KR20240046538A

KR20240046538A - 자폐증 스펙트럼 장애에 사용하기 위한 모노아실글리세롤 리파제 조절제

Info

Publication number: KR20240046538A
Application number: KR1020247007698A
Authority: KR
Inventors: 존 에이. 모이어; 가한 제이. 판디나; 라이언 마이클 와이어트; 베쉬킴 카드리우
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔브이
Priority date: 2021-08-09
Filing date: 2022-08-08
Publication date: 2024-04-09
Also published as: US20230117611A1; AU2022328310A1; US11974987B2; WO2023019094A1; CA3228446A1

Abstract

본 발명은 아스퍼거 증후군을 포함한 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에서 화학식 (I)의 3.1.0 및 4.1.0 아자바이사이클 화합물(여기서, X, Y, R¹, R^2a, 및 R^2b는 본 명세서에 정의됨), 및 이를 함유하는 조성물의 소정 용도 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

자폐증 스펙트럼 장애에 사용하기 위한 모노아실글리세롤 리파제 조절제

본 발명은 아스퍼거 증후군을 포함한 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에서 MGL 조절 특성을 갖는 3.1.0 및 4.1.0 아자바이사이클 화학적 실체(chemical entity) 및 이들 화학적 실체를 포함하는 약제학적 조성물의 소정 용도 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 및 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 엔도칸나비노이드 시스템은 2개의 G-단백질 커플링된 수용체, 즉, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1)(문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 2형(CB2)(문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])으로 이루어진다. CB1 수용체는 뇌에서 발현되는 가장 풍부한 G-단백질 커플링된 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근에서 말초적으로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr. Opin. Lipidol., 2007, 18, 129-140]). CB2는 면역 세포, 예컨대 단핵구에서 주로 발현되고(문헌[Pacher et al., Amer. J. Physiol., 2008, 294, H1133-H1134), 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit. J. Pharmacol., 2008, 153, 277-285]), 그리고 골격(문헌[Cavuoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 364, 105-110]) 및 심장근(문헌[Hajrasouliha et al., Eur. J. Pharmacol., 2008, 579, 246-252])에서는 소정의 조건(염증) 하에서 주로 발현된다.

1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)이 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 후속으로, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)이 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit. J. Pharmacol., 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 엔도칸나비노이드 시스템에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리학적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids., 2002, 66(2-3), 173-92]). 엔도칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체에 대한 완전 효능제(agonist)인 반면, 아난드아미드는 두 수용체 모두에 대한 부분 효능제이다(문헌[Suguira et al., Prog. Lipid Res., 2006, 45(5), 405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 엔도칸나비노이드는 역행성 기전을 통해 신호를 전달한다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성된 후, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem. Rev., 2008, 108(5), 1687-707]). 모노아실글리세롤 리파제(MGLL, 이는 MAG 리파제 및 MGL로도 알려짐)는 중추 신경계(문헌[Mechoulam et al., Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 상기 문헌]; 문헌[Long et al., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(1), 37-44]; 문헌[Schlosburg et al., Nat. Neurosci., 2010, 13(9), 1113-9]) 및 말초 조직(문헌[Long et al., Chem. Biol.,2009, 16(7), 744-53])에서 2-AG가 아라키돈산 및 글리세롤로 분해되는 것을 담당하는 세린 하이드롤라제이다. 아난드아미드는 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat. Rev. Neurosci., 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용성 형태 및 막 결합 형태 둘 모두로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99(16), 10819-24]). 뇌에서 MGL은 시냅스앞 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol. Pharmacol., 2009, 76(6), 1220-7]) 및 성상교세포(문헌[Walter et al., J. Neurosci., 2004, 24(37), 8068-74])에서 높은 CB1 수용체 밀도와 관련된 영역 내에 위치한다. 야생형 대조군에 비해, MGL 발현의 유전자적 제거는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌 2-AG 수준에 있어서 10배 증가를 일으킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat. Neurosci., 2010, 13(9), 1113-9).

따라서, MGL 조절은 칸나비노이드 시스템을 증강시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은 엔도칸나비노이드가 능동적으로 생성되는 뇌 영역만이 조절되어, 잠재적으로 외인성 CB1 효능제와 관련된 부작용을 최소화할 것이라는 점이다. 동물에서의 공유적 억제제에 의한 MGL의 약리학적 비활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고, CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항침해수용, 항불안 및 항염증 효과를 일으키는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Long et al., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(1), 37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, 92(8-9), 498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol. Psychiatry, 2017, 82(7), 488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia, 2015, 63(1), 163-76]; 문헌[Patel et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2017, 76(Pt A), 56-66]; 문헌[Bedse et al., Transl. Psychiatry, 2018, 8(1), 92]). 2-AG 신호전달을 종결하는 데 있어서의 MGL의 역할에 추가하여, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경염증에 대한 CB1/2-비의존적 효과를 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science, 2011, 334(6057), 809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 하기의 동물 모델에서 전염증성 프로스타노이드 신호전달의 감소로 이어진다: 외상성 뇌 손상(문헌[Katz et al., J. Neurotrauma, 2015, 32(5), 297-306]; 문헌[Zhang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 2015, 35(4), 443-453]), 알츠하이머병을 포함한 신경변성(문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, 1(6), 617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, 2(5), 1329-39]), 파킨슨병(문헌[Nomura et al., Science, 2011, 334(6057), 809-13]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem. Int., 2017, 110:14-24]), 근위축성 측삭 경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, 124:157-169]), 다발성 경화증(문헌[Hernadez-Torres et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2014, 53(50), 13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia, 2015, 63(1), 163-76]), 헌팅턴병(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063]), 뚜렛 증후군 및 뇌전증중첩증(문헌[Terrone et al., Epilepsia, 2018, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol. Dis., 2015, 77, 238-45]).

따라서, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은, 칸나비노이드 시스템을 증강시키고 전염증성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, 광범위한 복합 신경학적 질병의 치료를 위한 강력한 치료적 접근법을 제공한다. 중요한 점은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 효능제에 대해 관찰되는 전체 스펙트럼의 신경행동적 효과를 일으키지 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J. Med. Chem., 2017, 60(1), 4-46]; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, 92(8-9), 492-7]).

엔도칸나비노이드 과소활성(hypoactivity)은 우울증, 불안, 및 외상후 스트레스 장애의 치료에 대한 위험 인자이다. 수천 년간의 인간의 칸나비스 사티바의 사용과, 인간이 엔도칸나비노이드 길항제인 리모나반트로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 수준은 주요 우울증을 갖는 개체에서 감소된다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry, 2008, 41(2): 48-53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(8): 1257-1262]). 낮은 순환 2-AG 수준은 우울증 이환율을 예측한다(문헌[Hauer et al., Rev. Neurosci., 2012, 23(5-6), 681-90]). 감소된 순환 2-AG가 외상후 스트레스 장애(PTSD) 환자에서 밝혀져 있다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38(12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 저하된 순환 2-AG 수준을 나타내었는데, 이는 긍정적인 감정의 척도의 감소의 개시와 상관되었다(문헌[Yi et al., Prog. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, 67(3), 92-97]). CB1 수용체 역효능제/길항제인 리모나반트는 중증 우울증 및 자살 관념(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분 장애, 불안, 및 PTSD의 치료에 잠재적으로 유용하다.

자폐증 스펙트럼 장애(ASD)는 상당한 사회적, 소통, 및 행동적 문제를 야기할 수 있는 신경발달 장애이다. ASD는 별도로 진단된 몇몇 질환을 포함하며, 이에는 자폐성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 및 아스퍼거 증후군(DSM-V)이 포함되며; 이는 ICD-10 시스템에서 자폐성 장애로 일반적으로 지칭된다. 엔도카나비노이드 시스템은 운동 제어 및 반복적 행동과 같은 운동 기능; 인지, 학습, 및 기억과 같은 인지 기능; 불안 및 스트레스와 같은 기분조절 기능; 및 사회적 행동 - 이는 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)의 특징적인 증상임 - 을 포함한 몇몇 중추신경계 기능을 조절하기 때문에, 이 시스템은 ASD 및 관련 장애의 치료에 대한 잠재적인 표적을 제공한다. ASD의 몇몇 전임상 동물 모델에서, MGL의 약리학적 억제를 통한 엔도카나비노이드 2-AG의 증강이 많은 분자적, 전기생리학적, 및 행동적 결함을 역전시키는 데 있어서 유의한 효과를 입증해 왔다(문헌[Folkes et al., J. Clin. Invest., 2020, 130(4), 1728-1742]; 문헌[Jung et al., Nat. Commun., 2012, 3, 1080]; 문헌[Wang et al., Mol. Psychiatry, 2018, 23(8), 1798-1806]). 엔도카나비노이드 시스템은 사회적 상호작용에 방해가 될 수 있는 스트레스 및/또는 불안을 매개할 수 있다: 전임상 모델에서 이 효과의 증거가 있다(문헌[Marco et al., Behav. Brain Res. 2011, 220(1), 140-145]). 자폐증의 신경생물학적 이해는 ASD의 유전자적 모델에 의해 추가로 알려져 있다: 약리학적 모델과 함께, ASD의 전임상 마우스 모델은 ASD 핵심 증상에서 엔도카나비노이드 시스템의 광범위한 역할을 암시한다(문헌[Pietropaolo et al., Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2020, 173, 183-208]). 2가지 약물(리스페리돈 및 아리피프라졸)이 미국에서 공격 증상, 고의적 자해, 분노 발작, 및 급변하는 기분을 포함한 자폐성 장애와 관련된 과민증의 치료에 대해 승인되어 있지만, 이들 증상은 ASD의 진단에 핵심적이지 않다. 다양한 핵심 ASD 증상 - 사회적 소통, 감각 과민증, 및 제한된 반복적 행동 - 의 FDA-승인된 약리학적 치료제가 없다. 따라서, 연령 스펙트럼에 걸쳐 ASD에 대한 새로운 약리학적 개입에 대한 상당한 충족되지 않은 요구가 있다.

본 발명의 실시 형태는 관련 장애를 포함한 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에서 MGL 조절 특성을 갖는 3.1.0 및 4.1.0 아자바이사이클 화학적 실체 및 이들 화학적 실체를 포함하는 약제학적 조성물의 소정 용도 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

자폐증 스펙트럼 장애는 자폐성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 아스퍼거 증후군, 취약성 X 증후군(Fragile X syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 소아기 붕괴성 장애, 카너 증후군(Kanner's syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan McDermid Syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), SCN2a 관련 자폐증, SYNGAP 관련 자폐증, Dub15q 관련 자폐증, Dyrk1a 관련 자폐증, GRIN2B 관련 자폐증, 말란 증후군(Malan syndrome), ADNP 증후군, 또는 결절성 경화증을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 자폐증 스펙트럼 장애는 자폐성 장애 또는 아스퍼거 증후군을 포함한다. 본 출원의 MGL 조절 특성을 갖는 3.1.0 및 4.1.0 아자바이사이클 화학적 실체에 의한 치료는 대상체의 사회적 상호작용을 개선할 수 있으며, 이는 새로운 사회적 경험(social novelty)에서의 대상체 관심의 증가로서 관찰될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.

본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도 및 이를 사용한 치료 방법이다:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

Y는 또는

이고;

R¹은 H이고;

R^2a및 R^2b는 각각 H이고;

R³은 2,3-다이하이드로-1H-인덴; C_1-6알킬로 치환된 피리딜; 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, OH로 치환된 C_1-6알킬, CO₂H로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, O-페닐, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;

R^a및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;

R^c는 H 또는 CH₃임).

본 발명의 이들 및 다른 태양은 도면 및 첨부된 청구범위를 비롯한 본 발명의 하기의 상세한 설명을 읽은 후에 당업자에게 명백해질 것이다.

도 1a는 생물학적 실시예 3의 예시적인 3-챔버 사회성 시험에 따라 플라세보 또는 실시예 78의 화합물 중 어느 하나의 투여 후 시험 마우스가 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버를 탐색하는 데 보낸 시간(Time Spent Exploring)을 나타낸다.
도 1b는 생물학적 실시예 3의 예시적인 3-챔버 사회성 시험에 따라 플라세보 또는 실시예 78의 화합물 중 어느 하나의 투여 후 시험 마우스가 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버 안으로 들어간 진입 마리수(Number of entries)를 나타낸다.
도 1c는 생물학적 실시예 3의 예시적인 3-챔버 사회성 시험에 따라 플라세보 또는 실시예 78의 화합물 중 어느 하나의 투여 후 시험 마우스가 친숙한 마우스 및 자극 마우스와 상호작용하는 데 보낸 시간을 나타낸다.
도 1d는 생물학적 실시예 3의 예시적인 3-챔버 사회성 시험에 따라 플라세보 또는 실시예 78의 화합물 중 어느 하나의 투여 후 C57BL/6 또는 BTBR 마우스가 친숙한 마우스 및 자극 마우스와 상호작용을 가진 마리수(Number of interactions)를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 용어 "구비하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.

특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시내용에 비추어, 상술한 예들 중 임의의 하나와 등가인 것으로 여겨지는 기가 포함된다. "C_1-6알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "C_1-4알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 카르보사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 카르보사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예에는 적절히 결합된 모이어티(moiety) 형태의 하기 실체가 포함된다:

및 .

용어 "3.1.0 아자바이사이클"은 질소를 함유하는 바이사이클릭 가교된 화합물을 지칭한다. 3.1.0 아자바이사이클 기의 예시적인 예에는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:

.

용어 "4.1.0 아자바이사이클"은 질소를 함유하는 바이사이클릭 가교된 화합물을 지칭한다. 4.1.0 아자바이사이클 기의 예시적인 예에는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:

.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

용어 "할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C_1-4할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF₃), 다이플루오로메틸(CF₂H), 모노플루오로메틸(CH₂F), 펜타플루오로에틸(CF₂CF₃), 테트라플루오로에틸(CHFCF₃), 모노플루오로에틸(CH₂CH₂F), 트라이플루오로에틸(CH₂CF₃), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF₃)₂) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.

용어 "아릴"은 고리당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다(아릴 기 내의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).

용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:

.

당업자는 상기에 열거되거나 예시된 3.1.0 아자바이사이클, 4.1.0 아자바이사이클, 사이클로알킬 또는 아릴 기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.

용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.

당업자는 주어진 고리에 대해 하나 초과의 이러한 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체의 결합은 모든 다른 치환체와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라 소정의 변형 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 이의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.

입체중심에서, 용어 "R"은 입체중심이 당업계에 정의된 바와 같이 순수하게 R-배치의 것이며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순수하게 S-배치의 것임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"는 R- 및 S-배치의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.

입체 결합 표시 없이 그려진 하나의 입체중심을 함유하는 화합물은 2가지의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표시 없이 그려진 2개의 입체중심을 함유하는 화합물은 4가지의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표기되고 입체 결합 표시를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 그대로의 상대 입체화학을 갖는 2-성분 혼합물이다. 입체 결합 표시 없이 그려진 표기되지 않은 입체중심은 R- 및 S-배치의 혼합물이다. 입체 결합 표시를 사용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.

본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH_(s), R-COOH_(sol)및 R-COO-_(sol)중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH_(s)는, 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH_(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하고; R-COO^- _(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO^-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH_(aq)및/또는 R-COO-_(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었지만; 이러한 선택은 단지 예시일 뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 농축된 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 천연 존재비를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, ²H(또는 화학 기호 D), ³H(또는 화학 기호 T), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I가 포함된다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는, ¹⁴C를 사용함), 반응 속도론 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법[예컨대, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, ²H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 하기에 기재된 반응도식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 그러한 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 다시 말하면, 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식에서 어딘가 다른 곳에 있는 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 독립적이다.

용어 C_n-m알킬은 직쇄이든 분지형이든 관계없이, 지방족 사슬을 지칭하며, 이때 이 사슬 내의 총 탄소수 N은 n ≤ N ≤ m(여기서, m > n)이다.

동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환체 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환체 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 둘 모두 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 ⁺H₃NCH₂COO^-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 다시 말하면, 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식에서 어딘가 다른 곳에 있는 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 독립적이다.

치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S¹ _예가 S₁및 S₂중 하나이고, 치환체 S² _예가 S₃및 S₄중 하나인 경우, 이들 지정은 S¹ _예가 S₁이고, S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₁이고, S² _예가 S₄인 선택; S¹ _예가 S₂이고, S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₂이고, S² _예가 S₄인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S¹ _예가 S₁및 S₂중 하나이고, S² _예가 S₃및 S₄중 하나이다"가 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한적이지 않다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.

더욱이, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S_예가 S₁, S₂및 S₃중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S_예가 S₁이고; S_예가 S₂이고; S_예가 S₃이고; S_예가 S₁및 S₂중 하나이고; S_예가 S₁및 S₃중 하나이고; S_예가 S₂및 S₃중 하나이고; S_예가 S₁, S₂및 S₃중 하나이고; S_예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S_예가 S₁, S₂및 S₃중 하나이다"가 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한적이지 않다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.

명명법 "C_i-C_j"(여기서, j > i임)는 본 명세서에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 C₁-C₃또는 C_1-3은 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C₁)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C₂)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C₃)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.

"약제학적으로 허용되는 염"은, 비독성이거나, 생물학적 내약성을 나타내거나, 아니면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하고자 한다. 전반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.

화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 모두의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염의 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트가 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 염기성 특성의 질소를 함유할 수 있으며, 이로써 원하는 약제학적으로 허용되는 염이 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염이 포함된다.

본 발명의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 단독으로든 또는 병용된 것이든("활성제(active agent)" 또는 "활성제들"로 총칭됨), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 그러한 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화학적 실체의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.

일부 실시 형태에서, MGL 조절제는 억제제이고, 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체에서 사용되며, 이에는 ASD, 자폐성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애, 아스퍼거 증후군, 취약성 X 증후군, 레트 증후군, 소아기 붕괴성 장애, 카너 증후군, 펠란-맥더미드 증후군, 엔젤만 증후군, SCN2a 관련 자폐증, SYNGAP 관련 자폐증, Dub15q 관련 자폐증, Dyrk1a 관련 자폐증, GRIN2B 관련 자폐증, 말란 증후군, ADNP 증후군, 또는 결절성 경화증이 포함된다. 증상 또는 질병 상태를 본 명세서에 기재된 질병의 범주 내에 포함시키고자 한다. ASD의 증상은 감소된 눈맞춤, 호명에 대한 반응의 결여, 보호자에 대한 무관심, 사회적 이탈, 자신 또는 타인에 대한 공격(자해 행동을 포함함), 감소 또는 지연된 언어 능력, 지연된 운동 능력, 지연된 인지 또는 학습 능력, 학습상의 어려움, 지연된 발화의 발달, 반복적인 언어, 정서적 표현의 결여, 반복적인 움직임(예컨대, 몸 흔들기(rocking), 돌기(spinning), 손 퍼덕이기(hand flapping), 점핑하기, 빙글빙글 돌기(twirling)), 빛, 소리, 또는 터치에 대한 과민증, 과잉행동, 충동적 및/또는 부주의한 행동, 활동 또는 물체에 대한 지나친 집착, 동일성에 대한 요구 또는 환경 변화에 대한 과민성, 간질 또는 발작 장애, 위장 문제, 불안, 우울증, 및 스트레스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 활성제를 사용하여 자폐증 스펙트럼 장애로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절 또는 엔도카나비노이드 수용체의 MGL 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익을 달성하려는 목적을 위해 대상체에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하고자 한다. 치료는 MGL 조절과 관련된 자폐증 스펙트럼 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 호전, 경감, 이의 진행의 억제, 이의 중증도의 감소, 또는 예방을 포함한다. 용어 "대상체"는 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.

예시적인 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 활성제를 사용하여 자폐증 스펙트럼 장애로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체의 사회적 상호작용(예를 들어, 사회적 소통)을 개선하기 위해 본 명세서에 기재된 활성제, 특히, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로서의 실시예 78의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체의 사회적 상호작용의 개선은, 예를 들어, 새로운 사회적 경험에 대한 증가된 관심에서 입증될(예를 들어, 지속시간 또는 빈도의 증가에 의해 입증될) 수 있다.

용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.

용어 "MGL 억제제"는, MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하도록 의도된다. 용어 "MGL-조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 질환을 포함한, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 질환을 지칭하는 데 사용된다. 본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애 또는 이의 증상의 치료, 호전 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 MGL 조절제의 치료적 유효량을 투여함으로써 상기 장애 또는 증상을 치료, 호전 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소, 방지, 비활성화, 탈감작, 또는 하향조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가, 활성화, 촉진, 감작 또는 상향조절하는 화합물이다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 질환 또는 장애를 지칭하는 경우에) 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"은 상기 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현 또는 상기 질병, 질환, 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.

본 발명에 따른 치료 방법에서는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 아자바이사이클 화합물의 치료적 유효량이 ASD를 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단받은 대상체에게 투여된다. "치료적 유효량"은 ASD에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게서 원하는 치료적 또는 예방적 이익을 일반적으로 발생시키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 활성제의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 약제의 약동학적 특성, 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 70 kg 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위로(예를 들어, BID, TID, QID 또는 양식에서 요구하는 대로) 약 1 내지 1000 mg/일, 또는 1 내지 500 mg/일, 또는 10 내지 400 mg/일이다. 18세 미만의 대상체의 경우, 적합한 투여량은 단회 또는 다회 투여 단위로(예를 들어, BID, TID, QID 또는 양식에서 요구하는 대로) 약 1 내지 500 mg/일, 또는 5 내지 40 mg/일이다.

일단 대상체의 ASD의 개선이 일어났으면, 유지 치료 또는 예방, 예를 들어 증상 재발의 예방을 위해 용량은 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상체들은 증상의 임의의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

또한, 본 명세서에 기재된 아자바이사이클 화합물은 ASD의 치료에서 단독으로 사용되거나, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 아자바이사이클 화합물과 병용하여 사용되거나, 또는 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 ASD를 치료하는 데 사용되는 작용제(예를 들어, 승인 또는 사용되는 오프-라벨)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 활성제는 자폐성 장애에서의 과민증의 치료에 대해 FDA에 의해 승인된 항정신병제(아리피프라졸 및 리스페리돈을 포함함)로부터 선택된다. 또한, 추가의 활성 성분은 동반이환성 주의력 결핍-과잉행동 장애에 대한 치료제, 예컨대 자극제(예컨대, 덱삼페타민 또는 메틸페니데이트 염) 및 비자극제, 예컨대 과잉행동, 부주의, 또는 충동성에 대해 처방된 것들, 또는 기분 증상, 예컨대 우울증 또는 불안 증상에 대한 SSRI/SNRI, 또는 수면 장애(예컨대, 멜라토닌 및 이의 유도체, 예를 들어 Circadin)를 포함한다. 추가의 활성 성분은 하나 이상의 아자바이사이클 화합물과 함께 또는 이와 별개로 공동투여될 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일 약제학적 조성물 내에 그러한 작용제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 ASD 또는 이의 증상의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있거나 밝혀진 것들이다. 병용물은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 아자바이사이클 화합물의 효력 또는 유효성을 증강시키는 화합물을 병용물 내에 포함시킴으로써), 한 가지 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키거나, 또는 ASD의 다른 증상에 영향을 미치는 역할을 할 수 있다.

표적을 억제하는 것에 대해 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.

본 명세서에 기재된 아자바이사이클 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물에서 단독으로 사용되거나 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 아자바이사이클 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.

약제학적 조성물에 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

활성제의 하나 이상의 투여량 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 이용가능하게 되어 있거나 알려져 있는 배합 기법 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.

제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 활성제는, 예를 들어 70 kg 인간에 대한 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있으며, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일이다. 18세 미만의 성인 또는 대상체의 경우, 적합한 일일 투여량에 대한 예시적인 범위는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시 형태에서, 체중-기반 투여는 소년 및 소녀에 대한 것으로 고려될 수 있는데, 이는, ASD에 대한 치료가 학령기 아동에서 사용되는 것으로 예상될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 8세 연령의 소년은 예상되는 50번째 백분위수 체중이 약 25 kg이며, 12세 연령의 소년은 예상되는 50번째 백분위수 체중이 약 40 kg이다. 이는, 청소년 및 성인과 비교하여 더 어린 아동에서는 안전하고 효능 있는 치료를 위해 상이한 용량이 필요할 수 있는 것으로 판단될 수 있다.

경구용 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은, 상용성인 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.

본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 작용제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 작용제가 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.

국소 투여의 경우, 작용제는 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 작용제를 투여하는 다른 방식은 패치 제형을 이용하여 경피 전달을 달성할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 활성제는 대안적으로, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 비강 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질병, 장애, 또는 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 활성제의 치료적 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 ASD를 치료, 호전 및/또는 예방하기 위한 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 호전 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체, 예컨대 동물, 포유동물, 또는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 연령은 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2세 또는 그 이하이다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 연령은 18세 또는 그 이상이다.

구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체이성질체는 ASD를 치료, 호전 및/또는 예방하는 데 유용하다. 더 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체이성질체는 ASD, 자폐성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애, 아스퍼거 증후군, 취약성 X 증후군, 레트 증후군, 소아기 붕괴성 장애, 카너 증후군, 펠란-맥더미드 증후군, 엔젤만 증후군, SCN2a 관련 자폐증, SYNGAP 관련 자폐증, Dub15q 관련 자폐증, Dyrk1a 관련 자폐증, GRIN2B 관련 자폐증, 말란 증후군, ADNP 증후군, 또는 결절성 경화증을 치료, 호전 및/또는 예방하는 데 유용한데, 이는, 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여함으로써 수행된다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 사용을 위한 아자바이사이클 화합물의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

Y는

또는 이고;

R¹은 H이고;

R^2a및 R^2b는 각각 독립적으로 H이고;

R^a및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;

R^c는 H 또는 CH₃임).

화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, X는 CH₂이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다.

일부 실시 형태에서, Y는

또는 이다. 일부 실시 형태에서, Y는

또는 이다. 일부 실시 형태에서, Y는 또는 이다.

화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R^a및 R^b는 둘 모두 H이다. 일부 실시 형태에서, R^a및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 Cl이다. 일부 실시 형태에서, R^a및 R^b는 둘 모두 F이다.

일부 실시 형태에서, R³은 또는 이다. 일부 실시 형태에서, R³은 페닐, 또는 Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂CH(CH₃)₂, C(CH3)₂CH₂OH, C(CH₃)₂CH₂CO₂H, CF₃, OCF₃, 사이클로프로필, CH₃로 치환된 사이클로프로필, 및 O-페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R³은

이다.

일부 실시 형태에서, R³은 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메틸-3-트라이플루오로메틸페닐, 또는 3,4-다이메틸페닐이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물이다.

[표 1]

및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체.

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은

(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;

(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;

(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;

(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및

(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;

및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

R³은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, O-페닐, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐임).

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

R³은 2,3-다이하이드로-1H-인덴; C_1-6알킬로 치환된 피리딜; 또는 할로, C_1-6알킬, OH로 치환된 C_1-6알킬, CO₂H로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;

R^c는 H 또는 CH₃임).

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 화학식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

R³은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;

R^a및 R^b는 각각 독립적으로 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택됨).

본 발명의 추가의 실시 형태는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 ASD 또는 이의 증상의 치료 방법, 또는 ASD를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도, 또는 그러한 사용을 위한 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 조성물은

(A) 화학식 (I)의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체:

(상기 식에서,

X는 CH₂또는 O이고;

Y는 또는 이고;

R¹은 H이고;

R^2a및 R^2b는 각각 H이고;

R^a및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;

R^c는 H 또는 CH₃임);

및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 그러한 약제학적 조성물은 표 1의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 표 1의 적어도 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 표 1의 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 대사물의 치료적 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 (IA)의 화합물, 또는 화학식 (IA)의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 활성인 대사물의 치료적 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 (IB)의 화합물, 또는 화학식 (IB)의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 활성인 대사물의 치료적 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 (IC)의 화합물, 또는 화학식 (IC)의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 활성인 대사물의 치료적 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물이다.

일부 실시 형태에서, 아자바이사이클 화합물은 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변이체, 예컨대, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물, 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)(이뿐만 아니라, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사물이다.

이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환체가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 베셀(vessel)에서 행해질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.

[표 2]

제조예

이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다.

반응도식 1

반응도식 1에 따르면, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (V)의 화합물을, 소듐 아세테이트(NaOAc) 등과 같은 첨가제를 사용하여; 에탄올(EtOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.

화학식 (VII)의 화합물을 과산화수소, 우레아-과산화수소 등과 같은 산화제를 사용하여; 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA) 등과 같은 활성화제의 존재 하에; 이염기성 인산나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에; 아세토니트릴(ACN) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조한다.

반응도식 2

반응도식 2에 따르면, 화학식 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물을 트라이에틸아민(TEA) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (VII)의 화합물을 포름알데하이드와 반응시킴으로써 제조한다. 화학식 (IX)의 화합물을 수소 가스(H₂)의 분위기 하에 탄소 상의 팔라듐(Pd/C) 등과 같은 촉매의 존재 하에; 에틸 아세테이트(EtOAc), EtOH 등과 같은 용매 중에서 화학식 (VIIIb)의 화합물의 수소화분해에 의해 제조한다.

화학식 (X)의 화합물을 TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; 테트라하이드로푸란(THF) 등과 같은 용매 중에서 화학식 (IX)의 화합물과 트라이포스겐의 반응에 의해 제조한다. 화학식 (XI)의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA), 다이옥산 중의 HCl 등과 같은 산을 사용하여 화학식 (X)의 화합물의 산성 탈보호에 의해 제조한다.

반응도식 3

반응도식 3에 따르면, 화학식 (XIIa) 및 화학식 (XIIb)의 화합물을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, R^a가 에틸인 화학식 (VII)의 화합물과 메틸 아크릴레이트의 마이클(Michael)-유형 반응에 의해 제조한다. 붕수소화나트륨(NaBH₄) 등과 같은 환원제; 염화니켈(II) 6수화물 등과 같은 첨가제를 사용하여; 메탄올(MeOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XIIa)의 화합물의 환원성 폐환 반응에 의해 X가 CH₂인 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.

반응도식 4

반응도식 4에 따르면, 화학식 (XIV)의 화합물을 TEA 등과 같은 염기의 존재 하에; ACN 등과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 18시간의 기간 동안, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (VII)의 화합물을 아세트알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (XIV)의 화합물을 이전에 기재된 조건을 사용하여 수소화분해를 거쳐, 화학식 (XVa) 및 화학식 (XVb)의 화합물을 수득한다.

반응도식 5

반응도식 5에 따르면, R^a가 C_1-4알킬인 화학식 (XVa)의 화합물을, 이전에 기재된 조건을 사용하여, 트라이포스겐을 사용하는 폐환 조건에 적용시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (XVI)의 화합물을 이전에 기재된 산성 탈보호 조건에 적용시켜 X가 O인 화학식 (XVII)의 화합물을 수득할 수 있다.

반응도식 6

반응도식 6에 따르면, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XVIII)의 화합물을 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 유형 반응에서 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG가 BOC이고 n이 독립적으로 1 또는 2인 화학식 (XVIII)의 화합물을 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 적합한 용매 중에서; -40℃ 내지 -15℃ 범위의 온도에서, 다이에틸아연; 다이요오도메탄; 및 TFA와 반응시킨다. BOC 보호기는 이들 조건 하에서 절단된다. Boc 보호를 다이-tert-부틸 다이카르보네이트; TEA 등과 같은 적합한 염기; 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여; THF, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에서 달성하여; 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XIX)의 화합물을 MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에서; 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 이불화칼륨(KHF₂)으로 처리하여; 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다.

반응도식 7

반응도식 7에 따르면, n이 독립적으로 1 또는 2이고 PG가 BOC인 화학식 (XX)의 화합물을, R³이 적합하게 치환된 아릴 기인 화학식 (XXI)의 가변적으로 치환된 브로모벤젠; 메실레이트[(다이(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(CatacXium^® A Pd G3) 등과 같은 촉매; 탄산세슘(Cs₂CO₃) 등과 같은 염기와; 톨루엔/물 등과 같은 용매 혼합물 중에서; 80℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서; 18시간의 기간 동안 반응시켜; 화학식 (XXII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXII)의 화합물 상의 보호기의 절단은 당업자에게 알려져 있는 절차에 따라 달성된다. 예를 들어, TFA/DCM, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건은 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득한다.

반응도식 8

반응도식 8에 따르면, tert-부틸 3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 이전에 기재된 조건을 사용하여 탈보호하여 3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 수득한다. 3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤은, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 시아노붕수소화나트륨 등과 같은 환원제를 사용하여; DCM 등과 같은 적합한 용매 중에서; 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 수득한다.

반응도식 9

반응도식 9에 따르면, R³이 적합하게 치환된 아릴 기인 화학식 (XXIV)의 화합물을, THF, MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에서; 1 내지 16시간의 기간 동안 실온에서 4-메틸벤젠설폰하이드라지드와 축합하여 화학식 (XXV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXV)의 화합물을 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드와 같은 첨가제를 사용하여 또는 사용 없이; THF, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서; 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서; 1 내지 2시간의 기간 동안 수소화나트륨(NaH), 수산화나트륨 등과 같은 염기로 처리하고; 생성된 아릴다이아조 중간체를 시몬스-스미스 사이클로프로판화 조건의 샤레트(Charette) 변형 하에서; 이요오드화아연 등과 같은 적합한 촉매를 사용하여; DCM 등과 같은 용매 중에서; 실온에서; 1 내지 16시간에 걸쳐, R^c가 H 또는 CH₃인 화학식(XXVI)의 화합물과 반응시켜; 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXVIII)의 화합물을 H₂의 분위기 하에서; Pd/C 등과 같은 촉매의 존재 하에; EtOAc, EtOH, MeOH, THF 등과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XXVII)의 화합물의 수소화분해에 의해 제조한다. 대안적으로, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 DCM 등과 같은 용매 중에서; 1-클로로에틸카르보노클로리데이트와 같은 아실화제; TEA 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 (XXVII)의 화합물을 탈보호한 후; 80℃의 온도에서; MeOH 등과 같은 용매 중에서 교반함으로써 제조한다.

반응도식 10

반응도식 10에 따르면, R³이 적합하게 치환된 아릴 기인 화학식 (XXIV)의 화합물을, 실온에서 30분의 기간 동안 하이드라진 1수화물과 축합시켜; 화학식 (XXIX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXIX)의 화합물을, 1,4-다이옥산 등과 같은 적합한 용매 중에서; 실온에서; 2시간의 기간 동안; 산화망간(IV)으로 처리하고; 생성된 중간체를 16시간의 기간 동안 100℃의 온도에서 N-벤질말레이미드와 반응시켜 화학식 (XXXI)의 화합물을 수득한다. 당업자에게 알려진 조건 하에서, 화학식 (XXXI)의 화합물은 NaBH₄, LiAlH₄, LiBH₄, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등과 같은 환원제를 사용하여; THF, MeOH, EtOH 등과 같은 적합한 용매 중에; -78℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서; 30분 내지 16시간의 기간 동안 환원시켜; R^c가 H인 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXVII)의 화합물은 이전에 기재된 조건을 사용하여 수소화분해를 거쳐, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다.

반응도식 11

반응도식 11에 따르면, 피나콜(다이클로로메틸)보로네이트를, 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서; 55℃의 온도에서 72 시간의 기간에 걸쳐 요오드화나트륨(NaI)과 반응시켜 피나콜(다이요오도메틸)보로네이트를 수득한다. 피나콜(다이요오도메틸)보로네이트 또는 피나콜(다이클로로메틸)보로네이트 중 하나를 염화크롬(II); N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)의 사전 교반된 혼합물과; THF 등과 같은 적합한 용매 중에서 반응시키고; 이후에 tert-부틸 2,5 다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 첨가하고 50℃로 20시간 동안 가열하여 tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득한다. tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를, 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서, R³이 적합하게 치환된 아릴 기이고 X가 요오도 또는 브로모 중 하나인 화학식 (XXXII)의 적합하게 치환된 아릴 할라이드; 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, CataCXium A Pd G₃등과 같은 팔라듐 촉매; 인산칼륨, Cs₂CO₃등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, EtOH, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜; 화학식 (XXXIV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXXIV)의 화합물을 이전에 기재된 바와 같은 탈보호 조건에 적용시켜 R^c가 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다.

반응도식 12

반응도식 12에 따르면, R¹이 수소이고 X가 CH₂또는 O인 화학식 (I)의 화합물을, 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 당업자에게 알려져 있는 커플링 반응(예컨대, HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산의 산염화물로의 전환)에 의해 제조한다. 예를 들어, R^c가 H 또는 CH₃이고 R³이 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식 (XXVIII)의 화합물; 또는 n이 각각 독립적으로 1 또는 2인 화학식 (XXIII)의 화합물을 화학식 (XXXV)의 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 카르복실산(이는 화학식 (XI)의 화합물을 포함함)과 반응시키며, 여기서 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI)와 같은 카르보다이이미드를 사용하여, 선택적으로 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP^®); 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®) 등의 존재 하에 활성화된다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 선택적으로 3차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸디이소프로필아민(DIPEA), 또는 트라이에틸아민(TEA)의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등 중에서 커플링 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을

당업자에게 알려진 가수분해 조건 하에, 예를 들어, LiOH·H₂O 등과 같은 염기를 사용하여; 물, 1,4-다이옥산 등과 같은 적합한 용매 중에서; 실온에서 최대 16시간 동안 반응시켜 R³이 C(CH₃)₂CO₂H인 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

Y가 이고, 여기서 R^c가 H이고, R³이 I 및 tert-부틸로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을, 연속류(continuous-flow) 중수소화 조건 하에 H-Cube^®에서 중수소 가스를 위한 공급원으로서 D₂O; Pd/C 등과 같은 적합한 촉매를 사용하여; CD₃OD, 테트라하이드로푸란-d₈, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜; (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐-5-D)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 수득한다.

반응도식 13

반응도식 13에 따르면, R³이 각각 독립적으로 F 또는 C_1-4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화학식 (XXXVI)의 적합하게 치환된 구매가능한 아릴 브로마이드를, n-BuLi 등과 같은 염기; DMF 등과 같은 포르밀 공급원과; THF 등과 같은 용매 중에서; 3시간의 기간 동안 -70℃의 온도에서 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다.

R³이 Br 또는 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화학식 (XXIV)의 화합물을, 금속-매개 교차 커플링 반응으로 반응시켜, R³이 C_3-6사이클로알킬 또는 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, R³이 Br 및 CH₃로 치환되는 화학식 (XXIV)의 화합물을 Pd(OAc)₂, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄), 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos-Pd-G3) 등과 같은 팔라듐 촉매; PPh₃와 같은 포스핀 리간드; 인산칼륨, Na₂CO₃, Cs₂CO₃등과 같은 염기의 존재 하에; ACN, 물, 1,4-다이옥산, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 70℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서; 2시간 내지 48시간 범위의 기간 동안, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여, 사이클로프로필보론산과 같은 구매가능한 적합하게 치환된 보론산과 반응시켜; R³이 사이클로프로필 및 CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다.

반응도식 14

반응도식 14에 따르면, 1-요오도-3-메틸-벤젠을, 1시간의 기간 동안; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 tert-부틸 클로라이드 및 염화알루미늄으로 처리하여 1-tert-부틸-3-요오도-5-메틸벤젠을 수득한다. 1-tert-부틸-3-요오도-5-메틸벤젠을 사염화탄소와 같은 적합한 용매 중에서; 환류 온도에서; 16시간의 기간 동안 (PhCO₂)₂및 NBS로 처리하여 1-(브로모메틸)-3-tert-부틸-5-요오도벤젠을 수득한다. 1-(브로모메틸)-3-tert-부틸-5-요오도벤젠을 코른블럼(Kornblum) 조건 하에서; DMSO 등과 같은 적합한 용매 중에서; 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 산화시켜; R³이 요오도와 tert-부틸로 치환된 페닐인 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다.

반응도식 15

반응도식 15에 따르면, (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(3-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란; ZnF₂; Pd₂(dba)₃등과 같은 적합한 촉매; 및 P(t-Bu)₃등과 같은 리간드와; 90℃의 온도에서 6시간에 걸쳐 반응시켜, R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득한다. R₃이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVIII)의 화합물을, 당업자에게 알려져 있거나 이전에 기재된 바와 같은 수소화분해 조건을 사용하여 R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 제조한다.

R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CH₂OH로 치환된 페닐인 화학식 (XXVIII)의 화합물을, R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 환원시킨다. 예를 들어, R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CO₂CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물을 NaBH₄, LiAlH₄, LiBH₄, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등과 같은 적합한 환원제를 사용하여; 테트라하이드로푸란(THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 등과 같은 적합한 용매 중에서; -78 내지 0℃ 범위의 온도에서; 30분 내지 16시간의 기간 동안 환원시킨다. 이전에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 후속적으로 수소화분해하여 R^c가 H이고 R³이 C(CH₃)₂CH₂OH로 치환된 페닐인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다.

대안적으로, (rac)-(1*R,5*S,6*R)-3-벤질-6-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을, 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난과 같은 구매가능한 적합하게 치환된 보란과 금속-매개 교차 커플링 반응으로; Pd(OAc)₂, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄), 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos-Pd-G3) 등과 같은 팔라듐 촉매; PPh₃와 같은 포스핀 리간드; 인산칼륨, Na₂CO₃, Cs₂CO₃등과 같은 염기의 존재 하에; ACN, 물, 1,4-다이옥산, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 70℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서; 2시간 내지 48시간 범위의 기간 동안, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 반응시켜, R³이 OCF₃와 CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득한다. R³이 OCF₃와 CH₃로 치환된 페닐인 화학식 (XXVII)의 화합물을, 이전에 기재된 바와 같은 수소화분해 조건 하에서 반응시켜, R^c가 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다.

반응도식 16

반응도식 16에 따르면, R³이 청구항 1에 기재된 바와 같은 화학식 (XXIX)의 화합물을, 반응도식 10에 이전에 기재된 조건을 사용하여, tert-부틸 2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트로 처리하여, 화학식 (XXXIV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXXVIII)의 화합물을, 화학식 (XXXIV)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, tert-부틸 카르바메이트 보호기의 탈보호를 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 또는 이전에 기재된 바와 같이 달성한다. 후속적으로 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 예를 들어, NaBH₄, LiAlH₄, LiBH_4,다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등과 같은 적합한 환원제를 사용하여; BF₃·OEt₂와 같은 첨가제를 사용하여; THF, MeOH, EtOH 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 내지 50℃ 범위의 온도에서; 30분 내지 16시간의 기간 동안 환원시켜; R^c가 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et₂O, CH₂Cl₂, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정질 형태로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.

하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.

실시예

하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na₂SO₄또는 MgSO₄로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 행하였다.

연속 유동 조건 하에서 수행된 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동되는"은, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 일렬로 이어지는 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.

순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO₂) 상에서 행하였다.

분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:

방법 A. Xterra Prep RP18 컬럼(5 μM, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 x 100 또는 50 x 150 mm)을 구비하고, 이동상을 40 또는 80 mL/분의 유량으로, 20 mM NH₄OH 중 5% ACN에서 2분 동안 유지하고, 이어서 15분에 걸쳐 5 내지 99% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 99% ACN에서 5분 동안 유지한, Agilent HPLC.

또는

방법 B. Inertsil ODS-3 컬럼(3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃)을 구비하고, 이동상을 80 mL/분의 유량으로, H₂O 중 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분 동안 유지하고, 이어서 6분에 걸쳐 5 내지 99% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 99% ACN에서 3분 동안 유지한, Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.

또는

방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm)을 구비하고, 이동상을 80 mL/분의 유량으로, H₂O 중 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분 동안 유지하고, 이어서 14분에 걸쳐 5 내지 99% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 99% ACN에서 10분 동안 유지한, Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.

또는

방법 D. XBridge C18 컬럼(5 μm, 100 x 50 mm)을 구비하고, 이동상을 80 mL/분의 유량으로, 10분에 걸쳐 20 mM NH₄OH 중 5 내지 99% ACN을 수행하고, 이어서 99% ACN에서 2분 동안 유지한, Gilson HPLC.

또는

XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 50 x 100)을 구비하고, 이동상을 80 mL/분의 유량으로, H₂O 중 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분 동안 유지하고, 이어서 12분에 걸쳐 5 내지 95% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 95% ACN에서 2분 동안 유지한, ACCQ 분취용 HPLC.

분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템, Berger Instruments로부터의 APS 1010 시스템, 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(프랑스 아비뇽 소재의 PIC SOLUTION) 중 하나에서 행하였다. 분리는 40 내지 60 mL/분 범위의 유량으로 100 내지 150 bar에서 수행하였다. 컬럼은 35 내지 40℃로 가열하였다.

SFC 방법: SFC-Lux 셀룰로스-1, 컬럼 Phenomenex Lux 셀룰로스-1 150 x 4.6 mm, 5 μm, 등용매 모드: 40% 메탄올 + 0.1% 다이에틸아민 및 60% CO₂)

질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않는 한, 양이온 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.

핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hept = 육중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, dq = 이중 사중선, dq = 이중 오중선, td = 삼중 이중선, tt = 삼중 삼중선, ddd = 이중 이중 이중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.

화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.

*R 또는 *S로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.

중간체 1: tert -부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트.

단계 A: tert -부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트. 에탄올(EtOH)(1.8 L) 중의 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트(100 g, 588 mmol)의 용액에, 소듐 아세테이트(NaOAc)(192 g, 2340 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81 g, 1166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반한 다음, Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(108 g, 584 mmol, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₉H₁₅NO₃에 대한 질량 계산치, 185.1; m/z 실측치, 186.2 [M+H]⁺.

단계 B: tert -부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트. 아세토니트릴(MeCN)(1 L) 중의 우레아 과산화수소(164 g, 1.74 mol)의 현탁액에, -10℃에서 1시간에 걸쳐 MeCN(500 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA)(245 mL, 1.75 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 MeCN(1 L) 중의 tert-부틸 3-하이드록시이미노사이클로부탄카르복실레이트(108 g, 0.584 mol) 및 인산나트륨 이염기성(911 g, 6.42 mol)의 용액에 80℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 MeCN으로 세척하였다. 합한 여과액을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(89.6 g, 445 mmol, 76%)을 시스/트랜스 이성질체의 1.3:1 혼합물로서 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 ESI⁺ LCMS에서 이온화하지 않는다.

중간체 2: 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트.

단계 A에서의 tert-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트 대신에 에틸 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 화합물은 ESI⁺ LCMS에서 이온화하지 않는다. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.02 - 4.70 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).

중간체 3: (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산.

단계 A: tert -부틸 (1 s ,3 s )-3-(하이드록시메틸)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트. MeCN(1 L) 중 tert-부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(중간체 1, 89.6 g, 445 mmol)의 용액에, 포름알데하이드(물 중 37 중량%, 73 mL, 971 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민(TEA)(62 mL, 444 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(38.25 g, 165 mmol, 37%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₀H₁₇NO₅에 대한 질량 계산치, 231.2; m/z 실측치, 254.1 [M+Na]⁺. 트랜스-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트가 형성되었지만, 단리되지 않았다.

단계 B: tert-부틸 (1s,3s)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트. EtOAc(600 mL) 중의 tert-부틸 (1s,3s)-3-(하이드록시메틸)-3-니트로-사이클로부탄카르복실레이트(38.2 g, 165 mmol)의 용액에 10% 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)(1.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소(H₂)(10 bar) 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하였다. 여과액에 10% Pd/C(1.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂(10 bar) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하고, Celite^®를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르(Et₂O)로 분쇄하여 표제 화합물(18.6 g, 92.4 mmol, 55%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₀H₁₉NO₃에 대한 질량 계산치, 201.1; m/z 실측치, 202.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 5.26 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

단계 C: tert -부틸 (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. 테트라하이드로푸란(THF)(300 mL) 중 tert-부틸 (1s,3s)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트(18.6 g, 92.4 mmol)의 용액에 TEA(26 mL, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 THF(200 mL) 중 트라이포스젠(9.6 g, 32.4 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(600 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(17.7 g, 77.9 mmol, 84%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₇NO₄에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.2 [M+H]⁺.

단계 D: (2 s ,4 s )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. 트라이플루오로아세트산(TFA)(180 mL, 235 mmol)에, 0℃에서 tert-부틸 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(17.7 g, 77.9 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(12.9 g, 75.4 mmol, 96%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₇H₉NO₃에 대한 질량 계산치, 171.0; m/z 실측치, 172.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.26 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H).

중간체 4: (2 r ,4 s )-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산

단계 A: 에틸 (1 r ,3 s )-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트. MeCN(145 mL) 중 에틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(중간체 2, 16.6 g, 95.6 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트(10.3 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(7.1 mL, 47.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 및 EtOAc로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.6 g, 52.7 mmol, 55%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₇NO₆에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 282.1 [M+Na]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 2.79 (m, 3H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 B: (2 r ,4 s )-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산. 메탄올(MeOH)(133 mL) 중의 에틸 (1r,3s)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로사이클로부탄-1-카르복실레이트(13.6 g, 52.5 mmol)의 용액에, 염화니켈(II) 6수화물(12.5 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 -10℃에서 붕수소화나트륨(NaBH₄)(10 g, 264 mmol)을 조금씩 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 탄산칼륨(47 mL, 141 mmol, 3M)을 0℃(pH 10)에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올:아세트산(100:0:0 → 9:1:1)으로 용리하면서 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.8 g, 28.2 mmol, 53%)을 회백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₈H₁₁NO₃에 대한 질량 계산치, 169.1; m/z 실측치, 170.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.97 (br s, 1H), 4.01 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.01 (m, 8H).

중간체 5: 포타슘 (3-( tert -부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트.

단계 A: tert -부틸 1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. N₂하의 플라스크에 무수 DCM(62 mL), 이어서 다이에틸아연(68 mL, 헥산 중 1 M, 68 mmol)을 넣었다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, DCM(26 mL) 중 다이요오도메탄(11 mL, 135 mmol)의 용액을 첨가 깔때기에 의해 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하게 두었다. -40℃에서, DCM(26 mL) 중의 TFA(5.2 mL, 68 mmol)의 용액을 첨가 깔때기에 의해 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 -15℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. DCM(26 mL) 중의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(2.5 g, 8.5 mmol)의 용액을 첨가 깔때기에 의해 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 하룻밤 가온되게 하였다. 반응 과정에 걸쳐, BOC 기가 절단되며, 재설치되어야 한다. 하룻밤 교반한 후, 조 반응 혼합물을 1/4 부피로 일부 농축시켰다. THF(38 mL)를 첨가하고, 이어서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(9.2 g, 42 mmol), TEA(11.8 mL, 85 mmol) 및 DMAP(0.25 g, 2.1 mmol)를 첨가한다. 반응물을 N₂하에 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적갈색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체(1.0 g, 38% 수율)를 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₈BNO₄에 대한 질량 계산치, 309.2; m/z 실측치, 254.0 [M+2H-tBu]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 3.67 - 3.27 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 0.95 (dd, J = 7.2, 4.1 ㎐, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 1H).

단계 B: 포타슘 (3-( tert -부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트. tert-부틸 1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(1 g, 3.2 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고, KHF₂(1.8 g, 22.6 mmol)로 처리하고, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10분 동안 헵탄(13 mL) 중 20% Et₂O로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et₂O로 헹구었다. 침전물을 뜨거운 ACN(100 mL)에 용해시키고, 여과하여 KHF₂를 제거하였다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(830 mg, 88% 수율). MS (ESI): C₁₀H₁₆BF₃KNO₂에 대한 질량 계산치 289.1; m/z 실측치, 172.1 [M-tBu-KF]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.30 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.94 (s, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H), -0.41 (s, 1H).

중간체 6: 포타슘 (3-( tert -부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트.

단계 A에서의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₈BF₃KNO₂에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 186.0 [M-tBu-KF]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 1H), 0.26 - 0.16 (m, 1H), -0.29 (s, 1H).

중간체 7: 포타슘 (3-( tert -부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-1-일)트라이플루오로보레이트.

단계 A에서의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₈BF₃KNO₂에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 186.0 [M-tBu-KF]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 9H), 0.60 (s, 1H), 0.23 - 0.14 (m, 1H), -0.35 (s, 1H).

중간체 8: 4-브로모-1-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠.

4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)요오도벤젠(321 μL, 1.9 mmol)을 N₂하에 무수 THF(90 mL) 중의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(220 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 다이메틸아연 용액(헥산 중의 1M, 2.86 mL)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 일부 농축시키고(생성물은 휘발성임), 펜탄으로 용리시키면서 실리카 겔을 통해 여과하였다. 생성물을 일부 농축시켜 표제 화합물(486 mg, 조 상태)을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₈H₆BrF₃O에 대한 질량 계산치 254.0; m/z 실측치, 253.9 [M]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H).

중간체 9: 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1 H -피롤.

DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(250 mg, 1.36 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(2.6 mL)에 재용해시키고, 벤즈알데하이드(0.14 mL, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(578 mg, 2.73 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃로 조심스럽게 켄칭(quenching)하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상의 FCC(DCM 중의 0 내지 10% 2M NH₃/MeOH 용액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(104 mg, 44%)로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₅N에 대한 질량 계산치, 173.1; m/z 실측치, 174.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.39 - 5.36 (m, J = 1.8 ㎐, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 3H).

중간체 10: 3-아이소부틸벤즈알데하이드.

n-BuLi(2.2 mL, 헥산 중의 2.5 M, 5.5 mmol)를 무수 THF(15 mL) 중의 1-브로모-3-아이소부틸벤젠(1.0 g, 4.7 mmol)의 -70℃ 용액에 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF(0.36 mL, 4.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 조 상태)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.99 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 2.55 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 ㎐, 6H).

중간체 11: 3-에틸-4-플루오로벤즈알데하이드.

1-브로모-3-아이소부틸벤젠 대신에 4-브로모-2-에틸-1-플루오로벤젠을 사용하여 중간체 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.84 - 9.79 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

중간체 12: 4-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데하이드.

4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드(1.5 g, 7.54 mmol)를 질소 분위기 하에서 1,4-다이옥산(15 mL) 및 물(6 mL)에 흡수시켰다. 여기에 사이클로프로필보론산(1.6 g, 18.8 mmol), Cs₂CO₃(5.4 g, 16.6 mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂(0.92 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Celite^®를 통해 여과한 후, 다이에틸에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC(펜탄 중의 0 내지 40% DCM)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.2 g, 96% 수율). ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 10.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.05 (dd, J = 7.2, 5.4 ㎐, 2H), 0.89 - 0.67 (m, 2H).

중간체 13: 3- tert -부틸-5-요오도벤즈알데하이드

단계 A: 1- tert -부틸-3-요오도-5-메틸벤젠. tert-부틸 클로라이드(178 g, 1.93 mol) 및 1-요오도-3-메틸-벤젠(280 g, 1.28 mol)을 N₂하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 염화알루미늄(514 g, 3.85 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, FCC(에테르 중의 0 내지 2% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(202 g, 57% 수율).

단계 B: 1-(브로모메틸)-3- tert -부틸-5-요오도벤젠. 1-tert-부틸-3-요오도-5-메틸벤젠(202 g, 737 mmol), CCl₄(3.0 L), 및 (PhCO₂)₂(8.9 g, 36.8 mmol)를 N₂하에서 합치고, 가열 환류시켰다. 여기에 NBS(262 g, 1.47 mol)를 첨가하고, 생성된 용액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC(에테르 중의 0 내지 2% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(220 g, 85% 수율).

단계 C: 3- tert -부틸-5-요오도벤즈알데하이드. 1-(브로모메틸)-3-tert-부틸-5-요오도벤젠(220 g, 625 mmol)을 N₂하에 DMSO(2.2 L)에 흡수시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC(에테르 중의 0 내지 2% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100 g, 56% 수율). MS (ESI): C₁₁H₁₃IO에 대한 질량 계산치, 288.0; m/z 실측치, 288.1 [M]⁺.

실시예 1: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-( p -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(20 mg, 0.115 mmol) 및 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 20 mg, 0.115 mmol)를 DMF(0.6 mL)에 흡수시켰다. DIPEA(60 μL, 0.346 mmol) 및 HATU(50 mg, 0.127 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(물 중 20 mM NH₄OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 80% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.10 (qd, J = 8.2, 3.5 ㎐, 4H), 6.54 (d, J = 22.4 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.73 (dt, J = 9.6, 4.7 ㎐, 1H).

실시예 2: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R )-1-( p -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 1의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Lux 셀룰로스 4, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 50% MeOH, 50% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.27 (d, J = 20.1 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.73 (dt, J = 11.9, 4.7 ㎐, 1H).

실시예 3: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S )-1-( p -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 1의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Lux 셀룰로스 4, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 50% MeOH, 50% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.13 (dd, J = 8.0, 4.2 ㎐, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.12 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (d, J = 4.2 ㎐, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.13 (q, J = 5.8 ㎐, 1H), 0.74 (dt, J = 11.6, 4.7 ㎐, 1H).

실시예 4: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 1-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 7.40 - 7.08 (m, 5H), 4.48 (m, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 0.75 (m, 1H).

실시예 5: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: tert -부틸 1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. 바이알에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5, 210 mg, 0.73 mmol), CatacXium^® A Pd G3(30 mg, 0.036 mmol), 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠(250 μL, 1.4 mmol), Cs₂CO₃(709.9 mg, 2.2 mmol), 톨루엔(14 mL) 및 물(1.4 mL)을 합하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 N₂를 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서 반응물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일(190 mg, 83% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₉NO₂에 대한 질량 계산치, 315.2; m/z 실측치, 260.0 [M+2H-tBu]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.11 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.44 (m, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 1H).

단계 B: 1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. TFA(0.55 mL, 7.2 mmol)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(190 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. DCM을 첨가하고, Na₂CO₃의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다(129 mg, 0.6 mmol, 수율 99%, 조 상태). MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.1 [M+H]⁺.

단계 C: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. HBTU(297 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA(0.262 mL, 1.5 mmol)를 무수 DMF(4 mL) 중의 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 123 mg, 0.722 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, DMF(1 mL) 중의 1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(129 mg, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 FCC(DCM 중의 0 내지 30% (DCM/MeOH 20:1))에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 펜탄, 다이아이소프로필 에테르(DIPE)로 분쇄하고, 여과하여 베이지색 고체(121.2 mg, 52% 수율)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.34 (dd, J = 8.5, 2.0 ㎐, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 5.0 ㎐, 2H), 6.16 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.5 ㎐, 9H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.78 - 0.69 (m, 1H).

실시예 6: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.18 (d, J = 26.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 4.25 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 2.7 ㎐, 6H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 1H).

실시예 7: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S )-1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 6의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 20% MeOH, 80% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.23 (dd, J = 7.6, 6.5 ㎐, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.54 (d, J = 45.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.1 ㎐, 2H), 4.25 - 3.94 (m, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.9, 4.2 ㎐, 6H), 1.16 (dt, J = 8.5, 4.4 ㎐, 1H), 0.76 (dt, J = 16.0, 4.8 ㎐, 1H).

실시예 8: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R )-1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 6의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 20% MeOH, 80% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.23 (dd, J = 7.6, 6.4 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.51 (d, J = 45.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.1 ㎐, 2H), 4.25 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.8, 4.1 ㎐, 6H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.76 (dt, J = 15.9, 4.8 ㎐, 1H).

실시예 9: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.13 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.9, 1.5 ㎐, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H).

실시예 10: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S )-1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 9의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 Mhz, 클로로포름-d) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.36 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 2.0 ㎐, 6H), 1.15 (dq, J = 8.7, 4.3 ㎐, 1H), 0.74 (dt, J = 10.8, 4.8 ㎐, 1H).

실시예 11: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R )-1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 9의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.18 (dd, J = 8.3, 3.1 ㎐, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 2.5 ㎐, 6H), 1.15 (dt, J = 9.2, 5.1 ㎐, 1H), 0.74 (dt, J = 11.0, 4.7 ㎐, 1H).

실시예 12: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소프로필벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 4.05 - 3.56 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.34 - 2.06 (m, 8H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 6.9, 1.1 ㎐, 6H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.66 (t, J = 4.1 ㎐, 1H).

실시예 13: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.34 (dd, J = 8.3, 2.6 ㎐, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.46 (m, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H).

실시예 14: (2 r ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S )-1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 13의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 (dd, J = 8.2, 3.5 ㎐, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.46 (m, 3H), 2.90 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 ㎐, 4H), 2.21 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.9 ㎐, 9H), 1.14 (dt, J = 9.1, 5.0 ㎐, 1H), 0.74 (dt, J = 9.8, 4.6 ㎐, 1H).

실시예 15: (2 r ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R )-1-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 13의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk O1 SS, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 (dd, J = 8.3, 3.6 ㎐, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.50 (m, 3H), 2.89 (tt, J = 8.9, 4.4 ㎐, 1H), 2.52 (td, J = 11.1, 10.6, 6.3 ㎐, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 ㎐, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (d, J = 2.1 ㎐, 9H), 1.14 (p, J = 4.9 ㎐, 1H), 0.74 (dt, J = 10.0, 4.8 ㎐, 1H).

실시예 16: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.96 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.55 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.72 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).

실시예 17: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(tert-부틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.93 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.58 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (d, J = 2.3 ㎐, 9H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 1H).

실시예 18: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.89 (br s, 1H), 4.35 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).

실시예 19: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.35 (td, J = 8.0, 3.2 ㎐, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.25 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H).

실시예 20: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 5.89 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 17.2 ㎐, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.42 (m, 4H), 2.39 (d, J = 2.4 ㎐, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H), 0.75 (q, J = 4.8 ㎐, 1H).

실시예 21: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-( m -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 (td, J = 7.5, 3.0 ㎐, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (d, J = 2.4 ㎐, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 1H).

실시예 22: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.24 - 7.14 (m, 4H), 6.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 1H).

실시예 23: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.56 - 7.30 (m, 4H), 6.16 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 4.25 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.57 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 1H).

실시예 24: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.57 (dd, J = 8.2, 3.3 ㎐, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.21 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 2.7 ㎐, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.57 (m, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 1H).

실시예 25: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-메틸벤조트라이플루오라이드를 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.40 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 2.7 ㎐, 2H), 4.25 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 8.1, 5.3 ㎐, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 1H).

실시예 26: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.83 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 3H).

실시예 27: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하고 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.52 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.83 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 3H).

실시예 28: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-페녹시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 4-브로모다이페닐 에테르를 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₂O₄에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 1H).

실시예 29: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-페녹시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 3-브로모다이페닐 에테르를 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₂O₄에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.91 (dd, J = 11.4, 7.9 ㎐, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.96 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.78 (dd, J = 10.8, 5.1 ㎐, 1H).

실시예 30: (rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 4-브로모-2-클로로톨루엔을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁ClN₂O₃에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.35 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 1H).

실시예 31: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.07 (d, J = 27.9 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.56 (m, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 3H).

실시예 32: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필-2-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 6.17 (d, J = 40.5 ㎐, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.34 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.08 (ddd, J = 17.8, 7.8, 5.1 ㎐, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 3H).

실시예 33: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 6.06 (d, J = 22.0 ㎐, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 5H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 1H).

실시예 34: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.27 (dd, J = 11.6, 8.3 ㎐, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.96 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 16.7 ㎐, 2H), 4.16 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.48 - 3.29 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 1H).

실시예 35: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 6.25 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.30 (d, J = 2.6 ㎐, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H).

실시예 36: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.54 (dd, J = 8.5, 3.0 ㎐, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.36 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 4.25 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.56 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.18 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H).

실시예 37: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-플루오로-4-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 344.2; m/z 실측치, 345.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.11 (td, J = 8.0, 2.5 ㎐, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.09 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.53 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.82 - 0.70 (m, 1H).

실시예 38: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: 2-(다이요오도메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란. N₂하에 오븐 건조된 압력 바이알에서, 피나콜(다이클로로메틸)보로네이트(0.4mL, 2.08 mmol)를 아세톤(4.4 mL)에 흡수시켰다. 여기에 NaI(721 mg, 4.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 55℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤을 사용하여 Celite^®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 과량의 요오드를 오렌지색이 사라질 때까지 플라스크를 진탕시킴으로써 티오황산나트륨 및 황산마그네슘으로 켄칭하였다. 슬러리를 DCM을 사용하여 Celite^®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 화합물은 ESI⁺ LCMS에서 이온화하지 않는다.

단계 B: tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. N₂하에 오븐 건조된 플라스크에서, 염화크롬(II)(1.0 g, 8.14 mmol)을 THF(13.5 mL)에 흡수시켰다. TMEDA(1.22 mL, 8.14 mmol)를 첨가하고, 이것을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 2-(다이요오도메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(801 mg, 2.03 mmol)을 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, tert-부틸 2,5 다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(237 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 이를 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상의 FCC(헥산 중 0 내지 15 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(62 mg, 15% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₈BNO₄에 대한 질량 계산치, 309.2; m/z 실측치, 254.2 [M+2H-tBu]⁺.

단계 C: tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 s )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. N₂하에 오븐 건조된 압력 바이알에서, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd(dba)₂)(1.9 mg, 0.003 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(SPhos)(2.7 mg, 0.006 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드(KOtBu)(29 mg, 0.259 mmol), 1-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠(31 μL, 0.194 mmol), tert-부탄올(0.26 mL), 및 1,2-다이메톡시에탄(DME)(0.78 mL)을 합하였다. 여기에 tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(20 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 이를 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC(물 중의 20 mM NH₄OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(6 mg, 27% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₀F₃NO₃에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 288.1 [M+2H-tBu]⁺.

단계 D: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드. MeOH(0.1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(6 mg, 0.017 mmol)에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 45℃로 가열한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₃ClF₃NO에 대한 질량 계산치 279.1; m/z 실측치, 244.1 [M-Cl]⁺.

단계 E: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. (1R,5S,6s)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드를 DMF(0.2 mL)에 흡수시키고, 여기에 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 3.1 mg, 0.018 mmol), DIPEA(9.2 μL, 0.052 mmol), 및 HATU(7.5 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(물 중의 20 mM NH₄OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(6 mg, 87% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.29 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (dt, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 6.85 (dt, J = 2.5, 1.2 ㎐, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 12.3, 3.4 ㎐, 1H), 2.88 (tt, J = 8.5, 7.0 ㎐, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (d, J = 3.5 ㎐, 1H).

실시예 39: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.28 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.03 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (dp, J = 18.7, 8.1 ㎐, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.79 (q, J = 5.0 ㎐, 1H).

실시예 40: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,6 S )-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 39의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 40% MeOH:아이소프로판올(1:1), 60% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.42 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.8 ㎐, 2H), 4.03 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (dp, J = 19.0, 6.9 ㎐, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (dp, J = 24.2, 8.2 ㎐, 1H), 2.70 (qd, J = 10.4, 5.3 ㎐, 2H), 2.47 (td, J = 12.5, 8.2 ㎐, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 1H), 1.05 (dt, J = 9.1, 4.8 ㎐, 1H), 0.79 (q, J = 5.4 ㎐, 1H).

실시예 41: (2 s ,4 R )-2-((1 S ,6 R )-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 39의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 40% MeOH:아이소프로판올(1:1), 60% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.29 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.55 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 4.03 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (dp, J = 19.0, 6.9 ㎐, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 1H), 2.97 (dp, J = 24.4, 8.2 ㎐, 1H), 2.70 (qd, J = 10.4, 5.3 ㎐, 2H), 2.47 (td, J = 12.5, 8.2 ㎐, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.78 (q, J = 5.4 ㎐, 1H).

실시예 42: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(7,7-다이플루오로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 7,7-다이플루오로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀F₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 7.42 - 7.24 (m, 5H), 4.51 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.01 (m, 2H), 2.64 - 2.37 (m, 4H), 2.34 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H).

실시예 43: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-( m -톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 3-브로모톨루엔을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.19 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.75 (d, J = 20.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (ddd, J = 15.3, 13.1, 3.3 ㎐, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H).

실시예 44: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-( m -톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 43의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 40% MeOH, 60% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.18 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.20 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.02 - 3.40 (m, 3H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.04 (dt, J = 9.0, 4.7 ㎐, 1H), 0.76 (td, J = 5.3, 2.9 ㎐, 1H).

실시예 45: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-( m -톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 43의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 21 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 40% MeOH, 60% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.18 (dd, J = 8.0, 7.1 ㎐, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 4.38 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.02 - 3.39 (m, 3H), 3.39 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 1H), 1.04 (dt, J = 9.1, 4.7 ㎐, 1H), 0.76 (td, J = 5.3, 2.9 ㎐, 1H).

실시예 46: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-플루오로-4-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.09 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.00 (d, J = 18.1 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.3, 13.2, 3.3 ㎐, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.18 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 1H).

실시예 47: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 46의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralcel OD-H 5μm 250 x 20 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.08 (td, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.37 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.98 - 3.61 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H), 1.02 (dt, J = 9.1, 5.2 ㎐, 1H), 0.78 (q, J = 5.2 ㎐, 1H).

실시예 48: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 46의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralcel OD-H 5μm 250 x 20 mm, 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 15% MeOH:아이소프로판올(1:1), 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.09 (td, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.27 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.98 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H), 1.02 (dt, J = 9.0, 5.4 ㎐, 1H), 0.78 (q, J = 5.2 ㎐, 1H).

실시예 49: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.31 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 6.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.25 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 15.3, 13.2, 3.3 ㎐, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H).

실시예 50: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 49의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 30 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 25% MeOH, 75% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.90 (d, J = 23.3 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.07 (td, J = 8.7, 5.4 ㎐, 1H), 0.84 (q, J = 5.5 ㎐, 1H).

실시예 51: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 49의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Chiralpak AD, 5μm 250 x 30 mm, 이동상: 0.2% TEA를 갖는 25% MeOH, 75% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.09 (d, J = 19.8 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.07 (td, J = 8.7, 5.4 ㎐, 1H), 0.84 (q, J = 5.6 ㎐, 1H).

실시예 52: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.91 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.84 (t, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 53: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 2-브로모톨루엔을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H), 5.78 (d, J = 23.5 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.74 (dd, J = 9.1, 5.1 ㎐, 1H).

실시예 54: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.00 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.03 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H).

실시예 55: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 3.90 - 3.54 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.73 (m, Hz, 2H).

실시예 56: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-( p -톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 4-브로모톨루엔을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.16 - 7.08 (m, 4H), 5.88 (d, J = 19.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.03 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.7, 2.5 ㎐, 1H), 3.40 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H).

실시예 57: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.47 (dd, J = 5.6, 3.1 ㎐, 2H), 7.42 (dd, J = 6.1, 1.5 ㎐, 2H), 5.88 (d, J = 18.2 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.96 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 3.77 (ddd, J = 15.2, 13.2, 3.2 ㎐, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 1H).

실시예 58: (rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 6.35 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 9.3, 5.3 ㎐, 1H).

실시예 59: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₂에 대한 질량 계산치, 392.2; m/z 실측치, 393.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 8H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.88 (t, J = 5.4 ㎐, 1H).

실시예 60: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(tert-부틸)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.25 - 7.22 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.04 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.03 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 1H).

실시예 61: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(tert-부틸)벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₂N₂O₂에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.92 - 3.55 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.26 (s, J = 11.3 ㎐, 9H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.78 (q, J = 5.1 ㎐, 1H).

실시예 62: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 2H), 6.03 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.03 - 3.61 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.77 (dd, J = 11.4, 5.5 ㎐, 1H).

실시예 63: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₂N₂O₂에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.90 - 3.55 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.13 (d, J = 6.1 ㎐, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.98 - 0.88 (m, 1H), 0.76 (t, J = 4.8 ㎐, 1H).

실시예 64: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.18 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.94 (d, J = 18.3 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.03 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).

실시예 65: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.11 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.1 ㎐, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 3H), 0.75 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).

실시예 66: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.89 (d, J = 19.0 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.01 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.75 (q, J = 5.2 ㎐, 1H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).

실시예 67: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-클로로-4-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃ClN₂O₃에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.20 (dd, J = 6.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.01 (dt, J = 7.8, 2.2 ㎐, 1H), 5.83 (d, J = 20.5 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.3, 13.2, 3.3 ㎐, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 1H).

실시예 68: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-클로로-4-메틸벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₅ClN₂O₂에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 373.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 4.6, 2.8 ㎐, 2H), 7.11 (dt, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 3.90 - 3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 5H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.76 (t, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 69: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H), 5.84 (d, J = 19.3 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.02 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.39 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 6.1, 4.2 ㎐, 2H).

실시예 70: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 378.2; m/z 실측치, 379.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 4H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 6H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.80 - 0.64 (m, 5H).

실시예 71: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.85 (d, J = 19.7 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.02 - 3.64 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.78 (q, J = 5.4 ㎐, 1H), 0.72 (dd, J = 6.1, 4.2 ㎐, 2H).

실시예 72: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필-2-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.06 (dd, J = 7.8, 4.1 ㎐, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 24.4 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.59 (m, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 - 1.77 (m, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.00 - 0.88 (m, 3H), 0.71 (dd, J = 8.9, 5.1 ㎐, 1H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).

실시예 73: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-3-아이소프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.77 (d, J = 21.2 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.03 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.09 - 1.03 (m, 1H), 0.78 (q, J = 5.2 ㎐, 1H).

실시예 74: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-아이소프로필벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.20 - 7.12 (m, 4H), 5.90 (d, J = 18.9 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.05 - 3.61 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.40 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.77 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 75: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 4-브로모-1-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠(중간체 8)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.17 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.93 (d, J = 18.5 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.02 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 1H).

실시예 76: ( rac )-(2 r ,4 s )-2-(6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트(중간체 6)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 4-브로모-1-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠(중간체 8)을 사용하고, 단계 C에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 5H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H).

실시예 77: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 5) 대신에 포타슘 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-1-일)트라이플루오로보레이트(중간체 7)를 사용하고 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 브로모벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.81 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.40 (m, 3H), 3.25 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.32 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.63 (dd, J = 9.7, 5.1 ㎐, 1H).

실시예 78: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: (3-( tert -부틸)벤질리덴)하이드라진. 하이드라진 일수화물(21.3 mL, 449 mmol)에, 실온에서 1분에 걸쳐 3-tert-부틸벤즈알데하이드(7.1 g, 44 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(7.3 g, 94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₁H₁₆N₂에 대한 질량 계산치, 176.1; m/z 실측치, 177.2 [M+H]⁺.

단계 B: (1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온. 1,4-다이옥산(70 mL) 중의 (3-(tert-부틸)벤질리덴)하이드라진(7.3 g, 41 mmol)의 용액에 산화망간(IV)(15.1 g, 173 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하였다. 여과액에 N-벤질말레이미드(7.7 g, 41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(3.6 g, 26% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₃NO₂에 대한 질량 계산치, 333.2; m/z 실측치, 334.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).

단계 C: (1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. 새로 증류된 THF(10 mL) 중의 (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(3.5 g, 11 mmol)의 현탁액에 0℃에서 10분에 걸쳐 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH₄)(42 mL, THF 중의 1 M)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 16시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석시키고, 반응물을 황산나트륨 10수화물로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 FCC(헵탄 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 53% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇N에 대한 질량 계산치, 305.2; m/z 실측치, 306.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.02 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).

단계 D: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드. EtOH(15 mL) 중의 (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(1.66 g, 5.43 mmol)의 용액에 10% Pd/C(580 mg, 0.54 mmol) 및 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4.2 M, 3.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H₂(1 bar) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하였다. 여과액에 10% Pd/C(580 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 H₂(1 bar) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^®패드를 통해 여과하고, Celite^®를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(940 mg, 69% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₁N에 대한 질량 계산치, 215.2; m/z 실측치, 216.3 [M+H]⁺.

단계 E: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. DCM(5 mL) 중의 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 205 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 EDC(229 mg, 1.19 mmol), TEA(670 μL, 4.81 mmol) 및 HOBt(178 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (1R,5S,6s)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(300 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 M 중황산칼륨, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(235 mg, 54% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.36 (dd, J = 11.9, 4.4 ㎐, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).

실시예 79: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 E에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.2, 3.9 ㎐, 1H), 2.89 (p, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.88 (hept, J = 3.7 ㎐, 2H), 1.63 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.30 (s, 9H).

실시예 80: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 78과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.57 (dd, J = 10.6, 4.3 ㎐, 1H), 3.39 (dd, J = 12.0, 4.4 ㎐, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H).

실시예 81: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 E에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₂에 대한 질량 계산치, 378.2; m/z 실측치, 379.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 3.77 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.2 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 12.0, 4.3 ㎐, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H).

실시예 82: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-tert-부틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 4.37 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.36 (dd, J = 11.9, 4.5 ㎐, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).

실시예 83: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-( tert -부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-tert-부틸벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 E에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₂에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 3.70 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.33 (dd, J = 11.9, 4.4 ㎐, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).

실시예 84: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 3-아이소프로필벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.35 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.65 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.34 (dd, J = 11.9, 4.4 ㎐, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).

실시예 85: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-메틸-3-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 78과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 10.6, 4.3 ㎐, 1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 4.4 ㎐, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 1H).

실시예 86: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: N' -(4-에틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드. THF(40 mL) 중의 4-에틸벤즈알데하이드(2.0 g, 15 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰하이드라지드(2.8 g, 15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Na₂SO₄를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₁₈N₂O₂S에 대한 질량 계산치, 302.1; m/z 실측치, 302.9 [M+H]⁺.

단계 B: (1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. THF(30 mL) 중의 (N'-(4-에틸벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드(500 mg, 1.65 mmol)의 용액에 NaH (광유 중의 60% 분산, 80 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였으며 이때 반응이 적색 슬러리로 변했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 실온 수조를 사용하여 진공에서 조심스럽게 농축시켜 조 다이아조 중간체를 수득하였다. 이어서, 조 잔류물을 DCM(15 mL)에 용해시키고, 용액을 DCM(50 mL) 중의 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤(195 mg, 1.22 mmol) 및 ZnI₂(41 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 온화한 발열 및 가스 발생이 일어났다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 H₂O 및 염수로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 오일을 실리카 상의 FCC(헥산 중의 5% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물(256 mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C₂₀H₂₃N에 대한 질량 계산치, 277.2; m/z 실측치, 278.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.06 - 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.96 - 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.02 - 3.0 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (br s, 2H), 2.21 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

단계 C: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(50 mg, 0.18 mmol)을 EtOH(1.8 mL)에 흡수시켰다. 10% Pd/C(19 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 베셀을 소기하고, H₂벌룬 하에 두어 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 Celite^®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₇N에 대한 질량 계산치, 187.1; m/z 실측치, 188.1 [M+H]⁺.

단계 D: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. (1R,5S,6s)-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(16 mg, 0.085 mmol) 및 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 16 mg, 0.094 mmol)을 DMF(0.6 mL)에 흡수시켰다. DIPEA(37 μL, 0.214 mmol) 및 HATU(37 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(물 중 20 mM NH₄OH 중의 5 내지 95% ACN)를 통해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 41% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 2.1 ㎐, 2H), 3.56 (dd, J = 12.1, 3.7 ㎐, 1H), 2.87 (tt, J = 8.4, 7.2 ㎐, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.61 (t, J = 3.6 ㎐, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

실시예 87: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 D에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₂에 대한 질량 계산치, 338.2; m/z 실측치, 339.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 12.1, 4.0 ㎐, 1H), 2.89 (p, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.60 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

실시예 88: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3,4-다이메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.03 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.64 (t, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J = 12.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.87 (tt, J = 8.5, 7.2 ㎐, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (q, J = 3.1 ㎐, 2H), 1.58 (t, J = 3.5 ㎐, 1H).

실시예 89: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3,4-다이메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 D에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₂에 대한 질량 계산치, 338.2; m/z 실측치, 339.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.02 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.95 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 3.8 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 12.1, 4.1 ㎐, 1H), 2.89 (p, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.23 - 2.18 (m, 8H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (t, J = 3.5 ㎐, 1H).

실시예 90: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 4-아이소프로필벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 12.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (t, J = 3.6 ㎐, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).

실시예 91: (2 r ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 4-아이소프로필벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 D에서 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3) 대신에 (2r,4s)-6-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 4)을 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 12.2, 4.0 ㎐, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.60 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).

실시예 92: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(2,3-다이플루오로-1 H -인덴-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르브알데하이드를 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.12 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 2.1 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J = 12.2, 3.5 ㎐, 1H), 2.86 (td, J = 7.4, 3.7 ㎐, 5H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.61 (t, J = 3.6 ㎐, 1H).

실시예 93: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 3-tert-부틸벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 B에서 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤 대신에 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9)을 사용하여, 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.35 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 4.00 (dd, J = 40.6, 11.9 ㎐, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 60.1, 9.9 ㎐, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.06 (s, 3H).

실시예 94: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(1-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠 대신에 1-브로모-4-에틸벤젠을 사용하여, 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 - 7.06 (m, 4H), 6.16 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 4.23 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.22 (td, J = 7.6, 1.5 ㎐, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.79 - 0.69 (m, 1H).

실시예 95: (2 r ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S )-1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 26의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk-O1 (S,S), 5μm 250 x 21.2 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필아민, 60% CO₂, 40% ACN/iPrOH (v/v 50/50))에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.23 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.51 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.12 (dt, J = 9.0, 5.0 ㎐, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 3H).

실시예 96: (2 r ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R )-1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 26의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: Whelk-O1 (S,S), 5μm 250 x 21.2 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필아민, 60% CO₂, 40% ACN/iPrOH (v/v 50/50))에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.23 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 1.12 (dt, J = 9.1, 5.1 ㎐, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 3H).

실시예 97: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: 4-메틸- N' -(2-메틸벤질리덴)벤젠설포노하이드라지드. 4-메틸벤젠설폰하이드라지드(3.1 g, 16.6 mmol)를 MeOH(40 mL) 중의 2-메틸벤즈알데하이드(2.0 g, 16.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉각된 MeOH로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.7 g, 77% 수율). MS (ESI): C₁₅H₁₆N₂O₂S에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.1 [M+H]⁺.

단계 B: ( rac )-(1 *R ,5 *S ,6 *R )-3-벤질-1-메틸-6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(237 mg, 1.04 mmol)를 수성 NaOH(15%, 8 mL) 및 톨루엔(8 mL) 중의 4-메틸-N'-(2-메틸벤질리덴)벤젠설포노하이드라지드(1.0 g, 3.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 포화 수성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 톨루엔 중의 1-(다이아조메틸)-2-메틸벤젠(8 mL, 조 상태)을 수득하였다. 이 용액을 DCM(30 mL) 중의 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9, 500 mg, 2.89 mmol) 및 ZnI₂(923 mg, 2.89 mmol)의 -10℃ 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 FCC(에테르 중의 5 내지 13% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(480 mg, 60% 수율). MS (ESI): C₂₀H₂₃N에 대한 질량 계산치, 277.2; m/z 실측치, 278.2 [M+H]⁺.

단계 C: ( rac )-(1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (1*R,5*S,6*R)-3-벤질-1-메틸-6-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(430 mg, 1.55 mmol) 및 건조 Pd/C(100 mg, 10 중량%)를 MeOH(8 mL) 및 THF(40 mL)에 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite^®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 오일(370 mg, 조 상태)로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 전달하였다. MS (ESI): C₁₃H₁₇N에 대한 질량 계산치, 187.1; m/z 실측치, 188.2 [M+H]⁺.

단계 D: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. T₃P^®(1.2 mL, 에틸 아세테이트 중 50%, 2.0 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 (1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(360 mg, 1.9 mmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 200 mg, 1.2 mmol), 및 DIPEA(1.2 mL, 6.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC(0.05% NH₃ + 10 mM NH₄HCO₃를 갖는 H₂O 중의 40 내지 70% (v/v) CH₃CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(148 mg, 36% 수율). MS (ESI): C₂₀H₂₄N₂O₃에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 4.38 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 0.95 (s, 3H).

실시예 98: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-( o -톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.53 - 6.28 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.01 (d, J = 12.16 ㎐, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.53, 12.16 ㎐, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.65 (t, J = 3.81 ㎐, 1H).

실시예 99: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 93의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: OD-H, 2 x 25 cm, 이동상: 0.1% TEA, 60% CO₂, 40% 헵탄/iPrOH (v/v 50/50))에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₂O₃에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.97 - 5.91 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 40.6, 12.0 ㎐, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 61.4, 11.0 ㎐, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.05 (s, 3H).

실시예 100: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,5 *R ,6 *S )-6-(3-( tert -부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

실시예 101: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-아이소부틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 3-아이소부틸벤즈알데하이드(중간체 10)를 사용하고 단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₃에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 3.5, 12.3 ㎐, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 ㎐, 6H).

실시예 102: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-6-(3,4-다이메틸페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 354.2; m/z 실측치, 355.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.06 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 6H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).

실시예 103: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)페닐-5-D)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: ((1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-6-(3-( tert -부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. 단계 A에서 4-에틸벤즈알데하이드 대신에 3-tert-부틸-5-요오도벤즈알데하이드(중간체 13)를 사용하여, 실시예 86, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆IN에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]⁺.

단계 B: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(3-( tert -부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(3-(tert-부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(23 g, 53.3 mmol) 및 TEA(22 mL, 160 mmol)를 N₂하에 DCM(460 mL)에 흡수시키고, 5℃로 냉각시켰다. 여기에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트(23 g, 160 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH(230 mL) 중에 희석시켰다. 반응물을 가열 환류시키면서 추가로 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.6 g, 25% 수율).

단계 C: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 2.54 g, 14.8 mmol), DMF(100 mL), DIPEA(5.9 mL, 33.7 mmol), HATU(5.38 g, 14.2 mmol), 및 (1R,5S,6s)-6-(3-(tert-부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(4.60 g, 13.5 mmol)을 N₂하에 합하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.8 g, 72% 수율). MS (ESI): C₂₂H₂₇IN₂O₃에 대한 질량 계산치, 494.1; m/z 실측치, 495.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.47 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.14 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 18.9, 11.2 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J = 10.5, 4.1 ㎐, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 2.88 (p, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 1.99 (dt, J = 7.4, 3.7 ㎐, 1H), 1.91 (dt, J = 7.4, 3.7 ㎐, 1H), 1.64 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.24 (s, 9H).

단계 D: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-( tert -부틸)페닐-5-D)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

방법 A: (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(150 mg, 0.303 mmol)을 CD₃OD(70 mL) 및 D-THF(2 mL)에 흡수시켰다. 이 용액을 D₂O를 사용하여 1회 H-Cube^®반응기에 통과시켜(10% Pd/C, 1 mL/분, 1 bar) D₂를 발생시켰다. 회수된 용액을 감압 하에 농축시켰다. ¹H NMR에 의한 조 물질의 분석은 대략 93% 중수소 도입을 나타내었다. 조 생성물을 FCC(9/1 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(75 mg, 67% 수율).

방법 B: (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)-5-요오도페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(20 mg, 0.0404 mmol)을 THF(20 mL) 및 CD₃OD(10 mL)에 흡수시킨 후, 실온에서 감압 하에 농축시켰다. 이를 1회 더 반복한 다음, 잔류물을 CD₃OD(20 mL)에 흡수시켰다. 여기에 D₂O 및 CD₃OD(1:1, 10 mL)에 흡수시킨 Pd/C(30 mg, 10 중량%)를 첨가하고, 5분 교반한 다음 액체 부분을 여과하였다. 이를 실온에서 D₂의 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 실온에서 감압 하에 농축시켰다. 이 절차를 7회 반복하였다. 합한 조 생성물을 RP-HPLC(0.05% TFA 개질제를 갖는 물 중 35 내지 65% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(54 mg, 52% 수율). MS (ESI): C₂₂H₂₇DN₂O₃에 대한 질량 계산치, 369.2; m/z 실측치, 370.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.51 (dd, J = 12.0, 4.5 ㎐, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.63 (t, J = 3.6 ㎐, 1H), 1.30 (s, 9H).

실시예 104: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: (1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-6-(3-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. 단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고 단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 97, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrN에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]⁺.

단계 B: 메틸 2-(3-((1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트. (1R,5S,6s)-3-벤질-6-(3-브로모페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(1.8 g, 5.5 mmol), ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란(1.9 g, 11.0 mmol), 및 ZnF₂(0.17 g, 1.6 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 P(t-Bu)₃(3.7 g, 2.7 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(1.0 g, 1.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 90℃에서 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H₂O로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 FCC(에테르 중의 9 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(350 mg, 18% 수율). MS (ESI): C₂₃H₂₇NO₂에 대한 질량 계산치, 349.2; m/z 실측치, 350.2 [M+H]⁺.

단계 C: 2-(3-((1 R ,5 S ,6 s )-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올. LiAlH₄(65 mg, 1.7 mmol)을 THF(10 mL) 중의 메틸 2-(3-((1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(300 mg, 0.86 mmol)의 -50℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O (0.1 mL) 및 NaOH(물 중 15%, 0.1 mL)로 천천히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 추가의 H₂O(0.3 mL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 현탁액을 Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물(280 mg, 정량적)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇NO에 대한 질량 계산치, 321.2; m/z 실측치, 322.2 [M+H]⁺.

단계 D: 2-(3-((1 R ,5 S ,6 s )-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올. 2-(3-((1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올(280 mg, 0.871 mmol) 및 건조 Pd/C(150 mg, 10 중량%)를 THF:MeOH(5:1, 18 mL)의 혼합물에 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 H₂(15 psi) 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물(200 mg, 조 상태)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 E: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. T₃P^®(825 mg, 에틸 아세테이트 중의 50%, 1.30 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 2-(3-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올(200 mg, 0.865 mmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 163 mg, 0.952 mmol), 및 Et₃N(0.36 mL, 2.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC(0.05% 수산화암모늄을 갖는 H₂O 중의 22 내지 52% (v/v) CH₃CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(46.5 mg, 14% 수율). MS (ESI): C₂₂H₂₈N₂O₄에 대한 질량 계산치, 384.2; m/z 실측치, 385.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.19 (s, 6H).

실시예 105: 2-메틸-2-(3-((1 R ,5 S ,6 S )-3-((2 s ,4 S )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)프로판산.

단계 A: 메틸 2-(3-((1 R ,5 S ,6 s )-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트. 메틸 2-(3-((1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(실시예 104, 단계 B로부터)(330 mg, 0.944 mmol) 및 건조 Pd/C(100 mg, 10 중량%)를 THF:MeOH(10:1, 22 mL)의 혼합물에 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite^®패드를 통해 여과하고, 패드를 THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물(250 mg, 정량적)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₁NO₂에 대한 질량 계산치, 259.2; m/z 실측치, 260.2 [M+H]⁺.

단계 B: 메틸 2-메틸-2-(3-((1 R ,5 S ,6 S )-3-((2 s ,4 S )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)프로파노에이트. T3P^®(920 mg, 에틸 아세테이트 중의 50%, 1.45 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 메틸 2-(3-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(250 mg, 0.964 mmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 165 mg, 0.964 mmol), 및 Et₃N(0.40 mL, 2.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물(300 mg, 76% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₂O₅에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]⁺.

단계 C: 2-메틸-2-(3-((1 R ,5 S ,6 S )-3-((2 s ,4 S )-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)프로판산. LiOH·H₂O(131 mg, 3.12 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL) 및 H₂O(5 mL) 중의 메틸 2-메틸-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)프로파노에이트(280 mg, 0.679 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 1 M HCl로 pH 5-6로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC(0.225% HCOOH를 갖는 H₂O 중의 16 내지 56% (v/v) CH₃CN)에 의해 정제하였다. SFC(DAICEL CHIRALPAK AS 250 mm x 30 mm, 10 μm; 등용매 용리액: 30 내지 70% EtOH(0.1%의 25% aq. NH₃함유) 초임계 CO₂(v/v))에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26 mg, 20% 수율). MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₅에 대한 질량 계산치, 398.2; m/z 실측치, 399.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.27 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 6H).

실시예 106: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 3H).

실시예 107: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.19 - 7.11 (m, 4H), 6.39 - 6.23 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.84 ㎐, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).

실시예 108: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-6-(4-사이클로프로필페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.09 - 6.91 (m, 4H), 6.56 - 6.31 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.02 ㎐, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.48 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.29 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H).

실시예 109: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-2,4-다이옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. 단계 A에서 3-tert-부틸벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데하이드(중간체 12)를 사용하고, 단계 B에서 N-벤질말레이미드 대신에 tert-부틸 2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 78, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.87 (t, J = 3.1 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H).

단계 B: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온. tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-2,4-다이옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(560 mg, 1.64 mmol)를 DCM(7 mL)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 TFA(1.5 mL, 19.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC(헵탄 중의 0 내지 65% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(209 mg, 53% 수율). ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.51 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.66 (d, J = 5.0 ㎐, 2H).

단계 C: (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (1R,5S,6s)-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(209 mg, 0.866 mmol)을 무수 THF(5 mL)에 흡수시켰다. NaBH₄(72.1 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 15분 동안 교반하였다. BF_3·OEt₂(0.29 mL, 2.34 mmol)를 적가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 NaBH₄(32.7 mg, 0.866 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, BF_3·OEt₂(0.11 mL, 0.866 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가하였다. 마지막으로, MeOH(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, FCC(DCM 중의 0 내지 80% DCM/MeOH(9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(185 mg, 정량적).

단계 D: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. (1R,5S,6s)-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(185 mg, 0.866 mmol) 및 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 179 mg, 1.04 mmol)을 DMF(5 mL)에 흡수시켰다. 여기에 T₃P^®(0.67 mL, EtOAc 중의 50%, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.45 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃수용액을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 FCC(DCM 중의 0 내지 30% DCM/MeOH (20:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(foam)로서 수득하였다(93 mg, 94% 수율). MS (ESI): C₂₂H₂₆N₂O₃에 대한 질량 계산치, 366.2; m/z 실측치, 367.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.88 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 12.2, 4.5 ㎐, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (t, J = 3.8 ㎐, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).

실시예 110: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 4-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데하이드(중간체 12) 대신에 3-클로로-4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 109와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁ClN₂O₃에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 12.3, 3.5 ㎐, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.59 (t, J = 3.5 ㎐, 1H).

실시예 111: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(3-에틸-4-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 3-에틸-4-플루오로벤즈알데하이드(중간체 11)를 사용하고 단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃FN₂O₃에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).

실시예 112: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.00 (dd, J = 12.0, 20.0 ㎐, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 3H).

실시예 113: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A에서 2-메틸벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 1H).

실시예 114: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: N' -(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드. 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(1.7 g, 9.29 mmol)를 MeOH(50 mL) 중의 4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(2.5 g, 9.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 MeOH로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.2 g, 78% 수율)로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 전달하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.75 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).

단계 B: ( rac )-(1 *R ,5 *S ,6 *R )-3-벤질-6-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(156 mg, 0.685 mmol)를 수성 NaOH(15%, 8 mL) 및 톨루엔(8 mL) 중의 N'-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드(1.0 g, 2.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 층을 분리하고, 포화 수성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 1-브로모-4-(다이아조메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠(톨루엔 중 8 mL, 조 상태)을 수득하였다. 이를 DCM(30 mL) 중의 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9, 400 mg, 2.31 mmol) 및 ZnI₂(737 mg, 2.31 mmol)의 -10℃ 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 FCC(에테르 중의 0 내지 13% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(187 mg, 16% 수율). MS (ESI): C₂₀H₁₉BrF₃NO에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 425.9 [M+H]⁺.

단계 C: ( rac )-(1 *R ,5 *S ,6 *R )-3-벤질-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (rac)-(1*R,5*S,6*R)-3-벤질-6-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(167 mg, 0.392 mmol), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(148 mg, 1.18 mmol), 및 Cs₂CO₃(383 mg, 1.18 mmol)를 H₂O(2 mL) 및 1,4-다이옥산(8 mL)에 흡수시켰다. 혼합물을 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl_2·CH₂Cl₂(32 mg, 0.039 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하면서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, FCC(에테르 중 0 내지 13% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(120 mg, 85% 수율). MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃NO에 대한 질량 계산치, 361.2; m/z 실측치, 362.1 [M+H]⁺.

단계 D: ( rac )-(1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. (rac)-(1*R,5*S,6*R)-3-벤질-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(100 mg, 0.277 mmol) 및 건조 Pd/C(100 mg, 10 중량%)를 MeOH(2 mL) 및 THF (10 mL)에 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite^®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 오일(90 mg, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₆F₃NO에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]⁺.

단계 E: ( rac )-(2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,5 *S ,6 *R )-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. T₃P^®(0.30 mL, 에틸 아세테이트 중 50%, 0.50 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 (rac)-(1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(90 mg, 0.33 mmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 56 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA(0.29 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC(0.05% NH₃ + 10 mM NH₄HCO₃를 갖는 H₂O 중의 40 내지 70% (v/v) CH₃CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 수득하였다(23 mg, 16% 수율). MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.17 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).

실시예 115: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 S )-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 B에서 1-벤질-3-메틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤(중간체 9) 대신에 1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤을 사용하여, 실시예 114와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₄에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 1H).

실시예 116: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 R )-6-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

단계 A: tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 s )-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. TMEDA(1.42 mL, 9.47 mmol)를 THF(30 mL) 중의 CrCl₂(1.16 g, 9.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 청색 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중의 tert-부틸 2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(200 mg, 1.18 mmol)를 첨가한 다음, THF(15 mL) 중의 2-(다이클로로메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란(500 mg, 2.37 mmol) 및 LiI(633 mg, 4.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 FCC(에테르 중의 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(300 mg, 82% 수율). ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.22 (s, 12H), 0.15 - -0.29 (m, 1H).

단계 B: tert -부틸 (1 R ,5 S ,6 r )-6-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트. tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(200 mg, 0.647 mmol), 2-브로모-6-(tert-부틸)피리딘(166 mg, 0.775 mmol), 및 Cs₂CO₃(632 mg, 1.94 mmol)를 2-메틸-2-부탄올(4 mL) 및 H₂O(1 mL)에 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 CataCXium A Pd G₃(24 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 또 다른 5분 동안 N₂로 스파징하고, 이어서 마이크로파 조사 하에 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 FCC(에테르 중의 0 내지 13% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(300 mg, 정량적). MS (ESI): C₁₉H₂₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 316.2; m/z 실측치, 317.2 [M+H]⁺.

단계 C: (1 R ,5 S ,6 r )-6-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. DCM(6 mL) 중의 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(300 mg, 0.948 mmol) 및 TFA(3 mL, 17.7 mmol)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(350 mg, 조 상태)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₄H₂₀N₂에 대한 질량 계산치, 216.2; m/z 실측치, 217.2 [M+H]⁺.

단계 D: (2 s ,4 S )-2-((1 R ,5 S ,6 R )-6-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온. T₃P^®(0.83 mL, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.40 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 6-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(350 mg, 조 상태, 1.62 mmol), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산(중간체 3, 160 mg, 0.935 mmol), 및 DIPEA(0.83 mL, 4.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC(0.05% NH₃ + 10 mM NH₄HCO₃를 갖는 H₂O 중의 38 내지 68% (v/v) CH₃CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 13% 수율). MS (ESI): C₂₁H₂₇N₃O₃에 대한 질량 계산치, 369.2; m/z 실측치, 370.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 4.3, 12.3 ㎐, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.73 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 1.30 (s, 9H).

실시예 117: (2 s ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 58의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: OJ-H, 2 x 25 cm, 이동상: 15% EtOH, 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.03 (d, J = 19.4 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 9.0, 5.3 ㎐, 1H), 0.87 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 118: (2 s ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 58의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: OJ-H, 2 x 25 cm, 이동상: 15% EtOH, 85% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.30 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 ㎐, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.86 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 119: (2 r ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 52의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: CHIRALPAK AD-H, 5 μm 250 x 21.2 mm, 이동상: 22% EtOH, 78% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.95 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.21 (m, 2H), 3.00 (dt, J = 17.7, 8.4 ㎐, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.06 (dt, J = 9.1, 5.7 ㎐, 1H), 0.84 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 120: (2 r ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 52의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: CHIRALPAK AD-H, 5 μm 250 x 21.2 mm, 이동상: 22% EtOH, 78% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.95 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.20 (m, 2H), 3.00 (dt, J = 17.8, 8.4 ㎐, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.06 (dt, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 0.83 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).

실시예 121: (2 r ,4 *S )-2-((1 *R ,6 *S )-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 55의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: CHIRALPAK AD-H, 5 μm 250 x 30 mm, 이동상: 50% MeOH, 50% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.17 - 6.05 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 18.3, 8.5 ㎐, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (tt, J = 7.6, 4.7 ㎐, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.81 (td, J = 5.4, 3.2 ㎐, 1H).

실시예 122: (2 r ,4 *R )-2-((1 *S ,6 *R )-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

표제 화합물을 실시예 55의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(고정상: CHIRALPAK AD-H, 5 μm 250 x 30 mm, 이동상: 50% MeOH, 50% CO₂)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃F₃N₂O₃에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.04 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 18.3, 8.4 ㎐, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.11 (tt, J = 8.3, 5.4 ㎐, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.03 (dt, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 0.81 (td, J = 5.4, 3.2 ㎐, 1H).

실시예 123: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(7-클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 7-클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁ClN₂O₃에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 5.92 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 20.2 ㎐, 2H), 4.17 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H).

실시예 124: ( rac )-(2 s ,4 s )-2-(7,7-다이클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온.

1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 대신에 7,7-다이클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.95 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 25.5 ㎐, 2H), 4.27 - 3.39 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H).

생물학적 방법 및 데이터

생물학적 실시예 1. MGL의 시험관내 활성을 측정하는 데 사용된 검정은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15;318(2):270-5)]에 기재된 다른 세린 하이드롤라제(FAAH)에 사용된 검정으로부터 재구성된다. 이 검정은 HeLa 세포로부터 내인적으로 발현된 MGL을 시험 화합물과 조합하는 단계, [글리세롤-1,3-³H]-올레일 글리세롤을 첨가하는 단계, 1시간 동안 인큐베이션하는 단계, 및 이어서 활성탄 필터를 통과하는, 절단된 [1,3-³H]-글리세롤의 양을 측정하는 단계로 이루어진다. 활성탄 필터를 통과하는 절단된, 적정된 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.

이 검정에 대한 표준 조건은 300 nM [글리세롤-1,3-³H]-올레오일 글리세롤을 HeLa 세포로부터의 인간 MGL 및 시험 화합물과 1시간 동안 조합하고, 이후에 반응물을 활성탄을 통해 여과하고, 유통 시에 적정량을 측정한다. 스크리닝 모드에서의 시험 화합물 농도는 10 μM이며, 이와 동시에 IC₅₀검정에서의 최고 화합물 농도를 경험적으로 결정한다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질액 내의 우세한 하이드롤라제이다. 결과가 표 3에 나타나 있다.

[표 3]

생물학적 실시예 2. ASD의 Shank3B 마우스 행동 모델에서의 시험 화합물의 생체내 연구. 야생형 및 B6.129-Shank3 ^tm2Gfng /J 녹아웃(knock-out) 마우스를 문헌[Folkes et al., 상기 참조], 및 문헌[Kabitzke et al, Genes Brain Behav. 2018, 17, 4-22]에 기재된 바와 같은 소변 개방장(open-field) 시험에서 사회적 상호작용, 반복적 그루밍, 및 초음파 발성 및 활동을 포함한, 행동에 대한 시험 화합물 효과의 평가에 사용한다. 시험 화합물 효과는 WT 및 녹아웃 마우스에서의 비히클 및 다른 MGL 억제제 화합물과 대비하여 나타낸다. 대안적으로, 시험 화합물은 자폐증 스펙트럼 장애의 fmr1 모델에서 평가된다(문헌[Oddi et al., Behav. Brain Res. 2013, 251, 75-84] 참조).

생물학적 실시예 3. 화합물의 투여 후 사회성 검정에서 자폐증의 동물 모델을 사용하여 실시예 78의 화합물의 행동적 효과를 평가하였다. 대조군으로서 C57BL/6J 마우스(미국 메인주 바하버 소재의 Jackon Laboratory로부터 구매가능함)를 사용하고, 자폐증 모델로서 BTBR T ⁺ Itpr3 ^tf /J 마우스(본 명세서에서 "BTBR"로 지칭됨)(미국 메인주 바하버 소재의 Jackon Laboratory로부터 구매가능함)를 사용하여 사회성 검정을 수행하였다.

생물학적 실시예 3에서 사용된 BTBR 마우스는 돌연변이 a ^t (비아구티(nonagouti); 흑색 및 황갈색), Itpr3 ^tf (이노시톨 1,4,5-트라이포스페이트 수용체 3; 터프티드(tufted)), 및 T(단미증(brachyury))를 보유한 근교계(inbred strain) BTBR(Black and Tan BRachyury)로부터 유래되었다. 이 BTBR 마우스 계통은 뇌량의 100% 부재 및 심각하게 감소된 해마 교련을 나타낸다(문헌[Wahlsten D, 2003 Brain Res]). 이 계통은 다른 근교계에 비해 감소된 사회적 상호작용, 놀이의 어려움, 낮은 탐구적 행동, 이상한 발성 및 높은 불안을 포함한 자폐증의 몇몇 증상을 나타낸다(문헌[McFarlane HG, 2008], 문헌[Gen, Brain Behav; Moy SS, 2007], 문헌[Behav Br Res, Scattoni ML, 2008, PLos]). 이 마우스 계통은 Trem2S148E 대립유전자 - Chr 17 상의 위치 48351151 내지 48351152에 존재하는 자연 발생 변이체(rs108080490 및 rs107649577; Ensembl GRCm38.p6) - 를 함유한다. 이 TC에서 GA로의 전이는 아미노산 148에서 세린에서 글루탐산으로의 치환(S148E)을 가져온다.

1. 재료 및 방법

1.1 동물

30 마리의 C57BL/6J 암컷 마우스 및 30 마리의 BTBR 암컷 마우스(7 내지 8 주령)를 생물학적 실시예 3에서 사용하였다. 도착 시에, 마우스를 집단 수용하고(4 마리 또는 5 마리/케이지), 연구 개시 전 적어도 5일 동안 순응시켰다. 방 온도를 22±2^oC로 유지하고 대략 50% 습도 하에서 12시간 명/암 주기로 동물들을 유지하고, 실험 전날까지 자유식(ad libitum)으로 음식 및 물에 접근하게 하였다.

1.2 물질 및 제형화

표 4에 열거된 2개의 용액을 p.o. 투여를 위해 매일 신선하게 제형화하였다. 두 용액은 모두 20% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함한다. 실시예 78을 함유하는 용액은 0.3 mg/mL의 농도이다.

[표 4]

1.3 실험 절차

각 유형의 마우스를 다음 2개의 상이한 처리군으로 나눈다: 비히클 용액을 경구 투여한 것들, 및 실시예 78의 용액을 경구 투여한 것들(이들 둘 모두는 상기 표 4에 따라 제조됨). 마우스를 하기 표 5에 따라 처리군에 무작위로 할당하였다. 시험 전 60분 시점에서 마우스에게 시험 대상물을 투여하였다.

[표 5]

3-챔버 사회성 시험

2개의 투명 디바이더에 의해 3개의 챔버(각각 19 cm x 45 cm)가 생성되어 있는 회색 플라스틱 아레나에서 실험을 수행하였다. 각각의 디바이더는 절취부(cutout)를 가져서 동물이 3개의 모든 챔버에 접근할 수 있게 하였다. 2개의 와이어 컵-유사 용기를 아레나의 양쪽 단부(우측 챔버 및 좌측 챔버)의 코너에 배치하였다. 이들 용기를 사용하여 자극 마우스 또는 친숙한 마우스 중 어느 하나를 수용하였다. 아레나를 조명이 희미한(약 10 lux) 방에 배치하였다. 동물들을 방 안으로 들어오게 하여 실험 시작 전 적어도 1시간 동안 순응시켰다.

먼저, 빈 와이어 컵을 우측 챔버 및 좌측 챔버에 배치하였다. C57BL/6J 또는 BTBR 마우스 각각을 가운데 챔버에 넣어 두고, 10분 동안 아레나에 길들여지게 하였다. 10분간 길들여지게 한 후 그리고 동물들이 아레나에 여전히 있는 상태에서, 첫 번째 자극 마우스 - 이는 후속으로는 친숙한 마우스로 간주됨 - 를 우측 챔버 또는 좌측 챔버 중 어느 하나에 있는 와이어 컵 중 하나의 내부에 넣었다. 나머지 다른 하나의 와이어 컵에는, 작은 물체를 넣었다. 자극 마우스와 작은 물체의 배치가 대상체를 가로질러 양측으로 교체되었다. C57BL/6J 또는 BTBR 마우스가 10분 동안 3개의 모든 챔버를 탐색할 수 있게 하였다. 후속으로, 두 번째 자극 마우스를 반대편 챔버에 있는 와이어 컵에 넣었다. 첫 번째 자극 마우스는 친숙한 마우스로 간주되었다. 역시, C57BL/6J 또는 BTBR 마우스가 10분 동안 3개의 모든 챔버를 탐색할 수 있게 하였다.

후자의 10분의 기간 동안, 각각의 마우스의 활동을 기록하고, 행동, 움직임을 추적 및 분석하는 비디오 트래킹 소프트웨어인 Noldus EthoVision^TM소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 하기 데이터를 기록하고, 하기에 대한 각각의 마우스의 활동을 사용하여 점수화하였다:

(1) 시험 마우스와 양쪽 와이어 컵 사이의 직접/적극적 접촉의 지속시간 및 마리수(자극 마우스 vs. 친숙한 마우스). 적극적 접촉은 컵 주위의 3 내지 5 mm 영역 이내에서 와이어 컵을 향해 뻗은 마우스로서 정의되었다.

(2) 각각의 챔버 내로의 진입의 지속시간 및 마리수; 마우스는 그의 머리 및 앞발이 챔버에 들어갔을 때 챔버에 진입한 것으로 간주되었다.

생물학적 실시예 3의 3-챔버 사회성 시험 세팅의 요약이 하기 표 6에 제공되어 있다.

[표 6]

1.4 데이터 분석

데이터를 플롯팅하고, GraphPad Prism(버전 9.1.1) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 이원 분산분석(ANOVA)을 사용하여, C57BL/6 및 BTBR 마우스와 처리군 사이의 챔버에서 보낸 시간, 상호작용의 지속시간, 각각의 챔버 내로의 진입 마리수, 및 상호작용의 빈도의 차이를 분석하였다. 본페로니 다중 비교 검정(Bonferroni's multiple comparisons test)을 수행하여 마우스와 처리군 사이의 차이를 조사하였다. 통계학적 유의성은 p<0.05로 설정하였다.

2. 결과 및 결론

도 1a 내지 도 1d는 친숙한 마우스 및 자극 마우스와 시간을 보낸 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 사회적 소통을 비교하는 3-챔버 사회성 시험 결과로부터의 데이터를 제공한다. 도 1a 내지 도 1d에 나타낸 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다. 표 7 및 표 8은 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 진입의 시간 및 마리수에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공하며, 이때 상기 마우스는 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버를 탐색하는 데 시간을 보냈다. 표 9 및 표 10은 친숙한 마우스 및 자극 마우스와 상호작용하는 데 시간을 보낸 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 상호작용의 시간 및 마리수에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공한다.

도 1a는 C57BL/6 또는 BTBR 마우스가 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버를 탐색하는 데 보낸 시간을 나타낸다. 도 1a의 데이터는 C57BL/6 마우스 또는 BTBR이 각각의 챔버 내에서 보낸 시간에서 유의한 차이가 없었음을 나타낸다. 하기 표 7은 C57BL/6 또는 BTBR 마우스가 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버를 탐색하는 데 보낸 시간에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공한다.

[표 7]

도 1b는 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버 내로 진입한 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 진입 마리수를 나타낸다. 처리군들 사이에 친숙한 마우스 챔버 또는 자극 마우스 챔버 중 어느 하나에 대해 진입 마리수에서 유의한 차이가 있었다(p = 0.0002). 그러나, 본페로니 다중 비교 검정은 어느 챔버이든 진입한 마우스의 마리수에서 처리군들 사이에 차이가 없음을 보여주었다(도 1b 참조). 하기 표 8은 친숙한 마우스 챔버 및 자극 마우스 챔버 내로 진입한 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 진입 마리수에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공한다.

[표 8]

다음으로, 도 1c는 C57BL/6 또는 BTBR 마우스가 친숙한 마우스 또는 자극 마우스와 상호작용하는 데 보낸 시간을 나타낸다. 마우스가 친숙한 마우스 또는 자극 마우스 중 어느 하나와 상호작용하는 데 보낸 시간에서 군들 사이에 유의한 차이가 있었을 뿐만 아니라(p = 0.0025), 유의한 상호작용이 있었다(p = 0.0075). 본페로니 다중 비교 검정은 비히클 처리된 BTBR 마우스가 자극 마우스와 대비하여 친숙한 마우스와 상호작용하는 데 더 많은 시간을 보냈음을 보여주었다(p = 0.0025; 도 1c 참조). 하기 표 9는 C57BL/6 또는 BTBR 마우스가 친숙한 마우스 또는 자극 마우스와 상호작용하는 데 보낸 시간에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공한다.

[표 9]

마지막으로, 도 1d는 친숙한 마우스 또는 자극 마우스와 상호작용을 가진 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 마리수를 나타낸다. 처리군들 사이에 친숙한 마우스 vs. 자극 마우스와의 상호작용의 빈도에서 유의한 차이가 있었다(p = 0.0213). 본페로니 다중 비교 검정은 BTBR 마우스가 자극 마우스와 대비하여 친숙한 마우스와 상호작용하는 마리수가 더 높았음을 보여주었다(p = 0.0374; 도 2d 참조). 하기 표 10은 친숙한 마우스 또는 자극 마우스와 상호작용을 가진 C57BL/6 또는 BTBR 마우스의 마리수에 대한 데이터의 이원 분산분석(ANOVA)을 제공한다.

[표 10]

상기에 논의된 데이터에 나타낸 바와 같이, BTBR 마우스는 자극 마우스와 대비하여 친숙한 마우스와 상호작용하는 데 더 많은 시간을 보냈고 이들과 상호작용하는 마리수가 많았던 반면, 대조군 C57BL/6 마우스는 그렇지 않았다. MGL 억제제, 특히 실시예 78의 화합물에 의한 처리는 BTBR 마우스에서 이러한 선호를 정상화하였으며, 사회적 상호작용 행동을 대조군 마우스에서 측정된 것과 유사한 수준에 이르게 하였다. 도 1c 및 도 1d에 나타낸 바와 같이, 실시예 78의 화합물로 처리된 BTBR 마우스는 자극 마우스에 비해 친숙한 마우스에 대한 선호를 나타내지 않았다. 따라서, 도 1c 및 도 1d에 제시된 데이터는 실시예 78의 화합물로 처리된 BTBR 마우스가 자폐증 스펙트럼 장애의 증상들 중 하나의 증상에서 감소를 나타냄을 입증한다. 구체적으로는, 이 데이터는 실시예 78의 화합물로 처리된 BTBR 마우스가 플라세보로 처리된 BTBR 마우스와 대비하여 개선된 사회적 상호작용(예를 들어, 새로운 사회적 경험의 증가된 관심)을 입증함을 나타낸다.

본 명세서에 기재되고 청구된 발명은 본 명세서에 개시된 구체적인 실시 형태에 의해 범주가 제한되지 않는데, 그 이유는 이들 실시 형태가 본 발명의 몇몇 태양의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 등가의 실시 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본 명세서에 도시 및 기재된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 수정이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims

자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:

(상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
Y는 , , , 또는 이고;
R¹은 H이고;
R^2a 및 R^2b는 각각 H이고;
R³은 2,3-다이하이드로-1H-인덴; C_1-6알킬로 치환된 피리딜; 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, OH로 치환된 C_1-6알킬, CO₂H로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, O-페닐, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
R^c는 H 또는 CH₃임).
제1항에 있어서, X는 CH₂인, 방법.
제1항에 있어서, X는 O인, 방법.
제1항에 있어서, Y는 또는 인, 방법.
제1항에 있어서, Y는 또는 인, 방법.
제1항에 있어서, Y는 또는 인, 방법.
제1항에 있어서, R^a 및 R^b는 각각 H인, 방법.
제1항에 있어서, R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H 또는 Cl인, 방법.
제1항에 있어서, R^a 및 R^b는 각각 F인, 방법.
제1항에 있어서, R³은 또는 인, 방법.
제1항에 있어서, R³은 페닐, 또는 Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃,CH₂CH(CH₃)₂, C(CH3)₂CH₂OH, C(CH₃)₂CH₂CO₂H, CF₃, OCF₃, 사이클로프로필, CH₃로 치환된 사이클로프로필, 및 O-페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 방법.
제1항에 있어서, R³은

인, 방법.
제1항에 있어서, R³은 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메틸-3-트라이플루오로메틸페닐, 또는 3,4-다이메틸페닐인, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(m-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-페녹시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-페녹시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,6S)-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4R)-2-((1S,6R)-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(7,7-다이플루오로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(m-톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(m-톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(m-톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(p-톨릴)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-사이클로프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2r,4s)-2-(6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-다이메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-다이메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-에틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(o-톨릴)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,5*R,6*S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-아이소부틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3,4-다이메틸페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐-5-D)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
2-메틸-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)페닐)프로판산;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(4-사이클로프로필페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-에틸-4-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-메틸-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6R)-6-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(rac)-(2s,4s)-2-(7-클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및
(rac)-(2s,4s)-2-(7,7-다이클로로-6-페닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
(rac)-(2s,4s)-2-(1-(4-아이소프로필페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온; 및
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법:

(상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
R³은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, O-페닐, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐임).
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법:

(상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
R³은 2,3-다이하이드로-1H-인덴; C_1-6알킬로 치환된 피리딜; 또는 할로, C_1-6알킬, OH로 치환된 C_1-6알킬, CO₂H로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
R^c는 H 또는 CH₃임).
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법:

(상기 식에서,
X는 CH₂ 또는 O이고;
R³은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, OC_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 및 CH₃로 치환된 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F임).
자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법으로서, (a) 제1항에서와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제14항에서와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자폐증 스펙트럼 장애는 자폐성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 아스퍼거 증후군, 취약성 X 증후군(Fragile X syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 소아기 붕괴성 장애, 카너 증후군(Kanner's syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan McDermid Syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), SCN2a 관련 자폐증, SYNGAP 관련 자폐증, Dub15q 관련 자폐증, Dyrk1a 관련 자폐증, GRIN2B 관련 자폐증, 말란 증후군(Malan syndrome), ADNP 증후군, 또는 결절성 경화증인, 방법.
제21항에 있어서, 상기 자폐증 스펙트럼 장애는 자폐성 장애 또는 아스퍼거 증후군인, 방법.
제22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량의 투여는 상기 대상체의 사회적 상호작용을 개선하는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 사회적 상호작용의 개선은 새로운 사회적 경험(social novelty)에서의 상기 대상체의 관심의 증가인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 화합물은 (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 화합물은 (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법.
제24항에 있어서, 상기 화합물은 (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(tert-부틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법.