ、収率５３％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３ １６９．１；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０１（ｍ，８Ｈ）。
中間体３：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000033
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート。（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３７６μＬ、７５３μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．７ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－オキソシクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、５０２μｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって得られた粗生成物を精製して、標題生成物（１０７ｍｇ、３２１μｍｏｌ、収率６４％）を、黄色の油状物として、そして、シス及びトランス異性体の約４：１混合物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ３の質量計算値、３３３．２；ｍ／ｚ実測値、２６０．１［Ｍ－ＣＨ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート（１０７ｍｇ、３２１μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０７ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。トリエチルシラン（３６９μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去して粗標題生成物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎの質量計算値、２１７．２；ｍ／ｚ実測値、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、ＴＦＡ塩。
Figure 2023518556000034
工程Ａ：（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）マグネシウムブロミド、リチウムクロリド複合体。バイアルに、撹拌子及び塩化リチウム（１１２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を仕込み、セプタムで密閉し、ヒートガンを用いて真空下で乾燥させた。バイアルを室温に冷却し、Ｎ２でバックフィルした。次いで、マグネシウム、削り状（１２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、バイアルを再び排気し、Ｎ２でバックフィルした。ＴＨＦ（５．３ｍＬ）を添加し、すべてのＬｉＣｌが溶解するまで、得られた混合物を室温で激しく撹拌した（約５分間）。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．１μＬ）を滴下し、得られた淡黄色の溶液を室温で５分間激しく撹拌した。反応バイアルを０℃に冷却し、１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン（３６３μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外し、得られた淡黄色の混合物を室温で２時間撹拌した。標題生成物を含有する得られた褐色の溶液を、濃度０．３７Ｍであると仮定してそのまま使用した。
工程Ｂ：３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。工程Ａにおいて４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）マグネシウムブロミド、リチウムクロリド複合体を用いて、中間体３と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎの質量計算値、２１７．２；ｍ／ｚ実測値、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000035
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３，５－ジメチルフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート。（３，５－ジメチルフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８．７３ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．７ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－オキソシクロブチル）カルバメート（６７０ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって得られた粗生成物を精製して、標題生成物（６４６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３の質量計算値、３０５．２；ｍ／ｚ実測値、２３２．２［Ｍ－ＣＨ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ：３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３，５－ジメチルフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート（６７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。トリエチルシラン（３．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で２０時間激しく撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去して粗標題生成物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000036
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ、７．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題生成物（４８０ｍｇ、粗）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３の質量計算値、３１９．２；ｍ／ｚ実測値、２４６．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタ－２－エン－１－アミン、ＴＦＡ塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１当量）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（１．６８ｍＬ、７当量）、及びジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、追加のトリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留した。褐色の油状物としてこのようにして得られた粗標題生成物（３０２ｍｇ、粗）を、更に精製することなく工程Ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎの質量計算値、２０１．２；ｍ／ｚ実測値、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、ＴＦＡ塩。高圧容器において、パラジウム炭素（１０％、１５％ｍ／ｍ）を、メタノール（５０ｍＬ、３３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を密閉し、水素（３０ｂａｒ）を充填し、５０℃で１６時間加熱した。系を冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物（３００ｍｇ、粗）を淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000037
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メトキシベンゼンを、そして、ｎ－ＢｕＬｉの代わりにイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して、中間体６と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎの質量計算値、１９１．１；ｍ／ｚ実測値、１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000038
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７８４μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題生成物（３２１ｍｇ、粗）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３の質量計算値、３１９．２；ｍ／ｚ実測値、２４６．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１当量）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（６４１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（２．２４ｍＬ、７当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、追加のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留した。褐色の油状物としてこのようにして得られた粗標題生成物（４０４ｍｇ、粗）を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎの質量計算値、２０１．２；ｍ／ｚ実測値、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。高圧容器において、パラジウム炭素（１０％、１５％ｍ／ｍ）を、Ｎ２雰囲気化でメタノール（５０ｍＬ）中３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（４０４ｍｇ）の０℃の溶液に添加した。容器を密閉し、水素（３０ｂａｒ）を充填し、５０℃で１６時間加熱した。系を冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物（４０８ｍｇ、粗）を淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｄに持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。上記工程Ｃからの３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（４０８ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍＬ、４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に再溶解させた。ＤＭＡＰ（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５当量）、トリエチルアミン（４２０μＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９２２μＬ、４ｍｍｏｌ、２当量）を逐次添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－Ｂｏｃ生成物を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０）を用いるシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（１６８ｍｇ、５５５μｍｏｌ、収率２８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２の質量計算値、３０３．２；ｍ／ｚ、実測値、２４８．２［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。上記工程Ｄから得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（１６８ｍｇ、５５５μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解させた。トリフルオロ酢酸（４９４μＬ、６ｍｍｏｌ、１２当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留して、標題生成物を褐色の油状物として得た。生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000039
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５８８μＬ、９４１μｍｏｌ、１．２５当量）を、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フルオロベンゼン（１７４ｍｇ、７５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、７５３μｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題生成物（２６５ｍｇ、粗）を金色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３０ＦＮＯ３の質量計算値、３５１．２；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（１１２μＬ、１当量）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート（５２９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（１．６８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、７当量）、及びジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、追加量のトリフルオロ酢酸（８００μＬ）を反応混合物に添加し、室温で７２時間撹拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留した。褐色の油状物としてこのようにして得られた粗表題生成物（３５４ｍｇ、粗）を、更に精製することなく工程Ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮの質量計算値、２３５．２；ｍ／ｚ実測値、２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。上記の工程Ｂで調製した３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（５２２ｍｇ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）に再溶解させた。ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．５当量）、トリエチルアミン（６１８μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．０２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）を逐次添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－Ｂｏｃ生成物を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０）を用いるシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（７４４ｍｇ、７７５μｍｏｌ、収率３５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３０ＦＮＯ２の質量計算値、３３５．２；ｍ／ｚ、実測値、２７８．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。上記工程Ｃから得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、７７５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留して、標題生成物を褐色の油状物として得た。生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮの質量計算値、２３５．２；ｍ／ｚ実測値、２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：Ｎ－メチル－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000040
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７８４μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中１－ブロモ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題生成物（４８０ｍｇ、粗）を金色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３１２．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．Ｎ－メチル－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（１４９μＬ、１当量）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（７７４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（２．２４ｍＬ、７当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、追加のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留した。褐色の油状物としてこのようにして得られた粗標題生成物（５３６ｍｇ、粗）を、更に精製することなく工程Ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎの質量計算値、２６７．１；ｍ／ｚ実測値、２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．Ｎ－メチル－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。高圧容器において、パラジウム炭素（１０％、１５％ｍ／ｍ）を、メタノール（５０ｍＬ、２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中工程Ｂから得られた中間体Ｎ－メチル－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタ－２－エン－１－アミン（５３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を密閉し、水素（３０ｂａｒ）をロードし、５０℃で１６時間加熱した。系を冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物、Ｎ－メチル－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩を淡褐色の油状物（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率９９％）として得、これを以下の通り精製した：粗標題生成物をジクロロメタン（９ｍＬ、４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に再溶解させ、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５当量）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．９ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２当量）を逐次添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－Ｂｏｃ生成物を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０）を用いるシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）カルバメートを無色の油状物（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率２５％）として得、これをＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１２当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留して、標題生成物を褐色の油状物として得た。生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎの質量計算値、２６９．１；ｍ／ｚ実測値、２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：Ｎ－メチル－３－（ｏ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000041
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２Ｍ、１．５当量）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ、７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中２－ヨードトルエン（２８７μＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物（４３９ｍｇ）を得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の質量計算値、２９１．２；ｍ／ｚ実測値、２１８．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．Ｎ－メチル－３－（ｏ－トリル）シクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（１１２μＬ、１当量）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）（メチル）カルバメート（４３９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（１．６８ｍＬ、７当量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、追加のトリフルオロ酢酸（８００μＬ）を反応混合物に添加し、室温で７２時間撹拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留した。褐色の油状物としてこのようにして得られた粗表題生成物（２６１ｍｇ、粗）を、更に精製することなく工程Ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ，１７３．１；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．Ｎ－メチル－３－（ｏ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。高圧容器において、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ、１５％ｍ／ｍ）を、メタノール（５０ｍＬ）中Ｎ－メチル－３－（ｏ－トリル）シクロブタ－２－エン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（２６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を密閉し、水素（３０ｂａｒ）を充填し、５０℃で１６時間加熱した。系を冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物（２６４ｍｇ、粗）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎの質量計算値、１７５．１；ｍ／ｚ実測値、１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：Ｎ－メチル－３－（ｍ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000042
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ヨード－３－メチルベンゼンを、そして、ｎ－ＢｕＬｉの代わりにイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して、中間体６と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎの質量計算値、１７５．１；ｍ／ｚ実測値、１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３：３－（３－エチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000043
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－エチルベンゼンを使用して、中間体８と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：３－（２，３－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000044
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンを使用して、中間体８と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：３－（４－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000045
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを使用して、中間体９と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎの質量計算値、２０１．２；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：３－（３，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000046
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに４－ブロモ－１，２－ジメチルベンゼンを使用して、中間体８と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000047
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７８４μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼン（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題生成物（４８０ｍｇ、粗）を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ３の質量計算値、３３７．２；ｍ／ｚ実測値、２６４．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＯＨ］＋。
工程Ｂ．３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、４５当量）を、０℃でＤＣＭ（３．３ｍＬ、３．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルシラン（１．１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、７当量）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、トルエンと共蒸留し、過剰のＥｔ３ＳｉＨ及びＴＦＡを３０分間高真空下で除去して粗標題生成物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮの質量計算値、２２１．２；ｍ／ｚ実測値、２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000048
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－フルオロ－４－ヨード－２－イソプロピルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮの質量計算値、２２１．２；ｍ／ｚ実測値、２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：３－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000049
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジメチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：３－（４－エチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000050
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－エチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎの質量計算値、１８９．２；ｍ／ｚ実測値、１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：３－（４－エチル－３－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000051
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－エチル－２－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：３－（３－シクロブチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000052
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロブチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：３－（４－シクロプロピル－３－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000053
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－シクロプロピル－２－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：３－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000054
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－シクロプロピル－１－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：Ｎ－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000055
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンの代わりに６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：３－ベンジル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000056
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ベンジリデンシクロブチル）（メチル）カルバメート。丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－オキソシクロブチル）カルバメート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃橙色の油状物を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ色の油状物として標題生成物を得、これを更に精製することなく工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２の質量計算値、２７３．２；ｍ／ｚ、実測値、２１８．１［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（３－ベンジルシクロブチル）（メチル）カルバミン酸。高圧容器において、パラジウム炭素（１０％、１５％ｍ／ｍ）を、メタノール（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３－ベンジリデンシクロブチル）（メチル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を密閉し、水素（３０ｂａｒ）を充填し、５０℃で１６時間加熱した。系を冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗標題生成物（２９９ｍｇ、粗）を淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく工程Ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２の質量計算値、２１９．１；ｍ／ｚ実測値、２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－ベンジル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２４当量）を、ＤＣＭ（５．５ｍＬ、５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中（３－ベンジル－シクロブチル）－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸留して、（３－ベンジル－シクロブチル）－メチル－アミンを褐色の油状物として得た。生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎの質量計算値、１７５．１；ｍ／ｚ実測値、１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン。
Figure 2023518556000057
丸底フラスコにおいて、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－オン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルアミン（７．５３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．９２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）、及び１，２－ジクロロエタン（３２ｍＬ、２１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間窒素下、撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固形物を得、これを、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：０：０→９８：２：０．１）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３－ｔｅｒｔ－ブチル－シクロブチル）－メチル－アミンをシス／トランス異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１９Ｎの質量計算値、１４１．２；ｍ／ｚ実測値、１４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：３－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000058
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－５－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮの質量計算値、２０９．１；ｍ／ｚ実測値、２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：（１ｓ，３ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチルシクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ塩。
Figure 2023518556000059
工程Ａ：３－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）シクロブタン－１－オン。Ｔｆ２Ｏ（３．７３ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０６ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１－ブロモ－３－メチル－５－ビニルベンゼン（３．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、２，４，６－コリジン（２．９２ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）、及び１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）からなる溶液で処理した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（３２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を９０℃で更に１８時間撹拌した後、室温に冷却し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１→５：１）によって精製して、標題化合物（２．５ｇ、６２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブタン－１－オン。３－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）シクロブタノン（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（７８８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物を２０ｍＬチューブに添加した。反応混合物をＡｒで５分間スパージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３４２ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＡｒで更に５分間スパージし、得られた混合物を９０℃で２時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１→５：１）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、２５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５－６．９１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－ベンズヒドリル－３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチルシクロブタン－１－アミン。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブタノン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンズヒドリルエタンアミン（１．２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。次いで、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→５：１）によって精製して、依然として不純な生成物（１．２ｇ、粗）を透明な油状物として得た。クロマトグラフィー後の生成物を、生成物の別の粗バッチ（上記と同じ手順に従って、１８０ｍｇの３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブタノンから別々に調製）と合わせ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶出液：８５％→９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を使用して分取ＨＰＬＣによって更に精製した。このように精製した生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、混合物をドライアイス／アセトンを用いて凍結させ、次いで、凍結乾燥乾固して標題生成物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎの質量計算値、３６９．３；ｍ／ｚ実測値、３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（１ｓ，３ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチルシクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ塩。（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－ベンズヒドリル－３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチルシクロブタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ）、及び濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を、１００ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮乾固して生成物（２００ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７分、Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値２０３．１７ ｍ／ｚ実測値２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：３－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン。
Figure 2023518556000060
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－オンの代わりに３－シクロヘキシルシクロブタン－１－オンを使用して、中間体２７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ２１Ｎの質量計算値、１６７．２；ｍ／ｚ実測値、１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１：Ｎ－メチル－３－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000061
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：Ｎ－メチル－３－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000062
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：３－（３－エチル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000063
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－エチル－５－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎの質量計算値、２０３．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：３－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000064
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピル－５－メチルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎの質量計算値、２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：３－（３－イソプロピル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000065
工程Ａ：１－ブロモ－３－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン。圧力フラスコにおいて、１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中１－ブロモ－３－ヨード－５－メチルベンゼン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素ガス（Ｎ２）を５分間吹き込んだ。Ｎ２の吹き込みを維持しながら、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６２ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆＰｄＣｌ２（４０４ｍｇ、４９５μｍｏｌ）を逐次添加した。Ｎ２の吹き込みを更に５分間継続し、その後、圧力キャップをスクリューキャップで密閉し、反応混合物を９０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を収集し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を褐色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－イソプロピル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン．工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎの質量計算値、２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６：３－（３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000066
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎの質量計算値、２０１．２；ｍ／ｚ実測値、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000067
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎの質量計算値、２０１．２；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８：３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518556000068
工程Ａにおいて４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソプロピルベンゼンの代わりに３－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエンを使用して、中間体１７と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎの質量計算値、１８７．１；ｍ／ｚ実測値、１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－フェニルシクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000069
トリエチルアミン（１１０μＬ、７９４μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中Ｎ－メチル－３－フェニルシクロブタン－１－アミン（約４：１のシス：トランス混合物、４０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体１、４２．４ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、２７３μｍｏｌ）の０℃の撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、続いて、水（１ｍＬ）で希釈した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して４９％の単離収率で標題生成物を得、（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－フェニルシクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例２）を収率９％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３１４．２；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．３６－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．１８（ｍ，８Ｈ）。
実施例２：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－フェニルシクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000070
標題化合物を実施例１から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３１４．２；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．３８－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３１（ｍ，５Ｈ）。
実施例３：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロブチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000071
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－シクロブチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２２）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６３－１．９７（ｍ，１３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000072
Ｎ－メチル－３－フェニルシクロブタン－１－アミンの代わりに３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３、シス／トランス混合物）を使用して、実施例１と同様に標題化合物を調製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して標題生成物を７２％の単離収率で得、（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例５）を５％の単離収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，０．４Ｈ），４．５４（ｓ，１．１Ｈ），４．５０（ｓ，０．９Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，０．６Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．４４（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，９Ｈ）。
実施例５：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000073
標題化合物を実施例４から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，０．５Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．３２（ｍ，７Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，９Ｈ）。
実施例６：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000074
Ｎ－メチル－３－フェニルシクロブタン－１－アミンの代わりに３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体４、シス／トランス混合物）を使用して、実施例１と同様に標題化合物を調製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、８９％の単離収率で標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，９Ｈ）。
実施例７：（２ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000075
（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体１）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体２）を使用して、実施例６と同様に標題化合物を調製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ７．２９－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，０．５Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．１８（ｍ，１０Ｈ），１．３１（ｍ，９Ｈ）。
実施例８：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000076
Ｎ－メチル－３－フェニルシクロブタン－１－アミンの代わりに３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体５、シス／トランス混合物）を使用して、実施例１と同様に標題化合物を調製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ６．９０－６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．１１（ｍ，８Ｈ）。
実施例９：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000077
標題化合物を実施例８から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．６１－４．４０（ｍ，２．５Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．２１（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１０：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000078
丸底フラスコにおいて、プロピルホスホン酸無水物ＥｔＯＡｃ溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標）（１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、５０％、１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（６５５μＬ、３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体１、２８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６、３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、濃褐色の油状物を得た。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、０％→１０％）によって精製して、生成物をシス／トランス異性体の混合物として得た。この混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（方法Ｄ、定組成モード：４０％メタノール＋０．１％ジエチルアミン及び６０％ＣＯ２）によって更に精製して、シス異性体、標題生成物（５２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000079
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体７）を、そして、カップリング剤としてＴ３Ｐ（登録商標）の代わりにＨＢＴＵを使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例１２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000080
標題化合物を実施例１１から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，０．５Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２．５Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000081
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体８）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１７（ｍ，４Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．８１（ｍ，６Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000082
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体９）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２１－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000083
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（３－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１０）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例１６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４２２．２；ｍ／ｚ実測値、４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３８－７．１８（ｍ，４Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２７－３．０．３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．１２（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000084
標題化合物を実施例１５から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．００（ｍ，０．５Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，１．５Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３２（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000085
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（ｏ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１１）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例１８）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３３－６．９３（ｍ，４Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２７－３．０．１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．１２（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１８：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000086
標題生成物を実施例１７から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０１（ｍ，３Ｈ），５．１５－４．９５（ｍ，０．５Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｍ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000087
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（ｍ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１２）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｍ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例２０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．３０（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２０：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｍ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000088
標題化合物を実施例１９から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１５－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，４Ｈ，２．７５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２０（ｍ，９Ｈ）。
実施例２１：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000089
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（ｍ－トリル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１３）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３０－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．１６（ｍ，１０Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000090
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（２，３－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１４）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例２３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，０．５Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，０．５Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000091
標題生成物を実施例２２から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．２７（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－シクロプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000092
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１５）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．１３（ｍ，８Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，４－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000093
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１６）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．０９－６．９１（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．６３（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．０９（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２６：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000094
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩、中間体１７を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２８－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．３９（ｍ，０．５Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000095
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１８）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１７－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２６－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．１３（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，４－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000096
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体１９）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．２８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．０９（ｍ，８Ｈ）。
実施例２９：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000097
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－エチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２０）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ），４．８２－４．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．１３（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチル－３－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000098
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－エチル－３－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２１）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．０９－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．１４（ｍ，１４Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－シクロプロピル－３－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000099
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（４－シクロプロピル－３－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２３）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、方法Ｄ（溶出液として２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ８／ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）（５９：４１→１７：８３））を使用して逆相クロマトグラフィーによって更に精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．０４－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．１０（ｍ，１１Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000100
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２４）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．１２－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．１０（ｍ，１１Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000101
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２５）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ６．９９－６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．１２（ｍ，８Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，４Ｈ）。
実施例３４：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－ベンジルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000102
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－ベンジル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２６）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）３－ベンジルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例３５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，０．５Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ベンジルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000103
標題生成物を実施例３４から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２８．２；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３７－７．０８（ｍ，５Ｈ），５．１５－４．９３（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．１７－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６２－２．２１（ｍ，７Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000104
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体２７）を使用して、実施例１０と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例３７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、２９４．２；ｍ／ｚ実測値、２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ４．６０－４．４３（ｍ，２．５Ｈ），４．２６－４．０５（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）。
実施例３７：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000105
標題生成物を実施例３６から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、２９４．２；ｍ／ｚ実測値、２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ４．９３－４．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，９Ｈ）。
実施例３８：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－シクロヘキシルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000106
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体３０）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＳＦＣ（方法：ＳＦＣ－Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、定組成モード：１３％エタノール＋０．１％ジエチルアミン及び８７％ＣＯ２）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シクロヘキシルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例３９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２０．２；ｍ／ｚ実測値、３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：４．６５－４．５３（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３９：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シクロヘキシルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000107
標題生成物を実施例３８から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３２０．２；ｍ／ｚ実測値、３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：４．９５－４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000108
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３１）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（方法：ＭＡＰ４ＡＣ（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／（ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ１：１）；３９／６１→１１／８９）によって精製して、標題生成物及び（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（実施例４１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．２６－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（Ｓｅｃ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000109
標題生成物を実施例４０から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．４２（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，３Ｈ）。
実施例４２：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000110
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりにＮ－メチル－３－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３２）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－エチル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000111
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－エチル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３３）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：６．８９－６．８１（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．３９（ｍ，８Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000112
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３４）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000113
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－イソプロピル－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３５）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．２；ｍ／ｚ実測値、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：６．８７（ｍ，３Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ ３Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例４６：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－クロロ－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000114
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体２８）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，０．８Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000115
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３６）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．２２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000116
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３７）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．１８－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000117
３－（３－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体６）の代わりに３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体３８）を使用して、実施例１１と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０：（２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－エチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド。
Figure 2023518556000118
Ｔ３Ｐ（０．４４０ｍＬ、酢酸エチル中純度５０％、０．７３９ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチルシクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ塩（中間体２９、２００ｍｇ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体１、８４．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる０℃（氷／水）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温まで徐々に加温しつつ２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得、これをＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶出液：５０％→８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を含むＨ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、混合物をドライアイス／アセトンを使用して凍結させ、次いで、凍結乾燥乾固させて、標題化合物（５５．３ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．２；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，７Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的データ
ＭＧＬのインビトロ活性を測定するために使用されるアッセイは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３（Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ－ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｗｉｌｓｏｎ ＳＪ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｂａｒｂｉｅｒ ＡＪ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３Ｊｕｌ １５；３１８（２）：２７０－５．）に記載されている別のセリンヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に使用されるアッセイを採用している。このアッセイは、ＨｅＬａ細胞から内因的に発現したＭＧＬを試験化合物と組み合わせ、［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールを添加し、１時間インキュベートした後、活性炭フィルタを通過した、切断された［１，３－３Ｈ］－グリセロールの量を測定することからなる。カーボンフィルターを通過する、切断されたトリチウム標識したグリセロールの量は、特定のウェル／試験条件でのＭＧＬ酵素の活性に比例する。
このアッセイの標準条件では、３００ｎＭ［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールをＨｅＬａ細胞由来のヒトＭＧＬ及び試験化合物と１時間混合し、その後、反応物を活性炭で濾過し、通過画分中のトリチウムを測定する。スクリーニングモードにおける試験化合物濃度は１０μＭであり、ＩＣ５０アッセイにおける化合物の最高濃度は経験的に決定される。ＭＧＬは、ＨｅＬａ細胞／細胞ホモジネートの主要なヒドロラーゼである。
Figure 2023518556000119
Figure 2023518556000120
Figure 2023518556000121
 ＮＴは未試験を意味する。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518556000122
     （式中、
    ＸはＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ３は、
    （ｉ）各々任意選択でハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、ＳＣ１～６アルキル、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＮＲａＲｂ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｏ－フェニル、及びＯ－ピリジルから選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたフェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリールであって、各シクロアルキル、フェニル、若しくはピリジルが、任意選択で１つ若しくは２つのＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、若しくはハロ基で置換されたか、又は前記フェニル、ベンジル、若しくは単環式ヘテロアリールにおける２つの隣接する環置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合単環式Ｃ５～６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し、各環が、任意選択で１つ若しくは２つのＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、若しくはハロ基で置換され、
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルである、フェニル、ベンジル、又は単環式ヘテロアリール；
    （ｉｉ）任意選択でＣ１～４アルキル又はハロで置換された二環式ヘテロアリール；ならびに
    （ｉｉｉ）任意選択でＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロで置換されたＣ３～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである）
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518556000123
     （式中、
    ＸはＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル（任意選択でＣ３～６アルキル）；Ｃ３～６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；各々独立してハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣＨ３又はＣＦ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル；ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル；ならびに５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル
    から選択され、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである）
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  3. Ｘが、ＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｘが、Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、ｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、
    Figure 2023518556000124
    Figure 2023518556000125
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、
    Figure 2023518556000126
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、ベンジル、フェニル、又は各々独立してＦ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３若しくはＣＦ３で置換されたシクロプロピル、及びシクロブチルから選択される１つ若しくは２つのメンバーで置換されたフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、
    Figure 2023518556000127
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、３，５－ジメチルフェニル、３－エチル－５－メチルフェニル、４－エチル－３－メチルフェニル、３－イソプロピルフェニル、又は３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘが、Ｏであり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  12. Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  13. Ｘが、Ｏであり、Ｒ３が、各々独立してＦ、Ｃ１－６アルキル、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３又はＣＦ３で置換されたシクロプロピル、及びシクロブチルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－フェニルシクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－フェニルシクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロブチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｏ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｍ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｍ－トリル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－シクロプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，４－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，４－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチル－３－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－シクロプロピル－３－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－６－オキソ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）シクロブチル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－ベンジルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ベンジルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－シクロヘキシルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シクロヘキシルシクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－（Ｓｅｃ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）シクロブチル）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－エチル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピル－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－クロロ－５－メチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－シクロプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；及び
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－エチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  16. （２ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３，５－ジメチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－イソプロピルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；及び
    （２ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（４－エチルフェニル）シクロブチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド；
    から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  17. 医薬組成物であって、
    （Ａ）治療有効量の請求項１、２、１５、又は１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、
    （Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と
    を含む、前記医薬組成物。
  18. 前記化合物が、請求項１５に記載の化合物である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは状態と診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１、２、１５、又は１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
  20. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神医学的状態、神経学的状態、癌、及び眼の状態から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害、又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、及び双極性障害から選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記ＭＧＬ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態が、炎症性疼痛である、請求項１９に記載の方法。
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