TW202140465A - 單醯基甘油脂酶調節劑 - Google Patents

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Abstract

式(I)之3.1.0及4.1.0氮雜雙環化合物、含有其等之醫藥組成物、製造其等之方法、及使用其等之方法，該等方法包括用於治療與MGL調節相關聯之疾病狀態、病症、及病況的方法，諸如與疼痛、精神性病症、神經性病症(包括但不限於重度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱、躁鬱症)、癌症、及眼部病況相關者。
Figure 110104960-A0202-11-0001-139
 其中X、Y、R1、R2a、及R2b係定義於本文中。

Description

單醯基甘油脂酶調節劑
本發明係關於具有MGL調節性質之某些3.1.0及4.1.0氮雜雙環化學實體、包含此等化學實體之醫藥組成物、用於製備此等化學實體之化學程序、及其在對象(尤其是人類)中治療與MGL受體活性相關聯之疾病、病症、或病況的用途。
自民俗療法的時代以來，大麻(Cannabis Sativa)及△9-四氫大麻酚類似物即已用於治療目的。內源性大麻素系統(endocannabinoid system)由兩種G蛋白偶聯受體所組成，即第一型大麻素受體(CB1)(Matsuda et al.,Nature,1990,346,561-4)及第二型大麻素受體(CB2)(Munro et al.,Nature,1993,365,61-5)。CB1受體係在腦部中表現最豐富的G蛋白偶聯受體中之一者(Herkenam et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87(5),1932-1936)。CB1亦在肝臟、胃腸道、胰臟、脂肪組織、及骨髂肌周邊表現(Di Marzo et al.,Curr Opin Lipidol,2007,18,129-140)。CB2主要表現在免疫細胞中，諸如單核球(Pacher et al.,Amer J Physiol,2008,294,H1133-H1134)，且在某些條件(發炎)下亦表現在腦部(Benito et al.,Brit J Pharmacol,2008,153,277-285)、及骨骼肌 (Cavuoto et al.,Biochem Biophys Res Commun,2007,364,105-110)、及心肌中(Hajrasouliha et al.,Eur J Pharmacol,2008,579,246-252)。
在1992年，已發現N-花生四烯醯乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine，AEA或花生四烯乙醇胺(anandamide))係大麻素受體之內源性配體(Devane et al.,Science,1992,258,1946-9)。隨後，亦識別出2-花生四烯醯甘油(2-AG)為大麻素受體之額外內源性配體(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura et al.,Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97)。報告指出在大鼠腦部中，2-AG的濃度比花生四烯乙醇胺的濃度高上至少100倍(Buczynski and Parsons,Brit J Pharmacol,2010,160(3),423-42)。因此，在腦部內源性大麻素系統中，2-AG可比花生四烯乙醇胺發揮更重要的生理作用(Sugiura et al.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.,2002,Feb-Mar,66(2-3)：173-92)。內源性大麻素2-AG係CB1及CB2受體之完全促效劑，而花生四烯乙醇胺則是這兩種受體之部分促效劑(Suguira et al.,Prog Lipid Res,2006,45(5)：405-46)。不同於許多典型神經傳導物，內源性大麻素透過逆行機制(retrograde mechanism)信號傳導。其等係依突觸後神經元中之要求而合成，然後在結合至突觸前大麻受體後即迅速降解(Ahn et al.,Chem Rev.2008,108(5)：1687-707)。單醯基甘油脂酶(MGLL，亦稱為MAG脂酶及MGL)係絲胺酸水解酶，其負責在中樞神經系統(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura et al.,Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97；Long et al.,Nat Chem Biol.2009 Jan；5(1)：37-44；),Schlosburg et al,Nat Neurosci.,2010,Sep；13(9)：1113-9)及周邊組織(Long et al., Chem Biol.,2009 Jul 31；16(7)：744-53)中將2-AG降解成花生四烯酸及甘油。花生四烯乙醇胺係由脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)水解(Piomelli,Nat Rev Neurosci,2003,4,873-884)。MGL以可溶形式及膜結合形式兩者存在(Dinh et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.,2002,Aug 6；99(16)：10819-24)。MGL在腦部位於突觸前神經元(Straiker et al.,Mol Pharmacol.,2009,Dec；76(6)：1220-7)及星狀細胞(Walter et al.,J Neurosci.,2004,Sep 15；24(37)：8068-74)中與高CB1受體密度相關聯的區域內。相較於野生型對照組，MGL表現之基因切除(genetic ablation)使腦部2-AG水平增加10倍而不影響花生四烯乙醇胺濃度(Schlosburg et al.,Nat Neurosci.,2010,Sep；13(9)：1113-9)。
因此，MGL調節提供一種用於強化該大麻系統之有趣策略。此方法的主要優點在於，只有活躍產生內源性大麻素之腦部區域才會受到調節，而可能使與外源性CB1促效劑相關聯之副作用儘量減少。在動物中藉由共價抑制劑將MGL藥理去活化會增加腦部及周邊組織中的2-AG含量，且已發現會產生依賴於CB1及/或CB2受體之鎮痛(antinociceptive)、抗焦慮、及抗發炎效應(Long et al.,Nat Chem Biol.,2009,Jan,5(1)：37-44；Ghosh et al.,Life Sci.,2013,Mar 19,92(8-9)：498-505；Bedse et al.,Biol Psychiatry.,2017,Oct 1,82(7)：488-499；Bernal-Chico et al.,Glia.,2015,Jan,63(1)：163-76；Patel et al.Neurosci Biobehav Rev.,2017,May,76(Pt A)：56-66；Betse et al.,Transl Psychiatry.,2018,Apr 26,8(1)：92)。除了MGL在終止2-AG信號傳導中的作用以外，MGL調節(包括MGL抑制)亦促進對神經發炎的CB1/2非依賴性效應(Nomura et al.,Science.,2011,Nov 11；334(6057)：809-13)。MGL調節(包括 MGL抑制)導致在下列之動物模型中促發炎前列腺類似物(prostanoid)信號傳導減少：創傷性腦部損傷(Katz et al.,J Neurotrauma.,2015,Mar 1；32(5)：297-306；Zhang et al.,J Cereb Blood Flow Metab.,2015,Mar 31；35(4)：443-453)、神經退化，包括阿茲海默症(Piro et al.,Cell Rep.,2012,Jun 28,1(6)：617-23；Wenzel et al.,Life Sci.,2018,Aug 15,207：314-322；Chen et al.,Cell Rep.,2012,Nov 29,2(5)：1329-39)、巴金森氏症(Nomura et al.,Science,2011,Nov 11,334(6057),809-13；Pasquarelli et al.,Neurochem Int.,2017,Nov,110：14-24)、肌萎縮性脊髓側索硬化(Pasquarelli et al.,Neuropharmacology,2017,Sep 15,124：157-169)、多發性硬化症(Hernadez-Torres et al.,Angew Chem Int Ed Engl.,2014,Dec 8,53(50)：13765-70；Bernal-Chico et al.,Glia.,2015,Jan,63(1)：163-76)、亨汀頓氏症(Covey et al.,Neuropsychopharmacology,2018,43,2056-2063)、妥瑞症候群及癲癇重積狀態(Terrone et al.,Epilepsia.,2018,Jan,59(1),79-91；von Ruden et al.,Neurobiol Dis.,2015,May；77：238-45)。
因此，藉由強化該大麻系統並減弱促發炎級聯反應，MGL調節(包括MGL抑制)提供用於治療廣泛各式複雜疾病之有競爭力治療方法。重要的是，在動物中之MGL調節(包括MGL抑制)並未產生用△9-四氫大麻酚及其他CB1促效劑所觀察到之全範圍的神經行為效應(Tuo et al.,J Med Chem.,2017,Jan 12,60(1),4-46；Mulvihill et al.,Life Sci.,2013,Mar 19,92(8-9),492-7)。
內源性大麻素活性減退(hypoactivity)係治療憂鬱症、焦慮、及創傷後壓力症之風險因子。在人類使用大麻的千年曆史、及使用內源性大 麻素促效劑利莫那班(rimonabant)治療人類的短暫時期為該假設提供支持。2-AG水平在患有重度憂鬱症之個體中減少(Hill et al.,Pharmacopsychiatry.,2008,Mar；41(2)：48-53；Hill et al.,Psychoneuroendocrinology.,2009,Sep；34(8)：1257-1262.)。低循環2-AG水平預測憂鬱比率(Hauer et al.,Rev Neurosci.,2012,23(5-6)：681-90)。已發現循環2-AG在患有創傷後壓力症(PTSD)之患者中有所降低(Hill et al.,Psychoneuroendocrinology,2013,38(12),2952-2961)。暴露於慢性壓力源之健康志願者展現出逐漸減低之循環2-AG水平，此與正面情緒量度之開始降低相關(Yi et al.,Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,2016,67(3),92-97)。CB1受體反向促效劑/拮抗劑Rimonabant由於嚴重憂鬱及自殺意念之高發生率而已退出市場(Christensen et al.,The Lancet,2007,370,1706-1713)。因此，MGL調節劑可能對於治療情緒病症、焦慮、及PTSD有用。
大麻素受體促效劑在臨床上係用於處理疼痛、痙攣、嘔吐、及厭食(Di Marzo,et al.,Annu Rev Med.,2006,57：553-74；Ligresti et al.,Curr Opin Chem Biol.,2009,Jun；13(3)：321-31)。因此，MGL調節劑(包括MGL抑制劑)也可能對於這些適應症有用。MGL在有害化學性、發炎性、熱、及神經病變性疼痛的動物模型中發揮CB1依賴性鎮痛效應(Guindon et al.,Br J Pharmacol.,2011,Aug；163(7)：1464-78；Kinsey et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2009,Sep；330(3)：902-10；Long et al.,Nat Chem Biol.,2009,Jan；5(1)：37-44)。MGL阻斷會降低經受坐骨神經慢性壓迫性損傷之小鼠的機械及丙酮誘發之冷痛覺異常(cold allodynia)(Kinsey et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2009, Sep；330(3)：902-10)。MGL抑制會產生降低鴉片劑使用量事件(opiate-sparing event)，其減低耐受性、便秘、及類大麻(cannabimimetic)副作用(Wilkerson et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2016,Apr；357(1)：145-56)。MGL阻斷在發炎性腸病模型中具有保護作用(Alhouayek et al.,FASEB J.,2011,Aug；25(8)：2711-21)。MGL抑制在化療誘發神經病變之小鼠模型中亦逆轉紫杉醇誘發之傷害性(nociceptive)行為及促發炎標記(Curry et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2018,Jul；366(1)：169-18)。MGL抑制劑亦可能可用於治療膀胱的慢性發炎病況，如間質性膀胱炎(Chinnadurai et al.,2019,Oct；131：109321)。
抑制2-AG水解發揮抗增生活性並降低前列腺癌細胞侵襲性(Nithipatikom et al.,Cancer Res.,2004,Dec 15,64(24)：8826-30；Nithipatikom et al.,Biochem Biophys Res Commun.,2005,Jul 15,332(4)：1028-33；Nithipatikom et al.,Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2011,Feb,94(1-2)：34-43)。MGL在侵襲性人類癌細胞及原發腫瘤中受到上調，MGL在其中具有獨特作用，即提供用於合成致癌信號傳導脂質之游離脂肪酸脂解來源，而該致癌信號傳導脂質促進癌症侵襲性。因此，除了MGL在經介導內源性大麻素信號傳導之生理作用外，MGL在癌症中也在調節用於合成惡性人類癌細胞中之促腫瘤形成信號傳導脂質的脂肪酸前驅物池中發揮獨特作用。
在樹鼩嘔吐之氯化鋰模型中，MGL阻斷顯示出抗嘔吐及噁心效果(Sticht et al.,Br J Pharmacol.,2012,Apr,165(8)：2425-35)。
MGL調節劑(包括MGL抑制劑)可能在調節鴉片劑之藥物依賴性中具有效用。MGL阻斷降低了小鼠中納洛酮激發之(naloxone- precipitated)嗎啡戒斷症狀的強度。MGL阻斷亦減弱了嗎啡上癮小鼠中之戒斷徵狀(Ramesh et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2011,Oct,339(1)：173-85)。
MGL調節劑亦可能對於於治療眼部病況有用，包括但不限於青光眼及因眼內壓升高所產生之疾病狀態(Miller et al.,Pharmaceuticals,2018,11,50)。
本發明之實施例關於化學實體、含有其等之醫藥組成物、製造及純化其等之方法、及使用其等治療與MGL調節相關聯之疾病、病症、及病況的方法。本發明之一額外實施例係一種使用本發明之至少一種化學實體來治療患有或經診斷有與MGL調節相關聯之疾病、病症、或病況的對象之方法。
本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。
本發明之實施例係式(I)之化合物，
Figure 110104960-A0202-12-0007-4
 其中
X係CH2或O；
Y係選自由下列所組成之群組：
Figure 110104960-A0202-12-0008-5
、
Figure 110104960-A0202-12-0008-6
、
Figure 110104960-A0202-12-0008-7
、及
Figure 110104960-A0202-12-0008-8
 R1係H；
R2a及R2b各自獨立地係H；
R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
Rc係H或CH3；
及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意義使用。
除非特別限制於特定的使用情況，否則用語「烷基(alkyl)」係指在鏈中具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與上述實例中之任一者均等之基團。「C1-6烷基」係指在鏈中具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。「C1-4烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指每個碳環具有3至12個碳原子之飽和或部分飽和的單環、稠合多環、或螺多環碳環。環烷基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：
Figure 110104960-A0202-12-0009-9
用語「3.1.0氮雜雙環」係指含有氮之雙環橋接化合物。3.1.0氮雜雙環基團之說明性實例包括下列實體(呈適當鍵結部份之形式)：
Figure 110104960-A0202-12-0009-10
用語「4.1.0氮雜雙環」係指含有氮之雙環橋接化合物。4.1.0氮雜雙環基團之說明性實例包括下列實體(呈適當鍵結部份之形式)：
Figure 110104960-A0202-12-0009-11
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」表示氯、氟、溴、或碘。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且可選地用鹵素取代氫的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C1-4鹵烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子且可選地用鹵素取代氫的直鏈或支鏈烷基。「鹵烷基」之實例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、單氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、單氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、及鑑於所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示會被認為與前述實例中之任一者均等的基團。
用語「芳基(aryl)」係指每個環(芳基中之碳原子係sp2混成)具有6個原子之單環、芳族碳環(環原子皆為碳之環結構)。
用語「苯基(phenyl)」表示下列部份：
Figure 110104960-A0202-12-0010-12
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，在以上列示或繪示之3.1.0氮雜雙環、4.1.0氮雜雙環、環烷基、或芳基並非窮舉，且亦可選擇在這些定義用語範疇內之額外物種。
用語「經取代(substituted)」意指指定基團或部份帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。
用語「可變附接點(variable point of attachment)」意指容許基團附接結構中多於一個替代位置。該附接將一律置換環原子中之一者上的氫原子。換言之，鍵結之所有排列係以單一圖式來代表，如以下圖解中所示。
Figure 110104960-A0202-12-0011-13
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，針對給定之環如果超過一個此取代基存在，則各取代基之鍵結係獨立於所有其他者。以上所列示或所繪示之基團並非詳盡無遺。
用語「經取代(substituted)」意指指定基團或部份帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。
在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，在本文中給定之任何式的化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物 的所有光學異構物及立體異構物及其混合物，被認定屬於該式之範疇內。本發明之化合物可具備一或多個不對稱中心；因此，此類化合物可作為單獨的(R)-或(S)-立體異構物或作為其混合物生產。因此，在本文中給定之任何式係意欲代表外消旋物、一或多種其鏡像異構物形式、一或多種其非鏡像異構物形式、及其混合物。此外，在本文中給出之任何式也意欲指此類化合物之水合物、溶劑合物、及多形體中之任一者、及其混合物，即使未明確列出此類形式。
在立體中心(stereocenter)處之用語「R」代表該立體中心純為如該項技術中所定義之R-組態；同樣地，用語「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所使用，用語「RS」係指存在為一R-與S-組態之混合的一立體中心。
含有一個未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為2種鏡像異構物之混合物。含有2個皆未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為4種非鏡像異構物之混合物。具有兩個皆標識為「RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有如所繪出之相對立體化學的2組分混合物。未標示且未繪出立體鍵結符號的立體中心係R-與S-組態之混合。對於未標示且繪出立體鍵結符號之立體中心，其絕對立體化學係如所繪示者。
當本文引用化合物時代表引用下列之任一種：(a)此化合物之實際記載形式、及(b)此化合物在命名時考慮該化合物所在介質中之任何形式。例如，本文中提及化合物諸如R-COOH時，涵蓋提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R- COOH(s)係指固體化合物，其例如可呈錠劑或一些其他固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指化合物在溶劑中之未解離形式；且R-COO-(sol)係指化合物在溶劑中之解離形式，諸如化合物在水性環境中之解離形式，無論此解離形式係衍生自R-COOH、其鹽、或在考慮的介質中解離時產生R-COO-之任何其他實體。在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH之化合物(exposing an entity to compound of formula R-COOH)」的表達方式係指使該實體暴露於存在於介質中的化合物R-COOH之(多個)形式，其中該介質係暴露發生之所在。在又另一實例中，如「將實體與式R-COOH之化合物反應(reacting an entity with a compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之該實體與(b)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之化合物R-COOH反應。就此而言，如果該實體係例如在水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係存在該相同介質中，且因此該實體係經暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物種，其中下標「(aq)」代表根據化學及生化上習知的「水性(aqueous)」之意義。在這些命名實例中，已選擇羧酸官能基；然而，此選擇並非意欲作為限制，而僅為說明之用。應理解的是類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮成員(諸如在胺中者)、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。該等交互作用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(solvation)(包括水合作用)、質子化作用、及去質子化作用。由於 在給定介質中的這些交互作用及轉變係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有本文給定之式所述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子以富集形式置換。可以超過天然豐度之形式結合至本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘的同位素，分別諸如2H(或化學符號D)、3H(或化學符號T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及125I。該經同位素標記的化合物可用於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或用於患者之放射性治療。尤其，經18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘(即2H或D)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之經同位素標記之化合物大致上可藉由進行下述方案或實例及製備方法中所揭示之程序，並以容易取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
當提及任何本文中所給出之式時，從列出的可能物種中針對指定變數選擇特定部份(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。
用語Cn-m烷基係指無論直鏈或支鏈之脂族鏈，該鏈中的碳成員總數N滿足n
Figure 110104960-A0202-12-0015-124
N
Figure 110104960-A0202-12-0015-125
m，且m>n。
當指派相同複數個取代基給各種基團時，對於該等基團之各者的特定個別取代基指派旨在無關於剩餘基團之特定個別取代基指派進行。作為說明而非作為限制，如果基團Q及R之各者可為H或F，則Q係H或F之選擇係獨立於R係H或F之選擇，因此Q之指派選擇不決定或影響R之指派選擇，反之亦然，除非另有明示說明。就此而言之例示性請求項陳述將讀為「Q及R之各者係獨立地H或F(each of Q and R is independently H or F)」或「Q及R之各者係獨立地選自由H及F所組成之群組(each of Q and R is independently selected from the group consisting of H and F)」。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括兩種個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
在另一實例中，本文藉由提及已知會形成兩性離子之化合物而將涵蓋兩性離子化合物，即使該化合物並未被明確地命名為其兩性離子形式。用語如「兩性離子(zwitterion)」及其同義字「兩性離子化合物(zwitterionic compound)」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派為名稱編號CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係中性化合物， 其具有相反符號之形式單位電荷。有些時候該些化合物係由用語「內鹽(inner salt)」指稱。其他來源稱該些化合物為「雙極離子(dipolar ion)」，儘管仍有其他來源認為後者用語是一種誤稱。舉具體實例來說，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-之形式存在於一些介質(本例為中性介質)中。所屬技術領域中具有通常知識者無論如何都將能理解，該些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及雙極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。由於並不需要列舉所屬技術領域中具有通常知識者將認可之各個及每個實施例，因此本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一部分。由於在給定介質中導致給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
當提及任何本文所給出之式時，從列出的可能物種中針對指定變數選擇特定部份(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。
舉第一個實例說明取代基用語，若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則這些指派係指根據下列選擇給出本發明之實施例：S1 實例係S1且S2 實例係S3；S1 實例係S1且S2 實例係S4；S1 實例係S2且S2 實例係S3；S1 實例係S2且S2 實例係S4；及此等選擇之每一者的均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S1 實例係S1及S2中之一者，且S2 實例係S3及S4中之一 者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第一個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
此外，當給定任何成員或取代基超過一種指派時，本發明的實施例包含可自所列指派中產生且經獨立地採用之各種群組、及其均等物。舉第二個實例說明取代基用語，若本文中描述取代基S實例係S1、S2、及S3中之一者，此列表係指本發明之實施例，其中S實例係S1；S實例係S2；S實例係S3；S實例係S1及S2中之一者；S實例係S1及S3中之一者；S實例係S2及S3中之一者；S實例係S1、S2、及S3中之一者；且S實例係此等選擇之每一者的任一均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S實例係S1、S2、及S3中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第二個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
當命名「Ci-Cj」(其中j>i)應用於本文中的一類取代基時，係指其中每一且各自之從i至j包括i及j之碳成員數目係獨立地實現之本發明實施例。舉實例而言，用語C1-C3或C1-3係獨立地指具有一個碳成員(C1)的實施例、具有兩個碳成員(C2)的實施例、及具有三個碳成員(C3)的實施例。
「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係意欲意指無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象之由式(I)表示的化合物之酸或鹼的鹽。大致上參見S.M.Berge,et al.，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19、及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。較佳醫藥上可接受之鹽係該些藥學上有 效並適合用於與病患組織接觸且無不當毒性、刺激性、或過敏性反應之鹽類。
式(I)之化合物可具備足夠酸性的基團、足夠鹼性的基團、或兩種類型的官能基，並因此可與許多無機或有機鹼、及無機及有機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。
醫藥上可接受的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。
式(I)化合物可含有至少一種鹼性的氮，因此可藉由所屬技術領域中可得之任何合適的方法來製備所欲之醫藥上可接受的鹽，例如，用下列者處理游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)、或有機酸(諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚 酸、月桂酸)、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(諸如本文中提供作為實例者)、及被視為均等物之任何其他酸及其混合物。
式(I)之化合物可含有羧酸部份，所欲的醫藥上可接受之鹽可藉由任何合適的方法製備，例如用下列處理游離酸：無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(諸如本文中作為實例給出者)、及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他鹼及其混合物。合適鹽類的說明性實例包括源自胺基酸(例如甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級胺、二級胺、三級胺、以及環胺(例如苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌
Figure 110104960-A0202-12-0019-126
、N-甲基-還原葡糖胺、及胺丁三醇)的有機鹽類，以及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰的無機鹽類。
本發明之化合物(包括其等醫藥上可接受之鹽)無論單獨或組合(統稱，「活性劑(active agent)」)在本發明方法中可用作為MGL調節劑。此等用於調節MGL之方法包含使用治療有效量的至少一種本發明化學實體。
在一些實施例中，MGL調節劑係抑制劑並且使用在經診斷有或患有與MGL受體活性相關聯之疾病、病症、或病況(諸如本文中所述者) 的對象中。意欲將症狀或疾病狀態包括在「疾病、病症、或病況」之範疇內。
因此，本發明關於使用本文中所述之活性劑來治療經診斷有或患有與MGL受體活性相關聯之疾病、病症、或病況的對象之方法。本文中使用之用語「治療(treat/treating)」係意欲指將本發明之活性劑或組成物投予至對象以達到透過調節MGL受體活性來實現治療性或預防性效益之目的。治療包括反轉、緩解、減輕與MGL調節相關聯之疾病、病症、或病況、抑制其進展、減低其嚴重性、或預防該疾病、病症、或病況，或反轉、緩解、減輕此類疾病、病症、或病況之一或多種症狀、抑制一或多種症狀的進展、減低一或多種症狀的嚴重性、或預防一或多種症狀。用語「對象(subject)」係指需要此治療之哺乳類患者，諸如人類。
用語「組成物(composition)」係指包括治療有效量之特定成分的產品，以及任何直接或間接由該特定量之特定成分的組合所導致之產品。
用語「MGL抑制劑」意欲涵蓋與MGL交互作用以實質降低或消除其催化活性之化合物，藉以增加其(多種)受質的濃度。用語「經MGL調節(MGL-modulated)」係用來指受MGL酶之調節影響的病況，包括受MGL酶之抑制影響的病況。本揭露係關於用於治療、緩解及/或預防與疼痛(包括發炎性疼痛)相關聯之疾病、病況、或病症的方法，並且亦關於藉由向有需要之對象投予治療有效量的MGL調節劑來治療、緩解及/或預防精神性病症、癌症、及眼部病況的方法。
用語「調節劑(modulator)」包括抑制劑及活化劑兩者，其中「抑制劑(inhibitor)」係指降低、預防、去活化、去敏、或向下調控MGL表現或活性之化合物，而「活化劑(activator)」係增加、活化、促進、致敏或向上調控MGL表現或活性之化合物。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「影響」或「受影響」(當指稱受MGL抑制影響之疾病、病況、或病症時)包括降低該疾病、病況、或病症之一或多種症狀或徵象的頻率及/或嚴重性；且/或包括預防該疾病、病況、或病症之一或多種症狀或徵象的發展、或該疾病、病況、或病症的發展。
在根據本發明之治療方法中，向患有或經診斷有此疾病、病症、或病況之對象投予治療有效量的至少一種根據本發明之活性劑。「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指足以在需要針對指定疾病、病症、或病況的此治療之患者中大致上帶來所欲之治療或預防效益的量或劑量。本發明之活性劑的有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況和對藥物的反應、及主治醫師的判斷)來確認。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示性範圍係自約1至1000mg/天的單次或多次劑量單位(例如BID、TID、QID、或依模式所需)。
一旦對象之疾病、病症、或病況獲得改善，則可將劑量調整為用於預防性或維持性治療。例如，投予的劑量或頻率、或兩者可隨著症狀變化而減少至可維持所欲治療或預防效果之程度。當然，假使症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，如果症狀有任何復發，則對象可能需要長期的間歇性治療。
此外，本發明之化合物係設想為單獨使用、與一或多種本發明之其他化合物組合使用、或與額外的活性成分組合使用於治療下面討論的病況。額外的活性成分可與本發明之至少一種化合物、與本發明之活性劑分開共投，或將該藥劑包括在根據本發明之醫藥組成物之中。在一說明性實施例中，額外的活性成分係已知或被發現能有效治療與MGL調節相關聯之病況、病症、或疾病者，諸如另一種MGL抑制劑或對於與特定病況、病症、或疾病相關聯之另一個目標具有活性的化合物。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合中包括增強根據本發明之藥劑的效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本發明之活性劑之所需劑量。
當提及抑制目標時，「有效量」意指足以影響MGL調節之量。
本發明之活性劑係設想為單獨使用或與一或多個額外的活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種根據本發明之活性劑。
醫藥組成物中經常使用之醫藥上可接受的賦形劑係無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物 或以其他方式用作為媒劑、載劑、或稀釋劑以促進藥劑投予並與其相容之惰性物質。此類賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。
含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知或可得之醫藥上可接受的賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。
製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。組成物可經配製為用於複數個投予途徑中之任一者，諸如靜脈內輸注、局部投予、或口服投予。較佳的是，組成物可經配製為用於口服投予。
針對口服投予，本發明之活性劑可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳化液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，活性劑可配製為例如對於70公斤的人產生約1至1000mg/天的單次或多次劑量單位的合適劑量之例示性範圍的劑量。
口服錠劑可以包括與相容的醫藥上可接受之賦形劑混合的(多種)活性成分，賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、及類似者。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係例示性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若為所欲，錠劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯塗佈以延緩在胃腸道內之吸收，或可用腸衣塗佈。
用於口服投予之膠囊包括硬明膠及軟明膠或(羥基丙基)甲基纖維素膠囊。為了製備硬明膠膠囊，可以將(多種)活性成分與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。此類液體組成物可以可選地含有：醫藥上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如，甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)；潤濕劑，諸如卵磷脂；及(若為所欲)調味劑或著色劑。
本發明之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑、灌腸劑、或泡沫劑(foam)。針對腸胃外使用(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本發明之劑可於緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中提供，或於腸胃外可接受的油中提供。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。此類形式可以單位劑量形式(諸如安瓿或一次性注射裝置)、以多劑量形式(諸如可自其中抽取適當劑量的小瓶)、或以可用於製備可注射配方的固體形式或預濃縮物呈現。例 示性的輸注劑量範圍為在數分鐘至數天之期間內，約1至1000μg/kg/分鐘的與醫藥載劑混合之藥劑。
針對局部投予，藥劑可與醫藥載劑以約0.01%至約20%之藥物對媒劑的濃度混合，較佳的是0.1%至10%。另一投予本發明之藥劑之模式可利用貼片配方來影響經皮遞送。
或者在本發明之方法中，活性劑可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。
在進一步實施例中，本發明係關於一種治療患有或經診斷有與MGL相關聯之疾病、病症、或病況的對象之方法，包含向需要此治療之對象投予治療有效量的活性劑。
式(I)之化合物可用於治療、緩解、及/或預防受MGL抑制影響之疾病、病況、或病症的方法中。此類方法包含向需要此治療、緩解、及/或預防之對象(包括動物、哺乳動物、及人類)投予治療有效量的式(I)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、或醫藥上可接受之鹽。
具體而言，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物可用於治療、緩解、及/或預防造成疼痛、精神性病症、神經性病症、癌症、及眼部病況之疾病、病況、或病症。更具體而言，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物可用於治療、緩解、及/或預防發炎性疼痛、重度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱、或躁鬱症，其係藉由向有需要之對象 投予治療有效量的如本文中所定義之式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
(1)疼痛
發炎性疼痛的實例包括但不限於導因於包括下列之疾病、病況、病症、或疼痛狀態的疼痛：發炎性腸病、內臟痛(visceral pain)、偏頭痛、術後疼痛(post operative pain)、骨關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病(musculoskeletal disease)、皮膚疾病、牙痛、發熱(pyresis)、燒傷(burn)、曬傷(sunburn)、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常(neurogenic bladder)、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/超敏(contact dermatitis/hypersensitivity)、發癢(itch)、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症、膽囊炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群(postmastectomy pain syndrome)、經痛、子宮內膜異位、導因於物理性創傷之疼痛、頭痛、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛(tension headache)、或蛛網膜炎(arachnoiditis)。
發炎性疼痛的一種類型為發炎性痛覺過敏/超敏。發炎性痛覺過敏的實例包括包括下列之疾病、病況、病症、或疼痛狀態：發炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、背痛、關節痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後疼痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接觸性皮膚炎/超敏及/或皮膚過敏、發癢、濕疹、咽炎、腸炎、大腸急躁症、 發炎性腸病病(包括克隆氏症(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎)、良性前列腺肥大、及鼻超敏。
在一實施例中，本發明係關於一種用於治療、緩解、及/或預防其中存在增強的內臟刺激性(visceral irritability)之發炎性內臟痛覺過敏的方法，其包含下列步驟、由下列步驟組成、及/或基本上由下列步驟組成：向需要此治療之對象投予治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。在一進一步實施例中，本發明係關於一種用於治療存在對熱、機械、及/或化學刺激超敏之發炎性體感性痛覺過敏(inflammatory somatic hyperalgesia)的方法，其包含向需要此治療之對象投予治療有效量的式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
本發明之進一步實施例係關於一種用於治療、緩解、及/或預防神經病變性疼痛之方法。神經病變性疼痛的實例包括導因於包括下列之疾病、病況、病症、或疼痛狀態的疼痛：癌症、神經性病症、脊椎及周邊神經手術、腦瘤、創傷性腦部損傷(TBI)、脊髓創傷、慢性疼痛症候群、纖維肌痛症(fibromyalgia)、慢性疲勞症候群、狼瘡、類肉瘤病、周邊神經病變、雙側周邊神經病變(bilateral peripheral neuropathy)、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、與脊髓創傷相關聯之神經病變、中風、肌萎縮性脊髓側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、多發性硬化症、坐骨神經炎(sciatic neuritis)、下頜關節神經痛(mandibular joint neuralgia)、周邊神經炎(peripheral neuritis)、多發性神經炎(polyneuritis)、殘 肢痛(stump pain)、幻肢痛(phantom limb pain)、骨折、口腔神經病變性疼痛、Charcot氏疼痛、複雜性局部疼痛症候群I及II(CRPS I/II)、神經根病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、麻痛性股痛(meralgia paresthetica)、灼口症(burning-mouth syndrome)、視神經炎、發熱後神經炎(postfebrile neuritis)、遊走性神經炎(migrating neuritis)、節段性神經炎(segmental neuritis)、貢博氏神經炎(Gombault's neuritis)、神經元炎(neuronitis)、頸與臂神經痛(cervicobrachial neuralgia)、顱神經痛、膝狀神經痛(geniculate neuralgia)、舌咽神經痛(glossopharyngeal neuralgia)、偏頭性神經痛、原發性神經痛(idiopathic neuralgia)、肋間神經痛、乳房神經痛、莫頓氏神經痛(Morton's neuralgia)、鼻睫神經痛(nasociliary neuralgia)、枕神經痛(occipital neuralgia)、帶狀皰疹後神經痛(postherpetic neuralgia)、灼熱痛(causalgia)、紅斑性肢痛病(red neuralgia)、斯路德氏神經痛(Sluder's neuralgia)、蝶腭神經痛(splenopalatine neuralgia)、眶上神經痛(supraorbital neuralgia)、三叉神經痛、外陰疼痛(vulvodynia)、翼管神經痛(vidian neuralgia)、或化療誘發之神經病變。
神經病變性疼痛的一種類型係神經性冷痛覺異常，其特徵在於存在神經病變相關聯之痛覺異常狀態，其中存在對冷刺激之超敏反應。神經性冷痛覺異常的實例包括導因於包括下列之疾病、病況、病症、或疼痛狀態的痛覺異常：神經病變性疼痛(神經痛)、脊椎及周邊神經的手術或創傷所引起的疼痛、創傷性腦部損傷(TBI)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼 熱痛、周邊神經病變、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、中風、周邊神經炎、多發性神經炎、複雜性局部疼痛症候群I及II(CRPS I/II)、及神經根病變。
在一進一步實施例中，本發明係關於一種用於治療、緩解、及/或預防其中存在對冷刺激之超敏反應的神經性冷痛覺異常之方法，其包含向需要此治療之對象投予治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、或立體異構物。
2)精神性病症
精神性病症的實例包括但不限於：焦慮，諸如社交焦慮、創傷後壓力症、恐懼症、社交恐懼症、特殊恐懼症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、分離焦慮症、及廣泛性焦慮症；以及憂鬱，諸如重度憂鬱、躁鬱症、季節性情緒失調、產後憂鬱、躁狂抑鬱症(manic depression)、及雙極性憂鬱症(bipolar depression)，可根據本發明治療之情緒障礙(mood disorder)及情緒情感障礙(mood affective disorder)包括但不限於憂鬱(depressed)、輕度躁狂(hypomanic)、躁狂、及混合形式之第I型躁鬱症；第II型躁鬱症；憂鬱症，諸如單次憂鬱發作(single depressive episode)或複發性重度憂鬱症、輕度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱、躁鬱症、產後發作的憂鬱症、憂鬱症合併精神病症狀；持續性情緒障礙，諸如循環性情感疾患(cyclothymia)、低落性情感疾患(dysthymia)、情感正常(euthymia)；及經前情緒低落症(premenstrual dysphoric disorder)；精神病。
3)神經性病症
神經性病症的實例包括但不限於顫抖(tremor)、運動障礙、肌張力不全症、痙攣、妥瑞症候群(Tourette’s Syndrome)；視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)、巴金森氏症；阿茲海默症；老年失智症；亨汀頓氏症(Huntington’s disease)；癲癇/癲病發作(epilepsy/seizure disorder)、及睡眠障礙。
4)癌症：
癌症的實例包括但不限於良性皮膚腫瘤(benign skin tumors)、前列腺腫瘤(prostate tumors)、卵巢腫瘤(ovarian tumors)、及腦腫瘤(cerebral tumors)(神經膠質母細胞瘤(glioblastomas)、髓上皮瘤(medulloepitheliomas)、神經管胚細胞瘤(medulloblastomas)、神經母細胞瘤(neuroblastomas)、胚源的腫瘤(tumors of embryonic origin)、星狀細胞瘤(astrocytomas)、星狀胚細胞瘤(astroblastomas)、室管膜瘤(ependymomas)、寡樹突細胞瘤(oligodendrogliomas)、神經上皮細胞瘤(neuroepitheliomas)、骨骺腫瘤(epiphyseal tumor)、室管膜母細胞瘤(ependymoblastomas)、惡性腦脊髓膜瘤(malignant meningiomas)、肉瘤病(sarcomatosis)、惡性黑色素瘤(malignant melanomas)、神經鞘瘤(schwannomas)。
5)眼部病況
眼部病況的實例包括但不限於高眼壓、青光眼、視網膜神經節細胞(retinal ganglion cell)及神經視網膜細胞(neuroretinal cell)之退化及凋亡。
本發明之其他實施例提供一種用於調節MGL受體活性之方法，包括當此種受體係在對象中時，該方法包含使MGL受體暴露於治療有效量的至少一種選自本發明之化合物的化合物。
本發明之實施例係式(I)之化合物，
Figure 110104960-A0202-12-0031-14
 其中
X係CH2或O；
Y係選自由下列所組成之群組：
Figure 110104960-A0202-12-0031-15
、
Figure 110104960-A0202-12-0031-16
、
Figure 110104960-A0202-12-0031-17
、及
Figure 110104960-A0202-12-0031-19
 R1係H；
R2a及R2b各自獨立地係H；
R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
Rc係H或CH3；
及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係CH2。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係O。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Y係
Figure 110104960-A0202-12-0032-20
、
Figure 110104960-A0202-12-0032-21
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Y係
Figure 110104960-A0202-12-0032-400
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Y係
Figure 110104960-A0202-12-0032-22
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ra及Rb係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ra及Rb各自獨立地係H及Cl。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ra及Rb係F。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係
Figure 110104960-A0202-12-0033-23
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係苯基、或經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2CO2H、CF3、OCF3、環丙基、經CH3取代之環丙基、及O-苯基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係
Figure 110104960-A0202-12-0033-24
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係3-三級丁基苯基、4-三級丁基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、或3,4-二甲基苯基。
本發明之一進一步實施例係如下表1中所示之化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0034-401
Figure 110104960-A0202-12-0035-28
Figure 110104960-A0202-12-0036-29
Figure 110104960-A0202-12-0037-30
Figure 110104960-A0202-12-0038-32
Figure 110104960-A0202-12-0039-33
Figure 110104960-A0202-12-0040-34
Figure 110104960-A0202-12-0041-35
及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：
(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；及
(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮 雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之進一步實施例係一種化合物，其係(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之一額外實施例係具有式(IA)的式(I)之化合物：
Figure 110104960-A0202-12-0044-36
 其中
X係CH2或O；且
R3係選自由下列所組成之群組：苯基；經一或兩個各自獨立地選自由下列 所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基。
本發明之一額外實施例係具有式(IB)的式(I)之化合物：
Figure 110104960-A0202-12-0044-37
 其中
X係CH2或O；
R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、及環丙基；且
Rc係H或CH3。
本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)之化合物：
Figure 110104960-A0202-12-0044-38
 其中
X係CH2或O；
R3係選自由下列所組成之群組：苯基；經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、及經CH3取代之C3-6環烷基；且
Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H、Cl、及F。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：
(A)治療有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：
Figure 110104960-A0202-12-0045-39
 其中
X係CH2或O；
Y係選自由下列所組成之群組：
Figure 110104960-A0202-12-0045-40
、
Figure 110104960-A0202-12-0045-41
、
Figure 110104960-A0202-12-0045-42
、及
Figure 110104960-A0202-12-0045-43
R1係H；
R2a及R2b各自獨立地係H；
R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷 基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
Rc係H或CH3；
及式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；
及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種表1中之化合物、以及表1化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物、表1化合物的醫藥上可接受之前藥、及表1的醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，其包含向需要此治療之對象投予治療有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：
Figure 110104960-A0202-12-0046-44
 其中
X係CH2或O；
Y係選自由下列所組成之群組：
Figure 110104960-A0202-12-0047-45
、
Figure 110104960-A0202-12-0047-46
、
Figure 110104960-A0202-12-0047-47
、及
Figure 110104960-A0202-12-0047-48
R1係H；
R2a及R2b各自獨立地係H；
R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
Rc係H或CH3；
及向有需要之對象投予其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IA)之化合物、以及式(IA)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)之化合物的醫藥上可接受之前藥、及式(IA)的醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IB)之化合物、以及式(IB)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N- 氧化物、或溶劑合物、式(IB)之化合物的醫藥上可接受之前藥、及式(IB)的醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IC)之化合物、以及式(IC)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IC)之化合物的醫藥上可接受之前藥、及式(IC)的醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的醫藥上可接受之前藥、及式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的醫藥活性代謝物。
亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體，諸如例如式(I)之氘化化合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明範疇內者係式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的前藥、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物之同位素變體之醫藥活性代謝物。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，其包含向需要此治療之對象投予治療有效量的至少一種選自下列之化合物：式(I)(以及式(IA)、(IB)、 及(IC))之化合物、式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物、式(I)(以及式(IA)、(IB)、及(IC))之化合物的同位素變體、及所有前述者的醫藥上可接受之鹽。
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，該變量係參考如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
本文中使用之簡稱與縮寫包括下列：
Figure 110104960-A0202-12-0049-49
Figure 110104960-A0202-12-0050-51
Figure 110104960-A0202-12-0051-402
Figure 110104960-A0202-12-0052-54
製備實例
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法中的例示性化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0052-55
根據方案1，將式(V)之化合物(其中Ra係C1-4烷基)用羥胺處理；使用添加劑(諸如乙酸鈉(NaOAc)、及類似者)；於合適的溶劑(諸如乙醇(EtOH)、及類似者)中；以提供式(VI)之化合物。
式(VII)之化合物係由式(VI)之化合物，使用氧化劑(諸如過氧化氫、尿素-過氧化氫、及類似者)；在活化劑(諸如三氟乙酸酐(TFAA)、及類似者)存在下；在鹼(諸如磷酸氫二鈉、及類似者)存在下；於溶劑(諸如乙腈(ACN)、及類似者)中製備。
Figure 110104960-A0202-12-0053-56
根據方案2，式(VIIIa)及(VIIIb)之化合物係藉由使式(VII)之化合物(其中Ra係C1-4烷基)與甲醛在鹼(諸如三乙胺(TEA)、及類似者)存在下；於溶劑(諸如ACN、及類似者)中反應而製備。式(IX)之化合物係藉由使式(VIIIb)之化合物在氫氣(H2)氣氛下於催化劑(諸如鈀碳(Pd/C)、及類似者)存在下，於溶劑(諸如乙酸乙酯(EtOAc)、EtOH、及類似者)中氫解而製備。
式(X)之化合物係藉由使式(IX)之化合物與三光氣在鹼(諸如TEA、及類似者)存在下；於溶劑(諸如四氫呋喃(THF)、及類似者)中反應而製備。式(XI)之化合物係藉由使式(X)之化合物使用酸(諸如三氟乙酸(TFA)、於二
Figure 110104960-A0202-12-0054-127
烷中之HCl、及類似者)進行酸性去保護而製備。
Figure 110104960-A0202-12-0054-57
根據方案3，式(XIIa)及式(XIIb)之化合物係藉由使式(VII)之化合物(其中Ra係乙基)與丙烯酸甲酯之間；在鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、及類似者)存在下；於溶劑(諸如ACN、及類似者)中進行麥可類型反應(Michael-type reaction)而製備。式(XIIa)之化合物的還原性閉環，其使用還原劑(諸如硼氫化鈉(NaBH4)、及類似者)；添加劑(諸如氯化鎳(II)六水合物、及類似者)；於合適的溶劑(諸如甲醇(MeOH)、及類似者)中，提供式(XIII)之化合物(其中X係CH2)。
方案4
Figure 110104960-A0202-12-0055-58
根據方案4，式(XIV)之化合物可藉由使式(VII)之化合物(其中Ra係C1-4烷基)與乙醛在鹼(諸如TEA、及類似者)存在下；於溶劑(諸如ACN、及類似者)中，在0℃至室溫之範圍內的溫度下反應18小時的期間而製備。可使式(XIV)之化合物經受氫解；採用先前所述之條件，以提供式(XVa)及(XVb)之化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0055-59
根據方案5，可使式(XVa)之化合物(其中Ra係C1-4烷基)與三光氣經受閉環條件，採用先前所述之條件，以提供式(XVI)之化合物。可使式(XVI)之化合物經受先前所述之酸性去保護條件，以提供式(XVII)之化合物(其中X係O)。
方案6
Figure 110104960-A0202-12-0056-60
根據方案6，可使市售可得或合成可得的式(XVIII)之化合物在西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)類型反應中反應，以提供式(XIX)之化合物。例如，使式(XVIII)之化合物(其中PG係BOC，且n獨立地係1或2)與二乙基鋅；二碘甲烷；及TFA；於合適的溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、及類似者)中；在-40℃至-15℃之範圍內的溫度下反應。將BOC保護基在這些條件下切斷。Boc保護係採用二-三級丁基二碳酸酯；合適的鹼(諸如TEA、及類似者)；及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)；於合適的溶劑(諸如THF、DCM、及類似者)中來達成；以提供式(XIX)之化合物。將式(XIX)之化合物用氟化氫鉀(KHF2)於合適的溶劑(諸如MeOH、及類似者)中；在rt至溶劑的回流溫度之範圍內的溫度下處理；以提供式(XX)之化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0056-61
根據方案7，使式(XX)之化合物(其中n獨立地係1或2，且PG係BOC)與式(XXI)之經可變取代的溴苯(其中R3係經合適取代的芳基)；催化劑(諸如甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (CatacXium® A Pd G3)、及類似者)；鹼(諸如碳酸銫(Cs2CO3)、及類似者)；在溶劑之混合物(諸如甲苯/水、及類似者)中；在80℃至100℃之溫度範圍下；反應18小時的期間；以提供式(XXII)之化合物。式(XXII)之化合物上之保護基的切斷係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之程序達成。例如，諸如TFA/DCM、HCl/二
Figure 110104960-A0202-12-0057-128
烷、及類似者之酸性條件提供式(XXIII)之化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0057-62
根據方案8，將3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯採用先前所述之條件去保護，以提供3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯。使3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯與苯甲醛使用還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、及類似者)；於合適的溶劑(諸如DCM、及類似者)中進行還原胺化；以提供1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯。
Figure 110104960-A0202-12-0057-63
根據方案9，將式(XXIV)之化合物(其中R3係經合適取代的芳基)與4-甲基苯磺醯肼(4-methylbenzenesulfonhydrazide)；於合適的溶劑(諸如THF、MeOH、及類似者)中；在室溫下縮合1至16小時的期間，以提 供式(XXV)之化合物。將式(XXV)之化合物用鹼(諸如氫化鈉(NaH)、氫氧化鈉、及類似者)；在有或沒有添加劑(諸如苄基三乙基氯化銨)的情況下；於溶劑(諸如THF、甲苯、及類似者)中；在室溫至80℃之範圍內的溫度下處理1至2小時的期間；並使所得芳基重氮中間物在西蒙斯-史密斯環丙烷化條件之Charette改良下與式(XXVI)之化合物(其中Rc係H或CH3)；用合適的催化劑(諸如二碘化鋅、及類似者)；於溶劑(諸如DCM、及類似者)中；在室溫下；在1至16小時內反應；以提供式(XXVII)之化合物。式(XXVIII)之化合物係藉由使式(XXVII)之化合物在H2之氣氛下；於催化劑(諸如Pd/C、及類似者)存在下；於合適的溶劑(諸如EtOAc、EtOH、MeOH、THF、及類似者)中氫解而製備。替代地，式(XXVIII)之化合物係藉由使用醯化劑(諸如1-氯乙基氯碳酸酯(1-chloroethylcarbonochloridate))；鹼(諸如TEA、及類似者)；於溶劑(諸如DCM、及類似者)中將式(XXVII)之化合物去保護；接著將其於溶劑(諸如MeOH、及類似者)；在80℃的溫度下攪拌而製備。
Figure 110104960-A0202-12-0058-64
根據方案10，將式(XXIV)之化合物(其中R3係經合適取代的芳基)與單水合肼(hydrazine monohydrate；在室溫下縮合30分鐘的期間；以提供式(XXIX)之化合物。將式(XXIX)之化合物用氧化錳(IV)；於合適的溶劑(諸如1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0059-129
烷、及類似者)中；在室溫下；處理2小時的期間；並使所得中間物在100℃之溫度下與N-苄基順丁烯二醯亞胺反應16小時的期間，以提供式(XXXI)之化合物。在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下，將式(XXXI)之化合物用還原劑(諸如NaBH4、LiAlH4、LiBH4、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、及類似者)；於合適的溶劑(諸如THF、MeOH、EtOH、及類似者)中；在-78至0℃之範圍內的溫度下；還原30分鐘至16小時的期間；以提供式(XXVII)之化合物(其中Rc係H)。使式(XXVII)之化合物採用先前所述之條件經受氫解，以提供式(XXVIII)之化合物。
Figure 110104960-A0202-12-0059-65
根據方案11，使
Figure 110104960-A0202-12-0059-130
(二氯甲基)硼酸酯與碘化鈉(NaI)；於合適的溶劑(諸如丙酮、及類似者)中；在55℃的溫度下在72小時的期間內反 應，以提供
Figure 110104960-A0202-12-0060-131
(二碘甲基)硼酸酯。使
Figure 110104960-A0202-12-0060-132
(二碘甲基)硼酸酯或
Figure 110104960-A0202-12-0060-133
(二氯甲基)硼酸酯與氯化鉻(II)；N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)之預攪拌混合物；於合適的溶劑(諸如THF、及類似者)中反應；之後添加2,5二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯並加熱至50℃達20小時，以提供(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。使(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯在鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下與式(XXXII)之經合適取代的芳基鹵化物(其中R3係經合適取代的芳基，且X係碘或溴)；鈀催化劑(諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、CataCXium A Pd G3、及類似者)；合適的鹼(諸如磷酸鉀、Cs2CO3、及類似者)；於合適的溶劑(諸如二
Figure 110104960-A0202-12-0060-134
烷、水、EtOH、或其混合物)中反應；以提供式(XXXIV)之化合物。使式(XXXIV)之化合物經歷如先前所述對式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H)的去保護條件。
Figure 110104960-A0202-12-0060-66
根據方案12，式(I)之化合物(其中R1係氫，且X係CH2或O)係藉由習知醯胺鍵形成技術(諸如所屬技術領域中具有通常知識者熟知之偶 合反應，諸如HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)、或將酸轉化為醯氯)而製備。例如，使式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H或CH3，且R3係如請求項1中所定義)；或式(XXIII)之化合物(其中n各自獨立地係1或2)之反應；與式(XXXV)之合成可得之經合適取代的羧酸(其包括式(XI)之化合物)(其中該酸係用適當的活化試劑活化，例如碳二亞胺(諸如N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC、EDAC、或EDCI))，可選地在羥基苯并三唑(HOBt)及/或催化劑(諸如4-二甲基胺基吡啶(DMAP))；鹵基參胺基鏻鹽(諸如(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBroP®))；合適的吡啶鎓鹽(諸如2-氯-1-甲基氯化吡啶鎓)；或另一種合適的偶合劑(諸如N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P®)、及類似者)的存在下反應。偶合反應係於合適的溶劑(諸如DCM、THF、DMF、及類似者)中，可選地於三級胺(諸如N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙胺(DIPEA)、或三乙胺(TEA))存在下，在0℃至rt之範圍內的溫度下進行，以提供式(I)之化合物。
使式(I)之化合物(其中R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)在所屬技術領域中具有通常知識者已知的水解條件下，例如利用鹼(諸如LiOHπH2O、及類似者)；於合適的溶劑(諸如水、1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0061-135
烷、及類似者) 中；在室溫下反應至多16小時，以提供式(I)之化合物(其中R3係經C(CH3)2CO2H取代之苯基)。
使式(I)之化合物(其中Y係
Figure 110104960-A0202-12-0062-68
，其中Rc係H，且R3係經I及三級丁基取代的苯基)在H-Cube®中，在使用D2O作為氘氣來源的連續流動氘化條件下；合適的催化劑(諸如Pd/C及類似者)；於合適的溶劑(諸如CD3OD、四氫呋喃-d8、或其混合物)中反應；以提供(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基-5-D)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0062-67
根據方案13，使式(XXXVI)之經合適取代且市售可得的芳基溴化物(其中R3係經一或兩個各自獨立地選自F或C1-4烷基的成員取代之苯基)與鹼(諸如n-BuLi、及類似者)；甲醯源(諸如DMF及類似者)；於溶劑(諸如THF、及類似者)中；在-70℃的溫度下反應3小時的期間，以提供式(XXIV)之化合物。
使式(XXIV)之化合物(其中R3係經一或兩個各自獨立地選自Br或C1-4烷基的成員取代之苯基)在金屬介導的交叉偶合反應中反應，以提供式(XXIV)之化合物(其中R3係經一或兩個各自獨立地選自C3-6環烷基或C1-4烷基的成員取代之苯基)。例如，使式(XXIV)之化合物(其中R3經Br及CH3 取代)與市售可得之經合適取代的硼酸(諸如環丙基硼酸)；在鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(RuPhos-Pd-G3)、及類似者)；膦配位基(諸如PPh3)；鹼(諸如磷酸鉀、Na2CO3、Cs2CO3、及類似者)的存在下；於合適的溶劑(諸如ACN、水、1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0063-136
烷、甲苯、或其混合物)中；在70℃至120℃之範圍內的溫度下；使用習知或微波加熱，反應2小時至48小時之範圍內的期間，以提供式(XXIV)之化合物(其中R3係經環丙基及CH3取代之苯基)。
Figure 110104960-A0202-12-0063-69
根據方案14，將1-碘-3-甲基-苯用三級丁基氯及氯化鋁；在0℃至rt之範圍內的溫度下；處理1小時的期間；以提供1-三級丁基-3-碘-5-甲基苯。將1-三級丁基-3-碘-5-甲基苯用(PhCO2)2；及NBS；於合適的溶劑(諸如四氯化碳)中；在回流溫度下；處理16小時的期間；以提供1-(溴甲基)-3-三級丁基-5-碘苯。將1-(溴甲基)-3-三級丁基-5-碘苯在Kornblum條件下；於合適的溶劑(諸如DMSO、及類似者)中；在rt至100℃之範圍內的溫度下氧化；以提供式(XXIV)之化合物(其中R3係經碘及三級丁基取代之苯基)。
方案15
Figure 110104960-A0202-12-0064-70
根據方案15，使(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷與((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷；ZnF2；合適的催化劑(諸如Pd2(dba)3、及類似者)；及配位基(諸如P(t-Bu)3、及類似者)；在90℃之溫度下在6小時內反應，以提供式(XXVII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)。式(XXVIII)之化合物(其中R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)係由式(XXVII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)採用所屬技術領域中具有通常知識者已知或如先前所述之氫解條件而製備。
式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CH2OH取代之苯基)係以兩步驟由式(XXVII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)而製備。在第一步驟中，將式(XXVII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件還原。例如，將式(XXVII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CO2CH3取代之苯基)用合適的還原劑(諸如NaBH4、LiAlH4、LiBH4、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、及類似者)；於合適的溶劑 (諸如四氫呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、及類似者)中；在-78至0℃之範圍內的溫度下；還原30分鐘至16小時的期間。後續氫解採用如先前所述之條件，以提供式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H，且R3係經C(CH3)2CH2OH取代之苯基)。
替代地，使(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-6-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷在金屬介導的交叉偶合反應中與市售可得之經合適取代的硼烷(諸如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(trioxatriborinane)；在鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(RuPhos-Pd-G3)、及類似者)；膦配位基(諸如PPh3)；鹼(諸如磷酸鉀、Na2CO3、Cs2CO3、及類似者)的存在下；於合適的溶劑(諸如ACN、水、1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0065-137
烷、甲苯、或其混合物)中；在70℃至120℃之範圍內的溫度下；使用習知或微波加熱，反應2小時至48小時之範圍內的期間，以提供式(XXVII)之化合物(其中R3係經OCF3及CH3取代之苯基)。使式(XXVII)之化合物(其中R3係經OCF3及CH3取代之苯基)在如先前所述之氫解條件下反應，以提供式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H)。
方案16
Figure 110104960-A0202-12-0066-71
根據方案16，將式(XXIX)之化合物(其中R3係如請求項1中所述)用2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯，採用先前方案10中所述之條件處理，以提供式(XXXIV)之化合物。式(XXVIII)之化合物係以兩步驟由式(XXXIV)之化合物製備。在第一步驟中，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件或如先前所述達成胺甲酸三級丁酯保護基之去保護。採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件達成後續還原，例如用合適的還原劑(諸如NaBH4、LiAlH4、LiBH4、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、及類似者)；用添加劑(諸如BF3πOEt2)；於合適的溶劑(諸如THF、MeOH、EtOH、及類似者)中；在0至50℃之範圍內的溫度下；還原30分鐘至16小時的期間；以提供式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H)。
可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法將式(I)之化合物轉換成其對應的鹽類。例如，將式(I)之胺用三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(諸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中處理，以提供對應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽之結晶形式可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑之混合物及極性溶劑之水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑之混合物)再結晶出來而以結晶形式獲得。
當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。
根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，諸如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。
提供以下的具體實例以進一步說明本發明及各種較佳實施例。
實例
除非另有指示，否則依循下列實驗及分析規程，以獲得以下實例中所述之化合物及對應的分析數據。
除非另有說明，否則反應混合物係在氮氣氛下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」時，其通常係以乾燥劑(諸如Na2SO4或MgSO4)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般 係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover儀器中進行。
對於在連續流動條件下進行的反應，除非另有說明，否則「流過LTF-VS混合器(flowed through a LTF-VS mixer)」係指使用Chemyx Fusion 100觸控式注射器泵經由1/16”PTFE管呈直線連至LTF-VS混合器(Little Things Factory GmbH(http：//www.ltf-gmbh.com))。
正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO2)上進行。
製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行：
方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18 OBD管柱(5μM，30×100或50×150mm)，及保持5% ACN(於20mM NH4OH中)的流動相2分鐘，接著15分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min。
或
方法B：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著6分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min。
或
方法C：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。
或
方法D：Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH4OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。
或
方法E.ACCQ Prep HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著經過12分鐘的5至95% ACN梯度，然後在95% ACN下保持2分鐘，並且流速為80mL/min。
製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備型SFC系統(來自Berger Instruments的APS 1010系統)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上執行。在100至150巴進行分離，流速範圍為40至60mL/min。將管柱加熱至35至40℃。
SFC方法：SFC-Lux Cellulose-1，管柱Phenomenex Lux Cellulose-1 150×4.6mm，5μm，等度洗提模式：40%甲醇+0.1%二乙胺及60% CO2)
除非另有指明，否則質譜(mass spectra,MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正離子模式電灑游離(electrospray ionization,ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。多重性的定義如下：s=單峰，d=雙重峰、t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hept=七重峰，dd=雙二重峰，dt=雙重的三重峰，dq=雙重的四重峰，dp=雙重的五重峰，td=三重的雙重峰，tt=三重的三重峰，ddd=雙重的雙二重峰，m=多重峰，br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)來產生化學名稱。
指定為*R或*S的化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。
中間物1：3-硝基環丁烷羧酸三級丁酯。
Figure 110104960-A0202-12-0070-72
步驟A：3-羥基亞胺基環丁烷羧酸三級丁酯。向3-側氧基環丁烷-1-羧酸三級丁酯(100g,588mmol)於乙醇(EtOH)(1.8L)中之溶液中，添加乙酸鈉(NaOAc)(192g,2340mmol)及羥胺鹽酸鹽(81g,1166mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，然後過濾通過Celite®之墊，並將墊用EtOH洗滌。將合併之濾液蒸發，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(EtOAc)中並用水及鹽水 洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮，以給出呈白色固體之標題化合物(108g,584mmol,99%)。MS(ESI)：C9H15NO3之計算質量為185.1；m/z測得為186.2[M+H]+。
步驟B：3-硝基環丁烷羧酸三級丁酯。向尿素過氧化氫(164g,1.74mol)於乙腈(MeCN)(1L)中之懸浮液中，在-10℃下在1小時內逐滴添加三氟乙酸酐(TFAA)(245mL,1.75mol)於MeCN(500mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液在80℃下在30分鐘內逐滴添加至3-羥基亞胺基環丁烷羧酸三級丁酯(108g,0.584mol)及磷酸氫二鈉(911g,6.42mol)於MeCN(1L)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘，然後過濾通過Celite®之墊，並將墊用MeCN洗滌。將合併之濾液用EtOAc稀釋。將混合物用水及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速管柱層析法(FCC)在二氧化矽上純化(0至20% EtOAc於庚烷中)，以給出呈黃色油狀物之1.3：1的順式/反式異構物混合物之標題化合物(89.6g,445mmol,76%)。化合物用ESI+ LCMS不會游離。
中間物2：3-硝基環丁烷羧酸乙酯。
Figure 110104960-A0202-12-0071-73
標題化合物係以類似於中間物1之方式，在步驟A中使用3-側氧基環丁烷-1-羧酸乙酯替代3-側氧基環丁烷-1-羧酸三級丁酯而製備。化合物用ESI+ LCMS不會游離。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.02-4.70(m,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.04-2.71(m,5H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物3：(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
Figure 110104960-A0202-12-0072-74
步驟A：(1s,3s)-3-(羥基甲基)-3-硝基環丁烷-1-羧酸三級丁酯。向3-硝基環丁烷羧酸三級丁酯(中間物1，89.6g，445mmol)於MeCN(1L)中之溶液中添加甲醛(37wt%於水中，73mL，971mmol)。在0℃下向反應混合物中逐滴添加三乙胺(TEA)(62mL,444mmol)，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發，並將殘餘物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至25% EtOAc於庚烷中)，以給出呈白色粉末之標題化合物(38.25g,165mmol,37%)。MS(ESI)：C10H17NO5之計算質量為231.2；m/z測得為254.1[M+Na]+。形成反-3-(羥基甲基)-3-硝基-環丁烷羧酸三級丁酯，但未將其單離。
步驟B：(1s,3s)-3-胺基-3-(羥基甲基)環丁烷-1-羧酸三級丁酯。向(1s,3s)-3-(羥基甲基)-3-硝基-環丁烷羧酸三級丁酯(38.2g,165mmol)於EtOAc(600mL)中之溶液中添加10%鈀碳(Pd/C)(1.9g)。將反應混合物在50℃、氫氣(H2)(10巴)下攪拌1小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊。向濾液中添加10% Pd/C(1.9g)。將反應混合物在50℃下在H2(10巴)下攪拌2小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊，並將Celite®用EtOAc洗滌。將合併之濾液蒸發，並將殘餘物用二乙基醚(Et2O)研製，以給出呈白色粉末之標題化合物(18.6g,92.4mmol,55%)。MS(ESI)：C10H19NO3之計算質量為201.1；m/z測得為202.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.26-3.98 (m,1H),3.74-2.94(m,4H),2.70-2.57(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟C：(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸三級丁酯。向(1s,3s)-3-胺基-3-(羥基甲基)環丁烷-1-羧酸三級丁酯(18.6g,92.4mmol)於四氫呋喃(THF)(300mL)中之溶液中添加TEA(26mL,186mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴添加三光氣(9.6g,32.4mmol)於THF(200mL)中之溶液，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉(600mL)中，並將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發。將殘餘物用Et2O研製，以給出呈白色粉末之標題化合物(17.7g,77.9mmol,84%)。MS(ESI)：C11H17NO4之計算質量為227.1；m/z測得為228.2[M+H]+。
步驟D：(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下向三氟乙酸(TFA)(180mL,235mmol)中分批添加(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸三級丁酯(17.7g,77.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發，並將殘餘物用Et2O研製，以提供呈白色粉末之標題化合物(12.9g,75.4mmol,96%)。MS(ESI)：C7H9NO3之計算質量為171.0；m/z測得為172.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.26(br s,1H),8.08(s,1H),4.34(s,2H),2.79-2.66(m,1H),2.43-2.29(m,4H)。
中間物4：(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸
Figure 110104960-A0202-12-0073-75
步驟A：(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3-硝基環丁烷-1-羧酸乙酯。向3-硝基環丁烷羧酸乙酯(中間物2，16.6g，95.6mmol)於MeCN(145mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(10.3mL,114mmol)。在0℃下向反應混合物中逐滴添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(7.1mL,47.6mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和氯化銨及EtOAc稀釋，並將層分離。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至15% EtOAc於庚烷中)，以給出呈無色液體之標題化合物(13.6g,52.7mmol,55%)。MS(ESI)：C11H17NO6之計算質量為259.1；m/z測得為282.1[M+Na]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.12-2.79(m,3H),2.69-2.49(m,2H),2.48-2.21(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸。向(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3-硝基環丁烷-1-羧酸乙酯(13.6g,52.5mmol)於甲醇(MeOH)(133mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(12.5g,52.6mmol)。在-10℃下向反應混合物中以小量分批添加硼氫化鈉(NaBH4)(10g,264mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中逐滴添加碳酸鉀水溶液(47mL,141mmol,3M)(pH 10)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊，並將墊用EtOH洗滌。將合併之濾液蒸發。將殘餘物藉由FCC在二氧化矽上用氯仿：甲醇：乙酸(100：0：0→9：1：1)洗提而純化，以給出呈灰白色粉末之標題化合物(4.8g,28.2mmol,53%)。MS(ESI)：C8H11NO3之計算質量為169.1；m/z測得為170.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(br s,1H),4.01-2.94(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.36-2.01(m,8H)。
中間物5：(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀。
Figure 110104960-A0202-12-0075-76
步驟A：1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。在燒瓶中在N2下放入無水DCM(62mL)，接著放入二乙基鋅(68mL，1M於己烷中，68mmol)。將混合物冷卻至-40℃，並藉由加料漏斗在30分鐘內緩慢添加二碘甲烷(11mL,135mmol)於DCM(26mL)中之溶液。然後使反應在-40℃下攪拌1小時。在-40℃下，藉由加料漏斗在20分鐘內緩慢添加TFA(5.2mL,68mmol)於DCM(26mL)中之溶液。將反應溫熱至-15℃並攪拌1小時。藉由加料漏斗將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(2.5g,8.5mmol)於DCM(26mL)中之溶液緩慢添加至反應混合物中。使反應在攪拌下溫熱整夜。在反應過程中，BOC基團被切斷且必須重新裝上。在攪拌整夜之後，將粗反應混合物部分濃縮成四分之一的體積。添加THF(38mL)，接著添加二-三級丁基二碳酸酯(9.2g,42mmol)、TEA(11.8mL,85mmol)、及DMAP(0.25g,2.1mmol)。將反應在室溫下在N2下攪拌3小時，之後將其用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈紅棕色油狀物之粗產物。將粗產物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至 10% EtOAc於庚烷中)。收集所欲流份並在真空下濃縮，以產出淡黃色固體(1.0g，產率38%)。MS(ESI)：C16H28BNO4之計算質量為309.2；m/z測得為254.0[M+2H-tBu]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.67-3.27(m,4H),1.66-1.55(m,1H),1.41(s,9H),1.22(s,12H),0.95(dd,J=7.2,4.1Hz,1H),0.44-0.35(m,1H)。
步驟B：(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀。將1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1g,3.2mmol)溶解於MeOH(20mL)中，用KHF2(1.8g,22.6mmol)處理並在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將所得殘餘物用20% Et2O於庚烷(13mL)中研製10分鐘。將沉澱物藉由過濾收集並用Et2O潤洗。將沉澱物溶解於熱的ACN(100mL)中，並過濾以移除KHF2。收集濾液並在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(830mg，產率88%)。MS(ESI)：C10H16BF3KNO2之計算質量為289.1；m/z測得為172.1[M-tBu-KF]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.30(s,1H),3.19-3.05(m,3H),1.35(s,9H),0.94(s,1H),0.39-0.29(m,1H),-0.41(s,1H)。
中間物6：(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀。
Figure 110104960-A0202-12-0076-77
標題化合物係以類似於中間物5之方式，在步驟A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯替代3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸 三級丁酯而製備。MS(ESI)：C11H18BF3KNO2之計算質量為303.1；m/z測得為186.0[M-tBu-KF]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.51-3.36(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.89(s,1H),1.81-1.69(m,1H),1.36(s,9H),1.31-1.21(m,1H),0.63-0.53(m,1H),0.26-0.16(m,1H),-0.29(s,1H)。
中間物7：(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)三氟硼酸鉀。
Figure 110104960-A0202-12-0077-78
標題化合物係以類似於中間物5之方式，在步驟A中使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯替代3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯而製備。MS(ESI)：C11H18BF3KNO2之計算質量為303.1；m/z測得為186.0[M-tBu-KF]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.66-3.38(m,2H),3.19(s,1H),2.72(s,1H),1.76-1.51(m,2H),1.39-1.36(m,9H),0.60(s,1H),0.23-0.14(m,1H),-0.35(s,1H)。
中間物8：4-溴-1-甲基-2-(三氟甲氧基)苯。
Figure 110104960-A0202-12-0077-79
將4-溴-2-(三氟甲氧基)碘苯(321μL,1.9mmol)在N2下添加至肆(三苯基膦)鈀(220mg,0.19mmol)於無水THF(90mL)中之溶液中。逐滴添加二甲基鋅溶液(1M於己烷中，2.86mL)。將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在真空下部分濃縮(產物為揮發性)並過濾通過矽膠(用戊烷洗提)。將所得部分濃縮，以產出標題化合物(486mg，粗製)。其未經進 一步純化即用於後續步驟中。MS(ESI)：C8H6BrF3O之計算質量為254.0；m/z測得為253.9[M]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.30(m,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),2.27(s,3H)。
中間物9：1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯。
Figure 110104960-A0202-12-0078-80
向3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(250mg,1.36mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(1mL)，並將反應在室溫下攪拌40分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物再溶解於DCM(2.6mL)中，並添加苯甲醛(0.14mL,1.36mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(578mg,2.73mmol)，並使反應攪拌整夜。將混合物用飽和NaHCO3水溶液小心地淬熄，並將水相用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下將濾液濃縮。將粗殘餘物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至10%的2M NH3/MeOH溶液於DCM中)，以提供呈棕色油狀物之標題化合物(104mg,44%)。MS(ESI)：C12H15N之計算質量為173.1；m/z測得為174.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.34(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.25(d,J=10.2Hz,1H),5.39-5.36(m,J=1.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.48-3.44(m,2H),3.37-3.34(m,2H),1.73-1.69(m,3H)。
中間物10：3-異丁基苯甲醛。
Figure 110104960-A0202-12-0078-81
將n-BuLi(2.2mL，2.5M於己烷中，5.5mmol)逐滴添加至1-溴-3-異丁基苯(1.0g,4.7mmol)於無水THF(15mL)中之-70℃溶液中。將所得混合物在-70℃下攪拌1小時，之後用DMF(0.36mL,4.7mmol)處理。將混合物在-70℃攪拌2小時，之後用水淬熄並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出呈無色油狀物之標題化合物(800mg，粗製)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.54-7.49(m,2H),2.55(d,J=7.3Hz,2H),1.92-1.80(m,1H),0.86(d,J=6.5Hz,6H)。
中間物11：3-乙基-4-氟苯甲醛。
Figure 110104960-A0202-12-0079-82
標題化合物係以類似於中間物10之方式，使用4-溴-2-乙基-1-氟苯替代1-溴-3-異丁基苯而製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.84-9.79(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.07-7.00(m,1H),2.62(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物12：4-環丙基-2-甲基苯甲醛。
Figure 110104960-A0202-12-0079-83
在氮氣氛下將4-溴-2-甲基苯甲醛(1.5g,7.54mmol)溶於1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0079-138
烷(15mL)及水(6mL)中。向此添加環丙基硼酸(1.6g,18.8mmol)、Cs2CO3(5.4g,16.6mmol)、及Pd(dppf)Cl2(0.92g,1.13mmol)。將混合物在90℃下攪 拌16小時，之後冷卻至rt。將混合物過濾通過Celite®，然後用二乙基醚稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機相以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC純化(0至40% DCM於戊烷中)，以提供呈無色油狀物之標題化合物(1.2g，產率96%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.18(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),6.92(s,1H),2.63(s,3H),2.00-1.82(m,1H),1.05(dd,J=7.2,5.4Hz,2H),0.89-0.67(m,2H)。
中間物13：3-三級丁基-5-碘苯甲醛。
Figure 110104960-A0202-12-0080-84
步驟A：1-三級丁基-3-碘-5-甲基苯。將三級丁基氯(178g,1.93mol)及1-碘-3-甲基-苯(280g,1.28mol)置於N2下並冷卻至0℃。向此添加氯化鋁(514g,3.85mol)，並使所得溶液溫熱至rt並攪拌1小時。將反應用DCM稀釋並藉由FCC純化(0至2% EtOAc於乙醚中)，以提供呈無色油狀物之標題化合物(202g，產率57%)。
步驟B：1-(溴甲基)-3-三級丁基-5-碘苯。將1-三級丁基-3-碘-5-甲基苯(202g,737mmol)、CCl4(3.0L)、及(PhCO2)2(8.9g,36.8mmol)在N2下合併並加熱至回流。向此添加NBS(262g,1.47mol)，並將所得溶液在回流下加熱整夜。將反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋，並用DCM萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由FCC純化(0至2% EtOAc於乙醚中)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(220g，產率85%)。
步驟C：3-三級丁基-5-碘苯甲醛。在N2下將1-(溴甲基)-3-三級丁基-5-碘苯(220g,625mmol)溶於DMSO(2.2L)中，並在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬熄，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由FCC純化(0至2% EtOAc於乙醚中)，以提供呈白色固體之標題化合物(100g，產率56%)。MS(ESI)：C11H13IO之計算質量為288.0；m/z測得為288.1[M]+。
實例1：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0081-86
將1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(20mg,0.115mmol)及(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，20mg，0.115mmol)溶於DMF(0.6mL)中。添加DIPEA(60μL,0.346mmol)及HATU(50mg,0.127mmol)，並將反應在rt下攪拌16小時。將反應混合物用MeOH過濾通過PTFE過濾器，並經由逆相HPLC純化(5至95% ACN於含20mM NH4OH之水中)，以提供標題化合物(30mg，產率80%)。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.10(qd,J=8.2,3.5Hz,4H),6.54(d,J=22.4Hz,1H),4.36(d,J=4.2Hz,2H),4.23-3.93(m,1H),3.86-3.54(m,3H),2.92-2.81(m,1H),2.71-2.62(m,2H), 2.52-2.36(m,2H),2.32(d,J=4.9Hz,3H),1.95-1.79(m,1H),1.18-1.07(m,1H),0.73(dt,J=9.6,4.7Hz,1H)。
實例2：(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0082-87
標題化合物係藉由實例1之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Lux Cellulose 4，5μm 250×21mm，流動相：50% MeOH，50% CO2)。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.15-7.10(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.27(d,J=20.1Hz,1H),4.35(d,J=5.3Hz,2H),4.23-3.93(m,1H),3.85-3.55(m,3H),2.93-2.83(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.33(d,J=4.9Hz,3H),1.92-1.83(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.73(dt,J=11.9,4.7Hz,1H)。
實例3：(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0082-88
標題化合物係藉由實例1之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Lux Cellulose 4，5μm 250×21mm，流動相：50% MeOH，50% CO2)。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.13(dd,J=8.0,4.2Hz,2H),7.12-7.05(m,2H),6.12(d,J=15.9Hz,1H),4.35(d,J=5.4Hz,2H),4.23-3.93(m,1H),3.84-3.56(m,3H),2.93-2.83(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.33(d,J=4.2Hz,3H),1.92-1.83(m,1H),1.13(q,J=5.8Hz,1H),0.74(dt,J=11.6,4.7Hz,1H)。
實例4：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0083-89
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽替代1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷而製備。MS(ESI)：C18H20N2O3之計算質量為312.1；m/z測得為313.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.40-7.08(m,5H),4.48(m,2H),4.17-3.96(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.02(m,1H),2.61-2.40(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.17-1.10(m,1H),0.75(m,1H)。
實例5：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0084-90
步驟A：1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。在小瓶中將(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5，210mg，0.73mmol)、CatacXium® A Pd G3(30mg,0.036mmol)、1-溴-4-(三級丁基)苯(250μL,1.4mmol)、Cs2CO3(709.9mg,2.2mmol)、甲苯(14mL)、及水(1.4mL)合併。將所得混合物藉由鼓泡N2通過溶液10分鐘來除氣。然後將反應加熱至90℃達18小時。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至10% EtOAc於庚烷中)。收集所欲流份並在真空下濃縮，以產出黃色油狀物(190mg，產率83%)。MS(ESI)：C20H29NO2之計算質量為315.2；m/z測得為260.0[M+2H-tBu]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.11(t,J=7.7Hz,2H),4.04-3.80(m,1H),3.77-3.44(m,3H),1.82-1.74(m,1H),1.46(s,9H),1.31(s,9H),1.12-1.04(m,1H),0.86-0.79(m,1H)。
步驟B：1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。在0℃下將TFA(0.55mL,7.2mmol)添加至1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(190mg,0.6mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮。添加DCM並用Na2CO3 飽和溶液洗滌。將有機層合併，以MgSO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以產出黃色油狀物。產物未經進一步純化即原樣用於下一步驟中(129mg，0.6mmol，產率99%，粗製)。MS(ESI)：C15H21N之計算質量為215.2；m/z測得為216.1[M+H]+。
步驟C：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將HBTU(297mg,0.8mmol)及DIPEA(0.262mL,1.5mmol)添加至(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，123mg，0.722mmol)於無水DMF(4mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(129mg,0.6mmol)於DMF(1mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下再攪拌16小時。添加飽和NaHCO3，並將混合物用EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至30%(DCM/MeOH 20：1)於DCM中)。收集所欲流份並將其在真空下濃縮。將所得固體用戊烷、二異丙基醚(DIPE)研製，並過濾，以產出米色固體(121.2mg，產率52%)。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(dd,J=8.5,2.0Hz,2H),7.12(dd,J=8.3,5.0Hz,2H),6.16(d,J=6.6Hz,1H),4.36(d,J=4.5Hz,2H),4.23-3.93(m,1H),3.85-3.56(m,3H),2.94-2.83(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.56-2.42(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.31(d,J=1.5Hz,9H),1.19-1.13(m,1H),0.78-0.69(m,1H)。
實例6：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0086-91
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-異丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.21(m,1H),7.11(t,J=7.9Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.18(d,J=26.5Hz,1H),4.36(d,J=3.3Hz,2H),4.25-3.94(m,1H),3.87-3.57(m,3H),2.95-2.81(m,2H),2.70-2.59(m,2H),2.57-2.40(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.25(dd,J=6.9,2.7Hz,6H),1.20-1.14(m,1H),0.81-0.72(m,1H)。
實例7：(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0086-93
標題化合物係藉由實例6之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：20% MeOH及0.2% TEA，80% CO2)。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2 [M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.23(dd,J=7.6,6.5Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.54(d,J=45.5Hz,1H),4.36(d,J=4.1Hz,2H),4.25-3.94(m,1H),3.86-3.56(m,3H),2.95-2.82(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.52-2.40(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.24(dd,J=6.9,4.2Hz,6H),1.16(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),0.76(dt,J=16.0,4.8Hz,1H)。
實例8：(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0087-94
標題化合物係藉由實例6之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：20% MeOH及0.2% TEA，80% CO2)。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.23(dd,J=7.6,6.4Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.51(d,J=45.8Hz,1H),4.36(d,J=4.1Hz,2H),4.25-3.94(m,1H),3.87-3.57(m,3H),2.93-2.82(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.52-2.41(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.24(dd,J=6.8,4.1Hz,6H),1.18-1.13(m,1H),0.76(dt,J=15.9,4.8Hz,1H)。
實例9：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0088-95
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-異丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.16(m,2H),7.14-7.09(m,2H),6.13(d,J=11.4Hz,1H),4.35(d,J=4.4Hz,2H),4.24-3.92(m,1H),3.86-3.55(m,3H),2.94-2.83(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.54-2.41(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.24(dd,J=6.9,1.5Hz,6H),1.19-1.12(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
實例10：(2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0088-96
標題化合物係藉由實例9之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.15(m,2H),7.15- 7.08(m,2H),6.36(d,J=13.1Hz,1H),4.36(d,J=4.6Hz,2H),4.24-3.92(m,1H),3.85-3.56(m,3H),2.95-2.82(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.53-2.40(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.23(dd,J=6.9,2.0Hz,6H),1.15(dq,J=8.7,4.3Hz,1H),0.74(dt,J=10.8,4.8Hz,1H)。
實例11：(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0089-97
標題化合物係藉由實例9之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18(dd,J=8.3,3.1Hz,2H),7.15-7.08(m,2H),6.54(d,J=15.8Hz,1H),4.36(d,J=4.6Hz,2H),4.24-3.92(m,1H),3.85-3.55(m,3H),2.95-2.82(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.53-2.40(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.23(dd,J=6.9,2.5Hz,6H),1.15(dt,J=9.2,5.1Hz,1H),0.74(dt,J=11.0,4.7Hz,1H)。
實例12：(外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0090-98
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-異丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C22H28N2O2之計算質量為352.2；m/z測得為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.24-7.08(m,4H),4.05-3.56(m,3H),3.47-3.37(m,1H),3.01-2.79(m,2H),2.34-2.06(m,8H),2.01-1.86(m,1H),1.17(dd,J=6.9,1.1Hz,6H),1.06-0.99(m,1H),0.66(t,J=4.1Hz,1H)。
實例13：(外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0090-99
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C23H30N2O2之計算 質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(dd,J=8.3,2.6Hz,2H),7.16-7.09(m,2H),6.11(s,1H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.46(m,3H),2.98-2.84(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.44-2.32(m,4H),2.30-2.18(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.31(s,9H),1.18-1.09(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
實例14：(2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0091-100
標題化合物係藉由實例13之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C23H30N2O2之計算質量為366.2；m/z測得為367.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34(dd,J=8.2,3.5Hz,2H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),6.17(s,1H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.46(m,3H),2.90(t,J=7.7Hz,1H),2.60-2.45(m,2H),2.37(d,J=10.3Hz,4H),2.21(q,J=7.1Hz,2H),1.94-1.81(m,1H),1.31(d,J=1.9Hz,9H),1.14(dt,J=9.1,5.0Hz,1H),0.74(dt,J=9.8,4.6Hz,1H)。
實例15：(2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0092-101
標題化合物係藉由實例13之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk O1 SS，5μm 250×21mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C23H30N2O2之計算質量為366.2；m/z測得為367.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34(dd,J=8.3,3.6Hz,2H),7.12(t,J=8.7Hz,2H),6.28-6.17(m,1H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.50(m,3H),2.89(tt,J=8.9,4.4Hz,1H),2.52(td,J=11.1,10.6,6.3Hz,2H),2.37(d,J=10.3Hz,4H),2.27-2.14(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.31(d,J=2.1Hz,9H),1.14(p,J=4.9Hz,1H),0.74(dt,J=10.0,4.8Hz,1H)。
實例16：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0092-102
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-環丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C21H24N2O3之計算質量為352.2；m/z測得為353.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.17(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.94-6.89(m,2H),5.96(d,J=10.5Hz,1H),4.36(d,J =3.3Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.84-3.55(m,3H),2.94-2.83(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.55-2.42(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.18-1.15(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.78-0.72(m,1H),0.71-0.65(m,2H)。
實例17：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0093-103
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-(三級丁基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.27(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.04-6.95(m,1H),5.93(d,J=15.7Hz,1H),4.36(d,J=4.3Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.58(m,3H),2.96-2.83(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.57-2.42(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.32(d,J=2.3Hz,9H),1.20-1.14(m,1H),0.80-0.72(m,1H)。
實例18：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0093-104
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-環丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C21H24N2O3之計算質量為352.2；m/z測得為353.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11-7.05(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.89(br s,1H),4.35(d,J=4.5Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.84-3.55(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.55-2.42(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.16-1.13(m,1H),1.01-0.91(m,2H),0.77-0.70(m,1H),0.70-0.62(m,2H)。
實例19：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0094-105
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H19F3N2O4之計算質量為396.1；m/z測得為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(td,J=8.0,3.2Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.00(d,J=13.0Hz,1H),5.95(d,J=7.4Hz,1H),4.36(d,J=1.6Hz,2H),4.25-3.92(m,1H),3.89-3.56(m,3H),2.96-2.82(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.19(t,J=7.1Hz,1H),0.88-0.80(m,1H)。
實例20：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0095-106
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-2-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(s,1H),7.21-7.12(m,3H),5.89(d,J=11.2Hz,1H),4.34(d,J=17.2Hz,2H),4.15-3.94(m,1H),3.87-3.63(m,2H),3.50-3.31(m,1H),2.96-2.77(m,1H),2.71-2.42(m,4H),2.39(d,J=2.4Hz,3H),1.87-1.79(m,1H),1.20-1.06(m,1H),0.75(q,J=4.8Hz,1H)。
實例21：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0095-107
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(td,J=7.5,3.0Hz,1H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),5.95(d,J=7.6Hz,1H),4.36(d,J=3.0Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.86-3.55(m,3H),2.95- 2.84(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.34(d,J=2.4Hz,3H),1.99-1.86(m,1H),1.19-1.11(m,1H),0.80-0.70(m,1H)。
實例22：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0096-108
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H19F3N2O4之計算質量為396.1；m/z測得為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.14(m,4H),6.09(d,J=8.1Hz,1H),4.36(d,J=4.9Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.85-3.55(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.19-1.15(m,1H),0.84-0.78(m,1H)。
實例23：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0096-109
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H19F3N2O3之計算質量為380.1；m/z測得為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.30(m,4H),6.16(d,J=5.4Hz,1H),4.36(d,J=1.9Hz,2H),4.25-3.93(m,1H),3.90-3.57(m,3H),2.97-2.84(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.24-1.18(m,1H),0.89-0.82(m,1H)。
實例24：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0097-110
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H19F3N2O3之計算質量為380.1；m/z測得為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(dd,J=8.2,3.3Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),6.21(d,J=15.1Hz,1H),4.36(d,J=2.7Hz,2H),4.28-3.95(m,1H),3.91-3.57(m,3H),2.98-2.83(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.55-2.41(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.25-1.15(m,1H),0.92-0.82(m,1H)。
實例25：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0098-111
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用5-溴-2-甲基三氟甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(d,J=16.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),5.98(d,J=8.8Hz,1H),4.36(d,J=2.7Hz,2H),4.25-3.92(m,1H),3.89-3.54(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.56-2.41(m,5H),1.99-1.87(m,1H),1.16(dd,J=8.1,5.3Hz,1H),0.83-0.76(m,1H)。
實例26：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0098-113
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,2H),7.13-7.06(m,2H),6.02(d,J=7.9Hz,1H),4.35(d,J=4.5Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.85-3.54(m,3H),2.94-2.81(m,1H), 2.69-2.57(m,2H),2.55-2.41(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.39(s,3H),1.18-1.13(m,1H),0.83(t,J=5.1Hz,2H),0.78-0.70(m,3H)。
實例27：(外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0099-114
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C23H28N2O2之計算質量為364.2；m/z測得為365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.17(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.13(s,1H),4.25-3.89(m,1H),3.85-3.52(m,3H),2.95-2.83(m,1H),2.58-2.45(m,2H),2.45-2.31(m,4H),2.26-2.15(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.39(d,J=1.6Hz,3H),1.18-1.07(m,1H),0.83(t,J=5.1Hz,2H),0.78-0.67(m,3H)。
實例28：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-苯氧基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0100-115
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用4-溴二苯基醚替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C24H24N2O4之計算質量為404.2；m/z測得為405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.19-7.07(m,3H),7.02-6.93(m,4H),5.99(s,1H),4.35(d,J=5.1Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.86-3.56(m,3H),2.92-2.83(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.56-2.41(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.19-1.14(m,1H),0.79-0.71(m,1H)。
實例29：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-苯氧基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0100-116
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用3-溴二苯基醚替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C24H24N2O4之計算質量為404.2；m/z測得為405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.91(dd,J =11.4,7.9Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),5.96(d,J=17.2Hz,1H),4.35(d,J=1.0Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.54(m,3H),2.94-2.80(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.55-2.41(m,2H),1.98-1.82(m,1H),1.19-1.14(m,1H),0.78(dd,J=10.8,5.1Hz,1H)。
實例30：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0101-117
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A使用4-溴-2-氯甲苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H21ClN2O3之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.12(m,2H),7.04-6.92(m,1H),5.85(s,1H),4.35(d,J=1.5Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.82-3.54(m,3H),2.95-2.80(m,1H),2.68-2.56(m,2H),2.55-2.44(m,2H),2.34(d,J=2.2Hz,3H),1.95-1.85(m,1H),1.17-1.13(m,1H),0.81-0.70(m,1H)。
實例31：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0102-118
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.20(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.02-6.93(m,1H),6.07(d,J=27.9Hz,1H),4.36(d,J=3.0Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.88-3.56(m,3H),2.98-2.80(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.56-2.42(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.39(d,J=2.8Hz,3H),1.19-1.13(m,1H),0.87-0.82(m,2H),0.80-0.71(m,3H)。
實例32：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0102-119
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-環丙基-2-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.09(m,1H),6.94-6.78(m,2H),6.17(d,J=40.5Hz,1H),4.42-4.29 (m,2H),4.13-3.92(m,1H),3.87-3.58(m,2H),3.47-3.28(m,1H),2.92-2.75(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.55-2.36(m,2H),2.34(d,J=2.8Hz,3H),1.90-1.73(m,2H),1.08(ddd,J=17.8,7.8,5.1Hz,1H),0.99-0.88(m,2H),0.74-0.59(m,3H)。
實例33：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0103-121
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.32(m,3H),6.06(d,J=22.0Hz,1H),4.39-4.26(m,2H),4.18-3.97(m,1H),3.86-3.61(m,2H),3.49-3.30(m,1H),2.94-2.76(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.55-2.38(m,5H),1.91-1.82(m,1H),1.19-1.07(m,1H),0.85-0.79(m,1H)。
實例34：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0104-122
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),5.96(d,J=15.4Hz,1H),4.34(d,J=16.7Hz,2H),4.16-3.95(m,1H),3.86-3.60(m,2H),3.48-3.29(m,1H),2.97-2.75(m,1H),2.69-2.41(m,4H),2.40(d,J=1.9Hz,3H),1.87-1.78(m,1H),1.17-1.05(m,1H),0.81-0.75(m,1H)。
實例35：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0104-123
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.18-7.09(m,1H),7.06(s,1H),7.01(td,J=8.6,1.9Hz,1H),6.25(d,J=5.1Hz,1H),4.36(d,J=4.4Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.85-3.57(m,3H),2.96-2.81(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.55-2.41(m,2H),2.30(d,J=2.6Hz,3H),1.97-1.86(m,1H),1.17-1.11(m,1H),0.81-0.74(m,1H)。
實例36：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0105-274
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-甲基-4-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),5.98(s,1H),4.36(d,J=1.7Hz,2H),4.25-3.95(m,1H),3.91-3.56(m,3H),2.95-2.84(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.57-2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.04-1.92(m,1H),1.18(t,J=6.7Hz,1H),0.87-0.79(m,1H)。
實例37：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0106-275
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-3-氟-4-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H21FN2O3之計算質量為344.2；m/z測得為345.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(td,J=8.0,2.5Hz,1H),6.89-6.77(m,2H),6.09(d,J=9.1Hz,1H),4.36(d,J=1.9Hz,2H),4.25-3.89(m,1H),3.84-3.53(m,3H),2.95-2.80(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.55-2.41(m,2H),2.26-2.22(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.17-1.08(m,1H),0.82-0.70(m,1H)。
實例38：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0106-276
步驟A：2-(二碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。在N2下在經烘箱乾燥的壓力小瓶中，將
Figure 110104960-A0202-12-0106-266
(二氯甲基)硼酸酯(0.4mL,2.08mmol)溶於丙酮(4.4mL)中。向此添加NaI(721mg,4.78mmol)，並將反應加熱至55℃達72小時。將反應冷卻至rt，用丙酮過濾通過Celite®，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM中，並藉由搖動燒瓶將過量的碘用硫代硫酸鈉及硫 酸鎂淬熄直到橘色消失。將漿料用DCM過濾通過Celite®，在減壓下濃縮，且未經進一步純化即用於後續步驟中。化合物用ESI+ LCMS不會游離。
步驟B：(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。在N2下在經烘箱乾燥的燒瓶中，將氯化鉻(II)(1.0g,8.14mmol)溶於THF(13.5mL)中。添加TMEDA(1.22mL,8.14mmol)，並將其在rt下攪拌25分鐘。添加2-(二碘甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(801mg,2.03mmol)，並將其在rt下攪拌30分鐘。最後，添加2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(237mg,1.36mmol)，並將其在50℃下攪拌20小時。將反應用水淬熄並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料藉由FCC在二氧化矽上純化(0至15至50% EtOAc於己烷中)，以提供標題化合物(62mg，產率15%)。MS(ESI)：C16H28BNO4之計算質量為309.2；m/z測得為254.2[M+2H-tBu]+。
步驟C：(1R,5S,6s)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。在經烘箱乾燥的壓力小瓶中，在N2下將雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd(dba)2)(1.9mg,0.003mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)(2.7mg,0.006mmol)、三級丁醇鉀(KOtBu)(29mg,0.259mmol)、1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(31μL,0.194mmol)、三級丁醇(0.26mL)、及1,2-二甲氧乙烷(DME)(0.78mL)合併。向此添加(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(20mg,0.065mmol)，並將其加熱至80℃達20小時。將反應用水淬熄並用EtOAc萃取。將合併之有 機層以硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。經由逆相HPLC之純化(5至95% ACN於含20mM NH4OH之水中)提供標題化合物(6mg，產率27%)。MS(ESI)：C17H20F3NO3之計算質量為343.1；m/z測得為288.1[M+2H-tBu]+。
步驟D：(1R,5S,6s)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。向於MeOH(0.1mL)中之(1R,5S,6s)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(6mg,0.017mmol)添加於1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0108-268
烷中之(4M,0.1mL)中。將其加熱至45℃達1小時，之後在減壓下濃縮。標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C12H13ClF3NO之計算質量為279.1；m/z測得為244.1[M-Cl]+。
步驟E：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將(1R,5S,6s)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽溶於DMF(0.2mL)中，並向此添加(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，3.1mg，0.018mmol)、DIPEA(9.2μL,0.052mmol)、及HATU(7.5mg,0.019mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH過濾通過PTFE過濾器，並經由逆相HPLC純化(5至95% ACN於含20mM NH4OH之水中)，以提供標題化合物(6mg，產率87%)。MS(ESI)：C19H19F3N2O4之計算質量為396.1；m/z測得為397.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.95(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),6.85(dt,J=2.5,1.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.36(s,2H),4.00(d,J=12.3Hz,1H),3.72- 3.63(m,2H),3.57(dd,J=12.3,3.4Hz,1H),2.88(tt,J=8.5,7.0Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.54-2.44(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.67(d,J=3.5Hz,1H)。
實例39：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0109-404
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽替代1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷而製備。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34-7.16(m,5H),6.28(d,J=12.9Hz,1H),4.38(d,J=8.8Hz,2H),4.03-3.63(m,2H),3.56-3.42(m,1H),3.41-3.18(m,1H),2.98(dp,J=18.7,8.1Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.24-2.03(m,2H),1.56-1.37(m,1H),1.09-1.01(m,1H),0.79(q,J=5.0Hz,1H)。
實例40：(2s,4S)-2-((1R,6S)-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0109-278
標題化合物係藉由實例39之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×21mm，流動相：40% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，60% CO2)。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z 測得為327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.34-7.16(m,5H),6.42(d,J=14.0Hz,1H),4.38(d,J=10.8Hz,2H),4.03-3.58(m,2H),3.50(dp,J=19.0,6.9Hz,1H),3.41-3.18(m,1H),2.98(dp,J=24.2,8.2Hz,1H),2.70(qd,J=10.4,5.3Hz,2H),2.47(td,J=12.5,8.2Hz,2H),2.22-2.02(m,2H),1.56-1.37(m,1H),1.05(dt,J=9.1,4.8Hz,1H),0.79(q,J=5.4Hz,1H)。
實例41：(2s,4R)-2-((1S,6R)-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0110-279
標題化合物係藉由實例39之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×21mm，流動相：40% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，60% CO2)。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.29(t,J=7.6Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),6.55(d,J=11.8Hz,1H),4.38(d,J=10.7Hz,2H),4.03-3.60(m,2H),3.50(dp,J=19.0,6.9Hz,1H),3.41-3.18(m,1H),2.97(dp,J=24.4,8.2Hz,1H),2.70(qd,J=10.4,5.3Hz,2H),2.47(td,J=12.5,8.2Hz,2H),2.22-2.02(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.09-1.01(m,1H),0.78(q,J=5.4Hz,1H)。
實例42：(外消旋)-(2s,4s)-2-(7,7-二氟-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0111-280
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用7,7-二氟-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽替代1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷而製備。MS(ESI)：C19H20F2N2O3之計算質量為362.1；m/z測得為363.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.42-7.24(m,5H),4.51(d,J=0.7Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.05-3.76(m,2H),3.73-3.50(m,1H),3.30-3.01(m,2H),2.64-2.37(m,4H),2.34-2.12(m,2H),2.01-1.85(m,1H)。
實例43：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0111-281
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用3-溴甲苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.07-6.99(m,3H),5.75(d,J=20.8Hz,1H),4.37(d,J=8.8Hz,2H),4.02-3.86(m,1H),3.74(ddd,J=15.3,13.1,3.3Hz,1H),3.56-3.41(m,1H),3.39-3.17(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.54-2.44(m,2H), 2.33(s,3H),2.22-2.01(m,2H),1.52-1.37(m,1H),1.08-1.02(m,1H),0.79-0.72(m,1H)。
實例44：2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0112-282
標題化合物係藉由實例43之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×21mm，流動相：40% MeOH及0.2% TEA，60% CO2)。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.07-6.98(m,3H),6.20(d,J=13.5Hz,1H),4.38(d,J=8.6Hz,2H),4.02-3.40(m,3H),3.40-3.17(m,1H),3.12-2.89(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.33(s,3H),2.21-2.06(m,2H),1.52-1.36(m,1H),1.04(dt,J=9.0,4.7Hz,1H),0.76(td,J=5.3,2.9Hz,1H)。
實例45：(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0112-283
標題化合物係藉由實例43之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×21mm，流動相：40% MeOH及0.2% TEA，60% CO2)。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.06-6.97(m,3H),6.25-6.11(m,1H),4.38(d,J=8.6Hz,2H),4.02-3.39(m,3H),3.39-3.18(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.33(s,3H),2.22-2.05(m,2H),1.52-1.34(m,1H),1.04(dt,J=9.1,4.7Hz,1H),0.76(td,J=5.3,2.9Hz,1H)。
實例46：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0113-284
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-氟-4-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H23FN2O3之計算質量為358.2；m/z測得為359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.92-6.77(m,2H),6.00(d,J=18.1Hz,1H),4.37(d,J=7.9Hz,2H),3.99-3.86(m,1H),3.73(ddd,J=15.3,13.2,3.3Hz,1H),3.56-3.41(m,1H),3.39-3.18(m,1H),3.06-2.90(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.23(d,J=1.6Hz,3H),2.18-2.01(m,2H),1.51-1.33(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.81-0.71(m,1H)。
實例47：(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0114-285
標題化合物係藉由實例46之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250×20mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C20H23FN2O3之計算質量為358.2；m/z測得為359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.08(td,J=8.0,0.9Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),6.37(d,J=13.7Hz,1H),4.37(d,J=7.8Hz,2H),3.98-3.61(m,2H),3.55-3.39(m,1H),3.39-3.17(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),2.19-2.00(m,2H),1.51-1.33(m,1H),1.02(dt,J=9.1,5.2Hz,1H),0.78(q,J=5.2Hz,1H)。
實例48：(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0114-286
標題化合物係藉由實例46之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250×20mm，流動相：15% MeOH：異丙醇(1：1)及0.2%異丙胺，85% CO2)。MS(ESI)：C20H23FN2O3之計算質量為358.2； m/z測得為359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.09(td,J=8.1,0.9Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),6.27(d,J=14.9Hz,1H),4.37(d,J=7.8Hz,2H),3.98-3.61(m,2H),3.56-3.40(m,1H),3.39-3.17(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.52-2.41(m,2H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.20-2.00(m,2H),1.51-1.33(m,1H),1.02(dt,J=9.0,5.4Hz,1H),0.78(q,J=5.2Hz,1H)。
實例49：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0115-287
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(t,J=8.2Hz,1H),7.15(dd,J=6.5,1.3Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,2H),6.25(d,J=14.0Hz,1H),4.38(d,J=8.0Hz,2H),3.98-3.92(m,1H),3.76(ddd,J=15.3,13.2,3.3Hz,1H),3.58-3.43(m,1H),3.41-3.21(m,1H),3.07-2.90(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.24-2.05(m,2H),1.57-1.38(m,1H),1.11-1.02(m,1H),0.87-0.80(m,1H)。
實例50：(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0116-288
標題化合物係藉由實例49之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×30mm，流動相：25% MeOH及0.2% TEA，75% CO2)。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.28(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.08-7.03(m,2H),5.90(d,J=23.3Hz,1H),4.38(d,J=10.1Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),3.85-3.65(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.39-3.22(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.21-2.05(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.07(td,J=8.7,5.4Hz,1H),0.84(q,J=5.5Hz,1H)。
實例51：(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0116-289
標題化合物係藉由實例49之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Chiralpak AD，5μm 250×30mm，流動相：25% MeOH及0.2% TEA，75% CO2)。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.34-7.28(m,1H),7.18-7.12 (m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.09(d,J=19.8Hz,1H),4.38(d,J=10.0Hz,2H),3.99-3.90(m,1H),3.86-3.64(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.39-3.21(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.21-2.04(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.07(td,J=8.7,5.4Hz,1H),0.84(q,J=5.6Hz,1H)。
實例52：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0117-290
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),3.91-3.56(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.36-2.17(m,4H),2.17-2.11(m,4H),2.11-1.99(m,2H),1.54-1.44(m,1H),1.05-0.97(m,1H),0.84(t,J=5.3Hz,1H)。
實例53：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0118-291
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用2-溴甲苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.10(m,4H),5.78(d,J=23.5Hz,1H),4.38(d,J=13.0Hz,2H),4.05-3.92(m,1H),3.90-3.63(m,2H),3.34-3.22(m,1H),3.10-2.91(m,1H),2.71-2.61(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.38(s,3H),2.11-1.87(m,2H),1.48-1.34(m,1H),1.04-0.94(m,1H),0.74(dd,J=9.1,5.1Hz,1H)。
實例54：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0118-292
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三 級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.22(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.00(d,J=15.6Hz,1H),4.38(d,J=8.5Hz,2H),4.03-3.65(m,2H),3.59-3.41(m,1H),3.40-3.18(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.20-2.02(m,2H),1.55-1.38(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.86-0.77(m,1H)。
實例55：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0119-293
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),3.90-3.54(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.40-2.24(m,3H),2.24- 2.17(m,2H),2.13(s,4H),1.50-1.37(m,1H),1.06-0.94(m,1H),0.94-0.73(m,Hz,2H)。
實例56：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0120-294
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用4-溴甲苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16-7.08(m,4H),5.88(d,J=19.8Hz,1H),4.37(d,J=8.9Hz,2H),4.03-3.62(m,2H),3.48(td,J=6.7,2.5Hz,1H),3.40-3.18(m,1H),3.09-2.92(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.55-2.42(m,2H),2.32(s,3H),2.21-2.00(m,2H),1.51-1.34(m,1H),1.06-0.99(m,1H),0.79-0.72(m,1H)。
實例57：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0120-295
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(dd,J=5.6,3.1Hz,2H),7.42(dd,J=6.1,1.5Hz,2H),5.88(d,J=18.2Hz,1H),4.38(d,J=8.7Hz,2H),3.96(d,J=3.5Hz,1H),3.77(ddd,J=15.2,13.2,3.2Hz,1H),3.60-3.43(m,1H),3.41-3.21(m,1H),3.11-2.91(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.57-2.45(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.59-1.41(m,1H),1.14-1.03(m,1H),0.92-0.77(m,1H)。
實例58：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0121-296
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),6.35(d,J=11.1Hz,1H),4.38 (d,J=8.0Hz,2H),3.99-3.90(m,1H),3.89-3.65(m,1H),3.60-3.43(m,1H),3.43-3.21(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.24-2.06(m,2H),1.59-1.41(m,1H),1.12-1.03(m,1H),0.86(dd,J=9.3,5.3Hz,1H)。
實例59：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0122-297
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(三氟甲基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H23F3N2O2之計算質量為392.2；m/z測得為393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),3.90-3.59(m,2H),3.44-3.35(m,IH),3.29-3.25(m,1H),3.11-2.97(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.24-2.01(m,8H),1.57-1.45(m,1H),1.10-0.99(m,1H),0.88(t,J=5.4Hz,1H)。
實例60：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0123-298
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(三級丁基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C23H30N2O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.22(m,3H),7.08-7.01(m,1H),6.04(d,J=16.3Hz,1H),4.38(d,J=9.0Hz,2H),4.03-3.63(m,2H),3.50(t,J=6.4Hz,1H),3.41-3.19(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.55-2.41(m,2H),2.26-2.05(m,2H),1.55-1.38(m,1H),1.31(s,9H),1.09-0.99(m,1H),0.82-0.73(m,1H)。
實例61：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0123-299
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(三級丁基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜 螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C24H32N2O2之計算質量為380.2；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.25-7.16(m,3H),7.08-7.01(m,1H),3.92-3.55(m,2H),3.32-3.17(m,2H),3.10-2.95(m,1H),2.36-2.16(m,4H),2.15-2.12(m,4H),2.08-1.94(m,2H),1.47-1.36(m,1H),1.26(s,J=11.3Hz,9H),0.98-0.90(m,1H),0.78(q,J=5.1Hz,1H)。
實例62：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0124-300
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)而製備。 MS(ESI)：C23H30N2O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.29(m,2H),7.15(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),6.03(d,J=16.0Hz,1H),4.37(d,J=8.2Hz,2H),4.03-3.61(m,2H),3.48(t,J=6.4Hz,1H),3.39-3.17(m,1H),3.06-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.53-2.40(m,2H),2.25-2.06(m,2H),1.53-1.36(m,1H),1.30(s,9H),1.08-1.02(m,1H),0.77(dd,J=11.4,5.5Hz,1H)。
實例63：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0125-301
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-三氟硼酸鉀(中間物5)，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C24H32N2O2之計算質量為380.2；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),3.90-3.55(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.11-2.94(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.13(d,J=6.1Hz,4H),2.08-1.92(m,2H),1.44-1.31(m,1H),1.25(s,9H),0.98-0.88(m,1H),0.76(t,J=4.8Hz,1H)。
實例64：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0125-302
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-環丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.97(br s,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),5.94(d,J=18.3Hz,1H),4.37(d,J=8.8Hz,2H),4.03-3.61(m,2H),3.59-3.41(m,1H),3.39-3.17(m,1H),3.09-2.89(m,1H),2.73-2.56(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.23-2.01(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.53-1.37(m,1H),1.08-1.00(m,1H),1.00-0.90(m,2H),0.79-0.71(m,1H),0.70-0.60(m,2H)。
實例65：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0126-303
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-環丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C23H28N2O2之計算質量為 364.2；m/z測得為365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),3.89-3.56(m,2H),3.41-3.36(m,1H),3.30-3.19(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.35-2.16(m,4H),2.16-2.11(m,4H),2.06-1.95(m,2H),1.88(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.43-1.36(m,1H),0.98-0.87(m,3H),0.75(t,J=5.2Hz,1H),0.66-0.61(m,2H)。
實例66：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0127-304
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-環丙苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14-7.08(m,2H),7.03-6.98(m,2H),5.89(d,J=19.0Hz,1H),4.37(d,J=8.8Hz,2H),4.01-3.61(m,2H),3.53-3.40(m,1H),3.38-3.17(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.21-2.00(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.50-1.34(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.97-0.91(m,2H),0.75(q,J=5.2Hz,1H),0.68-0.63(m,2H)。
實例67：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0128-305
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-氯-4-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H23ClN2O3之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(dd,J=6.3,1.8Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.01(dt,J=7.8,2.2Hz,1H),5.83(d,J=20.5Hz,1H),4.37(d,J=8.3Hz,2H),4.01-3.87(m,1H),3.73(ddd,J=15.3,13.2,3.3Hz,1H),3.58-3.40(m,1H),3.37-3.17(m,1H),3.08-2.91(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.33(s,3H),2.21-1.99(m,2H),1.50-1.34(m,1H),1.06-0.99(m,1H),0.81-0.73(m,1H)。
實例68：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0128-306
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-氯-4-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H25ClN2O2之計算質量為372.2；m/z測得為373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.25(dd,J=4.6,2.8Hz,2H),7.11(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),3.90-3.54(m,2H),3.31-3.18(m,2H),3.10-2.95(m,1H),2.33-2.24(m,5H),2.23-2.16(m,2H),2.16-2.10(m,4H),2.06-1.94(m,2H),1.49-1.36(m,1H),1.01-0.90(m,1H),0.76(t,J=5.3Hz,1H)。
實例69：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0129-307
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C23H28N2O3之計算質量為380.2；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.21-7.10(m,4H),5.84(d,J=19.3Hz,1H),4.37(d,J=8.6Hz,2H),4.02-3.60(m,2H),3.47(t,J=6.4Hz,1H),3.39-3.16(m,1H),3.09-2.90(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.57-2.42(m,2H),2.23-1.97(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.38(s,3H),1.07-1.00(m,1H),0.86-0.80(m,2H),0.79-0.74(m,1H),0.71(dd,J=6.1,4.2Hz,2H)。
實例70：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0130-308
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C24H30N2O2之計算質量為378.2；m/z測得為379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.11(s,4H),3.89-3.60(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.32-2.23(m,2H),2.23-2.08(m,6H),2.04-1.88(m,2H),1.39-1.27(m,4H),0.95-0.87(m,1H),0.80-0.64(m,5H)。
實例71：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0131-309
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-(1-甲基環丙基)苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C23H28N2O3之計算質量為380.2；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.06-6.99(m,1H),5.85(d,J=19.7Hz,1H),4.38(d,J=8.8Hz,2H),4.02-3.64(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.40-3.19(m,1H),3.07-2.93(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.56-2.43(m,2H),2.24-2.04(m,2H),1.52-1.41(m,1H),1.39(s,3H),1.10-0.99(m,1H),0.86-0.82(m,2H),0.78(q,J=5.4Hz,1H),0.72(dd,J=6.1,4.2Hz,2H)。
實例72：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0131-310
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-環丙基-2-甲基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C23H28N2O3之計算質量為380.2；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(dd,J=7.8,4.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),5.78(d,J=24.4Hz,1H),4.37(d,J=12.7Hz,2H),4.00-3.94(m,1H),3.89-3.59(m,2H),3.36-3.16(m,1H),3.11-2.90(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.34(s,3H),2.05-1.77(m,3H),1.44-1.29(m,1H),1.00-0.88(m,3H),0.71(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),0.67-0.61(m,2H)。
實例73：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0132-311
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-3-異丙基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.20(m,1H),7.10-7.02(m,3H),5.77(d,J=21.2Hz,1H),4.37(d,J=8.9Hz, 2H),4.03-3.63(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.42-3.17(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.24-2.02(m,2H),1.54-1.38(m,1H),124(d,J=6.9Hz,6H),1.09-1.03(m,1H),0.78(q,J=5.2Hz,1H)。
實例74：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0133-312
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用1-溴-4-異丙基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.12(m,4H),5.90(d,J=18.9Hz,1H),4.37(d,J=8.5Hz,2H),4.05-3.61(m,2H),3.48(t,J=6.4Hz,1H),3.40-3.16(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.56-2.41(m,2H),2.24-2.00(m,2H),1.53-1.35(m,1H),1.23(d,J=6.9Hz,6H),1.10-1.01(m,1H),0.77(q,J=5.3Hz,1H)。
實例75：(外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0134-313
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用4-溴-1-甲基-2-(三氟甲氧基)苯(中間物8)替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C21H23F3N2O4之計算質量為424.2；m/z測得為425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),5.93(d,J=18.5Hz,1H),4.37(d,J=8.2Hz,2H),4.02-3.63(m,2H),3.55-3.43(m,1H),3.40-3.19(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.56-2.42(m,2H),2.27(s,3H),2.20-2.03(m,2H),1.52-1.36(m,1H),1.07-0.97(m,1H),0.85-0.75(m,1H)。
實例76：(外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0134-314
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸鉀(中間物6)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用4- 溴-1-甲基-2-(三氟甲氧基)苯(中間物8)替代1-溴-4-(三級丁基)苯，並在步驟C中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C22H25F3N2O3之計算質量為422.2；m/z測得為423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),3.89-3.56(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.09-2.94(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.24-2.16(m,5H),2.16-2.10(m,4H),2.07-1.97(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.84-0.76(m,1H)。
實例77：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0135-315
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)三氟硼酸鉀(中間物7)替代(3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(中間物5)，並使用溴苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.27(m,3H),7.26-7.19(m,2H),5.81(d,J=16.9Hz,1H),4.53-4.30(m,2H),4.00-3.40(m,3H),3.25-2.86(m,2H),2.75-2.32(m,4H),2.25-2.13(m,1H),1.91-1.73(m,1H),1.46-1.31(m,1H),1.14-1.04(m,1H),0.63(dd,J=9.7,5.1Hz,1H)。
實例78：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0136-316
步驟A：(3-(三級丁基)亞苄基)肼。在室溫下在1分鐘內向單水合肼(21.3mL,449mmol)逐滴添加3-三級丁基苯甲醛(7.1g,44mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物倒入水中並用Et2O萃取。將合併之有機層用水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(7.3g，產率94%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C11H16N2之計算質量為176.1；m/z測得為177.2[M+H]+。
步驟B：(1R,5S,6s)-3-芐基-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮。向(3-(三級丁基)亞苄基)肼(7.3g,41mmol)於1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0136-269
烷(70mL)中之溶液中添加氧化錳(IV)(15.1g,173mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊。向濾液中添加N-苄基順丁烯二醯亞胺(7.7g,41mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下蒸發，並將殘餘物用Et2O研製，以給出呈白色粉末之標題化合物(3.6g，產率26%)。MS(ESI)：C22H23NO2之計算質量為333.2；m/z測得為334.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.38-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.27-7.21(m,3H),7.00-6.94(m,1H),4.45(s,2H),3.14-3.08(m,2H),3.08-3.03(m,1H),1.27(s,9H)。
步驟C：(1R,5S,6s)-3-芐基-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。在0℃下在10分鐘內向(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3.5g,11mmol)於新鮮蒸餾的THF(10mL)中之懸浮液中，逐滴添加鋁氫化鋰(LiAlH4)(42mL，1M於THF中)，並將反應混合物在0℃下在氬下攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下在氬下攪拌16小時。將反應混合物用Et2O稀釋，並將反應用硫酸鈉十水合物淬熄。將混合物過濾，並將固體用EtOAc洗滌。將合併之濾液在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由FCC在二氧化矽上純化(0至30% EtOAc於庚烷中)，以給出呈白色結晶固體之標題化合物(1.7g，產率53%)。MS(ESI)：C22H27N之計算質量為305.2；m/z測得為306.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.37-7.28(m,4H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.81-6.73(m,1H),3.61(s,2H),3.02(d,J=8.9Hz,2H),2.45-2.41(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.25(s,9H)。
步驟D：(1R,5S,6s)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。向(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.66g,5.43mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中，添加10% Pd/C(580mg,0.54mmol)及氯化氫(HCl)(4.2M於1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0137-271
烷中，3.9mL)。將反應混合物在室溫下在H2(1巴)下攪拌16小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊。向濾液中添加10% Pd/C(580mg,0.54mmol)，並將反應混合物在室溫下在H2(1巴)下攪拌72小時。將反應混合物過濾通過Celite®之墊，並將Celite®用EtOH洗滌。將合併之濾液在減壓下蒸發，並將產物用Et2O研製，以給出呈白色粉末 之標題化合物(940mg，產率69%)。MS(ESI)：C15H21N之計算質量為215.2；m/z測得為216.3[M+H]+。
步驟E：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。向(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，205mg，1.2mmol)於DCM(5mL)中之懸浮液中，添加EDC(229mg,1.19mmol)、TEA(670μL,4.81mmol)、及HOBt(178mg,1.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加(1R,5S,6s)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(300mg,1.19mmol)，並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用DCM稀釋並用1M硫酸氫鉀、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色粉末之標題化合物(235mg，產率54%)。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.20-7.14(m,2H),7.13-7.10(m,1H),6.83-6.77(m,1H),4.37(d,J=9.3Hz,1H),4.35(d,J=9.3Hz,1H),3.74(d,J=11.9Hz,1H),3.68(d,J=10.5Hz,1H),3.55(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),3.36(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),2.44-2.27(m,4H),1.95-1.90(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.25(s,9H)。
實例79：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0139-317
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟E中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C23H30N2O2之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23-7.17(m,2H),7.08(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.56(s,1H),3.97(d,J=12.1Hz,1H),3.72-3.58(m,2H),3.54(dd,J=12.2,3.9Hz,1H),2.89(p,J=8.3Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),2.43-2.31(m,4H),2.25-2.17(m,2H),1.88(hept,J=3.7Hz,2H),1.63(t,J=3.5Hz,1H),1.30(s,9H)。
實例80：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0139-318
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用4-三氟甲基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C19H19F3N2O3之計算質量為380.1；m/z測得為381.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),4.37(d,J=8.7Hz,1H),4.35(d,J=8.8Hz,1H),3.77(d,J=12.0Hz,1H),3.71(d,J=10.6Hz,1H), 3.57(dd,J=10.6,4.3Hz,1H),3.39(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.37-2.26(m,3H),2.08-2.02(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.80-1.76(m,1H)。
實例81：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0140-319
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用4-三氟甲基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛，並在步驟E中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O2之計算質量為378.2；m/z測得為379.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),3.77(d,J=12.0Hz,1H),3.73(d,J=10.6Hz,1H),3.58(dd,J=10.6,4.2Hz,1H),3.38(dd,J=12.0,4.3Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.22-2.17(m,2H),2.16-2.09(m,4H),2.06-2.01(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.81-1.75(m,1H)。
實例82：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0141-320
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用4-三級丁基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.03-6.94(m,2H),4.37(d,J=9.1Hz,1H),4.35(d,J=9.0Hz,1H),3.73(d,J=11.9Hz,1H),3.67(d,J=10.5Hz,1H),3.54(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),3.36(dd,J=11.9,4.5Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.37-2.27(m,3H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.24(s,9H)。
實例83：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0141-321
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用4-三級丁基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛，並在步驟E中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C23H30N2O2之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H), 7.25-7.20(m,2H),7.00-6.92(m,2H),3.70(d,J=11.9Hz,1H),3.67(d,J=10.5Hz,1H),3.53(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),3.33(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.20-2.04(m,6H),1.90-1.83(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.57-1.51(m,1H),1.21(s,9H)。
實例84：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0142-322
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用3-異丙基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.83-6.77(m,1H),4.35(d,J=9.2Hz,1H),4.32(d,J=9.0Hz,1H),3.71(d,J=12.0Hz,1H),3.65(d,J=10.5Hz,1H),3.52(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),3.34(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),2.91-2.75(m,2H),2.41-2.23(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.58-1.54(m,1H),1.15(d,J=6.9Hz,6H)。
實例85：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0142-323
標題化合物係以類似於實例78之方式，在步驟A中使用4-甲基-3-三氟甲基苯甲醛替代3-三級丁基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C20H21N2O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),4.38(d,J=9.2Hz,1H),4.34(d,J=9.1Hz,1H),3.75(d,J=11.9Hz,1H),3.68(d,J=10.5Hz,1H),3.55(dd,J=10.6,4.3Hz,1H),3.36(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.39-2.36(m,3H),2.43-2.27(m,4H),2.02-1.97(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.77-1.72(m,1H)。
實例86：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0143-324
步驟A：N'-(4-乙基亞苄基)-4-甲基苯磺醯肼(methylbenzenesulfonohydrazide)。向4-乙基苯甲醛(2.0g,15mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(2.8g,15mmol)，並將反應在室溫下攪拌3小時。添加Na2SO4，將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以提供定量產率(quantitative yield)的呈白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C16H18N2O2S之計算質量為302.1；m/z測得為302.9[M+H]+。
步驟B：(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。向N'-(4-乙基亞苄基)-4-甲基苯磺醯肼(500mg,1.65mmol)於THF(30mL) 中之溶液中，添加NaH(於礦物油中之60%分散液，80mg，2.00mmol)。然後將反應在60℃下在攪拌下加熱1小時，於是反應轉變成紅色漿料。在冷卻至室溫後，將混合物過濾，並使用室溫水浴將濾液在真空中小心濃縮，以產出粗製重氮中間物。然後將粗殘餘物溶解於DCM(15mL)中，並在15分鐘內將溶液逐滴添加至1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯(195mg,1.22mmol)及ZnI2(41mg,0.13mmol)於DCM(50mL)中之攪拌混合物中。在添加期間發生輕微放熱及氣體逸出。將反應在室溫下攪拌1小時，然後用H2O及鹽水淬熄。將水層用EtOAc萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物。將粗製油狀物經由FCC在二氧化矽上純化(5% EtOAc於己烷中)，以提供標題化合物(256mg，產率75%)。MS(ESI)：C20H23N之計算質量為277.2；m/z測得為278.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.28(m,5H),7.06-7.04(d,J=8.1Hz,2H),6.96-6.94(d,J=8.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.02-3.0(d,J=8.9Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),2.46-2.40(br s,2H),2.21(t,J=3.3Hz,1H),1.64(s,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟C：(1R,5S,6s)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(50mg,0.18mmol)溶於EtOH(1.8mL)中。添加10% Pd/C(19mg,0.02mmol)，並將反應容器排空，使其在H2氣球下在rt下攪拌16小時。將反應混合物用MeOH過濾通過Celite®並在減壓下濃縮。標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C13H17N之計算質量為187.1；m/z測得為188.1[M+H]+。
步驟D：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將(1R,5S,6s)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(16mg,0.085mmol)及(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，16mg，0.094mmol)溶於DMF(0.6mL)中。添加DIPEA(37μL,0.214mmol)及HATU(37mg,0.094mmol)，並將反應在rt下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH過濾通過PTFE過濾器，並經由逆相HPLC純化(5至95% ACN於含20mM NH4OH之水中)，以提供標題化合物(12mg，產率41%)。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.14-7.08(m,2H),6.97-6.91(m,2H),6.31(s,1H),4.36(s,2H),3.97(d,J=12.2Hz,1H),3.65(t,J=2.1Hz,2H),3.56(dd,J=12.1,3.7Hz,1H),2.87(tt,J=8.4,7.2Hz,1H),2.71-2.56(m,4H),2.53-2.43(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.61(t,J=3.6Hz,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。
實例87：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0145-325
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟D中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H26N2O2 之計算質量為338.2；m/z測得為339.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.14-7.08(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.22(s,1H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.52(dd,J=12.1,4.0Hz,1H),2.89(p,J=8.2Hz,1H),2.65-2.46(m,4H),2.43-2.31(m,4H),2.26-2.17(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.60(t,J=3.5Hz,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。
實例88：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-二甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0146-326
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用3,4-二甲基苯甲醛替代4-乙基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.03(d,J=7.7Hz,1H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.36(s,2H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.64(t,J=2.4Hz,2H),3.55(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.87(tt,J=8.5,7.2Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.22(s,3H),2.22(s,3H),1.86(q,J=3.1Hz,2H),1.58(t,J=3.5Hz,1H)。
實例89：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-二甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0146-327
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用3,4-二甲基苯甲醛替代4-乙基苯甲醛，並在步驟D中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C21H26N2O2之計算質量為338.2；m/z測得為339.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.02(d,J=7.7Hz,1H),6.80(d,J=1.9Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.95(d,J=12.2Hz,1H),3.67(d,J=10.1Hz,1H),3.62(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),3.52(dd,J=12.1,4.1Hz,1H),2.89(p,J=8.3Hz,1H),2.58-2.47(m,2H),2.41-2.30(m,4H),2.23-2.18(m,8H),1.88-1.81(m,2H),1.57(t,J=3.5Hz,1H)。
實例90：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0147-328
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用4-異丙基苯甲醛替代4-乙基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.16-7.11(m,2H),6.98-6.93(m,2H),6.30(s,1H),4.36(s,2H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.68-3.61(m,2H),3.56(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.53-2.43(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.61(t,J=3.6Hz,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H)。
實例91：(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0148-329
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用4-異丙基苯甲醛替代4-乙基苯甲醛，並在步驟D中使用(2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物4)替代(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3)而製備。MS(ESI)：C22H28N2O2之計算質量為352.2；m/z測得為353.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.16-7.11(m,2H),6.97-6.93(m,2H),6.17(s,1H),3.96(d,J=12.1Hz,1H),3.70-3.59(m,2H),3.53(dd,J=12.2,4.0Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.58-2.47(m,2H),2.44-2.31(m,4H),2.25-2.17(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.60(t,J=3.5Hz,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H)。
實例92：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0148-330
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用2,3-二氫-1H-茚-5-甲醛替代4-乙基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C21H24N2O3之計算質 量為352.2；m/z測得為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.41(s,1H),4.36(s,2H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.65(t,J=2.1Hz,2H),3.55(dd,J=12.2,3.5Hz,1H),2.86(td,J=7.4,3.7Hz,5H),2.71-2.59(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.05(p,J=7.4Hz,2H),1.90-1.83(m,2H),1.61(t,J=3.6Hz,1H)。
實例93：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0149-331
標題化合物係以類似於實例86之方式，在步驟A中使用3-三級丁基苯甲醛替代4-乙基苯甲醛，並在步驟B中使用1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)替代1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯而製備。MS(ESI)：C23H30N2O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,2H),7.13(dt,J=7.6,1.8Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),5.91(br s,1H),4.35(d,J=9.4Hz,2H),4.00(dd,J=40.6,11.9Hz,1H),3.74-3.59(m,2H),3.40(dd,J=60.1,9.9Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.69-2.56(m,2H),2.56-2.45(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.31(s,9H),1.06(s,3H)。
實例94：(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0150-332
標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用1-溴-4-乙基苯替代1-溴-4-(三級丁基)苯而製備。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.06(m,4H),6.16(d,J=13.2Hz,1H),4.35(d,J=4.3Hz,2H),4.23-3.94(m,1H),3.85-3.55(m,3H),2.93-2.81(m,1H),2.70-2.59(m,4H),2.54-2.39(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.22(td,J=7.6,1.5Hz,3H),1.18-1.10(m,1H),0.79-0.69(m,1H)。
實例95：(2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0150-333
標題化合物係藉由實例26之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk-O1(S,S)，5μm 250×21.2mm，流動相：0.3%異丙胺，60% CO2，40% ACN/iPrOH(v/v 50/50))。MS(ESI)：C23H28N2O2之計算質量為364.2；m/z測得為365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23-7.16(m, 2H),7.15-7.05(m,2H),6.15(s,1H),4.23-3.91(m,1H),3.85-3.51(m,3H),2.94-2.84(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.44-2.28(m,4H),2.26-2.15(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.39(d,J=1.9Hz,3H),1.12(dt,J=9.0,5.0Hz,1H),0.87-0.79(m,2H),0.77-0.68(m,3H)。
實例96：(2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0151-334
標題化合物係藉由實例26之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：Whelk-O1(S,S)，5μm 250×21.2mm，流動相：0.3%異丙胺，60% CO2，40% ACN/iPrOH(v/v 50/50))。MS(ESI)：C23H28N2O2之計算質量為364.2；m/z測得為365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.16(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.10(s,1H),4.23-3.91(m,1H),3.86-3.52(m,3H),2.94-2.84(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.44-2.30(m,4H),2.26-2.16(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.39(d,J=1.8Hz,3H),1.12(dt,J=9.1,5.1Hz,1H),0.87-0.79(m,2H),0.77-0.68(m,3H)。
實例97：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0152-335
步驟A：4-甲基-N'-(2-甲基亞苄基)苯磺醯肼。將4-甲基苯磺醯肼(3.1g,16.6mmol)添加至2-甲基苯甲醛(2.0g,16.6mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將沉澱物藉由過濾收集並用冰冷的MeOH洗滌，之後在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(3.7g，產率77%)。MS(ESI)：C15H16N2O2S之計算質量為288.1；m/z測得為289.1[M+H]+。
步驟B：(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-芐基-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將苄基三乙基氯化銨(237mg,1.04mmol)添加至4-甲基-N'-(2-甲基亞苄基)苯磺醯肼(1.0g,3.47mmol)於NaOH水溶液(15%,8mL)及甲苯(8mL)中之混合物中。將反應混合物在80℃下劇烈攪拌1小時。將甲苯層分離，用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並過濾，以獲得1-(重氮甲基)-2-甲基苯於甲苯中(8mL，粗製)。在30分鐘內將此溶液逐滴添加至1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9，500mg，2.89mmol)及ZnI2(923mg,2.89mmol)於DCM(30mL)中之-10℃混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，之後用水淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物，其係藉由FCC純化(5至13% EtOAc於乙醚中)，以提供標題化合物(480mg，產率60%)。MS(ESI)：C20H23N之計算質量為277.2；m/z測得為278.2[M+H]+。
步驟C：(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(430mg,1.55mmol)及乾Pd/C(100mg,10wt.%)溶於MeOH(8mL)及THF(40mL)中。將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌6小時。將懸浮液過濾通過Celite®之墊，並將墊用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題產物(370mg，粗製)，其未經進一步純化即繼續進行。MS(ESI)：C13H17N之計算質量為187.1；m/z測得為188.2[M+H]+。
步驟D：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將T3P®(1.2mL，50%於乙酸乙酯中，2.0mmol)添加至(1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(360mg,1.9mmol)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，200mg，1.2mmol)、及DIPEA(1.2mL,6.8mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌16小時，之後用H2O淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物，其係藉由RP-HPLC純化(具有0.05% NH3+10mM NH4HCO3之40至70%(v/v)CH3CN於H2O中)，以提供呈白色固體之標題化合物(148mg，產率36%)。MS(ESI)：C20H24N2O3之計算質量為340.2；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.10(m,3H),7.07-6.98(m,1H),6.16-6.04(m,1H),4.38(d,J=7.3Hz,2H),4.08-3.93(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.51-3.38(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.72-2.60(m, 2H),2.56-2.45(m,2H),2.32-2.26(m,3H),1.92-1.86(m,1H),1.74-1.70(m,1H),0.95(s,3H)。
實例98：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0154-336
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS(ESI)：C19H22N2O3之計算質量為326.2；m/z測得為327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.08(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.53-6.28(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.01(d,J=12.16Hz,1H),3.73-3.66(m,2H),3.60(dd,J=4.53,12.16Hz,1H),2.98-2.84(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.56-2.46(m,2H),2.37(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.65(t,J=3.81Hz,1H)。
實例99：(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0154-337
標題化合物係藉由實例93之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：OD-H，2×25cm，流動相：0.1% TEA，60% CO2，40%庚烷/iPrOH (v/v 50/50))。MS(ESI)：C23H30N2O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.97-5.91(m,1H),4.36(s,1H),4.35(s,1H),4.00(dd,J=40.6,12.0Hz,1H),3.73-3.59(m,2H),3.40(dd,J=61.4,11.0Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.55-2.45(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.31(s,9H),1.05(s,3H)。
實例100：(2s,4*R)-2-((1*S,5*R,6*S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0155-338
標題化合物係藉由實例93之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：OD-H，2×25cm，流動相：0.1% TEA，60% CO2，40%庚烷/iPrOH(v/v 50/50))。MS(ESI)：C23H30N2O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.97-5.91(m,1H),4.36(s,1H),4.35(s,1H),4.00(dd,J=40.6,12.0Hz,1H),3.73-3.59(m,2H),3.40(dd,J=61.4,11.0Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.55-2.45(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.31(s,9H),1.05(s,3H)。
實例101：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-異丁基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0156-339
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用3-異丁基苯甲醛(中間物10)替代2-甲基苯甲醛，並在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS(ESI)：C22H28N2O3之計算質量為368.2；m/z測得為369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.14(m,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.48(s,1H),4.37(s,2H),3.99(d,J=12.0Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.57(dd,J=3.5,12.3Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.55-2.40(m,4H),1.94-1.82(m,3H),1.64-1.60(m,1H),0.90(d,J=6.5Hz,6H)。
實例102：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3,4-二甲基苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0156-340
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用3,4-二甲基苯甲醛替代2-甲基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C21H26N2O3之計算質量為354.2；m/z測得為355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.86-6.81(m,1H),5.98(br s,1H),4.36(d,J=6.3Hz,2H),4.03-3.92(m,1H),3.74-3.57(m,2H),3.46-3.32(m,1H),2.95-2.84(m,1H), 2.70-2.57(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.30-2.20(m,6H),1.83-1.73(m,2H),1.05(s,3H)。
實例103：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基-5-D)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0157-341
步驟A：(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。標題化合物係以類似於實例86步驟A及B之方式，在步驟A中使用3-三級丁基-5-碘苯甲醛(中間物13)替代4-乙基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C22H26IN之計算質量為431.1；m/z測得為432.1[M+H]+。
步驟B：(1R,5S,6s)-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。在N2下將(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(23g,53.3mmol)及TEA(22mL,160mmol)溶於DCM(460mL)中，並冷卻至5℃。向此逐滴添加1-氯乙基氯碳酸酯(23g,160mmol)，並將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮並稀釋於MeOH(230mL)中。將反應再攪拌30分鐘同時在回流下加熱。在冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮，並藉由RP-HPLC純化，以提供呈白色固體之標題化合物(4.6g，產率25%)。
步驟C：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將(2s,4s)-6-側氧基- 7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，2.54g，14.8mmol)、DMF(100mL)、DIPEA(5.9mL,33.7mmol)、HATU(5.38g,14.2mmol)、及(1R,5S,6s)-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(4.60g,13.5mmol)在N2下合併。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，然後冰水淬熄。將固體藉由過濾收集，以提供呈白色固體之標題化合物(4.8g，產率72%)。MS(ESI)：C22H27IN2O3之計算質量為494.1；m/z測得為495.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.08(s,1H),7.47(t,J=1.6Hz,1H),7.20(t,J=1.6Hz,1H),7.14(t,J=1.7Hz,1H),4.37(s,2H),3.76(dd,J=18.9,11.2Hz,2H),3.55(dd,J=10.5,4.1Hz,1H),3.51-3.32(m,1H),2.88(p,J=8.8Hz,1H),2.52-2.32(m,4H),1.99(dt,J=7.4,3.7Hz,1H),1.91(dt,J=7.4,3.7Hz,1H),1.64(t,J=3.5Hz,1H),1.24(s,9H)。
步驟D：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基-5-D)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
方法A：將(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(150mg,0.303mmol)溶於CD3OD(70mL)及D-THF(2mL)中。使此溶液通過H-Cube®反應器一次(10%Pd/C，1mL/min，1巴)，其使用D2O以產生D2。將回收的溶液在減壓下濃縮。藉由1H NMR進行之粗材料的分析指示大約93%氘摻入。將粗產物經由FCC純化(9/1 EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(75mg，產率67%)。
方法B：將(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)-5-碘苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(20mg,0.0404mmol)溶於THF(20mL)及CD3OD(10mL)中，然後在減壓下在rt下濃縮。再次重複此步驟，之後將殘餘物溶於CD3OD(20mL)中。向此添加已溶於D2O及CD3OD(1：1,10mL)中之Pd/C(30mg,10wt.%)並攪拌5分鐘，之後過濾掉液體部分。將其在rt下在D2氣氛下攪拌6小時。將反應溶液過濾，並將濾液在減壓下在rt下濃縮。將此程序重複七次。將合併之粗產物藉由RP-HPLC純化(具有0.05% TFA改質劑之35至65% ACN於水中)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(54mg，產率52%)。MS(ESI)：C22H27DN2O3之計算質量為369.2；m/z測得為370.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.21-7.17(m,1H),7.13(t,J=1.9Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),4.48(s,2H),3.88(d,J=12.1Hz,1H),3.79(d,J=10.6Hz,1H),3.68(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),3.51(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.51-2.43(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.63(t,J=3.6Hz,1H),1.30(s,9H)。
實例104：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0159-342
步驟A：(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。標題化合物係以類似於實例97步驟A及B之方式，在步驟A中使用3-溴苯甲醛替代2-甲基苯甲醛，並在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄 基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS(ESI)：C18H18BrN之計算質量為327.1；m/z測得為328.1[M+H]+。
步驟B：2-(3-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。將(1R,5S,6s)-3-苄基-6-(3-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.8g,5.5mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.9g,11.0mmol)、及ZnF2(0.17g,1.6mmol)溶解於DMF(20mL)中。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，然後用P(t-Bu)3(3.7g,2.7mmol)及Pd2(dba)3(1.0g,1.1mmol)處理。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，然後在90℃下攪拌同時加熱6小時。在冷卻至室溫後，將反應用H2O淬熄並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物，其係藉由FCC純化(9至25% EtOAc於乙醚中)，以提供標題化合物(350mg，產率18%)。MS(ESI)：C23H27NO2之計算質量為349.2；m/z測得為350.2[M+H]+。
步驟C：2-(3-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇。將LiAlH4(65mg,1.7mmol)添加至2-(3-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(300mg,0.86mmol)於THF(10mL)中之-50℃溶液中。將所得混合物在-50℃下攪拌3小時，之後用H2O(0.1mL)及NaOH(15%於水中，0.1mL)緩慢淬熄。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後添加額外的H2O(0.3mL)。將其在室溫下攪拌30分鐘，然後以無水MgSO4乾燥。將懸浮液過濾通過Celite®之墊，並將墊用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物(280mg，定量)，其未經進一步 純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C22H27NO之計算質量為321.2；m/z測得為322.2[M+H]+。
步驟D：2-(3-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇。將2-(3-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(280mg,0.871mmol)及乾Pd/C(150mg,10wt%)溶於THF：MeOH之混合物(5：1,18mL)中。將所得混合物在室溫下在H2(15psi)下攪拌5小時。將懸浮液過濾通過Celite®之墊，並將墊用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供標題產物(200mg，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟E：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將T3P®(825mg，50%於乙酸乙酯中，1.30mmol)添加至2-(3-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(200mg,0.865mmol)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，163mg，0.952mmol)、及Et3N(0.36mL,2.59mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，之後用H2O淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物，其係藉由RP-HPLC純化(具有0.05%氫氧化銨之22至52%(v/v)CH3CN於H2O中)，以提供呈白色固體之標題化合物(46.5mg，產率14%)。MS(ESI)：C22H28N2O4之計算質量為384.2；m/z測得為385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),7.22-7.07(m,3H),6.85-6.75(m,1H),4.62(t,J=5.4Hz,1H),4.43-4.32(m, 2H),3.77-3.66(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.41-3.36(m,3H),2.95-2.84(m,1H),2.44-2.29(m,4H),1.97-1.79(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.19(s,6H)。
實例105：2-甲基-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)丙酸。
Figure 110104960-A0202-12-0162-343
步驟A：2-(3-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。將2-(3-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(來自實例104，步驟B)(330mg,0.944mmol)及乾Pd/C(100mg,10wt%)溶於THF：MeOH之混合物(10：1,22mL)中。將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過Celite®之墊，並將墊用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供標題產物(250mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C16H21NO2之計算質量為259.2；m/z測得為260.2[M+H]+。
步驟B：2-甲基-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)丙酸甲酯。將T3P®(920mg，50%於乙酸乙酯中，1.45mmol)添加至2-(3-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(250mg,0.964mmol)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，165mg，0.964mmol)、及Et3N(0.40mL,2.90mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，之後用H2O淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水 Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物(300mg，產率76%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C23H28N2O5之計算質量為412.2；m/z測得為413.2[M+H]+。
步驟C：2-甲基-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)丙酸。將LiOHπH2O(131mg,3.12mmol)添加至2-甲基-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)丙酸甲酯(280mg,0.679mmol)於1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0163-272
烷(5mL)及H2O(5mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，之後用H2O淬熄並用乙酸乙酯洗滌。將水相分離，用1M HCl調整至pH 5至6，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物，其係藉由RP-HPLC純化(具有0.225% HCOOH之16至56%(v/v)CH3CN於H2O中)。藉由SFC進一步純化(DAICEL CHIRALPAK AS 250mm×30mm，10μm；等度洗提：30至70% EtOH(含有0.1%的25%NH3水溶液)於超臨界CO2(v/v)中)提供呈白色固體之標題化合物(26mg，產率20%)。MS(ESI)：C22H26N2O5之計算質量為398.2；m/z測得為399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.27(br s,1H),8.09(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.90-6.83(m,1H),4.40-4.33(m,2H),3.78-3.65(m,2H),3.58-3.51(m,1H),3.39-3.38(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.44-2.26(m,4H),1.96-1.80(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.44(s,6H)。
實例106：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0164-344
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用3-(三氟甲基)苯甲醛替代2-甲基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),6.36-6.27(m,1H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),4.07-3.97(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.50-3.34(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.55-2.44(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.07-1.03(m,3H)。
實例107：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0164-345
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛替代2-甲基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.11(m,4H),6.39-6.23(m,1H),4.37(d,J=5.84Hz,2H),4.07-3.94(m,1H), 3.76-3.60(m,2H),3.50-3.31(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.55-2.43(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.05(s,3H)。
實例108：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(4-環丙基苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0165-346
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用4-環丙基苯甲醛替代2-甲基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09-6.91(m,4H),6.56-6.31(m,1H),4.37(d,J=6.02Hz,2H),4.04-3.89(m,1H),3.76-3.57(m,2H),3.48-3.29(m,1H),2.95-2.79(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.56-2.29(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.03(s,3H),0.98-0.89(m,2H),0.72-0.61(m,2H)。
實例109：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0165-347
步驟A：(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。標題化合物係以類似於實例78步驟A 及B之方式，在步驟A中使用4-環丙基-2-甲基苯甲醛(中間物12)替代3-三級丁基苯甲醛，並在步驟B中使用2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯替代N-苄基順丁烯二醯亞胺而製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.84(s,1H),2.87(t,J=3.1Hz,1H),2.72(d,J=3.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.57(s,9H),0.96-0.90(m,2H),0.68-0.61(m,2H)。
步驟B：(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮。將(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(560mg,1.64mmol)溶於DCM(7mL)中並冷卻至0℃。向此添加TFA(1.5mL,19.7mmol)，並將混合物在rt下攪拌1小時，之後在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC純化(0至65% EtOAc於庚烷中)，以產出呈白色固體之標題化合物(209mg，產率53%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.51(br s,1H),6.91(s,1H),6.85(s,2H),2.90(t,J=3.0Hz,1H),2.71(d,J=1.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.94-1.77(m,1H),0.99-0.88(m,2H),0.66(d,J=5.0Hz,2H)。
步驟C：(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(209mg,0.866mmol)溶於無水THF(5mL)中。添加NaBH4(72.1mg,1.91mmol)，並將其在rt下攪拌15分鐘。逐滴添加BF3πOEt2(0.29mL,2.34mmol)，並將混合物在50℃下加熱16小時。添加額外的NaBH4(32.7mg,0.866mmol)，並將混合物在rt下攪拌15分鐘。接著，添加BF3πOEt2(0.11mL,0.866mmol)， 並將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應冷卻至0℃並逐滴添加水。最後，添加MeOH(15mL)，並將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮並藉由FCC純化(0至80% DCM/MeOH(9：1)於DCM中)，以產出呈白色固體之標題化合物(185mg，定量)。
步驟D：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將(1R,5S,6s)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(185mg,0.866mmol)及(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3,4]辛烷-2-羧酸(中間物3，179mg，1.04mmol)溶於DMF(5mL)中。向此添加T3P®(0.67mL，50%於EtOAc中，1.13mmol)及DIPEA(0.45mL,2.60mmol)。將混合物在rt下攪拌1小時。添加飽和NaHCO3水溶液，並將混合物用EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC純化(0至30% DCM/MeOH(20：1)於DCM中)，以產出呈白色發泡體之標題化合物(93mg，產率94%)。MS(ESI)：C22H26N2O3之計算質量為366.2；m/z測得為367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(s,1H),6.86-6.79(m,2H),6.23(s,1H),4.36(s,2H),3.98(d,J=12.2Hz,1H),3.70-3.62(m,2H),3.57(dd,J=12.2,4.5Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.71-2.58(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.32(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.58(t,J=3.8Hz,1H),0.96-0.87(m,2H),0.67-0.61(m,2H)。
實例110：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0168-348
標題化合物係以類似於實例109之方式，在步驟A中使用3-氯-4-甲基苯甲醛替代4-環丙基-2-甲基苯甲醛(中間物12)而製備。MS(ESI)：C19H21ClN2O3之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.10(s,1H),4.36(s,2H),3.97(d,J=12.3Hz,1H),3.69-3.61(m,2H),3.55(dd,J=12.3,3.5Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.32(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.59(t,J=3.5Hz,1H)。
實例111：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-乙基-4-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0168-349
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用3-乙基-4-氟苯甲醛(中間物11)替代2-甲基苯甲醛，並在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS(ESI)：C20H23FN2O3之計算質量為358.2；m/z測得為359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95-6.84(m,2H),6.82-6.76(m,1H),6.08(br s,1H),4.37(s,2H),3.98(d,J=12.2Hz,1H),3.69-3.63(m,2H),3.59-3.52(m,1H),2.94- 2.84(m,1H),2.69-2.59(m,4H),2.56-2.45(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)。
實例112：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0169-350
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛替代2-甲基苯甲醛而製備。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.32(m,1H),7.24-7.13(m,2H),6.24-6.13(m,1H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),4.00(dd,J=12.0,20.0Hz,1H),3.76-3.59(m,2H),3.49-3.33(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.56-2.41(m,5H),1.90-1.79(m,2H),1.09-0.99(m,3H)。
實例113：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0169-351
標題化合物係以類似於實例97之方式，在步驟A中使用2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛替代2-甲基苯甲醛，並在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS (ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.49(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.06(br s,1H),4.38(s,2H),4.07-4.02(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.65-3.59(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.56-2.47(m,5H),1.99-1.88(m,2H),1.71-1.67(m,1H)。
實例114：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0170-352
步驟A：N'-(4-溴-3-(三氟甲氧基)亞苄基)-4-甲基苯磺醯肼。將4-甲基苯磺醯肼(1.7g,9.29mmol)添加至4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.5g,9.29mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後冷卻至-10℃。將沉澱物藉由過濾收集並用冷的MeOH洗滌，之後在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(3.2g，產率78%)，其未經進一步純化即繼續進行。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(br s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.66(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.43-7.36(m,2H),2.36(s,3H)。
步驟B：(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-6-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將苄基三乙基氯化銨(156mg,0.685mmol)添加至N'-(4-溴-3-(三氟甲氧基)亞苄基)-4-甲基苯磺醯肼(1.0g,2.30 mmol)於NaOH水溶液(15%,8mL)及甲苯(8mL)中之混合物中。將反應混合物在80℃下劇烈攪拌1小時，之後冷卻至室溫。將甲苯層分離，用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並過濾，以獲得1-溴-4-(重氮甲基)-2-(三氟甲氧基)苯(8mL於甲苯中，粗製)。在30分鐘內將其逐滴添加至1-苄基.-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9，400mg，2.31mmol)及ZnI2(737mg,2.31mmol)於DCM(30mL)中之-10℃混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，之後用水淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物，其係藉由FCC純化(0至13% EtOAc於乙醚中)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(187mg，產率16%)。MS(ESI)：C20H19BrF3NO之計算質量為425.1；m/z測得為425.9[M+H]+。
步驟C：(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-6-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(167mg,0.392mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(148mg,1.18mmol)、及Cs2CO3(383mg,1.18mmol)溶於H2O(2mL)及1,4-二
Figure 110104960-A0202-12-0171-273
烷(8mL)中。將混合物用N2噴氣5分鐘，然後用Pd(dppf)Cl2πCH2Cl2(32mg,0.039mmol)處理。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，然後在微波照射下在120℃下攪拌同時加熱1小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由FCC純化(0至13% EtOAc於乙醚中)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(120mg，產率85%)MS(ESI)：C21H22F3NO之計算質量為361.2；m/z測得為362.1[M+H]+。
步驟D：(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-3-苄基-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(100mg,0.277mmol)及乾Pd/C(100mg,10wt.%)溶於MeOH(2mL)及THF(10mL)中。將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾通過Celite®之墊，並將墊用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題產物(90mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C14H16F3NO之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]+。
步驟E：(外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將T3P®(0.30mL，50%於乙酸乙酯中，0.50mmol)添加至(外消旋)-(1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(90mg,0.33mmol)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，56mg，0.33mmol)、及DIPEA(0.29mL,1.6mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌16小時，之後用H2O淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出粗產物，其係藉由RP-HPLC純化(具有0.05% NH3+10mM NH4HCO3之40至70%(v/v)CH3CN於H2O中)，以提供呈淡色固體之標題化合物(23mg，產率16%)。MS(ESI)：C21H23F3N2O4之計算質量為424.2；m/z測得為425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.00-5.91(m,1H),4.36(d,J=5.6Hz,2H),4.06-3.94(m,1H),3.75-3.57 (m,2H),3.48-3.32(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.56-2.45(m,2H),2.29(s,3H),1.83-1.79(m,2H),1.05(s,3H)。
實例115：(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0173-353
標題化合物係以類似於實例114之方式，在步驟B中使用1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯替代1-苄基-3-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯(中間物9)而製備。MS(ESI)：C20H21F3N2O4之計算質量為410.1；m/z測得為411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.10(m,1H),6.90-6.80(m,2H),6.15(br s,1H),4.40-4.32(m,2H),4.03-3.94(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.60-3.52(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.30-2.23(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.63-1.61(m,1H)。
實例116：(2s,4S)-2-((1R,5S,6R)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0173-354
步驟A：(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。將TMEDA(1.42mL,9.47mmol)添加至CrCl2(1.16g,9.44mmol)於THF(30mL)中之溶液中。將所得藍色混合 物在室溫下攪拌15分鐘。添加於THF(10mL)中之2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(200mg,1.18mmol)，接著添加2-(二氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(500mg,2.37mmol)及LiI(633mg,4.73mmol)於THF(15mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後用水淬熄並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物，其係藉由FCC純化(0至5% EtOAc於乙醚中)，以給出呈無色油狀物之產物(300mg，產率82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.65-3.49(m,2H),3.39-3.28(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.45-1.39(m,9H),1.22(s,12H),0.15- -0.29(m,1H)。
步驟B：(1R,5S,6r)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。將(1R,5S,6s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200mg,0.647mmol)、2-溴-6-(三級丁基)吡啶(166mg,0.775mmol)、及Cs2CO3(632mg,1.94mmol)溶於2-甲基-2-丁醇(4mL)及H2O(1mL)中。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，然後用CataCXium A Pd G3(24mg,0.033mmol)處理。將混合物用N2再噴氣5分鐘，然後在90℃下在微波照射下攪拌1小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物用水淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物，其係藉由FCC純化(0至13% EtOAc於乙醚中)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(300mg，定量)。MS(ESI)：C19H28N2O2之計算質量為316.2；m/z測得為317.2[M+H]+。
步驟C：(1R,5S,6r)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。將於DCM(6mL)中之(1R,5S,6r)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300mg,0.948mmol)及TFA(3mL,17.7mmol)在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(350mg，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C14H20N2之計算質量為216.2；m/z測得為217.2[M+H]+。
步驟D：(2s,4S)-2-((1R,5S,6R)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。將T3P®(0.83mL，50%於乙酸乙酯中，1.40mmol)添加至6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(350mg，粗製，1.62mmol)、(2s,4s)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中間物3，160mg，0.935mmol)、及DIPEA(0.83mL,4.70mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌16小時，之後用H2O淬熄並用DCM萃取。將合併之有機萃取物以無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物，其係藉由RP-HPLC純化(具有0.05% NH3+10mM NH4HCO3之38至68%(v/v)CH3CN於H2O中)，以提供呈白色固體之標題化合物(45mg，產率13%)。MS(ESI)：C21H27N3O3之計算質量為369.2；m/z測得為370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.44(m,1H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),5.94(br s,1H),4.37(s,2H),3.97(d,J=12.3Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.58(dd,J=4.3,12.3Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.73(t,J=3.2Hz,1H),1.30(s,9H)。
實例117：(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0176-355
標題化合物係藉由實例58之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：OJ-H，2×25cm，流動相：15% EtOH，85% CO2)。MS(ESI)：C20H21F3N2O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.51(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.03(d,J=19.4Hz,1H),4.38(d,J=10.1Hz,2H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.66(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.40-3.21(m,1H),3.06-2.91(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.58-1.42(m,1H),1.09(dt,J=9.0,5.3Hz,1H),0.87(q,J=5.3Hz,1H)。
實例118：(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0176-356
標題化合物係藉由實例58之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：OJ-H，2×25cm，流動相：15% EtOH，85% CO2)。MS(ESI)： C20H21F3N2O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),6.30(d,J=14.6Hz,1H),4.38(d,J=10.0Hz,2H),4.00-3.91(m,1H),3.87-3.66(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.41-3.23(m,1H),3.06-2.91(m,1H),2.73-2.63(m,2H),2.52-2.41(m,2H),2.22-2.07(m,2H),1.58-1.41(m,1H),1.12-1.04(m,1H),0.86(q,J=5.3Hz,1H)。
實例119：(2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0177-357
標題化合物係藉由實例52之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：CHIRALPAK AD-H，5μm 250×21.2mm，流動相：22% EtOH，78% CO2)。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.28(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.10-7.02(m,2H),5.95(d,J=12.1Hz,1H),3.94(d,J=3.8Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.58-3.21(m,2H),3.00(dt,J=17.7,8.4Hz,1H),2.60-2.47(m,2H),2.45-2.32(m,4H),2.28-2.17(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.54-1.39(m,1H),1.06(dt,J=9.1,5.7Hz,1H),0.84(q,J=5.3Hz,1H)。
實例120：(2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0178-358
標題化合物係藉由實例52之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：CHIRALPAK AD-H，5μm 250×21.2mm，流動相：22% EtOH，78% CO2)。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34-7.28(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.10-7.02(m,2H),5.95(d,J=11.9Hz,1H),3.94(d,J=3.7Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.58-3.20(m,2H),3.00(dt,J=17.8,8.4Hz,1H),2.60-2.47(m,2H),2.44-2.32(m,4H),2.26-2.17(m,2H),2.17-2.04(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.06(dt,J=9.1,5.6Hz,1H),0.83(q,J=5.3Hz,1H)。
實例121：(2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0178-359
標題化合物係藉由實例55之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：CHIRALPAK AD-H，5μm 250×30mm，流動相：50% MeOH，50% CO2)。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.21(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.17-6.05(m,1H),4.00-3.86(m,1H),3.86-3.65(m,1H),3.58-3.39(m,1H), 3.40-3.19(m,1H),3.00(dt,J=18.3,8.5Hz,1H),2.60-2.48(m,2H),2.44-2.31(m,4H),2.27-2.17(m,2H),2.11(tt,J=7.6,4.7Hz,2H),1.50-1.36(m,1H),1.07-0.99(m,1H),0.81(td,J=5.4,3.2Hz,1H)。
實例122：(2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0179-360
標題化合物係藉由實例55之掌性超臨界流體層析法製備(固定相：CHIRALPAK AD-H，5μm 250×30mm，流動相：50% MeOH，50% CO2)。MS(ESI)：C21H23F3N2O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.20(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.04(d,J=11.0Hz,1H),4.01-3.86(m,1H),3.85-3.64(m,1H),3.57-3.40(m,1H),3.40-3.19(m,1H),3.00(dt,J=18.3,8.4Hz,1H),2.61-2.47(m,2H),2.44-2.30(m,4H),2.27-2.19(m,2H),2.11(tt,J=8.3,5.4Hz,2H),1.50-1.36(m,1H),1.03(dt,J=9.2,4.8Hz,1H),0.81(td,J=5.4,3.2Hz,1H)。
實例123：(外消旋)-(2s,4s)-2-(7-氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0179-361
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用7-氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷替代1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷而製備。MS(ESI)：C19H21ClN2O3之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.32(m,2H),7.32-7.21(m,3H),5.92(d,J=15.4Hz,1H),4.38(d,J=20.2Hz,2H),4.17-3.77(m,2H),3.75-3.12(m,2H),3.10-2.86(m,2H),2.72-2.60(m,2H),2.58-2.41(m,2H),2.23-2.06(m,2H),1.93-1.81(m,1H)。
實例124：(外消旋)-(2s,4s)-2-(7,7-二氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮。
Figure 110104960-A0202-12-0180-362
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用7,7-二氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷替代1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷而製備。MS(ESI)：C19H20Cl2N2O3之計算質量為394.1；m/z測得為395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.43-7.33(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,2H),5.95(d,J=16.4Hz,1H),4.38(d,J=25.5Hz,2H),4.27-3.39(m,3H),3.15-3.03(m,1H),2.95-2.50(m,4H),2.50-2.31(m,2H),2.25-2.08(m,2H)。
生物數據
用來測量MGL體外活性之檢定係改修自用於另一種絲胺酸水解酶(FAAH)之檢定，其描述於Wilson et al.,2003(A high-throughput- compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase.Wilson SJ,Lovenberg TW,Barbier AJ.Anal Biochem.2003 Jul 15；318(2)：270-5.)。檢定係由下列所組成：將來自HeLa細胞之內源性表現的MGL與測試化合物組合、添加[甘油-1,3-3H]-油醯甘油、培養一小時、及接著測量通過活性碳過濾器之切斷[1,3-3H]-甘油的量。通過活性碳過濾器之切斷、氚化甘油量係與MGL酶於特定孔/測試條件中之活性成正比。
此檢定之標準條件將300nM[甘油-1,3-3H]-油醯基甘油與來自HeLa細胞之人類MGL及測試化合物組合一小時，其後將反應過濾通過活性碳，並測量通過之流中的氚。在篩選模式中的測試化合物濃度係10μM，而在IC50檢定中的最高化合物濃度係依經驗判定。MGL係HeLa細胞/細胞均質物中之主要水解酶。
Figure 110104960-A0202-12-0181-363
Figure 110104960-A0202-12-0182-364
Figure 110104960-A0202-12-0183-365
Figure 110104960-A0202-12-0184-366
Figure 110104960-A0202-12-0185-367
Figure 110104960-A0202-12-0186-368
Figure 110104960-A0202-12-0187-369
Figure 110104960-A0202-12-0188-370
Figure 110104960-A0202-12-0189-371
Figure 110104960-A0202-11-0002-2

Claims (32)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 110104960-A0202-13-0001-405
    其中
    X係CH2或O；
    Y係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110104960-A0202-13-0001-373
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0001-374
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0001-375
    、及
    Figure 110104960-A0202-13-0001-406
    R1係H；
    R2a及R2b各自獨立地係H；
    R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
    Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
    Rc係H或CH3；
    及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中X係CH2。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中X係O。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中Y係
    Figure 110104960-A0202-13-0002-377
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0002-378
    、 或
    Figure 110104960-A0202-13-0002-379
    。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中Y係
    Figure 110104960-A0202-13-0002-380
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0002-409
  6. 如請求項1所述之化合物，其中Y係
    Figure 110104960-A0202-13-0002-382
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0002-410
  7. 如請求項1所述之化合物，其中Ra及Rb係H。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及Cl。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中Ra及Rb係F。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R3係
    Figure 110104960-A0202-13-0003-384
    或
    Figure 110104960-A0202-13-0003-411
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R3係苯基、或經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2CO2H、CF3、OCF3、環丙基、經CH3取代之環丙基、及O-苯基。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中R3係
    Figure 110104960-A0202-13-0003-412
  13. 如請求項1所述之化合物，其中R3係3-三級丁基苯基、4-三級丁基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、或3,4-二甲基苯基。
  14. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-苯氧基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-苯氧基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,6S)-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4R)-2-((1S,6R)-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(7,7-二氟-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(間甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(對甲苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-環丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2r,4s)-2-(6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-二甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3,4-二甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-乙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*S)-2-((1*R,5*S)-1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(4-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(鄰甲苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,5*R,6*S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-異丁基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(3,4-二甲基苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基-5-D)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    2-甲基-2-(3-((1R,5S,6S)-3-((2s,4S)-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯基)丙酸；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-6-(4-環丙基苯基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-乙基-4-氟苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4*S)-2-((1*R,5*S,6*R)-1-甲基-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6R)-6-(6-(三級丁基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2r,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(7-氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；及
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(7,7-二氯-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
    及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
  15. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    (外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    (2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；及
    (2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮；
    及醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
  16. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(外消旋)-(2s,4s)-2-(1-(4-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4*R)-2-((1*S,5*R)-1-(3-異丙基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4*R)-2-((1*S,6*R)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2s,4*S)-2-((1*R,6*S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項14所述之化合物，其中該化合物係(2r,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(3-(三級丁基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-5-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項1所述之化合物、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物，其具有式(IA)之結構：
    Figure 110104960-A0202-13-0018-413
    其中
    X係CH2或O；且
    R3係選自由下列所組成之群組：苯基；經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基。
  25. 如請求項1所述之化合物、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物，其具有式(IB)之結構：
    Figure 110104960-A0202-13-0018-414
    其中
    X係CH2或O；
    R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵 基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、及環丙基；且
    Rc係H或CH3。
  26. 如請求項1所述之化合物、及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物，其具有式(IC)之結構：
    Figure 110104960-A0202-13-0019-415
    其中
    X係CH2或O；
    R3係選自由下列所組成之群組：苯基；經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、及經CH3取代之C3-6環烷基；且
    Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H、Cl、及F。
  27. 一種醫藥組成物，其包含：
    (A)治療有效量的至少一種式(I)之化合物：
    Figure 110104960-A0202-13-0019-416
    其中
    X係CH2或O；
    Y係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110104960-A0202-13-0020-391
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0020-392
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0020-393
    、及
    Figure 110104960-A0202-13-0020-417
    R1係H；
    R2a及R2b各自獨立地係H；
    R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
    Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
    Rc係H或CH3；
    及式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；及
    (B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  28. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種如請求項14所述之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  29. 一種治療有效量的至少一種式(I)之化合物或式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物之用 途，其係用於製造治療患有或經診斷有MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之藥物，
    Figure 110104960-A0202-13-0021-418
    其中
    X係CH2或O；
    Y係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110104960-A0202-13-0021-396
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0021-397
    、
    Figure 110104960-A0202-13-0021-398
    、及
    Figure 110104960-A0202-13-0021-419
    R1係H；
    R2a及R2b各自獨立地係H；
    R3係選自由下列所組成之群組：2,3-二氫-1H-茚；經C1-6烷基取代之吡啶基；苯基；及經一或兩個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C1-6烷基、經OH取代之C1-6烷基、經CO2H取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、O-苯基、及經CH3取代之C3-6環烷基；
    Ra及Rb各自獨立地選自由下列所組成之群組：H及鹵基；且
    Rc係H或CH3。
  30. 如請求項29所述之用途，其中該MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由下列所組成之群組：疼痛、精神性病況、神經性病況、癌症、及眼部病況。
  31. 如請求項30所述之用途，其中該MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由下列所組成之群組：重度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱、及躁鬱症。
  32. 如請求項30所述之用途，其中該MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係發炎性疼痛。
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