KR20220158060A - 모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아릴 피페리딘 - Google Patents

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KR20220158060A
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마이클 케이. 아메릭스
신시아 비. 베리
크리스티안 비로
파블로 가르시아-레이나가
앤드류 브이. 사만트
워렌 에스. 웨이드
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

화학식 (I)의 아릴 피페리딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 MGL 조절과 관련된 질환 상태, 장애, 및 병태, 예컨대 통증과 관련된 것들, 정신의학적 장애, 신경학적 장애(주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군, 양극성 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 암, 및 안구 병태를 치료하는 방법을 포함하는 이들의 사용 방법:
[화학식 (I)]
Figure pct00311
;
상기 식에서 X, R2a, R2b, R3, R4, R5a, 및 R5b는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아릴 피페리딘
본 발명은 MGL 조절 특성을 갖는 소정의 아릴 피페리딘 화학물질, 이러한 화학물질을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화학물질을 제조하기 위한 화학적 방법, 및 대상체, 특히 인간에서 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애, 또는 병태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
대마(Cannabis sativa) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 내재성 칸나비노이드계는 2개의 G-단백질 커플링된 수용체, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1)(문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 2형(CB2)(문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])으로 이루어진다. CB1 수용체는 뇌에서 발현된 가장 풍부한 G-단백질 커플링된 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근의 말초에서도 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 주로 단핵구와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 특정 병태(염증) 하에, 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]), 및 골격근에서(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 발현된다.
1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)은 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 이후, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)도 또한 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 내재성 칸나비노이드계에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 2002, Feb-Mar, 66(2-3):173-92]). 내재성 칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체에 대한 완전 작용제인 반면에, 아난드아미드는 두 수용체에 대한 부분적 작용제이다(문헌[Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5):405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 내재성 칸나비노이드는 역행성 메커니즘을 통해 신호를 보낸다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성된 후, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707]). 모노아실글리세롤 리파아제(MGLL, 또한 MAG 리파아제 및 MGL로도 알려짐)는 중추 신경계에서 2-AG가 아라키돈산 및 글리세롤로 분해되는 것을 담당하는 세린 하이드롤라아제이다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol. 2009 Jan;5(1):37-44]; 문헌[Schlosburg et al, Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]) 및 말초 조직(문헌(Long et al., Chem Biol., 2009 Jul 31;16(7):744-53]). 아난드아미드는 지방산 아미드 하이드롤라아제(FAAH: fatty acid amide hydrolase)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용성 형태와 막 결합 형태 둘 모두로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, Aug 6;99(16):10819-24]). 뇌에서 MGL은 시냅스앞 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol Pharmacol., 2009, Dec;76(6):1220-7]) 및 성상세포(문헌[Walter et al., J Neurosci., 2004, Sep 15;24(37):8068-74])에서 높은 CB1 수용체 밀도와 관련된 영역 내에 위치한다. 야생형 대조군에 비해, MGL 발현의 유전적 제거는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌 2-AG 레벨을 10배 증가시킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]).
따라서, MGL 조절은 칸나비노이드계를 촉진시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은 내재성 칸나비노이드가 활발하게 생성되는 뇌 영역만이 조절되어, 외인성 CB1 작용제와 관련된 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 것이다. 동물에서 공유 결합 억제제에 의한 MGL의 약리학적 불활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고 CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항통각, 불안완화 및 항염증 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan, 5(1):37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9):498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol Psychiatry., 2017, Oct 1, 82(7):488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]; 문헌[Patel et al. Neurosci Biobehav Rev., 2017, May, 76(Pt A):56-66]; 문헌[Betse et al., Transl Psychiatry., 2018, Apr 26, 8(1):92]). 2-AG 신호전달을 종결하는데 있어서의 MGL의 역할 이외에도, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경성 염증에 대한 CB1/2 비의존성 작용을 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science., 2011, Nov 11;334(6057):809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 외상성 뇌 손상(문헌[(Katz et al., J Neurotrauma., 2015, Mar 1;32(5):297-306]; 문헌[Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab., 2015, Mar 31;35(4): 443-453]), 알츠하이머병을 포함하는 신경 퇴행(문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, Jun 28, 1(6):617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, Aug 15, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, Nov 29, 2(5):1329-39]), 파킨슨병(문헌[Nomura et al., Science, 2011, Nov 11, 334(6057), 809-13]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem Int., 2017, Nov, 110:14-24]), 근위축성 축삭경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, Sep 15, 124:157-169]), 다발성 경화증(문헌[Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, Dec 8, 53(50):13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]), 헌팅턴병(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063]), 뚜렛증후군 및 뇌전증중첩증(문헌[Terrone et al., Epilepsia., 2018, Jan, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol Dis., 2015, May;77:238-45])의 동물 모델에서 전염증성 프로스타노이드 신호전달의 감소을 유발한다.
따라서, 칸나비노이드계를 촉진시키고, 염증유발성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 광범위한 복합 질환의 치료를 위한 강력한 치료법을 제공한다. 중요한 것은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 작용제로 관찰되는 모든 영역의 신경행동 작용을 일으키지 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J Med Chem., 2017, Jan 12, 60(1), 4-46]; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9), 492-7]).
내재성 칸나비노이드 저활성(hypoactivity)은 우울증, 불안, 및 외상후 스트레스 장애의 치료에 대한 위험 인자이다. 수천년간 대마의 인간 사용과, 인간이 내재성 칸나비노이드 길항제인 리모나번트(rimonabant)로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 레벨이 주요 우울증을 갖는 개체에서 감소하였다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry., 2008, Mar; 41(2): 48-53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology., 2009, Sep; 34(8): 1257-1262.]). 낮은 순환 2-AG 레벨은 우울증 이환율을 예측한다(문헌[Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90]). 순환 2-AG 감소가 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자에게서 발견되었다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 저하된 순환 2-AG 레벨을 나타내었으며, 이는 긍정적인 감정의 측정에서의 감소 징후와 상관관계가 있었다(문헌[Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97]). CB1 수용체 역작용제/길항제인 리모나번트는 중증 우울증 및 자살 관념(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분장애, 불안, PTSD, 자폐 스펙트럼 장애, 및 아스퍼거 증후군의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Folkes et al., J Clin Invest. 2020;130(4):1728-1742], 문헌[Jung et al., Nature Communications, 2012, 3, 1080]; 문헌[Wang et al., Mol Psychiatry, 2018 August, 23(8): 1798-1806]).
칸나비노이드 수용체 작용제는 통증, 경직, 구토, 및 식욕부진을 치료하기 위해 임상적으로 사용된다(문헌[Di Marzo, et al., Annu Rev Med., 2006, 57:553-74]; 문헌[Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., 2009, Jun;13(3):321-31]). 따라서, MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제도 이러한 적응증에 잠재적으로 유용하다. MGL은 유독한 화학적, 염증성, 열적 및 신경병성 통증의 동물 모델에서 CB1-의존적 항통각 효과를 발휘한다(문헌[Guindon et al., Br J Pharmacol., 2011, Aug;163(7):1464-78]; 문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan;5(1):37-44]). MGL 차단은 좌골 신경의 만성 수축 손상을 입은 마우스에서 기계적 그리고 아세톤 유도성 냉이질통을 감소시킨다(문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]). MGL 억제는 내성 저하, 변비, 및 칸나비미메틱(cannabimimetic) 부작용을 수반하는 아편제 절약 이벤트(opiate-sparing event)를 일으킨다(문헌[Wilkerson et al., J Pharmacol Exp Ther., 2016, Apr;357(1):145-56]). MGL 차단은 염증성 장질환의 모델에서 예방 효과가 있다(문헌[Alhouayek et al., FASEB J., 2011, Aug;25(8):2711-21]). MGL 억제는 또한 화학요법 유도성 신경병증의 마우스 모델에서 파클리탁셀 유도성 침해수용성 거동 및 염증유발성 마커를 역전시킨다(문헌[Curry et al., J Pharmacol Exp Ther., 2018, Jul;366(1):169-18]). MGL 억제제는 또한 간질성 방광염과 같은 방광의 만성 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Chinnadurai et al., 2019, Oct; 131: 109321]).
2-AG 가수분해의 억제는 항-증식 활성 및 전립선암 세포 침윤의 감소를 발휘한다(문헌[Nithipatikom et al., Cancer Res., 2004, Dec 15, 64(24):8826-30]; 문헌[Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, Jul 15,332(4):1028-33]; 문헌[Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, Feb, 94(1-2):34-43]). MGL은 침습성이 강한 인간 암 세포 및 원발성 종양에서 상향조절되며, 암의 악성도를 높이는 발암성 신호전달 지질의 합성을 위해 유리 지방산의 지방 분해 공급원을 제공하는 독특한 역할을 한다. 따라서, 매개된 내재성 칸나비노이드 신호전달에서의 MGL의 생리학적 역할을 넘어, 암에서의 MGL은 악성 인간 암 세포에서 종양 형성성(protumorigenic) 신호전달 지질의 합성을 위한 지방산 전구체 풀(pool)을 조절하는데 뚜렷한 역할을 한다.
MGL 차단은 뒤쥐(shrew)에서의 구토의 염화리튬 모델에서 구토 억제 및 메스꺼움 억제 효과를 나타낸다(문헌[Sticht et al., Br J Pharmacol., 2012, Apr, 165(8):2425-35]).
MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제는 아편제의 약물 의존성을 조절하는데 유용할 수 있다. MGL 차단은 마우스에서 날록손-유발 모르핀 금단 증상의 강도를 감소시킨다. MGL 차단은 또한 모르핀 의존성 마우스에서 자발적 금단 징후를 약화시켰다(문헌[Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., 2011, Oct, 339(1):173-85]).
MGL 조절제는 또한 안압 상승으로 인한 녹내장 및 질환 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 안구 병태의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50]).
본 발명의 실시 형태는 화학물질, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 본 발명의 화학물질을 사용하여 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 명세서에는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체가 기재된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH2 또는 O이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알킬-OH, OC1- 6알킬, OC1- 6할로알킬, SC1- 6알킬, SF5, Si(CH3)3, NRaRb, C3- 6사이클로알킬, OC3- 6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(여기서 각각의 사이클로알킬, 페닐, 또는 피리딜은 1 또는 2개의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 할로기로 임의로 치환되거나; 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 고리 치환체가, 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 모노사이클릭 C5-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 할로기로 임의로 치환되고;
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬임);
(ii) C1- 4알킬 또는 할로로 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(iii) C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, 또는 할로로 임의로 치환된 C3- 6알킬 또는 C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, F, 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택된다.
일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 CH2 또는 O이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3은
(a) 페닐; 할로, C1- 6알킬, C16할로알킬, C(CH3)2OH, OC1- 6알킬, OC1- 6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, C3- 6사이클로알킬, OC3- 6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및 CH3으로 치환된 C3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) C1- 6알킬로 치환된 피리딜; 나프틸;
Figure pct00003
Figure pct00004
; 및
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R4는 H, F, 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-6알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-4알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-3알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00006
, 및
Figure pct00007
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C1-4 할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다 (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00008
.
용어 "피리디닐" 또는 "피리딜"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00009
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자 및 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 모든 질소 원자는 임의로 대응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 포함한다.
Figure pct00010
및
Figure pct00011
.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 O, N, 또는 S이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 고리 시스템을 지칭하며, 이는 다른 고리(방향족 또는 헤테로방향족)에 임의로 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
.
당업자는 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로알킬, 사이클로알킬, 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 초과의 그러한 치환체가 존재하는 경우, 각각의 치환체의 결합은 모든 다른 치환체와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배치임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배치임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배치와 S-배치의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배치와 S-배치의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 천연 존재비를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족 사슬을 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 사슬의 탄소 구성원의 총수는 N이다.
동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환체 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환체 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위 인용은 "Q 및 R 각각은 독립적으로 H 또는 F이다", 또는 "Q 및 R 각각은 H 및 F로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염(inner salt)"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염, 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 알려지고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
명명법 "Ci-Cj"(여기서, j > i임)는 본 명세서에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"은 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 화학물질의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 형태에서, MGL 조절제는 억제제이며, 본 명세서에 기재된 것과 같은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체에 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상체에 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상체"는 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL 조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태를 포함하여, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는데 사용된다. 본 발명은 통증(염증성 통증을 포함함)과 관련된 질환, 병태, 또는 장애, 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암, 및 안구 병태의 치료, 개선, 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 대한 MGL 조절제의 치료적 유효량의 투여에 의해, 통증(염증성 통증을 포함함)과 관련된 질환, 병태, 또는 장애, 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암, 및 안구 병태를 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 발현을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 투여한다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상체의 이전 또는 현행 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상체는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 본 발명의 활성 제제와 함께 별도로 병용-투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 그러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 MGL 조절과 관련된 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 MGL 억제제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 제제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물에 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제(agent)의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 투여량 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 이용가능하게 되어 있거나 알려져 있는 배합 기법 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단회 또는 다회 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은, 상용성인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 존재하는 경우에 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 작용제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 작용제가 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여의 경우, 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%의 약물, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 농도로 제제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 활성 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함한 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체는 통증을 유발하는 질환, 병태, 또는 장애, 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암, 및 안구 병태를 치료, 개선, 및/또는 예방하기에 유용하다. 보다 특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
1) 통증
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민 / 과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술 후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉피부염/과민증 및/또는 피부 알러지, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 양성 전립성 비대증 및 비과민증(nasal hypersensitivity)을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 내장 과민성이 증가된 염증성 내장성 통각과민의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 열, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(곰바울트 신경염), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차 신경통, 외음부통, 비디언 신경통(vidian neuralgia) 또는 화학요법에 의한 신경병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2) 정신의학적 장애
정신의학적 장애의 예에는 사회 불안, 외상 후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 신경증, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애와 같은 불안과, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동장애, 산후 우울증, 조울증 및 양극성 우울증과 같은 우울증이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 양극성 장애 I형 우울증, 경조증, 조증 및 혼합 형태; 양극성 장애 II형; 단일 우울증 삽화 또는 재발성 주요우울장애, 경도우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애, 산후발병 우울장애(depressive disorder with postpartum onset), 정신병 증상을 동반한 우울장애(depressive disorders with psychotic symptom)와 같은 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분과 같은 지속성 기분장애; 월경전 불쾌 장애; 정신병; 및 자폐 스펙트럼 장애 및 아스퍼거 증후군과 같은 발달 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
3) 신경학적 장애
신경학적 장애의 예에는 떨림, 운동장애, 근육긴장이상, 경직, 뚜렛 증후군; 시신경척수염, 파킨슨병; 알츠하이머병; 노인성 치매; 헌팅턴병; 간질/발작성 질환 및 수면장애가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
4) 암
암의 예에는 양성 피부 종양, 전립선 종양, 난소 종양 및 뇌종양(교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 희소돌기아교세포종, 신경상피종, 골단 종양(epiphyseal tumor), 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
5) 안구 병태
안구 병태의 예에는 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 고안압증, 녹내장, 변성 및 아폽토시스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량에 MGL 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상체에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, X는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다.
일부 실시 형태에서, R2a 및 R2b는 각각 H이다. 일부 실시 형태에서, R2a 및 R2b는 각각 CH3이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 H이고 R2b는 CH3이다.
일부 실시 형태에서, R3은 페닐; 또는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, Si(CH3)3, SF5, N(CH3)2, C3-6사이클로알킬, CH3으로 치환된 C3-6사이클로알킬, OC3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, R3은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, 또는 Si(CH3)3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, R3은
Figure pct00016
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
일부 실시 형태에서, R3은 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 또는 3-(1-메틸사이클로프로필)페닐이다.
일부 실시 형태에서, R3은 벤질; tert-부틸; 사이클로헥실; 1-메틸사이클로프로필 또는 1-트라이플루오로메틸사이클로프로필로 치환되거나, 사이클로부테닐 또는 사이클로헥세닐 고리와 융합된 페닐; 트라이플루오로메틸, 플루오로, 또는 메틸로 임의로 치환된 피리딜; tert-부틸로 임의로 치환된 피리미디닐; 또는 tert-부틸로 임의로 치환된 옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R3은 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3은 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 H, F, CH3, 또는 CH2CH3이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H이다.
일부 실시 형태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 실시 형태에서, R5a는 CH3이고 R5b는 H이다. 일부 실시 형태에서, R5a는 H이고 R5b는 CH3이다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
이다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서는,
Figure pct00021
이다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00022
는
Figure pct00023
이다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00024
는
Figure pct00025
이다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00026
는
Figure pct00027
이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체이다.
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체이다:
(2s,4s)-2-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4s)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및
(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 (IA)]
Figure pct00037
상기 식에서,
R3은
(a) 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, OC1- 6할로알킬, Si(CH3)3, C3- 6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 CH3으로 치환된 C3- 6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b)
Figure pct00038
로부터 선택되고
R5b는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 (IB)]
Figure pct00039
상기 식에서,
R2a 및 R2b는 H 및 CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은
(a) 페닐; Cl, F, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1- 6알킬, OC1- 6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, O-사이클로프로필, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및
Figure pct00040
로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b)
Figure pct00041
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로부터 선택되고
R4는 H, F, CH3, 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
R5a는 H 또는 CH3이고;
R5b는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IC)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 (IC)]
Figure pct00044
상기 식에서,
X는 CH2 또는 O이고;
고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (ID)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 (ID)]
Figure pct00048
상기 식에서,
X는 CH2 또는 O이고;
R2a 및 R2b는 H 및 CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Rb는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, O-사이클로프로필, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및
Figure pct00049
로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4는 H, F, CH3, 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
R5a는 H 또는 CH3이고;
R5b는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
(a) 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및
(B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)의 화합물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)의 화합물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IC)의 화합물, 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (IC)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (ID)의 화합물, 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (ID)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물(이들의 조합을 포함함)도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물(또는 이들의 조합)도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다. 본 명세서에는 또한, 의약의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체의 용도가 기재된다. 일부 실시 형태에서, 의약은 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 것이다. 본 명세서에는 또한, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체가 기재된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID))의 화합물, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변이체, 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다. 본 명세서에는 또한, 의약의 제조에 있어서, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체의 용도가 기재된다. 일부 실시 형태에서, 의약은 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 것이다. 본 명세서에는 또한, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 및 화학식 (ID)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체가 기재된다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환체를 반응식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본원에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00053
반응식 1에 따르면, Ra가 C1-4알킬인 화학식 (V)의 화합물을 아세트산나트륨(NaOAc) 등과 같은 첨가제를 사용하여; 에탄올(EtOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민으로 처리하여; 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다. 화학식 (VII)의 화합물은 과산화수소, 우레아-과산화수소 등과 같은 산화제를 사용하여; 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA) 등과 같은 활성화제의 존재 하에; 이염기성 인산나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에; 아세토니트릴(ACN) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조된다.
[반응식 2]
Figure pct00054
반응식 2에 따르면, 화학식 (VIIIa) 및 화학식 (VIIIb)의 화합물은 트라이에틸아민(TEA) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VII)의 화합물을 포름알데하이드와 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 (IX)의 화합물은 수소 가스(H2)의 분위기 하에 탄소 상의 팔라듐(Pd/C) 등과 같은 촉매의 존재 하에; 에틸 아세테이트(EtOAc), EtOH 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VIIIb)의 화합물의 수소화분해에 의해 제조된다. 화학식 (X)의 화합물은 TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; 테트라하이드로푸란(THF) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (IX)의 화합물과 트라이포스겐의 반응에 의해 제조된다. X가 O인 화학식 (XI)의 화합물은 트라이플루오로아세트산(TFA), 다이옥산 중의 HCl 등과 같은 산을 사용하여 화학식 (X)의 화합물의 산성 탈보호에 의해 제조된다.
[반응식 3]
Figure pct00055
반응식 3에 따르면, 화학식 (XIa) 및 화학식 (XIb)의 화합물은 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, 화학식 (VII)의 화합물과 메틸 아크릴레이트 사이의 마이클(Michael)-유형 반응에 의해 제조된다. 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4) 등과 같은 환원제; 염화니켈(II) 6수화물 등과 같은 첨가제를 사용하여; 메탄올(MeOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XIIa)의 화합물의 환원성 고리 닫힘 반응에 의해 X가 CH2인 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다.
[반응식 4]
Figure pct00056
반응식 4에 따르면, 화학식 (XII)의 화합물은 TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 18 시간의 기간 동안, Ra가 C1-4알킬인 화학식 (VII)의 화합물을 아세트알데하이드와 반응시킴으로써 제조된다. 이전에 기재된 조건을 사용하여, 화학식 (XII)의 화합물에 수소화분해를 적용하여, 화학식 (XIIIa) 및 화학식 (XIIIb)의 화합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00057
반응식 5에 따르면, 이전에 기재된 조건을 사용하여, Ra가 tert-부틸인 화학식 (XIIIa)의 화합물에 트라이포스겐을 이용하는 고리 닫힘 조건을 적용하여, 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XIV)의 화합물에 이전에 기재된 산성 탈보호 조건을 적용하여 R2a가 H이고 R2b가 CH3인 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.
[반응식 6]
Figure pct00058
반응식 6에 따르면, 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XIIIa)의 화합물로부터 2 단계로 제조한다. 제1 단계에서는, TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 용매 중에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트와의 반응에 의해 Ra가 tert-부틸인 화학식 (XIIIa)의 화합물의 보호가 달성된다. 제2 단계에서는, 당업자에게 알려진 조건, 예를 들어, DMP(데스-마틴 페리오디난), SO3-피리딘, 스원 조건[(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC 등을 사용하여, EtOAc, DMSO, DCM 등과 같은 용매 중에서, 약 -78℃ 내지 실온(약 23℃) 범위의 온도에서, 화학식 (XVI)의 케톤 화합물로의 산화가 달성되어, PG가 BOC이고 Ra가 tert-부틸인 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. 바람직한 방법에서, 화학식 (XVI)의 화합물로의 산화는 DCM 중에서, 20℃에서 4 시간 동안 데스-마틴 페리오디난을 이용하여 달성된다. 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 유기-마그네슘 할라이드의 존재 하에; Et2O, THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, -40℃ 내지 rt 범위의 온도에서; 화학식 (XVI)의 화합물을 통상적인 그리냐르 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. BOC 보호기의 탈보호는 당업자에게 알려진 방법론에 따라 달성된다. 예를 들어, TFA/DCM, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건을 사용하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 (2s,4s)-8,8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산을 2 단계로 제조한다. 제1 단계에서는, 이전에 기재된 바와 같은 트라이포스겐을 사용하는 조건을 사용하여 고리 닫힘이 달성된다. 이전에 기재된 조건을 사용하여 tert-부틸 에스테르의 후속의 탈보호를 달성한다.
[반응식 7]
Figure pct00059
반응식 7에 따르면, tert-부틸 4-(3-하이드록시-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트로부터, 약 60℃의 온도에서 16 내지 20 시간의 기간 동안, MeOH와 같은 용매 중에서; 5-브로모-2-메틸페놀과 같은 적절한 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 브로모벤젠; 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 착물(NiCl2 DME)과 같은 촉매; 1,10-페난트롤린과 같은 리간드; 첨가제 소듐 테트라플루오로보레이트(NaBF4), 망간 분말(Mn), 및 4-에틸피리딘을 사용하여 제조된다. tert-부틸 4-(3-(브로모다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 등과 같은 적합한 용매 중에서 tert-부틸 4-(3-하이드록시-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 소듐 하이드라이드(NaH) 및 포타슘 tert-부톡사이드(KOtBu) 등과 같은 적합한 염기와 함께 다이브로모다이플루오로메탄(CBr2F2)을 사용하여 제조된다. 4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘은 DCM 등과 같은 용매 중에서 tert-부틸 4-(3-(브로모다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트)로부터, -78℃ 내지 rt의 온도 범위에서 16 시간의 기간에 걸쳐 은 테트라플루오로보레이트(AgBF4)를 사용하여 제조된다.
[반응식 8]
Figure pct00060
반응식 8에 따르면, tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트는, N,N-다이메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 용매 중에서; 약 100℃의 온도에서 15 시간의 기간 동안; 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-아미노-3-브로모피리딘; 요오드화구리(I); 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 등과 같은 촉매; TEA 등과 같은 염기의 소노가시라 반응을 통해 제조된다. tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는, N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등과 같은 적합한 용매 중에서; 약 70℃의 온도에서 16 시간의 기간 동안; KOtBu 등과 같은 적절한 염기를 사용하여; tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조된다.
[반응식 9]
Figure pct00061
반응식 9에 따르면, 이전에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트 상의 BOC보호기의 절단을 달성하여 4-브로모피페리딘을 수득한다. R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고 X가 CH2 또는 O인 화학식 (XIX)의 화합물은, 당업자에게 잘 알려진 커플링 반응과 같은 통상적인 아미드 결합 형성 기술(예컨대 HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트라이아졸- 1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산의 산 클로라이드로의 전환)에 의해 제조된다. 예를 들어, R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고, X가 CH2 또는 O인, 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 화학식 (XXII)의 화합물(이는 화학식 (XI) 및 화학식 (XV)의 화합물을 포함함)과 4-브로모피페리딘의 반응이 있으며, 여기서 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC)로, 임의로 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®); 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P®) 등의 존재 하에 활성화된다. 커플링 반응은 DCM, THF, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에서; 임의로 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 또는 TEA와 같은 3차 아민의 존재 하에, 0℃ 내지 rt 범위의 온도에서 수행되어, (2s,4s)-2-(4-브로모피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 제공한다. R2a, R2b가 H이고 X가 O인 화학식 (XIX)의 화합물에, 화학식 R3-Br의 브로모벤젠 화합물을 이용하는 이전에 기재된 커플링 조건을 적용하여, R5a 및 R5b가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 R3은 할로, OC1-6할로알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
[반응식 10]
Figure pct00062
반응식 10에 따르면, tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트에, 화학식 R3-Br의 화합물을 이용하는 이전에 기재된 바와 같은 커플링 조건을 적용하여, 화학식 (XX)의 화합물을 제공하며, 여기서 R3은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6사이클로알킬, OC1-6할로알킬, 페닐, O페닐, O피리딜, Si(CH3)3, SF5, OC1-4사이클로알킬, C(CH3)2OH, 또는 OC1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 이전에 기재된 방법에 따라 화학식 (XX)의 화합물 상의 BOC보호기의 절단을 달성하여 화학식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 이전에 기재된 바와 같은 아미드 결합 커플링 방법론을 사용하여, R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고 X가 CH2 또는 O인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XXII)의 화합물(이는 화학식 (XI) 및 화학식 (XV)의 화합물을 포함함)과 화학식 (XXI)의 화합물을 커플링하여, R4, R5a, 및 R5b가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응식 11]
Figure pct00063
반응식 11에 따르면, 당업자에게 알려진 스즈키 조건 하에; (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos-Pd-G3), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 등과 같은 팔라듐 촉매; K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기; 포타슘 플루오라이드의 존재 하에; 1,4-다이옥산, DMF, 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 60 내지 150℃ 범위의 온도에서; 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여; R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 H 또는 CH3인 화학식 (XXIV)의 화합물을 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르 등과 금속-매개 교차 커플링 반응에서 반응시켜; 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXV)의 화합물을 ACN 등과 같은 용매 중에서 벤질 브로마이드로 처리하여; 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다. MeOH 등과 같은 용매 중에서; 화학식 (XXVI)의 화합물을 NaBH4 등과 같은 환원제로 처리하여; 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공한다. MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 Pd/C 등과 같은 촉매의 존재 하에 H2를 사용하여, 당업자에게 알려진 수소화 조건 하에 화학식 (XXVII)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 바와 같은 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (XXVIII)의 화합물을 R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고 X가 CH2 또는 O인 화학식 (XXII)의 화합물(이는 화학식 (XI) 및 화학식 (XV)의 화합물을 포함함)과 반응시켜, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응식 12]
Figure pct00064
반응식 12에 따르면, 이전에 기재된 벤질 브로마이드를 이용하는 조건을 사용하여 4-브로모-3-메틸피리딘을 알킬화하여 1-벤질-4-브로모-3-메틸피리딘-1-윰 브로마이드를 제공한다. 이전에 기재된 조건을 사용하여 1-벤질-4-브로모-3-메틸피리딘-1-윰 브로마이드를 환원시켜 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제공한다. 이전에 기재된 스즈키 커플링 조건을 사용하여, 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 화학식 (XXIII)의 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 반응시켜; 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXVII)의 화합물에 이전에 기재된 바와 같은 수소화 조건을 적용하여 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다. R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고 X가 CH2 또는 O인 화학식 (XXII)의 화합물(이는 화학식 (XI) 및 화학식 (XV)의 화합물을 포함함)과 화학식 (XXVIII)의 화합물을 이전에 기재된 바와 같은 아미드 커플링 조건 하에 반응시켜, R4가 H이고, R5a가 H이고, R5b가 CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응식 13]
Figure pct00065
반응식 13에 따르면, 2-브로모-6-tert-부틸피리딘과 같은 적절하게 치환된 아릴 브로마이드를 THF 등과 같은 적합한 용매 중에서; n-BuLi; -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 1 내지 3 시간의 기간 동안; 1-boc-4-피페리돈으로 처리하여; tert-부틸 4-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 피리딘 등과 같은 적합한 용매 중에서; tert-부틸 4-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 티오닐 클로라이드(SOCl2) 등과 같은 할로겐화 시약; 4-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP) 등과 같은 촉매와 반응시켜; tert-부틸 6-(tert-부틸)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트를 제공한다. tert-부틸 6-(tert-부틸)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트를 이전에 기재된 바와 같은 수소화 조건 하에 반응시켜, R3이 C1-6알킬로 치환된 피리딘인 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 방법에 따라 화학식 (XX)의 화합물 상의 BOC 보호기의 절단을 달성하여 화학식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 이전에 기재된 바와 같은 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (XXI)의 화합물을 R2a 및 R2b가 H 또는 CH3이고 X가 CH2 또는 O인 화학식 (XXII)의 화합물(이는 화학식 (XI) 및 화학식 (XV)의 화합물을 포함함)과 반응시켜, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 수행하였다.
연속류 조건 하에 수행되는 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동시켰다"는 것은, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Xterra 분취용(Prep) RP18 컬럼(5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 및 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상(40 또는 80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Agilent HPLC.
또는
방법 B. Inertsil ODS-3 컬럼(3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.
또는
방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.
또는
방법 D. XBridge C18 컬럼(5 μm, 100 x 50 mm), 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99 ACN에서 2분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Gilson HPLC.
또는
방법 E: XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 x 50mm), H2O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 12분에 걸친 5 내지 95% ACN의 구배, 그 후에 95% ACN에서 2분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 ACCQ 분취용 HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템, Berger instruments로부터의 APS 1010 시스템, 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(프랑스 아비뇽 소재의 PIC SOLUTION) 중 하나에서 수행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/분 범위의 유량으로 100 내지 150 bar에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼(MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hept = 칠중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, pd = 오중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, tp = 삼중 오중선, td = 삼중 이중선, qd = 사중 이중선, dq = 이중 사중선, tt = 삼중 삼중선, td = 삼중 이중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: tert -부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트.
Figure pct00066
단계 A: tert -부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트. EtOH(1.8 L) 중의 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트(100 g, 588 mmol)의 용액에 NaOAc(192 g, 2340 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81 g, 1166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반한 다음, Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(108 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C9H15NO3에 대한 질량 계산치 185.1; m/z 실측치, 186.2 [M+H]+.
단계 B: tert -부틸 3- 니트로사이클로부탄카르복실레이트. ACN((1 L) 중의 우레아 과산화수소(164 g, 1.74 mol)의 현탁액에, -10℃에서 1 시간에 걸쳐 ACN(500 mL) 중의 TFAA(245 mL, 1.75 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 ACN(1 L) 중의 tert-부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트(108 g, 0.584 mol) 및 인산나트륨 이염기성(911 g, 6.42 mol)의 용액에 80℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반한 후, Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 ACN으로 세척하였다. 합한 여과액을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(89.6 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 시스/트랜스 이성질체의 1.3:1 혼합물로 수득하였다. 화합물은 ESI+ LCMS에서 이온화하지 않는다.
중간체 2: 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트.
Figure pct00067
단계 A에서의 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 화합물은 ESI+ LCMS에서 이온화하지 않는다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 5.02 - 4.70 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
중간체 3: (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.
Figure pct00068
단계 A: tert -부틸 (1 s ,3 s )-3-(하이드록시메틸)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트. MeCN(1 L) 중 tert-부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(중간체 1, 89.6 g, 445 mmol)의 용액에, 포름알데하이드(물 중 37 중량%, 73 mL, 971 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민(TEA)(62 mL, 444 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(38.2 g, 165 mmol, 37% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C10H17NO5에 대한 질량 계산치 231.2; m/z 실측치, 254.1 [M+Na]+. 트랜스-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트가 형성되었지만, 단리되지 않았다.
단계 B: tert -부틸 (1 s ,3 s )-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트. EtOAc(600 mL) 중의 tert-부틸 (1s,3s)-3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트(38 g, 165 mmol)의 용액에 10% 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)(1.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소(H2)(10 bar) 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 10% Pd/C(1.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(10 bar) 하에 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, Celite®를 EtOAc로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르(Et2O)로 분쇄하여 표제 화합물(18.6 g, 92.4 mmol, 55% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C10H19NO3에 대한 질량 계산치 201.1; m/z 실측치, 202.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 5.26 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 C: tert -부틸 (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. 테트라하이드로푸란(THF)(300 mL) 중 tert-부틸 (1s,3s)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트(18.6 g, 92.4 mmol)의 용액에 TEA(26 mL, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 THF(200 mL) 중 트라이포스젠(9.6 g, 32.4 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(600 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(17.7 g, 77.9 mmol, 84% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C11H17NO4에 대한 질량 계산치 227.1; m/z 실측치, 228.2 [M+H]+.
단계 D: (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. 트라이플루오로아세트산(TFA)(180 mL, 235 mmol)에, 0℃에서 tert-부틸 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(17.7 g, 77.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(12.9 g, 75.4 mmol, 96% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C7H9NO3에 대한 질량 계산치 171.0; m/z 실측치, 172.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.26 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H).
중간체 4: (2 r ,4 s )-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.
Figure pct00069
단계 A: 에틸 (1 r ,3 s )-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트. MeCN(145 mL) 중 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(중간체 2, 16.6 g, 95.6 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트(10.3 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(7.1 mL, 47.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.6 g, 52.6 mmol, 55% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): C11H17NO6에 대한 질량 계산치 259.1; m/z 실측치, 282.1 [M+Na]+. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 2.79 (m, 3H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: (2 r ,4 s )-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. 메탄올(MeOH)(133 mL) 중의 에틸 (1r,3s)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트(13.6 g, 52.5 mmol)의 용액에, 염화니켈(II) 6수화물(12.5 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 -10℃에서 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(10 g, 264 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 탄산칼륨(47 mL, 141 mmol, 3M)을 0℃(pH 10)에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올:아세트산(100:0:0 → 9:1:1)으로 용리시키는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.8 g, 28.2 mmol, 53% 수율)을 미색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11NO3에 대한 질량 계산치 169.1; m/z 실측치, 170.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.97 (br s, 1H), 4.01 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.01 (m, 8H).
중간체 5: 시스 - tert -부틸 3-아미노-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄카르복실레이트.
Figure pct00070
단계 A: tert -부틸 3-(1-하이드록시에틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트. ACN(120 mL) 중의 tert-부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(중간체 1, 11.7 g, 58.1 mmol)의 용액에 아세트알데하이드(19.6 mL, 349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(8.1 mL, 58 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.5 g)을 무색 오일로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): C11H19NO5에 대한 질량 계산치 245.1; m/z 실측치, 263.2 [M+H+NH3]+.
단계 B: tert -부틸 (1 s ,3 s )-3-아미노-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트. EtOAc(110 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-하이드록시에틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트(10.5 g, 42.8 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(10 bar) 하에 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2(10 bar) 하에 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드(1:0:0 → 9:1:0.05)로 용리시키는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 16.7 mmol, 39% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C11H21NO3에 대한 질량 계산치 215.2; m/z 실측치, 216.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (br s, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 3H). 동일한 정제로부터의 추가의 분획을 수집하여 tert-부틸 (1r,3r)-3-아미노-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄카르복실레이트(550 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 6: (2 s ,4 s )-8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.
Figure pct00071
단계 A: 시스 - tert -부틸 8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. THF(240 mL) 중의 tert-부틸 (1s,3s)-3-아미노-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 5, 15.2 g, 70.4 mmol)의 용액에 TEA(20 mL, 143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 THF(170 mL) 중의 트라이포스겐(7.3 g, 24.6 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 내로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.0 g, 52% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C12H19NO4에 대한 질량 계산치 241.1; m/z 실측치, 242.2 [M+H]+.
단계 B: (2 s ,4 s )-8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. TFA(60 mL, 784 mmol)에 시스-tert-부틸 8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(6.1 g, 25.3 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(4.3 g, 91% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11NO4에 대한 질량 계산치 185.1; m/z 실측치, 186.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.23 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.50 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 12.0, 10.1 ㎐, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
중간체 7: (2 s ,4 s )-8,8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.
Figure pct00072
단계 A: 시스 - tert -부틸 3-( tert -부톡시카르보닐아미노)-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄카르복실레이트. DCM(60 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-아미노-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄카르복실레이트(중간체 5, 3.1 g, 14.4 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(3.5 g, 16 mmol) 및 TEA(4 mL, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성되는 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 66% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C16H29NO5에 대한 질량 계산치 315.2; m/z 실측치, 338.2 [M+Na]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 3.88 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.36 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
단계 B: 시스 - tert -부틸 3-아세틸-3-( tert -부톡시카르보닐아미노)사이클로부탄카르복실레이트. DCM(60 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-하이드록시에틸)사이클로부탄카르복실레이트(3.0 g, 9.51 mmol)의 용액에 DMP(4.8 g, 11.4 mmol)를 10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 및 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 8.17 mmol, 85% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C16H27NO5에 대한 질량 계산치 313.19; m/z 실측치, 336.2 [M+Na]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.29 (s, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42 - 1.36 (m, 9H).
단계 C: 시스 - tert -부틸 3-( tert -부톡시카르보닐아미노)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)사이클로부탄카르복실레이트. THF(50 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-아세틸-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로부탄카르복실레이트(2.5 g, 7.98 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(8 mL, 24 mmol, Et2O 중의 3 M)를 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(650 mg, 24% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C17H31NO5에 대한 질량 계산치 329.2; m/z 실측치, 174.2 [M+H-tBu-Boc]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.91 (br s, 1H), 4.11 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).
단계 D: 시스 - tert -부틸 3-아미노-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)사이클로부탄카르복실레이트. DCM(13 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)사이클로부탄카르복실레이트(650 mg, 1.97 mmol)의 용액에 TFA(1.2 mL, 15.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 카르보네이트 및 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(430 mg, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H23NO3에 대한 질량 계산치 229.2; m/z 실측치, 230.4 [M+H]+.
단계 E: 시스 - tert -부틸 8,8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. THF(10 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-아미노-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)사이클로부탄카르복실레이트(630 mg, 2.75 mmol)의 용액에 TEA(770 μL, 5.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 THF(7.5 mL) 중의 트라이포스겐(285 mg, 0.96 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 내로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(520 mg, 74% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C13H21NO4에 대한 질량 계산치 255.2; m/z 실측치, 256.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.06 (br s, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 6H).
단계 F: (2 s ,4 s )-8,8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. TFA(5.2 mL, 67.9 mmol)에 시스-tert-부틸 8.8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(520 mg, 2.04 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(330 mg, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C9H13NO4에 대한 질량 계산치 199.1; m/z 실측치, 200.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.76 - 2.41 (m, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
중간체 8: 4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘.
Figure pct00073
단계 A: tert -부틸 4-(3-하이드록시-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 압력 바이알 내에서, N-boc-4-브로모피페리딘(200 mg, 0.742 mmol)을 5-브로모-2-메틸페놀(146 mg, 0.742 mmol), NiCl2(DME)(33 mg, 0.148 mmol), 1,10-페난트롤린(55 mg, 0.297 mmol), NaBF4(42 mg, 0.371 mmol), 및 Mn(81 mg, 1.48 mmol)과 조합하였다. 이를 무수 MeOH(3.7 mL)에 녹이고, 4-에틸피리딘(43 μL, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소(N2)로 퍼징하고, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물(116 mg, 54% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C17H25NO3에 대한 질량 계산치 291.2; m/z 실측치, 236.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: tert -부틸 4-(3-(브로모다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 플라스크 내에서 N2 하에, tert-부틸 4-(3-하이드록시-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(108 mg, 0.371 mmol)를 DMA(0.75 mL)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 NaH(71 mg, 1.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, DMA(0.75 mL) 중의 CBr2F2(0.29 mL, 2.96 mmol)의 용액을 적가하고, 이를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시켜 KOtBu(127 mg, 1.11 mmol)를 첨가한 후에 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(36 mg, 23% 수율)을 제공하였다.
단계 C: 4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘. DCM(1.2 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(브로모다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.119 mmol)의 용액에 -78℃에서 AgBF4(52 mg, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 MeOH를 이용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C13H16F3NO에 대한 질량 계산치 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+.
중간체 9: tert -부틸 4-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00074
단계 A: tert -부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트. DMF(2 mL, 사전에 N2로 스파징함) 중의 2-아미노-3-브로모피리딘(200 mg, 1.156 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(42 mg, 0.060 mmol), tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg, 1.147 mmol), 요오드화구리(I)(22 mg, 0.116 mmol), 및 TEA(1 mL, 7.194 mmol)의 용액을 밀봉된 압력 바이알 내에서 N2 하에 100℃에서 가열하였다. 15 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 용리액으로 사용하여 Celite®를 통해 혼합물을 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(209 mg, 60% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C17H23N3O2에 대한 질량 계산치 301.2; m/z 실측치, 302.2 [M+H]+.
단계 B: tert -부틸 4-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트. NMP(1.8 mL) 중의 tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트(183 mg, 0.607 mmol)의 용액에 KOtBu(1.8 mL, THF 중의 1 M)를 실온에서 N2 하에 주사기를 통해 적가하였다. 생성되는 용액을 70℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(93 mg, 51% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C17H23N3O2에 대한 질량 계산치 301.2; m/z 실측치, 302.2 [M+H]+.
중간체 10: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘.
Figure pct00075
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 11: (2 s ,4 s )-2-(4-브로모피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00076
MeOH(1 mL) 중의 N-boc-4-브로모피페리딘(210 mg, 0.795 mmol)에 1,4-다이옥산 중의 염산(HCl)(4 M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 이를 감압 하에 농축하기 전에 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 잔류물을 DMF(2 mL)에 재용해시키고, 여기에 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 179 mg, 1.05 mmol), DIPEA(0.32 mL, 1.85 mmol), 및 (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(410 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 이용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(물 중의 20 mM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(117 mg, 46% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C12H17BrN2O3에 대한 질량 계산치 316.0; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+.
중간체 12: 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00077
단계 A: 1-벤질-4-브로모-3-메틸피리딘-1-윰 브로마이드. 4-브로모-3-메틸피리딘(500 mg, 2.9 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.41 mL, 3.5 mmol)를 ACN(5 mL)에 용해시키고 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 세척하고, 감압 하에 농축하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): C13H13BrN에 대한 질량 계산치 262.0; m/z 실측치, 262.0 [M]+.
단계 B: 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘. 단계 A로부터의 1-벤질-4-브로모-3-메틸피리딘-1-윰 브로마이드를 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반 중에 NaBH4(330 mg, 8.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(381 mg, 49% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H16BrN에 대한 질량 계산치 265.0; m/z 실측치, 266.0 [M+H]+.
중간체 13: 4-(3-( tert -부틸)페닐)-3-메틸피리딘.
Figure pct00078
4-브로모-3-메틸피리딘(1.0 g, 5.8 mmol), 4-(tert-부틸)페닐보론산(1.2 g, 7.0 mmol), 세슘 카르보네이트(5.7 g, 17 mmol), 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos Pd G3)(243 mg, 0.29 mmol)를 1,4-다이옥산(40 mL)에 녹이고, 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 농축하고, 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(805 mg, 61% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H19N에 대한 질량 계산치 225.2; m/z 실측치, 226.2 [M+H]+.
중간체 14: 4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피리딘.
Figure pct00079
3-(tert-부틸)페닐보론산 대신에 4-(tert-부틸)페닐보론산을 사용하고 4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 4-(3-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H19N에 대한 질량 계산치 225.2; m/z 실측치, 226.2 [M+H]+.
중간체 15: 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피리딘.
Figure pct00080
3-(tert-부틸)페닐보론산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고 4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 4-(3-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10F3N에 대한 질량 계산치 237.1; m/z 실측치, 238.1 [M+H]+.
중간체 16: 4-(3-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피리딘.
Figure pct00081
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 4-(3-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H19N에 대한 질량 계산치 225.2; m/z 실측치, 226.2 [M+H]+.
중간체 17: 4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피리딘.
Figure pct00082
3-(tert-부틸)페닐보론산 대신에 바이페닐-3-보론산을 사용하여 4-(3-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15N에 대한 질량 계산치 245.1; m/z 실측치, 246.0 [M+H]+.
중간체 18: 1-벤질-4-(3-( tert -부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00083
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-(3-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피리딘(중간체 13)을 사용하여 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N에 대한 질량 계산치 319.2; m/z 실측치, 320.3 [M+H]+.
중간체 19: 1-벤질-4-(4-( tert -부틸)페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00084
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피리딘(중간체 14)을 사용하여 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N에 대한 질량 계산치 319.2; m/z 실측치, 320.3 [M+H]+. 알켄 이성질체는 명확하게 결정되지 않았다.
중간체 20: 1-벤질-6-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00085
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피리딘(중간체 15)을 사용하여 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20F3N에 대한 질량 계산치 331.2; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 알켄 이성질체는 명확하게 결정되지 않았다.
중간체 21: 1-벤질-4-(4-( tert -부틸)페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00086
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피리딘(중간체 16)을 사용하여 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N에 대한 질량 계산치 319.2; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+. 알켄 이성질체는 명확하게 결정되지 않았다.
중간체 22: 4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1-벤질-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
Figure pct00087
4-브로모-3-메틸피리딘 대신에 4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피리딘(중간체 17)을 사용하여 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25N에 대한 질량 계산치 339.2; m/z 실측치, 340.3 [M+H]+.
중간체 23: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘.
Figure pct00088
1-벤질-4-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 18, 270 mg, 0.845 mmol) 및 10% Pd/C(500 mg)를 EtOAc(20 mL)에 녹였다. 반응 용기를 배기시키고 H2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3 시간 동안 교반하고, Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 추가의 정제 없이 후속 변환에 직접 사용하였다(183 mg, 0.791 mmol, 94% 수율). MS (ESI): C16H25N에 대한 질량 계산치 231.2; m/z 실측치, 232.2 [M+H]+.
중간체 24: (라세미)-( 시스 )-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘.
Figure pct00089
1-벤질-4-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 18) 대신에 4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1-벤질-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 19)을 사용하여 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21N에 대한 질량 계산치 251.2; m/z 실측치, 252.1 [M+H]+.
중간체 25: 4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘.
Figure pct00090
1-벤질-4-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 18) 대신에 1-벤질-4-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 19)을 사용하여 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물(4개의 부분입체 이성질체의 혼합물)을 제조하였다. MS (ESI): C18H21N에 대한 질량 계산치 251.2; m/z 실측치, 252.1 [M+H]+.
중간체 26: 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페리딘.
Figure pct00091
1-벤질-4-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 18) 대신에 1-벤질-6-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 20)을 사용하여 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물(4개의 부분입체 이성질체의 혼합물)을 제조하였다. MS (ESI): C13H16F3N에 대한 질량 계산치 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
중간체 27: 4-(3-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘.
Figure pct00092
1-벤질-4-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 18) 대신에 1-벤질-4-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 21)을 사용하여 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물(4개의 부분입체 이성질체의 혼합물)을 제조하였다. MS (ESI): C18H21N에 대한 질량 계산치 251.2; m/z 실측치, 252.1 [M+H]+.
중간체 28: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘.
Figure pct00093
단계 A: 1-벤질-5-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘. 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(중간체 12, 100 mg, 0.38 mmol), 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(95 mg, 0.45 mmol), 세슘 카르보네이트(367 mg, 1.13 mmol), 및 RuPhos Pd G3(16 mg, 0.019 mmol)을 다이옥산에 녹이고, 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 농축하고, 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 mg, 0.20 mmol, 54% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C20H20F3NO에 대한 질량 계산치 347.2; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+.
단계 B: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘. 1-벤질-5-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(70 mg, 0.20 mmol) 및 10% Pd/C(50 mg)를 EtOAc에 녹였다. 반응 용기를 배기시키고 H2로 재충전하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 하룻밤 교반하고, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(56 mg, 0.22 mmol, 107% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H16F3NO에 대한 질량 계산치 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+.
중간체 29: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘.
Figure pct00094
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16F3N에 대한 질량 계산치 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
중간체 30: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘.
Figure pct00095
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H18F3NO에 대한 질량 계산치 273.1; m/z 실측치, 274.2 [M+H]+.
중간체 31: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘.
Figure pct00096
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하고 하룻밤 대신에 48 시간 동안 교반하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16F3NO에 대한 질량 계산치 259.1; m/z 실측치, 260.0 [M+H]+.
중간체 32: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘.
Figure pct00097
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하고 하룻밤 대신에 48 시간 동안 교반하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H15F4NO에 대한 질량 계산치 277.1; m/z 실측치, 278.2 [M+H]+.
중간체 33: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘.
Figure pct00098
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고 단계 B에서 반응 혼합물을 5 일 동안 교반하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16F3N에 대한 질량 계산치 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
중간체 34: (라세미)-( 시스 )-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘.
Figure pct00099
3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고 단계 B에서 반응 혼합물을 5 일 동안 교반하여 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00100
오븐-건조된 압력 바이알 내에서, (2s,4s)-2-(4-브로모피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(중간체 11, 31.5 mg, 0.099 mmol)을 1-브로모-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠(25 mg, 0.099 mmol), NiCl2(DME)(4.5 mg, 0.020 mmol), 1,10-페난트롤린(7.3 mg, 0.040 mmol), NaBF4(5.6 mg, 0.050 mmol), 및 Mn(11 mg, 0.200 mmol)과 조합하였다. 이를 무수 MeOH(0.5 mL)에 녹이고, 4-에틸피리딘(5.7 μL, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, N2로 퍼징하고, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 HPLC(물 중의 20 mM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.34 (q, J = 10.9 ㎐, 2H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H).
실시예 2: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00101
1-브로모-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20F4N2O4에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.88 - 6.79 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 2H).
실시예 3: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00102
1-브로모-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠 대신에 2-브로모-1-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20F4N2O4에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 2.51 (dd, J = 12.7, 8.7 ㎐, 2H), 1.93 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.70 - 1.47 (m, 2H).
실시예 4: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00103
단계 A: tert -부틸 4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 압력 바이알 내에서, N-boc-4-브로모피페리딘(30 mg, 0.111 mmol)을 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(27 mg, 0.111 mmol), NiCl2(DME)(2.5 mg, 0.011 mmol), 1,10-페난트롤린(4 mg, 0.022 mmol), NaBF4(6 mg, 0.056 mmol), 및 Mn(12 mg, 0.223 mmol)과 조합하였다. 이를 무수 MeOH(0.6 mL)에 녹이고, 4-에틸피리딘(6.4 μL, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, N2로 퍼징하고, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 상의 FCC(헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물(31 mg, 81% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C18H24F3NO2에 대한 질량 계산치 343.2; m/z 실측치, 288.0 [M+2H-tBu]+.
단계 B: 4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드. MeOH(0.2 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(31 mg, 0.090 mmol)에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4 M, 0.23 mL)을 첨가하였다. 이를 감압 하에 농축하기 전에 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 표제 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H17ClF3N에 대한 질량 계산치 279.1; m/z 실측치, 244.1 [M-Cl]+.
단계 C: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. 4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드를 DMF(0.6 mL)에 녹이고, 여기에 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 15 mg, 0.089 mmol), DIPEA(47 μL, 0.268 mmol), 및 HATU(38 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 이용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(물 중의 20 mM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 85% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.25 - 2.93 (m, 3H), 2.82 - 2.59 (m, 3H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H).
실시예 5: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(다이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00104
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.78 - 6.46 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H).
실시예 6: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00105
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21F3N2O4에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (p, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.02 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).
실시예 7: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00106
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H).
실시예 8: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00107
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H).
실시예 9: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00108
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N2O3에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.09 - 6.99 (m, 4H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H).
실시예 10: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00109
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H).
실시예 11: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00110
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소프로필벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28N2O3에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 12: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00111
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(다이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O4에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.48 (t, J = 74.0 ㎐, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
실시예 13: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00112
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 5H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H).
실시예 14: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00113
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-tert-부틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O3에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 15: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00114
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소프로필벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28N2O3에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.03 (q, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.99 (dt, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (dq, J = 11.4, 2.3 ㎐, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (q, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.88 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 16: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00115
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O2에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H).
실시예 17: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00116
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H28N2O2에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
실시예 18: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00117
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O2에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H).
실시예 19: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00118
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-3-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H).
실시예 20: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00119
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H).
실시예 21: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00120
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H).
실시예 22: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00121
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-tert-부틸벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O2에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (p, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 23: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00122
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N2O3에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.62 (m, 2H).
실시예 24: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,2-다이플루오로벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00123
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20F2N2O5에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 4H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 2H).
실시예 25: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-사이클로부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00124
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로부틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H28N2O3에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.51 (p, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 1.78 (m, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).
실시예 26: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00125
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24F2N2O3에 대한 질량 계산치, 378.2; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 2H).
실시예 27: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00126
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H28N2O3에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
실시예 28: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00127
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24F2N2O3에 대한 질량 계산치, 378.2; m/z 실측치, 360.2 [M+H-F]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 5H), 1.67 - 1.49 (m, 2H).
실시예 29: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00128
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모-5-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.72 (dt, J = 9.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.66 (dt, J = 9.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H).
실시예 30: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,3-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00129
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2,3-다이플루오로-4-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H).
실시예 31: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,5-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00130
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2,5-다이플루오로-4-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 10.1, 6.1 ㎐, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.2, 2.6 ㎐, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H).
실시예 32: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00131
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소프로필벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O2에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (dq, J = 13.8, 6.8 ㎐, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 33: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00132
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모-4-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.14 (td, J = 13.2, 2.6 ㎐, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 2H).
실시예 34: (2 s ,4 s )-2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00133
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-o-자일렌을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 47.7 ㎐, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.10 (td, J = 13.9, 13.5, 2.8 ㎐, 1H), 3.01 (q, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).
실시예 35: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00134
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N2O3에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.07 (p, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H).
실시예 36: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00135
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-클로로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H).
실시예 37: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00136
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.10 - 7.00 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H).
실시예 38: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-아이소프로폭시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00137
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소프로폭시벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28N2O4에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.53 (hept, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.10 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.01 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 39: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00138
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O2에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 63.14 - 2.98 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 13.4, 3.3 ㎐, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H).
실시예 40: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00139
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H28N2O3에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.97 (dt, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.3, 2.6 ㎐, 1H), 3.03 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
실시예 41: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00140
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O2에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.11 (dt, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.97 (dt, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H).
실시예 42: (2 s ,4 s )-2-(4-(1 H -인덴-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00141
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-1H-인덴을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 29.1, 7.7 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 29.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.79 (td, J = 12.0, 2.8 ㎐, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 2H).
실시예 43: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00142
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모-o-자일렌을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.15 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H).
실시예 44: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00143
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H).
실시예 45: (2 s ,4 s )-2-(4-(6-( tert -부틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00144
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-tert-부틸피리딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H29N3O3에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 2.4 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.88 (tt, J = 12.2, 3.7 ㎐, 1H), 2.76 (td, J = 12.9, 2.8 ㎐, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 46: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00145
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-클로로벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21ClN2O3에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.27 (tt, J = 12.1, 3.5 ㎐, 1H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.6 ㎐, 1H), 3.04 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (qd, J = 12.6, 4.2 ㎐, 1H), 1.48 (qd, J = 12.6, 4.2 ㎐, 1H).
실시예 47: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00146
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-m-자일렌을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.03 - 6.96 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 12.1, 3.5 ㎐, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H).
실시예 48: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00147
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모다이페닐 에테르를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26N2O4에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H).
실시예 49: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00148
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-메톡시-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (p, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.85 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 2H).
실시예 50: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00149
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-사이클로프로필벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N2O3에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.43 (tt, J = 12.1, 3.5 ㎐, 1H), 3.16 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.05 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
실시예 51: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00150
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모다이페닐 에테르를 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H28N2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H).
실시예 52: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00151
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H).
실시예 53: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00152
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-페녹시벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26N2O4에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H).
실시예 54: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00153
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-클로로톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (dq, J = 12.9, 2.2 ㎐, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H).
실시예 55: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00154
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-3-메톡시벤조트라이플루오라이드를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H).
실시예 56: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00155
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21F3N2O4에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.30 - 7.20 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H).
실시예 57: (2 s ,4 s )-2-(4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00156
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모바이페닐을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26N2O3에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (tt, J = 12.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 14.3, 3.8 ㎐, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H).
실시예 58: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00157
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)아니솔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O5에 대한 질량 계산치, 428.2; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 1.90 (dq, J = 12.8, 2.1 ㎐, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 2H).
실시예 59: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00158
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-(4-브로모페녹시)피리딘을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O4에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.77 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 1.94 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 2H).
실시예 60: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00159
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-클로로-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20ClF3N2O4에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.92 (dq, J = 12.8, 2.2 ㎐, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 2H).
실시예 61: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00160
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-1-플루오로-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20F4N2O4에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.18 - 7.06 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H).
실시예 62: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00161
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20ClF3N2O4에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.22 (dp, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.33 (tt, J = 12.1, 3.4 ㎐, 1H), 3.18 (td, J = 13.0, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (qd, J = 12.7, 4.3 ㎐, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 4.1 ㎐, 1H).
실시예 63: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00162
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-브로모-6-(트라이플루오로메톡시)톨루엔을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 14.2, 2.7 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.15 (td, J = 13.1, 2.4 ㎐, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H).
실시예 64: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00163
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O3에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.13 (dq, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 2H).
실시예 65: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00164
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필-2-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H28N2O3에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (tt, J = 12.1, 3.5 ㎐, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
실시예 66: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)-4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00165
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-tert-부틸-1-클로로벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H29ClN2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (tt, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 67: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00166
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-다이플루오로메티옥시-1-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24F2N2O4에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.16 (dd, J = 7.8, 0.9 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.47 (t, J = 74.2 ㎐, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H).
실시예 68: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00167
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-tert-부틸-1-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H29FN2O3에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.07 (dd, J = 8.0, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (dt, J = 13.5, 2.3 ㎐, 1H), 3.11 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.90 (dq, J = 13.0, 2.2 ㎐, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.37 (d, J = 1.0 ㎐, 9H).
실시예 69: (2 r ,4 s )-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00168
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-브로모-6-(트라이플루오로메톡시)톨루엔을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O3에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.88 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.99 (tt, J = 12.1, 3.4 ㎐, 1H), 2.68 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 2.57 (q, J = 10.1, 9.5 ㎐, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).
실시예 70: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00169
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 2H).
실시예 71: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(다이플루오로메톡시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00170
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-1-(다이플루오로메톡시)-2-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24F2N2O4에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.46 (t, J = 74.3 ㎐, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.75 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H).
실시예 72: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00171
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-브로모-1-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 14.2, 2.4 ㎐, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).
실시예 73: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)-4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00172
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-tert-부틸-1-클로로벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H31ClN2O2에 대한 질량 계산치, 402.2; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.85 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 74: (2 r ,4 s )-2-(4-(2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00173
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22ClF3N2O3에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dp, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.32 (tt, J = 12.1, 3.4 ㎐, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.05 (p, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.24 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 2H).
실시예 75: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-사이클로프로폭시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00174
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로폭시벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N2O4에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 13.8, 3.4 ㎐, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.2, 2.5 ㎐, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 4H).
실시예 76: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00175
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20F4N2O4에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.51 (td, J = 8.6, 4.4 ㎐, 2H), 1.92 (t, J = 11.4 ㎐, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H).
실시예 77: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(펜타플루오로- λ 6 -설파네일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00176
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 3-브로모페닐설퍼 펜타플루오라이드을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21F5N2O3S에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.14 (td, J = 13.1, 2.4 ㎐, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (tt, J = 12.5, 3.8 ㎐, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H).
실시예 78: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(펜타플루오로- λ 6 -설파네일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00177
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모페닐설퍼 펜타플루오라이드를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21F5N2O3S에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.14 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.82 (tt, J = 12.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H).
실시예 79: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00178
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-tert-부틸-1-플루오로벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H31FN2O2에 대한 질량 계산치, 386.2; m/z 실측치, 387.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.07 (dd, J = 8.0, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (d, J = 1.0 ㎐, 9H).
실시예 80: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00179
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소부틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O3에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.08 (s, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.02 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.53 - 2.41 (m, 4H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 13.5, 6.8 ㎐, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
실시예 81: (라세미)- (2 s ,4 s )-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00180
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2s,4s)-8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 6)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O3에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.52 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.11 (tt, J = 13.0, 2.2 ㎐, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H).
실시예 82: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00181
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28N2O4에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.05 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 83: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00182
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소부틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O3에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.00 (tt, J = 7.3, 1.3 ㎐, 2H), 6.95 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (dq, J = 13.5, 6.8 ㎐, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
실시예 84: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00183
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28N2O4에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.06 (s, 5H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.50 (dd, J = 12.7, 8.8 ㎐, 2H), 1.93 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 85: (2 s ,4 s )-2-(4-(3,5-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00184
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-m-자일렌을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.32 (d, J = 38.7 ㎐, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.02 (pd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H).
실시예 86: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00185
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.92 (td, J = 8.5, 6.2 ㎐, 1H), 6.79 (td, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.14 (td, J = 13.1, 2.6 ㎐, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.18 (t, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H).
실시예 87: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00186
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 (4-브로모페닐)트라이메틸실란을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H30N2O3Si에 대한 질량 계산치, 386.2; m/z 실측치, 387.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 0.25 (s, 9H).
실시예 88: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00187
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로-2,3-다이메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H25FN2O3에 대한 질량 계산치, 360.2; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.7, 5.7 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.4 ㎐, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.48 (tt, J = 9.9, 2.0 ㎐, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H).
실시예 89: (2 s ,4 s )-2-(4-(2,5-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00188
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 2,5-다이메틸브로모벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.93 (tt, J = 12.1, 3.5 ㎐, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H).
실시예 90: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-에틸-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00189
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-에틸-1-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H25FN2O3에 대한 질량 계산치, 360.2; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.99 (dd, J = 7.3, 2.0 ㎐, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 6H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 91: (2 s ,4 s )-2-(4-(3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00190
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-메틸벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22F2N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.10 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.15 (t, J = 1.7 ㎐, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H).
실시예 92: (2 S* ,4 s ,8 R* )-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00191
초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5 μm 250 x 21 mm; 이동상: 30% MeOH(0.2% TEA를 가짐), 70% CO2)에 의한 (라세미)-(2s,4s)-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 81)의 분리를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O3에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.11 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 2.99 (tt, J = 8.8, 6.6 ㎐, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H).
실시예 93: (2 R* ,4 s ,8 S* )-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00192
초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5 μm 250 x 21 mm; 이동상: 30% MeOH(0.2% TEA를 가짐), 70% CO2)에 의한 (라세미)-(2s,4s)-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 81)의 분리를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O3에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.52 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 13.3, 3.6 ㎐, 1H), 3.11 (tt, J = 13.0, 2.1 ㎐, 1H), 2.98 (tt, J = 8.6, 6.9 ㎐, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
실시예 94: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00193
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이메틸실릴)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H30N2O3Si에 대한 질량 계산치, 386.2; m/z 실측치, 387.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.39 (dt, J = 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dt, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.04 (q, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
실시예 95: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00194
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 (4-브로모페닐)트라이메틸실란을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H32N2O2Si에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 4H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
실시예 96: (2 r ,4 s )-2-(4-(3-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00195
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소부틸벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O2에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
실시예 97: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00196
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-1-tert-부틸-2-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O4에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 7.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 6.62 - 3.07 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 98: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00197
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)브로모벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H).
실시예 99: (라세미)-(2 s ,4 s )-2-(4-(4-( sec -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00198
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(sec-부틸)벤젠을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O3에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.10 (q, J = 8.4 ㎐, 4H), 6.05 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.57 (hept, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 4H), 1.22 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 100: (라세미)-(2 r ,4 s )-2-(4-(4-( sec -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00199
단계 A에서 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(sec-부틸)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O2에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.14 - 7.06 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 13.5, 3.2 ㎐, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.22 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 101: (2 s ,4 s )-2-(4-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00200
단계 B에서 tert-부틸 4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 9)를 사용하여 실시예 4의 단계 B 및 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O3에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.21 - 6.18 (m, 1H), 4.73 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 3H).
실시예 102: (2 s ,4 s )-2-[4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-6-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-7-온.
Figure pct00201
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN2O4에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.3 ㎐, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.4, 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.79 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 2.66 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 1.65 (dd, J = 25.4, 12.0 ㎐, 2H).
실시예 103: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00202
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H).
실시예 104: (2 s ,4 s )-2-(4-(벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00203
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(벤조푸란-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O4에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H).
실시예 105: (2 s ,4 s )-2-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00204
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(2-나프틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.84 - 7.75 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.54 (m, 2H).
실시예 106: (2 s ,4 s )-2-(4-(1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00205
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3O3에 대한 질량 계산치, 353.2; m/z 실측치, 354.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.26 - 6.21 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H).
실시예 107: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00206
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21F3N2O4에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.12 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.77 (tt, J = 12.1, 3.6 ㎐, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H).
실시예 108: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00207
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-메틸설파닐-페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O3S에 대한 질량 계산치, 360.2; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.96 - 3.72 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H).
실시예 109: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-(다이메틸아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00208
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 N,N-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H27N3O3에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.84 - 6.61 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 2H).
실시예 110: (2 s ,4 s )-2-(4-(5-클로로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00209
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21ClN2O4에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.36 - 6.31 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H).
실시예 111: (2 s ,4 s )-2-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00210
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H22N2O3에 대한 질량 계산치, 314.2; m/z 실측치, 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H).
실시예 112: (2 s ,4 s )-2-(4-( p -톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00211
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-메틸페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O3에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H).
실시예 113: (2 s ,4 s )-2-(4-(나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00212
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(나프탄렌-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O3에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H).
실시예 114: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00213
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-플루오로페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21FN2O3에 대한 질량 계산치, 332.2; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H).
실시예 115: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00214
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(3-클로로페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21ClN2O3에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 4H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H).
실시예 116: (2 s ,4 s )-2-(4-( o -톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00215
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(2-메틸페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O3에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 - 7.07 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H).
실시예 117: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-에틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00216
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-에틸페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 6H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 3H).
실시예 118: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00217
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.52 - 7.34 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H).
실시예 119: (2 s ,4 s )-2-(4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00218
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(2-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21FN2O3에 대한 질량 계산치, 332.2; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.24 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H).
실시예 120: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00219
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(3-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21FN2O3에 대한 질량 계산치, 332.2; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H).
실시예 121: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00220
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21ClN2O3에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H).
실시예 122: (2 s ,4 s )-2-(4-( m -톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00221
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(3-메틸페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O3에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H).
실시예 123: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00222
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-메톡시페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O4에 대한 질량 계산치, 344.2; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 2H).
실시예 124: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00223
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-[4-(tert-부틸)페닐]피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H30N2O3에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 125: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00224
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O2에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H).
실시예 126: (2 r ,4 s )-2-(4-(5-클로로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00225
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘을 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.41 - 5.99 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 2H).
실시예 127: (2 r ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00226
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-[4-(tert-부틸)페닐]피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O2에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 128: (2 s ,4 s )-2-(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00227
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-메틸-4-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24N2O3에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 3H).
실시예 129: (2 s ,4 s )-2-(4-(6-클로로벤조[ d ]아이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00228
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤조아이속사졸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20ClN3O4에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.34 (tt, J = 11.0, 3.9 ㎐, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 2H).
실시예 130: (2 s ,4 s )-2-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00229
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21ClN4O4에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H).
실시예 131: (라세미)-(2 s ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00230
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-[4-(tert-부틸)페닐]피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2s,4s)-8-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 6)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.52 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.98 (tt, J = 8.7, 7.0 ㎐, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 13.7, 2.2 ㎐, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 132: (2 S* ,4 s ,8 R* )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00231
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Lux Cellulose 4, 5 μm 250 x 21 mm; 이동상: 50% MeOH, 50% CO2)에 의한 (라세미)-(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 131)의 분리를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.11 (t, J = 13.2 ㎐, 1H), 2.99 (tt, J = 8.7, 6.7 ㎐, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.9, 3.5 ㎐, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 133: (2 R* ,4 s ,8 S* )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00232
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Lux Cellulose 4, 5 μm 250 x 21 mm; 이동상: 50% MeOH, 50% CO2)에 의한 (라세미)-(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 131)의 분리를 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.52 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 13.8, 3.4 ㎐, 1H), 3.11 (tt, J = 13.0, 2.4 ㎐, 1H), 2.99 (tt, J = 8.7, 6.7 ㎐, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 13.7, 2.4 ㎐, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 134: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8,8-다이메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00233
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-[4-(tert-부틸)페닐]피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2s,4s)-8,8-다이메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 7)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H34N2O3에 대한 질량 계산치, 398.3; m/z 실측치, 399.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 13.5, 3.2 ㎐, 2H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
실시예 135: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00234
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
실시예 136: (2 s ,4 s )-2-(4-(벤조[ d ]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00235
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 2-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.97 (dt, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.35 (tt, J = 11.2, 3.9 ㎐, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.02 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H).
실시예 137: (2 s ,4 s )-2-(4-메틸-4-( p -톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00236
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-메틸-4-(p-톨릴)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H26N2O3에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.18 (q, J = 8.3 ㎐, 4H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
실시예 138: (2 s ,4 s )-2-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00237
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-플루오로-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21FN2O3에 대한 질량 계산치, 332.2; m/z 실측치, 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.50 (td, J = 13.2, 2.7 ㎐, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 4H).
실시예 139: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00238
4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-윰 클로라이드 대신에 4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 8)을 사용하여 실시예 4의 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.11 (td, J = 13.1, 2.5 ㎐, 1H), 3.03 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H).
실시예 140: (2 s ,4 s )-2-(4-(4-클로로페닐)-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00239
DMA(876 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)-4-에틸피페리딘 하이드로클로라이드(25.1 mg, 96.4 μmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 15.0 mg, 87.6 μmol), 및 HATU(41.3 mg, 96.4 μmol)의 교반 중인 0 oC 혼합물에 TEA(40 μL, 0.280 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 물로 희석하였다. 역상 HPLC(ACN/H2O, 0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물(25.3 mg, 67.1 μmol, 77% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C20H25ClN2O3에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.39 - 7.29 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 3.95 (tm, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.60 - 2.34 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 0.58 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 141: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00240
DMF(1 mL) 중의 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 20 mg, 0.12 mmol), HATU(50 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA(60 μL, 0.35 mmol)의 용액을 10 분 동안 교반하였다. 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 12, 30 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 하룻밤 교반하였다. 역상 HPLC(Gilson, 0 내지 100% ACN/물, NH4OH 조절제)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물(9.2 mg, 0.24 mmol, 20% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.83 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.90 - 4.56 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 2.86 (m, 3H), 2.77 - 2.37 (m, 5H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.70 - 0.61 (m, 3H).
실시예 142: (2 s ,4 S* )-2-((3 R* ,4 R* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00241
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(Chiralcel OZ 컬럼, 70% CO2, 15% MeOH, 15% iPrOH, 0.2% 아이소프로필아민 용리액)를 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141, 54.4 mg)의 샘플을 분할하여 표제 화합물(20.4 mg, 0.053 mmol, 75% 수율, 100% ee)을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.86 - 4.54 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.42 - 2.85 (m, 4H), 2.83 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.72 - 0.58 (m, 3H).
실시예 143: (2 s ,4 R* )-2-((3 S* ,4 S* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00242
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(Chiralcel OZ 컬럼, 70% CO2, 15% MeOH, 15% iPrOH, 0.2% 아이소프로필아민 용리액)를 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141, 54.4 mg)의 샘플을 분할하여 표제 화합물(21.7 mg, 0.056, 80% 수율, 89% ee)을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.45 - 2.86 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.59 - 2.33 (m, 2H), 2.35 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.65 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 144: (라세미)-(2 r ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00243
(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H34N2O2에 대한 질량 계산치, 382.3; m/z 실측치, 383.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 5.86 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 2.83 (m, 4H), 2.70 - 2.43 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.66 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 145: (라세미)-(2 s ,4 s )-2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00244
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 25)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.08 - 5.70 (m, 1H), 5.14 - 3.56 (m, 2H), 3.38 - 2.43 (m, 6H), 2.26 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.43 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.28 - 1.16 (m, 3H). 생성물은 부분입체 이성질체의 혼합물이다.
실시예 146: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00245
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 28)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 2.87 (m, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 0.68 - 0.63 (m, 3H).
실시예 147: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00246
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 24) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 30)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O4에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδ 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.89 - 4.58 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 0.71 - 0.59 (m, 3H).
실시예 148: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00247
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘(중간체 29)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδ 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 4.96 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.02 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 0.68 - 0.62 (m, 3H).
실시예 149: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00248
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 31)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O4에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.22 - 7.09 (m, 4H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 2.81 (m, 4H), 2.77 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 3H).
실시예 150: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00249
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘(중간체 32)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22F4N2O4에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 4.89 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.62 (m, 1H), 3.41 - 2.86 (m, 4H), 2.73 - 2.42 (m, 4H), 2.22 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 3H).
실시예 151: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00250
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘(중간체 33)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.94 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 2.90 (m, 4H), 2.79 - 2.40 (m, 4H), 2.24 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 3H).
실시예 152: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00251
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘(중간체 10)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O3에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 4.89 - 4.58 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 2.86 (m, 4H), 2.76 - 2.41 (m, 7H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 0.68 - 0.55 (m, 3H).
실시예 153: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00252
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘(중간체 34)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25F3N2O3에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 4.90 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.94 - 3.62 (m, 1H), 3.43 - 2.89 (m, 4H), 2.74 - 2.42 (m, 7H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 0.67 - 0.61 (m, 3H).
실시예 154: (라세미)-(2 s ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00253
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘(중간체 24)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H28N2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.81 - 5.64 (m, 1H), 4.90 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.94 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.43 (m, 5H), 2.27 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 0.78 - 0.64 (m, 3H).
실시예 155: (라세미)-(2 r ,4 S )-2-((3 R ,4 R )-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00254
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 라세미 시스-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘(중간체 24)을 사용하고 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H30N2O2에 대한 질량 계산치, 402.2; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 4.92 - 4.58 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 1H), 3.42 - 2.90 (m, 3H), 2.76 - 2.00 (m, 11H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 0.70 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 156: (2 s ,4 R *)-2-((2 S *,4 R *)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00255
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 26)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 컬럼, 70% CO2, 30% MeOH 용리액, 이어서 CHIRACEL OJ-H 컬럼, 93% CO2, 7% MeOH 용리액)에 의해 2회 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.39 (d, J = 98.3 ㎐, 1H), 3.01 (q, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.48 (tdd, J = 12.2, 10.3, 3.8 ㎐, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 157: (2 s ,4 S *)-2-((2 R *,4 S *)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00256
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 26)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 컬럼, 70% CO2, 30% MeOH 용리액, 이어서 CHIRACEL OJ-H 컬럼, 93% CO2, 7% MeOH 용리액)에 의해 2회 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.02 (p, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.77 (ddt, J = 12.1, 7.5, 1.5 ㎐, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 158: (2s,4 S* )-2-((2 R* ,4 R* )-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00257
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 26)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 컬럼, 70% CO2, 30% MeOH 용리액, 이어서 CHIRACEL OJ-H 컬럼, 93% CO2, 7% MeOH 용리액)에 의해 2회 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 5.12 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.23 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.19 (m, 3H).
실시예 159: (2s,4 R* )-2-((2 S* ,4 S* )-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00258
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 26)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 컬럼, 70% CO2, 30% MeOH 용리액, 이어서 CHIRACEL OJ-H 컬럼, 93% CO2, 7% MeOH 용리액)에 의해 2회 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.32 - 6.14 (m, 1H), 5.16 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.21 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 2.84 (m, 3H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.49 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 3H).
실시예 160: (2 s ,4 S* )-2-((3 R* ,4 R* )-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00259
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(Lux-3 Cellulose 컬럼, 55% CO2, 45% MeOH 용리액)를 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 154, 76 mg)의 샘플을 분할하여 표제 화합물(28 mg, 0.053 mmol, 74% 수율, 100% ee)을 얻었다. MS (ESI): C25H28N2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 7H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 4.92 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.95 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 2.90 (m, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 0.71 - 0.67 (m, 3H).
실시예 161: (2 s ,4 R* )-2-((3 S* ,4 S* )-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00260
키랄 초임계 유체 크로마토그래피(Lux-3 Cellulose 컬럼, 55% CO2, 45% MeOH 용리액)를 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 154, 76 mg)의 샘플을 분할하여 표제 화합물(28.9 mg, 0.053 mmol, 76% 수율, 100% ee)을 얻었다. MS (ESI): C25H28N2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 4.90 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.96 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 2.91 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 3H).
실시예 162: (라세미)-(2 s ,4 R )-2-((2 S ,4 S )-4-(3-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00261
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 27)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(IG 컬럼, 40% MeOH, 60% CO2, 0.1% 다이에틸아민 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.55 (m, 1H), 3.37 - 2.83 (m, 3H), 2.80 - 2.43 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 12H).
실시예 163: (2 s ,4 R* )-2-((2 S* ,4 R* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00262
(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 145)의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(OJ-H 컬럼, 15% EtOH, 85% CO2 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 164: (2 s ,4 S* )-2-((2 R* ,4 R* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00263
(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 145)의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(OJ-H 컬럼, 15% EtOH, 85% CO2 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 5.09 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.19 - 3.52 (m, 1H), 3.32 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.42 (m, 4H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 12H).
실시예 165: (2 s ,4 S* )-2-((2 R* ,4 S* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00264
(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 145)의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(OJ-H 컬럼, 15% EtOH, 85% CO2 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 166: (2 s ,4 R* )-2-((2 S* ,4 S* )-4-(4-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00265
(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 145)의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(OJ-H 컬럼, 15% EtOH, 85% CO2 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.91 - 5.65 (m, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 4.19 - 3.48 (m, 1H), 3.34 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.43 (m, 4H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 12H).
실시예 167: (2 s ,4 R* )-2-((2 S* ,4 R* )-4-(3-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00266
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 27)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(IG 컬럼, 40% MeOH, 60% CO2, 0.1% 다이에틸아민 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.49 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 168: (2 s ,4 S* )-2-((2 R* ,4 S* )-4-(3-( tert -부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00267
라세미 시스-3-메틸-4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(중간체 23) 대신에 4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘(중간체 27)을 사용하여 라세미 (2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 141)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(IG 컬럼, 40% MeOH, 60% CO2, 0.1% 다이에틸아민 용리액)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C23H32N2O3에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.03 (p, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 3H), 2.50 (tdd, J = 12.0, 10.0, 3.4 ㎐, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.32 (d, J = 1.5 ㎐, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 169: (2 s ,4 s )-2-(4-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
Figure pct00268
단계 A: tert -부틸 4-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 플라스크 내에서 N2 하에, 2-브로모-6-tert-부틸피리딘(144 mg, 0.639 mmol)을 무수 THF(2.5 mL)에 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 n-BuLi(0.37 mL, 0.590 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1-Boc-4-피페리돈(100 mg, 0.492 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. rt로 가온한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭(quenching)하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. FCC(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(115 mg, 70% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C19H30N2O3에 대한 질량 계산치, 334.2; m/z 실측치, 335.3 [M+H]+.
단계 B: tert -부틸 6-( tert -부틸)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2' H )-카르복실레이트. 0℃로 냉각된 피리딘(0.75 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.149 mmol)의 용액에 DMAP(1.9 mg, 0.0150 mmol) 및 티오닐 클로라이드(21 μL, 0.299 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C19H28N2O2에 대한 질량 계산치, 316.2; m/z 실측치, 317.3 [M+H]+.
단계 C: tert -부틸 4-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트. EtOH(1.5 mL) 중의 tert-부틸 6-(tert-부틸)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(47 mg, 0.149 mmol)의 용액에 Pd/C(16 mg, 0.0149 mmol, 10 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite®를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 생성되는 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C19H30N2O2에 대한 질량 계산치, 318.2; m/z 실측치, 319.3 [M+H]+.
단계 D: 2-( tert -부틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘. HCl(EtOH 중의 1.25 M, 1.2 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(47 mg, 0.148 mmol)의 용액을 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 생성되는 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C14H22N2에 대한 질량 계산치, 218.2; m/z 실측치, 219.2 [M+H]+.
단계 E: (2 s ,4 s )-2-(4-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. DMF(0.70 mL) 중의 2-(tert-부틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘(37 mg, 0.170 mmol) 및 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 26 mg, 0.155 mmol)의 용액에 DIPEA(0.10 mL, 0.590 mmol) 및 HATU(63 mg, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하고, RP-HPLC(물 중의 20 mM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(36 mg, 66% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C21H29N3O3에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 0.8 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 7.6, 0.8 ㎐, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.90 (tt, J = 11.3, 3.8 ㎐, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
생물학적 데이터
MGL의 시험관 내 활성을 측정하기 위해 사용된 검정은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15; 318(2): 270-5.)]에 기재된 또 다른 세린 하이드롤라아제(FAAH)에 대해 사용된 검정으로부터 조정된다. 검정은 시험 화합물과 HeLa 세포로부터의 내인성 발현된 MGL의 조합, [글리세롤-1,3-3H]-올레오일 글리세롤의 첨가, 1시간 동안 배양, 이후 활성화된 탄소 필터를 통과하게 되는 절단된 [1,3-3H]-글리세롤의 양 측정으로 이루어진다. 탄소 필터를 통과하는, 분리되고 삼중수소화된 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.
이러한 검정에 대한 표준 조건은 1시간 동안 시험 화합물 및 HeLa 세포로부터의 인간 MGL과 300 nM [글리세롤-1,3-3H]-올레오일 글리세롤을 조합하고, 이후 반응은 활성탄을 통해 여과되고, 삼중수소는 통과하는 흐름 내에서 측정된다. 스크리닝 모드에서 시험 화합물 농도는 10 μM인 한편, IC50 검정에서 최고 화합물 농도는 경험적으로 결정된다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질현탁액에서 주된 하이드롤라아제이다.
[표 3]
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00280

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 O이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3은
    (i) 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬-OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SC1-6알킬, SF5, Si(CH3)3, NRaRb, C3-6사이클로알킬, OC3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(여기서 각각의 사이클로알킬, 페닐, 또는 피리딜은 1 또는 2개의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 할로기로 임의로 치환되거나; 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 고리 치환체가, 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 모노사이클릭 C5-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 할로기로 임의로 치환되고;
    여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임);
    (ii) C1-4알킬 또는 할로로 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
    (iii) C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 할로로 임의로 치환된 C3-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, F, 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택된다.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00281

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 O이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3은
    (a) 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, C3-6사이클로알킬, OC3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및 CH3으로 치환된 C3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b) C1-6알킬로 치환된 피리딜; 나프틸;
    Figure pct00282

    Figure pct00283
    및
    Figure pct00284

    로부터 선택되고;
    R4는 H, F, 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH2인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 H인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 CH3인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 H이고 R2b가 CH3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐; 또는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, Si(CH3)3, SF5, N(CH3)2, C3-6사이클로알킬, CH3으로 치환된 C3-6사이클로알킬, OC3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, 또는 Si(CH3)3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00285

    Figure pct00286
    또는
    Figure pct00287
    인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R3이 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 또는 3-(1-메틸사이클로프로필)페닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, F, CH3, 또는 CH2CH3인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 각각 H인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 CH3이고 R5b가 H인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 H이고 R5b가 CH3인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00288
    가
    Figure pct00289
    인, 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00290
    가
    Figure pct00291
    인, 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00292
    가
    Figure pct00293
    인, 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00294
    가
    Figure pct00295
    인, 화합물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00296
    가
    Figure pct00297
    인, 화합물.
  22. 하기로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체:
    (2s,4s)-2-(4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(다이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-사이클로부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,3-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,5-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-아이소프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-아이소프로폭시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(1H-인덴-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(6-(tert-부틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-사이클로프로필페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-페녹시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)-4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(다이플루오로메톡시)-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(다이플루오로메톡시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)-4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(2-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-사이클로프로폭시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(펜타플루오로- λ6-설파네일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(펜타플루오로- λ6-설파네일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)- (2s,4s)-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3,5-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2,5-다이메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-에틸-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2S*,4s,8R*)-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2R*,4s,8S*)-8-메틸-2-(4-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-(트라이메틸실릴)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(3-아이소부틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4s)-2-(4-(4-(sec-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2r,4s)-2-(4-(4-(sec-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-[4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-6-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(다이메틸아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(5-클로로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(o-톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-에틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(m-톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(5-클로로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(6-클로로벤조[d]아이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2S*,4s,8R*)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2R*,4s,8S*)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8-메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-8,8-다이메틸-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-메틸-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-클로로페닐)-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-3-메틸-4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2r,4S)-2-((3R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((3R*,4R*)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((3S*,4S*)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (라세미)-(2s,4R)-2-((2S,4S)-4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((2R*,4R*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((2S*,4S*)-4-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4R*)-2-((2S*,4R*)-4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4S*)-2-((2R*,4S*)-4-(3-(tert-부틸)페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및
    (2s,4s)-2-(4-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
  23. 하기로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체:
    (2s,4s)-2-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2s,4s)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (2r,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및
    (2s,4s)-2-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (IA)]
    Figure pct00298

    상기 식에서,
    R3은
    (a) 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6할로알킬, Si(CH3)3, C3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 CH3으로 치환된 C3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b)
    Figure pct00299
    로부터 선택되고;
    R5b는 H 또는 CH3이다.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (IB)]
    Figure pct00300

    상기 식에서,
    R2a 및 R2b는 H 및 CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R3은
    (a) 페닐; Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, O-사이클로프로필, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및
    Figure pct00301
    로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b)
    Figure pct00302

    Figure pct00303
    및
    Figure pct00304
    로부터 선택되고;
    R4는 H, F, CH3, 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
    R5a는 H 또는 CH3이고;
    R5b는 H 또는 CH3이다.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (IC)]
    Figure pct00305

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 O이고;
    고리 A는
    Figure pct00306

    Figure pct00307
    및
    Figure pct00308
    로부터 선택된다.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 (ID)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (ID)]
    Figure pct00309

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 O이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    Rb는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C(CH3)2OH, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, SCH3, SF5, Si(CH3)3, N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, O-사이클로프로필, 페닐, O-페닐, O-피리딜, 및
    Figure pct00310
    로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R4는 H, F, CH3, 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
    R5a는 H 또는 CH3이고;
    R5b는 H 또는 CH3이다.
  28. (A) 제1항, 제2항, 또는 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및
    (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 화합물이 제22항의 화합물인, 약제학적 조성물.
  30. MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항, 제2항, 또는 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애, 또는 병태가 통증, 정신의학적 병태, 신경학적 병태, 암, 및 안구 병태로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애, 또는 병태가 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군, 및 양극성 장애로부터 선택되는, 방법.
  33. 제30항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애, 또는 병태가 염증성 통증인, 방법.
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