JP2023512729A - モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 - Google Patents

モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の３．１．０及び４．１．０アザビサイクル（Azabicycle）化合物、それらを含む医薬組成物、それらを作製する方法、並びにそれらを使用する方法は、疼痛、精神障害、神経障害（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、双極性障害を含むが、これらに限定されない）、癌及び眼の状態に関連するものなどのＭＧＬ調節に関連する疾患状態、障害及び状態を治療する方法を含む。【化１】TIFF2023512729000225.tif28128式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは本明細書で定義される。

Description

本発明は、ＭＧＬ調節特性を有する特定の３．１．０及び４．１．０アザビサイクル化学物質、これらの化学物質を含む医薬組成物、これらの化学物質を調製するための化学的プロセス、及び対象、特にヒトにおけるＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
アサ及びΔ９－テトラヒドロカンナビノールの類似体は、民間療法の時代から治療目的で使用されてきた。エンドカンナビノイド系は、２つのＧタンパク質結合受容体である、カンナビノイド受容体タイプ１（cannabinoid receptor type 1、ＣＢ１）（Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１－４）及びカンナビノイド受容体タイプ２（cannabinoid receptor type 2、ＣＢ２）（Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１－５）からなる。ＣＢ１受容体は、脳で発現される最も豊富なＧタンパク質結合受容体のうちの１つである（Ｈｅｒｋｅｎａｍｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７（５），１９３２－１９３６）。ＣＢ１はまた、肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で末梢性発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９－１４０）。ＣＢ２は主に、単球などの免疫細胞において（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３－Ｈ１１３４）、並びに、特定の条件（炎症）下では脳において（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７－２８５）、及び骨格筋において（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５－１１０）、及び心筋において（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６－２５２）発現する。
１９９２年に、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＡＥＡ又はアナンダミド）がカンナビノイド受容体の内因性リガンドであることが判明した（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６－９）。その後、２－アラキドノイルグリセロール（２－ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、２－ＡＧ）も、カンナビノイド受容体の追加の内因性リガンドとして同定された（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７）。ラット脳内において、２－ＡＧの濃度は、アナンダミドの濃度よりも少なくとも１００倍高いことが報告された（Ｂｕｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（３），４２３－４２）。したがって、２－ＡＧは、脳内エンドカンナビノイド系においてアナンダミドよりも重要な生理学的役割を果たし得る（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．，２００２，Ｆｅｂ－Ｍａｒ，６６（２－３）：１７３－９２）。エンドカンナビノイド２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の完全アゴニストであり、一方、アナンダミドは、両方の受容体の部分アゴニストである（Ｓｕｇｕｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４５（５）：４０５－４６）。多くの古典的神経伝達物質とは異なり、エンドカンナビノイドは、逆行メカニズムを介してシグナル伝達する。それらは、シナプス後ニューロンにおける要求に応じて合成され、その後、シナプス前カンナビノイド受容体への結合後に急速に分解される（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００８，１０８（５）：１６８７－７０７）。モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬ、ＭＡＧリパーゼ及びＭＧＬとしても知られる）は、中枢神経系（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００９Ｊａｎ；５（１）：３７－４４；），Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）及び末梢組織（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９Ｊｕｌ ３１；１６（７）：７４４－５３）におけるアラキドン酸及びグリセロールへの２－ＡＧの分解に関与するセリンヒドロラーゼである。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（fatty acid amide hydrolase、ＦＡＡＨ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３－８８４）。ＭＧＬは、可溶性及び膜結合型の両方で存在する（Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，２００２，Ａｕｇ ６；９９（１６）：１０８１９－２４）。脳において、ＭＧＬは、高ＣＢ１受容体密度に関連する領域内で、シナプス前ニューロン（Ｓｔｒａｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，Ｄｅｃ；７６（６）：１２２０－７）及び星状細胞（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，Ｓｅｐ １５；２４（３７）：８０６８－７４）に位置する。野生型対照と比較して、ＭＧＬ発現の遺伝子破壊により、アナンダミド濃度に影響を及ぼすことなく、脳内２－ＡＧレベルの１０倍の増加を生じさせる（Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）。
したがって、ＭＧＬ調節は、カンナビノイド系を増強するための興味深い戦略を提供する。このアプローチの主要な利点は、エンドカンナビノイドが能動的に産生される脳領域のみが調節され、外来性ＣＢ１アゴニストに関連する副作用を潜在的に最小限に抑えることである。動物における共有結合阻害剤によるＭＧＬの薬理学的不活性化は、脳及び末梢組織において２－ＡＧ含有量を増加させ、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に依存する鎮痛、抗不安、及び抗炎症効果を生成することが見出されている（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ，５（１）：３７－４４；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９）：４９８－５０５；Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１７，Ｏｃｔ １，８２（７）：４８８－４９９；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６；Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ．，２０１７，Ｍａｙ，７６（Ｐｔ Ａ）：５６－６６；Ｂｅｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１８，Ａｐｒ ２６，８（１）：９２）。２－ＡＧシグナル伝達の終結におけるＭＧＬの役割に加えて、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、神経炎症に対するＣＢ１／２非依存性効果も促進する（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２０１１，Ｎｏｖ １１；３３４（６０５７）：８０９－１３）。ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、外傷性脳損傷（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１５，Ｍａｒ １；３２（５）：２９７－３０６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２０１５，Ｍａｒ ３１；３５（４）：４４３－４５３）、アルツハイマー病を含む神経変性（Ｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｊｕｎ ２８，１（６）：６１７－２３；Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１８，Ａｕｇ １５，２０７：３１４－３２２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｎｏｖ ２９，２（５）：１３２９－３９）、パーキンソン病（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，Ｎｏｖ １１，３３４（６０５７），８０９－１３；Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．，２０１７，Ｎｏｖ，１１０：１４－２４）、筋萎縮性側索硬化症（Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｓｅｐ １５，１２４：１５７－１６９）、多発性硬化症（Ｈｅｒｎａｄｅｚ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，２０１４，Ｄｅｃ ８，５３（５０）：１３７６５－７０；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６）、ハンチントン病（Ｃｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４３，２０５６－２０６３）、トゥレット症候群及びてんかん重積状態（Ｔｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．，２０１８，Ｊａｎ，５９（１），７９－９１；ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２０１５，Ｍａｙ；７７：２３８－４５）の動物モデルにおける炎症促進性プロスタノイドシグナル伝達の減少をもたらす。
したがって、カンナビノイド系を増強し、炎症誘発性カスケードを減弱させることにより、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、膨大な数の複雑な疾患の治療のための説得力のある治療アプローチを提供する。重要なことに、動物におけるＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール及び他のＣＢ１アゴニストで観察される神経行動学的効果の全範囲を生成するわけではない（Ｔｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０１７，Ｊａｎ １２，６０（１），４－４６；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９），４９２－７）。
エンドカンナビノイドの活性低下は、うつ病、不安、及び外傷後ストレス障害の治療のリスク因子である。何千年にもわたってヒトがアサを使用してきたこと、及び、短期間ではあるがヒトがエンドカンナビノイドアンタゴニストであるリモナバントで治療されたことは、その仮説を支持する。２－ＡＧレベルは、大うつ病の個人で減少する（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２００８，Ｍａｒ；４１（２）：４８－５３；Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，２００９，Ｓｅｐ；３４（８）：１２５７－１２６２．）。低い循環２－ＡＧ濃度から、うつ病の罹患率を予測することができる（（Ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２，２３（５－６）：６８１－９０）。２－ＡＧの循環濃度の減少はこれまでに、外傷後ストレス障害（post-traumatic stress disorder、ＰＴＳＤ）の患者において見出されてきた（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３８（１２），２９５２～２９６１）。慢性ストレス要因に曝露された健康なボランティアは、２－ＡＧの循環濃度の漸進的な減少を示し、これは、ポジティブな感情度合いの減少が開始するのと相関していた（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６，６７（３），９２～９７）。ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニストであるリモナバントは、重度のうつ病及び自殺念慮の高い発生率のために市場から撤退している（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０，１７０６－１７１３）。したがって、ＭＧＬ調節因子は、気分障害、不安、及びＰＴＳＤの治療に潜在的に有用である。
カンナビノイド受容体アゴニストは、疼痛、痙性、嘔吐、及び拒食症を治療するために臨床的に使用される（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．，２００６，５７：５５３－７４；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊｕｎ；１３（３）：３２１－３１）。したがって、ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子はまた、これらの適応症に有用である。ＭＧＬは、有害な化学的疼痛、炎症性疼痛、温熱性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてＣＢ１依存性鎮痛効果を発揮する（Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，Ａｕｇ；１６３（７）：１４６４－７８；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ；５（１）：３７－４４）。ＭＧＬ遮断は、坐骨神経の慢性絞扼損傷を受けたマウスにおける、機械的及びアセトン誘導性冷感異痛を低減する（Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０）。ＭＧＬ阻害は、忍耐力の減少、便秘、及び大麻類似性の副作用を伴うオピエート節約事象をもたらす（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１６，Ａｐｒ；３５７（１）：１４５－５６）。ＭＧＬ遮断は、炎症性腸疾患のモデルにおいて保護剤となる（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０１１，Ａｕｇ；２５（８）：２７１１－２１）。ＭＧＬ阻害はまた、化学療法誘発性神経障害のマウスモデルにおける、パクリタキセル誘発性侵害受容性挙動及び炎症誘発性マーカーを逆転させる（Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１８，Ｊｕｌ；３６６（１）：１６９－１８）。ＭＧＬ阻害剤はまた、間質性膀胱炎のような膀胱の慢性炎症状態の治療にも潜在的に有用である（Ｃｈｉｎｎａｄｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｏｃｔ；１３１：１０９３２１）。
２－ＡＧ加水分解の阻害は、抗増殖活性及び前立腺癌細胞浸潤性の減少に働く（Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，Ｄｅｃ １５，６４（２４）：８８２６－３０；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，Ｊｕｌ １５，３３２（４）：１０２８－３３；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．，２０１１，Ｆｅｂ，９４（１－２）：３４－４３）。ＭＧＬは、侵襲性ヒト癌細胞及び原発性腫瘍においてアップレギュレートされ、癌の侵襲性を促進する腫瘍発生シグナル伝達脂質の合成のための、遊離脂肪酸の脂肪分解源を提供するという独特の役割を有する。したがって、媒介性エンドカンナビノイドシグナル伝達におけるＭＧＬの生理学的役割を超えて、癌におけるＭＧＬは、ヒト悪性癌細胞における腫瘍形成促進シグナル伝達脂質の合成のための、脂肪酸前駆体プールの調節において別個の役割を果たす。
ＭＧＬ遮断は、トガリネズミの嘔吐の塩化リチウムモデルにおいて鎮吐及び抗嘔吐効果を示す（Ｓｔｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，Ａｐｒ，１６５（８）：２４２５－３５）。
ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子は、アヘン剤の薬物依存性を調節する際に有用であり得る。ＭＧＬ遮断は、マウスのナロキソン誘発モルヒネ退薬症状の強度を低下させる。ＭＧＬ遮断はまた、モルヒネ依存性マウスの自発的退薬時の症状を弱めた（Ｒａｍｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１１，Ｏｃｔ，３３９（１）：１７３－８５）。
ＭＧＬ調節因子はまた、眼圧の上昇から生じる緑内障及び疾病状態を含むがこれらに限定されない眼の状態の治療にも潜在的に有用である（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１８，１１，５０）。
本発明の実施形態は、化学物質、それらを含む医薬組成物、それらを作製及び精製する方法、並びにＭＧＬ調節に関連する病状、疾患、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。本発明の更なる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化学物質を使用して、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象の治療方法である。本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象を治療する方法に使用するための本発明の少なくとも１つの化学物質を提供する。本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象を治療するための薬物の製造のための本発明の少なくとも１つの化学物質を提供する。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023512729000002
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000003
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１－４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2023512729000004
「３．１．０アザビサイクル（azabicycle）」という用語は、窒素を含有する二環式架橋化合物を指す。３．１．０アザビサイクル基の例示的な例には、適切に結合した部分の形態の以下の実体が含まれる。
Figure 2023512729000005
「４．１．０アザビサイクル」という用語は、窒素を含有する二環式架橋化合物を指す。４．１．０アザビサイクル基の例示的な例には、適切に結合した部分の形態の以下の実体が含まれる。
Figure 2023512729000006
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１－４ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、任意選択で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書で提供される教示を踏まえて、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環あたり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である）。
用語「フェニル」は、以下の部分を表す：
Figure 2023512729000007
当業者は、上に列挙又は例示した３．１．０アザビサイクル、４．１．０アザビサイクル、シクロアルキル又はアリール基の種は網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で結合されることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2023512729000008
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心がＲ－配置のみであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、立体中心がＳ－配置のみであることを意味する。本明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体結合の表記なく図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供せず、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換が、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなる、又は必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐していようと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）を満たす脂肪族鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基の各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基の各々が独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基の各々はＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈される。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （ＣｈＥＢＩ） ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；Ｓ例がＳ２である；Ｓ例がＳ３である；Ｓ例が、Ｓ１及びＳ２のうちの１つである；Ｓ例が、Ｓ１及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ２及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これはｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１～Ｃ３又はＣ１～３は独立して１個の炭素メンバー（Ｃ１）有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「医薬的に許容される塩」は、無毒であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
単独であろうと、組み合わせであろうと、本発明の医薬的に許容される塩を含む本発明の化合物（総じて「活性剤」（複数可））は、本発明の方法においてＭＧＬ調節因子として有用である。ＭＧＬを調節するこのような方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化学物質の使用を含む。
本発明の各及び全ての方法について、本発明は、その方法で使用するための本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する更なる実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の各及び全ての方法について、本発明は、その方法のための薬物を製造するための本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する更なる実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、薬物の製造のための本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、ＭＧＬ調節因子は阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどの、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらを患っている対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、本明細書に記載の活性剤を使用して、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらに罹患している対象を治療する方法に関する。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＭＧＬ受容体活性の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本発明の活性剤又は組成物の投与を指すことを意図する。治療には、疾患、障害、又は状態、あるいはＭＧＬ調節に関連するそのような疾患、障害、又は状態の１つ又は複数の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。「ＭＧＬにより調節される」という用語は、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＭＧＬ調節因子の投与による、疼痛に関連する疾患、状態、又は障害（炎症性疼痛を含む）、並びに精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。
用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語「影響」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を指す場合）、疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、若しくは障害の進行を予防することを含む。
本発明による治療方法では、そのような疾病、疾患若しくは状態に罹患している、又はそれと診断される対象に本発明による治療有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている対象において、全般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。有効量若しくは用量の本発明の活性薬剤を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はモダリティによって要求される場合）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本発明の１種若しくは２種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物とは別々に同時投与してもよく、本発明の活性薬剤と別々に共投与してもよく、又はこのような剤を本発明による医薬組成物に含めてもよい。例示的実施形態では、追加の有効成分は、別のＭＧＬ阻害剤又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＭＧＬ調節に関連する状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているものである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種若しくは２種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
標的を阻害することについて述べる場合、「有効量」とは、ＭＧＬ調節に影響を与えるのに十分な量を意味する。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が製剤されることが想定される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの活性剤を含む。
医薬組成物で一般に使用される医薬的に許容される賦形剤は、薬理学的組成物に添加される、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において、対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、医薬的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つ用に製剤され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に製剤されてもよい。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物を調製するために、活性剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように製剤されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油で提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、薬剤を医薬担体と、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の濃度で混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいたもの）などとして投与してもよい。
更なる実施形態において、本発明は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患している、又はこれを診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
更なる実施形態において、本発明は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患している、又はこれを診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害の、治療、改善及び／又は予防に有用である。このような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療有効量の（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、疼痛、精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善、及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することによって、炎症性疼痛、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病又は双極性障害を治療、改善及び／又は予防するのに有用である。
１）疼痛；
炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含むが、これらに限定されない。
炎症性痛覚過敏／過敏症は炎症性疼痛の一種である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、及び鼻過敏症などの疾患、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、内臓刺激性の増強が存在する炎症性内臓痛覚過敏を治療、改善及び／又は予防するための方法に関するものであり、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与する工程を含む、からなる、及び／又は本質的になる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏を治療する方法に関し、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、神経障害性疼痛を治療、改善及び／又は予防するための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、癌、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、下顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ある種の神経障害性痛は神経因性冷感異痛であり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経因性冷感異痛の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経因性冷感異痛を治療、改善、及び／又は予防するための方法に関し、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
２）精神障害
精神障害の例としては、不安症、例えば、社会不安神経症、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びにうつ病、例えば、本発明に従って治療することができる大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性鬱病、気分障害、及びこれらに限定されない気分情動障害、例えば、双極性障害Ｉ型うつ病、躁病、躁病、及び混合形態；ＩＩ型双極性障害；単発性うつ病エピソード又は再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、双極性障害、分娩後発症を伴ううつ病性障害、精神症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害；精神病が挙げられる。
３）神経障害
神経障害の例としては、限定されないが、振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、トゥレット症候群；神経筋膜炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症；ハンチントン病；てんかん／発作障害及び睡眠障害が挙げられる。
４）癌：
癌の例としては、限定されないが、良性皮膚腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚性腫瘍、星細胞腫、星芽腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経上皮腫、骨端線腫、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）が挙げられる。
５）眼の状態
眼の状態の例としては、限定されないが、眼の高血圧、緑内障、網膜神経節細胞及び神経網膜細胞の変性及びアポトーシスが挙げられる。
本発明の他の実施形態は、そのような受容体が対象にある場合を含めて、ＭＧＬ受容体活性を調節する方法であって、本発明の化合物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物にＭＧＬ受容体を曝すことを含む、方法を提供する。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023512729000009
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000010
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘは、ＣＨ２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘは、Ｏである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｙは、
Figure 2023512729000011
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｙは
Figure 2023512729000012
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｙは、
Figure 2023512729000013
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ及びＣｌである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｆである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は、
Figure 2023512729000014
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３はフェニル、あるいはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ３で置換されたシクロプロピル、及びＯ－フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は、
Figure 2023512729000015
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－メチル－３－トリフルオロメチルフェニル、又は３，４－ジメチルフェニルである。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示すような化合物：
Figure 2023512729000016
Figure 2023512729000017
Figure 2023512729000018
Figure 2023512729000019
Figure 2023512729000020
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；及び
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体からなる群から選択される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンである化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2023512729000021
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３は、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択される。）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2023512729000022
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）：
Figure 2023512729000023
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３は、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の追加の実施形態は、医薬組成物であって、
（Ａ）治療有効量の少なくとも１つ式（Ｉ）：
Figure 2023512729000024
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000025
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物から選択される化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の、表１中の少なくとも１つの化合物、並びに表１中の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、表１中の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表１の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：
Figure 2023512729000026
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000027
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物から選択される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を投与することを含む、方法である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の式（ＩＡ）の少なくとも１つの化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の医薬的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の式（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物、並びに式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の医薬的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、治療有効量の式（ＩＣ）の少なくとも１つの化合物、並びに式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＣ）の医薬的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内であり、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の医薬的に活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変種、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物なども本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変種の医薬的に活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害若しくは状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変種から選択される少なくとも１つの化合物、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望の置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
Figure 2023512729000028
Figure 2023512729000029
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2023512729000030
スキーム１によれば、ＲａがＣ１～４アルキルである式（Ｖ）の化合物は、エタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）などの添加剤を使用して、ヒドロキシルアミンで処理されて、式（ＶＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの溶媒中で、塩基、例えば、リン酸水素二ナトリウムなどの存在下で、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）などの活性化剤の存在下で、過酸化水素、尿素過酸化水素などの酸化剤を使用して、式（ＶＩ）の化合物から調製する。
Figure 2023512729000031
スキーム２によれば、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で、ＲａがＣ１～４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物を、ホルムアルデヒドと反応させることによって調製する。式（ＩＸ）の化合物は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で、水素ガス（Ｈ２）の雰囲気下で式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の水素化分解によって、調製する。
式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物とトリホスゲンとの反応によって調製する。式（ＸＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中ＨＣｌなどの酸を使用して、式（Ｘ）の化合物の酸性脱保護によって調製する。
Figure 2023512729000032
スキーム３によれば、式（ＸＩＩａ）及び式（ＸＩＩｂ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で、Ｒａがエチルである式（ＶＩＩ）の化合物と、メチルアクリラートとの間のマイケル型反応によって調製する。メタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物などの添加剤を使用して、式（ＸＩＩａ）の化合物を還元的に閉環して、ＸがＣＨ２である、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023512729000033
スキーム４によれば、式（ＸＩＶ）の化合物は、ＡＣＮなどの溶媒中で、０℃～室温の範囲の温度で１８時間にわたって、ＴＥＡなどの塩基の存在下でアセトアルデヒドと、ＲａがＣ１～４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。前述の条件を用いて、式（ＸＩＶ）の化合物を水素化分解させて、式（ＸＶａ）及び（ＸＶｂ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023512729000034
スキーム５によれば、ＲａがＣ１～４アルキルである式（ＸＶａ）の化合物を、前述の条件を使用して、トリホスゲンで閉環条件にさらして、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩ）の化合物は、以前に記載された酸性脱保護条件に供されて、ＸがＯである式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023512729000035
スキーム６によれば、市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＳｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ型反応で反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。例えば、ＰＧが、ＢＯＣであり、かつｎが独立して１又は２である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、－４０℃～－１５℃の範囲の温度で、ジエチル亜鉛、ジヨードメタン、及びＴＦＡと反応する。ＢＯＣ保護基は、これらの条件下で切断する。Ｂｏｃ保護は、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート、ＴＥＡなどの適切な塩基、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、達成されて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＩＸ）の化合物は、室温～溶媒の還流温度の範囲の温度で、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、酸性フッ化カリウム（ＫＨＦ２）で処理されて、式（ＸＸ）の化合物を得る。
Figure 2023512729000036
スキーム７によれば、ｎが独立して１又は２であり、ＰＧがＢＯＣである式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ３が、適切に置換されたアリール基である式（ＸＸＩ）の可変的に置換されたブロモベンゼン；メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣａｔａｃＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）などの触媒；炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基と、トルエン／水などの溶媒の混合物中で、約８０℃～１００℃の範囲の温度で、１８時間かけて反応して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物に対する保護基の切断は、当業者に公知の手順に従って達成される。例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2023512729000037
スキーム８によれば、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートは、前述の条件を用いて脱保護されて、３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを得る。３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ベンズアルデヒドで還元的アミノ化を経て、１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを得る。
Figure 2023512729000038
スキーム９によれば、Ｒ３が適切に置換されたアリール基である式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、１～１６時間の期間、室温で、４－メチルベンゼンスルホンヒドラジドと縮合されて、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）の化合物を、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの添加剤あり、又はなしで、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、室温から８０℃の範囲の温度で、１～２時間にわたって、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理し、結果として生じるアリールジアゾ中間体を、Ｓｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化条件のＣｈａｒｅｔｔｅ改良法で、ＲｃがＨ又はＣＨ３である式（ＸＸＶＩ）の化合物と、二ヨウ化亜鉛などの適切な触媒を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中、室温で、１～１６時間にわたって反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｈ２の雰囲気下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の水素化分解によって調製する。あるいは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、１－クロロエチルカルボノクロリダートなどのアシル化剤、ＴＥＡなどの塩基を使用して、ＤＣＭなどの溶媒中、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を脱保護することによって、その後、ＭｅＯＨなどの溶媒中で撹拌することによって、８０℃の温度で調製する。
Figure 2023512729000039
スキーム１０によれば、Ｒ３が好適に置換されたアリール基である式（ＸＸＩＶ）の化合物は、室温で３０分間、ヒドラジン一水和物と縮合して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、１，４ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温で、２時間にわたって酸化マンガン（ＩＶ）で処理し、得られた中間体を、１００℃の温度で１６時間、Ｎ－ベンジルマレイミドと反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。当業者に公知の条件下で、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの還元剤で、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、－７８～０℃の範囲の温度で、３０分～１６時間、式（ＸＸＸＩ）の化合物を還元して、ＲｃがＨである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、以前に記載された条件を用いて水素化分解されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023512729000040
スキーム１１によれば、アセトンなどの適切な溶媒中で、５５℃の温度で７２時間かけて、ピナコール（ジクロロメチル）ボロナートをヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）と反応させて、ピナコール（ジヨードメチル）ボロナートを得る。ピナコール（ジヨードメチル）ボロナート又はピナコール（ジクロロメチル）ボロナートのいずれかを、塩化クロム（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の予め撹拌した混合物とＴＨＦなどの好適な溶媒中、反応させ、その後、ｔｅｒｔ－ブチル２，５ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートを添加し、５０℃に２０時間加熱して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートを得る。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートを、スズキカップリング条件下で、Ｒ３が適切に置換されたアリール基であり、Ｘがヨード又はブロモのいずれかである式（ＸＸＸＩＩ）の適切に置換されたハロゲン化アリール；ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などのパラジウム触媒；リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基と、ジオキサン、水、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、前述したように脱保護条件に供され、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物になり、ここで、ＲｃはＨである。
Figure 2023512729000041
スキーム１２によれば、Ｒ１が水素であり、ＸがＣＨ２又はＯである式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知のカップリング反応などの従来のアミド結合形成技術（ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド－ヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスフェート）、又は酸の酸クロリドへの変換など）によって調製される。例えば、ＲｃがＨ又はＣＨ３であり、Ｒ３が請求項１に定義されるとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物；又はｎがそれぞれ独立して１又は２である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応は、合成的に入手可能な適切に置換された式（ＸＸＸＶ）のカルボン酸（式（ＸＩ）の化合物を含む）と反応させ、ここで酸は、任意選択的にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の触媒の存在下で、適切な活性化試薬、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）などのカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリサミノホスホニウム塩；２－クロロ－１－メチルピリジニウム＝クロリドなどの好適なピリジニウム塩、あるいはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの他の適切なカップリング剤などで活性化される。カップリング反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、任意選択的にＮ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの第三級アミンの存在下、約０℃～室温の範囲の温度で実施して、式（Ｉ）の化合物を得る。
Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を、
例えば、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏなどの塩基を利用して、当業者に知られている加水分解条件下で、１，４ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温で最大１６時間反応させて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を得る。
Ｙが
Figure 2023512729000042
 であり、ＲｃがＨであり、Ｒ３がＩ及びｔｅｒｔ－ブチルで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を、重水素ガス源としてＤ２Ｏを利用する連続流重水素化条件下；Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒で、Ｈ－Ｃｕｂｅ（登録商標）中で、ＣＤ３ＯＤ、テトラヒドロフラン－ｄ８、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、反応させて、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－Ｄ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを得る。
Figure 2023512729000043
スキーム１３によれば、Ｒ３がＦ又はＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである、式（ＸＸＸＶＩ）の適切に置換された市販の臭化アリールを、ｎ－ＢｕＬｉなどの塩基：ＤＭＦなどのホルミル源と、ＴＨＦなどの溶媒中、－７０℃の温度で３時間にわたって反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
Ｒ３が、それぞれ独立してＢｒ又はＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応において反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得、式中、Ｒ３は、それぞれ独立してＣ３～６シクロアルキル又はＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである。例えば、Ｒ３がＢｒ及びＣＨ３で置換されている式（ＸＸＩＶ）の化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）などのパラジウム触媒；ＰＰｈ３などのホスフィン配位子；リン酸カリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＡＣＮ、水、１，４－ジオキサン、トルエン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中；約７０℃～１２０℃の範囲の温度で；従来の加熱又はマイクロ波加熱を使用して、２時間～４８時間の範囲の期間にわたって、シクロプロピルボロン酸などの市販の好適に置換されたボロン酸と反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得、式中、Ｒ３は、シクロプロピル及びＣＨ３で置換されたフェニルである。
Figure 2023512729000044
スキーム１４によれば、１－ヨード－３－メチル－ベンゼンは、ｔｅｒｔ－塩化ブチル及び塩化アルミニウムにより、１時間、約０℃～室温の範囲の温度で、処理されて、１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨード－５－メチルベンゼンを得る。１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨード－５－メチルベンゼンは、（ＰｈＣＯ２）２）及びＮＢＳにより、四塩化炭素などの適切な溶媒中で；還流温度で、１６時間かけて処理されて、１－（ブロモメチル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンゼンを得る。１－（ブロモメチル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンゼンをＫｏｒｎｂｌｕｍ条件下、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、室温から１００℃の範囲の温度で、酸化して、Ｒ３がヨード及びｔｅｒｔ－ブチルで置換されたフェニルである式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
Figure 2023512729000045
スキーム１５によれば、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン；ＺｎＦ２；Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの適切な触媒；Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３などの配位子と、９０℃の温度で６時間にわたって反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得、式中、Ｒｃは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである。Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の又は前述の水素化分解条件を用いて、ＲｃがＨであり、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製される。
ＲｃがＨであり、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨで置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＲｃがＨであり、Ｒ３が、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から２工程で調製される。第１の工程では、ＲｃがＨであり、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、当業者に公知の条件を用いて還元する。例えば、ＲｃがＨであり、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの適切な還元剤により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中、－７８～０℃の範囲の温度で、３０分～１６時間の期間にわたって還元される。その後の水素化分解は、前述の条件を使用して、ＲｃがＨであり、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨで置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、（ラセミ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、金属媒介クロスカップリング反応で、市販の適切に置換された、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンなどのボランと、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）などのパラジウム触媒；ＰＰｈ３などのホスフィン配位子；リン酸カリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＡＣＮ、水、１，４－ジオキサン、トルエン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中；約７０℃～１２０℃の範囲の温度で；従来の加熱又はマイクロ波加熱を使用して、２時間～４８時間の範囲の期間にわたって、反応させて、Ｒ３が、ＯＣＦ３及びＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。Ｒ３がＯＣＦ３及びＣＨ３で置換されたフェニルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、前述のように水素化分解条件下で反応させて、ＲｃがＨである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023512729000046
スキーム１６によれば、Ｒ３が請求項１に記載のとおりである式（ＸＸＩＸ）の化合物を、スキーム１０で前述の条件を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートで処理して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物から２工程で調製される。第１の工程において、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート保護基の脱保護は、当業者に公知の条件を用いて、又は前述のように達成される。その後の還元は、当業者に知られている条件、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの好適な還元剤での還元を用いて、ＢＦ３・ＯＥｔ２などの添加剤を用いて、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、０～５０℃の温度で、３０分～１６時間で達成され、ＲｃがＨである、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
当業者に既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得る。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィ（normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）若しくはＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を用い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
又は
方法Ｂ．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持してから５～９９％のＡＣＮ勾配を６分間かけて変化、次に、９９％ＡＣＮで３分間保持するか、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を用いて、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次に、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次に、９９％ＡＣＮで１０分間保持するか、
又は
方法Ｄ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用してＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を１０分間かけて変化、次に、９９％ＡＣＮで２分間保持するか、
又は
方法Ｅ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μＭ、５０×１００）を備えたＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１２分間かけて５～９５％ＡＣＮの勾配を保持し、次に、９５％ＡＣＮで２分間保持し、流速８０ｍＬ／分とした。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃まで加熱した。
ＳＦＣ法：ＳＦＣ－Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、アイソクラティックモード：４０％メタノール＋０．１％ジエチルアミン及び６０％ＣＯ２）
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型スペクトル計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブルレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｐ＝ペンテット、ｈｅｐｔ＝ヘプテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔｄ＝ダブルカルテット、ｄｐ＝ダブルペンテット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｔｔ＝トリプルトリプレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
＊Ｒ又は＊Ｓと表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。
Figure 2023512729000047
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート（１００ｇ、５８８ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（１．８Ｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（１９２ｇ、２３４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｇ、１１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０８ｇ、５８４ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３ １８５．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。尿素過酸化水素（１６４ｇ、１．７４モル）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１Ｌ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（２４５ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を－１０℃で１時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシイミノシクロブタンカルボキシラート（１０８ｇ、０．５８４ｍｏｌ）及びリン酸水素二ナトリウム（９１１ｇ、６．４２モル）のＭｅＣＮ（１Ｌ）中溶液に８０℃で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＣＮで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油として表題化合物（８９．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ、７６％）を、１．３：１のシス／トランス異性体の混合物として得た。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。
中間体２：エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート。
Figure 2023512729000048
中間体１と同様の方法で、工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラートの代わりにエチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラートを使用して、表題化合物を調製した。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．７１（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。
Figure 2023512729000049
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート（中間体１、８９．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１Ｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、７３ｍＬ、９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、０℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６２ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中 ０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３８．２５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、３７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５ ２３１．２；ｍ／ｚ実測値、２５４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラートが形成されたが、単離しなかった。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－ニトロ－シクロブタンカルボキシラート（３８．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１．９ｇ）を添加した。反応混合物を水素（Ｈ２）（１０ｂａｒ）下、５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用いてトリチュエートして、表題化合物（１８．６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、５５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３ ２０１．１；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（１８．６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、トリホスゲン（９．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏを用いてトリチュエートして、表題化合物（１７．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、８４％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４ ２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１８０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（１７．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏを用いてトリチュエートして、表題化合物（１２．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、９６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ７Ｈ９ＮＯ３ １７１．０；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，４Ｈ）。
中間体４：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸
Figure 2023512729000050
工程Ａ：エチル（１ｒ，３ｓ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート。エチル３－ニトロシクロブタンカルボキシラート（中間体２、１６．６ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）中溶液に、メチルアクリラート（１０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７．１ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３．６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、５５％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ６ ２５９．１；ｍ／ｚ実測値、２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸。エチル（１ｒ，３ｓ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３－ニトロシクロブタン－１－カルボキシラート（１３．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（１３３ｍＬ）中溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１２．５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を－１０℃で少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム水溶液（４７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を０℃（ｐＨ １０）で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。残渣を、クロロホルム：メタノール：酢酸（１００：０：０→９：１：１）で溶出するシリカＦＣＣによって精製して、表題化合物（４．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、５３％）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３ １６９．１；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０１（ｍ，８Ｈ）。
中間体５：カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート。
Figure 2023512729000051
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。Ｎ２下のフラスコ内に無水ＤＣＭ（６２ｍＬ）、続いてジエチル亜鉛（６８ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、６８ｍｍｏｌ）を配置した。混合物を－４０℃に冷却し、ジヨードメタン（１１ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって３０分かけてゆっくり加えた。次いで、反応物を－４０℃で１時間撹拌した。－４０℃で、ＴＦＡ（５．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗によって２０分かけてゆっくり加えた。反応物を－１５℃に加温し、１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって反応混合物にゆっくり加えた。反応物を撹拌しながら一晩加温した。反応の過程で、ＢＯＣ基が切断され、再度付ける必要がある。一晩撹拌した後、粗反応混合物を１／４の体積に部分的に濃縮する。ＴＨＦ（３８ｍＬ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、室温で３時間、Ｎ２下で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を赤褐色油として得た。粗生成物をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体（１．０ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１６Ｈ２８ＢＮＯ４ ３０９．２；ｍ／ｚ実測値、２５４．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６７－３．２７（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４４－０．３５（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート。ｔｅｒｔ－ブチル１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＨＦ２（１．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン（１３ｍＬ）中の２０％Ｅｔ２Ｏで１０分間トリチュエートした。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。沈殿物を熱ＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、濾過してＫＨＦ２を除去した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（８３０ｍｇ、収率８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１０Ｈ１６ＢＦ３ＫＮＯ２ ２８９．１；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ－ｔＢｕ－ＫＦ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ），０．３９－０．２９（ｍ，１Ｈ），－０．４１（ｓ，１Ｈ）．
中間体６：カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート。
Figure 2023512729000052
中間体５と同様の方法で、工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１８ＢＦ３ＫＮＯ２ ３０３．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．０［Ｍ－ｔＢｕ－ＫＦ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．５１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．１６（ｍ，１Ｈ），－０．２９（ｓ，１Ｈ）。
中間体７：カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）トリフルオロボラート。
Figure 2023512729000053
中間体５と同様の方法で、工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１８ＢＦ３ＫＮＯ２ ３０３．１；ｍ／ｚ実測値、１８６．０［Ｍ－ｔＢｕ－ＫＦ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．６０（ｓ，１Ｈ），０．２３－０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．３５（ｓ，１Ｈ）。
中間体８：４－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。
Figure 2023512729000054
４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（３２１μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に添加した。ジメチル亜鉛溶液（ヘキサン中１Ｍ、２．８６ｍＬ）を滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で部分的に濃縮し（生成物は揮発性である）、ペンタンで溶出するシリカゲルを通して濾過した。成績体を部分濃縮して、表題化合物（４８６ｍｇ、粗製）を得た。これを更に精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ ２５４．０；ｍ／ｚ実測値、２５３．９［Ｍ］＋．。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
中間体９：１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール。
Figure 2023512729000055
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２．６ｍＬ）に再溶解し、ベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカによるＦＣＣ（ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液０～１０％）によって精製して、表題化合物を褐色油として得た（１０４ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ，１７３．１；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．３６（ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，３Ｈ）。
中間体１０：３－イソブチルベンズアルデヒド。
Figure 2023512729000056
ｎ－ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－イソブチルベンゼン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中－７０℃溶液に滴下した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、粗製）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１１：３－エチル－４－フルオロベンズアルデヒド。
Figure 2023512729000057
中間体１０と同様の方法で、１－ブロモ－３－イソブチルベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－エチル－１－フルオロベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４－９．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１２：４－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒド。
Figure 2023512729000058
４－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解した。これに、シクロプロピルボロン酸（１．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ペンタン中０～４０％ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（１．２ｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３：３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンズアルデヒド。
Figure 2023512729000059
工程Ａ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨード－５－メチルベンゼン。ｔｅｒｔ－塩化ブチル（１７８ｇ、１．９３ｍｏｌ）及び１－ヨード－３－メチル－ベンゼン（２８０ｇ、１．２８ｍｏｌ）をＮ２下に置き、０℃に冷却した。これに塩化アルミニウム（５１４ｇ、３．８５ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＦＣＣ（エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２０２ｇ、収率５７％）。
工程Ｂ：１－（ブロモメチル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンゼン。１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨード－５－メチルベンゼン（２０２ｇ、７３７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（３．０Ｌ）及び（ＰｈＣＯ２）２（８．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で合わせ、加熱して還流した。これにＮＢＳ（２６２ｇ、１．４７モル）を添加し、得られた溶液を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＦＣＣ（エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た（２２０ｇ、収率８５％）。
工程Ｃ：３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンズアルデヒド。１－（ブロモメチル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンゼン（２２０ｇ、６２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＤＭＳＯ（２．２Ｌ）に溶解し、１００ｏＣで４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＦＣＣ（エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１３ＩＯ，２８８．０；ｍ／ｚ実測値、２８８．１［Ｍ］＋。
実施例１：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000060
１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、２０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによりＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１０（ｑｄ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000061
表題化合物を、実施例１のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000062
表題化合物を、実施例１のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000063
実施例１と同様の方法で、１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに１－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３，３１２．１；ｍ／ｚ実測値、３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４０－７．０８（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000064
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。バイアル内で、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５、２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＣａｔａｃＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン（２５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０９．９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トルエン（１４ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を、溶液にＮ２を１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、反応物を１８時間９０℃に加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、黄色油を得た（１９０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２，３１５．２；ｍ／ｚ実測値、２６０．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４４（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７９（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭを添加し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。生成物を更に精製することなく次の工程でそのまま使用した（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率９９％、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ，２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。ＨＢＴＵ（２９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１２３ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカによるＦＣＣ（ＤＣＭ中０～３０％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１））によって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体をペンタン、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）でトリチュエートし、濾過して、ベージュ色の固体を得た（１２１．２ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000065
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000066
表題化合物を、実施例６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む２０％ＭｅＯＨ、８０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000067
表題化合物を、実施例６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む２０％ＭｅＯＨ、８０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000068
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000069
表題化合物を、実施例９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄｑ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000070
表題化合物を、実施例９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000071
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０６（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000072
実施例５と同様の方法で、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000073
表題化合物を、実施例１３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，９Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５：（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000074
表題化合物を、実施例１３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ＳＳ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，１０．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ），１．１４（ｐ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000075
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000076
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000077
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000078
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000079
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000080
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000081
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000082
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000083
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000084
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－メチルベンゾトリフルオリドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000085
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000086
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．６７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000087
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモジフェニルエーテルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４，４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，４Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000088
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに３－ブロモジフェニルエーテルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４，４０４．２；ｍ／ｚ実測値、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000089
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－クロロトルエンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３，３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000090
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000091
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．５９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000092
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000093
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000094
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000095
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000096
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３，３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000097
工程Ａ：２－（ジヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下でオーブン乾燥させた圧力バイアルにおいて、ピナコール（ジクロロメチル）ボロナート（０．４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）をアセトン（４．４ｍＬ）に溶解した。これに、ＮａＩ（７２１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃に７２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してアセトンで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、橙色が消えるまでフラスコを振とうすることにより、チオ硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムで過剰のヨウ素をクエンチした。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いてＤＣＭで濾過し、減圧下で濃縮し、その後の工程で更に精製することなく使用した。化合物はＥＳＩ＋ＬＣＭＳでイオン化しない。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。オーブン乾燥フラスコにおいて、Ｎ２下で、塩化クロム（ＩＩ）（１．０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に溶解した。ＴＭＥＤＡ（１．２２ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２５分間撹拌した。２－（ジヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８０１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で３０分間撹拌した。最後に、ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、これを５０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカによるＦＣＣ（ヘキサン中０～１５～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１６Ｈ２８ＢＮＯ４，３０９．２；ｍ／ｚ実測値、２５４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。オーブン乾燥させた圧力バイアルにおいて、Ｎ２下で、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）（１．９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（２９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３１μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．２６ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（０．７８ｍＬ）を合わせた。これに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、これを２０時間で８０℃に加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３，３４３．１；ｍ／ｚ実測値、２８８．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ ２７９．１；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ－Ｃｌ］＋。
工程Ｅ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、これに（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、３．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．２μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによりＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（６ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000098
実施例１と同様の方法で、１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｐ，Ｊ＝１８．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４０：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，６Ｓ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000099
表題化合物を、実施例３９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：４０％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、６０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｐ，Ｊ＝１９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｐ，Ｊ＝２４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４１：（２ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｓ，６Ｒ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000100
表題化合物を、実施例３９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：４０％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、６０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｐ，Ｊ＝１９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｐ，Ｊ＝２４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－ジフルオロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000101
実施例１と同様の方法で、１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに７，７－ジフルオロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000102
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに３－ブロモトルエンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000103
表題化合物を、実施例４３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000104
表題化合物を、実施例４３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．２５－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000105
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000106
表題化合物を、実施例４６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値、３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４８：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000107
表題化合物を、実施例４６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ：０．２％のイソプロピルアミンを有するイソプロパノール（１：１）、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値、３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000108
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000109
表題化合物を、実施例４９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000110
表題化合物を、実施例４９のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：０．２％ＴＥＡを含む２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５２：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000111
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000112
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモトルエンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000113
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５５：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000114
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．７３（ｍ，Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000115
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモトルエンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－７．０８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000116
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000117
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５９：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000118
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３９２．２；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６０：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000119
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000120
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，９Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000121
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６３：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000122
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000123
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000124
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000125
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000126
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－４－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３，３７４．１；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６８：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000127
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－４－メチルベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２，３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６９：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000128
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７０：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000129
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３７８．２；ｍ／ｚ実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），３．８９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６４（ｍ，５Ｈ）。
実施例７１：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000130
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000131
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000132
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000133
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１２（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７５：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000134
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（中間体８）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７６：（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000135
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボラート（中間体６）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（中間体８）を使用し、工程Ｃにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２２．２；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000136
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体５）の代わりにカリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）トリフルオロボラート（中間体７）を使用し、１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりにブロモベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７８：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000137
工程Ａ：（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）ヒドラジン。ヒドラジン一水和物（２１．３ｍＬ、４４９ｍｍｏｌ）に、３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒド（７．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を室温で１分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（７．３ｇ、収率９４％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２，１７６．１；ｍ／ｚ実測値、１７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン。（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジリデン）ヒドラジン（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１５．１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ （登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液にＮ－ベンジルマレイミド（７．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュエートして、表題化合物（３．６ｇ、収率２６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ２，３３３．２；ｍ／ｚ実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）（４２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で１０分間にわたって滴下し、反応混合物をアルゴン下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、反応物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカによるＦＣＣ（ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率５３％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２７Ｎ，３０５．２；ｍ／ｚ実測値、３０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．６６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ＨＣｌ）（１，４－ジオキサン中４．２Ｍ、３．９ｍＬ）を添加した。反応混合物をＨ２（１ｂａｒ）下、室温で１６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２（１ｂａｒ）下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏによりトリチュエートして、表題化合物（９４０ｍｇ、収率６９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ，２１５．２；ｍ／ｚ実測値、２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３，２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７０μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍの重硫酸カリウム、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、収率５４％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
実施例７９：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000138
実施例７８と同様の方法で、工程Ｅにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
実施例８０：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000139
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８１：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000140
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて、３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用し、工程Ｅにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３７８．２；ｍ／ｚ実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８２：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000141
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
実施例８３：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000142
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて、３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドを使用し、工程Ｅにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
実施例８４：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000143
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて、３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに３－イソプロピルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８５：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000144
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにおいて３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－メチル－３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000145
工程Ａ：Ｎ’－（４－エチルベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド。４－エチルベンズアルデヒド（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ，３０２．１；ｍ／ｚ実測値、３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。Ｎ’－（４－エチルベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を撹拌しながら６０℃で１時間加熱し、その後、反応物は赤色スラリーに変化した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を室温の水浴を使用して真空中で注意深く濃縮して、粗ジアゾ中間体を生成した。次いで、粗残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を１５分間かけて、１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（１９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌混合物に滴下した。添加中に穏やかな発熱及び気体発生が起こった。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及びブラインでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗油をシリカによるＦＣＣ（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２５６ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３Ｎ，２７７．２；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０６－７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０２－３．０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を排気し、Ｈ２バルーン下に残して室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してＭｅＯＨで濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１３Ｈ１７Ｎ，１８７．１；ｍ／ｚ実測値、１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによりＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）を介して精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８７：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000146
実施例８６と同様の方法で、工程Ｄにおいて、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２，３３８．２；ｍ／ｚ実測値、３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８８：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000147
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに３，４－ジメチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８９：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000148
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに３，４－ジメチルベンズアルデヒドを使用し、工程Ｄにおいて（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２，３３８．２；ｍ／ｚ実測値、３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，８Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９０：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000149
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに４－イソプロピルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９１：（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000150
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに４－イソプロピルベンズアルデヒドを使用し、工程Ｄにおいて（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３）の代わりに（２ｒ，４ｓ）－６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体４）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９２：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000151
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３５２．２；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，５Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000152
実施例８６と同様の方法で、工程Ａにおいて、４－エチルベンズアルデヒドの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドを使用し、工程Ｂにおいて、１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールの代わりに１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４０．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６０．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－エチルフェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000153
実施例５と同様の方法で、工程Ａにおいて１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－エチルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５：（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000154
表題化合物を、実施例２６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、４０％ＡＣＮ／ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ ５０／５０））によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５１（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６８（ｍ，３Ｈ）。
実施例９６：（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000155
表題化合物を、実施例２６のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、４０％ＡＣＮ／ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ ５０／５０））によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３６４．２；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．２３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６８（ｍ，３Ｈ）。
実施例９７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000156
工程Ａ：４－メチル－Ｎ’－（２－メチルベンジリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド。４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、２－メチルベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、冷却したＭｅＯＨで洗浄した後、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３．７ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ ２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、４－メチル－Ｎ’－（２－メチルベンジリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（１５％、８ｍＬ）及びトルエン（８ｍＬ）の水溶液混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１時間激しく撹拌した。トルエン層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、トルエン中１－（ジアゾメチル）－２－メチルベンゼン（８ｍＬ、粗製）を得た。この溶液を、１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９、５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（９２３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中－１０℃混合物に３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＦＣＣ（エーテル中５～１３％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４８０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３Ｎ，２７７．２；ｍ／ｚ実測値、２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を黄色油（３７０ｍｇ、粗製）として得、これを更に精製することなく進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１３Ｈ１７Ｎ，１８７．１；ｍ／ｚ実測値、１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．２ｍＬ、酢酸エチル中５０％、２．０ｍｍｏｌ）を、（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中４０～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１４８ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000157
実施例９７と同様の方法で、工程Ｂにおいて、１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，３２６．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５３，１２．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝３．８１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９９：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000158
表題化合物を、実施例９３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＯＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、移動相：０．１％ＴＥＡ、６０％ＣＯ２、４０％ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ ５０／５０））によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４０．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６１．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000159
表題化合物を、実施例９３のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＯＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、移動相：０．１％ＴＥＡ、６０％ＣＯ２、４０％ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ ５０／５０））によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４０．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６１．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０１：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソブチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000160
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに３－イソブチルベンズアルデヒド（中間体１０）を使用し、工程Ｂにおいて１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３６８．２；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000161
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに３，４－ジメチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０３：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－Ｄ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000162
工程Ａ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。実施例８６の工程Ａ及びＢと同様の方法で、工程Ａの４－エチルベンズアルデヒドの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨードベンズアルデヒド（中間体１３）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６ＩＮ，４３１．１；ｍ／ｚ実測値、４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＤＣＭ（４６０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。これに、１－クロロエチルカルボノクロリダート（２３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）で希釈した。反応物を加熱還流しながら更に３０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．６ｇ、収率２５％）。
工程Ｃ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、２．５４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．３８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で合わせた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。固体を濾過によって回収して、表題化合物を白色固体として得た（４．８ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ３，４９４．１；ｍ／ｚ実測値、４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－Ｄ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
方法Ａ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＣＤ３ＯＤ（７０ｍＬ）及びＤ－ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を、Ｄ２Ｏを使用してＨ－Ｃｕｂｅ（登録商標）反応器に１回通して（１０％Ｐｄ／Ｃ、１ｍＬ／分、１ｂａｒ）、Ｄ２を生成した。回収した溶液を減圧下で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲによる粗物質の分析は、約９３％の重水素取込みを示した。粗生成物をＦＣＣ（９／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（７５ｍｇ、収率６７％）。
方法Ｂ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨードフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（２０ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）を室温で減圧下で濃縮した。これをもう一度繰り返した後、残渣をＣＤ３ＯＤ（２０ｍＬ）に溶解した。これに、Ｄ２Ｏ及びＣＤ３ＯＤ（１：１、１０ｍＬ）中に溶解したＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を添加し、５分間撹拌した後、液体部分を濾別した。これをＤ２の雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下、室温で濃縮した。この手順を７回繰り返した。合わせた粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ修飾剤を含む水中３５～６５％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５４ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２７ＤＮ２Ｏ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０４：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000163
工程Ａ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。実施例９７の工程Ａ及びＢと同様の方法で、工程Ａで２－メチルベンズアルデヒドの代わりに３－ブロモベンズアルデヒドを使用し、工程Ｂで１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ，３２７．１；ｍ／ｚ実測値、３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－６－（３－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＺｎＦ２（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にＮ２を５分間スパージングし、次いで、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（３．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＮ２を５分間スパージングし、次いで９０℃で６時間加熱しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＦＣＣ（エーテル中９～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２，３４９．２；ｍ／ｚ実測値、３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール。ＬｉＡｌＨ４（６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、メチル２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中－５０℃溶液に添加した。得られた混合物を－５０℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）及びＮａＯＨ（１５％水溶液、０．１ｍＬ）でゆっくりクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、追加のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。これを室温で３０分間撹拌し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、このパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物（２８０ｍｇ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ，３２１．２；ｍ／ｚ実測値、３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール。２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２８０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０重量％）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５：１、１８ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（２００ｍｇ、粗製）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程Ｅ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（８２５ｍｇ、酢酸エチル中５０％、１．３０ｍｍｏｌ）を、２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１６３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％水酸化アンモニウムを含むＨ２Ｏ中２２～５２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４６．５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４，３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０５：２－Ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパン酸。
Figure 2023512729000164
工程Ａ：メチル２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート。メチル２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（実施例１０４から、工程Ｂ）（３３０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０：１、２２ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（２５０ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２，２５９．２；ｍ／ｚ実測値、２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル２－メチル－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパノエート。Ｔ３Ｐ（登録商標）（９２０ｍｇ、酢酸エチル中５０％、１．４５ｍｍｏｌ）を、メチル２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（２５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１６５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（３００ｍｇ、収率７６％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５，４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－メチル－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、メチル２－メチル－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水相を分離し、１ＭのＨＣｌでｐＨ ５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１６～５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＳＦＣによる更なる精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ；アイソクラティック溶出：３０～７０％のＥｔＯＨ（２５％のＮＨ３水溶液０．１％含有）超臨界Ｃ２（ｖ／ｖ）中）により、表題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５，３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０６：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000165
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０７：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000166
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．３９－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000167
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに４－シクロプロピルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５６－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000168
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。実施例７８の工程Ａ及びＢと同様の方法で、工程Ａにおいて３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドの代わりに４－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒド（中間体１２）を使用し、工程ＢにおいてＮ－ベンジルマレイミドの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートを使用し、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ヘプタン中０～６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（２０９ｍｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２０９ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（７２．１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１５分間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２９ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。更なるＮａＢＨ４（３２．７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水を滴下した。最後に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０～８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８５ｍｇ、定量的）。
工程Ｄ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及び（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．６７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０～３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１））によって精製して、表題化合物を白色泡状物として得た（９３ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３６６．２；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１０：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000169
実施例１０９と同様の方法で、工程Ａにおいて４－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒド（中間体１２）の代わりに３－クロロ－４－メチルベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３，３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１１：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000170
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに３－エチル－４－フルオロベンズアルデヒド（中間体１１）を使用し、工程Ｂにおいて１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１２：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000171
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．１３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１３：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000172
実施例９７と同様の方法で、工程Ａにおいて２－メチルベンズアルデヒドの代わりに２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用し、工程Ｂにおいて１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000173
工程Ａ：Ｎ’－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド。４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、－１０℃に冷却した。沈殿を濾過によって回収し、冷ＭｅＯＨで洗浄した後、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得（３．２ｇ、収率７８％）、これを更に精製することなく進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１５６ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ’－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（１５％、８ｍＬ）及びトルエン（８ｍＬ）の水溶液混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１時間激しく撹拌した後、室温に冷却した。トルエン層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、１－ブロモ－４－（ジアゾメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（トルエン中８ｍＬ、粗製）を得た。これを、１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９、４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（７３７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中－１０℃混合物に３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣ（エーテル中０～１３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た（１８７ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ，４２５．１；ｍ／ｚ実測値、４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ２を５分間スパージングし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＮ２を５分間スパージングし、次いでマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（エーテル中０～１３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色油（１２０ｍｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ，３６１．２；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－３－ベンジル－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を黄色油として得（９０ｍｇ、定量的）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ，２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３０ｍＬ、酢酸エチル中５０％、０．５０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）－（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭの４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中４０～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を淡色固体として得た（２３ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．００－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000174
実施例１１４と同様の方法で、工程Ｂにおいて、１－ベンジル－３－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（中間体９）の代わりに１－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１６：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000175
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。ＴＭＥＤＡ（１．４２ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を、ＣｒＣｌ２（１．１６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた青色混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、２－（ジクロロメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＬｉＩ（６３３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣ（エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を無色油として得た（３００ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ），０．１５－０．２９（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン（１６６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にＮ２を５分間スパージングし、次いで、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に更に５分間Ｎ２をスパージングし、次いで、マイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣ（エーテル中０～１３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た（３００ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３１６．２；ｍ／ｚ実測値、３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。ＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油として得（３５０ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２，２１６．２；ｍ／ｚ実測値、２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．８３ｍＬ、酢酸エチル中５０％、１．４０ｍｍｏｌ）を、６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５０ｍｇ、粗製、１．６２ｍｍｏｌ）、（２ｓ，４ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸（中間体３、１６０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中３８～６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１７：（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000176
表題化合物を、実施例５８のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＯＪ－Ｈ、２ｘ２５ｃｍ、移動相：１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１８：（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000177
表題化合物を、実施例５８のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＯＪ－Ｈ、２ｘ２５ｃｍ、移動相：１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１９：（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000178
表題化合物を、実施例５２のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：２２％ＥｔＯＨ、７８％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２０：（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000179
表題化合物を、実施例５２のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：２２％ＥｔＯＨ、７８％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２１：（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000180
表題化合物を、実施例５５のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１７－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２２：（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000181
表題化合物を、実施例５５のキラル超臨界流体クロマトグラフィ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＭｅＯＨ、５０％ＣＯ２）によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値、４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２３：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000182
実施例１と同様の方法で、１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３，３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２４：（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－ジクロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2023512729000183
実施例１と同様の方法で、１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに７，７－ジクロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量 Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３，３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
生物学的データ
ＭＧＬのインビトロ活性を測定するために使用されるアッセイは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３（Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ－ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｗｉｌｓｏｎ ＳＪ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｂａｒｂｉｅｒ ＡＪ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３Ｊｕｌ １５；３１８（２）：２７０－５．）に記載されている別のセリンヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に使用されるアッセイを採用している。このアッセイは、ＨｅＬａ細胞から内因的に発現したＭＧＬを試験化合物と組み合わせ、［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールを添加し、１時間インキュベートした後、活性炭フィルタを通過した、切断された［１，３－３Ｈ］－グリセロールの量を測定することからなる。カーボンフィルターを通過する、切断されたトリチウム標識したグリセロールの量は、特定のウェル／試験条件でのＭＧＬ酵素の活性に比例する。
このアッセイの標準条件では、３００ｎＭ［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールをＨｅＬａ細胞由来のヒトＭＧＬ及び試験化合物と１時間混合し、その後、反応物を活性炭で濾過し、通過画分中のトリチウムを測定する。スクリーニングモードにおける試験化合物濃度は１０μＭであり、ＩＣ５０アッセイにおける化合物の最高濃度は経験的に決定される。ＭＧＬは、ＨｅＬａ細胞／細胞ホモジネートの主要なヒドロラーゼである。
Figure 2023512729000184
Figure 2023512729000185
Figure 2023512729000186
Figure 2023512729000187
Figure 2023512729000188
Figure 2023512729000189
Figure 2023512729000190
ＮＴは未試験を意味する。
本発明はまた、以下の番号が付けられた実施形態を提供する。
１． 式（Ｉ）：
Figure 2023512729000191
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000192
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
２． ＸがＣＨ２である、実施形態１に記載の化合物。
３． ＸがＯである、実施形態１に記載の化合物。
４． Ｙが、
Figure 2023512729000193
 である、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
５． Ｙが、
Figure 2023512729000194
 である、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
６． Ｙが、
Figure 2023512729000195
 である、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
７． Ｒａ及びＲｂがＨである、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
８． Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
９． Ｒａ及びＲｂがＦである、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物。
１０． Ｒ３が、
Figure 2023512729000196
 である、実施形態１～９のいずれかに記載の化合物。
１１． Ｒ３が、フェニル、あるいはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ３で置換されたシクロプロピル、及びＯ－フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである、実施形態１～９のいずれかに記載の化合物。
１２． Ｒ３が
Figure 2023512729000197
 である、実施形態１～１１のいずれかに記載の化合物。
１３． Ｒ３が、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－メチル－３－トリフルオロメチルフェニル、又は３，４－ジメチルフェニルである、実施形態１～１２のいずれかに記載の化合物。
１４．
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，６Ｓ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｓ，６Ｒ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－ジフルオロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－エチルフェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソブチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－Ｄ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
２－Ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパン酸；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；及び
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
の構造を有する化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
１５．
（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；及び
（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
からなる群から選択される化合物、並びに医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
１６． 化合物が、（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
１７． 化合物が、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
１８． 化合物が、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
１９． 化合物が、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
２０． 化合物が、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
２１． 化合物が、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
２２． 化合物が、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
２３． 化合物が、（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、実施形態１４に記載の化合物。
２４． 式（ＩＡ）：
Figure 2023512729000198
 （式中、
ＸがＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３が、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択される。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
２５． 式（ＩＢ）：
Figure 2023512729000199
 （式中、
ＸがＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３が、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒｃが、Ｈ又はＣＨ３である。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
２６． 式（ＩＣ）：
Figure 2023512729000200
 （式中、
Ｘが、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ３が、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、及びＦからなる群から選択される。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
２７． 医薬組成物であって、
（Ａ）治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：
Figure 2023512729000201
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000202
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
２８． 治療有効量の実施形態１～２６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２９． ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はこれらと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：
Figure 2023512729000203
 （式中、
ＸはＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000204
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を投与することを含む、方法。
３０． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌、及び眼の状態からなる群から選択される、実施形態２９に記載の方法。
３１． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、及び双極性障害からなる群から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、炎症性疼痛である、実施形態３０に記載の方法。
３３． 治療に使用するための、少なくとも１つの式（Ｉ）：
Figure 2023512729000205
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000206
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
３４． ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態に罹患している、又はＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態と診断された対象を治療する方法に使用するための、少なくとも１つ式（Ｉ）：
Figure 2023512729000207
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000208
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体。
３５． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌及び眼の状態からなる群から選択される、実施形態３４に記載の使用のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物。
３６． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、及び双極性障害からなる群から選択される、実施形態３５に記載の使用のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物。
３７． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が炎症性疼痛である、実施形態３５に記載の使用のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物。
３８． ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態に罹患している、又はＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態と診断された対象を治療するための薬物の製造のための、少なくとも１つの式（Ｉ）：
Figure 2023512729000209
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
Ｙは、
Figure 2023512729000210
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用であって、治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、使用。
３９． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌、及び眼の状態からなる群から選択される、実施形態３８に記載の使用。
４０． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病、及び双極性障害からなる群から選択される、実施形態３９に記載の使用。
４１． ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、炎症性疼痛である、実施形態３９に記載の使用。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023512729000211
     （式中、
    ＸはＣＨ２又はＯであり、
    Ｙは、
    Figure 2023512729000212
     からなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
    Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
    の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  2. ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、
    Figure 2023512729000213
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙが、
    Figure 2023512729000214
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙが、
    Figure 2023512729000215
     である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒａ及びＲｂがＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒａ及びＲｂがＦである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、
    Figure 2023512729000216
     である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、フェニル、あるいはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ３で置換されたシクロプロピル、及びＯ－フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、
    Figure 2023512729000217
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－メチル－３－トリフルオロメチルフェニル、又は３，４－ジメチルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フェノキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，６Ｓ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｓ，６Ｒ）－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－ジフルオロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（ｍ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（ｐ－トリル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｒ，４ｓ）－２－（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－エチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－エチルフェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ｏ－トリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－イソブチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３，４－ジメチルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－Ｄ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    ２－Ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（（２ｓ，４Ｓ）－６－オキソ－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）フェニル）プロパン酸；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，５＊Ｓ，６＊Ｒ）－１－メチル－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｒ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；及び
    （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（７，７－クロロ－６－フェニル－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
    からなる群から選択される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  15. （ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    （２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；及び
    （２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン；
    からなる群から選択される化合物、並びに医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  16. 前記化合物が、（ｒａｃ）－（２ｓ，４ｓ）－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，５＊Ｒ）－１－（３－イソプロピルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、（２ｓ，４＊Ｒ）－２－（（１＊Ｓ，６＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、（２ｓ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、（２ｓ，４＊Ｓ）－２－（（１＊Ｒ，６＊Ｓ）－６－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボニル）－７－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、（２ｒ，４Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン、及びその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
  24. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023512729000218
     （式中、
    ＸがＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ３が、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択される。）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  25. 式（ＩＢ）：
    Figure 2023512729000219
     （式中、
    ＸがＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ３が、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｃが、Ｈ又はＣＨ３である。）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  26. 式（ＩＣ）：
    Figure 2023512729000220
     （式中、
    Ｘが、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ３が、フェニル；ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  27. 医薬組成物であって、
    （Ｃ）治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：
    Figure 2023512729000221
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｙは、
    Figure 2023512729000222
     からなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
    Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
    の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体と、
    （Ｄ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と
    を含む、前記医薬組成物。
  28. 治療有効量の請求項１４に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  29. ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はこれらと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：
    Figure 2023512729000223
     （式中、
    ＸはＣＨ２又はＯであり、
    Ｙは、
    Figure 2023512729000224
     からなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨであり、
    Ｒ３は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；Ｃ１～６アルキルで置換されたピリジル；フェニル；並びにハロ、Ｃ１～６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ－フェニル、及びＣＨ３で置換されたＣ３～６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つのメンバーで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ３である。）
    の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  30. 前記ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌、及び眼の状態からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病及び双極性障害からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、炎症性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
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