CN115362151A - 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的芳基哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的芳基哌啶化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、N‑氧化物、溶剂化物和立体异构体，含有它们的药物组合物，以及使用它们的方法，使用它们的方法包括用于治疗与MGL调节相关的疾病状态、障碍和病症的方法，该疾病状态、障碍和病症诸如与疼痛、精神障碍、神经障碍(包括但不限于重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合征、双相障碍)、癌症和眼部病症相关的那些：
Figure DDA0003863789030000011
其中X、R2a、R2b、R3、R4、R5a和R5b如本文所定义。

Description

作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的芳基哌啶
技术领域
本发明涉及具有MGL调节特性的某些芳基哌啶化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法以及它们在受试者(特别是在人类)中治疗与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症的用途。
背景技术
自从民间医药用于治疗目的以来，一直在使用大麻和Δ9-四氢大麻酚的类似物。内源性大麻素系统由两种G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB1)(Matsuda等人，Nature,1990,346,561-4)和2型大麻素受体(CB2)(Munro等人，Nature,1993,365,61-5)组成。CB1受体是大脑中表达的最丰富的G蛋白偶联受体之一(Herkenam等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87(5),1932-1936)。CB1也在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中在外周表达(DiMarzo等人,Curr Opin Lipidol,2007,18,129-140)。CB2主要在免疫细胞诸如单核细胞中表达(Pacher等人，Amer J Physiol,2008,294,H1133-H1134)并且在某些条件(炎症)下在大脑中(Benito等人，Brit J Pharmacol,2008,153,277-285)以及在骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun,2007,364,105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur JPharmacol,2008,579,246-252)中表达。
在1992年，发现N-花生四烯酰乙醇胺(AEA或花生四烯乙醇胺)是大麻素受体的内源性配体(Devane等人，Science,1992,258,1946-9)。随后，2-花生四烯酰甘油(2-AG)也被鉴定为大麻素受体的额外内源性配体(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97)。据报道，2-AG的浓度为大鼠脑中花生四烯乙醇胺的浓度的至少100倍(Buczynski和Parsons，Brit J Pharmacol,2010,160(3),423-42)。因此，相比于花生四烯乙醇胺，2-AG在大脑内源性大麻素系统中可能发挥更重要的生理作用(Sugiura等人，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.，2002年2月-3月，66(2-3):173-92)。内源性大麻素2-AG是CB1和CB2受体的完全激动剂，而花生四烯乙醇胺是这两种受体的部分激动剂(Suguira等人，Prog Lipid Res,2006,45(5):405-46)。与许多经典的神经递质不同，内源性大麻素通过逆行机制发出信号。它们根据需要在突触后神经元中合成，并且然后在与突触前大麻素受体结合后快速降解(Ahn等人，Chem Rev.2008,108(5):1687-707)。单酰基甘油脂肪酶(MGLL，也称为MAG脂肪酶和MGL)是负责2-AG在中枢神经系统(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97；Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月；5(1):37-44；Schlosburg等人，Nat Neurosci.，2010年9月，13(9):1113-9)和外周组织(Long等人，Chem Biol.，2009年7月31日，16(7):744-53)。花生四烯乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解(Piomelli,Nat Rev Neurosci,2003,4,873-884)。MGL既以可溶性形式存在又以膜结合形式存在(Dinh等人，Proc Natl Acad Sci U S A.，2002年8月6日，99(16):10819-24)。在大脑中，MGL位于与高CB1受体密度相关的区域内的突触前神经元(Straiker等人，Mol Pharmacol.，2009年12月，76(6):1220-7)和星形胶质细胞(Walter等人，JNeurosci.，2004年9月15日，24(37):8068-74)中。与野生型对照相比，MGL表达的基因消融引起大脑2-AG水平增加10倍而不影响花生四烯乙醇胺浓度(Schlosburg等人，NatNeurosci.，2010年9月，13(9):1113-9)。
因此，MGL调节提供了一个令人关注的用于增强大麻素系统的策略。该方法的主要优点是，将只调节有效产生内源性大麻素的大脑区域，从而潜在地最大程度减少与外源性CB1激动剂相关的副作用。在动物中通过共价抑制剂所致MGL的药理学失活增加了大脑和外周组织中的2-AG含量，并且已发现会产生依赖于CB1和/或CB2受体的镇痛、抗焦虑和抗炎效果(Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1):37-44；Ghosh等人，Life Sci.，2013年3月19日，92(8-9):498-505；Bedse等人，Biol Psychiatry.，2017年10月1日，82(7):488-499；Bernal-Chico等人，Glia.，2015年1月，63(1):163-76；Patel等人，Neurosci BiobehavRev.，2017年5月，76(Pt A):56-66；Betse等人，Transl Psychiatry.，2018年4月26日，8(1):92)。除了MGL在终止2-AG信号传导方面的作用之外，MGL调节(包括MGL抑制)还促进对神经炎症的CB1/2非依赖性效应(Nomura等人，Science.，2011年11月11日，334(6057):809-13)。MGL调节(包括MGL抑制)导致患有以下疾病的动物模型中促炎性前列腺素信号传导减少：创伤性脑损伤(Katz等人，J Neurotrauma.，2015年3月1日，32(5):297-306；Zhang等人，J Cereb Blood Flow Metab.，2015年3月31日，35(4):443–453)、神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(Piro等人，Cell Rep.，2012年6月28日，1(6):617-23；Wenzel等人，Life Sci.，2018年8月15日，207:314-322；Chen等人，Cell Rep.，2012年11月29日，2(5):1329-39)、帕金森氏病(Nomura等人，Science，2011年11月11日，334(6057),809-13；Pasquarelli等人，Neurochem Int.，2017年11月，110:14-24)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Pasquarelli等人，Neuropharmacology，2017年9月15日，124:157-169)、多发性硬化症(Hernadez-Torres等人，Angew Chem Int Ed Engl.，2014年12月8日，53(50):13765-70；Bernal-Chico等人，Glia.，2015年1月，63(1):163-76)、亨廷顿氏舞蹈病(Covey等人，Neuropsychopharmacology,2018,43,2056-2063)、图雷特综合症和癫痫持续状态(Terrone等人，Epilepsia.，2018年1月，59(1)，79-91；von Ruden等人，Neurobiol Dis.，2015年5月，77:238-45)。
因此，通过增强大麻素系统并减弱促炎级联反应，MGL调节(包括MGL抑制)为一大批复杂疾病的治疗提供了引人注目的治疗方法。重要的是，动物中的MGL调节(包括MGL抑制)不产生用Δ9-四氢大麻酚和其他CB1激动剂观察到的全面神经行为效应(Tuo等人，JMed Chem.，2017年1月12日，60(1),4-46；Mulvihill等人，Life Sci.，2013年3月19日，92(8-9),492-7)。
内源性大麻素低活性是治疗抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍的风险因素。人类使用大麻的数千年历史，以及人类用内源性大麻素拮抗剂利莫那班治疗的短暂时期为该假设提供了支持。患有重度抑郁症的个体中2-AG水平有所降低(Hill等人，Pharmacopsychiatry.，2008年3月，41(2):48–53；Hill等人，Psychoneuroendocrinology.，2009年9月，34(8):1257–1262.)。低循环2-AG水平预测抑郁发病率(Hauer等人，RevNeurosci.,2012,23(5-6):681-90)。已在患有创伤后应激障碍(PTSD)的患者中发现循环2-AG减少(Hill等人，Psychoneuroendocrinology,2013,38(12),2952-2961)。暴露于长期应激源的健康志愿者表现出循环2-AG水平逐渐降低，这与正面情绪量度开始减少相关联(Yi等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,2016,67(3),92-97)。CB1受体反向激动剂/拮抗剂利莫那班由于严重抑郁症和自杀意念的高发生率已从市场上召回(Christensen等人，The Lancet,2007,370,1706-1713)。因此，MGL调节剂可能对治疗情绪障碍、焦虑、PTSD、自闭症谱系障碍和阿斯伯格综合征有用(Folkes等人，JClin Invest，2020年；130(4):1728-1742，Jung等人，Nature Communications，2012年，3，1080；Wang等人，Mol Psychiatry，2018年8月，23(8):1798–1806)。
大麻素受体激动剂在临床上用于治疗疼痛、痉挛、呕吐和厌食症(Di Marzo等人，Annu Rev Med.，2006年，57:553-74；Ligresti等人，Curr Opin Chem Biol.，2009年6月，13(3):321-31)。因此，MGL调节剂(包括MGL抑制剂)也可潜在地用于这些适应症。MGL在有毒化学品疼痛、炎性疼痛、热疼痛和神经性疼痛的动物模型中发挥CB1依赖性镇痛效应(Guindon等人，Br J Pharmacol.，2011年8月，163(7):1464-78；Kinsey等人，J Pharmacol ExpTher.，2009年9月，330(3):902-10；Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1):37-44)。MGL阻断减少了经受慢性压迫性坐骨神经损伤的小鼠中的机械性和丙酮诱导的冷触诱发痛(Kinsey等人，JPharmacol Exp Ther.，2009年9月，330(3):902-10)。MGL抑制产生耐受性、便秘和拟大麻素副作用减弱的阿片节约事件(Wilkerson等人，JPharmacol Exp Ther.，2016年4月，357(1):145-56)。MGL阻断在炎性肠病模型中是保护性的(Alhouayek等人，FASEB J.，2011年8月，25(8):2711-21)。MGL抑制还逆转化学疗法诱发的神经病变的小鼠模型中由紫杉醇诱发的伤害性感受行为和促炎标志物(Curry等人，J Pharmacol Exp Ther.，2018年7月，366(1):169-18)。MGL抑制剂还潜在地可用于治疗膀胱的慢性炎性病症如间质性膀胱炎(Chinnadurai等人，2019年10月；131:109321)。
对2-AG水解的抑制产生抗增殖活性并降低前列腺癌细胞侵入性(Nithipatikom等人，Cancer Res.，2004年12月15日，64(24):8826-30；Nithipatikom等人，Biochem BiophysRes Commun.，2005年7月15日，332(4):1028-33；Nithipatikom等人，ProstaglandinsOther Lipid Mediat.，2011年2月，94(1-2):34-43)。MGL在攻击性人癌细胞和原发性肿瘤中上调，其中MGL具有提供游离脂肪酸的脂解来源以用于合成促进癌症攻击性的致癌信号传导脂质的独特作用。因此，除了MGL在介导的内源性大麻素信号传导中的生理作用之外，癌症中的MGL在调节用于在恶性人癌细胞中合成原致癌基因信号传导脂质的脂肪酸前体池方面起到独特的作用。
MGL阻断显示鼩鼱呕吐的氯化锂模型中的止吐和抗恶心效果(Sticht等人，Br JPharmacol.，2012年4月，165(8):2425-35)。
MGL调节剂(包括MGL抑制剂)可在调节对阿片类药物的药物依赖性方面具有效用。MGL阻断降低小鼠中纳络酮催促的吗啡戒断症状的强度。MGL阻断还减弱吗啡依赖性小鼠中的自然戒断体征(Ramesh等人，JPharmacol Exp Ther.，2011年10月，339(1):173-85)。
MGL调节剂也潜在地可用于治疗眼部病症，包括但不限于青光眼和由于眼内压升高引起的疾病状态(Miller等人，Pharmaceuticals,2018,11,50)。
发明内容
本发明的实施方案涉及化学实体、含有化学实体的药物组合物、制备和纯化化学实体的方法以及使用化学实体治疗与MGL调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的附加实施方案是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或诊断有与MGL调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
本文描述了式(I)的化合物：
Figure BDA0003863789020000051
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和C1-4烷基；
R3选自：
(i)苯基、苄基或单环杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基、SF5、Si(CH3)3、NRaRb、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基和O-吡啶基，其中每个环烷基、苯基或吡啶基任选地被一个或两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基基团取代；或所述苯基、苄基或单环杂芳基上的两个相邻环取代基与它们所连接的原子合在一起形成稠合的单环C5-6环烷基或杂环烷基环，每个环任选地被一个或两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基基团取代；
其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-4烷基；
(ii)任选地被C1-4烷基或卤基取代的双环杂芳基；和
(iii)任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基取代的C3-6烷基或C3-6环烷基；
R4选自：H、F和C1-3烷基；并且
R5a和R5b各自独立地选自H和CH3；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
在一些实施方案中，为式(I)的化合物：
Figure BDA0003863789020000061
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和C1-4烷基；
R3选自：
(a)苯基；被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C16卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基、O-吡啶基以及被CH3取代的C3-6环烷基；和
(b)被C1-6烷基取代的吡啶基；萘基；
Figure BDA0003863789020000071
R4选自：H、F和C1-3烷基；并且
R5a和R5b各自独立地选自H和CH3；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
具体实施方式
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C1-6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-3烷基”是指链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003863789020000081
术语“卤素”或“卤基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“C1-4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
术语“芳基”是指每个环(芳基基团中的碳原子为sp2杂交的)具有6个原子的单环芳族碳环(环原子全部为碳的环结构)。
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003863789020000082
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003863789020000083
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环环系，其中环原子中的1至4个环原子独立地为O、N或S，并且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基基团经由环碳原子接合，并且杂芳基的任何氮原子可任选地被氧化成对应的N-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖如上定义的已稠合至苯环的杂芳基基团。
Figure BDA0003863789020000091
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳族的环系，环原子中的1至4个环原子独立地为O、N或S，并且其余的环原子为碳原子，其可任选地稠合至另一个环(芳族或杂芳族的)。例示性杂环烷基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863789020000092
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、杂环烷基、环烷基、芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003863789020000093
本领域技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基；则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C标记)、反应动力学研究(例如用2H或3H标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定此类变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”，或者“Q和R中的每一者独立地选自H和F”。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(ChemicalEntities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和公认的含义落入本发明的范围内，如本领域普通技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
借助于取代基术语的第一个示例，如果取代基S1 实施例是S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例是S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1 实施例是S1且S2 实施例是S3；S1 实施例是S1且S2 实施例是S4；S1 实施例是S2并且S2 实施例是S3；S1 实施例是S2且S2 实施例是S4；以及此类选择中的每一者的等同物。较短的术语“S1 实施例是S1和S2中的一者，并且S2 实施例是S3和S4中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二个示例，如果本文描述取代基S实施例是S1、S2和S3中的一者，则该列表是指本发明的实施方案，其中S实施例是S1；S实施例是S2；S实施例是S3；S实施例是S1和S2中的一者；S实施例是S1和S3中的一者；S实施例是S2和S3中的一者；S实施例是S1、S2和S3中的一者；以及S实施例是这些选择中的每一者的任何等同物。较短的术语“S实施例是S1、S2和S3中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
其中j>i的命名“Ci-Cj”，当在本文中应用于一类取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物的酸或碱的盐，该盐为无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,and Handbookof Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的说明性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明的化合物，包括本发明的其药学上可接受的盐，无论是单独的还是组合的(统称为“活性剂”)可用作本发明方法中的MGL调节剂。用于调节MGL的此类方法包括使用治疗有效量的本发明的至少一种化学实体。
在一些实施方案中，MGL调节剂是抑制剂并用于诊断有或患有与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症(诸如本文所述的那些)的受试者。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或病症”的范围内。
因此，本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节MGL受体活性实现治疗或预防有益效果。治疗包括逆转、改善、减轻与MGL调节相关的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状，抑制其进展，减轻其严重程度，或者加以预防。术语“受治疗者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以显著降低或消除其催化活性，从而增加其底物浓度的化合物。术语“MGL调节的”用来指受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症。本公开涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的MGL调节剂来治疗、改善和/或预防与疼痛(包括炎性疼痛)相关的疾病、病症或障碍以及精神障碍、神经障碍、癌症和眼部病症的方法。
术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者，其中“抑制剂”是指会降低、预防、去活、减敏或下调MGL表达或活性的化合物，而“激活剂”是指会提高、激活、促进、致敏或上调MGL表达或活性的化合物。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、病症或障碍时，是受MGL抑制影响的)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括预防疾病、病症或障碍的发展或者所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂施用给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的受试者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可通过诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法探知，并且通过考虑常规因素来探知，例如施用或药物递送的方式或途径，试剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行或现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。对于70kg的人，合适剂量的例示性范围是以单剂量单位或多剂量单位(例如，BID、TID、QID或根据疗法的需要)计，约1mg/天至1000mg/天。
一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，就可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，受试者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
此外，还设想本发明化合物单独地，与本发明的一种或多种其他化合物组合，或与附加活性成分组合用于治疗下文所述的病症。附加活性成分可单独与本发明的至少一种化合物共同施用，与本发明的活性剂共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个例示性的实施方案中，附加活性成分是已知或发现有效治疗与MGL调节相关的病症、障碍或疾病的那些活性成分，诸如另一种MGL抑制剂或者对与该特定病症、障碍或疾病相关的另一个靶有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如，通过在该组合中包括强化根据本发明活性剂的效能或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用，或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
当涉及抑制靶时，“有效量”意指足以影响MGL调节的量。
设想本发明的活性剂单独使用或与一种或多种附加活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂。
药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学上可耐受的并且换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。此类赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的药学上可接受的赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。该组合物可被配制用于多种给药途径中的任一种途径，诸如静脉输注、局部给药或口服给药。优选地，所述组合物可被配制用于口服。
对于口服给药，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或混悬剂提供。为了制备口服组合物，可配制活性剂以例如对于70kg人而言，产生以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天的剂量作为合适剂量的例示性范围。
口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊剂，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂、灌肠剂或泡沫供直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的pH和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。
对于局部施用而言，可将活性剂与药用载体以药物对媒介物约0.01％至约20％、优选地0.1％至10％的浓度混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂制剂来实现透皮递送。
另选地，在本发明方法中活性剂可经由鼻内或口服途径通过吸入来施用，例如以还含有合适的载体的喷雾制剂形式施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有或诊断有与MGL调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。
式(I)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制影响的疾病、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，该受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。
具体地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防引起疼痛、精神障碍、神经障碍、癌症和眼睛病症的疾病、病症或障碍。更具体地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症或双相障碍，方法是向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
1)疼痛
炎性疼痛的示例包括但不限于由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括炎性肠病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、下背疼痛、关节疼痛、腹痛、胸痛、劳累、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热病、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经疼痛、子宫内膜异位症、身体创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛是炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的示例包括疾病、病症、障碍或疼痛状态，包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、关节疼痛、腹痛、肌骨骼疾病、皮肤疾病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、炎性肠疾病(包括克隆氏病)、溃疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏应激性的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括癌症、神经障碍、脊柱与周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病、多发性硬化症、坐骨性神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、假肢痛、骨折、口腔神经性病痛、夏科氏疼痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、神经性偏头痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺神经痛、莫顿神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、红神经痛、斯路德氏神经痛、蝶腭节神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛、翼管神经痛或化疗诱导的神经病变。
一种类型的神经性疼痛是神经性冷触诱发痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常疼痛状态，其中存在对冷刺激的超敏反应。神经性冷触诱发痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的触诱发痛，包括神经性疼痛(神经痛)、由脊柱与周围神经手术或创伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)和神经根病变。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激的超敏反应的神经性冷触诱发痛的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
2)精神障碍
精神障碍的示例包括但不限于焦虑症诸如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫性障碍、急性应激障碍、分离性焦虑障碍和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症诸如重度抑郁症、双相障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁郁症和双相抑郁症，可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍包括但不限于I型双相障碍抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合形式；II型双相性精神障碍；抑郁障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁障碍、轻度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相障碍、产后发作抑郁障碍、伴有精神性症状的抑郁障碍；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；月经前焦虑障碍；精神异常；和发育障碍，诸如自闭症谱系障碍和阿斯伯格综合征。
3)神经障碍
神经障碍的示例包括但不限于震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、图雷特综合症；视神经脊髓炎、帕金森病；阿尔茨海默病；老年性痴呆；亨廷顿氏舞蹈病；癫痫症/癫痫障碍和睡眠障碍。
4)癌症
癌症的示例包括但不限于良性皮肤肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎性起源肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)。
5)眼睛病症
眼睛病症的示例包括但不限于眼内高压、青光眼、视网膜神经节细胞和神经视网膜细胞的变性和凋亡。
本发明的其他实施方案提供了一种用于调节MGL受体活性的方法，包括在此类受体存在于受试者体内时进行调节，该方法包括将MGL受体暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。
在式(I)的一些实施方案中，X为CH2。在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，R2a和R2b各自为H。在一些实施方案中，R2a和R2b各自为CH3。在一些实施方案中，R2a为H，并且R2b为CH3。
在一些实施方案中，R3为苯基；或被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、Si(CH3)3、SF5、N(CH3)2、C3-6环烷基、被CH3取代的C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基和O-吡啶基。
在一些实施方案中，R3为被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5或Si(CH3)3。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863789020000221
在一些实施方案中，R3为4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基或3-(1-甲基环丙基)苯基。
在一些实施方案中，R3为苄基；叔丁基；环己基；被1-甲基环丙基或1-三氟甲基环丙基取代、或与环丁烯基或环己烯基环稠合的苯基；任选地被三氟甲基、氟或甲基取代的吡啶基；任选地被叔丁基取代的嘧啶基；或任选地被叔丁基取代的噁唑基。在一些实施方案中，R3是如本文所述任选地被取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R3是如本文所述任选地被取代的苯基。
在一些实施方案中，R4为H、F、CH3或CH2CH3。在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自为H。在一些实施方案中，R5a为CH3并且R5b为H。在一些实施方案中，R5a为H并且R5b为CH3。
在式(I)的一些实施方案中，
Figure BDA0003863789020000231
为
Figure BDA0003863789020000232
在式(I)的一些实施方案中，为
Figure BDA0003863789020000233
在式(I)的一些实施方案中，
Figure BDA0003863789020000234
为
Figure BDA0003863789020000235
在式(I)的一些实施方案中，
Figure BDA0003863789020000236
为
Figure BDA0003863789020000237
在式(I)的一些实施方案中，
Figure BDA0003863789020000238
为
Figure BDA0003863789020000239
本发明的另一个实施方案为如下表1中所示的化合物。
表1.
Figure BDA00038637890200002310
Figure BDA0003863789020000241
Figure BDA0003863789020000251
Figure BDA0003863789020000261
Figure BDA0003863789020000271
Figure BDA0003863789020000281
Figure BDA0003863789020000291
Figure BDA0003863789020000301
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物：
(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和
(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0003863789020000302
其中
R3选自：
(a)被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、Si(CH3)3、C3-6环烷基、苯基、O-苯基和被CH3取代的C3-6环烷基；和
(b)
Figure BDA0003863789020000311
并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003863789020000312
其中
R2a和R2b各自独立地选自H和CH3；
R3选自：
(a)苯基；被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、环丙基、环丁基、O-环丙基、苯基、O-苯基、O-吡啶基和
Figure BDA0003863789020000313
和
(b)
Figure BDA0003863789020000321
R4选自：H、F、CH3和CH2CH3；
R5a为H或CH3；并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)：
Figure BDA0003863789020000322
其中
X为CH2或O；并且
环A选自：
Figure BDA0003863789020000331
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(ID)：
Figure BDA0003863789020000332
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和CH3；
Rb选自：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、环丙基、环丁基、O-环丙基、苯基、O-苯基、O-吡啶基和
Figure BDA0003863789020000333
并且
n为0、1、2或3；
R4选自：H、F、CH3和CH2CH3；
R5a为H或CH3；并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的附加实施方案为药物组合物，该药物组合物包含：
(A)治疗有效量的式(I)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体；和
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自表1中的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，表1的化合物的药学上可接受的前药，以及表1的化合物的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自：式(IA)的化合物，式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(IB)的化合物，以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IB)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IB)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(IC)的化合物，以及式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IC)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IC)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ID)的化合物，以及式(ID)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(ID)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ID)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的对映体和非对映体。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物(包括它们的组合)。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学活性代谢物。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)和(IB)、(IC)和(ID))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物(或它们的组合)。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断有由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自：式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。本文还描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体在药物制备中的用途。在一些实施方案中，该药物用于治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症。本文还描述了用于治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断有由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物、式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的对映体和非对映体、式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体、以及全部前述物质的药学上可接受的盐。本文还描述了式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体在药物制备中的用途。在一些实施方案中，该药物用于治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症。本文还描述了用于治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的方法中的式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表2.
Figure BDA0003863789020000361
Figure BDA0003863789020000371
Figure BDA0003863789020000381
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案1
Figure BDA0003863789020000382
根据方案1，对式(V)的化合物(其中Ra为C1-4烷基)用羟胺；使用添加剂，诸如乙酸钠(NaOAc)等；在合适的溶剂(诸如乙醇(EtOH)等)中进行处理；得到式(VI)的化合物。
式(VII)的化合物是使用氧化剂(诸如过氧化氢、过氧化脲等)由式(VI)的化合物；在活化剂(诸如三氟乙酸酐(TFAA)等)的存在下；在碱(诸如磷酸氢二钠等)的存在下；在溶剂(诸如乙腈(ACN)等)中制备的。
方案2
Figure BDA0003863789020000391
根据方案2，式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物是通过在碱(诸如三乙胺(TEA)等)的存在下使式(VII)的化合物与甲醛；在溶剂(诸如ACN等)中的反应来制备的。式(IX)的化合物是通过在催化剂(诸如碳载钯(Pd/C)等)的存在下在氢气(H2)的气氛下使式(VIIIb)的化合物；在溶剂(诸如乙酸乙酯(EtOAc)、EtOH等)中氢解来制备的。
式(X)的化合物是通过式(IX)的化合物与三光气在碱(诸如TEA等)的存在下；在溶剂(诸如四氢呋喃(THF)等)中进行反应制备的。式(XI)的化合物(其中X为O)是通过在使用酸(诸如三氟乙酸(TFA)、HCl的二氧杂环己烷溶液等)的情况下式(X)的化合物的酸性去保护来制备的。
方案3
Figure BDA0003863789020000401
根据方案3，式(XIa)和式(XIb)的化合物是通过式(VII)的化合物与丙烯酸甲酯；在碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等)的存在下；在溶剂(诸如ACN等)中的Michael式反应来制备的。使用还原剂(诸如硼氢化钠(NaBH4)等)；添加剂(诸如六水合氯化镍(II)等)；在合适的溶剂(诸如甲醇(MeOH)等)中使式(XIa)的化合物还原环合；得到式(XI)的化合物(其中X为CH2)。
方案4
Figure BDA0003863789020000402
根据方案4，式(XII)的化合物是通过使式(VII)的化合物(其中Ra为C1-4烷基)；与乙醛在碱(诸如TEA等)的存在下；在溶剂(诸如ACN等)中在0℃至室温范围内的温度下反应达18小时的时段来制备。采用先前描述的条件使式(XII)的化合物经受氢解；得到式(XIIIa)和(XIIIb)的化合物。
方案5
Figure BDA0003863789020000411
根据方案5，采用先前所述的条件使式(XIIIa)的化合物(其中Ra为叔丁基)与三光气经受环闭合条件，得到式(XIV)的化合物。使式(XIV)的化合物经受先前所述的酸性去保护条件，得到式(XV)的化合物，其中R2a为H并且R2b为CH3。
方案6
Figure BDA0003863789020000412
根据方案6，式(XVI)的化合物采用两个步骤由式(XIIIa)的化合物制备。在第一步骤中，保护式(XIIIa)的化合物(其中Ra为叔丁基)在碱(诸如TEA等)的存在下；在溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中通过与二碳酸二叔丁酯反应来实现。在第二步骤中，使用本领域技术人员已知的条件(例如DMP(Dess-martin过碘烷)、SO3-吡啶、Swern条件[(COCl)2、DMSO、Et3N]、PCC等)，在溶剂(诸如EtOAc、DMSO、DCM等)中，在约-78℃至室温(约23℃)范围内的温度下实现氧化成式(XVI)的酮化合物，得到式(XVI)的化合物，其中PG为BOC，并且Ra为叔丁基。在一种优选的方法中，在DCM中，在20℃下4小时，利用Dess-Martin过碘烷来实现氧化成式(XVI)的化合物。在常规格氏反应条件下，在存在有机卤化镁(诸如甲基溴化镁等)的情况下；在合适的溶剂(诸如Et2O、THF或其混合物)中，在-40℃至室温范围内的温度下；使式(XVI)的化合物反应得到式(XVII)的化合物。根据本领域技术人员已知的方法实现BOC保护基团的脱保护。例如，采用酸性条件(诸如TFA/DCM、HCl/二氧杂环己烷等)以得到式(XVIII)的化合物。(2s,4s)-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸采用两个步骤由式(XVIII)的化合物制备。在第一步骤中，采用如先前所述使用三光气的条件来实现环闭合。采用先前所述的条件实现叔丁酯的后续脱保护。
方案7
Figure BDA0003863789020000421
根据方案7，4-(3-羟基-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使用适当的可商购获得的或可合成获取的溴苯(诸如5-溴-2-甲基苯酚)；催化剂(诸如氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(NiCl2 DME)等)；配体(诸如1,10-菲咯啉)；添加剂四氟硼酸钠(NaBF4)、锰粉末(Mn)和4-乙基吡啶；在溶剂(诸如MeOH)中；在16小时-20小时的时间段内在约60℃的温度下，由可商购获得的或可合成获取的4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。4-(3-(溴二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使用二氟二溴甲烷(CBr2F2)，在合适的碱(诸如氢化钠(NaH)和叔丁醇钾(KOtBu)等)的情况下；在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等)中，由4-(3-羟基-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶使用四氟硼酸银(AgBF4)，在溶剂(诸如DCM等)中；在16小时的时间段内在-78℃至室温的温度范围内，由4-(3-(溴二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
方案8
Figure BDA0003863789020000431
根据方案8，4-((2-氨基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通过可商购获得的或可合成获取的4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氨基-3-溴吡啶；碘化亚铜；催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)；碱(诸如TEA等)；在溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中；在15小时的时间段内在约100℃的温度下的Sonogashira反应制备。4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使用适当的碱(诸如KOtBu等)；在合适的溶剂(诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等)中；在16小时的时间段内在约70℃的温度下，由4-((2-氨基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
方案9
Figure BDA0003863789020000432
根据方案9，根据先前所述的方法实现4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯上BOC保护基团的裂解，得到4-溴哌啶。式(XIX)的化合物(其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)是通过常规的酰胺键形成技术(诸如本领域的技术人员熟知的偶联反应(诸如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)或酸转变为酰基氯))来制备的。例如，4-溴哌啶与可合成获取的式(XXII)的被适当取代的化合物(其包括式(XI)和(XV)的化合物，其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)进行反应，其中酸的活化用适当的活化剂(例如碳二亚胺(诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)))任选地在以下项的存在下活化：羟基苯并三唑(HOBt)和/或催化剂(诸如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))；卤代三氨基鏻盐(诸如BOP)或三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
Figure BDA0003863789020000442
合适的吡啶鎓盐(诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物)；或另一种合适的偶联剂(诸如N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、HATU、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷-2,4,6-三氧化物
Figure BDA0003863789020000443
等)。在合适的溶剂(诸如DCM、THF、DMF等)中；任选地在叔胺诸如N-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIPEA)或TEA的存在下，在0℃到室温范围内的温度下进行偶联反应，得到(2s,4s)-2-(4-溴哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。使式(XIX)的化合物(其中R2a、R2b为H，并且X为O)与式R3-Br的溴苯化合物(其中R3为被独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、OC1-6卤代烷基和C1-6卤代烷基)经受先前所述的偶联条件，得到式(I)的化合物，其中R5a和R5b为H。
方案10
Figure BDA0003863789020000441
根据方案10，4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯；与式R3-Br的化合物(其中R3为被选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基或吡啶基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6环烷基、OC1-6卤代烷基、苯基、O苯基、O吡啶基、Si(CH3)3、SF5、OC1-4环烷基、C(CH3)2OH或OC1-6烷基)经受如先前所述的偶联条件；得到式(XX)的化合物。根据先前所述的方法实现式(XX)的化合物上的BOC保护基团的裂解，得到式(XXI)的化合物。式(XXI)的化合物采用如先前所述的酰胺键偶联方法，与可商购获得的或可合成获取的式(XXII)的化合物(其包括式(XI)和(XV)的化合物，其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)偶联，得到式(I)的化合物，其中R4、R5a和R5b为H。
方案11
Figure BDA0003863789020000451
根据方案11，式(XXIV)的化合物(其中R5a和R5b各自独立地为H或CH3)在金属介导的交叉偶联反应中；用适当取代的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯等；在本领域技术人员已知的Suzuki条件下；在钯催化剂(诸如甲烷磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(RuPhos-Pd-G3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等)；碱(诸如K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等)；氟化钾的存在下；在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、DMF、乙醇、水或它们的混合物)中；在60℃至150℃范围内的温度下；采用常规或微波加热进行反应；得到式(XXV)的化合物。式(XXV)的化合物在溶剂(诸如ACN等)中用苄基溴进行处理；得到式(XXVI)的化合物。式(XXVI)的化合物用还原剂(诸如NaBH4等)；在溶剂(诸如MeOH等)中进行处理；得到式(XXVII)的化合物。式(XXVII)的化合物在本领域技术人员已知的氢化条件(例如采用H2)下，在催化剂(诸如Pd/C等)的存在下，在合适的溶剂(诸如MeOH等)中进行反应，得到式(XXVIII)的化合物。式(XXVIII)的化合物在如先前所述的酰胺偶联条件下与式(XXII)的化合物(其包括式(XI)和(XV)的化合物，其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)发生反应，得到式(I)的化合物，其中R4为H。
方案12
Figure BDA0003863789020000461
根据方案12，4-溴-3-甲基吡啶采用先前所述与苄基溴的条件进行烷基化，得到1-苄基-4-溴-3-甲基吡啶-1-鎓溴化物。1-苄基-4-溴-3-甲基吡啶-1-鎓溴化物采用先前所述的条件还原，得到1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶；采用先前所述的Suzuki偶联条件与式(XXIII)的适当取代的芳基或杂芳基硼酸反应，得到式(XXVII)的化合物。使式(XXVII)的化合物经受如先前所述的氢化条件，得到式(XXVIII)的化合物。式(XXVIII)的化合物在如先前所述的酰胺偶联条件下与式(XXII)的化合物(其包括式(XI)和(XV)的化合物，其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)发生反应，得到式(I)的化合物，其中R4为H，R5a为H，并且R5b为CH3。
方案13
Figure BDA0003863789020000471
根据方案13，适当取代的芳基溴化物(诸如2-溴-6-叔丁基吡啶)用n-BuLi；在合适的溶剂(诸如THF等)中；1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮；在-78℃至室温范围内的温度下；在1小时-3小时的时间段内处理；得到4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯与卤化试剂(诸如亚硫酰氯(SOCl2)等)；催化剂(诸如4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)等)；在合适的溶剂(诸如吡啶等)中；进行反应，得到6-(叔丁基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯。6-(叔丁基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯在如先前所述的氢化条件下反应，得到式(XX)的化合物，其中R3为被C1-6烷基取代的吡啶。根据本领域技术人员已知的或者如先前所述的方法实现式(XX)的化合物上的BOC保护基团的裂解，得到式(XXI)的化合物。式(XXI)的化合物在如先前所述的酰胺偶联条件下与式(XXII)的化合物(其包括式(XI)和(XV)的化合物，其中R2a和R2b为H或CH3，并且X为CH2或O)发生反应，得到式(I)的化合物，其中R4为H。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转化成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在溶剂(诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇)中进行处理，以提供相应的盐形式。作为另外一种选择，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(LittleThings Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备性反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μM，30mm×100mm或50mm×150mm)或XBridge C18 OBD柱(5μM，30mm×100mm或50mm×150mm)，并且使5％ACN的20mMNH4OH溶液的流动相保持2分钟，然后保持5％-99％ACN的梯度达15分钟，然后在99％ACN下保持5分钟，其中流速为40mL/min或80mL/min。
或
方法B.Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30mm×100mm，T＝45℃)，使5％ACN的H2O溶液(均含有0.05％TFA)的流动相保持1分钟，然后保持5％-99％ACN的梯度历经6分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，其中流速为80mL/min。
或
方法C.Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50mm×100mm)，使5％ACN的H2O溶液(均含有0.05％TFA)的流动相保持1分钟，然后保持5％-99％ACN的梯度历经14分钟，然后在99％ACN下保持10分钟，其中流速为80mL/min。
或
方法D.Gilson HPLC，具有XBridge C18柱(5μm，100mm×50mm)，保持5％-99％ACN的20mM NH4OH溶液的流动相历经10分钟，然后在99ACN下保持2分钟，流速为80mL/min。
或
方法E.ACCQ Prep HPLC，其具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50mm×100mm)，使5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)的流动相保持1分钟，然后保持5％-95％ACN的梯度历经12分钟，然后在95％ACN下保持2分钟，其中流速为80mL/min。
制备性超临界流体高效液相色谱法(SFC)是在Jasco制备性SFC系统，来自Bergerinstruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流速进行。将柱加热到35℃至40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重性的定义如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hept＝七重峰，dd＝双重的双峰，dt＝双重的三重峰，pd＝五重的双峰，ddd＝双重的双重的双峰，tp＝三重的五重峰，td＝三重的双峰，qd＝四重的双峰，dq＝双重的四重峰，tt＝三重的三重峰，td＝三重的双峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯。
Figure BDA0003863789020000501
步骤A：3-羟基亚氨基环丁烷羧酸叔丁酯。向3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100g，588mmol)于EtOH(1.8L)中的溶液中加入NaOAc(192g，2340mmol)和盐酸羟胺(81g，1166mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后通过
Figure BDA0003863789020000502
垫过滤，并将垫用EtOH洗涤。减压蒸发合并的滤液，并且使残余物吸收在EtOAc中并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到白色固体状标题化合物(108g，99％收率)。MS(ESI)：C9H15NO3的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.2[M+H]+。
步骤B：3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯。在-10℃下，历经1小时向过氧化脲(164g，1.74mol)于ACN(1L)中的悬浮液中逐滴加入TFAA(245mL，1.75mol)于ACN(500mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在80℃下，历经30分钟将其逐滴加入3-羟基亚氨基环丁烷羧酸叔丁酯(108g，0.584mol)和磷酸氢二钠(911g，6.42mol)于ACN(1L)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，然后通过
Figure BDA0003863789020000511
垫过滤，并将垫用ACN洗涤。将合并的滤液用EtOAc稀释，并且将混合物用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶上快速柱色谱法(FCC)(0％-20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(89.6g，76％收率)，为1.3:1的顺式异构体/反式异构体的混合物。化合物不会在ESI+LCMS的情况下电离。
中间体2：3-硝基环丁烷羧酸乙酯。
Figure BDA0003863789020000512
以类似于中间体1的方式，在步骤A中使用3-氧代环丁烷-1-羧酸乙酯代替3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。化合物不会在ESI+LCMS的情况下电离。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.02–4.70(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.04–2.71(m,5H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体3：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
Figure BDA0003863789020000513
步骤A：(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(中间体1，89.6g，445mmol)于MeCN(1L)中的溶液中加入甲醛(37wt％水溶液，73mL，971mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入三乙胺(TEA)(62mL，444mmol)，并且在室温下搅拌反应物2小时。蒸发反应混合物，并且将残余物通过硅胶上FCC(0％-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(38.2g，165mmol，37％收率)。MS(ESI)：C10H17NO5的质量计算值为231.2；m/z实测值为254.1[M+Na]+。形成3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷羧酸反式叔丁酯，但不分离。
步骤B：(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(38g，165mmol)于EtOAc(600mL)中的溶液中加入10％碳载钯(Pd/C)(1.9g)。将反应混合物在氢气(H2)(10巴)下在50℃下搅拌1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003863789020000521
垫过滤。向滤液中加入10％Pd/C(1.9g)。将反应混合物在H2(10巴)下在50℃下搅拌2小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003863789020000522
垫过滤，并用EtOAc洗涤
Figure BDA0003863789020000523
蒸发合并的滤液，并且将残余物用乙醚(Et2O)研磨，得到白色粉末状标题化合物(18.6g，92.4mmol，55％收率)。MS(ESI)：C10H19NO3的质量计算值为201.1；m/z实测值为202.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.26–3.98(m,1H),3.74–2.94(m,4H),2.70–2.57(m,1H),2.20–2.07(m,2H),1.97–1.82(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤C：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.6g，92.4mmol)于四氢呋喃(THF)(300mL)中的溶液中加入TEA(26mL，186mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴加入三光气(9.6g，32.4mmol)于THF(200mL)中的溶液，并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾注到饱和碳酸氢钠(600mL)中，并且用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用Et2O研磨残余物，得到白色粉末状标题化合物(17.7g，77.9mmol，84％收率)。MS(ESI)：C11H17NO4的质量计算值为227.1；m/z实测值为228.2[M+H]+。
步骤D：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下分批向三氟乙酸(TFA)(180mL，235mmol)中加入(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(17.7g，77.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，并且将残余物用Et2O研磨，得到白色粉末状标题化合物(12.9g，75.4mmol，96％收率)。MS(ESI)：C7H9NO3的质量计算值为171.0；m/z实测值为172.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.26(br s,1H),8.08(s,1H),4.34(s,2H),2.79–2.66(m,1H),2.43–2.29(m,4H)。
中间体4：(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
Figure BDA0003863789020000531
步骤A：(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸乙酯。向3-硝基环丁羧酸乙酯(中间体2，16.6g，95.6mmol)于MeCN(145mL)中的溶液中加入丙烯酸甲酯(10.3mL，114mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.1mL，47.6mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵和EtOAc稀释反应混合物，并且分离各层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶上FCC(0％-15％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(13.6g，52.6mmol，55％收率)。MS(ESI)：C11H17NO6的质量计算值为259.1；m/z实测值为282.1[M+Na]+。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.12–2.79(m,3H),2.69–2.49(m,2H),2.48–2.21(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。向(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸乙酯(13.6g，52.5mmol)于甲醇(MeOH)(133mL)中的溶液中加入六水合氯化镍(II)(12.5g，52.6mmol)。在-10℃下向反应混合物中分小份加入硼氢化钠(NaBH4)(10g，264mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中逐滴加入碳酸钾水溶液(47mL，141mmol，3M)(pH 10)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003863789020000532
垫过滤，并且将垫用EtOH洗涤。蒸发合并的滤液。将残余物通过用氯仿:甲醇:乙酸(100:0:0→9:1:1)洗脱的硅胶上FCC纯化，得到灰白色粉末状标题化合物(4.8g，28.2mmol，53％收率)。MS(ESI)：C8H11NO3的质量计算值为169.1；m/z实测值为170.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(br s,1H),4.01–2.94(m,1H),2.82–2.65(m,1H),2.36–2.01(m,8H)。
中间体5：顺式-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯。
Figure BDA0003863789020000541
步骤A：3-(1-羟乙基)-3-硝基-环丁烷羧酸叔丁酯。向3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(中间体1，11.7g，58.1mmol)于ACN(120mL)中的溶液中加入乙醛(19.6mL，349mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入TEA(8.1mL，58mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。减压蒸发反应混合物，并且将残余物通过硅胶上FCC(0％-20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到顺式和反式异构体混合物中的无色油状标题化合物(10.5g)。MS(ESI)：C11H19NO5的质量计算值为245.1；m/z实测值为263.2[M+H+NH3]+。
步骤B：(1s,3s)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向3-(1-羟乙基)-3-硝基-环丁烷羧酸叔丁酯(10.5g，42.8mmol)于EtOAc(110mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1g)。将反应混合物在H2(10巴)下在50℃下搅拌1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003863789020000542
垫过滤。向滤液中加入10％Pd/C(500mg)，并且将反应混合物在H2(10巴)下在50℃下搅拌2小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003863789020000543
垫过滤，并用EtOAc洗涤该垫。将合并的滤液蒸发，并将残余物通过用氯仿:甲醇:氢氧化铵(1:0:0→9:1:0.05)洗脱的硅胶上FCC纯化，得到黄色油状标题化合物(3.6g，16.7mmol，39％收率)。MS(ESI)：C11H21NO3的质量计算值为215.2；m/z实测值为216.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ3.83–3.64(m,1H),2.80–2.61(m,1H),2.54(br s,2H),2.52–2.27(m,3H),2.14–1.93(m,2H),1.45(s,9H),1.22–1.13(m,3H)。收集来自相同纯化的额外级分，得到黄色油状(1r,3r)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(550mg)。
中间体6：(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
Figure BDA0003863789020000544
步骤A：顺式-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体5，15.2g，70.4mmol)于THF(240mL)中的溶液中加入TEA(20mL，143mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴加入三光气(7.3g，24.6mmol)于THF(170mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶上FCC(0％-35％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(9.0g，52％收率)。MS(ESI)：C12H19NO4的质量计算值为241.1；m/z实测值为242.2[M+H]+。
步骤B：(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下分批向TFA(60mL，784mmol)中加入顺式-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(6.1g，25.3mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。减压蒸发反应混合物，并将残余物用Et2O研磨，得到白色粉末状标题化合物(4.3g，91％收率)。MS(ESI)：C8H11NO4的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),7.94(s,1H),4.50(q,J＝6.4Hz,1H),2.68–2.59(m,1H),2.53–2.46(m,1H),2.41–2.35(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.17(dd,J＝12.0,10.1Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体7：(2s,4s)-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
Figure BDA0003863789020000551
步骤A：顺式-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯。向顺式-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(中间体5，3.1g，14.4mmol)于DCM(60mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.5g，16mmol)和TEA(4mL，28.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水和DCM。分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发。将所得残余物通过硅胶上FCC(25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(3.0g，66％收率)。MS(ESI)：C16H29NO5的质量计算值为315.2；m/z实测值为338.2[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),3.88(q,J＝6.3Hz,1H),3.36–2.93(m,1H),2.91–2.74(m,2H),2.30–2.18(m,2H),2.18–2.09(m,1H),1.44(s,9H),1.42(s,9H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤B：顺式-3-乙酰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸叔丁酯。在10℃下向顺式-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(3.0g，9.51mmol)于DCM(60mL)的溶液中加入DMP(4.8g，11.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3和DCM。分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶上FCC(0％-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(2.6g，8.17mmol，85％收率)。MS(ESI)：C16H27NO5的质量计算值为313.19；m/z实测值为336.2[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(s,1H),2.93–2.81(m,1H),2.80–2.69(m,2H),2.16(s,3H),2.25–2.09(m,2H),1.43(s,9H),1.42–1.36(m,9H)。
步骤C：顺式-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)环丁烷羧酸叔丁 酯。在40℃下向顺式-3-乙酰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸叔丁酯(2.5g，7.98mmol)于THF(50mL)的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(8mL，24mmol，在Et2O中3M)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶上FCC(0％-20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(650mg，24％收率)。MS(ESI)：C17H31NO5的质量计算值为329.2；m/z实测值为174.2[M+H-tBu-Boc]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.91(br s,1H),4.11–2.93(m,1H),2.88–2.78(m,1H),2.64–2.55(m,2H),2.30–2.18(m,2H),1.44(s,9H),1.42(s,9H),1.21(s,6H)。
步骤D：顺式-3-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)环丁烷羧酸叔丁酯。向顺式-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(650mg，1.97mmol)于DCM(13mL)的溶液中加入TFA(1.2mL，15.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸钠和DCM。分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状标题化合物(430mg，95％收率)。MS(ESI)：C12H23NO3的质量计算值为229.2；m/z实测值为230.4[M+H]+。
步骤E：顺式-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。向顺式-3-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(630mg，2.75mmol)于THF(10mL)的溶液中加入TEA(770μL，5.52mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴加入三光气(285g，0.96mmol)于THF(7.5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶上FCC(0％-35％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(520mg，74％收率)。MS(ESI)：C13H21NO4的质量计算值为255.2；m/z实测值为256.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.06(br s,1H),2.73–2.63(m,3H),2.28–2.17(m,2H),1.45(s,9H),1.39(s,6H)。
步骤F：(2s,4s)-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下分批向TFA(5.2mL，67.9mmol)中加入顺式-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(520mg，2.04mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。减压蒸发反应混合物，并将残余物用Et2O研磨，得到白色粉末状标题化合物(330g，81％收率)。MS(ESI)：C9H13NO4的质量计算值为199.1；m/z实测值为200.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.84(s,1H),2.76–2.41(m,3H),2.33–2.17(m,2H),1.38(s,6H)。
中间体8：4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000571
步骤A：4-(3-羟基-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在烘干的压力小瓶中，将N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶(200mg，0.742mmol)与5-溴-2-甲基苯酚(146mg，0.742mmol)、NiCl2(DME)(33mg，0.148mmol)、1,10-菲咯啉(55mg，0.297mmol)、NaBF4(42mg，0.371mmol)和Mn(81mg，1.48mmol)合并。将其吸收在无水MeOH(3.7mL)中并添加4-乙基吡啶(43μL，0.371mmol)。将小瓶封盖，用氮气(N2)吹扫，并在60℃下加热18小时。用EtOAc稀释混合物，通过
Figure BDA0003863789020000582
过滤并减压浓缩。经由硅胶上FCC(0％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化得到标题化合物(116mg，54％收率)。MS(ESI)：C17H25NO3的质量计算值为291.2；m/z实测值为236.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：4-(3-(溴二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在N2下在烘干的烧瓶中，使4-(3-羟基-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(108mg，0.371mmol)吸收在DMA(0.75mL)中并且冷却至0℃。向其中加入NaH(71mg，1.85mmol)并且将混合物加热至室温并搅拌1.5小时。冷却至0℃后，逐滴加入CBr2F2(0.29mL，2.96mmol)于DMA(0.75mL)中的溶液，并且将其在室温下搅拌3小时。冷却回0℃以加入KOtBu(127mg，1.11mmol)，之后加热至80℃持续24小时。冷却反应物，添加水，用EtOAc萃取，将其经硫酸钠(Na2SO4)干燥并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶上FCC(0％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(36mg，23％收率)。
步骤C：4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。在-78℃下向4-(3-(溴二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.119mmol)于DCM(1.2mL)的溶液中加入AgBF4(52mg，0.262mmol)。将反应物加热至室温并搅拌16小时。将所得混合物通过PTFE过滤器与MeOH一起过滤并且减压浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C13H16F3NO的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
中间体9：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0003863789020000581
步骤A：4-((2-氨基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在N2下于100℃下，在密封压力小瓶中加热2-氨基-3-溴吡啶(200mg，1.156mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(42mg，0.060mmol)、4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，1.147mmol)、碘化亚铜(22mg，0.116mmol)和TEA(1mL，7.194mmol)于DMF(2mL，先前用N2鼓泡)中的溶液。15小时后，将反应物冷却至室温，并将混合物通过
Figure BDA0003863789020000591
使用EtOAc作为洗脱液过滤。将滤液用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶上FCC(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化得到棕色油状标题化合物(209mg，60％收率)。MS(ESI)：C17H23N3O2的质量计算值为301.2；m/z实测值为302.2[M+H]+。
步骤B：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在N2下于室温下，通过注射器向4-((2-氨基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.607mmol)于NMP(1.8mL)中的溶液逐滴加入KOtBu(1.8mL，在THF中1M)。将所得溶液加热至70℃持续16小时。然后将其用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机层，将其用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶上FCC(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化得到灰白色固体状标题化合物(93mg，51％收率)。MS(ESI)：C17H23N3O2的质量计算值为301.2；m/z实测值为302.2[M+H]+。
中间体10：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000592
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，使用4-甲基-3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸来制备标题化合物。
中间体11：(2s,4s)-2-(4-溴哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000593
向N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶(210mg，0.795mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中加入盐酸(HCl)于1,4-二氧杂环己烷(4M，1.5mL)中的溶液。将其加热至45℃持续1小时，之后减压浓缩。将残余物重新溶解在DMF(2mL)中并向其中加入(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，179mg，1.05mmol)、DIPEA(0.32mL，1.85mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(410mg，1.05mmol)。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过PTFE过滤器与MeOH一起过滤，并且经由反相HPLC(5％-95％ACN的20mM NH4OH水溶液)纯化，得到标题化合物(117mg，46％收率)。MS(ESI)：C12H17BrN2O3的质量计算值为316.0；m/z实测值为317.0[M+H]+。
中间体12：1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000601
步骤A：1-苄基-4-溴-3-甲基吡啶-1-鎓溴化物。将4-溴-3-甲基吡啶(500mg，2.9mmol)和苄基溴(0.41mL，3.5mmol)溶解于ACN(5mL)中并在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用己烷洗涤，减压浓缩，并且无需纯化即可直接用于下一步骤。MS(ESI)：C13H13BrN的质量计算值为262.0；m/z实测值为262.0[M]+。
步骤B：1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。将来自步骤A的1-苄基-4-溴-3-甲基吡啶-1-鎓溴化物溶解于MeOH(10mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入NaBH4(330mg，8.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，减压浓缩，并在DCM与水之间分配。将有机层减压浓缩并通过硅胶上FCC(0％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(381mg，49％收率)。MS(ESI)：C13H16BrN的质量计算值为265.0；m/z实测值为266.0[M+H]+。
中间体13：4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶。
Figure BDA0003863789020000611
将4-溴-3-甲基吡啶(1.0g，5.8mmol)，4-(叔丁基)苯基硼酸(1.2g，7.0mmol)、碳酸铯(5.7g，17mmol)和甲烷磺酸-2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(RuPhos Pd G3)(243mg，0.29mmol)吸收在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中，并且在N2下，将反应混合物在100℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物以去除溶剂，并且将残余物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层，并将合并的有机物减压浓缩并通过硅胶上FCC(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(805mg，61％收率)。MS(ESI)：C16H19N的质量计算值为225.2；m/z实测值为226.2[M+H]+。
中间体14：4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基吡啶。
Figure BDA0003863789020000612
以类似于4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶(中间体13)的方式，使用4-(叔丁基)苯基硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸，以及4-溴-2-甲基吡啶代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H19N的质量计算值为225.2；m/z实测值为226.2[M+H]+。
中间体15：4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶。
Figure BDA0003863789020000613
以类似于4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶(中间体13)的方式，使用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸，以及4-溴-2-甲基吡啶代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H10F3N的质量计算值为237.1；m/z实测值为238.1[M+H]+。
中间体16：4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基吡啶。
Figure BDA0003863789020000621
以类似于4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶(中间体13)的方式，使用4-溴-2-甲基吡啶代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H19N的质量计算值为225.2；m/z实测值为226.2[M+H]+。
中间体17：4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基吡啶。
Figure BDA0003863789020000622
以类似于4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶(中间体13)的方式，使用联苯-3-硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15N的质量计算值为245.1；m/z实测值为246.0[M+H]+。
中间体18：1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000623
以类似于1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12)的方式，使用4-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基吡啶(中间体13)代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H29N的质量计算值为319.2；m/z实测值为320.3[M+H]+。
中间体19：1-苄基-4-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000631
以类似于1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12)的方式，使用4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基吡啶(中间体14)代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H29N的质量计算值为319.2；m/z实测值为320.3[M+H]+。未明确确定烯烃异构体。
中间体20：1-苄基-6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000632
以类似于1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12)的方式，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶(中间体15)代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20F3N的质量计算值为331.2；m/z实测值为332.1[M+H]+。未明确确定烯烃异构体。
中间体21：1-苄基-4-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000633
以类似于1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12)的方式，使用4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基吡啶(中间体16)代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H29N的质量计算值为319.2；m/z实测值为320.1[M+H]+。未明确确定烯烃异构体。
中间体22：4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-苄基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0003863789020000641
以类似于1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12)的方式，使用4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基吡啶(中间体17)代替4-溴-3-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25N的质量计算值为339.2；m/z实测值为340.3[M+H]+。
中间体23：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000642
将1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体18，270mg，0.845mmol)和10％Pd/C(500mg)吸收在EtOAc(20mL)中。将反应容器抽空并用H2回填。将反应混合物在室温下搅拌3小时，通过
Figure BDA0003863789020000644
过滤，减压浓缩，并且无需进一步纯化即可直接用于后续转化(183mg，0.791mmol，94％收率)。MS(ESI)：C16H25N的质量计算值为231.2；m/z实测值为232.2[M+H]+。
中间体24：(外消旋)-(顺式)-4-([1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲基哌啶。
Figure BDA0003863789020000643
以类似于外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)的方式，使用4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-苄基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体19)代替1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体18)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21N的质量计算值为251.2；m/z实测值为252.1[M+H]+。
中间体25：4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶。
Figure BDA0003863789020000651
以类似于外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)的方式，使用1-苄基-4-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体19)代替1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体18)来制备标题化合物(四种非对映异构体的混合物)。MS(ESI)：C18H21N的质量计算值为251.2；m/z实测值为252.1[M+H]+。
中间体26：4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶。
Figure BDA0003863789020000652
以类似于外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)的方式，使用1-苄基-6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体20)代替1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体18)来制备标题化合物(四种非对映异构体的混合物)。MS(ESI)：C13H16F3N的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
中间体27：4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶。
Figure BDA0003863789020000653
以类似于外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)的方式，使用1-苄基-4-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体21)代替1-苄基-4-(3-(叔丁基)苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体18)来制备标题化合物(四种非对映异构体的混合物)。MS(ESI)：C18H21N的质量计算值为251.2；m/z实测值为252.1[M+H]+。
中间体28：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000661
步骤A：1-苄基-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶。在将1-苄基-4-溴-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体12，100mg，0.38mmol)、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(95mg，0.45mmol)、碳酸铯(367mg，1.13mmol)和RuPhos Pd G3(16mg，0.019mmol)吸收在二氧杂环己烷中，并在N2下将反应混合物在100℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物以去除溶剂，并且将残余物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层，并将合并的有机物减压浓缩并通过硅胶上FCC(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(70mg，0.20mmol，54％收率)。MS(ESI)：C20H20F3NO的质量计算值为347.2；m/z实测值为348.1[M+H]+。
步骤B：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。将1-苄基-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(70mg，0.20mmol)和10％Pd/C(50mg)吸收在EtOAc中。将反应容器抽空并用H2回填，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过
Figure BDA0003863789020000663
过滤混合物，并且将其减压浓缩，得到标题化合物(56mg，0.22mmol，107％收率)。MS(ESI)：C13H16F3NO的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
中间体29：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000662
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，使用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16F3N的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
中间体30：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000671
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，使用3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H18F3NO的质量计算值为273.1；m/z实测值为274.2[M+H]+。
中间体31：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000672
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，并且搅拌48小时而不是过夜来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16F3NO的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.0[M+H]+。
中间体32：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000673
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，使用3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，并且搅拌48小时而不是过夜来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H15F4NO的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.2[M+H]+。
中间体33：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000674
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，在步骤B中使用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，并且搅拌反应混合物5天来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16F3N的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
中间体34：(外消旋)-(顺式)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶。
Figure BDA0003863789020000681
以类似于顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)的方式，在步骤B中使用3-甲基-4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，并且搅拌反应混合物5天来制备标题化合物。
实施例1：(2s,4s)-2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000682
在烘干的压力小瓶中，将(2s,4s)-2-(4-溴哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(中间体11，31.5mg，0.099mmol)与1-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)苯(25mg，0.099mmol)、NiCl2(DME)(4.5mg，0.020mmol)、1,10-菲咯啉(7.3mg，0.040mmol)、NaBF4(5.6mg，0.050mmol)和Mn(11mg，0.200mmol)合并。将其吸收在无水MeOH(0.5mL)中并添加4-乙基吡啶(5.7μL，0.050mmol)。将小瓶封盖，用N2吹扫，并在60℃下加热18小时。用EtOAc稀释混合物，通过
Figure BDA0003863789020000683
过滤并减压浓缩。经由反相HPLC(5％-95％ACN的20mM NH4OH水溶液)进行纯化，得到标题化合物(23mg，58％收率)。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.10(s,1H),6.22(s,1H),4.81–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.78(m,1H),3.34(q,J＝10.9Hz,2H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.81–2.62(m,4H),2.56–2.41(m,2H),1.96–1.87(m,2H),1.70–1.51(m,2H)。
实施例2：(2s,4s)-2-(4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000691
以类似于实施例1的方式，使用1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F4N2O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88–6.79(m,3H),6.03(s,1H),4.82–4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.79(m,1H),3.17–3.07(m,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.83–2.61(m,4H),2.55–2.42(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.63-1.45(m,2H)。
实施例3：(2s,4s)-2-(4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000692
以类似于实施例1的方式，使用2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F4N2O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11–7.03(m,2H),7.04–6.99(m,1H),5.78(s,1H),4.85–4.73(m,1H),4.39(s,2H),3.85(d,J＝13.3Hz,1H),3.20–2.99(m,3H),2.77–2.62(m,3H),2.51(dd,J＝12.7,8.7Hz,2H),1.93(d,J＝13.3Hz,2H),1.70–1.47(m,2H)。
实施例4：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000701
步骤A：4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在烘干的压力小瓶中，将N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶(30mg，0.111mmol)与1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(27mg，0.111mmol)、NiCl2(DME)(2.5mg，0.011mmol)、1,10-菲咯啉(4mg，0.022mmol)、NaBF4(6mg，0.056mmol)和Mn(12mg，0.223mmol)合并。将其吸收在无水MeOH(0.6mL)中并添加4-乙基吡啶(6.4μL，0.056mmol)。将小瓶封盖，用N2吹扫，并在60℃下加热18小时。用EtOAc稀释混合物，通过
Figure BDA0003863789020000702
过滤并减压浓缩。经由硅胶上FCC(0％-15％EtOAc的己烷溶液)纯化得到标题化合物(31mg，81％收率)。MS(ESI)：C18H24F3NO2的质量计算值为343.2；m/z实测值为288.0[M+2H-tBu]+。
步骤B：4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物。向4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(31mg，0.090mmol)的MeOH(0.2mL)溶液中加入HCl的1,4-二氧杂环己烷(4M，0.23mL)溶液。将其加热至45℃持续1小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C13H17ClF3N的质量计算值为279.1；m/z实测值为244.1[M-Cl]+。
步骤C：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物吸收在DMF(0.6mL)中，并且向其中加入(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，15mg，0.089mmol)、DIPEA(47μL，0.268mmol)和HATU(38mg，0.098mmol)。将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过PTFE过滤器与MeOH一起过滤，并且经由反相HPLC(5％-95％ACN的20mM NH4OH水溶液)纯化，得到标题化合物(30mg，85％收率)。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.22(s,1H),4.91–4.68(m,1H),4.39(s,2H),3.96–3.78(m,1H),3.25–2.93(m,3H),2.82–2.59(m,3H),2.56–2.43(m,2H),2.41(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.68–1.48(m,2H)。
实施例5：(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000711
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(二氟甲基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,2H),7.31–7.26(m,2H),6.78–6.46(m,1H),6.15(s,1H),4.82–4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.78(m,1H),3.19–3.08(m,1H),3.08–2.97(m,1H),2.87–2.75(m,1H),2.75–2.62(m,3H),2.56–2.42(m,2H),1.98–1.87(m,2H),1.69–1.47(m,2H)。
实施例6：(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000712
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21F3N2O4的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),7.02(p,J＝1.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.81–4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.80(m,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.02(p,J＝8.1Hz,1H),2.83–2.60(m,4H),2.53–2.42(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.66–1.47(m,2H)。
实施例7：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000721
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.08(m,1H),7.05–6.97(m,2H),6.13(s,1H),4.83–4.73(m,1H),4.39(s,2H),3.91–3.79(m,1H),3.19–3.09(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.99–2.88(m,1H),2.77–2.62(m,3H),2.55–2.43(m,2H),2.36(s,3H),1.89–1.77(m,2H),1.65–1.44(m,2H)。
实施例8：(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000722
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.09(m,1H),7.07–7.02(m,1H),7.02–6.96(m,1H),6.24(s,1H),4.80–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.76(m,1H),3.18–2.97(m,2H),2.78–2.60(m,4H),2.53–2.43(m,2H),2.29(s,3H),1.95–1.83(m,2H),1.65–1.43(m,2H)。
实施例9：(2s,4s)-2-(4-(4-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000731
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-环丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26N2O3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–6.99(m,4H),4.78–4.68(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.75(m,1H),3.15–2.96(m,2H),2.79–2.60(m,4H),2.52–2.39(m,2H),1.94–1.80(m,3H),1.65–1.44(m,2H),0.98–0.88(m,2H),0.69–0.62(m,2H)。
实施例10：(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000732
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-甲基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.03(m,2H),4.82–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.80(m,1H),3.18–3.07(m,1H),3.07–2.96(m,1H),2.83–2.62(m,4H),2.53–2.40(m,5H),1.95–1.85(m,2H),1.67–1.46(m,2H)。
实施例11：(2s,4s)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000741
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-异丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H28N2O3的质量计算值为356.2；m/z实测值为357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.13(m,2H),7.12–7.06(m,2H),6.38(s,1H),4.79–4.68(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.73(m,1H),3.17–3.06(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.93–2.81(m,1H),2.79–2.61(m,4H),2.53–2.40(m,2H),1.98–1.83(m,2H),1.66–1.46(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例12：(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000742
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O4的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.13(m,2H),7.10–7.04(m,2H),6.48(t,J＝74.0Hz,1H),5.80(s,1H),4.81–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.77(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.81–2.60(m,4H),2.55–2.44(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.65-1.45(m,2H)。
实施例13：(2s,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000751
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-甲基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,2H),6.15(s,1H),4.83–4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.78(m,1H),3.19–3.08(m,1H),3.08–2.97(m,1H),2.83–2.61(m,4H),2.53–2.40(m,5H),1.95–1.86(m,2H),1.66–1.45(m,2H)。
实施例14：(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000752
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-叔丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O3的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28–7.23(m,2H),7.21–7.18(m,1H),7.02–6.97(m,1H),5.93(s,1H),4.81–4.73(m,1H),4.39(s,2H),3.86–3.79(m,1H),3.18–3.09(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.79–2.61(m,4H),2.54–2.45(m,2H),1.97–1.89(m,2H),1.68–1.50(m,2H),1.32(s,9H)。
实施例15：(2s,4s)-2-(4-(3-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000761
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-异丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H28N2O3的质量计算值为356.2；m/z实测值为357.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,1H),7.10(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.03(q,J＝1.9Hz,1H),6.99(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.82–4.73(m,1H),4.39(s,2H),3.83(dq,J＝11.4,2.3Hz,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(q,J＝8.1Hz,1H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),2.78–2.62(m,4H),2.54–2.44(m,2H),1.96–1.87(m,2H),1.70–1.51(m,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例16：(2r,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000762
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-甲基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O2的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.25–7.19(m,2H),6.04(s,1H),4.83–4.70(m,1H),3.90–3.79(m,1H),3.16–2.97(m,2H),2.82–2.71(m,1H),2.71–2.48(m,3H),2.48–2.42(m,3H),2.42–2.30(m,4H),2.28–2.18(m,2H),1.95–1.84(m,2H),1.66–1.46(m,2H)。
实施例17：(2r,4s)-2-(4-(4-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 酮。
Figure BDA0003863789020000771
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-环丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H28N2O2的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.04(m,2H),7.04–6.99(m,2H),6.13(s,1H),4.80–4.66(m,1H),3.89–3.77(m,1H),3.14–2.96(m,2H),2.76–2.48(m,4H),2.42–2.31(m,4H),2.27–2.17(m,2H),1.93–1.81(m,3H),1.67–1.44(m,2H),0.99–0.88(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。
实施例18：(2r,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000772
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-甲基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O2的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–7.03(m,2H),6.18(s,1H),4.83–4.70(m,1H),3.92–3.79(m,1H),3.17–2.95(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.70–2.49(m,3H),2.50–2.44(m,3H),2.44–2.31(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.94–1.83(m,2H),1.68–1.48(m,2H)。
实施例19：(2s,4s)-2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000781
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-3-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05–6.98(m,1H),6.92–6.88(m,1H),6.88–6.81(m,1H),6.04(s,1H),4.80–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.75(m,1H),3.19–3.09(m,1H),3.09–2.95(m,2H),2.76–2.60(m,3H),2.54–2.41(m,2H),2.31(s,3H),1.94–1.81(m,2H),1.68–1.48(m,2H)。
实施例20：(2s,4s)-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000782
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,2H),7.19–7.14(m,2H),5.78(s,1H),4.81–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.78(m,1H),3.41–3.28(m,2H),3.17–2.99(m,2H),2.82–2.59(m,4H),2.57–2.43(m,2H),1.97–1.88(m,2H),1.68–1.47(m,2H)。
实施例21：(2s,4s)-2-(4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000791
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.07(m,1H),6.87–6.79(m,2H),4.79–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.76(m,1H),3.17–2.97(m,2H),2.77–2.61(m,4H),2.53–2.43(m,2H),2.23(d,J＝1.9Hz,3H),1.94–1.85(m,2H),1.62–1.43(m,2H)。
实施例22：(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷- 6-酮。
Figure BDA0003863789020000792
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-叔丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O2的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.22(m,2H),7.20(p,J＝1.4Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.06(s,1H),4.81–4.70(m,1H),3.90–3.79(m,1H),3.14–2.98(m,2H),2.81–2.48(m,4H),2.44–2.32(m,4H),2.28–2.19(m,2H),1.97–1.86(m,2H),1.69–1.50(m,2H),1.31(s,9H)。
实施例23：(2s,4s)-2-(4-(3-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000801
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-环丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26N2O3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.15(m,1H),6.98–6.92(m,1H),6.92–6.88(m,2H),6.28(s,1H),4.80–4.70(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.77(m,1H),3.17–3.06(m,1H),3.06–2.97(m,1H),2.77–2.60(m,4H),2.52–2.42(m,2H),1.95–1.83(m,3H),1.68–1.46(m,2H),1.00–0.91(m,2H),0.73–0.62(m,2H)。
实施例24：(2s,4s)-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)哌啶-1- 羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000802
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F2N2O5的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00–6.95(m,1H),6.90–6.83(m,2H),6.33(s,1H),4.82–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.78(m,1H),3.17–3.07(m,1H),3.07–2.95(m,1H),2.80–2.59(m,4H),2.54–2.39(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.62–1.42(m,2H)。
实施例25：(2s,4s)-2-(4-(4-环丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000811
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-环丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H28N2O3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.14(m,2H),7.14–7.07(m,2H),6.06(s,1H),4.80–4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.77(m,1H),3.51(p,J＝8.6Hz,1H),3.18–2.97(m,2H),2.79–2.60(m,4H),2.55–2.41(m,2H),2.38–2.27(m,2H),2.20–1.78(m,6H),1.66-1.47(m,2H)。
实施例26：(2s,4s)-2-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000812
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24F2N2O3的质量计算值为378.2；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.33(m,2H),7.32(s,1H),7.26–7.20(m,1H),6.18(s,1H),4.81-4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.80(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.62(m,4H),2.54–2.43(m,2H),1.98–1.84(m,5H),1.69–1.50(m,2H)。
实施例27：(2s,4s)-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000821
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H28N2O3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.16(m,2H),7.11–7.05(m,2H),6.12(s,1H),4.80–4.68(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.75(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.77–2.61(m,4H),2.53–2.43(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.65–1.46(m,2H),1.39(s,3H),0.86–0.81(m,2H),0.74–0.69(m,2H)。
实施例28：(2s,4s)-2-(4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000822
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24F2N2O3的质量计算值为378.2；m/z实测值为360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),6.06(s,1H),4.83–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.79(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.04(p,J＝8.1Hz,1H),2.84–2.61(m,4H),2.55–2.44(m,2H),1.97–1.85(m,5H),1.67–1.49(m,2H)。
实施例29：(2s,4s)-2-(4-(3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000831
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴-5-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79–6.73(m,1H),6.72(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.66(dt,J＝9.9,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.78–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.78(m,1H),3.16–2.95(m,2H),2.79–2.60(m,4H),2.53–2.40(m,2H),2.32(s,3H),1.97–1.84(m,2H),1.62–1.44(m,2H)。
实施例30：(2s,4s)-2-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000832
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2,3-二氟-4-甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91–6.84(m,1H),6.81-6.74(m,1H),5.96(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.85–3.76(m,1H),3.19–2.96(m,3H),2.76–2.62(m,3H),2.55–2.43(m,2H),2.31–2.22(m,3H),1.94-1.83(m,2H),1.69-1.48(m,2H)。
实施例31：(2s,4s)-2-(4-(2,5-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000841
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2,5-二氟-4-甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88–6.80(m,1H),6.78(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),5.88(s,1H),4.81–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.76(m,1H),3.13(td,J＝13.2,2.6Hz,1H),3.08–2.97(m,2H),2.76–2.58(m,3H),2.55–2.43(m,2H),2.22(d,J＝1.9Hz,3H),1.93–1.83(m,2H),1.59–1.42(m,2H)。
实施例32：(2r,4s)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 酮。
Figure BDA0003863789020000842
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-异丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O2的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.13(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.04(s,1H),4.78–4.70(m,1H),3.88–3.79(m,1H),3.14–2.98(m,2H),2.89(dq,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.77–2.50(m,4H),2.43–2.33(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.95–1.84(m,2H),1.66-1.47(m,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例33：(2s,4s)-2-(4-(2-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000851
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴-4-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.85(m,3H),6.02(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.77(m,1H),3.14(td,J＝13.2,2.6Hz,1H),3.09–2.98(m,2H),2.74–2.63(m,3H),2.56–2.44(m,2H),2.29(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.71-1.49(m,2H)。
实施例34：(2s,4s)-2-(4-(3,4-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000852
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-邻二甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),6.42(d,J＝47.7Hz,1H),4.79–4.69(m,1H),4.39(s,2H),3.88–3.77(m,1H),3.10(td,J＝13.9,13.5,2.8Hz,1H),3.01(q,J＝8.3Hz,1H),2.76-2.62(m,4H),2.52–2.42(m,2H),2.24(s,3H),2.23(s,3H),1.93–1.84(m,2H),1.66–1.47(m,2H)。
实施例35：(2s,4s)-2-(4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000861
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2,3-二氢-1H-茚代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26N2O3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.11(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.78(m,1H),3.16–2.95(m,2H),2.92-2.83(m,4H),2.77-2.62(m,4H),2.53–2.43(m,2H),2.07(p,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.85(m,2H),1.67–1.48(m,2H)。
实施例36：(2s,4s)-2-(4-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000862
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-氯甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23ClN2O3的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.12(m,2H),6.96(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.76(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.75–2.61(m,4H),2.53-2.42(m,2H),2.33(s,3H),1.94–1.84(m,2H),1.63–1.44(m,2H)。
实施例37：(2s,4s)-2-(4-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000871
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10–7.00(m,1H),7.01–6.93(m,2H),5.98(s,1H),4.80–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.74(m,1H),3.20–2.96(m,3H),2.75–2.61(m,3H),2.53–2.42(m,2H),2.26(d,J＝2.3Hz,3H),1.96–1.82(m,2H),1.65–1.47(m,2H)。
实施例38：(2s,4s)-2-(4-(3-异丙氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000872
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-异丙氧基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H28N2O4的质量计算值为372.2；m/z实测值为373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.76–6.66(m,3H),6.39(s,1H),4.77–4.70(m,1H),4.53(hept,J＝6.0Hz,1H),4.38(s,2H),3.85–3.77(m,1H),3.10(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.01(p,J＝8.2Hz,1H),2.78–2.58(m,4H),2.52–2.41(m,2H),1.96–1.89(m,2H),1.65–1.46(m,2H),1.32(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例39：(2r,4s)-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000881
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H30N2O2的质量计算值为366.2；m/z实测值为367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.16(m,2H),7.11–7.05(m,2H),6.02(s,1H),63.14–2.98(m,2H),2.76–2.48(m,4H),2.43–2.32(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.88(dt,J＝13.4,3.3Hz,2H),1.65–1.46(m,2H),1.39(s,3H),0.86–0.80(m,2H),0.74–0.67(m,2H)。
实施例40：(2s,4s)-2-(4-(3-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000882
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-(1-甲基环丙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H28N2O3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.09(m,1H),7.07(t,J＝1.9Hz,1H),6.97(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.79–4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.79(m,1H),3.11(td,J＝13.3,2.6Hz,1H),3.03(q,J＝8.2Hz,1H),2.78–2.61(m,4H),2.54–2.42(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.67–1.48(m,2H),1.39(s,3H),0.87–0.81(m,2H),0.75–0.69(m,2H)。
实施例41：(2r,4s)-2-(4-(3-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000891
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-(1-甲基环丙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H30N2O2的质量计算值为366.2；m/z实测值为367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.07(t,J＝1.9Hz,1H),6.97(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.13–5.97(m,1H),4.80-4.71(m,1H),3.89–3.80(m,1H),3.16–2.98(m,2H),2.78–2.47(m,4H),2.44–2.32(m,4H),2.28–2.19(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.39(s,3H),0.88–0.80(m,2H),0.75–0.68(m,2H)。
实施例42：(2s,4s)-2-(4-(1H-茚-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000892
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-1H-茚代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H24N2O3的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝29.1,7.7Hz,1H),7.27(dd,J＝29.3,1.6Hz,1H),7.11–6.99(m,1H),6.89–6.81(m,1H),6.59–6.51(m,1H),5.91(s,1H),4.82–4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.78(m,1H),3.40–3.34(m,2H),3.19–2.98(m,2H),2.79(td,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.76–2.62(m,3H),2.55–2.45(m,2H),1.99–1.88(m,2H),1.74–1.50(m,2H)。
实施例43：(2s,4s)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000901
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴-邻二甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.06(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.99(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),5.89(s,1H),4.82–4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.79(m,1H),3.15(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.09–2.96(m,2H),2.75–2.61(m,3H),2.54–2.43(m,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.67–1.47(m,2H)。
实施例44：(2s,4s)-2-(4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000902
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23FN2O3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00–6.95(m,1H),6.95–6.89(m,2H),5.97(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.77(m,1H),3.16–2.96(m,2H),2.75–2.60(m,4H),2.54–2.44(m,2H),2.27–2.21(m,3H),1.93–1.83(m,2H),1.62–1.43(m,2H)。
实施例45：(2s,4s)-2-(4-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000911
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-叔丁基吡啶代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H29N3O3的质量计算值为371.2；m/z实测值为372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36–8.31(m,1H),7.63(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.69–4.61(m,1H),4.49(s,2H),4.04–3.96(m,1H),3.23–3.09(m,2H),2.88(tt,J＝12.2,3.7Hz,1H),2.76(td,J＝12.9,2.8Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.52-2.42(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.66-1.51(m,2H),1.34(s,9H)。
实施例46：(2s,4s)-2-(4-(2-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000912
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-氯苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21ClN2O3的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.20–7.12(m,2H),6.10(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.80(m,1H),3.27(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.17(td,J＝13.1,2.6Hz,1H),3.04(p,J＝8.1Hz,1H),2.78–2.63(m,3H),2.54–2.45(m,2H),2.00–1.87(m,2H),1.59(qd,J＝12.6,4.2Hz,1H),1.48(qd,J＝12.6,4.2Hz,1H)。
实施例47：(2s,4s)-2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000921
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-间二甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03–6.96(m,3H),5.83(s,1H),4.81–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.77(m,1H),3.17–2.99(m,2H),2.92(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.76–2.60(m,3H),2.55–2.44(m,2H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),1.86–1.77(m,2H),1.65–1.46(m,2H)。
实施例48：(2s,4s)-2-(4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000922
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴二苯醚代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26N2O4的质量计算值为406.2；m/z实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.16–7.05(m,3H),7.02–6.92(m,4H),5.78(s,1H),4.81–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.76(m,1H),3.18–2.97(m,2H),2.81–2.59(m,4H),2.56–2.42(m,2H),1.98–1.85(m,2H),1.65–1.43(m,2H)。
实施例49：(2s,4s)-2-(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000931
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.85-6.76(m,2H),6.00(s,1H),4.84-4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.90(s,3H),3.89-3.79(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.04(p,J＝8.0Hz,1H),2.85-2.59(m,4H),2.56-2.42(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.64-1.45(m,2H)。
实施例50：(2s,4s)-2-(4-(2-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000932
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-环丙基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26N2O3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,3H),7.05(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.12(s,1H),4.84–4.76(m,1H),4.39(s,2H),3.91–3.80(m,1H),3.43(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.16(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.05(p,J＝8.1Hz,1H),2.80–2.63(m,3H),2.54–2.44(m,2H),2.01–1.84(m,3H),1.69–1.51(m,2H),0.99–0.89(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。
实施例51：(2r,4s)-2-(4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 酮。
Figure BDA0003863789020000941
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴二苯醚代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H28N2O3的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.16–7.12(m,2H),7.12–7.07(m,1H),7.02–6.98(m,2H),6.98–6.91(m,2H),5.91(s,1H),4.81–4.71(m,1H),3.91–3.79(m,1H),3.16–2.98(m,2H),2.79–2.62(m,2H),2.62–2.48(m,2H),2.45–2.32(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.61–1.45(m,2H)。
实施例52：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000942
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴-2-甲基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.26(d,J＝15.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.84–4.76(m,1H),4.39(s,2H),3.91-3.82(m,1H),3.21–2.98(m,3H),2.77–2.64(m,3H),2.54–2.46(m,2H),2.44(d,J＝1.6Hz,3H),1.89–1.79(m,2H),1.67–1.48(m,2H)。
实施例53：(2s,4s)-2-(4-(3-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000951
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-苯氧基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26N2O4的质量计算值为406.2；m/z实测值为407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.13–7.07(m,1H),7.02–6.96(m,2H),6.92(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),5.86(s,1H),4.79–4.68(m,1H),4.37(s,2H),3.86–3.75(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.79–2.59(m,4H),2.54–2.42(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.62-1.46(m,2H)。
实施例54：(2s,4s)-2-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000952
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-氯甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23ClN2O3的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.05(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.75(m,1H),3.16–2.94(m,2H),2.75–2.60(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.35(s,3H),1.88(dq,J＝12.9,2.2Hz,2H),1.63-1.44(m,2H)。
实施例55：(2s,4s)-2-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000961
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-3-甲氧基三氟甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.1Hz,2H),7.06(s,1H),6.01(s,1H),4.80-4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.88(s,3H),3.85–3.76(m,1H),3.27–3.10(m,2H),3.04(p,J＝8.1Hz,1H),2.75–2.62(m,3H),2.55–2.44(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.63–1.44(m,2H)。
实施例56：(2s,4s)-2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000962
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21F3N2O4的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.20(m,4H),5.92(s,1H),4.82-4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.78(m,1H),3.22-3.10(m,2H),3.11–2.99(m,1H),2.76–2.62(m,3H),2.56–2.44(m,2H),1.92–1.81(m,2H),1.62–1.44(m,2H)。
实施例57：(2s,4s)-2-(4-([1,1'-联苯]-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000971
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴联苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26N2O3的质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.54(m,2H),7.48–7.32(m,6H),7.17(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.82(s,1H),4.83–4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.84(d,J＝13.4Hz,1H),3.20–3.10(m,1H),3.10–2.99(m,1H),2.83(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.76–2.60(m,3H),2.58–2.44(m,2H),1.98(dd,J＝14.3,3.8Hz,2H),1.76–1.54(m,2H)。
实施例58：(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000972
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醚代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O5的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.01(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.79–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.87-3.79(m,4H),3.17–2.96(m,2H),2.75–2.61(m,4H),2.54–2.41(m,2H),1.90(dq,J＝12.8,2.1Hz,2H),1.61–1.39(m,2H)。
实施例59：(2s,4s)-2-(4-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000981
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-(4-溴苯氧基)吡啶代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H25N3O4的质量计算值为407.2；m/z实测值为408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.17(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.23–7.15(m,2H),7.12–7.05(m,2H),7.01-6.96(m,1H),6.91(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),5.78(s,1H),4.77(d,J＝13.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.83(d,J＝13.3Hz,1H),3.18–2.99(m,2H),2.83–2.59(m,4H),2.56–2.43(m,2H),1.94(d,J＝13.2Hz,2H),1.70–1.46(m,2H)。
实施例60：(2s,4s)-2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000982
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20ClF3N2O4的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.82-4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.79(m,1H),3.17–3.07(m,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.82–2.60(m,4H),2.53–2.43(m,2H),1.92(dq,J＝12.8,2.2Hz,2H),1.63–1.43(m,2H)。
实施例61：(2s,4s)-2-(4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000991
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-1-氟-2-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F4N2O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.06(m,3H),5.94(s,1H),4.81–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.78(m,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.08–2.97(m,1H),2.80–2.57(m,4H),2.55–2.42(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.62–1.43(m,2H)。
实施例62：(2s,4s)-2-(4-(2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020000992
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-氯-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20ClF3N2O4的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dp,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.14(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.05(s,1H),4.84–4.77(m,1H),4.38(s,2H),3.90–3.79(m,1H),3.33(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),3.18(td,J＝13.0,2.5Hz,1H),3.04(p,J＝8.1Hz,1H),2.77–2.62(m,3H),2.55–2.43(m,2H),2.00–1.89(m,2H),1.59(qd,J＝12.7,4.3Hz,1H),1.47(qd,J＝12.6,4.1Hz,1H)。
实施例63：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001001
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-溴-6-(三氟甲氧基)甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),5.98(s,1H),4.80(dt,J＝14.2,2.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.90–3.79(m,1H),3.15(td,J＝13.1,2.4Hz,1H),3.10–2.94(m,2H),2.75–2.62(m,3H),2.55–2.44(m,2H),2.29(s,3H),1.90–1.80(m,2H),1.63–1.47(m,2H)。
实施例64：(2r,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001002
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O3的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dq,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.94(s,1H),4.76(d,J＝13.3Hz,1H),3.85(d,J＝13.5Hz,1H),3.14–2.98(m,2H),2.78–2.47(m,4H),2.44–2.32(m,4H),2.29(s,3H),2.27–2.19(m,2H),1.88(d,J＝13.3Hz,2H),1.69–1.43(m,2H)。
实施例65：(2s,4s)-2-(4-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001011
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-环丙基-2-甲基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H28N2O3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03–6.97(m,1H),6.91–6.84(m,2H),5.79(s,1H),4.81–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.82(d,J＝13.4Hz,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.08–3.00(m,1H),2.91(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.74–2.60(m,3H),2.54–2.45(m,2H),2.31(s,3H),1.86–1.78(m,3H),1.58–1.45(m,2H),0.95–0.89(m,2H),0.68–0.62(m,2H)。
实施例66：(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001012
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-叔丁基-1-氯苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H29ClN2O3的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.84(s,1H),4.80–4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.85–3.78(m,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.04(tt,J＝8.6,7.5Hz,1H),2.76–2.61(m,4H),2.55–2.46(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例67：(2s,4s)-2-(4-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001021
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-二氟甲氧基-1-甲基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24F2N2O4的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.47(t,J＝74.2Hz,1H),6.09(s,1H),4.79–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.78(m,1H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.76–2.61(m,4H),2.52–2.44(m,2H),2.25(s,3H),1.94–1.87(m,2H),1.63–1.46(m,2H)。
实施例68：(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001022
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-叔丁基-1-氟苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H29FN2O3的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.99–6.89(m,2H),5.86(s,1H),4.79–4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.82(dt,J＝13.5,2.3Hz,1H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.08–2.99(m,1H),2.77–2.61(m,4H),2.54–2.46(m,2H),1.90(dq,J＝13.0,2.2Hz,2H),1.65–1.46(m,2H),1.37(d,J＝1.0Hz,9H)。
实施例69：(2r,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001031
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-溴-6-(三氟甲氧基)甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O3的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.05(m,2H),6.02(s,1H),4.79(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.17–3.09(m,1H),3.06(t,J＝8.4Hz,1H),2.99(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.68(t,J＝13.0Hz,1H),2.57(q,J＝10.1,9.5Hz,2H),2.44–2.34(m,4H),2.29(s,3H),2.27–2.19(m,2H),1.84(d,J＝13.3Hz,2H),1.66–1.47(m,2H)。
实施例70：(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001032
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.82(s,1H),6.10(s,1H),4.76(d,J＝13.3Hz,1H),4.38(s,2H),3.83(d,J＝13.5Hz,1H),3.16–2.95(m,2H),2.78–2.60(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.35(s,3H),1.95–1.87(m,2H),1.64–1.44(m,2H)。
实施例71：(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001041
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24F2N2O4的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05–6.94(m,3H),6.46(t,J＝74.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.75(d,J＝13.1Hz,1H),4.38(s,2H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.17–2.95(m,2H),2.76–2.60(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.27(s,3H),1.95–1.83(m,2H),1.65–1.43(m,2H)。
实施例72：(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001042
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.35(m,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),6.02(s,1H),4.85–4.75(m,1H),4.39(s,2H),3.91–3.79(m,1H),3.20–3.10(m,1H),3.10–2.95(m,2H),2.79–2.59(m,3H),2.55–2.46(m,2H),2.41(s,3H),1.86(dt,J＝14.2,2.4Hz,2H),1.64–1.50(m,2H)。
实施例73：(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001051
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-叔丁基-1-氯苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H31ClN2O2的质量计算值为402.2；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.04(s,1H),4.75(s,1H),3.85(d,J＝13.0Hz,1H),3.15–2.98(m,2H),2.76–2.61(m,2H),2.56(s,2H),2.43–2.31(m,4H),2.29–2.19(m,2H),1.93–1.83(m,2H),1.62–1.48(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例74：(2r,4s)-2-(4-(2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001052
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-氯-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22ClF3N2O3的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,1H),7.22(dp,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.80(s,1H),3.87(s,1H),3.32(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),3.16(s,1H),3.05(p,J＝8.4Hz,1H),2.71(s,1H),2.61–2.52(m,2H),2.43–2.35(m,4H),2.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.01–1.86(m,2H),1.65–1.39(m,2H)。
实施例75：(2s,4s)-2-(4-(4-环丙氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001061
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-环丙苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26N2O4的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12–7.06(m,2H),7.01–6.96(m,2H),5.97(s,1H),4.78–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.81(dd,J＝13.8,3.4Hz,1H),3.73–3.66(m,1H),3.11(td,J＝13.2,2.5Hz,1H),3.07–2.99(m,1H),2.74–2.62(m,4H),2.53-2.44(m,2H),1.94–1.85(m,2H),1.63–1.42(m,2H),0.79–0.72(m,4H)。
实施例76：(2s,4s)-2-(4-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001062
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F4N2O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.16(m,1H),7.15–7.06(m,2H),5.76(s,1H),4.79(d,J＝13.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.22–3.09(m,2H),3.09–2.98(m,1H),2.75–2.61(m,3H),2.51(td,J＝8.6,4.4Hz,2H),1.92(t,J＝11.4Hz,2H),1.73–1.60(m,2H)。
实施例77：(2s,4s)-2-(4-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001071
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用3-溴苯基五氟化硫代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21F5N2O3S的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64–7.61(m,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(s,1H),4.84–4.75(m,1H),4.38(s,2H),3.85(d,J＝13.3Hz,1H),3.14(td,J＝13.1,2.4Hz,1H),3.09–3.01(m,1H),2.84(tt,J＝12.5,3.8Hz,1H),2.74–2.60(m,3H),2.55–2.47(m,2H),1.99–1.91(m,2H),1.67–1.52(m,2H)。
实施例78：(2s,4s)-2-(4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001072
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴苯基五氟化硫代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21F5N2O3S的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.09(s,1H),4.82-4.76(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.80(m,1H),3.14(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.82(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.75–2.62(m,3H),2.53–2.45(m,2H),1.96–1.89(m,2H),1.66–1.48(m,2H)。
实施例79：(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001081
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-叔丁基-1-氟苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H31FN2O2的质量计算值为386.2；m/z实测值为387.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.99–6.89(m,2H),6.02(s,1H),4.79–4.73(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.13–2.99(m,2H),2.75–2.62(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.42–2.32(m,4H),2.27–2.20(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.62–1.44(m,2H),1.37(d,J＝1.0Hz,9H)。
实施例80：(2s,4s)-2-(4-(4-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001082
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-异丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O3的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,4H),6.21(s,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.38(s,2H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.15–3.06(m,1H),3.02(q,J＝8.2Hz,1H),2.77–2.63(m,4H),2.53–2.41(m,4H),1.95–1.87(m,2H),1.84(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.66–1.46(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例81：(外消旋)-(2s,4s)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001091
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体6)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H30N2O3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.17(m,2H),7.11–7.06(m,2H),6.04(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.83–3.73(m,1H),3.11(tt,J＝13.0,2.2Hz,1H),3.02–2.92(m,1H),2.77–2.59(m,4H),2.48–2.37(m,2H),1.94–1.85(m,2H),1.66–1.49(m,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(s,3H),0.86–0.80(m,2H),0.74–0.68(m,2H)。
实施例82：(2s,4s)-2-(4-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001092
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-(3-溴苯基)丙-2-醇代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H28N2O4的质量计算值为372.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,3H),7.06(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),6.17(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.88–3.79(m,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.05(d,J＝11.0Hz,2H),2.81-2.62(m,4H),2.54-2.43(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.68-1.53(m,2H),1.51(s,6H)。
实施例83：(2s,4s)-2-(4-(3-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001101
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-异丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O3的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(tt,J＝7.3,1.3Hz,2H),6.95(t,J＝1.8Hz,1H),5.90(s,1H),4.80-4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.82(d,J＝13.4Hz,1H),3.17-2.98(m,2H),2.76-2.62(m,4H),2.54-2.41(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.83(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.67-1.48(m,2H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例84：(2s,4s)-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001102
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2-(4-溴苯基)丙-2-醇代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H28N2O4的质量计算值为372.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,2H),7.17-7.12(m,2H),5.87(s,1H),4.76(d,J＝13.3Hz,1H),4.38(s,2H),3.82(d,J＝13.4Hz,1H),3.06(s,5H),2.79-2.61(m,4H),2.50(dd,J＝12.7,8.8Hz,2H),1.93(d,J＝12.9Hz,2H),1.51(s,6H)。
实施例85：(2s,4s)-2-(4-(3,5-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001111
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-间二甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.79(s,2H),6.32(d,J＝38.7Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.39(s,2H),3.85-3.77(m,1H),3.14-3.06(m,1H),3.02(pd,J＝8.2,1.5Hz,1H),2.76-2.61(m,4H),2.52-2.43(m,2H),2.29(s,6H),1.93-1.86(m,2H),1.65-1.48(m,2H)。
实施例86：(2s,4s)-2-(4-(2,4-二氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001112
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-2,4-二氟-3-甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(td,J＝8.5,6.2Hz,1H),6.79(td,J＝8.6,1.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.80(m,1H),3.14(td,J＝13.1,2.6Hz,1H),3.09–3.01(m,2H),2.74-2.62(m,3H),2.54-2.45(m,2H),2.18(t,J＝1.9Hz,3H),1.92-1.82(m,2H),1.68-1.47(m,2H)。
实施例87：(2s,4s)-2-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001121
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用(4-溴苯基)三甲基硅烷代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H30N2O3Si的质量计算值为386.2；m/z实测值为387.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.45(m,2H),7.20-7.14(m,2H),6.01(s,1H),4.76(s,1H),4.38(s,2H),3.83(s,1H),3.19–3.00(m,2H),2.78-2.62(m,4H),2.53-2.45(m,2H),1.96–1.89(m,2H),1.59(s,2H),0.25(s,9H)。
实施例88：(2s,4s)-2-(4-(4-氟-2,3-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001122
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-氟-2,3-二甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H25FN2O3的质量计算值为360.2；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),6.84(t,J＝8.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.81-4.73(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.80(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.4Hz,1H),3.08-2.91(m,2H),2.77–2.63(m,3H),2.48(tt,J＝9.9,2.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.20(d,J＝2.2Hz,3H),1.86-1.78(m,2H),1.62-1.44(m,2H)。
实施例89：(2s,4s)-2-(4-(2,5-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001131
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用2,5-二甲基溴苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,2H),6.15(s,1H),4.82-4.74(m,1H),4.39(s,2H),3.88–3.81(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.04(p,J＝8.1Hz,1H),2.93(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.78-2.64(m,3H),2.54-2.43(m,2H),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.88-1.79(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
实施例90：(2s,4s)-2-(4-(3-乙基-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001132
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-2-乙基-1-氟苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H25FN2O3的质量计算值为360.2；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.14(s,1H),4.79–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.78(m,1H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.75-2.60(m,6H),2.53-2.44(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.63-1.46(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例91：(2s,4s)-2-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001141
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用5-溴-1,3-二氟-2-甲苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22F2N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.69-6.63(m,2H),5.99(s,1H),4.78–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.85–3.79(m,1H),3.10(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.07-2.98(m,1H),2.75-2.59(m,4H),2.53-2.46(m,2H),2.15(t,J＝1.7Hz,3H),1.94-1.85(m,2H),1.59-1.43(m,2H)。
实施例92：(2S*,4s,8R*)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)- 7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001142
通过超临界流体色谱法(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm；流动相：30％MeOH，含0.2％TEA，70％CO2)对(外消旋)-(2s,4s)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例81)的分离来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H30N2O3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,2H),7.11-7.06(m,2H),5.86(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.11(t,J＝13.0Hz,1H),2.99(tt,J＝8.8,6.6Hz,1H),2.76-2.55(m,4H),2.48–2.37(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(s,3H),0.86-0.80(m,2H),0.75-0.68(m,2H)。
实施例93：(2R*,4s,8S*)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)- 7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001151
通过超临界流体色谱法(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm；流动相：30％MeOH，含0.2％TEA，70％CO2)对(外消旋)-(2s,4s)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例81)的分离来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H30N2O3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.02(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.79(dd,J＝13.3,3.6Hz,1H),3.11(tt,J＝13.0,2.1Hz,1H),2.98(tt,J＝8.6,6.9Hz,1H),2.76-2.55(m,4H),2.48–2.37(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(s,3H),0.87-0.81(m,2H),0.74-0.69(m,2H)。
实施例94：(2s,4s)-2-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001152
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-(三甲基甲硅烷基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H30N2O3Si的质量计算值为386.2；m/z实测值为387.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dt,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.16(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.01(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.87-3.79(m,1H),3.13(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.04(q,J＝8.1Hz,1H),2.81-2.60(m,4H),2.54-2.44(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.70-1.49(m,2H),0.26(s,9H)。
实施例95：(2r,4s)-2-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001161
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用(4-溴苯基)三甲基硅烷代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H32N2O2Si的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.92(s,1H),4.80-4.70(m,1H),3.85(d,J＝13.3Hz,1H),3.16-2.98(m,2H),2.78-2.47(m,4H),2.44-2.31(m,4H),2.27–2.20(m,2H),1.91(d,J＝13.4Hz,2H),1.69-1.50(m,2H),0.26(s,9H)。
实施例96：(2r,4s)-2-(4-(3-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 酮。
Figure BDA0003863789020001162
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-3-异丁基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O2的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.79–4.71(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.14-2.98(m,2H),2.76-2.51(m,4H),2.45(d,J＝7.1Hz,2H),2.43-2.33(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.94-1.76(m,3H),1.67-1.48(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例97：(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001171
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-溴-1-叔丁基-2-甲氧基苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O4的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.74–6.64(m,2H),6.62–3.07(m,1H),4.80–4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.88–3.77(m,4H),3.17–2.96(m,2H),2.78–2.61(m,4H),2.52–2.42(m,2H),1.97–1.88(m,2H),1.67–1.46(m,2H),1.35(s,9H)。
实施例98：(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂- 5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001172
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用4-甲氧基-3-(三氟甲基)溴苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.02(s,1H),4.82–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.88(s,3H),3.86–3.79(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.79–2.61(m,4H),2.54–2.44(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.63–1.44(m,2H)。
实施例99：(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(仲丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001181
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-仲丁基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O3的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10(q,J＝8.4Hz,4H),6.05(s,1H),4.78–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.85–3.78(m,1H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.76-2.63(m,4H),2.57(hept,J＝7.0Hz,1H),2.52-2.43(m,2H),1.96–1.88(m,2H),1.65–1.47(m,4H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例100：(外消旋)-(2r,4s)-2-(4-(4-(仲丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001182
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用1-溴-4-(仲丁基)苯代替1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯，并且在步骤C中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O2的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14–7.06(m,4H),6.09(s,1H),4.78–4.71(m,1H),3.88–3.80(m,1H),3.14–2.99(m,2H),2.75–2.61(m,2H),2.61–2.51(m,3H),2.42–2.31(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.90(dt,J＝13.5,3.2Hz,2H),1.65–1.48(m,4H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例101：(2s,4s)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001191
以类似于实施例4的步骤B和步骤C的方式，在步骤B中使用4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体9)代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22N4O3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.32(s,1H),8.24–8.19(m,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.21–6.18(m,1H),4.73(d,J＝12.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.26–3.15(m,1H),3.14–2.97(m,2H),2.90–2.68(m,3H),2.53–2.42(m,2H),2.22–2.12(m,2H),1.86–1.64(m,3H)。
实施例102：(2s,4s)-2-[4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基)-6-氧杂-8-氮杂 螺[3.4]辛烷-7-酮。
Figure BDA0003863789020001192
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN2O4的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.37(d,J＝1.0Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.01(ddd,J＝9.4,8.6,2.3Hz,1H),5.70(s,1H),4.73(d,J＝13.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.19(t,J＝13.0Hz,1H),3.10-2.92(m,2H),2.79(t,J＝12.8Hz,1H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.55-2.45(m,2H),2.12(d,J＝13.5Hz,2H),1.65(dd,J＝25.4,12.0Hz,2H)。
实施例103：(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001201
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21F3N2O3的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.53(s,1H),4.77(d,J＝11.7Hz,1H),4.38(s,2H),3.86(d,J＝12.6Hz,1H),3.21–3.07(m,1H),3.07–2.93(m,1H),2.90–2.60(m,4H),2.55–2.38(m,2H),1.92(d,J＝12.2Hz,2H),1.69–1.47(m,2H)。
实施例104：(2s,4s)-2-(4-(苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001202
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(苯并呋喃-2-基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22N2O4的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53–7.47(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.25–7.16(m,2H),6.39(t,J＝1.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.67–4.58(m,1H),4.38(s,2H),3.84–3.74(m,1H),3.24–3.13(m,1H),3.08–2.97(m,2H),2.90–2.81(m,1H),2.73–2.62(m,2H),2.52–2.44(m,2H),2.20–2.08(m,2H),1.77–1.59(m,2H)。
实施例105：(2s,4s)-2-(4-(萘-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001211
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(2-萘基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.75(m,3H),7.63–7.59(m,1H),7.50–7.41(m,2H),7.35–7.30(m,1H),5.93(s,1H),4.86–4.74(m,1H),4.39(s,2H),3.92–3.80(m,1H),3.25–3.12(m,1H),3.12–3.01(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.80–2.62(m,3H),2.58–2.45(m,2H),2.08–1.94(m,2H),1.82–1.54(m,2H)。
实施例106：(2s,4s)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001212
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23N3O3的质量计算值为353.2；m/z实测值为354.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.56–7.50(m,1H),7.35–7.31(m,1H),7.15–7.10(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.48(s,1H),6.26–6.21(m,1H),4.68(d,J＝13.3Hz,1H),4.41(s,2H),3.82(d,J＝13.6Hz,1H),3.22–3.12(m,1H),3.08–2.94(m,2H),2.84–2.66(m,3H),2.56–2.42(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.79–1.66(m,2H)。
实施例107：(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001221
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21F3N2O4的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22–7.17(m,2H),7.17–7.13(m,2H),6.03(s,1H),4.80-4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.80(m,1H),3.12(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.1Hz,1H),2.77(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.73–2.63(m,3H),2.54–2.45(m,2H),1.94–1.88(m,2H),1.64–1.47(m,2H)。
实施例108：(2s,4s)-2-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001222
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-甲硫基-苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O3S的质量计算值为360.2；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,2H),7.15–7.09(m,2H),5.91(s,1H),4.87–4.65(m,1H),4.40(s,2H),3.96–3.72(m,1H),3.22–2.99(m,2H),2.80–2.60(m,4H),2.55-2.48(m,3H),2.49(s,3H),1.96–1.86(m,2H),1.70–1.64(m,1H)。
实施例109：(2s,4s)-2-(4-(4-(二甲氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001231
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用N,N-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H27N3O3的质量计算值为357.2；m/z实测值为358.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13–7.00(m,2H),6.84–6.61(m,2H),5.90(s,1H),4.78–4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.85–3.76(m,1H),3.15–3.06(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.94(s,6H),2.74–2.61(m,4H),2.55–2.44(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.74–1.43(m,2H)。
实施例110：(2s,4s)-2-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂 螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001232
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21ClN2O4的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.21–7.14(m,1H),6.36–6.31(m,1H),6.28(s,1H),4.73–4.51(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.72(m,1H),3.26–3.07(m,1H),3.07–2.94(m,2H),2.93–2.75(m,1H),2.75–2.61(m,2H),2.55–2.41(m,2H),2.20–2.05(m,2H),1.76–1.57(m,2H)。
实施例111：(2s,4s)-2-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 酮。
Figure BDA0003863789020001241
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-苯基哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H22N2O3的质量计算值为314.2；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.25–7.13(m,3H),6.29(s,1H),4.81–4.69(m,1H),4.39(s,2H),3.90–3.76(m,1H),3.19–3.07(m,1H),3.07–2.96(m,1H),2.81–2.60(m,4H),2.53–2.41(m,2H),1.98–1.87(m,2H),1.69–1.47(m,2H)。
实施例112：(2s,4s)-2-(4-(对甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001242
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-甲基苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O3的质量计算值为328.2；m/z实测值为329.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.09(m,2H),7.09–7.03(m,2H),6.41(s,1H),4.81–4.67(m,1H),4.39(s,2H),3.87–3.77(m,1H),3.18–3.06(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.79–2.59(m,4H),2.53–2.40(m,2H),2.32(s,3H),1.97–1.84(m,2H),1.66–1.46(m,2H)。
实施例113：(2s,4s)-2-(4-(萘-1-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001251
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(萘烷-1-基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24N2O3的质量计算值为364.2；m/z实测值为365.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,1H),7.35–7.28(m,1H),6.45(s,1H),4.92–4.77(m,1H),4.39(s,2H),3.98–3.84(m,1H),3.64–3.51(m,1H),3.34–3.20(m,1H),3.12–3.00(m,1H),2.92–2.79(m,1H),2.79–2.67(m,2H),2.54–2.42(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.84–1.60(m,2H)。
实施例114：(2s,4s)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001252
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-氟苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21FN2O3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.09(m,2H),7.03–6.95(m,2H),6.08(s,1H),4.83–4.68(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.76(m,1H),3.19–3.06(m,1H),3.06–2.97(m,1H),2.80–2.59(m,4H),2.56–2.43(m,2H),1.97–1.83(m,2H),1.65–1.42(m,2H)。
实施例115：(2s,4s)-2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001261
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(3-氯苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21ClN2O3的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.12(m,3H),7.08–7.02(m,1H),6.45(s,1H),4.84–4.63(m,1H),4.38(s,2H),3.91–3.72(m,1H),3.22–2.93(m,2H),2.80–2.56(m,4H),2.55–2.39(m,2H),1.99–1.80(m,2H),1.68–1.42(m,2H)。
实施例116：(2s,4s)-2-(4-(邻甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001262
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(2-甲基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O3的质量计算值为328.2；m/z实测值为329.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.07(m,4H),6.37(s,1H),4.84–4.72(m,1H),4.39(s,2H),3.90–3.79(m,1H),3.19–3.09(m,1H),3.09–2.90(m,2H),2.79–2.61(m,3H),2.53–2.42(m,2H),2.35(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.66–1.48(m,2H)。
实施例117：(2s,4s)-2-(4-(4-乙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001271
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-乙基苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.12(m,2H),7.12–7.06(m,2H),6.23(s,1H),4.80–4.68(m,1H),4.39(s,2H),3.88–3.74(m,1H),3.18–2.97(m,2H),2.79–2.55(m,6H),2.53–2.40(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.67–1.47(m,2H),1.29–1.18(m,3H)。
实施例118：(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001272
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(3-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21F3N2O3的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.34(m,4H),5.96(s,1H),4.85–4.73(m,1H),4.39(s,2H),3.90–3.79(m,1H),3.20–3.09(m,1H),3.09–2.97(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.77–2.61(m,3H),2.56–2.45(m,2H),1.99–1.89(m,2H),1.62–1.50(m,2H)。
实施例119：(2s,4s)-2-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001281
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(2-氟苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21FN2O3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.06(m,3H),7.06–6.98(m,1H),6.11(s,1H),4.81–4.72(m,1H),4.38(s,2H),3.88–3.78(m,1H),3.20–2.96(m,3H),2.77–2.63(m,3H),2.54–2.42(m,2H),1.96–1.83(m,2H),1.69–1.50(m,2H)。
实施例120：(2s,4s)-2-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001282
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(3-氟苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21FN2O3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.23(m,1H),6.99–6.84(m,3H),5.96(s,1H),4.81–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.89–3.77(m,1H),3.19–2.96(m,2H),2.82–2.60(m,4H),2.55–2.44(m,2H),1.98–1.87(m,2H),1.61–1.45(m,2H)。
实施例121：(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001291
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-氯苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21ClN2O3的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),7.14–7.08(m,2H),5.84(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.86–3.76(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.79–2.60(m,4H),2.55–2.45(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.59–1.44(m,2H)。
实施例122：(2s,4s)-2-(4-(间甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001292
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(3-甲基苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O3的质量计算值为328.2；m/z实测值为329.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.16(m,1H),7.06–7.01(m,1H),7.01–6.94(m,2H),6.01(s,1H),4.80–4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.76(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.77–2.61(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.34(s,3H),1.96–1.85(m,2H),1.65–1.47(m,2H)。
实施例123：(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001301
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-甲氧基苯基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O4的质量计算值为344.2；m/z实测值为345.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–7.06(m,2H),6.88–6.81(m,2H),6.08(s,1H),4.80–4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.85-3.78(m,1H),3.79(s,3H),3.16–2.97(m,2H),2.76–2.59(m,4H),2.53–2.42(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.64–1.43(m,2H)。
实施例124：(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001302
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-[4-(叔丁基)苯基]哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H30N2O3的质量计算值为370.2；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.16–7.07(m,2H),6.00(s,1H),4.81–4.70(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.76(m,1H),3.16–2.98(m,2H),2.78–2.60(m,4H),2.54–2.42(m,2H),1.98–1.85(m,2H),1.65–1.44(m,2H),1.31(s,9H)。
实施例125：(2r,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001311
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物，并且使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O2的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.10(s,1H),4.83–4.73(m,1H),3.92–3.82(m,1H),3.18–2.99(m,2H),2.87–2.75(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.62–2.50(m,2H),2.43–2.33(m,4H),2.27–2.19(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.68–1.49(m,2H)。
实施例126：(2r,4s)-2-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001312
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物，并且使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23ClN2O3的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.42(m,1H),7.34–7.27(m,1H),7.21–7.12(m,1H),6.41–5.99(m,2H),4.70–4.55(m,1H),3.88–3.76(m,1H),3.22–3.09(m,1H),3.09–2.92(m,2H),2.87–2.74(m,1H),2.61–2.48(m,2H),2.43–2.31(m,4H),2.27–2.18(m,2H),2.18–2.04(m,2H),1.76–1.55(m,2H)。
实施例127：(2r,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001321
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-[4-(叔丁基)苯基]哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物，并且使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O2的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.02(s,1H),4.79–4.71(m,1H),3.88–3.79(m,1H),3.14–2.99(m,2H),2.76–2.62(m,2H),2.62–2.50(m,2H),2.44–2.32(m,4H),2.26–2.20(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.65–1.48(m,2H),1.31(s,9H)。
实施例128：(2s,4s)-2-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001322
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-甲基-4-苯基哌啶代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H24N2O3的质量计算值为328.2；m/z实测值为329.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,4H),7.25–7.19(m,1H),6.09(s,1H),4.36(s,2H),3.81-3.73(m,1H),3.54–3.39(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.98(p,J＝8.1Hz,1H),2.72–2.55(m,2H),2.51–2.37(m,2H),2.20–2.05(m,2H),1.77–1.61(m,2H),1.27(s,3H)。
实施例129：(2s,4s)-2-(4-(6-氯苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5- 氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001331
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用6-氯-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20ClN3O4的质量计算值为389.1；m/z实测值为390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.75(s,1H),4.60(d,J＝13.5Hz,1H),4.39(s,2H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.34(tt,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.30–3.18(m,1H),3.11–2.91(m,2H),2.76–2.60(m,2H),2.56–2.46(m,2H),2.21–2.09(m,2H),2.01–1.80(m,2H)。
实施例130：(2s,4s)-2-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)- 7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001332
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21ClN4O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.95(m,2H),7.49–7.43(m,2H),5.63(s,1H),4.48(d,J＝13.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.33–3.19(m,2H),3.09–2.98(m,2H),2.71–2.60(m,2H),2.56–2.47(m,2H),2.23–2.14(m,2H),1.97–1.82(m,2H)。
实施例131：(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基- 7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001341
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-[4-(叔丁基)苯基]哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物，并且使用(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体6)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.07(s,1H),4.80–4.70(m,1H),4.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.84–3.73(m,1H),3.18–3.05(m,1H),2.98(tt,J＝8.7,7.0Hz,1H),2.79–2.57(m,4H),2.50–2.36(m,2H),1.92(dt,J＝13.7,2.2Hz,2H),1.67–1.48(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H),1.31(s,9H)。
实施例132：(2S*,4s,8R*)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001342
通过手性超临界流体色谱法(固定相：Lux Cellulose 4，5μm250×21mm；流动相：50％MeOH，50％CO2)对(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-碳基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例131)的分离来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.31(m,2H),7.13–7.09(m,2H),5.91(s,1H),4.80–4.72(m,1H),4.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.11(t,J＝13.2Hz,1H),2.99(tt,J＝8.7,6.7Hz,1H),2.77–2.58(m,4H),2.47–2.37(m,2H),1.92(dd,J＝13.9,3.5Hz,2H),1.62–1.48(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H),1.31(s,9H)。
实施例133：(2R*,4s,8S*)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001351
通过手性超临界流体色谱法(固定相：Lux Cellulose 4，5μm250×21mm；流动相：50％MeOH，50％CO2)对(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-碳基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例131)的分离来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,2H),7.14–7.08(m,2H),5.99(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.80(dd,J＝13.8,3.4Hz,1H),3.11(tt,J＝13.0,2.4Hz,1H),2.99(tt,J＝8.7,6.7Hz,1H),2.77–2.59(m,4H),2.47–2.37(m,2H),1.92(dt,J＝13.7,2.4Hz,2H),1.67–1.49(m,2H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(s,9H)。
实施例134：(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8,8-二甲基-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001352
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-[4-(叔丁基)苯基]哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物，并且使用(2s,4s)-8,8-二甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体7)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H34N2O3的质量计算值为398.3；m/z实测值为399.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,2H),7.15–7.08(m,2H),6.19(s,1H),4.82–4.72(m,1H),3.83–3.73(m,1H),3.18–2.99(m,2H),2.80–2.61(m,4H),2.43–2.32(m,2H),1.92(dt,J＝13.5,3.2Hz,2H),1.70–1.47(m,2H),1.41(s,6H),1.31(s,9H)。
实施例135：(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001361
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H23ClN2O3的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.26-7.21(m,2H),6.22(s,1H),4.36(s,2H),3.78–3.69(m,1H),3.55–3.38(m,2H),3.31-3.22(m,1H),2.97(p,J＝8.2Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.51-2.35(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.25(s,3H)。
实施例136：(2s,4s)-2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001362
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21N3O3S的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.86(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.39–7.34(m,1H),6.19(s,1H),4.69-4.60(m,1H),4.38(s,2H),3.89-3.80(m,1H),3.35(tt,J＝11.2,3.9Hz,1H),3.26–3.16(m,1H),3.02(p,J＝8.2Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.92–1.78(m,2H)。
实施例137：(2s,4s)-2-(4-甲基-4-(对甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001371
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-甲基-4-(对甲苯基)哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H26N2O3的质量计算值为342.2；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(q,J＝8.3Hz,4H),5.96-5.85(m,1H),4.36(s,2H),3.82-3.73(m,1H),3.50–3.38(m,2H),3.30-3.22(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.51-2.38(m,2H),2.33(s,3H),2.16–2.05(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.25(s,3H)。
实施例138：(2s,4s)-2-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛 烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001372
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-氟-4-苯基哌啶盐酸盐代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21FN2O3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.29(m,5H),6.03(s,1H),4.70-4.62(m,1H),4.39(s,2H),3.74–3.66(m,1H),3.50(td,J＝13.2,2.7Hz,1H),3.12-3.01(m,2H),2.76-2.64(m,2H),2.56-2.46(m,2H),2.13-1.78(m,4H)。
实施例139：(2s,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧 杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001381
以类似于实施例4的步骤C的方式，使用4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体8)代替4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-鎓氯化物来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.15(m,1H),7.03–6.98(m,2H),6.18(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.78(m,1H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.03(p,J＝8.2Hz,1H),2.78–2.60(m,4H),2.51-2.44(m,2H),2.27(s,3H),1.95–1.87(m,2H),1.63–1.46(m,2H)。
实施例140：(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)-4-乙基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001382
在0℃下将TEA(40μL，0.280mmol)逐滴加入到4-(4-氯苯基)-4-乙基哌啶盐酸盐(25.1mg，96.4μmol)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，15.0mg，87.6μmol)和HATU(41.3mg，96.4μmol)于DMA(876μL)溶液中的搅拌混合物中。在室温下搅拌反应混合物14小时，并随后用水稀释。通过反相HPLC(ACN/H2O，0.05％TFA)纯化得到标题化合物(25.3mg，67.1μmol，77％收率)。MS(ESI)：C20H25ClN2O3的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.39-7.29(m,4H),4.47(m,2H),3.95(tm,1H),3.61(m,1H),3.21-3.02(m,3H),2.60-2.34(m,4H),2.24-2.13(m,2H),1.73-1.56(m,4H),0.58(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例141：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶- 1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001391
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，20mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和DIPEA(60μL，0.35mmol)于DMF(1mL)中的溶液搅拌10分钟。加入外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体12，30mg，0.13mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过反相HPLC(Gilson，0％-100％ACN/水，NH4OH调节剂)纯化，得到标题化合物(9.2mg，0.24mmol，20％收率)。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,2H),7.10–7.02(m,2H),5.83(d,J＝13.3Hz,1H),4.90–4.56(m,1H),4.38(d,J＝12.7Hz,2H),3.91–3.58(m,1H),3.46–2.86(m,3H),2.77–2.37(m,5H),2.22–2.08(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.71(d,J＝13.5Hz,1H),1.31(s,9H),0.70–0.61(m,3H)。
实施例142：(2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001392
使用手性超临界流体色谱法(Chiralcel OZ柱，70％CO2，15％MeOH，15％iPrOH，0.2％异丙胺洗脱液)分离外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141，54.4mg)的样品，得到标题化合物(20.4mg，0.053mmol，75％收率，100％ee)。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.43(s,1H),4.86–4.54(m,1H),4.42–4.33(m,2H),3.94–3.83(m,1H),3.42–2.85(m,4H),2.83–2.37(m,4H),2.22–1.93(m,2H),1.78–1.64(m,1H),1.31(s,9H),0.72–0.58(m,3H)。
实施例143：(2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001401
使用手性超临界流体色谱法(Chiralcel OZ柱，70％CO2，15％MeOH，15％iPrOH，0.2％异丙胺洗脱液)分离外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141，54.4mg)的样品，得到标题化合物(21.7mg，0.056，80％收率，89％ee)。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.66(s,1H),4.86–4.50(m,1H),4.39(d,J＝13.3Hz,2H),3.93–3.85(m,1H),3.45–2.86(m,3H),2.83–2.63(m,3H),2.59–2.33(m,2H),2.35–1.90(m,2H),1.87–1.60(m,1H),1.31(s,9H),0.65(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例144：(外消旋)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶- 1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001411
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H34N2O2的质量计算值为382.3；m/z实测值为383.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,2H),7.09–7.05(m,2H),5.86(d,J＝12.2Hz,1H),4.88–4.51(m,1H),4.01–3.58(m,1H),3.43–2.83(m,4H),2.70–2.43(m,3H),2.44–2.31(m,3H),2.29–2.19(m,2H),2.19–1.94(m,2H),1.70(s,1H),1.31(s,9H),0.66(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例145：(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)- 7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001412
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体25)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,2H),7.15–7.08(m,2H),6.08–5.70(m,1H),5.14–3.56(m,2H),3.38–2.43(m,6H),2.26–1.86(m,2H),1.82–1.43(m,5H),1.31(s,9H),1.28–1.16(m,3H)。产物为非对映异构体的混合物。
实施例146：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌 啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001421
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体28)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,1H),7.10–7.06(m,2H),6.98(s,1H),6.22–6.12(m,1H),4.93–4.55(m,1H),4.46–4.28(m,2H),3.95–3.61(m,1H),3.53–3.31(m,1H),3.19–2.87(m,3H),2.78–2.62(m,3H),2.60–2.40(m,2H),2.24–2.08(m,1H),2.06–1.90(m,1H),0.68–0.63(m,3H)。
实施例147：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基) 苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001422
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体30)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体24)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O4的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.16–7.11(m,1H),7.01–6.98(m,1H),6.98–6.94(m,1H),6.22(s,1H),4.89–4.58(m,1H),4.42–4.34(m,2H),3.92–3.61(m,1H),3.52–3.34(m,1H),3.19–2.83(m,3H),2.78–2.61(m,3H),2.60–2.40(m,2H),2.30(s,3H),2.20–2.05(m,1H),2.04–1.88(m,1H),0.71–0.59(m,3H)。
实施例148：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌 啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001431
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶(中间体29)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.50–7.41(m,2H),7.40–7.36(m,1H),7.35–7.32(m,1H),6.54–6.49(m,1H),4.96–4.59(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.02–3.59(m,1H),3.53–3.33(m,2H),3.23–2.88(m,2H),2.82–2.38(m,4H),2.29–1.95(m,2H),1.95–1.73(m,1H),0.68–0.62(m,3H)。
实施例149：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌 啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001432
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体31)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O4的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22–7.09(m,4H),5.85–5.62(m,1H),4.93–4.56(m,1H),4.42–4.33(m,2H),3.96–3.55(m,1H),3.42–2.81(m,4H),2.77–2.41(m,4H),2.22–1.88(m,2H),1.79–1.68(m,1H),0.68–0.61(m,3H)。
实施例150：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001441
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中间体32)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22F4N2O4的质量计算值为430.2；m/z实测值为431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.23(m,1H),7.01–6.90(m,2H),5.76–5.63(m,1H),4.89–4.59(m,1H),4.41–4.34(m,2H),3.93–3.62(m,1H),3.41–2.86(m,4H),2.73–2.42(m,4H),2.22–1.85(m,2H),1.77–1.66(m,1H),0.73–0.60(m,3H)。
实施例151：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001442
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(中间体33)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61–7.57(m,2H),7.30–7.24(m,2H),5.81–5.72(m,1H),4.93–4.55(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.94–3.63(m,1H),3.46–2.90(m,4H),2.79–2.40(m,4H),2.24–1.94(m,2H),1.80–1.67(m,1H),0.72–0.59(m,3H)。
实施例152：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯 基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001451
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶(中间体10)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O3的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.21–7.14(m,1H),5.84–5.73(m,1H),4.89–4.58(m,1H),4.42–4.30(m,2H),3.95–3.58(m,1H),3.43–2.86(m,4H),2.76–2.41(m,7H),2.24–1.95(m,2H),1.76–1.69(m,1H),0.68–0.55(m,3H)。
实施例153：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯 基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001461
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(中间体34)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25F3N2O3的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58–7.43(m,1H),7.07–7.01(m,2H),5.86–5.77(m,1H),4.90–4.59(m,1H),4.43–4.32(m,2H),3.94–3.62(m,1H),3.43–2.89(m,4H),2.74–2.42(m,7H),2.22–2.09(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.78–1.68(m,1H),0.67–0.61(m,3H)。
实施例154：(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌 啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001462
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶(中间体24)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H28N2O3的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59–7.56(m,2H),7.48–7.42(m,3H),7.41–7.32(m,3H),7.14–7.10(m,1H),5.81–5.64(m,1H),4.90–4.59(m,1H),4.45–4.28(m,2H),3.94–3.59(m,1H),3.45–2.91(m,4H),2.74–2.43(m,5H),2.27–2.01(m,1H),1.83–1.73(m,1H),0.78–0.64(m,3H)。
实施例155：(外消旋)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌 啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001471
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用外消旋顺式-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶(中间体24)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)，并且使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C26H30N2O2的质量计算值为402.2；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60–7.55(m,2H),7.49–7.33(m,6H),7.15–7.11(m,1H),5.93–5.81(m,1H),4.92–4.58(m,1H),3.95–3.65(m,1H),3.42–2.90(m,3H),2.76–2.00(m,11H),1.83–1.74(m,1H),0.70(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例156：(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001472
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体26)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(CHIRALPAK AD-H柱，70％CO2，30％MeOH洗脱液，然后CHIRACEL OJ-H柱，93％CO2，7％MeOH洗脱液)，将此混合物分离两次，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(s,1H),4.39(s,3H),3.39(d,J＝98.3Hz,1H),3.01(q,J＝8.1Hz,1H),2.84–2.72(m,2H),2.72–2.63(m,1H),2.48(tdd,J＝12.2,10.3,3.8Hz,2H),2.25–2.10(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.78–1.63(m,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例157：(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001481
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体26)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(CHIRALPAK AD-H柱，70％CO2，30％MeOH洗脱液，然后CHIRACEL OJ-H柱，93％CO2，7％MeOH洗脱液)，将此混合物分离两次，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.38(s,1H),4.39(s,3H),3.28(s,1H),3.02(p,J＝8.0Hz,1H),2.77(ddt,J＝12.1,7.5,1.5Hz,2H),2.68-2.63(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.86-1.64(m,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例158：(2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001491
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体26)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(CHIRALPAK AD-H柱，70％CO2，30％MeOH洗脱液，然后CHIRACEL OJ-H柱，93％CO2，7％MeOH洗脱液)，将此混合物分离两次，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),6.23-6.10(m,1H),5.12-4.62(m,1H),4.43-4.37(m,2H),4.23-3.59(m,1H),3.35-2.84(m,3H),2.80-2.58(m,2H),2.56-2.42(m,2H),1.98-1.72(m,3H),1.64-1.50(m,1H),1.41-1.19(m,3H)。
实施例159：(2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001492
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体26)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(CHIRALPAK AD-H柱，70％CO2，30％MeOH洗脱液，然后CHIRACEL OJ-H柱，93％CO2，7％MeOH洗脱液)，将此混合物分离两次，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H23F3N2O3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),6.32-6.14(m,1H),5.16-4.59(m,1H),4.45-4.37(m,2H),4.21-3.59(m,1H),3.35-2.84(m,3H),2.81-2.58(m,2H),2.57-2.41(m,2H),1.98-1.49(m,4H),1.43-1.18(m,3H)。
实施例160：(2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001501
使用手性超临界流体色谱法(Lux-3 Cellulose柱，55％CO2，45％MeOH洗脱液)分离外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例154，76mg)的样品，得到标题化合物(28mg，0.053mmol，74％收率，100％ee)。MS(ESI)：C25H28N2O3的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,2H),7.48-7.31(m,7H),7.14-7.09(m,1H),6.43-6.38(m,1H),4.92-4.58(m,1H),4.45-4.27(m,2H),3.95-3.62(m,1H),3.46-2.90(m,3H),2.80-2.63(m,2H),2.59-2.37(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.81-1.74(m,1H),0.71-0.67(m,3H)。
实施例161：(2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001502
使用手性超临界流体色谱法(Lux-3 Cellulose柱，55％CO2，45％MeOH洗脱液)分离外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例154，76mg)的样品，得到标题化合物(28.9mg，0.053mmol，76％收率，100％ee)。MS(ESI)：C25H28N2O3的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60-7.55(m,2H),7.47-7.32(m,6H),7.16-7.09(m,1H),6.51-6.43(m,1H),4.90-4.60(m,1H),4.45-4.32(m,2H),3.96-3.62(m,1H),3.44-2.91(m,3H),2.81-2.64(m,3H),2.60-2.36(m,2H),2.29-2.14(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.82-1.74(m,1H),0.75-0.65(m,3H)。
实施例162：(外消旋)-(2s,4R)-2-((2S,4S)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶- 1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001511
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体27)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(IG柱，40％MeOH，60％CO2，0.1％二乙胺洗脱液)，将此混合物分离，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29–7.21(m,3H),7.21–7.18(m,1H),7.02–6.97(m,1H),5.88–5.75(m,1H),5.10–4.60(m,1H),4.41–4.28(m,2H),4.22–3.55(m,1H),3.37–2.83(m,3H),2.80–2.43(m,3H),1.98–1.76(m,2H),1.65–1.47(m,2H),1.35–1.24(m,12H)。
实施例163：(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001521
通过手性超临界流体色谱法(OJ-H柱，15％EtOH，85％CO2洗脱液)分离(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例145)的样品，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.18(s,1H),4.38(s,2H),3.08–2.98(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.71–2.59(m,2H),2.56–2.44(m,2H),2.14(s,1H),2.06–1.92(m,1H),1.82–1.63(m,5H),1.31(s,9H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例164：(2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001522
通过手性超临界流体色谱法(OJ-H柱，15％EtOH，85％CO2洗脱液)分离(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例145)的样品，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,2H),7.15–7.09(m,2H),5.88–5.74(m,1H),5.09–4.59(m,1H),4.43–4.34(m,2H),4.19–3.52(m,1H),3.32–2.83(m,3H),2.77–2.42(m,4H),1.98–1.69(m,3H),1.57–1.39(m,1H),1.37–1.22(m,12H)。
实施例165：(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001531
通过手性超临界流体色谱法(OJ-H柱，15％EtOH，85％CO2洗脱液)分离(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例145)的样品，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.14(s,1H),4.38(s,2H),3.08–2.95(m,1H),2.79–2.73(m,1H),2.72–2.58(m,2H),2.56–2.39(m,2H),2.14(s,1H),2.04–1.96(m,1H),1.82–1.63(m,5H),1.31(s,9H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例166：(2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001532
通过手性超临界流体色谱法(OJ-H柱，15％EtOH，85％CO2洗脱液)分离(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例145)的样品，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,2H),7.15–7.09(m,2H),5.91–5.65(m,1H),5.11–4.56(m,1H),4.41–4.35(m,2H),4.19–3.48(m,1H),3.34–2.82(m,3H),2.76–2.43(m,4H),1.97–1.72(m,3H),1.58–1.46(m,1H),1.35–1.23(m,12H)。
实施例167：(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001541
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体27)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(IG柱，40％MeOH，60％CO2，0.1％二乙胺洗脱液)，将此混合物分离，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29–7.15(m,3H),7.02–6.97(m,1H),6.22(s,1H),4.38(s,2H),3.49(d,J＝4.2Hz,2H),3.07–2.97(m,1H),2.80–2.74(m,1H),2.73–2.60(m,2H),2.57–2.41(m,2H),2.16(s,1H),2.04–1.95(m,1H),1.75–1.64(m,3H),1.32(s,9H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例168：(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰 基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001542
以类似于外消旋(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-碳基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例141)的方式，使用4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶(中间体27)代替外消旋顺式-3-甲基-4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(中间体23)来制备标题化合物的非对映体混合物。通过手性超临界流体色谱法(IG柱，40％MeOH，60％CO2，0.1％二乙胺洗脱液)，将此混合物分离，得到标题化合物。MS(ESI)：C23H32N2O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.22(m,3H),7.20–7.17(m,1H),7.03–6.90(m,1H),6.11(s,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.54–3.43(m,2H),3.03(p,J＝8.0Hz,1H),2.80–2.59(m,3H),2.50(tdd,J＝12.0,10.0,3.4Hz,1H),2.16(s,1H),2.06–1.94(m,1H),1.68(s,3H),1.32(d,J＝1.5Hz,9H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例169：(2s,4s)-2-(4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮 杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
Figure BDA0003863789020001551
步骤A：4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在N2下在烘干的烧瓶中，使2-溴-6-叔丁基吡啶(144mg，0.639mmol)吸收在无水THF(2.5mL)溶液中并且冷却至-78℃。向此反应混合物中添加n-BuLi(0.37mL，0.590mmol)，并且将反应物在-78℃下搅拌30分钟。添加1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100mg，0.492mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加热至室温后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过FCC(0％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化得到标题化合物(115mg，70％收率)。MS(ESI)：C19H30N2O3的质量计算值为334.2；m/z实测值为335.3[M+H]+。
步骤B：6-(叔丁基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯。向冷却至0℃的4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.149mmol)于吡啶(0.75mL)中的溶液中加入DMAP(1.9mg，0.0150mmol)和亚硫酰氯(21μL，0.299mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C19H28N2O2的质量计算值为316.2；m/z实测值为317.3[M+H]+。
步骤C：4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向6-(叔丁基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(47mg，0.149mmol)于EtOH(1.5mL)中的溶液中加入Pd/C(16mg，0.0149mmol，10重量％)。用H2吹扫反应混合物并在室温下搅拌16小时。通过
Figure BDA0003863789020001561
过滤反应物并用MeOH洗涤。将所得滤液减压浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C19H30N2O2的质量计算值为318.2；m/z实测值为319.3[M+H]+。
步骤D：2-(叔丁基)-6-(哌啶-4-基)吡啶。将4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.148mmol)的HCl(在EtOH中1.25M，1.2mL)溶液在45℃下搅拌1小时。减压浓缩反应物，并且所得标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C14H22N2的质量计算值为218.2；m/z实测值为219.2[M+H]+。
步骤E：(2s,4s)-2-(4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺 [3.4]辛烷-6-酮。向2-(叔丁基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(37mg，0.170mmol)和(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，26mg，0.155mmol)于DMF(0.70mL)中的溶液中加入DIPEA(0.10mL，0.590mmol)和HATU(63mg，0.162mmol)。将所得反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过PTFE过滤器过滤，并且通过RP-HPLC(5％-95％ACN的20mMNH4OH水溶液)纯化，得到标题化合物(36mg，66％收率)。MS(ESI)：C21H29N3O3的质量计算值为371.2；m/z实测值为372.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.69–4.60(m,1H),4.38(s,2H),3.87–3.78(m,1H),3.22–3.10(m,1H),3.04(p,J＝8.2Hz,1H),2.90(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.52–2.41(m,2H),2.02–1.93(m,2H),1.82–1.67(m,2H),1.32(s,9H)。
生物学数据
用于测量MGL体外活性的测定改编自用于另一种丝氨酸水解酶(FAAH)的测定，该测定描述于：Wilson等人，2003(“A high-throughput-compatible assay fordetermining the activity of fatty acid amide hydrolase”.Wilson SJ、LovenbergTW、Barbier AJ.，Anal Biochem.，2003年7月15日；318(2):270-5.)。该测定包括将来自HeLa细胞的内源性表达的MGL与测试化合物合并，加入[甘油-1,3-3H]-油酰甘油，孵育一小时，然后测量通过活性炭过滤器的裂解[1,3-3H]-甘油的量。通过碳过滤器的裂解的氚化甘油的量与特定孔/测试条件下MGL酶的活性成比例。
该测定的标准条件是将300nM[甘油-1,3-3H]-油酰甘油与来自HeLa细胞的人MGL和测试化合物合并一小时，然后将反应物通过活性炭过滤，并测量通过流中的氚。筛选模式中的测试化合物浓度为10μM，而IC50测定中的最高化合物浓度根据经验确定。MGL是HeLa细胞/细胞匀浆中的主要水解酶。
表3.
Figure BDA0003863789020001571
Figure BDA0003863789020001581
Figure BDA0003863789020001591
Figure BDA0003863789020001601
Figure BDA0003863789020001611
Figure BDA0003863789020001621
Figure BDA0003863789020001631
Figure BDA0003863789020001641
Figure BDA0003863789020001651
Figure BDA0003863789020001661
Figure BDA0003863789020001671

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003863789010000011
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和C1-4烷基；
R3选自：
(i)苯基、苄基或单环杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基、SF5、Si(CH3)3、NRaRb、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基和O-吡啶基，其中每个环烷基、苯基或吡啶基任选地被一个或两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基基团取代；或所述苯基、苄基或单环杂芳基上的两个相邻环取代基与它们所连接的原子合在一起形成稠合的单环C5-6环烷基或杂环烷基环，每个环任选地被一个或两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基基团取代；
其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-4烷基；
(ii)任选地被C1-4烷基或卤基取代的双环杂芳基；和
(iii)任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤基取代的C3-6烷基或C3-6环烷基；
R4选自：H、F和C1-3烷基；并且
R5a和R5b各自独立地选自H和CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
2.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003863789010000021
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和C1-4烷基；
R3选自：
(a)苯基；被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基、O-吡啶基以及被CH3取代的C3-6环烷基；和
(b)被C1-6烷基取代的吡啶基；萘基；
Figure FDA0003863789010000022
R4选自：H、F和C1-3烷基；并且
R5a和R5b各自独立地选自H和CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X为CH2。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X为O。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自为H。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自为CH3。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2a为H并且R2b为CH3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为苯基；或被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、Si(CH3)3、SF5、N(CH3)2、C3-6环烷基、被CH3取代的C3-6环烷基、OC3-6环烷基、苯基、O-苯基和O-吡啶基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5或Si(CH3)3。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863789010000031
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基或3-(1-甲基环丙基)苯基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4为H、F、CH3或CH2CH3。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4为H。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5a和R5b各自为H。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5a为CH3并且R5b为H。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5a为H并且R5b为CH3。
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
Figure FDA0003863789010000041
为
Figure FDA0003863789010000042
18.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
Figure FDA0003863789010000043
为
Figure FDA0003863789010000044
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
Figure FDA0003863789010000045
为
Figure FDA0003863789010000046
20.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
Figure FDA0003863789010000047
为
Figure FDA0003863789010000048
21.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
Figure FDA0003863789010000049
为
Figure FDA00038637890100000410
22.一种化合物，所述化合物选自：
(2s,4s)-2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-环丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,5-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3,4-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-异丙氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(1H-茚-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-环丙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-([1,1'-联苯]-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-环丙氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-(叔丁基)-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4s)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3,5-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,4-二氟-3-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氟-2,3-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2,5-二甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-乙基-4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2S*,4s,8R*)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2R*,4s,8S*)-8-甲基-2-(4-(4-(1-甲基环丙基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(3-异丁基苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(仲丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2r,4s)-2-(4-(4-(仲丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-[4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]-6-氧杂-8-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(萘-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(二甲氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(对甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(萘-1-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(邻甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-乙基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(间甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(6-氯苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2S*,4s,8R*)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2R*,4s,8S*)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-8,8-二甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-甲基-4-(对甲苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-氯苯基)-4-乙基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-甲基-4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(外消旋)-(2s,4R)-2-((2S,4S)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(3-(叔丁基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和
(2s,4s)-2-(4-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
23.一种化合物，所述化合物选自：
(2s,4s)-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2r,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和
(2s,4s)-2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003863789010000161
其中
R3选自：
(a)被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、Si(CH3)3、C3-6环烷基、苯基、O-苯基和被CH3取代的C3-6环烷基；和
(b)
Figure FDA0003863789010000171
并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003863789010000172
其中
R2a和R2b各自独立地选自H和CH3；
R3选自：
(a)苯基；被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、环丙基、环丁基、O-环丙基、苯基、O-苯基、O-吡啶基和
Figure FDA0003863789010000173
和
(b)
Figure FDA0003863789010000181
R4选自：H、F、CH3和CH2CH3；
R5a为H或CH3；并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
26.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IC)的结构：
Figure FDA0003863789010000182
其中
X为CH2或O；并且
环A选自：
Figure FDA0003863789010000183
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
27.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ID)的结构：
Figure FDA0003863789010000191
其中
X为CH2或O；
R2a和R2b各自独立地选自H和CH3；
Rb选自：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(CH3)2OH、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SCH3、SF5、Si(CH3)3、N(CH3)2、环丙基、环丁基、O-环丙基、苯基、O-苯基、O-吡啶基和
Figure FDA0003863789010000192
并且
n为0、1、2或3；
R4选自：H、F、CH3和CH2CH3；
R5a为H或CH3；并且
R5b为H或CH3；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或22至27中任一项所述的化合物；和
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物。
30.一种治疗患有或诊断有由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或22至27中任一项所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症选自：疼痛、精神病症、神经病症、癌症和眼睛病症。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症选自：重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合征和双相障碍。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症为炎性疼痛。
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