KR20220158785A

KR20220158785A - 모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아미노사이클로부탄

Info

Publication number: KR20220158785A
Application number: KR1020227037062A
Authority: KR
Inventors: 마이클 케이. 아메릭스; 파블로 가르시아-레이나가
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2020-03-26
Filing date: 2021-03-25
Publication date: 2022-12-01
Also published as: MX2022011904A; US11919870B2; US20210317094A1; BR112022019178A2; CA3176113A1; CN115335365B; US20240208914A1; WO2021191391A1; JP2023518556A; CN115335365A; US11512059B2; AU2021240349A1; US20230331686A1; EP4126825A1

Abstract

화학식 (I)의 아미노사이클로부탄 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 MGL 조절과 관련된 질환 상태, 장애 및 병태, 예를 들어 통증, 정신의학적 장애, 신경학적 장애(주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐증 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군 및 양극성 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 암 및 안과 병태와 관련된 것들을 치료하는 방법을 포함한, 이들을 사용하는 방법: (상기 식에서 X, R¹, R^2a, R^2b, R³ 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같음).

Description

모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아미노사이클로부탄

본 발명은 MGL 조절 특성을 갖는 특정 아미노사이클로부탄 화학물질, 이러한 화학물질을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화학물질을 제조하는 화학적 방법, 및 대상체, 특히 인간에서의 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

대마(Cannabis sativa) 및 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 엔도칸나비노이드 시스템은 2개의 G-단백질 커플링된 수용체, 즉, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1)(문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 2형(CB2)(문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])으로 이루어진다. CB1 수용체는 뇌에서 발현되는 가장 풍부한 G-단백질 커플링된 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근의 말초에서도 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 주로, 단핵구와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 및 특정 병태(염증) 하에서, 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]), 및 골격근에서(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 발현된다.

1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)은 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 이후, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)도 또한 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 엔도칸나비노이드 시스템에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리학적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 2002, Feb-Mar, 66(2-3):173-92]). 엔도칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체에 대한 완전 작용제인 반면에, 아난드아미드는 두 수용체에 대한 부분적 작용제이다(문헌[Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5):405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 엔도칸나비노이드는 역행성 메커니즘을 통해 신호를 보낸다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성된 후, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707]). 모노아실글리세롤 리파아제(MGLL, 또한 MAG 리파아제 및 MGL로도 알려짐)는 중추 신경계(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol. 2009 Jan;5(1):37-44]; 문헌[Schlosburg et al, Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]) 및 말초 조직(문헌[(Long et al., Chem Biol., 2009 Jul 31;16(7):744-53])에서 2-AG를 아라키돈산과 글리세롤로 분해하는 세린 가수분해효소이다. 아난드아미드는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용성 형태와 막 결합 형태 둘 모두로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, Aug 6;99(16):10819-24]). 뇌에서 MGL은 시냅스전 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol Pharmacol., 2009, Dec;76(6):1220-7]) 및 성상세포(문헌[Walter et al., J Neurosci., 2004, Sep 15;24(37):8068-74])에서 높은 CB1 수용체 밀도와 관련된 영역 내에 위치한다. 야생형 대조군에 비해, MGL 발현의 유전적 제거는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌의 2-AG 수준을 10배 증가시킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]).

따라서, MGL 조절은 칸나비노이드 시스템을 촉진시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은 엔도칸나비노이드가 활발하게 생성되는 뇌 영역만이 조절되어, 외인성 CB1 작용제와 관련된 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 것이다. 동물에서 공유 결합 억제제에 의한 MGL의 약리학적 불활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고 CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항통각, 불안완화 및 항염증 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan, 5(1):37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9):498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol Psychiatry., 2017, Oct 1, 82(7):488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]; 문헌[Patel et al. Neurosci Biobehav Rev., 2017, May, 76(Pt A):56-66]; 문헌[Betse et al., Transl Psychiatry., 2018, Apr 26, 8(1):92]). 2-AG 신호전달을 종결하는 데 있어서의 MGL의 역할 이외에도, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경성 염증에 대한 CB1/2 비의존성 작용을 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science., 2011, Nov 11;334(6057):809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 외상성 뇌 손상(문헌[Katz et al., J Neurotrauma., 2015, Mar 1;32(5):297-306]; 문헌[Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab., 2015, Mar 31;35(4): 443―453]), 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 포함한 신경 퇴행(문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, Jun 28, 1(6):617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, Aug 15, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, Nov 29, 2(5):1329-39]), 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌[Nomura et al., Science, 2011, Nov 11, 334(6057), 809-13]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem Int., 2017, Nov, 110:14-24]), 근위축성 축삭경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, Sep 15, 124:157-169]), 다발성 경화증(문헌[Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, Dec 8, 53(50):13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]), 헌팅턴병(Huntington's disease)(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056―2063]), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome) 및 뇌전증 중첩증(문헌[Terrone et al., Epilepsia., 2018, Jan, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol Dis., 2015, May;77:238-45])의 동물 모델에서의 전염증성 프로스타노이드 신호전달의 감소를 유발한다.

따라서, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은, 칸나비노이드 시스템을 촉진시키고, 전염증성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, 광범위한 복합 질환의 치료를 위한 강력한 치료법을 제공한다. 중요한 것은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 작용제에서 관찰되는 신경행동 효과의 모든 스펙트럼을 일으키지는 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J Med Chem., 2017, Jan 12, 60(1), 4-46; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9), 492-7]).

엔도칸나비노이드 활동저하(hypoactivity)는 우울증, 불안, 및 외상후 스트레스 장애의 치료에 대한 위험 인자이다. 수천 년간의 대마의 인간 사용과, 인간이 엔도칸나비노이드 길항제인 리모나번트(rimonabant)로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 수준은 주요 우울증을 갖는 개체에서 감소한다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry., 2008, Mar; 41(2): 48―53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology., 2009, Sep; 34(8): 1257―1262]). 낮은 순환 2-AG 수준은 우울증 이환율을 예견한다(문헌[Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90]). 순환 2-AG 감소가 외상후 스트레스 장애(PTSD) 환자에서 발견되었다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 저하된 순환 2-AG 수준을 나타내었으며, 이는 긍정적인 감정의 척도의 감소의 시작과 상관관계가 있었다(문헌[Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97]). CB1 수용체 역작용제/길항제인 리모나번트는 중증 우울증 및 자살 관념(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분 장애, 불안, PTSD, 자폐증 스펙트럼 장애 및 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome)의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Folkes et al., J Clin Invest. 2020;130(4):1728-1742], 문헌[Jung et al., Nature Communications, 2012, 3, 1080]; 문헌[Wang et al., Mol Psychiatry, 2018 August, 23(8): 1798―1806]).

칸나비노이드 수용체 작용제는 통증, 경직, 구토, 및 식욕부진을 치료하는데 임상적으로 사용된다(문헌[Di Marzo, et al., Annu Rev Med., 2006, 57:553-74]; 문헌[Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., 2009, Jun;13(3):321-31]). 따라서, MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제도 이러한 적응증에 잠재적으로 유용하다. MGL은 유독한 화학적, 염증성, 열적 및 신경병성 통증의 동물 모델에서 CB1 의존성 항통각 효과를 발휘한다(문헌[Guindon et al., Br J Pharmacol., 2011, Aug;163(7):1464-78]; 문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan;5(1):37-44]). MGL 차단은 좌골 신경의 만성 수축 손상을 입은 마우스에서 기계적 그리고 아세톤 유도성 냉이질통을 감소시킨다(문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]). MGL 억제는 내성 저하, 변비, 및 칸나비미메틱(cannabimimetic) 부작용을 수반하는 아편제 절약 이벤트(opiate-sparing event)를 일으킨다(문헌[Wilkerson et al., J Pharmacol Exp Ther., 2016, Apr;357(1):145-56]). MGL 차단은 염증성 장질환의 모델에서 예방 효과가 있다(문헌[Alhouayek et al., FASEB J., 2011, Aug;25(8):2711-21]). MGL 억제는 또한 화학요법 유도성 신경병증의 마우스 모델에서 파클리탁셀 유도성 침해수용성 거동 및 전염증성 마커를 역전시킨다(문헌[Curry et al., J Pharmacol Exp Ther., 2018, Jul;366(1):169-18]). MGL 억제제는 또한 간질성 방광염과 같은 방광의 만성 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Chinnadurai et al., 2019, Oct; 131: 109321]).

2-AG 가수분해의 억제는 항증식 활성 및 전립선암 세포 침윤의 감소를 달성한다(문헌[Nithipatikom et al., Cancer Res., 2004, Dec 15, 64(24):8826-30]; 문헌[Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, Jul 15,332(4):1028-33]; 문헌[Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, Feb, 94(1-2):34-43]). MGL은 침습성이 강한 인간 암 세포 및 원발성 종양에서 상향 조절되며, 이 곳에서 이것은 암의 악성도를 높이는 발암성 신호전달 지질의 합성을 위해 유리 지방산의 지방 분해 공급원을 제공하는 독특한 역할을 한다. 따라서, 매개된 엔도칸나비노이드 신호전달에서의 MGL의 생리학적 역할을 넘어, 암에서의 MGL은 악성 인간 암 세포에서 친종양 형성(protumorigenic) 신호전달 지질의 합성을 위한 지방산 전구체 풀(pool)을 조절하는데 뚜렷한 역할을 한다.

MGL 차단은 뒤쥐(shrew)에서의 구토의 염화리튬 모델에서 구토 억제 및 메스꺼움 억제 효과를 나타낸다(문헌[Sticht et al., Br J Pharmacol., 2012, Apr, 165(8):2425-35]).

MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제는 아편제의 약물 의존성을 조절하는 데 유용할 수 있다. MGL 차단은 마우스에서 날록손-유발 모르핀 금단 증상의 강도를 감소시킨다. MGL 차단은 또한 모르핀 의존성 마우스에서 자발적 금단 징후를 약화시켰다(문헌[Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., 2011, Oct, 339(1):173-85]).

MGL 조절제는 또한 녹내장 및 안압 상승으로 인한 질환 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안구 병태의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50]).

본 발명의 실시형태는 화학물질, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 제조 및 정제하는 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 본 발명의 화학물질을 사용하여 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.

본원은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체를 기재한다:

상기 식에서,

X는 CH₂ 또는 O이고;

R¹은 H이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R³은 하기 (i) 내지 (iii)로부터 선택되고:

(i) 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬-OH, OC_1-6알킬, OC_1-6할로알킬, SC_1-6알킬, SF₅, Si(CH₃)₃, NR^aR^b, C_3-6사이클로알킬, OC_3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 - 여기서 각각의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜은 1개 또는 2개의 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로기로 선택적으로 치환됨 -; 또는 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 고리 치환기가 부착된 원자와 함께 취해져 융합된 모노사이클릭 C_5-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 각각의 고리는 1개 또는 2개의 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로기로 선택적으로 치환됨 -;

상기 식에서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬임;

(ii) C_1-4알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및

(iii) C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_3-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬;

R⁴는 C_1-6알킬이다.

일부 실시형태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체를 기재하며:

상기 식에서,

X는 CH₂ 또는 O이고;

R¹은 H이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 H이고;

R³은 C_1-6알킬(선택적으로 C_3-6알킬); C_3-6사이클로알킬; 벤질; 페닐; 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일; 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일로부터 선택되고;

R⁴는 C_1-6알킬이다.

본원에 사용되는 용어 "포함하는(including, comprising)" 및 "함유하는(containing)"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.

특정 사용 사례에서 구체적으로 제한되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬에 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 통상의 기술 및 본원에 제시된 교시내용을 고려하여, 전술된 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다. "C₁-₆알킬"은 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C₁-₄알킬"은 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 물질을 포함한다:

,

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용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

용어 "할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "C₁-₄ 할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬"기의 예는 트라이플루오로메틸(CF₃), 다이플루오로메틸(CF₂H), 모노플루오로메틸(CH₂F), 펜타플루오로에틸(CF₂CF₃), 테트라플루오로에틸(CHFCF₃), 모노플루오로에틸(CH₂CH₂F), 트라이플루오로에틸(CH₂CF₃), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF₃)₂), 및 당업계의 통상의 기술 및 본원에 제시된 교시내용을 고려하여, 전술된 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자 및 적어도 하나의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 모든 질소 원자는 선택적으로, 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 포함한다.

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본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며, 선택적으로 또 다른 고리(방향족 또는 헤테로방향족)에 융합될 수 있는, 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이크로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

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용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다(아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).

용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:

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용어 "2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일"은 하기 모이어티를 나타낸다:

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용어 "바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일"은 하기 모이어티를 나타낸다:

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용어 "5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일"은 하기 모이어티를 나타낸다:

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당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴 기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.

용어 "가변 부착점"은 특정 기가 구조 내의 하나 초과의 대안적인 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 상기 부착은 항상 고리 원자 중 하나 상의 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은, 하기 예시들에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.

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당업자는, 특정 고리에 대해 하나 초과의 이러한 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기의 결합은 다른 것들 모두와 무관하다는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.

본원에 제시된 화학식은 해당 구조식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물뿐만 아니라 특정 변이체 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 제시된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물이 이러한 화학식의 범위 내에 속하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본원에 제시된 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 이의 거울상 이성질체 중 하나 이상, 이의 부분입체 이성질체 중 하나 이상 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 게다가, 본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 (그 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.

입체 중심에서의 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 상기 입체 중심이 순전히 R-배치임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 상기 입체 중심이 순전히 S-배치임을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "RS"는 R-배치와 S-배치의 혼합으로서 존재하는 입체 중심을 지칭한다.

입체 결합 표기 없이 도시된 1개의 입체 중심을 함유하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 입체 결합 표기 없이 도시된 2개의 입체 중심을 함유하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 도시된 2개의 입체 중심을 갖는 화합물은, 도시된 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 도시된 비표지 입체 중심은 R-배치와 S-배치의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 도시된 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.

본원에서의 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 언급된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본원에서의 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는, 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하고; R-COO-(sol)는, 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되는지 여부에 상관없이, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예를 들어 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "물질을 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은, 이러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 이러한 물질의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "물질과 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은, (a) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 이러한 물질의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 이러한 물질과 (b) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 이러한 물질이, 예를 들어 수성 환경 내에 존재하는 경우, 화합물 R-COOH가 이러한 동일한 매질 중에 존재하며, 따라서 상기 물질은 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 이의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일 뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민의 것들, 및 상기 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이와 관련하여 본원은 추가의 예를 제공하지 않는데, 이는 특정 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문이다.

본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위체로 표지된 형태도 나타내도록 의도된다. 동위체로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 천연 존재비를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위체의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위체, 예를 들어 각각, ²H(또는 화학 기호 D), ³H(또는 화학 기호 T), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I가 포함된다. 이러한 동위체로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 ¹⁴C를 사용함), 반응 속도론 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 포함한 검출 또는 이미징 기술[예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, ²H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위체로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 높은 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위체로 표지된 본 발명의 화합물은, 동위체로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위체로 표지된 시약으로 치환함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

본원에 제시된 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 이러한 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은, 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.

용어 "C_n-m알킬"은, 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족 사슬을 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 사슬의 탄소 구성원의 총수는 N이다.

동일한 복수의 치환기가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환기 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환기 지정에 대하여 독립적으로 이루어지도록 의도된다. 제한으로서가 아니라 예로서, Q 및 R기가 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 독립적으로 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은, 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련한 예시적인 청구항 기재는 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F이다", 또는 "Q 및 R은 각각 H 및 F로부터 독립적으로 선택된다"일 것이다.

달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하도록 의도된다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.

다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭하는 경우, 본원은 쯔비터이온 화합물을 포함한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 이들의 동의어인 쯔비터이온성 화합물(들)과 같은 용어는, 널리 공지되어 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은, 분자 물질의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온성 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로, 이러한 화합물은 용어 "분자내 염(inner salt)"으로 지칭기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "쌍극성 이온(dipolar ion)"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 ⁺H₃NCH₂COO^-로 존재한다. 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에 있어서, 쯔비터이온, 쯔비터이온성 화합물, 분자내 염, 및 쌍극성 이온은, 임의의 경우에서 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 속한다. 당업자에 의해 인식될 각각의 및 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련된 쯔비터이온성 화합물의 구조는 본원에 명시적으로 제시되지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 특정 화합물의 다양한 형태를 유도하는 특정 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련한 추가의 예는 본원에 제공되지 않는다.

본원에 제시된 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은, 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.

치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, 치환기 S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나인 경우, 이들 지정은, S¹ _예가 S₁이고, S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₁이고, S² _예가 S₄인 선택; S¹ _예가 S₂이고, S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₂이고, S² _예가 S₄인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 제시된 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S¹ _예는 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, S² _예는 S₃ 및 S₄ 중 하나임"이 간결함을 위해 본원에서 사용되지만, 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 전술된 첫 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.

또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 하나 초과의 지정이 제시되는 경우, 본 발명의 실시형태는, 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나인 것으로 본원에 기재된 경우, 이러한 목록은 S_예가 S₁이고; S_예가 S₂이고; S_예가 S₃이고; S_예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고; S_예가 S₁ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₂ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 이들 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S_예는 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나임"이 간결함을 위해 본원에서 사용되지만, 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 전술된 두 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.

명명법 "C_i-C_j"(여기서, j > i임)는, 본원에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함한 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 지칭하도록 의도된다. 예로서, 용어 C₁-C₃은 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C₁)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C₂)을 갖는 실시형태 및 3개의 탄소 구성원(C₃)을 갖는 실시형태를 지칭한다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하도록 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.

화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 유형 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트가 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예를 들어 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들어 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본원에 예로서 제시된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본원에 예로서 제시된 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.

본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 이러한 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화학물질의 사용을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 MGL 조절제는 억제제이며, 본원에 기재된 것들과 같은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체에 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

따라서, 본 발명은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상체에게 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하도록 의도된다. 치료는 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예를 들어 인간을 지칭한다.

용어 "조성물"은 치료적 유효량의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.

용어 "MGL 억제제"는, MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하도록 의도된다. 용어 "MGL-조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태를 포함한, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는 데 사용된다. 본 발명은 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태와 관련된 질환, 병태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 MGL 조절제를 투여함으로써, 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태와 관련된 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화시키거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.

달리 언급되지 않는 한, (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 지칭하는 경우에) 본원에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"은 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 발현의 예방을 포함한다.

본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 제제가 투여된다. "치료적 유효량"은 일반적으로, 지정된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 유도하기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 및 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상체의 이전의 또는 현행 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 유효 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 용량에 대한 예시적인 범위는 단일 또는 다중 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID 또는 양식에서 요구하는 대로)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.

대상체의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지, 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 완화되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상체는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 하기에 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 상기 추가의 활성 성분은 본 발명의 적어도 하나의 화합물과, 본 발명의 활성 제제와 별도로 공동-투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 이러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 MGL 조절과 관련된 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어 상기 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 MGL 억제제 또는 화합물이다. 상기 조합은 (예를 들어, 본 발명에 따른 제제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 상기 조합에 포함시킴으로써) 효능을 증가시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.

표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.

본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 제제를 포함한다.

약제학적 조성물에 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비독성이고, 생물학적으로 용인되고, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예를 들어 약리학적 조성물에 첨가되거나, 그렇지 않으면 제제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질이다. 이러한 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

활성제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 공지되어 있거나 이용가능하게 되어 있는 배합 기술 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.

상기 제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 70-㎏ 인간에 대해, 용량을 산출하도록 활성 제제가 제형화할 수 있으며, 적절한 용량에 대한 예시적인 범위는 단일 또는 다중 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일이다.

경구용 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은, 상용성인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분 글리콜산 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 상기 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산 글리세릴 또는 다이스테아르산 글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클을 사용한 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 제제는, 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다중-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐, 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위의 제제이다.

국소 투여의 경우, 상기 제제는, 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%의 약물, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 농도로, 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 활성 제제는 대안적으로, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형으로, 비강 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 활성 제제를 투여하는 단계를 포함하는, MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유류 및 인간을 포함한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 통증, 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태를 유발하는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다. 보다 특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는, 염증성 통증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체를 투여함으로써, 염증성 통증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다.

1) 통증

염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염을 포함한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민 / 과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉피부염/과민증 및/또는 피부 알레르기, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 양성 전립성 비대증 및 비강 과민증(nasal hypersensitivity)을 포함한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 내장 과민성이 증가된 염증성 내장성 통각과민의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시형태에서, 본 발명은 열, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 신경병성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차 신경통, 외음부통, 비디언 신경통(vidian neuralgia) 또는 화학요법에 의한 신경병증을 포함한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.

신경병성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 포함한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

2) 정신의학적 장애

정신의학적 장애의 예에는 사회 불안, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 신경증, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애와 같은 불안뿐만 아니라 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 산후 우울증, 조울증 및 양극성 우울증과 같은 우울증이 포함되지만 이에 제한되지 않으며, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 정동 장애는 양극성 장애 I형 우울증, 경조증, 조증 및 혼합 형태; 양극성 장애 II형; 단일 우울증 삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 경도 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애, 산후발병 우울 장애(depressive disorder with postpartum onset), 정신병 증상을 동반한 우울 장애(depressive disorders with psychotic symptom)와 같은 우울 장애; 순환 기분 장애, 기분 저하증, 정상 기분(euthymia)과 같은 지속성 기분 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신병; 및 자폐증 스펙트럼 장애, 및 아스퍼거 증후군과 같은 발달 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

3) 신경학적 장애

신경학적 장애의 예에는 떨림, 운동장애, 근육긴장이상, 경직, 뚜렛 증후군; 시신경척수염, 파킨슨병; 알츠하이머병; 노인성 치매; 헌팅턴병; 간질/발작성 질환 및 수면 장애가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

4) 암

암의 예에는 양성 피부 종양, 전립선 종양, 난소 종양 및 뇌종양(교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 희소돌기아교세포종, 신경상피종, 골단 종양(epiphyseal tumor), 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

5) 안구 병태

안구 병태의 예에는 고안압증, 녹내장, 변성 및 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 세포자멸사가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다른 실시형태는, 치료적 유효량의, 본 발명의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 MGL 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상체에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.

화학식 (I)의 일부 실시형태에서, X는 CH₂이다. 일부 실시형태에서, X는 O이다.

일부 실시형태에서, R³은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R³은

,

, 또는

이다. 일부 실시형태에서, R³은

이다. 일부 실시형태에서, R³은 벤질, 페닐, 또는 F, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, OCH₃, 사이클로프로필, CF₃으로 치환된 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R³은 하기이다:

일부 실시형태에서, R ³ 은 3,5-다이메틸페닐, 3-에틸-5-메틸페닐, 4-에틸-3-메틸페닐, 3-아이소프로필페닐, 또는 3-tert-부틸페닐이다.

일부 실시형태에서, R³은 페닐; 또는 Cl, F, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(CH₃)₂OH, OC_1-6알킬, OC_1-6할로알킬, SCH₃, Si(CH₃)₃, SF₅, N(CH₃)₂, C_3-6사이클로알킬, CH₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬, OC_3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R ³은 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6알킬, OC_1-6할로알킬, SCH₃, SF₅, 또는 Si(CH₃)₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R³은 벤질; tert-부틸; 사이클로헥실; 1-메틸사이클로프로필 또는 1-트라이플루오로메틸사이클로프로필로 치환되거나, 또는 사이클로부테닐 또는 사이클로헥세닐 고리와 융합된 페닐; 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피리딜; tert-부틸로 선택적으로 치환된 피리미디닐; 또는 tert-부틸로 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다. 일부 실시형태에서, R³은 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R³은 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐이다.

일부 실시형태에서, R³은

이다.

일부 실시형태에서, R³은 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 또는 3-(1-메틸사이클로프로필)페닐이다.

일부 실시형태에서, R^2a는 H이고 R^2b는 CH₃이다. 다른 실시형태에서, R^2a 및 R^2b는 각각 CH₃이다. 일부 실시형태에서, R^2a 및 R^2b는 각각 H이다.

일부 실시형태에서, X는 O이고, R^2a 및 R^2b는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, X는 CH₂이고, R^2a 및 R^2b는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, X는 O이고, R³은 F, C_1-6알킬, OCH₃, 사이클로프로필, CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이다.

일부 실시형태에서, R⁴는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.

[표 1]

본 발명의 추가의 실시형태는 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:

(2r,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;

(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;

(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;

(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드; 및

(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

본 발명의 추가의 실시형태는,

(A) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및

(B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이다.

본 발명의 추가의 실시형태는, 치료적 유효량의, 표 1의 화합물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이다.

화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물도 본 발명의 범주 내에 있다.

화학식 (I)의 화합물의 동위체 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 동위체 변형체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 동위체 변형체의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)의 화합물의 동위체 변형체의 약제학적으로 활성인 대사물도 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 추가의 실시형태는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위체 변이체 및 전술한 모든 것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다. 본원은 또한, 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도를 기재한다. 일부 실시형태에서, 상기 약제는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 것이다. 본원은 또한, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 기재한다.

이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기의 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업계의 숙련자는, 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달되어 원하는 생성물이 생성되도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있으며 필요에 따라 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 수행될 수 있다.

본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:

[표 2]

제조예

이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기의 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.

[반응식 1]

반응식 1에 따르면, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (V)의 화합물은, 아세트산나트륨(NaOAc) 등과 같은 첨가제를 사용하여; 에탄올(EtOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민으로 처리되어; 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.

화학식 (VII)의 화합물은 과산화수소, 우레아-과산화수소 등과 같은 산화제를 사용하여; 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA) 등과 같은 활성화제의 존재 하에; 이염기성 인산나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에; 아세토니트릴(ACN) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조된다.

[반응식 2]

반응식 2에 따르면, 화학식 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물은 트라이에틸아민(TEA) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (VII)의 화합물과 포름알데하이드를 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 (IX)의 화합물은 수소 가스(H₂)의 분위기 하에 탄소 상의 팔라듐(Pd/C) 등과 같은 촉매의 존재 하에; 에틸 아세테이트(EtOAc), EtOH 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VIIIb)의 화합물의 수소화분해에 의해 제조된다.

화학식 (X)의 화합물은 TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; 테트라하이드로푸란(THF) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (IX)의 화합물과 트라이포스겐의 반응에 의해 제조된다. 화학식 (XI)의 화합물은 트라이플루오로아세트산(TFA), 다이옥산 중의 HCl 등과 같은 산을 이용하여 화학식 (X)의 화합물의 산성 탈보호에 의해 제조된다.

[반응식 3]

반응식 3에 따르면, 화학식 (XIIa) 및 화학식 (XIIb)의 화합물은, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, R^a가 에틸인 화학식 (VII)의 화합물과 메틸 아크릴레이트의 마이클(Michael)-유형 반응에 의해 제조된다. 나트륨 보로하이드라이드(NaBH₄) 등과 같은 환원제; 염화니켈(II) 6수화물 등과 같은 첨가제를 이용하여; 메탄올(MeOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XIIa)의 화합물의 환원성 고리 닫힘 반응에 의해 X가 CH₂인 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다.

[반응식 4]

반응식 4에 따르면, X가 Cl 또는 Br이고, R³이 C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 적합하게 치환된 아릴기; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일인 화학식 (XIV)의 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 아릴 할라이드가; 마그네슘 금속; 첨가제로서의 LiCl와; THF와 같은 적합한 용매; DIBAL-H 중에서; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 문헌[Angew.Chem.Int.Ed. 2008, 47, 6802―6806]에 설명된 조건을 사용하여 반응되어, M이 MgLiCl인 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.

M이 Mg인 화학식 (XV)의 화합물은, iPrMgCl을 사용하여; THF 등과 같은 적합한 용매 중에서; 약 0℃의 온도에서; 2시간의 기간 동안; X가 Cl 또는 Br이고, R³이 C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 적합하게 치환된 아릴기; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일인 화학식 (XIV)의 화합물과의 마그네슘-할로겐 교환에 의해 제조된다.

M이 Li인 화학식 (XV)의 화합물은, THF 등과 같은 적합한 용매 중에서; 약 -78℃의 온도에서; 2시간의 기간 동안; n-BuLi로 처리함으로써; X가 Cl 또는 Br이고 R³이 적합하게 치환된 아릴기인 화학식 (XIV)의 화합물과의 리튬-할로겐 교환에 의해 제조된다.

[반응식 5]

반응식 5에 따르면, tert-부틸 메틸(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트가, THF 등과 같은 적합한 용매 중에서; -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서; X가 I, Cl, 또는 Br이고 R³이 C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 적합하게 치환된 아릴기; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일인 화학식 (XV)의 아릴메탈 할라이드 화합물과 반응되어, 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. 트라이플루오로아세트산, 또는 트라이플루오로아세트산과 DCM의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 0℃ 내지 실온의 온도에서; 트라이에틸실란을 사용한 처리와 같은, 당업자에게 공지된 조건을 사용한 화학식 (XVI)의 화합물의 후속적인 이온성 환원에 의해; R⁴가 CH₃인 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다. 사이클로부틸 고리로의 불완전한 환원이 관찰되는 경우, 최대 20시간의 반응 시간, 과량의 트라이에틸실란 및 TFA를 사용하여, R⁴가 CH₃인 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.

[반응식 6]

반응식 6에 따르면, R³이 C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 적합하게 치환된 아릴기; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일인 화학식 (XVI)의 화합물을, 트라이플루오로아세트산, 또는 트라이플루오로아세트산과 DCM의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 트라이에틸실란으로 처리하여; 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XVIII)의 화합물은 당업자에게 공지되거나 이전에 기재된 조건 하에서 수소화되어 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XVIII)의 화합물은, H₂(30 bar)의 분위기 하에서; MeOH 등과 같은 용매 중에서; 50℃의 온도에서; 16시간의 기간 동안 10% Pd/C로 처리되어, R⁴가 CH₃인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. 필요한 경우, 화학식 (XVII)의 화합물은, (1) N-Boc 보호, (2) 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제 및 (3) DCM 중의 TFA를 사용한 N-Boc 탈보호를 포함하는 3-단계 순서를 사용하여, 당업자에게 공지된 조건 하에서 추가로 정제된다.

[반응식 7]

반응식 7에 따르면, DMSO와 같은 적합한 용매 중에; 80℃의 온도에서; 16시간의 기간 동안; NaH를 염기로 사용하는 tert-부틸 메틸(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트의 위티그 올레핀화(Wittig olefination)에 의해 tert-부틸 (3-벤질리덴사이클로부틸)(메틸)카르바메이트를 제공한다. 당업자에게 공지되거나 이전에 기재된 조건을 사용하여 tert-부틸 (3-벤질리덴사이클로부틸)(메틸)카르바메이트의 수소화 및 후속적인 N-Boc 절단을 달성하여, 3-벤질-N-메틸사이클로부탄-1-아민을 제공한다.

[반응식 8]

반응식 8에 따르면, 1-브로모-3-메틸-5-비닐벤젠이 Tf₂O, DMA, 및 2,4,6-콜리딘의 존재 하에 포르말 케텐[2+2] 반응에서 반응되어 중간체인 이미늄 염을 제공하며, 이는 계내에서 가수분해되어 3-(3-브로모-5-메틸페닐)사이클로부탄-1-온을 제공한다. 3-(3-브로모-5-메틸페닐)사이클로부탄-1-온은 후속적으로 스즈키 교차-커플링(Suzuki cross-coupling) 반응에서, [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dtbpf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf)), 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드((Pd(PPh₃)₂Cl₂), XPhos-Pd-G2 전촉매 (클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)) 등과 같은 팔라듐 촉매; K₃PO₄, 수성 Na₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ 등과 같은 염기를 사용하여, 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서, 마이크로파 또는 통상적인 가열을 사용하여, 60 내지 180℃ 범위의 온도에서, 약 30분 내지 16시간의 기간 동안 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난과 반응되어, R³이 제1항에 기재된 적합하게 치환된 페닐인 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.

[반응식 9]

반응식 9에 따르면, R³이 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 또는 제1항에 기재된 적합하게 치환된 페닐인 화학식 (XX)의 화합물은 환원성 아민화 조건 하에서, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드, 아세트산 등과 같은 산성 첨가제의 존재 하에; 메탄올, DCM, 1,2-다이클로로에탄, THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 실온에서; 14시간 내지 24시간의 기간 동안, 메틸아민, N-벤즈하이드릴에탄아민 등과 같은 적합한 아민; 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN), NaBH(OAc)₃, NaBH₄ 등과 같은 환원제와 반응되어; 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. N-벤즈하이드릴에탄아민이 환원성 아민화에 사용되는 경우, Pd/C; MeOH와 수성 HCl의 혼합물과 같은 적절한 용매를 사용하는; 15 psi의 수소 가스 분위기에서의; 후속적인 수소화분해에 의해 R⁴가 CH₂CH₃인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.

[반응식 10]

반응식 10에 따르면, R¹이 수소이고 X가 CH₂ 또는 O인 화학식 (I)의 화합물은, 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 당업자에게 공지된 커플링 반응(예컨대, HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산의 산염화물로의 전환)에 의해 제조된다. 예를 들어, R³이 C_1-6알킬; 벤질; 페닐; 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일인 화학식 (XVII)의 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화합물은; 화학식 (XIX)(이는 화학식 (XI) 및 (XIII)의 화합물을 포함함)의 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 카르복실산과 반응되고; 여기서 상기 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI)와 같은 카르보다이이미드를 이용하여, 선택적으로 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예를 들어, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP^®); 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®) 등의 존재 하에 활성화된다. DCM, THF, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에서, 선택적으로 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민(DIPEA), 또는 트라이에틸아민(TEA)과 같은 3차 아민의 존재 하에, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 커플링 반응을 수행하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

전술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 수득될 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예를 들어 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 수득될 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 단리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 수득되는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.

하기의 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 추가로 설명하기 위해 제공된다.

실시예

하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예를 들어 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 수행하였다.

연속류 조건 하에 수행되는 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동시켰다"는 것은, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.

순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)는 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO₂) 상에서 수행하였다.

분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 하기 중 하나에서 수행하였다:

방법 A. Xterra 분취용(Prep) RP18 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 및 20 mM NH₄OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5% 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상(40 또는 80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Agilent HPLC.

또는

방법 B. Xterra 분취용(Prep) RP18 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 및 5% ACN H₂O(둘 모두 0.05% TFA를 가짐)에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5% 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상(40 또는 80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Agilent HPLC.

또는

방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 50 × 100), H₂O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 12분에 걸친 5% 내지 95% ACN의 구배, 그 후에 95% ACN에서 2분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 ACCQ 분취용 HPLC.

또는

방법 D. Phenomenex Lux Cellulose-1 150 × 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 40% 메탄올 + 0.1% 다이에틸아민 및 60% CO₂의 이동상, 등용매를 사용한 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피.

하기를 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다:

방법 E. Phenomenex Lux Cellulose-1 150 × 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 40% 메탄올 + 0.1% 다이에틸아민 및 60% CO₂의 이동상, 등용매를 사용하는 SFC 기기.

질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않는 한, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상응한다.

핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 분광계 상에서 획득하였다. 1H 스펙트럼의 경우, 모든 화학적 이동은 백만분율(δ) 단위로 보고되며 CDCl₃, CD₃OD 및 DMSO-d ₆ 각각에 대한 7.26, 3.31 및 2.50 ppm에서의 잔여 신호에 대한 것이다. 다중도에 대한 정의는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음이 이해될 것이다.

화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.

R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.

중간체 1: (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.

단계 A: tert -부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트. 에탄올(EtOH)(1.8 L) 중의 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트(100 g, 588 mmol)의 용액에, 아세트산나트륨(NaOAc)(192 g, 2340 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81 g, 1166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반한 다음, Celite^® 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 녹이고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(108 g, 584 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₉H₁₅NO₃에 대한 질량 계산치 185.1; m/z 실측치, 186.2 [M+H]⁺.

단계 B: tert -부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트. 아세토니트릴(MeCN)(1 L) 중의 우레아 과산화수소(164 g, 1.74 mol)의 현탁액에, -10℃에서 1시간에 걸쳐 MeCN(500 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA)(245 mL, 1.75 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 MeCN(1 L) 중의 tert-부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트(108 g, 0.584 mol) 및 인산나트륨 이염기성(911 g, 6.42 mol)의 용액에 80℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, Celite^® 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeCN으로 세정하였다. 합한 여과액을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)(헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(89.6 g, 445 mmol, 76% 수율)을 시스/트랜스 이성질체의 1.3:1 혼합물로서 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 ESI⁺ LCMS에서 이온화하지 않는다.

단계 C: 시스-tert -부틸 3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트. ACN(1 L) 중의 tert-부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(89.6 g, 445 mmol)의 용액에, 포름알데하이드(물 중의 37 중량%, 73 mL, 971 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(62 mL, 444 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(38.2 g, 37% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₀H₁₇NO₅에 대한 질량 계산치 231.2; m/z 실측치, 254.1 [M+Na]⁺. 트랜스-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트가 형성되었지만, 단리되지 않았다.

단계 D: 시스-tert -부틸 3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄카르복실레이트. EtOAc(600 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트(38.2 g, 165 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂(10 bar) 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 10% Pd/C(1.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂(10 bar) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, Celite^®를 EtOAc로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르(Et₂O)로 분쇄하여 표제 화합물(18.6 g, 55% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₀H₁₉NO₃에 대한 질량 계산치 201.1; m/z 실측치, 202.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 5.26 ― 3.98 (m, 1H), 3.74 ― 2.94 (m, 4H), 2.70 ― 2.57 (m, 1H), 2.20 ― 2.07 (m, 2H), 1.97 ― 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

단계 E: 시스-tert -부틸 6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. THF(300 mL) 중의 시스-tert-부틸 3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄카르복실레이트(18.6 g, 92.4 mmol)의 용액에 TEA(26 mL, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 THF(200 mL) 중의 트라이포스겐(9.6 g, 32.4 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(NaHCO₃)(600 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(17.7 g, 84% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₇NO₄에 대한 질량 계산치 227.1; m/z 실측치, 228.2 [M+H]⁺.

단계 F: (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. TFA(180 mL, 235 mmol)에, 0℃에서 시스-tert-부틸 6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(17.7 g, 77.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(12.9 g, 96% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₇H₉NO₃에 대한 질량 계산치 171.0; m/z 실측치, 172.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.3 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.79 ― 2.66 (m, 1H), 2.43 ― 2.29 (m, 4H).

중간체 2: (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.

단계 A: 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트. 단계 A에서 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트를 사용하여; 중간체 1의 단계 A 내지 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 화합물은 ESI⁺ LCMS에서 이온화하지 않는다. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 5.02 ― 4.70 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.04 ― 2.71 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).

단계 B: 시스 -에틸 3-(3-메톡시-3-옥소-프로필)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트. ACN(145 mL) 중의 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(16.6 g, 95.6 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트(10.3 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 DBU(7.1 mL, 47.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0% 내지 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(13.6 g, 55% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₇NO₆에 대한 질량 계산치 259.1; m/z 실측치, 282.1 [M+Na]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 ― 2.79 (m, 3H), 2.69 ― 2.49 (m, 2H), 2.48 ― 2.21 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 C: (2 r ,4 s )-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. MeOH(133 mL) 중의 시스-에틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트(13.6 g, 52.5 mmol)의 용액에, 염화니켈(II) 6수화물(12.5 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 -10℃에서 NaBH₄(10 g, 264 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 K₂CO₃(47 mL, 141 mmol, 3 M)을 0℃(pH 10)에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이 단계에서 미정제 에스테르의 카르복실산으로의 비누화가 관찰되었다. 미정제 잔류물을 클로로포름:메탄올:아세트산(100:0:0 → 9:1:1)으로 용리하면서 실리카 상의 FCC로 정제하여 표제 화합물(4.8 g, 53% 수율)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₈H₁₁NO₃에 대한 질량 계산치 169.1; m/z 실측치, 170.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.97 (br s, 1H), 4.01 ― 2.94 (m, 1H), 2.82 ― 2.65 (m, 1H), 2.36 ― 2.01 (m, 8H).

중간체 3: 3-(4-( tert -부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A: tert -부틸 (3-(4-( tert -부틸)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 테트라하이드로푸란(THF)(1.7 mL) 중의 tert-부틸 메틸(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(100 mg, 502 μmol)의 0℃ 용액에 (4-(tert-부틸)페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 2 M, 376 μL, 753 μmol)를 적가하였다. 첨가 종료 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 포화 수성 NH₄Cl(10 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3x10 mL) 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 생성물(107 mg, 321 μmol, 64% 수율)을 황색 오일 및 시스- 및 트랜스-이성질체의 약 4:1 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₂₀H₃₁NO₃에 대한 질량 계산치, 333.2; m/z 실측치, 260.1 [M-CH₄H₈-OH]⁺.

단계 B: 3-(4-( tert -부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. tert-부틸 (3-(4-(tert-부틸)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(107 mg, 321 μmol)를 트라이플루오로아세트산(TFA)(1.07 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 트라이에틸실란(369 μL, 2.25 mmol)을 적가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₃N에 대한 질량 계산치, 217.2; m/z 실측치, 218.1 [M+H]⁺.

중간체 4: 3-(3-( tert -부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, TFA 염.

단계 A: (3-( tert -부틸)페닐)마그네슘 브로마이드, 염화리튬 착물. 바이알에 교반 막대 및 염화리튬(112 mg, 2.64 mmol)을 채우고 격막으로 밀봉하고 히트 건으로 진공 하에 건조시켰다. 바이알을 실온으로 냉각시키고 N₂로 재충전하였다. 이어서, 마그네슘 조각(128 mg, 5.28 mmol)을 신속하게 첨가하고 바이알을 다시 진공 배기시키고 N₂로 재충전하였다. THF(5.3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 모든 LiCl이 용해될 때까지(약 5분) 실온에서 격렬하게 교반하였다. 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1 M, 21.1 μL)를 적가하고, 생성된 담황색 용액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 바이알을 0℃로 냉각시키고 1-브로모-3-(tert-부틸)벤젠(363 μL, 2.11 mmol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 생성물을 함유하는 생성된 갈색 용액을 직접 사용하였으며, 0.37 M의 농도로 추정하였다.

단계 B: 3-(3-( tert -부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 단계 A에서 4-(tert-부틸)페닐)마그네슘 브로마이드 대신에 (3-(tert-부틸)페닐)마그네슘 브로마이드, 염화리튬 착물을 사용하여, 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₃N에 대한 질량 계산치, 217.2; m/z 실측치, 218.1 [M+H]⁺.

중간체 5: 3-(3,5-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A: tert -부틸 (3-(3,5-다이메틸페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 테트라하이드로푸란(THF)(1.7 mL) 중의 tert-부틸 메틸(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(670 mg, 3.36 μmol)의 0℃ 용액에 (3,5-다이메틸페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 8.73 mL, 4.37 mmol)를 적가하였다. 첨가 종료 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 포화 수성 NH₄Cl(10 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3×10 mL) 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 생성물(646 mg, 2.12 mmol, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇NO₃에 대한 질량 계산치, 305.2; m/z 실측치, 232.2 [M-CH₄H₈-OH]⁺.

단계 B: 3-(3,5-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. tert-부틸 (3-(3,5-다이메틸페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(670 mg, 2.19 mmol)를 트라이플루오로아세트산(TFA)(7.3 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 트라이에틸실란(3.5 mL, 21.9 mmol)을 적가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.2 [M+H]⁺.

중간체 6: 3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-하이드록시-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(10 mL, 7.7 mL/mmol) 중의 1-브로모-3-아이소프로필벤젠(300 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 1.2 mL, 1.8 mmol, 1.2 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(2 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(300 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(480 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₉NO₃에 대한 질량 계산치, 319.2; m/z 실측치, 246.1 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. 3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부트-2-엔-1-아민, TFA 염. 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (3-하이드록시-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(480 mg, 1.5 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(1.68 mL, 7 당량) 및 다이클로로메탄(8 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(0.11 mL, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 추가의 트라이플루오로아세트산(0.78 mL)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켰다. 갈색 오일로서의 이렇게 수득된 미정제 표제 생성물(302 mg, 미정제)을 추가의 정제 없이 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉N에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.1 [M+H]⁺.

단계 C. 3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, TFA 염. 고압 용기에서, 메탄올(50 mL, 33 mL/mmol) 중의 3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부트-2-엔-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(300 mg, 1.5 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 15% m/m)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 채우고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각시키고 반응 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 생성물(300 mg, 미정제)을 담갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.2 [M+H]⁺.

중간체 7: 3-(3-메톡시페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-메톡시벤젠을 사용하고 n-BuLi 대신에 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여, 중간체 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₇N에 대한 질량 계산치, 191.1; m/z 실측치, 192.1 [M+H]⁺.

중간체 8: 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-하이드록시-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(4 mL) 중의 1-브로모-4-아이소프로필벤젠(200 mg, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 784 μL, 1.26 mmol, 1.25 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(4 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(200 mg, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(321 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₉NO₃에 대한 질량 계산치, 319.2; m/z 실측치, 246.1 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부트-2-엔-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (3-하이드록시-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(641 mg, 2.01 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(2.24 mL, 7 당량) 및 다이클로로메탄(10 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(150 μL, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 추가의 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켰다. 갈색 오일로서의 이렇게 수득된 미정제 표제 생성물(404 mg, 미정제)을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉N에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.1 [M+H]⁺.

단계 C. 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 고압 용기에서, 메탄올(50 mL) 중의 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부트-2-엔-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(404 mg)의 0℃ 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 15% m/m)을 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 채우고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각시키고 반응 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 생성물(408 mg, 미정제)을 담갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 D로 가져갔다. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.2 [M+H]⁺.

단계 D. tert -부틸 (3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 상기 단계 C로부터의 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(408 mg)을 다이클로로메탄(9 mL, 4.5 mL/mmol)에 재용해시켰다. DMAP(123 mg, 1 mmol, 0.5 당량), 트라이에틸아민(420 μL, 3 mmol, 1.5 당량) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(922 μL, 4 mmol, 2 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 N-Boc 생성물을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(168 mg, 555 μmol, 28% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁NO₂에 대한 질량 계산치, 303.2; m/z 실측치 248.2 [M-C₄H₈+H]⁺.

단계 E. 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 상기 단계 D로부터의 tert-부틸 (3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(168 mg, 555 μmol)를 DCM(3 mL)에 재용해시켰다. 그런 다음, 트라이플루오로아세트산(494 μL, 6 mmol, 12 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켜 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.1 [M+H]⁺.

중간체 9: 3-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(4 mL) 중의 4-브로모-2-(tert-부틸)-1-플루오로벤젠(174 mg, 753 μmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 588 μL, 941 μmol, 1.25 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(4 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(150 mg, 753 μmol, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(265 mg, 미정제)을 황금색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₂₀H₃₀FNO₃에 대한 질량 계산치, 351.2; m/z 실측치, 278.0 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. 3-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸(3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(529 mg, 1.51 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(1.68 mL, 10.5 mmol, 7 당량) 및 다이클로로메탄(8 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(112 μL, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 추가적인 양의 트라이플루오로아세트산(800 μL)을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켰다. 갈색 오일로서의 이렇게 수득된 미정제 표제 생성물(354 mg, 미정제)을 추가의 정제 없이 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₂FN에 대한 질량 계산치, 235.2; m/z 실측치, 236.2 [M+H]⁺.

단계 C. tert -부틸 (3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 상기 단계 B에서 제조된 3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(522 mg)을 다이클로로메탄(13 mL)에 재용해시켰다. DMAP(135 mg, 1.00 mmol, 0.5 당량), 트라이에틸아민(618 μL, 4.44 mmol, 2 당량) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.02 mL, 4.44 mmol, 2 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 N-Boc 생성물을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(744 mg, 775 μmol, 35% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₃₀FNO₂에 대한 질량 계산치, 335.2; m/z 실측치 278.1 [M-C₄H₈+H]⁺.

단계 D. 3-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 상기 단계 C로부터의 tert-부틸 (3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(260 mg, 775 μmol)를 DCM(4 mL)에 재용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(1.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켜 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₂FN에 대한 질량 계산치, 235.2; m/z 실측치, 236.2 [M+H]⁺.

중간체 10: N -메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-하이드록시-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(4mL) 중의 1-브로모-3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)벤젠(266 mg, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 784 μL, 1.26 mmol, 1.2 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(4 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(200 mg, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(480 mg, 미정제)을 황금색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆F₃NO₃에 대한 질량 계산치, 385.2; m/z 실측치, 312.1 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. N -메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부트-2-엔-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (3-하이드록시-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(774 mg, 2.01 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(2.24 mL, 7 당량) 및 다이클로로메탄(10 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(149 μL, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 추가의 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켰다. 갈색 오일로서의 이렇게 수득된 미정제 표제 생성물(536 mg, 미정제)을 추가의 정제 없이 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₅H₁₆F₃N에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.2 [M+H]⁺.

단계 C. N -메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 고압 용기에서, 메탄올(50 mL, 25 mL/mmol) 중의 N-메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부트-2-엔-1-아민(단계 B로부터의 중간체)(530 mg, 2 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 15% m/m)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 채우고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각시키고 반응 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 생성물인 N-메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염을 담갈색 오일(540 mg, 2 mmol, 99% 수율)을 수득하였고, 이를 하기와 같이 정제하였다: 미정제 표제 생성물을 다이클로로메탄(9 mL, 4.5 mL/mmol)에 재용해시키고, DMAP(122 mg, 1 mmol, 0.5 당량), 트라이에틸아민(0.42 mL, 3 mmol, 1.5 당량), 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.9 mL, 4 mmol, 2 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 N-Boc 생성물을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 메틸(3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(186 mg, 0.5 mmol, 25% 수율)를 무색 오일로서 제공하였고, 이를 DCM(4 mL)에 재용해시켰다. 그런 다음, 트라이플루오로아세트산(0.45 mL, 6 mmol, 12 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켜 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₁₅H₁₈F₃N에 대한 질량 계산치, 269.1; m/z 실측치, 270.1 [M+H]⁺.

중간체 11: N -메틸-3-( o -톨릴)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-하이드록시-3-(o-톨릴)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(15 mL, 7 mL/mmol) 중의 2-요오도톨루엔(287 μL, 2.2 mmol, 1.5 당량)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(1.1 mL, 2.2 mmol, 2 M, 1.5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(3 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(300 mg, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 미정제 표제 생성물(439 mg)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅NO₃에 대한 질량 계산치, 291.2; m/z 실측치, 218.1 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. N -메틸-3-(o-톨릴)사이클로부트-2-엔-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (3-하이드록시-3-(o-톨릴)사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(439 mg, 1.51 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(1.68 mL, 7 당량) 및 다이클로로메탄(5 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(112 μL, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 추가의 트라이플루오로아세트산(800 μL)을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켰다. 갈색 오일로서의 이렇게 수득된 미정제 표제 생성물(261 mg, 미정제)을 추가의 정제 없이 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₅N에 대한 질량 계산치, 173.1; m/z 실측치, 174.1 [M+H]⁺.

단계 C. N -메틸-3-( o -톨릴)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 고압 용기에서, 메탄올(50 mL) 중의 N-메틸-3-(o-톨릴)사이클로부트-2-엔-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(261 mg, 1.51 mmol)의 용액에 10% 탄소 상의 팔라듐(40 mg, 15% m/m)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 채우고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각시키고 반응 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 생성물(264 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₇N에 대한 질량 계산치, 175.1; m/z 실측치, 176.1 [M+H]⁺.

중간체 12: N-메틸-3-( m -톨릴)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-요오도-3-메틸벤젠을 사용하고 n-BuLi 대신에 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여, 중간체 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₇N에 대한 질량 계산치, 175.1; m/z 실측치, 176.1 [M+H]⁺.

중간체 13: 3-(3-에틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-에틸벤젠을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.2 [M+H]⁺.

중간체 14: 3-(2,3-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-2,3-다이메틸벤젠을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.2 [M+H]⁺.

중간체 15: 3-(4-사이클로프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 중간체 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉N에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.2 [M+H]⁺.

중간체 16: 3-(3,4-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 4-브로모-1,2-다이메틸벤젠을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.1 [M+H]⁺.

중간체 17: 3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF(10 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠(218 mg, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 784 μL, 1.26 mmol, 1.25 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(4 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸-N-(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(300 mg, 1.50 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(480 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₈FNO₃에 대한 질량 계산치, 337.2; m/z 실측치, 264.1 [M-C₄H₈-OH]⁺.

단계 B. 3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(3.3 mL, 3.3 mL/mmol) 중의 tert-부틸 (3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(339 mg, 1 mmol, 1 당량), 트라이에틸실란(1.1 mL, 7 mmol, 7 당량)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.3 mL, 45 mmol, 45 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 톨루엔과 공증류시키고, 과량의 Et₃SiH 및 TFA를 고진공 하에 30분 동안 제거하여 미정제 표제 생성물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₀FN에 대한 질량 계산치, 221.2; m/z 실측치, 222.2 [M+H]⁺.

중간체 18: 3-(4-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-플루오로-4-요오도-2-아이소프로필벤젠을 사용하여, 중간체 17와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₀FN에 대한 질량 계산치, 221.2; m/z 실측치, 222.2 [M+H]⁺.

중간체 19: 3-(2,4-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-2,4-다이메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.2 [M+H]⁺.

중간체 20: 3-(4-에틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-4-에틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₉N에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.1 [M+H]⁺.

중간체 21: 3-(4-에틸-3-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 4-브로모-1-에틸-2-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.2 [M+H]⁺.

중간체 22: 3-(3-사이클로부틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로부틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 23: 3-(4-사이클로프로필-3-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 4-브로모-1-사이클로프로필-2-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 24: 3-(3-사이클로프로필-4-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 4-브로모-2-사이클로프로필-1-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 25: N-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 1-브로모-3-아이소프로필벤젠 대신에 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 26: 3-벤질-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A. tert -부틸 (3-벤질리덴사이클로부틸)(메틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 DMSO(16 mL) 중의 수소화나트륨(80 mg, 2.0 mmol)의 용액을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 DMSO(7 mL) 중의 벤질트라이페닐포스포늄 클로라이드(1.25 g, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 DMSO(7 mL) 중의 tert-부틸 메틸(3-옥소사이클로부틸)카르바메이트(400 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 짙은 오렌지색 오일을 수득하였다. 헵탄/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 베이지색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₃NO₂에 대한 질량 계산치, 273.2; m/z 실측치 218.1 [M-C₄H₈+H]⁺.

단계 B. (3-벤질사이클로부틸)(메틸)카르밤산. 고압 용기에서, 메탄올(50 mL) 중의 tert-부틸 (3-벤질리덴사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(296 mg, 1.08 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 15% m/m)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 채우고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각시키고 반응 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 생성물(299 mg, 미정제)을 담갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅NO₂에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.2 [M+H]⁺.

단계 C. 3-벤질-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염. 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(5.5 mL, 5.5 mL/mmol) 중의 (3-벤질-사이클로부틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(298 mg, 1 mmol, 1 당량)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.9 mL, 24 mmol, 24 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 과량의 트라이플루오로아세트산을 톨루엔과 공증류시켜 (3-벤질-사이클로부틸)-메틸-아민을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₇N에 대한 질량 계산치, 175.1; m/z 실측치, 176.2 [M+H]⁺.

중간체 27: 3-( tert -부틸)-N-메틸사이클로부탄-1-아민.

둥근 바닥 플라스크에서, 3-(tert-부틸)사이클로부탄-1-온(200 mg, 1.5 mmol, 1 당량), 메틸아민(7.53 mL, THF 중의 2 M, 15.1 mmol, 10 당량), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(0.92 mL, 3.0 mmol, 2 당량) 및 1,2-다이클로로에탄(32 mL, 21 mL/mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.2 g, 15.0 mmol, 10 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다.합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였고, 이를, 용리액으로서 DCM:MeOH:NH₃(100:0:0 내지 98:2:0.1)를 사용하는 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서의 (3-tert-부틸-사이클로부틸)-메틸-아민을 수득하였다. MS (ESI): C₉H₁₉N에 대한 질량 계산치, 141.2; m/z 실측치, 142.2 [M+H]⁺.

중간체 28: 3-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-클로로-5-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₆ClN에 대한 질량 계산치, 209.1; m/z 실측치, 210.1 [M+H]⁺.

중간체 29: (1s,3s)-3-(3,5-다이메틸페닐)-N-에틸사이클로부탄-1-아민, HCl 염.

단계 A: 3-(3-브로모-5-메틸페닐)사이클로부탄-1-온. N,N-다이메틸아세트아미드(2.06 mL, 22.2 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(8 mL)으로 이루어진 용액에 Tf₂O(3.73 mL, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 1-브로모-3-메틸-5-비닐벤젠(3.35 g, 17.0 mmol), 2,4,6-콜리딘(2.92 mL, 22.1 mmol), 및 1,2-다이클로로에탄(8 mL)로 이루어진 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 물(32 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 추가로 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, H₂O(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰으며, 생성된 잔류물을 FCC(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).

단계 B: 3-(3,5- 다이메틸페닐 ) 사이클로부탄 -1- 온. 3-(3-브로모-5-메틸페닐)사이클로부탄온(1.00 g, 4.18 mmol), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(788 mg, 6.28 mmol), K₂CO₃(1.73 g, 12.5 mmol), 1,4-다이옥산(10 mL), 및 H₂O(2.5 mL)의 혼합물을 20 mL 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 Ar로 스파징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(342 mg, 0.419 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 Ar로 추가로 5분간 스파징한 다음, 생성된 혼합물을 90℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, H₂O(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰으며, 생성된 잔류물을 FCC(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 25%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.95 - 6.91 (m, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.34 (s, 6H).

단계 C: (1s,3s)-N-벤질하이드릴-3-(3,5-다이메틸페닐)-N-에틸사이클로부탄-1-아민.

3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부탄온(1.0 g, 5.7 mmol), N-벤즈하이드릴에탄아민(1.21 g, 5.73 mmol) 및 다이클로로메탄(10 mL)으로 이루어진 용액에 NaBH(OAc)₃(2.43 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 AcOH(0.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃(20 mL)에 붓고 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰으며, 생성된 잔류물을 FCC(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 여전히 불순 상태인 생성물(1.2 g, 미정제)을 투명한 오일로서 수득하였다. 크로마토그래피후 생성물을 생성물의 다른 미정제 배치(batch)(상기와 동일한 절차에 따라 180 mg의 3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부탄온으로부터 별도로 제조됨)와 조합하고 Phenomenex Gemini NX-C18 150 mm × 40 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.04% NH₃ + 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 85% 내지 90%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 이렇게 정제된 생성물을 물(10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜 표제 생성물(200 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₁N에 대한 질량 계산치, 369.3; m/z 실측치, 370.3 [M+H]⁺.

단계 D: (1s,3s)-3-(3,5-다이메틸페닐)-N-에틸사이클로부탄-1-아민, HCl 염. (1s,3s)-N-벤즈하이드릴-3-(3,5-다이메틸페닐)-N-에틸사이클로부탄-1-아민(200 mg, 0.541 mmol), 메탄올(30 mL), 건조 Pd/C(100 mg, 10% 건조 Pd/C), 및 농축 HCl(0.1 mL)을 100 mL 수소화 병에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올(100 mL)로 세정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 생성물(200 mg)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.77 min, C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치 203.17 m/z 실측치 204.3 [M+H]⁺. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.3 [M+H]⁺.

중간체 30: 3-사이클로헥실-N-메틸사이클로부탄-1-아민.

3-(tert-부틸)사이클로부탄-1-온 대신에 3-사이클로헥실사이클로부탄-1-온을 사용하여 중간체 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₁H₂₁N에 대한 질량 계산치, 167.2; m/z 실측치, 168.2 [M+H]⁺.

중간체 31: N-메틸-3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 32: N-메틸-3-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 33: 3-(3-에틸-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-에틸-5-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₁N에 대한 질량 계산치, 203.2; m/z 실측치, 204.1 [M+H]⁺.

중간체 34: 3-(3-사이클로프로필-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필-5-메틸벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.2 [M+H]⁺.

중간체 35: 3-(3-아이소프로필-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A: 1-브로모-3-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠. 압력 플라스크에서, 1,4-다이옥산(7.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 1-브로모-3-요오도-5-메틸벤젠(1.0 g, 3.37 mmol)의 용액을 통해 5분 동안 질소 가스(N ₂)를 버블링시켰다. N₂ 버블링을 유지하면서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(0.62 mL, 3.37 mmol), 탄산세슘(2.37 g, 7.26 mmol) 및 dppfPdCl₂(404 mg, 495 μmol)를 순차적으로 첨가하였다. N₂ 버블링을 추가로 5분 동안 계속한 후, 압력 캡을 스크류 캡으로 밀봉하고 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 Celite^®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 수집하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100:0 내지 90:10)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(382 mg, 1.81 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d): 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.22 (d, J = 73.9 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

단계 B: 3-(3-아이소프로필-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민. 단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₃N에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치, 218.2 [M+H]⁺.

중간체 36: 3-(3-사이클로프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 중간체 17와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉N에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.1 [M+H]⁺.

중간체 37: 3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴을 사용하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉N에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.2 [M+H]⁺.

중간체 38: 3-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민, 트라이플루오로아세테이트 염.

단계 A에서 4-브로모-2-플루오로-1-아이소프로필벤젠 대신에 3-브로모바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔을 사용하여, 중간체 17와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₇N에 대한 질량 계산치, 187.1; m/z 실측치, 188.1 [M+H]⁺.

실시예 1: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-페닐사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

N,N-다이메틸아세트아미드(2.5 mL) 중의 N-메틸-3-페닐사이클로부탄-1-아민(약 4:1 시스:트랜스 혼합물, 40.0 mg, 248 μmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 1, 42.4 mg, 248 μmol) 및 HATU(117 mg, 273 μmol)의 0℃ 교반 혼합물에 트라이에틸아민(110 μL, 794 μmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 물(1 mL)로 희석시켰다. RP-HPLC(방법 B, ACN/H₂O, 0.05% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 49% 단리 수율로 수득하고, (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-페닐사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 2)를 9% 수율로 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 314.2; m/z 실측치, 315.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.36-7.11 (m, 5H), 4.79-4.70 (m, 0.5H), 4.52 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 0.5H), 3.24-3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.63-2.18 (m, 8H).

실시예 2: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-페닐사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 1로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 314.2; m/z 실측치, 315.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.38-7.13 (m, 5H), 5.16-5.03 (m, 0.5H), 4.69-4.54 (m, 0.5H), 4.48 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.58-2.31 (m, 5H).

실시예 3: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로부틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-사이클로부틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 22)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.29 ― 7.13 (m, 1H), 7.10 ― 7.00 (m, 3H), 4.82 ― 4.68 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.45 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.61 ― 3.46 (m, 1H), 3.25 ― 3.03 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.63 ― 1.97(m, 13H), 1.92 ― 1.81 (m, 1H).

실시예 4: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-( tert -부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

N-메틸-3-페닐사이클로부탄-1-아민 대신에 3-(4-(tert-부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 3, 시스/트랜스 혼합물)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. RP-HPLC(방법 B, ACN/H₂O, 0.05% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 72% 단리 수율로 수득하고, (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 5)를 5% 단리 수율로 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.80-4.71 (m, 0.4H), 4.54 (s, 1.1H), 4.50 (s, 0.9H), 4.44-4.35 (m, 0.6H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.65-2.44 (m, 6H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.32 (m, 9H).

실시예 5: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(4-( tert -부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 4로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.45-7.36 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.17-5.04 (m, 0.5H), 4.66-4.57 (m, 0.5H), 4.52-4.45 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.66-2.86 (m, 2H), 2.59-2.32 (m, 7H), 1.36-1.30 (m, 9H).

실시예 6: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-( tert -부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

N-메틸-3-페닐사이클로부탄-1-아민 대신에 3-(3-(tert-부틸)페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 4, 시스/트랜스 혼합물)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. RP-HPLC(방법 B, ACN/H₂O, 0.05% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 89% 단리 수율로 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.30-7.19 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 0.5H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 0.5H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.65-2.43 (m, 6H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.31 (m, 9H).

실시예 7: (2r,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-( tert -부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 1) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 2)을 사용하여, 실시예 6와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. RP-HPLC(방법 B, ACN/H₂O, 0.05% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₂N₂O₂에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.29-7.18 (m, 3H), 7.13-7.00 (m, 1H), 4.76 (m, 0.5H), 4.48-4.35 (m, 0.5H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.52-2.18 (m, 10H), 1.31 (m, 9H).

실시예 8: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

N-메틸-3-페닐사이클로부탄-1-아민 대신에 3-(3,5-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 5, 시스/트랜스 혼합물)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. RP-HPLC(방법 B, ACN/H₂O, 0.05% TFA)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 9)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 6.90 - 6.77 (m, 3H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 0.5H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 6H), 2.38 - 2.11 (m, 8H).

실시예 9: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 8로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 6.93 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.08 (m, 0.5H), 4.61 - 4.40 (m, 2.5H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.21 (m, 12H).

실시예 10: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

둥근 바닥 플라스크에서, 건조 DMF(7.5 mL, 5 mL/mmol) 중의 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 1, 282 mg, 1.65 mmol, 1.2 당량)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 EtOAc 용액(T3P^®)(1 mL, 1.7 mmol, 50%, 1.25 당량) 및 DIPEA(655 μL, 3.7 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, DMF(1 mL) 중의 3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6, 300 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 암갈색 오일을 수득하였다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 10%의 DCM 중의 DCM/MeOH(9:1))로 정제하여, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 생성물을 수득하였다. 이 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)(방법 D, 등용매 모드: 40% 메탄올 + 0.1% 다이에틸아민 및 60% CO₂)로 추가로 정제하여 시스 이성질체인 표제 생성물(52.3 mg, 0.15 mmol, 10% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 7.31 ― 7.15 (m, 1H), 7.14 ― 6.99 (m, 3H), 4.80 ― 4.66 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.45 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.26 ― 3.01 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.93 ― 2.81 (m, 1H), 2.67 ― 2.40 (m, 6H), 2.43 ― 2.28 (m, 1H), 2.29 ― 2.16 (m, 1H), 1.24 (m, 6H).

실시예 11: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-메톡시페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 7)을 사용하고 커플링 시약으로서 T3P^® 대신에 HBTU를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 12)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₄에 대한 질량 계산치, 344.2; m/z 실측치, 345.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 0.5H), 3.78 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.63 - 2.42 (m, 6H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H).

실시예 12: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 11로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₄에 대한 질량 계산치, 344.2; m/z 실측치, 345.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 7.29 ― 7.20 (m, 1H), 6.95 ― 6.87 (m, 2H), 6.80 ― 6.72 (m, 1H), 5.13 ― 5.04 (m, 0.5H), 4.58-4.47 (m, 2.5H), 3.80 (m, 3H), 3.56 ― 3.41 (m, 1H), 3.17 ― 3.04 (m, 4H), 2.84 ― 2.64 (m, 2H), 2.57 ― 2.32 (m, 6H).

실시예 13: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 8)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.17 (m, 4H), 4.81 ― 4.68 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.46 ― 4.31 (m, 0.5H), 3.25 ― 2.81 (m, 6H), 2.62 ― 2.43 (m, 6H), 2.41 ― 2.28 (m, 1H), 2.28 ― 2.13 (m, 1H), 1.23 (m, 6H).

실시예 14: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-( tert -부틸)-4-플루오로페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 9)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₉FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.21 ― 7.05 (m, 2H), 7.04 ― 6.89 (m, 1H), 4.80 ― 4.64 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.46 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.26 ― 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.68 ― 2.39 (m, 6H), 2.41 ― 2.25 (m, 1H), 2.27 ― 2.09 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

실시예 15: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 10)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 16)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.38 ― 7.18 (m, 4H), 4.77 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.47 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.27 ― 3.0.3 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.71 ― 2.12 (m, 8H), 1.38 ― 1.27 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).

실시예 16: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 15로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.39 ― 7.26 (m, 3H), 5.17 ― 5.00 (m, 0.5H), 4.67 ― 4.51 (m, 1.5H), 4.46 (m, 2H), 3.66 ― 3.43 (m, 1H), 3.18 ― 3.05 (m, 4H), 2.92 ― 2.65 (m, 2H), 2.60 ― 2.32 (m, 6H), 1.42 ― 1.29 (m, 2H), 1.16 ― 0.98 (m, 2H).

실시예 17: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(o-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(o-톨릴)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 11)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(o-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 18)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.33 ― 6.93 (m, 4H), 4.84 ― 4.71 (m, 0.5H), 4.51 (m, 2H), 4.46 ― 4.35 (m, 0.5H), 3.27 ― 3.0.1 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.71 ― 2.12 (m, 11H).

실시예 18: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(o-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 17로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.47 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.01 (m, 3H), 5.15 ― 4.95 (m, 0.5H), 4.66 ― 4.51 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.72 ― 3.53 (m, 1H), 3.17 ― 3.04 (m, 4H), 2.89 ― 2.62 (m, 2H), 2.60 ― 2.25 (m, 6H), 2.21 (m, 3H).

실시예 19: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(m-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(m-톨릴)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 12)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(m-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 20)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.23 ― 7.08 (m, 1H), 7.07 ― 6.95 (m, 3H), 4.78 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.45 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.23 ― 3.02 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.62 ― 2.30 (m, 10H).

실시예 20: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(m-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 19로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.15 ― 6.99 (m, 3H), 6.96 ― 6.88 (m, 1H), 5.06 ― 4.94 (m, 0.5H), 4.54 ― 4.43 (m, 0.5H), 4.37 (m, 2H), 3.45 ― 3.28 (m, 1H), 3.05 ― 2.91 (m, 4H, 2.75 ― 2.53 (m, 2H), 2.48 ― 2.20 (m, 9H).

실시예 21: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(m-톨릴)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 13)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.30 ― 7.09 (m, 1H), 7.10 ― 6.96 (m, 3H), 4.79 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.47 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.25 ― 3.03 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.70 ― 2.16 (m, 10H), 1.22 (m, 3H).

실시예 22: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,3-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(2,3-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 14)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(2,3-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 23)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.14 ― 7.02 (m, 2H), 7.02 ― 6.95 (m, 1H), 4.81 ― 4.71 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.46 ― 4.34 (m, 0.5H), 3.42 ― 3.33 (m, 1H), 3.28 ― 3.14 (m, 0.5H), 3.14 ― 3.00 (m, 0.5H), 2.91 (m, 3H), 2.69 ― 2.39 (m, 6H), 2.39 ― 2.28 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.17 (m, 4H).

실시예 23: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(2,3-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 22로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.30 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.15 ― 6.98 (m, 2H), 5.04 ― 4.92 (m, 0.5H), 4.56 ― 4.45 (m, 3H), 3.73 ― 3.57 (m, 1H), 3.15 ― 3.04 (m, 4H), 2.87 ― 2.74 (m, 1H), 2.74 ― 2.62 (m, 1H), 2.59 ― 2.27 (m, 9H), 2.11 (m, 3H).

실시예 24: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-사이클로프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-사이클로프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 15)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.17 ― 7.05 (m, 2H), 7.07 ― 6.88 (m, 2H), 4.81 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.48 (m, 2H), 4.42 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.25 ― 2.99 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.68 ― 2.13 (m, 8H), 1.96 ― 1.77 (m, 1H), 1.00 ― 0.84 (m, 2H), 0.71 ― 0.52 (m, 2H).

실시예 25: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,4-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3,4-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.09 ― 6.91 (m, 3H), 4.81 ― 4.63 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.44 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.25 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.61 ― 2.41 (m, 6H), 2.40 ― 2.09 (m, 10H).

실시예 26: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 17)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 374.2; m/z 실측치, 375.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.28-7.04 (m, 1H), 7.09 ― 7.04 (m, 1H), 6.98 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.85 ― 4.39 (m, 0.5H), 4.56 (m, 2H), 4.50― 4.39 (m, 0.5H), 3.30 ― 3.12 (m, 3H), 3.03 ― 2.97 (m, 3H), 2.68 ― 2.49 (m, 6H), 2.45 ― 2.35 (m, 1H), 2.32 ― 2.22 (m, 1H), 1.30 (m, 6H).

실시예 27: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 374.2; m/z 실측치, 375.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.17 ― 7.02 (m, 2H), 7.01 ― 6.88 (m, 1H), 4.79 ― 4.65 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.46 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.26 ― 3.02 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.65 ― 2.13 (m, 8H), 1.25 (m, 6H).

실시예 28: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,4-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(2,4-다이메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 19)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.16 ― 7.05 (m, 1H), 7.02 ― 6.90 (m, 2H), 4.81 ― 4.69 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.46 ― 4.33 (m, 0.5H), 3.28 ― 3.02 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.67 ― 2.41 (m, 6H), 2.36 ― 2.09 (m, 8H).

실시예 29: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-에틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 20)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.19 ― 7.11 (m, 4H), 4.82 ― 4.66 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.47 ― 4.31 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.69 ― 2.13 (m, 10H), 1.20 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

실시예 30: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸-3-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-에틸-3-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 21)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.09 ― 6.97 (m, 3H), 4.78 ― 4.65 (m, 0.5H), 4.54 ― 4.46 (m, 2H), 4.42 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.65 ― 2.14(m, 14H), 1.17 (m, 3H).

실시예 31: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-사이클로프로필-3-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(4-사이클로프로필-3-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 23)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제물을, DCM/MeOH(100:0 내지 98:2)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 방법 D(용리액으로서 25 mM NH₄HCO₃ pH 8 / ACN: MeOH (1:1)(59:41 내지 17:83))를 사용하는 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.04 ― 6.85 (m, 3H), 4.80 ― 4.65 (m, 0.5H), 4.54 ― 4.45 (m, 2H), 4.42 ― 4.26 (m, 0.5H), 3.25 ― 2.99 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.63 ― 2.10 (m, 11H), 1.97 ― 1.74 (m, 1H), 0.98 ― 0.79 (m, 2H), 0.63 ― 0.45 (m, 2H).

실시예 32: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필-4-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-사이클로프로필-4-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 24)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.12 ― 7.00 (m, 1H), 7.02 ― 6.93 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.77 ― 4.64 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.44 ― 4.29 (m, 0.5H), 3.25 ― 2.99 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.60 ― 2.10 (m, 11H), 1.99 ― 1.78 (m, 1H), 1.00 ― 0.81 (m, 2H), 0.67 ― 0.47 (m, 2H).

실시예 33: (2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 25)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 6.99 ― 6.86 (m, 4H), 4.78 ― 4.66 (m, 0.5H), 4.50 (m, 2H), 4.42 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.26 ― 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.79 ― 2.67 (m, 4H), 2.63 ― 2.12 (m, 8H), 1.85 ― 1.71 (m, 4H).

실시예 34: (2s,4S)-N-((1r,3S)-3-벤질사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-벤질-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 26)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1s,3R)-3-벤질사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 35)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.32 ― 7.20 (m, 2H), 7.20 ― 7.06 (m, 3H), 4.69 ― 4.53 (m, 0.5H), 4.48 (m, 2H), 4.28 ― 4.14 (m, 0.5H), 3.19 ― 2.99 (m, 1H), 2.92 ― 2.79 (m, 3H), 2.72 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.59 ― 2.34 (m, 4H), 2.34 ― 2.10 (m, 3H), 2.08 ― 1.90 (m, 1H), 1.90 ― 1.75 (m, 1H).

실시예 35: (2s,4S)-N-((1s,3R)-3-벤질사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 34로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 328.2; m/z 실측치, 329.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.37 ― 7.08 (m, 5H), 5.15 ― 4.93 (m, 0.5H), 4.48 (m, 2H), 4.43 ― 4.26 (m, 0.5H), 3.17 ― 2.76 (m, 6H), 2.62 ― 2.21 (m, 7H), 2.11 ― 1.81 (m, 2H).

실시예 36: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-( tert -부틸)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(tert-부틸)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 27)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법 E)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(tert-부틸)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 37)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 294.2; m/z 실측치, 295.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 4.60 ― 4.43 (m, 2.5H), 4.26 ― 4.05 (m, 0.5H), 3.24 ― 2.96 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.61 ― 2.35 (m, 4H), 2.11 ― 1.93 (m, 3H), 1.92 ― 1.78 (m, 2H), 0.87 (m, 9H).

실시예 37: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-( tert -부틸)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 36으로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 294.2; m/z 실측치, 295.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 4.93 ― 4.78 (m, 0.5H), 4.51 ― 4.42 (m, 2H), 4.40 ― 4.23 (m, 0.5H), 3.14 ― 3.01 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.58 ― 2.37 (m, 4H), 2.37 ― 2.26 (m, 1H), 2.26 ― 1.96 (m, 4H), 0.90 (m, 9H).

실시예 38: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-사이클로헥실-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 30)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC(방법: SFC-Lux Amylose-2, 컬럼 Phenomenex Lux Amylose-2 150 × 4.6 mm, 5 μm, 등용매 모드: 13% 에탄올 + 0.1% 다이에틸아민 및 87% CO₂)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 39)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 320.2; m/z 실측치, 321.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 4.65 ― 4.53 (m, 0.5H), 4.48 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.24 ― 4.13 (m, 0.5H), 3.18 ― 2.99 (m, 1H), 2.88 (d, J = 9.9 ㎐, 3H), 2.58 ― 2.39 (m, 4H), 2.28 ― 2.16 (m, 2H), 1.91 ― 1.81 (m, 1H), 1.78 ― 1.57 (m, 7H), 1.27 ― 1.09 (m, 4H), 0.82 (dd, J = 23.3, 11.5 ㎐, 2H).

실시예 39: (2s,4S)-N-((1r,3R)-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 38으로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 320.2; m/z 실측치, 321.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 4.95 ― 4.85 (m, 0.5H), 4.48 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.46 ― 4.35 (m, 0.5H), 3.14 ― 3.00 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.59 ― 2.39 (m, 4H), 2.39 ― 2.28 (m, 1H), 2.28 ― 2.18 (m, 1H), 2.13 ― 1.95 (m, 2H), 1.95 ― 1.59 (m, 6H), 1.43 ― 1.08 (m, 4H), 0.87 ― 0.65 (m, 2H).

실시예 40: (2s,4S)-N-메틸-N-((1s,3S)-3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 31)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(방법: MAP4AC (25 mM NH₄HCO₃) / (MeCN: MeOH 1:1); 39/61 내지 11/89)로 정제하여 표제 생성물 및 (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-(sec-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드(실시예 41)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.26 ― 7.10 (m, 4H), 4.80 ― 4.68 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 4.43 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.62 ― 2.43 (m, 6H), 2.39 ― 2.28 (m, 1H), 2.26 ― 2.15 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.84 ― 0.78 (m, 2H), 0.72 ― 0.65 (m, 2H).

실시예 41: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-(Sec-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

실시예 40으로부터 표제 화합물을 단리하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.20 ― 7.08 (m, 4H), 4.79 ― 4.68 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 14.9 ㎐, 2H), 4.45 ― 4.33 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.03 (m, 2H), 2.96 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 2.64 ― 2.42 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.68 ― 1.51 (m, 2H), 1.24 ― 1.18 (m, 3H), 0.84 ― 0.75 (m, 3H).

실시예 42: (2s,4S)-N-메틸-N-((1s,3S)-3-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 N-메틸-3-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 32)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.24 ― 7.17 (m, 1H), 7.14 ― 7.02 (m, 3H), 4.80 ― 4.68 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 15.5 ㎐, 2H), 4.43 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.23 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 2.63 ― 2.43 (m, 6H), 2.41 ― 2.30 (m, 1H), 2.27 ― 2.15 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.84 ― 0.80 (m, 2H), 0.73 ― 0.68 (m, 2H).

실시예 43: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-에틸-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-에틸-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 33)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 6.89 ― 6.81 (m, 3H), 4.80 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 4.45 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.25 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.65 ― 2.39 (m, 8H), 2.39 ― 2.30 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.5 ㎐, 3H), 2.26 ― 2.14 (m, 1H), 1.20 (m, 3H).

실시예 44: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-사이클로프로필-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 34)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.79 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 14.6 ㎐, 2H), 4.42 ― 4.31 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.60 ― 2.42 (m, 6H), 2.38 ― 2.28 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.24 ― 2.14 (m, 1H), 1.90 ― 1.78 (m, 1H), 0.97 ― 0.85 (m, 2H), 0.67 ― 0.58 (m, 2H).

실시예 45: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-아이소프로필-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 35)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 6.87 (m, 3H), 4.77 ― 4.65 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 15.1 ㎐, 2H), 4.45 ― 4.29 (m, 0.5H), 3.25 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.89 ― 2.77 (m, 1H), 2.62 ― 2.42 (m, 6H), 2.42 ― 2.30 (m, 1H), 2.30 (m 3H), 2.26 ― 2.14 (m, 1H), 1.22 (m, 6H).

실시예 46: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 28)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₃ClN₂O₃에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.06 ― 7.01 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.78 ― 4.66 (m, 0.8H), 4.50 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 4.46 ― 4.33 (m, 0.5H), 3.24 ― 3.02 (m, 2H), 2.94 (d, J = 8.1 ㎐, 3H), 2.64 ― 2.41 (m, 6H), 2.40 ― 2.33 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.26 ― 2.16 (m, 1H).

실시예 47: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(3-사이클로프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 36)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.22 ― 7.10 (m, 1H), 7.07 ― 6.98 (m, 1H), 6.98 ― 6.92 (m, 1H), 6.92 ― 6.83 (m, 1H), 4.80 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 15.1 ㎐, 2H), 4.46 ― 4.30 (m, 0.5H), 3.25 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.62 ― 2.42 (m, 6H), 2.40 ― 2.29 (m, 1H), 2.25 ― 2.16 (m, 1H), 1.95 ― 1.83 (m, 1H), 0.98 ― 0.89 (m, 2H), 0.72 ― 0.59 (m, 2H).

실시예 48: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 37)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.18 ― 7.03 (m, 2H), 7.05 ― 6.85 (m, 1H), 4.81 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 4.42 ― 4.31 (m, 0.5H), 3.27 ― 3.02 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.91 ― 2.80 (m, 4H), 2.63 ― 2.41 (m, 6H), 2.41 ― 2.26 (m, 1H), 2.26 ― 2.12 (m, 1H), 2.11 ― 1.95 (m, 2H).

실시예 49: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

3-(3-아이소프로필페닐)-N-메틸사이클로부탄-1-아민(중간체 6) 대신에 3-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일)-N-메틸사이클로부탄-1-아민 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 38)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ): 7.08 ― 7.01 (m, 1H), 6.98 ― 6.91 (m, 2H), 4.79 ― 4.67 (m, 0.5H), 4.50 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 4.43 ― 4.32 (m, 0.5H), 3.22 ― 3.03 (m, 6H), 2.95 (d, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.61 ― 2.41 (m, 6H), 2.33 (td, J = 10.0, 2.8 ㎐, 1H), 2.24 ― 2.13 (m, 1H).

실시예 50: (2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-에틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.

(1s,3s)-3-(3,5-다이메틸페닐)-N-에틸사이클로부탄-1-아민 HCl 염 (중간체 29, 200 mg), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 1, 84.0 mg, 0.491 mmol), 트라이에틸아민(0.81 mL, 5.94 mmol) 및 다이클로로메탄(5 mL)으로 이루어진 0℃(얼음/물) 용액에 T₃P(0.440 mL, 에틸 아세테이트 중의 50% 순도, 0.739 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하면서 2시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를, Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃ + 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 50% 내지 80%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물(10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜 표제 화합물(55.3 mg, 32%)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d): 6.87 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 0.5H), 4.38 (d, J = 9.8 ㎐, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 0.5H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 4H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 7H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.13 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).

생물학적 데이터

MGL의 시험관내 활성을 측정하기 위해 사용된 분석은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15; 318(2): 270-5.)]에 기재된 또 다른 세린 가수분해효소(FAAH)에 대해 사용된 분석으로부터 조정된다. 상기 분석은 시험 화합물과 HeLa 세포로부터의 내인성 발현된 MGL의 조합, [글리세롤-1,3-³H]-올레오일 글리세롤의 첨가, 1시간 동안의 배양, 및 이어서, 활성탄 필터를 통과하는 절단된 [1,3-³H]-글리세롤의 양의 측정으로 이루어진다. 탄소 필터를 통과하는 절단되고 삼중수소화된 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.

이러한 분석에 대한 표준 조건은 1시간 동안 시험 화합물 및 HeLa 세포로부터의 인간 MGL과 300 nM [글리세롤-1,3-³H]-올레오일 글리세롤을 조합하며, 이후 반응은 활성탄을 통해 여과되고, 삼중수소가 통과액에서 측정된다. 스크리닝 모드에서의 시험 화합물 농도는 10 μM인 한편, IC₅₀ 분석에서의 최고 화합물 농도는 경험적으로 측정된다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질현탁액에서의 주된 가수분해효소이다.

[표 3]

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:

상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
R¹은 H이고;
R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;
R³은 하기 (i) 내지 (iii)으로부터 선택되고:
(i) 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬-OH, OC_1-6알킬, OC_1-6할로알킬, SC_1-6알킬, SF₅, Si(CH₃)₃, NR^aR^b, C_3-6사이클로알킬, OC_3-6사이클로알킬, 페닐, O-페닐, 및 O-피리딜로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 - 여기서 각각의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜은 1개 또는 2개의 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로기로 선택적으로 치환됨 -; 또는 페닐, 벤질, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 고리 치환기가 부착된 원자와 함께 취해져 융합된 모노사이클릭 C_5-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1개 또는 2개의 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로기로 선택적으로 치환됨 -;
상기 식에서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬임;
(ii) C_1-4알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(iii) C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C_3-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬;
R⁴는 C_1-6알킬임.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:

상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
R¹은 H이고;
R^2a 및 R^2b는 각각 H이고;
R³은 C_1-6알킬(선택적으로 C_3-6알킬); C_3-6사이클로알킬; 벤질; 페닐; 할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 C_3-6사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일; 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일; 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일로부터 선택되고;
R⁴는 C_1-6알킬임.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH₂인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 tert-부틸인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이
,
, 또는
인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이
인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 벤질, 페닐, 또는 F, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, OCH₃, 사이클로프로필, CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이
인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 3,5-다이메틸페닐, 3-에틸-5-메틸페닐, 4-에틸-3-메틸페닐, 3-아이소프로필페닐, 또는 3-tert-부틸페닐인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O이고 R^2a 및 R^2b가 각각 H인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH₂이고 R^2a 및 R^2b가 각각 H인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O이고 R³이 F, C_1-6알킬, OCH₃, 사이클로프로필, CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 CH₃ 또는 CH₂CH₃인, 화합물.
하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-페닐사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-페닐사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로부틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2r,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(3-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(o-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(o-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(m-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1r,3R)-3-(m-톨릴)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,3-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(2,3-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-사이클로프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,4-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-플루오로-3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,4-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸-3-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-사이클로프로필-3-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필-4-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-6-옥소-N-((1s,3S)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3S)-3-벤질사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3R)-3-벤질사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(tert-부틸)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-(tert-부틸)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1r,3R)-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-N-((1s,3S)-3-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-(Sec-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-메틸-N-((1s,3S)-3-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)사이클로부틸)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-에틸-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-3-일)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드; 및
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-에틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.
하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
(2r,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-(tert-부틸)페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3,5-다이메틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(3-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드;
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-아이소프로필페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드; 및
(2s,4S)-N-((1s,3S)-3-(4-에틸페닐)사이클로부틸)-N-메틸-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복사미드.
약제학적 조성물로서,
(A) 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물; 및
(B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 화합물이 제15항에 청구된 화합물인, 약제학적 조성물.
MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 청구된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신의학적 병태, 신경학적 병태, 암 및 안구 병태로부터 선택되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐증 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome) 및 양극성 장애로부터 선택되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인, 방법.