KR102388440B1 - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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유야 오구로
미노루 나카무라
마사타카 무라카미
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Abstract

본 발명은 MAGL 저해 작용을 가지며, 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00100

(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭 화합물
본 발명은 모노아실글리세롤 리파아제 (본 명세서에서 때때로 "MAGL" 로 약칭한다) 저해 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 이것을 함유하는 약학 조성물 등에 관한 것이다.
아라키돈산 (본 명세서에서 때때로 "AA" 로 약칭한다), 및 이의 생체 내 생성물인 에이코사노이드는 중추 신경계 및 말초에서 염증을 일으키는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 1: Science, vol. 294, pages 1871-1875, 2001]. 아라키돈산 생성 경로 및 에이코사노이드 생성 경로를 억제하는 저해제는 염증성 질환에 대한 치료약으로서 유망하며, 시클로옥시게나아제 저해제 등과 같은 비(非)-스테로이드 항-염증약은 염증성 통증에 대한 치료약으로서 사용되고 있다. 그러나, 시클로옥시게나아제 저해제를 장기간 사용하면, 때때로 소화관 장애가 부작용으로서 발생하여, 문제가 되고 있다. 또한, 최근에 심근 경색, 뇌 경색 등과 같은 순환기계의 부작용도 문제가 되고 있다.
신경 아교 세포의 활성화를 수반하는 신경 염증은 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병 등) 에 특징적인 병리학적 변화인 것으로 제안되어 있다 [비특허문헌 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, pages 115-128, 2010]. 알츠하이머 병의 병리학적 특징인 타우 과잉 발현의 동물 모델 (인간 변이형 타우 형질 전환 마우스 등) 에서, 항-염증약이 신경 아교 세포의 활성화를 억제하며, 신경 변성 진전을 억제하는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 3: Neuron, vol. 53, pages 337-351, 2007]. 또한, 알츠하이머 병 등과 같은 신경 변성 질환의 치료를 위한 신경 염증의 억제의 유효성이 제안되어 있으며 [비특허문헌 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), vol. 6, pages 193-201, 2010], 신경 염증을 억제하는 치료약은 신경 변성 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
모노아실글리세롤 리파아제 (MAGL) 는 모노아실글리세롤을 지방산 및 글리세롤로 가수 분해시키는 효소이다. 중추 신경계에 있어서, MAGL 의 기질은, 아라키돈산 및 글리세롤로 분해되는 2-아라키도노일글리세롤 (본 명세서에서 2-AG 라고도 한다) 이다 [비특허문헌 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) vol. 121, pages 149-158, 2002]. 최근, MAGL 결핍 마우스 및 아밀로이드 β (본 명세서에서 Aβ 라고도 한다) 과잉 발현 동물 모델 (APP/PS1 이중 형질 전환 마우스 등) 의 교배 동물에서, 아라키돈산 및 에이코사노이드의 생성의 억제, 신경 아교 세포의 활성화의 억제, 염증성 사이토카인의 생성의 억제, 및 알츠하이머 병의 병리학적 소견인 Aβ 플라크의 축적에 대한 감소 작용이 보고되어 있으며 [비특허문헌 6: Cell Report (Cell Rep.), vol. 1, pages 617-623, 2012], MAGL 의 작용을 억제하는 저해제 등은 알츠하이머 병에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
또한, MAGL 의 기질인 2-AG 의 수용체로서, 칸나비노이드 수용체 1 (본 명세서에서 CB1 이라고 한다), 및 칸나비노이드 수용체 2 (본 명세서에서 CB2 라고 한다) 가 확인되어 있다 [비특허문헌 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995]. CB1 은 주로 뇌 영역에서 발현되며 [비특허문헌 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), vol. 34, pages 605-613, 1988], CB2 는 면역 세포에서, 및 미세 신경 아교 세포는 뇌 영역에서 발현된다 [비특허문헌 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol. 396, pages 113-116, 2006]. 최근, CB1 수용체 작용제가 인지 기능을 향상시키며 [비특허문헌 10: Journal of Alzheimer's Disease (J. Alzheimers. Dis.), vol. 30, pages 439-459, 2012], MAGL 의 기질인 2-AG 가 Aβ 에 의한 신경 세포사에 대해 보호 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 11: Neuroscience, vol. 178, pages 159-168, 2011]. 그러므로, 2-AG 의 분해를 억제하는 MAGL 저해제는, 알츠하이머 병에서 관찰되는 신경 염증, 신경 세포사, Aβ 축적 등을 억제하며, 증상 완화 작용 뿐만 아니라, 질환 개선 작용을 갖는 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
신경 변성 질환의 하나인 파킨슨 병은, 중뇌 흑질 도파민 신경 세포의 변성에 의해 야기되는 운동 장애와 관련된 질환이며, 신경 아교 세포의 활성화가 보고되어 있다 [비특허문헌 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) vol. 57, pages 168-175, 2005]. 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)은 중뇌 흑질 도파민 신경 세포사를 유발하는 것으로 알려져 있지만, 이것은 MAGL 결핍 마우스에서 신경 세포사에 대해 보호 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 13: Science, vol. 334, pages 809-813, 2011]. 그러므로, MAGL 의 작용을 억제하는 저해제 등은 파킨슨 병에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
근위축성 측색 경화증 (본 명세서에서 ALS 라고 한다) 은 운동 신경의 변성과 관련된 질환이며, 효과적인 치료 방법은 현재 존재하지 않는다. ALS 에서 신경 아교 세포의 활성화가 보고되어 있다 [비특허문헌 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) vol. 15, pages 601-609, 2004]. 또한, ALS 의 동물 모델인 변이 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 과잉 발현 마우스에서, CB2 의 활성화가 질환의 진전을 억제하는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), vol. 542, pages 100-105, 2006]. 또한, MAGL 결핍 마우스에서의 신경 염증은, 생체내에서 MAGL 의 생성물인 아라키돈산을 감소시킴으로써 억제되는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 13: Science, vol. 334, pages 809-813, 2011]. 그러므로, MAGL 저해제는 ALS 에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
신경 변성 질환의 하나인 헌팅턴 병은, 폴리글루타민 응집에 의한 신경 세포사 및 신경 염증에 의해, 신경 기능이 상실되는 질환이다. 헌팅턴 병의 동물 모델인 R6/2 마우스에서, CB2 의 활성화는 신경 염증을 억제하고, 신호 보호 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 16: Brain, vol. 132, pages 3152-3164, 2009]. 또한, MAGL 결핍 마우스에서, MAGL 의 생성물인 아라키돈산을 감소시킴으로써, 신경 염증이 억제되는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 13: Science, vol. 334, pages 809-813, 2011]. 그러므로, MAGL 저해제는 헌팅턴 병에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
MAGL 의 기질인 2-AG 는, 자가 면역성 뇌척수염 모델, 즉, 중추성 탈수 질환의 하나인 다발성 경화증의 동물 모델에서, 질환 상태의 진전을 억제하는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 17: Brain Research (Brain Res.), vol. 1390, pages 126-141, 2011]. 또한, MAGL 결핍 마우스에서, MAGL 의 생성물인 아라키돈산을 감소시킴으로써, 신경 염증이 억제되는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 13: Science, vol. 334, pages 809-813, 2011]. 그러므로, MAGL 저해제는 다발성 경화증에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
외상성 뇌 손상 (TBI) 은 개인의 건강에 매우 유해한 영향을 미치는 상태이며, 효과적인 치료 방법은 현재 존재하지 않는다. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 비개방성 두부 손상 동물 모델에서, 신경 세포사에 대해 보호 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 18: Nature, vol. 413, pages 527-531, 2001]. 그러므로, MAGL 저해제는 외상성 뇌 손상에 대한 새로운 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
녹내장은 가장 빈번하게 시력의 상실을 일으키며, 심각한 사회 문제로 간주되고 있다. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 안내 관류 모델에서 수성 유출을 활성화시키는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), vol. 87, pages 106-114, 2008]. 그러므로, MAGL 저해제는 녹내장에 대한 새로운 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
불안 장애는 매우 빈번하게 발생하는 정신 질환이며, 생활의 질에 커다란 영향을 미친다. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 불안 장애의 효과적인 시험 시스템인 고가식 십자 미로 시험에서, 항-불안 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 20: Behavioural Brain Research (Behav. Brain Res.), vol. 252, pages 10-17, 2013]. 그러므로, MAGL 저해제는 불안 장애에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
MAGL 의 기질인 2-AG 는, 포르말린 시험에서 항-침해 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, pages 693-701, 2007]. 또한, 2-AG 는, 암성 통증 모델인 기계적 통각 과민 시험에서 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), vol. 64, pages 60-67, 2011]. 그러므로, MAGL 저해제는 염증성 통증 및 신경성 통증에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
뇌전증은 일상 생활에 커다란 영향을 미친다. 측두엽 뇌전증 환자의 해마에서 신경 염증이 유도되고, 신경 아교 세포의 활성화를 수반하는 신경 염증은 경련 발작에 관여하는 것으로 알려져 있다 [비특허문헌 23: Nature Medicine (Nature Med.), vol. 16, pages 413-419, 2010]. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 급성 경련 모델인 펜틸렌테트라졸-유도된 경련 발작에 대해 억제 작용을 가진다 [비특허문헌 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), vol. 36, pages 1520-1525, 2011]. 그러므로, MAGL 저해제는 뇌전증에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
우울증은 현대 사회에서 가장 빈번하게 발생하는 질환이며, 생활의 질에 커다란 영향을 미친다. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 우울증의 효과적인 시험 시스템인 만성 스트레스 모델에 대해 항-우울 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, pages 1763-1776, 2014]. 그러므로, MAGL 저해제는 우울증에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
편두통은 현대 사회에서 가장 빈번하게 발생하는 질환이며, 생활의 질에 커다란 영향을 미친다. 편두통의 발병 요인 중 하나는 신경 염증이다. CB2 의 활성화는, 편두통의 효과적인 시험 시스템인 니트로글리세린-투여된 래트에서, 진통 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, No. 14, 2014]. 그러므로, MAGL 저해제는 편두통에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
뇌 부종은 다양한 뇌질환에 합병되어 발병하는 질환이다. 뇌 부종의 원인 중 하나는 혈액-뇌 관문의 붕괴이다. 아라키돈산 및 에이코사노이드는 혈액-뇌 관문을 붕괴시키는 것으로 알려져 있다 [비특허문헌 27: Brain Research, vol. 1298, pages 13-23, 2009]. MAGL 의 작용을 억제하는 저해제는, MAGL 에 의한 아라키돈산의 생성을 감소시킨다. 그러므로, MAGL 저해제는 뇌 부종에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
뇌 허혈은 뇌 경색의 발병의 원인이 되는 하나의 요인이다. MAGL 의 기질인 2-AG 는, 뇌 허혈에 효과적인 시험 시스템에서 뇌 보호 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다 [비특허문헌 28: Brain Research, vol. 1474, pages 91-99, 2012]. 그러므로, MAGL 저해제는 뇌 허혈에 대한 새로운 치료약으로서 유망하다.
헤테로시클릭 화합물로서는, 하기의 화합물이 공지되어 있다. 특허문헌 1 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00001
(식 중, 각 기호는 특허문헌 1 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 신경 변성 질환, 불안 장애, 통증 또는 뇌전증의 치료, 개선 또는 예방에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 2 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00002
(식 중, 각 기호는 특허문헌 2 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 3 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00003
(식 중, 각 기호는 특허문헌 3 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 통증 등의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 4 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00004
(식 중, 각 기호는 특허문헌 4 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 통증 등의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 5 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00005
(식 중, 각 기호는 특허문헌 5 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 통증 등의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 6 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00006
(식 중, 각 기호는 특허문헌 6 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 통증 등의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 7 에는, 하기 화학식:
Figure 112018104531478-pct00007
(식 중, 각 기호는 특허문헌 7 에서 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 8 에는, 하기 화학식:
Figure 112018104531478-pct00008
(식 중, 각 기호는 특허문헌 8 에서 정의한 바와 같다)
및 하기 화학식:
Figure 112018104531478-pct00009
(식 중, 각 기호는 특허문헌 8 에서 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 9 에는, 하기 화학식:
Figure 112018104531478-pct00010
(식 중, 각 기호는 특허문헌 9 에서 정의한 바와 같다)
으로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 10 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00011
(식 중, 각 기호는 특허문헌 10 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 대사 질환 (비만, 당뇨병) 의 치료, 개선 또는 예방에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 11 에는, 하기 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00012
(식 중, 각 기호는 특허문헌 11 에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물이 MAGL 저해제이며, 대사 질환 (비만, 당뇨병) 의 치료, 개선 또는 예방에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
특허문헌 1: WO 2015/099196
특허문헌 2: WO 2016/158956
특허문헌 3: WO 2010/124122
특허문헌 4: WO 2010/124082
특허문헌 5: WO 2010/124086
특허문헌 6: WO 2010/124121
특허문헌 7: WO 2012/030907
특허문헌 8: WO 2012/044613
특허문헌 9: WO 2012/054716
특허문헌 10: WO 2013/049289
특허문헌 11: WO 2013/049293
[비특허문헌]
비특허문헌 1: Science, vol. 294, pages 1871-1875, 2001
비특허문헌 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, pages 115-128, 2010
비특허문헌 3: Neuron, vol. 53, pages 337-351, 2007
비특허문헌 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), vol. 6, pages 193-201, 2010
비특허문헌 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) vol. 121, pages 149-158, 2002
비특허문헌 6: Cell Report (Cell Rep.), vol. 1, page 617-623, 2012
비특허문헌 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995
비특허문헌 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), vol. 34, pages 605-613, 1988
비특허문헌 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol. 396, pages 113-116, 2006
비특허문헌 10: Journal of Alzheimer's Disease (J. Alzheimers. Dis.), vol. 30, pages 439-459, 2012
비특허문헌 11: Neuroscience, vol. 178, pages 159-168, 2011
비특허문헌 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) vol. 57, pages 168-175, 2005
비특허문헌 13: Science, vol. 334, pages 809-813, 2011
비특허문헌 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) vol. 15, pages 601-609, 2004
비특허문헌 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), vol. 542, pages 100-105, 2006
비특허문헌 16: Brain, vol. 132, pages 3152-3164, 2009
비특허문헌 17: Brain Research (Brain Res.), vol. 1390, pages 126-141, 2011
비특허문헌 18: Nature, vol. 413, pages 527-531, 2001
비특허문헌 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), vol. 87, pages 106-114, 2008
비특허문헌 20: Behavioural Brain Research (Behav. Brain Res.), vol. 252, pages 10-17, 2013
비특허문헌 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, pages 693-701, 2007
비특허문헌 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), vol. 64, pages 60-67, 2011
비특허문헌 23: Nature Medicine (Nature Med.), vol. 16, pages 413-419, 2010
비특허문헌 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), vol. 36, pages 1520-1525, 2011
비특허문헌 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, pages 1763-1776, 2014
비특허문헌 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, No. 14, 2014
비특허문헌 27: Brain Research, vol. 1298, pages 13-23, 2009
비특허문헌 28: Brain Research, vol. 1474, pages 91-99, 2012
본 발명의 목적은 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대되는, MAGL 저해 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 상기에서 언급한 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 실시하였으며, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물이 MAGL 저해 작용을 가지며, 따라서 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
[1] 화학식 (I):
Figure 112018104531478-pct00013
[식 중,
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 고리이고,
고리 D 는 임의로 추가로 치환되는 고리이고,
n 은 1 또는 2 이고,
X 는 -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- 또는 -NR3- 이고,
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고,
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다]
로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이하, 때때로 화합물 (I) 이라고 한다).
[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서,
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 또는 염.
[3] 상기 언급된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 고리 A 가, 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
[4] 상기 언급된 [1] 에 있어서,
고리 A 가
(a) (i) (I) 할로겐 원자,
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(III) C3-10 시클로알킬기,
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(V) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기,
(ii) (I) 할로겐 원자, 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기,
(iii) 할로겐 원자, 및
(iv) (I) 할로겐 원자, 및
(II) C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(b) (i) 할로겐 원자,
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기, 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기,
(c) (i) (I) 할로겐 원자, 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및
(ii) 할로겐 원자
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, 및
(e) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클이고;
고리 D 가 C4-5 시클로알칸이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 또는 염.
[5] 상기 언급된 [1] 에 있어서,
고리 A 가
(1) (a) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자,
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기, 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및
(b) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리, 또는
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 또는 염.
[6] 상기 언급된 [1] 에 있어서,
고리 A 가
(1) (a) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환되는 아제티딘 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 또는 염.
[7] (2s,4s)-2-((3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
[8] (2s,4s)-2-((3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
[9] (2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
[10] 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 의약.
[11] 상기 언급된 [10] 에 있어서, 모노아실글리세롤 리파아제 저해제인 의약.
[12] 상기 언급된 [10] 에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료제인 의약.
[13] 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 용도.
[14] 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
[15] 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 모노아실글리세롤 리파아제의 저해 방법.
[16] 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법.
본 발명에 따르면, 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대되는, 우수한 MAGL 저해 작용을 갖는 화합물이 제공될 수 있다.
본 발명을 하기에서 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의를 하기에서 상세히 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 치환기는 하기의 정의를 가진다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기" 의 예는, 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환되는 탄화수소기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 아실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 카르바모일기, 임의로 치환되는 티오카르바모일기, 임의로 치환되는 술파모일기, 임의로 치환되는 히드록시기, 임의로 치환되는 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환되는 실릴기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소기" ("임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 예는, 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)을 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환되는 탄화수소기" 에서의 상기에서 언급한 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및
8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및
9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로시클릭 기" 의 예는, 하나 이상의 질소 원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 "헤테로시클릭 기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 예는, 상기에서 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)을 임의로 가지는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아실기" 의 예는, "각각이 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각이 임의로 가지는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스피노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스피노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스피노기 (예를 들어, 디메틸포스피노, 디에틸포스피노, 디이소프로필포스피노, 디부틸포스피노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 아미노기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환되는 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬) 아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일) 아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일) 아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐) 아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐) 아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 티오카르바모일기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파모일기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 히드록시기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 히드록시기를 포함한다.
임의로 치환되는 히드록시기의 바람직한 예는 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파닐기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화된 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 실릴기" 의 예는, "각각이 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환되는 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로사이클" 의 예는, 각각이 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 예컨대 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등; 및
8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클, 예컨대 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등; 및
9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티옥산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는, 하나 이상의 질소 원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는, 상기에서 언급한 "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 로서 예시한 것 이외에, 안트라센, 페난트렌, 아세나프틸렌을 포함한다.
화학식 (I) 에서의 각 기호의 정의를 하기에서 상세히 설명한다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 의 예는 탄화수소 고리 및 헤테로사이클을 포함한다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 는, 예를 들어 상기에서 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 추가로 치환된다. 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피페리딘, 아제티딘) 또는 임의로 추가로 치환되는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 7-아자스피로[3.5]노난) 이다. 아제티딘 고리가 특히 바람직하다.
구체적으로, 고리 A 는 바람직하게는
(a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시),
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐),
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및
(e) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 디히드로벤조푸릴))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 아제티딘) 또는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난)) 이다.
고리 A 는 보다 바람직하게는
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 및
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리, 또는
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이다.
고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리이다.
고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는
(a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐)), 및
(V) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시),
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(iv) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐),
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및
(e) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 디히드로벤조푸릴))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 아제티딘, 피롤리딘) 또는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난)) 이다.
이 구현예에 있어서, 고리 A 는 보다 바람직하게는
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 및
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(iv) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기, 및
(V) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리,
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리, 또는
(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피롤리딘 고리이다.
이 구현예에 있어서, 고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), 및
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리, 또는
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이다.
이 구현예에 있어서, 고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환되는 아제티딘 고리이다.
고리 D 는 임의로 추가로 치환되는 고리이다.
고리 D 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 의 예는 탄화수소 고리를 포함한다.
상기 "고리" 는 바람직하게는 C4-5 시클로알칸, 보다 바람직하게는 시클로부탄이다.
고리 D 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 는, 예를 들어 상기에서 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 추가로 치환된다. 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
고리 D 는 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이다.
고리 D 는 보다 바람직하게는 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이다.
n 은 1 또는 2 이다.
n 은 바람직하게는 1 이다.
X 는 -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- 또는 -NR3- 이다.
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이다.
상기 치환기의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다.
X 가 -CR1R2-O- 인 경우, -CR1R2-O- 에서의 탄소 원자는, Ra 및 Rb 가 결합하는 인접한 탄소 원자에 결합하고, -CR1R2-O- 에서의 산소 원자는 카르보닐기의 인접한 탄소 원자에 결합한다.
X 가 -O-CR1R2- 인 경우, -O-CR1R2- 에서의 산소 원자는, Ra 및 Rb 가 결합하는 인접한 탄소 원자에 결합하고, -O-CR1R2- 에서의 탄소 원자는 카르보닐기의 인접한 탄소 원자에 결합한다.
X 는 바람직하게는 -O-, -CR1R2- 또는 -O-CR1R2- 이다.
R1 및 R2 는 바람직하게는 모두 수소 원자이다.
X 는 보다 바람직하게는 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이다.
X 는 더욱 바람직하게는 -O- 이다.
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다.
Ra 및 Rb 는 바람직하게는 모두 수소 원자이다.
고리 D, n, X, Ra 및 Rb 의 조합은,
바람직하게는
고리 D 가 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자이고,
보다 바람직하게는
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
것이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기의 화합물을 포함한다.
[화합물 A-1]
고리 A 가 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피페리딘, 아제티딘) 또는 임의로 추가로 치환되는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 7-아자스피로[3.5]노난)) 이고;
고리 D 가 임의로 추가로 치환되는 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CR1R2- 또는 -O-CR1R2- 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고;
Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기인
화합물 (I).
[화합물 B-1]
고리 A 가
(a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시),
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐),
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및
(e) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 디히드로벤조푸릴))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 아제티딘) 또는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난)) 이고;
고리 D 가 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 C-1]
고리 A 가
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 및
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리, 또는
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이고;
고리 D 가 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 D-1]
고리 A 가
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 E-1]
고리 A 가
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 B-2]
고리 A 가
(a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐)), 및
(V) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시),
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(iv) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐),
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및
(e) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 디히드로벤조푸릴))
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 14-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 아제티딘, 피롤리딘) 또는 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난)) 이고;
고리 D 가 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 C-2]
고리 A 가
(1) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 및
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(iv) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 및
(iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸),
(III) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기, 및
(V) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기, 및
(c) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리,
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리, 또는
(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피롤리딘 고리이고;
고리 D 가 C4-5 시클로알칸 (바람직하게는 시클로부탄) 이고;
n 이 1 또는 2 이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 D-2]
고리 A 가
(1) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 아제티딘 고리,
(2) (a) (i) (I) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 2-플루오로에틸), 및
(III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 아제티디닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐기, 및
(iii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), 및
(b) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피페리딘 고리, 또는
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 페녹시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 E-2]
고리 A 가
(1) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 벤질옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환되는 아제티딘 고리이고;
고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
n 이 1 이고;
X 가 -O- 이고;
Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
화합물 (I).
[화합물 F]
(2s,4s)-2-((3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
[화합물 G]
(2s,4s)-2-((3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
[화합물 H]
(2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
화합물 (I) 의 구체적인 예는 실시예 1 내지 130 의 화합물을 포함한다.
화합물 (I) 이 염인 경우, 염의 예는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 금속염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 및 알루미늄염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다. 이들 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 염의 예는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등과 같은 무기 염, 암모늄염 등을 포함하며, 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다.
화합물 (I) 이 호변 이성질체, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체와 같은 이성질체를 함유하는 경우, 이성질체 중 어느 하나 또는 혼합물은 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 라세미체로부터 분리되는 광학 이성질체는 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 결정 형태로 수득될 수 있다. 단일 결정질 형태 또는 결정질 혼합물은 화합물 (I) 에 포함될 수 있다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공-결정 또는 공-결정 염일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 공-결정 또는 공-결정 염은 실온에서 2 종 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미하며, 이들의 각각은 구조, 융점, 및 융해열, 흡습성, 용해도, 및 안정성과 같은 특유의 물리적 특징을 가진다. 공-결정 또는 공-결정 염은 자체 공지의 공-결정화 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 비-용매화물일 수 있으며, 이들은 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 로 표지되거나 또는 치환되는 화합물은 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 동위 원소로 표지되거나 또는 치환되는 화합물은, 예를 들어 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 에 사용되는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있으며, 의학적 진단 등의 분야에서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기에서 설명한다.
하기의 제조 방법에서의 각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약, 및 수득되는 화합물은 각각 염의 형태일 수 있으며, 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각 단계에서 수득되는 화합물이 유리 형태인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서, 목적으로 하는 염으로 전환될 수 있다. 각 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서, 목적으로 하는 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약이 시판되는 경우에는, 또한 시판품을 직접 사용할 수 있다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 10 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ - 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ - 150 ℃ 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm - 20 atm, 바람직하게는 1 atm - 3 atm 이다.
Biotage 사의 개시 장치 등과 같은 마이크로웨이브 합성 장치가 각 단계에서의 반응에 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 - 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 1 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 시약은 달리 명시하지 않는 한, 기질에 대해서 0.5 당량 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 - 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 용매의 부재하에서, 또는 원료 화합물을 적합한 용매에 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 용매를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화된 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화 탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기에서 언급한 용매는 이의 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
염기가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 염기를 포함한다.
무기 염기: 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화 나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
산 또는 산 촉매가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 산 및 산 촉매를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산: 삼불화 붕소 디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화 아연, 무수 염화 철 등.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3rd Ed." Thieme, 2004 (P.J. Kocienski) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
알코올 등의 히드록시기 및 페놀성 히드록시기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 아세테이트 에스테르 등과 같은 카르복실레이트 에스테르-유형 보호기; 메탄술포네이트 에스테르 등과 같은 술포네이트 에스테르-유형 보호기; tert-부틸카보네이트 등과 같은 카보네이트 에스테르-유형 보호기 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸아세탈 등과 같은 아세탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈-유형 보호기 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸케탈 등과 같은 케탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈-유형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심-유형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존-유형 보호기 등을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르-유형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 티오아세테이트 에스테르, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르-유형 보호기 등을 포함한다.
아미노기, 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트-유형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬 아민-유형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등을 이용함으로써 제거할 수 있다.
환원 반응이 각 단계에서 사용되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 금속 수소화물; 보란 테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합이 환원되는 경우, 팔라듐-탄소, 린들러 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 이용될 수 있다.
산화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 하이드로겐 퍼옥사이드, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등과 같은 퍼옥사이드; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트; 나트륨 퍼요오데이트 등과 같은 퍼요오데이트; 요오도실벤젠 등과 같은 고원자가 요오드 시약; 이산화 망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 함유하는 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬을 함유하는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화 황-피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
라디칼 고리화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소의 존재하에서의 트리에틸보론; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스타난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 요오다이드 등을 포함한다.
위티그 (Wittig) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 포스포늄염을 강염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
회르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스피노아세테이트, 에틸 디에틸포스피노아세테이트 등과 같은 포스피노아세테이트; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 루이스 산과 산 클로라이드의 조합 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합이 시약으로서 사용된다. 대안적으로, 유기 산 또는 무기 산이 또한 루이스 산 대신 사용될 수 있으며, 아세트산 무수물 등과 같은 무수물이 또한 산 클로라이드 대신 사용될 수 있다.
방향족 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 친핵체 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 무기 염기, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 카르보 음이온의 생성을 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
그리나드 (Grignard) 시약이 각 단계에서 사용되는 경우, 사용되는 그리나드 시약의 예는 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴마그네슘 할라이드; 및 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 2 개의 전자 끄는 기를 갖는 활성화된 메틸렌기를 가지는 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트의 아지드화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아지드화 반응의 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 이용된다.
환원적 아미노화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 차 아민 등을 포함한다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 아조디카르복실레이트 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등이 시약으로서 사용된다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아 형성 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드; 무수물, 활성화된 에스테르, 술페이트 등과 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카보네이트 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제가 사용되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응 계에 첨가될 수 있다.
커플링 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리, 요오드화 구리 (I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기가 반응 계에 첨가될 수 있으며, 이의 예는 무기 염기, 금속 알콕시드 등을 포함한다.
티오카르보닐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 전형적으로 오황화 인이 티오카르보닐화제로서 사용된다. 대안적으로, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약 (예를 들어, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등) 이 또한 오황화 인 대신 사용될 수 있다.
볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 반응은 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응 계에 적용시킴으로써 촉진될 수 있다.
히드록시기의 할로겐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산 및 무기 산의 산 할라이드, 구체적으로는, 염소화의 경우, 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 등, 브롬화의 경우, 48 % 브롬화 수소산 등을 포함한다. 또한, 알코올을 트리페닐포스핀 및 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소 등과 반응시킴으로써, 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 상응하는 술포네이트로 전환시키고, 이어서 술포네이트를 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계를 통해, 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 또한 사용될 수 있다.
아르부조프 (Arbuzov) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다.
술포네이트 에스테르화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 술포네이트화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
가수 분해 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. tert-부틸 에스테르의 산 가수 분해 반응의 경우, 부-생성되는 tert-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등이 첨가될 수 있다.
탈수 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
알킬화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 염기의 예는 탄산 칼륨, 인산 삼칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화 나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬 등을 포함한다.
데옥소플루오르화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 플루오르화제의 예는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, 디에틸아미노황 트리플루오라이드, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐황 트리플루오라이드, N,N-디에틸-S,S-디플루오로술피리미늄 테트라플루오로보레이트, 디플루오로-4-모르폴리닐술포늄 테트라플루오로보레이트 등을 포함한다.
고리 A 로서의 화합물 (7), (12), (18), (23), (28a) 또는 (28b) 로 나타내는 구조를 말하는 화합물 (I) 은, 하기에서 설명하는 제조 방법 A 내지 E 에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 중의 화학식에서의 각 기호는 달리 명시하지 않는 한, 상기에서 정의한 바와 같다. 화학식에 있어서, m 및 k 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이다. R4 내지 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸 등) 이다. R9 및 R10 은 각각 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸 등) 이다. 고리 E, F, G, H, J, L, W, Y, Z1 및 Z2 는 각각 임의로 추가로 치환되는 고리이다. P1 내지 P5 는 각각 "아미노기에 대한 보호기" 이다. "아미노기에 대한 보호기" 의 예는, 아미노기에 대해 상기에서 언급한 보호기로서 예시한 것 이외에, tert-부톡시카르보닐기 등을 포함한다. LG1 내지 LG5 는 각각 "이탈기" 이다. "이탈기" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 [예를 들어, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸 등), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등) 및 니트로기 등에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C6-14 아릴술포닐옥시기, 및 이의 구체적인 예는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등을 포함한다] 등을 포함한다.
R4 - R8 및 고리 E, G, H, J, L, W, Y, Z1 및 Z2 는 고리 A 의 부분 구조이며, 따라서 각각의 부분 구조의 정의는 전체로서의 고리 A 의 정의를 벗어나지 않는다. 다시 말하면, 화합물 (7), (12), (18), (23), (28a) 및 (28b) 는 고리 A 의 범위에 포함된다.
[제조 방법 A]
화합물 (I) 은 화합물 (2) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00014
[제조 방법 B]
화합물 (I) 은 또한 화합물 (9) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00015
[제조 방법 C]
화합물 (I) 은 또한 화합물 (13) 으로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00016
[제조 방법 D]
화합물 (I) 은 또한 화합물 (19) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00017
[제조 방법 E]
화합물 (I) 은 또한 화합물 (24) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00018
각각의 제조 방법에서 사용되는 카르복실산 (8) 은 화합물 (29) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00019
화합물 (30) 은 화합물 (29) 를 옥심화 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 옥심화제의 예는 히드록실아민, 히드록실아민 하이드로클로라이드 등을 포함한다. 또한, 염기가 반응 계에 첨가될 수 있으며, 염기의 예는 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 화합물 (32) 는 화합물 (31) 을 염기의 존재하에서 알돌 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 친전자체의 예는 포르말린, 아세트알데히드 등을 포함하며, 염기의 예는 트리에틸아민 등을 포함한다. 화합물 (34) 는 화합물 (33) 을 염기의 존재하에서 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 고리화제의 예는 트리포스겐, 클로로아세틸 클로라이드 등을 포함하며, 염기의 예는 트리에틸아민 등을 포함한다.
각각의 제조 방법에서 사용되는 카르복실산 (8) 은 또한 화합물 (31) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112018104531478-pct00020
화합물 (37) 은 화합물 (35) 를 환원 반응에 적용시킨 후, 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제의 예는 나트륨 보로하이드라이드와 염화 니켈 (II) 6수화물의 조합; 수소 분위기 하에서의 라니 니켈 등을 포함한다. 고리화 반응은 염기의 존재하에서 진행된다. 염기의 예는 탄산 칼륨 등을 포함한다.
화합물 (I) 에 대한 출발 화합물 및/또는 제조 중간체는 염을 형성할 수 있다. 반응이 수행될 수 있는 한, 염은 특별히 한정되지 않지만, 이의 예는 화합물 (I) 등에 의해 임의로 형성되는 염과 유사한 것 등을 포함한다.
화합물 (I) 의 기하 이성질체 (configurational isomer) (E, Z 형태) 에 대해서, 이들은 이성질체화가 일어날 때, 예를 들어 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단에 따라서 단리 및 정제하여, 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 상응하는 순수한 이성질체는 또한 Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 251 to 253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 273 to 274 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 가열, 산 촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 촉매, 광 조사, 강염기 촉매 등을 사용하여, 이중 결합을 이성질체화시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (I) 은 치환기의 종류에 따라 입체 이성질체를 함유하며, 각각의 입체 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
화합물 (I) 은 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.
원하는 경우, 화합물 (I) 은 탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응, 할로겐화 반응, 치환기 교환 반응, 커플링 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 그리나드 반응 및 데옥소플루오르화 반응을 단독으로 또는 이의 2 종 이상을 조합하여 수행함으로써 합성할 수 있다.
목적으로 하는 생성물이 상기에서 언급한 반응에 의해 유리 형태로서 수득되는 경우, 이것은 통상적인 방법에 따라서 염으로 전환될 수 있거나, 또는 목적으로 하는 생성물이 염으로서 수득되는 경우, 이것은 통상적인 방법에 따라서 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 이와 같이 수득되는 화합물 (I) 은 또한 상 전이, 농축, 용매 추출, 증류, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 이 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 형태 이성질체 등을 함유하는 경우, 각각은 원하는 경우, 상기에서 언급한 분리 및 정제 방법에 따라서 단리할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 이 라세미인 경우, d-형태 및 l-형태는 통상적인 광학 분할에 따라서 단리할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물 (I), 이를 위한 다른 반응 중간체 및 이의 출발 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 (분취 HPLC), 중압 분취 액체 크로마토그래피 (중압 분취 LC) 등에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 의 염은 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 염기성 화합물인 경우, 이것은 무기 산 또는 유기 산을 첨가함으로써 제조할 수 있으며, 또는 화합물 (I) 이 산성 화합물인 경우, 이것은 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 각각의 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되며, 이들 이성질체는 원하는 경우, 자체 공지의 방법에 따라서, 광학 분할에 적용될 수 있거나, 또는 각각 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 형태 이성질체 등을 함유하는 경우, 각각은 원하는 경우, 상기에서 언급한 분리 및 정제 방법에 따라서 단리할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 이 라세미인 경우, S-형태 및 R-형태는 통상적인 광학 분할에 따라서 단리할 수 있다.
화합물 (I) 이 입체 이성질체를 함유하는 경우, 각각의 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
r 및 s 는 비대칭 중심에 기초한 R 및 S 입체 배치를 의미하는 것이 아니라, IUPAC 명명법에 의해 정의되는 의사 비대칭 중심에 기초한 입체 배치를 의미한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 질환의 예방 또는 치료제로서, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 유용할 것으로 기대된다:
(1) 정신 질환 [예를 들어, 우울증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 기분 부전 장애, 정서 장애 (계절성 정동 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스성 장애, 우울 증상, 조증, 불안, 전반성 불안 장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회성 불안 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 정신 분열증 (예를 들어, 양성 증상, 음성 증상, 인지 장애), 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 공포성 장애, 뇌전증, 불안 장애, 불안, 불안 정신 상태, 정서 이상, 감정 순환 기질, 신경 과민증, 실신, 취약, 낮은 성 충동, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 정신병성 주요 우울증, 난치성 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 우울 장애, 강경증, 파과형 정신 분열증, 편집형 정신 분열증],
(2) 신경 변성 질환 [예를 들어, 알츠하이머 병, 알츠하이머형 노인성 인지증, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성 뇌 경색성 인지증, 전두측두 인지증, 파킨슨형 인지증, 진행성 핵상 마비, 픽 증후군, 니에만-픽 증후군, 피질 기저핵 변성증, 다운 병, 혈관성 인지증, 뇌염 후 파킨슨증, 레비소체 인지증, HIV 인지증, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동 신경원성 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥 병 또는 프리온 질환, 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증, 시신경 척수염 (NMO), 수술 후 인지 기능 장애 (POCD), 수술 후 섬망 (POD), 섬망],
(3) 가령성 인지 기억 장애 [예를 들어, 가령성 기억 장애, 노인성 인지증],
(4) 수면 장애 [예를 들어, 내재인성 수면 장애 (예를 들어, 정신 생리성 불면 등), 외재인성 수면 장애, 24 시간 리듬 장애 (예를 들어, 시간 대역 변화 증후군 (시차 병), 교대 근무 수면 장애, 불규칙형 수면-각성 패턴, 수면상 후퇴 증후군, 수면상 전진 증후군, 비-24 시간 수면-각성 등), 수면시 수반증, 내과 또는 정신과 장애 (예를 들어, 만성 폐색성 폐 질환, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 뇌혈관성 인지증, 정신 분열증, 우울증, 불안 신경증) 에 수반하는 수면 장애, 스트레스성 불면증, 불면증, 불면성 신경증, 수면시 무호흡 증후군],
(5) 마취약, 외상성 질환, 또는 신경 변성 질환 등에서 기인하는 호흡 억제,
(6) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 신경성 식욕 부진, 섭식 장애, 신경성 무식욕증, 과식증, 다른 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 편집증, 알코올 선호성, 알코올 이탈, 알코올성 정신병, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조증, 알코올-의존성 정신 장애, 알코올성 정신 이상, 약물 선호, 약물 공포증, 약물광, 약물 이탈, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경 병증, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르 병, 자율 신경 운동 실조증, 탈모증, 녹내장, 고혈압, 심장병, 빈맥, 울혈성 심부전, 과호흡, 기관지 천식, 무호흡, 영아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기 질환, 발기 부전, 갱년기 장애, 불임, 신생물 (예를 들어, 암, 간 신생물, 결장 신생물, 유방 신생물, 전립선 신생물, 신경 모세포종, 골 신생물, 구강 신생물, 비만 세포종, 담관암종, 루이스 폐암종 등), HIV 감염에 의한 면역 결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역 결핍 증후군, 뇌 척수막염, 말단 비대증, 실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 스트레스성 위장 장애, 스트레스성 구토, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 류마티스 관절염, 골관절염, 기능성 소화 불량, 통각 과민, 인슐린 저항성, 권투 선수 인지증, 구역, 구토, 신생물 전이, 뇌 손상, 발작, 체중 변화, 체중 증가, 체중 감소, 대장염, 대주, 저체온증, 지방 간, 아테롬성 동맥 경화증, 감염, 근육 경직, 고혈압, 뇌졸증, 유아기의 악성 이행성 부분 발작, 진성 당뇨병, 2 형 진성 당뇨병, 이상 지질혈증, 내장 비만, 안구 저혈압, 식욕 부진, 섬유증, 심근 경색, 악액질, 유발 정신병성 장애, 운동 실조증, AIDS 낭비 증후군, 간경변성 심근 병증, 요독증성 소양증, 신경 행동 증상, 결막 간질성 신염 및 포도막염 증후군, 간질성 방광염, 색소성 망막염, 자가 면역 질환, 관상 동맥 질환, 아스피린 유발성 천식, 혈소판 저장 풀 결핍, 당뇨병성 태아증, 아르투스 (Arthus) 형 두드러기, 천식, 독성 오일 증후군, 이염 등,
(7) 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 말초 신경병증과 관련된 통증, 중추 통증, 섬유 근육통, 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐색성 통증성 위기, 다발성 경화증-매개된 경련 또는 통증, 기능적 가슴 통증, 복합 부위 통증 증후군 등),
(8) 편두통,
(9) 뇌 부종,
(10) 뇌 허혈, 허혈 등.
본 발명의 화합물은 우수한 MAGL 저해 작용을 갖기 때문에, 상기에서 언급한 질환에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과가 기대될 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 MAGL 저해 작용을 갖기 때문에, 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등, 특히 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과가 기대될 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는, 생체 내에서의 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따라서 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수 분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그는, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화에 적용시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화 등에 적용시킴으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화에 적용시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용시킴으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화 등에 적용시킴으로써 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 임의의 이들 화합물은 화합물 (I) 로부터 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그는, Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990) 에 기재된 바와 같은, 생리학적 조건하에서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 체내 동태 (예를 들어, 혈중 약물 반감기, 뇌내 이행성, 대사 안정성) 가 우수하며, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호 작용, 암원성 등의 점에서, 의약으로서 보다 우수하다) 을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 직접 의약으로서, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 등과 혼합된 약학 조성물로서 사용되며, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 양 및 거위) 에게 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여된다. "비경구" 의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양 내부 투여, 종양의 부근에의 투여, 및 병변에 대한 직접 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 경로, 증상 등에 따라 다르지만, 예를 들어 화합물을 알츠하이머 병 환자 (성인, 체중 40 - 80 ㎏, 예를 들어 60 ㎏) 에게 경구 투여하는 경우, 이것은, 예를 들어 0.001 - 1000 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.01 - 100 ㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 - 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 이 양은 1 일 1 내지 3 회 나눠서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지의 방법 (예를 들어, 일본 약전 등에 기재된 방법) 에 따라서, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정, 부칼정 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로 캡슐제), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막 첩부 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적 주입제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부 제제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여, 및 병변에의 투여) 으로 안전하게 투여될 수 있다.
상기에서 언급한 "약학적으로 허용 가능한 담체" 로서는, 제제 소재 (출발 물질) 로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 고형 제제에 대해서는, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용되며, 액상 제제에 대해서는, 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용된다. 또한, 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제가 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다. 현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 다르지만, 이것은 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해서, 일반적으로 0.01 - 100 % (w/w), 바람직하게는 0.1 - 95 % (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 (이하, 병용 약물로 약칭한다) 과 조합으로 사용될 수 있다.
병용 약물의 예는 하기의 것을 포함한다: 벤조디아제핀 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-유형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 클로미프라민 하이드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 파록세틴 하이드로클로라이드, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 하이드로클로라이드, 둘록세틴 하이드로클로라이드, 데스벤라팍신 하이드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 노르아드레날린-도파민 재흡수 저해제 (부프로피온 하이드로클로라이드 등), 미르타자핀, 트라조돈 하이드로클로라이드, 네파조돈 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 세팁틸린 말레에이트, 5-HT1A 작용제 (부스피론 하이드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 하이드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 등), 심장 비-선택적 β 저해제 (프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (히드록시진 하이드로클로라이드 등), 정신 분열증 치료약 (클로르프로마진, 할로페리돌, 술피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 플루페나진 하이드로클로라이드, 올란자핀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 다른 항불안약 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (MK-869, 사레두탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 작용하는 의약, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 하이드로클로라이드 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 하이드로클로라이드 등), N-유형 칼슘 채널 저해제, 탄산 탈수소효소 II 저해제, NMDA 글리신 부위 작용제, NMDA 길항제 (메만틴 등), 말초성 벤조디아제핀 수용체 작용제, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라아제 저해제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 작용제, 우리딘, 니코틴산 수용체 작용제, 티로이드 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해제 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제, COMT 저해제 (엔타카폰 등), 양극성 장애 치료약 (탄산 리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리긴, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제 (리모나반트 등), FAAH 저해제, 나트륨 채널 저해제, 항-ADHD 약 (메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 메탐페타민 하이드로클로라이드 등), 대주 치료약, 자폐증 치료약, 만성 피로 증후군 치료약, 경련 치료약, 섬유 근육통 증후군 치료약, 두통 치료약, 불면증 치료약 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연을 위한 치료약, 중증 근무력증 치료약, 뇌 경색 치료약, 조증 치료약, 과면증 치료약, 통증 치료약, 기분 부전증 치료약, 자율 신경 운동 실조증 치료약, 남성 및 여성의 성 기능 장애 치료약, 편두통 치료약, 병적 도박 치료약, 하지 불안 증후군 치료약, 물질 중독 치료약, 알코올 관련 증후군 치료약, 과민성 장 증후군 치료약, 알츠하이머 병 치료약 (도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 등), 파킨슨 병 치료약 (레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 아포모르핀, 카베르골린, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 프로메타진, 페르골리드 등), 헌팅턴 병 치료약 (클로르프로마진 하이드로클로라이드, 할로페리돌, 레세르핀 등), ALS 치료약 (릴루졸 등, 신경 영양 인자 등), 다발성 경화증 치료약 (핀골리모드, 인터페론 베타 1b, 나탈리주맙 등과 같은 분자 표적 약물 등), 항뇌전증약 (페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 조니사미드, 나트륨 발프로에이트, 에토숙시미드, 디아제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 가바펜틴, 토피라메이트, 라모트리긴, 레베티라세탐, 스티리펜톨, 루피나미드 등), 콜레스테롤 저하약과 같은 지질 이상증 치료약 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 나트륨, 아트로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 신테타아제 저해제), 이상 행동 치료약 또는 인지증에 의한 방랑벽의 억제약 (진정제, 항불안약 등), 세포사멸 저해제, 항비만약, 당뇨병 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 류마티즘 치료약 (DMARD), 항암제, 부갑상선 치료약 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비-스테로이드계 항-염증약 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 약물 등.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여에 비해서, 투여량을 감소시킬 수 있다,
(2) 환자의 상태 (경증, 중증의 경우 등) 에 따라서, 본 발명의 화합물과 조합되는 약물을 선택할 수 있다,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 길게 설정할 수 있다,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 지속적인 치료 효과를 도모할 수 있다,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물 등을 조합함으로써, 상승 효과를 수득할 수 있다.
이하에서, 조합으로 사용되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 "본 발명의 병용제" 라고 한다.
본 발명의 병용제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이의 약학 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라서 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 병용 약물의 투여 방식은 특별히 한정되지 않으며, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하면 충분하다. 이러한 투여 방식의 예는 하기의 방법을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 별도로 제조한 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 별도로 제조한 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, (4) 별도로 제조한 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 별도로 제조한 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로 투여, 또는 이의 역순으로 투여) 등.
본 발명의 병용제는 낮은 독성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는(및) 상기에서 언급한 병용 약물은 공지의 방법에 따라서, 약리학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써, 정제 (당의정 및 필름 코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제를 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등과 같은 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이들 조성물은 경구적 또는 비-경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 으로 안전하게 투여될 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하, 또는 흡입 투여에 의해, 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 병용제의 제조에 사용 가능한 약리학적으로 허용 가능한 담체의 예로서는, 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 언급될 수 있다. 고형 제제에서는, 예를 들어 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제가 사용될 수 있다. 액상 제제에서는, 예를 들어 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 적절한 양의 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 적절히 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서, 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서, 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서, 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 제제로 별도로 제형화하는 경우, 이의 함량은 상기와 유사하다.
실시예
본 발명을 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 하기에서 상세히 설명하지만, 이들은 제한적인 것으로 해석해서는 안되며, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변경될 수 있다.
하기의 실시예에 있어서, "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 나타낸 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다. % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 은 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다.
용출 용매의 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다.
실시예에서는, 하기의 약어가 사용된다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소클로로포름
DMSO-d6: 중수소디메틸 술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석계
ESI: 전자 분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
ADDP: 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HOBt-H2O: 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물
IPA: 2-프로판올
IPE: 디이소프로필 에테르
p-TsOH-H2O: p-톨루엔술폰산 1수화물
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
1H NMR 은 푸리에-변환 (Fourier-transform) 형 NMR 로 측정하였다. 분석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등이 사용되었다. 히드록시기, 아미노기 등과 같은 매우 완만한 프로톤을 갖는 피크는 기재하지 않는다.
MS 는 LC/MS 로 측정하였다. 이온화 방법으로서는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실제 측정된 값 (found) 을 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등) 가 관측된다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거 후의 피크가 단편 이온으로서 관측될 수 있다. 히드록시기를 갖는 화합물의 경우, H2O 의 제거 후의 피크가 단편 이온으로서 관측될 수 있다. 염의 경우, 유리 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 일반적으로 관측된다.
선광도 ([α]D) 에서의 샘플 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석값 (Anal.) 은 계산된 값 (Calcd) 및 실제 측정된 값 (Found) 으로서 기재하였다.
분말 X-선 회절 패턴은 Rigaku Ultima IV 의 Cu-Kα 특징적 X-선을 사용하여 측정하였으며, 특징적인 피크를 기재하였다.
실시예 1
(2s,4r)-2-((4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g), 2-클로로-4-플루오로페놀 (1.49 mL) 및 트리-n-부틸포스핀 (3.47 mL) 의 THF (50 mL) 용액에, ADDP (3.52 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔/NH 실리카 겔의 패드를 통과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.81 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00021
B) 4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.81 g) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 용액에, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (22.2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.09 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00022
C) 에틸 3-(히드록시이미노)시클로부탄카르복실레이트
에틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (25.6 g), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (15.0 g), 나트륨 아세테이트 (17.7 g) 및 에탄올 (200 mL) 의 혼합물을 18 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (25.1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00023
D) 에틸 3-니트로시클로부탄카르복실레이트
에틸 3-(히드록시이미노)시클로부탄카르복실레이트 (5.00 g), 인산수소 이나트륨 (45.2 g), 과산화 수소 요소 (8.98 g) 및 아세토니트릴 (60 mL) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 무수물 (27.0 mL) 의 아세토니트릴 (40 mL) 용액을 80 ℃ 에서 20 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.8 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.38 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00024
E) 에틸 트랜스-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로시클로부탄카르복실레이트
에틸 3-니트로시클로부탄카르복실레이트 (0.560 g) 및 메틸 아크릴레이트 (0.349 mL) 의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.242 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 간 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 수용액으로 켄칭 (quench) 시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.180 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00025
F) (2s,4r)-2-((4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
에틸 트랜스-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로시클로부탄카르복실레이트 (0.195 g), 염화 니켈 (II) 6수화물 (0.179 g) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.142 g) 를 -10 ℃ 에서 3 회로 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 반응을 탄산 칼륨 수용액 (0.416 g/1 mL) 으로 0 ℃ 에서 켄칭시켰다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 hr 동안, 및 이어서 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 THF (2 mL)/메탄올 (2 mL)/물 (1 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에, 2 M 수산화 나트륨 수용액 (0.752 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 6 M 염산으로 산성화시키고 (pH 4), 감압하에서 농축시켜, 미정제 카르복실산을 수득하였다.
수득된 카르복실산, 4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.210 g), HOBt-H2O (0.138 g), EDCI (0.173 g), DIPEA (0.654 mL) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, NH 실리카 겔의 패드를 통과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트/IPA/헵탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (0.165 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00026
실시예 4
(2s,4s)-2-((4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (광학 이성질체)
A) tert-부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트
3-옥소시클로부탄카르복실산 (250 g) 의 THF (1.5 L) 용액에, tert-부탄올 (228 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (148 g) 을 실온에서 첨가하고, 이것에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (497 g) 의 THF (0.5 L) 용액을 30 min 에 걸쳐 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 1 M 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 희석시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (250 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00027
B) tert-부틸 3-(히드록시이미노)시클로부탄카르복실레이트
tert-부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (500 g) 의 에탄올 (9 L) 용액에, 나트륨 아세테이트 (976 g) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (409 g) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (500 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00028
C) (1s,3s)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-니트로시클로부탄카르복실레이트
과산화 수소 요소 (305 g) 와 아세토니트릴 (2 L) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 무수물 (454 mL) 의 아세토니트릴 (1 L) 용액을 -10 ℃ 에서 1 hr 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, tert-부틸 3-(히드록시이미노)시클로부탄카르복실레이트 (200 g) 및 인산수소 이나트륨 (1080 g) 의 아세토니트릴 (2 L) 용액에 80 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 적하하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, tert-부틸 3-니트로시클로부탄카르복실레이트 (140 g) 를 수득하였다.
수득된 tert-부틸 3-니트로시클로부탄카르복실레이트 (300 g) 의 아세토니트릴 (4 L) 용액에, 포름알데히드 (37 % 수용액, 243 mL) 를 실온에서 첨가하고, 이것에 TEA (211 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물 (180 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00029
D) (1s,3s)-tert-부틸 3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트
(1s,3s)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-니트로시클로부탄카르복실레이트 (210 g), 라니 니켈 (20.0 g) 및 IPA (2 L) 의 혼합물을 70 ℃, 50 bar 에서 3 hr 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 세정하여, 표제 화합물 (150 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00030
E) (2s,4s)-tert-부틸 6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
(1s,3s)-tert-부틸 3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (120 g) 의 THF (3.0 L) 용액에, TEA (177 mL) 를 실온에서 첨가한 후, 트리포스겐 (62.0 g) 의 THF (0.5 L) 용액을 -10 ℃ 에서 적하하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물 (110 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00031
F) (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산
(2s,4s)-tert-부틸 6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (110 g) 에, 0 ℃ 에서 미리 냉각시킨 트리플루오로아세트산 (1 L) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 3 회 공비 혼합하였다. 잔류물을n-펜탄 중에서 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (76.0 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00032
G) tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드 (23.1 g), 요오드 (10 ㎎), 마그네슘 (4.81 g) 및 디에틸 에테르 (150 mL) 의 혼합물을, 요오드의 색이 사라질 때까지 환류하에서 가열하고, 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 4-아세틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9.78 g) 의 디에틸 에테르 (30 mL) 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득된 잔류물, 팔라듐 아세테이트 (0.406 g), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.13 g), 탄산 칼륨 (8.33 g) 및 톨루엔 (100 mL) 의 탈기 혼합물을 24 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NH 실리카 겔 쇼트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.63 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00033
H) 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.60 g) 의 메탄올 (50 mL) 용액에, 2 N 염화 수소-메탄올 용액 (98 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 표제 화합물 (5.02 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00034
I) 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘
4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (3.00 g) 의 THF (30 mL) 현탁액에, 2 M 수산화 나트륨 수용액 (6.62 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, NH 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (2.35 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00035
J) 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 (광학 이성질체)
4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘의 라세미체 (3.40 g) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (상품명), 50 ㎜ I.D. × 500 ㎜ L, Daicel Chemical Industries 제, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 850/150/1) 로 분리 (resolve) 하여, 보다 긴 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (1.45 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00036
K) (2s,4s)-2-((4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (광학 이성질체)
(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (43 ㎎), 4-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 (광학 이성질체) (59.1 ㎎), HOBt-H2O (46.2 ㎎), EDCI (57.8 ㎎), DIPEA (0.158 mL) 및 DMF (1.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트/IPA 로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/IPA/헵탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (57 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00037
실시예 49
(2s,4s)-2-((4-((2-클로로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 4-((4-브로모-2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
60 % 수소화 나트륨 (0.223 g) 의 DMA (10 mL) 현탁액에, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 (0.679 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.78 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00038
B) tert-부틸 4-((2-클로로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-((4-브로모-2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (665 ㎎), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (238 ㎎), 탄산 칼륨 (908 ㎎) 및 L-프롤린 (76 ㎎) 의 DMSO (5 mL) 용액에, 요오드화 구리 (I) (62.6 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에서 2 hr 동안 120 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (248 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00039
C) (2s,4s)-2-((4-((2-클로로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
tert-부틸 4-((2-클로로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (248 ㎎) 와 트리플루오로아세트산 (2 mL) 의 혼합물을 염화 칼슘 튜브를 사용하여, 건조 분위기하에서 30 min 간 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물, (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (106 ㎎), HATU (354 ㎎), TEA (0.864 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, DMSO/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (191 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00040
실시예 51
(2s,4s)-2-((4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 4-(히드록시디페닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (10.0 g), TEA (6.76 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸디카보네이트 (9.46 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 가열된 에틸 아세테이트/헵탄으로 분쇄하여, 표제 화합물 (13.1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00041
B) tert-부틸 4-(플루오로디페닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시디페닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g) 의 톨루엔 (50 mL) 현탁액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (3.26 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.80 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00042
C) tert-부틸 4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(플루오로디페닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.69 g) 의 톨루엔 (15 mL) 용액에, 트리메틸알루미늄 (1.8 M 톨루엔 용액, 5.08 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 및 로셸 (Rochelle) 염 수용액으로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (565 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00043
D) 4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (560 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (7 mL) 용액에, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (3.83 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (411 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00044
E) (2s,4s)-2-((4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (198 ㎎), 4-(1,1-디페닐에틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (350 ㎎), HOBt-H2O (213 ㎎), EDCI (267 ㎎), DIPEA (0.727 mL) 및 DMF (7 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 가열된 에탄올/물로 분쇄하여, 표제 화합물 (423 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00045
실시예 57
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (광학 이성질체)
A) 4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘
tert-부틸 4-(1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.82 g), 2,3,6-트리플루오로페놀 (0.877 g), 탄산 세슘 (5.79 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 이것에, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.800 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00046
B) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘 (167 ㎎), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (110 ㎎), EDCI (185 ㎎), HOBt (104 ㎎), TEA (0.448 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (188 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00047
C) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (광학 이성질체)
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-트리플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 라세미체 (800 ㎎) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (상품명), 50 ㎜ I.D. × 500 ㎜L, Daicel Chemical Industries 제, 이동상: 헥산/에탄올 = 350/650) 로 분리하고, 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (394 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00048
실시예 58
(2s,4s)-2-((4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 4-((2-브로모-5-플루오로페닐)아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트
마그네슘 (0.134 g), 요오드 (0.019 g) 및 디에틸 에테르 (15 mL) 의 혼합물에, 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.18 g) 의 디에틸 에테르 (15 mL) 용액을, 격렬히 교반하고 내부 온도를 25 내지 28 ℃ 에서 유지하면서, 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 추가로 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이것에, tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g) 의 디에틸 에테르 (15 mL) 용액을 0 ℃ 에서 서서히 적하하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.977 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00049
B) tert-부틸 4-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-브로모-5-플루오로페닐)아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (977 ㎎), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.397 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 0.244 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 이것에, 추가의 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.397 mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 2.44 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (245 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00050
C) tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (245 ㎎), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (64.9 ㎎), 탄산 칼륨 (216 ㎎) 및 톨루엔 (15 mL) 의 혼합물에, 팔라듐 아세테이트 (23.4 ㎎) 를 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 3 일 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (50.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00051
D) (2s,4s)-2-((4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 ㎎) 를 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 에 실온에서 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 이것에, (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (22.0 ㎎), HOBt-H2O (23.6 ㎎), EDCI (29.5 ㎎) 및 DIPEA (0.081 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (42.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00052
실시예 62
(2s,4s)-2-((2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]논-7-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) 벤질 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
2-클로로-4-플루오로페놀 (0.456 g) 및 벤질 2-((메틸술포닐)옥시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (1 g) 의 DMA (20 mL) 용액에, 탄산 칼륨 (0.587 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (806 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00053
B) 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드
벤질 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (806 ㎎) 및 티오아니솔 (1 mL) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (9 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이것에 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.998 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여, 표제 화합물 (400 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00054
C) (2s,4s)-2-((2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]논-7-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (55.9 ㎎), 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드 (100 ㎎), HOBt-H2O (60.0 ㎎), EDCI (75 ㎎), DIPEA (0.205 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 표제 화합물 (105 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00055
실시예 64
(2s,4s)-2-((4-((2-플루오로-4-(2-플루오로에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) 메틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트
2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트산 (2.2 g), 진한 황산 (3 mL) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물을 2 일 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (2.31 g) 을 수득하였다.
MS: [M-H]- 182.9.
B) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.46 g), 메틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트 (2.31 g) 및 트리-n-부틸포스핀 (3.41 mL) 의 THF (50 mL) 용액에, ADDP (3.45 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.51 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00056
C) 2-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산
tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1000 ㎎), 2 M 수산화 나트륨 수용액 (2.62 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M 염산으로 0 ℃ 에서 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (885 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00057
D) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
2-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산 (885 ㎎), 보란-THF 착물 (1 M THF 용액, 5.06 mL) 및 THF (20 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응을 1 M 염산으로 켄칭시키고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. THF 를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (734 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00058
E) (2s,4s)-2-((4-((2-플루오로-4-(2-플루오로에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (684 ㎎) 의 아세토니트릴 (20 mL) 용액에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.772 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 염화 칼슘 튜브를 사용하여, 건조 분위기하에서 1 hr 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득된 잔류물과 트리플루오로아세트산 (10 mL) 의 혼합물을 염화 칼슘 튜브를 사용하여, 건조 분위기하에서 30 min 간 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물, TEA (1.35 mL) 및 (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (331 ㎎) 의 DMF (10 mL) 용액에, HATU (883 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 염화 칼슘 튜브를 사용하여, 건조 분위기하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (90 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00059
실시예 95
(2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) (3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.97 g) 의 THF (29.2 mL) 용액을 아르곤 분위기하에서 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 보란-THF 착물 (1 M THF 용액, 17.6 mL) 을 0 ℃ 에서 10 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 hr 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔/NH 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.84 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00060
B) 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트
(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.84 g) 및 TEA (2.82 mL) 의 THF (30.7 mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.43 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (2.53 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00061
C) tert-부틸 3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.45 g) 의 DMF (15.7 mL) 용액에, 60 % 수소화 나트륨 (0.402 g) 을 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에, 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트 (2.53 g) 의 DMF (5.23 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.66 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00062
D) 3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 토실레이트
tert-부틸 3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (340 ㎎) 및 p-TsOH-H2O (194 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (4.65 mL) 용액을 2 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (351 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00063
E) (2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
3-((3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 토실레이트 (351 ㎎), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (137 ㎎), EDCI (169 ㎎), HOBt-H2O (135 ㎎), DIPEA (0.42 mL) 및 DMF (2.67 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, NH 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE/에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (149 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00064
실시예 112
(2s,4s)-2-((4-((2-클로로-4-플루오로페닐)(디플루오로)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
2-클로로-4-플루오로요오도벤젠 (11.6 g) 의 THF (80 mL) 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화 리튬 착물 (1.3 M THF 용액, 34.8 mL) 을 -78 ℃ 에서 20 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 -15 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 이 혼합물에, tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.16 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 hr 동안 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 수용액으로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.41 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00065
B) tert-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.95 g) 의 톨루엔 (6 mL) 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (15.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응을 탄산수소 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, NH 실리카 겔/실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.63 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00066
C) 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.63 g) 의 에틸 아세테이트 (8 mL) 용액에, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (11.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (1.18 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00067
D) (2s,4s)-2-((4-((2-클로로-4-플루오로페닐)(디플루오로)메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
(2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (0.570 g), 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.00 g), HOBt-H2O (0.612 g), EDCI (0.766 g), DIPEA (2.09 mL) 및 DMF (7 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트/IPA 로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, NH 실리카 겔/실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/헵탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (0.920 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00068
실시예 97
(2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) tert-부틸 3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
3-클로로-4-메틸벤조산 (1.50 g) 의 THF (29 mL) 용액에, 보란-THF 착물 (1 M THF 용액, 17.6 mL) 을 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 10 min 에 걸쳐 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 0 ℃ 에서 켄칭시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 및 NH 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 미정제 (3-클로로-4-메틸페닐)메탄올 (1.39 g) 을 수득하였다.
수득된 (3-클로로-4-메틸페닐)메탄올 (1.39 g) 및 TEA (2.72 mL) 의 THF (30 mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.37 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 미정제 3-클로로-4-메틸벤질 메탄술포네이트 (2.23 g) 를 수득하였다.
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.40 g) 의 DMF (15 mL) 용액에, 수소화 나트륨 (60 %, 387 ㎎) 을 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에, 상기에서 수득된 미정제 3-클로로-4-메틸벤질 메탄술포네이트 (2.08 g) 의 DMF (5.0 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.12 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00069
B) 3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.12 g) 및 p-TsOH-H2O (1.42 g) 의 에틸 아세테이트 (34 mL) 용액을 2 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (2.32 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00070
C) (2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트 (400 ㎎), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (196 ㎎) 및 HOBt-H2O (183 ㎎) 의 DMF (5.0 mL) 용액에, EDCI (260 ㎎) 및 TEA (0.218 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M 염산, 10 % 탄산 칼륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용액을 NH 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (290 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00071
mp 118 ℃
분말 X-선 결정 회절 패턴 (회절각 2θ): 5.3°, 10.6°, 15.5°, 16.5°, 17.9°, 18.3°, 21.3°, 22.0°, 22.9°
실시예 6
(2s,4s)-2-((3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.00 g) 및 4-메틸모르폴린 (1.59 mL) 의 THF (20 mL) 용액에, 클로로에틸 포르메이트 (1.20 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.27 g) 의 물 (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.26 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00072
B) 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트
(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.26 g) 및 TEA (1.09 mL) 의 THF (30 mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.553 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.77 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00073
C) tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.12 g) 의 DMF (20 mL) 용액에, 수소화 나트륨 (60 %, 311 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트 (1.77 g) 의 DMF (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.73 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00074
D) 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.73 g), p-TsOH-H2O (1.04 g) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 의 혼합물을 1.5 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (1.93 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00075
E) (2s,4s)-2-((3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트 (1.00 g), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (406 ㎎), HOBt-H2O (436 ㎎), EDCI (546 ㎎) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에, TEA (1.32 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (498 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00076
mp 157 ℃
분말 X-선 결정 회절 패턴 (회절각 2θ): 4.8°, 14.5°, 16.6°, 17.4°, 19.9°, 22.6°, 26.0°, 26.5°
실시예 93
(2s,4s)-2-((3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
A) 1-(브로모메틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠
2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (879 ㎎) 의 THF (7.0 mL) 용액에, 보란-THF 착물 (1 M THF 용액, 10.8 mL) 을 0 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 반응을 메탄올로 켄칭시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 염수와 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 미정제 (2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (895 ㎎) 을 수득하였다.
(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (865 ㎎) 의 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 용액에, 삼브롬화 인 (0.257 mL) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응을 빙수로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 및 NH 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (932 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00077
B) tert-부틸 3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (633 ㎎) 의 DMF (9.0 mL) 용액에, 수소화 나트륨 (60 %, 190 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 1-(브로모메틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (924 ㎎) 의 DMF (3.0 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응을 얼음으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 (2 회) 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.15 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00078
C) 3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.15 g), p-TsOH-H2O (662 ㎎) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 2 hr 동안 환류하에서 가열하고, 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (1.27 g) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00079
D) (2s,4s)-2-((3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트 (250 ㎎), (2s,4s)-6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 (102 ㎎), EDCI (138 ㎎) 및 HOBt-H2O (92.0 ㎎) 의 아세토니트릴 (3.0 mL) 용액에, TEA (0.200 mL) 를 실온에서 적하하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액/물 (1:1) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/IPE 로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (173 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018104531478-pct00080
mp 129 ℃
분말 X-선 결정 회절 패턴 (회절각 2θ): 6.8°, 13.7°, 15.9°, 19.9°, 20.2°, 20.5°, 21.7°, 23.4°, 25.1°
상기에서 언급한 실시예에서 기술한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 하기 표에서의 실시예 2, 3, 5, 7 내지 48, 50, 52 내지 56, 59 내지 61, 63, 65 내지 92, 94, 96, 98 내지 111 및 113 내지 130 의 화합물을 제조하였다. 실시예의 화합물을 하기 표 1-1 내지 1-13 에 나타낸다. 표에서의 MS 는 실제 측정된 값을 의미한다.
표 1-1
Figure 112018104531478-pct00081
표 1-2
Figure 112018104531478-pct00082
표 1-3
Figure 112018104531478-pct00083
표 1-4
Figure 112018104531478-pct00084
표 1-5
Figure 112018104531478-pct00085
표 1-6
Figure 112018104531478-pct00086
표 1-7
Figure 112018104531478-pct00087
표 1-8
Figure 112018104531478-pct00088
표 1-9
Figure 112018104531478-pct00089
표 1-10
Figure 112018104531478-pct00090
표 1-11
Figure 112018104531478-pct00091
표 1-12
Figure 112018104531478-pct00092
표 1-13
Figure 112018104531478-pct00093
시험예 1: MAGL 단백질을 코딩하는 인간 MGLL 의 클로닝 및 발현 플라스미드의 구축
인간 MGLL cDNA 는, 인간 ORF Clone (DNAForm; Clone ID: 100004585) 을 주형으로서 사용하여, PCR 에 의해 수득하였다. PCR 은, 2 종의 프라이머:
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
[SEQ ID NO: 1]
및
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
[SEQ ID NO: 2]
및 PrimeSTAR MAX DNA Polymerase (Takara Bio Inc.) 를 사용하였으며, (1) 98 ℃ 에서 1 min 간의 반응, (2) 98 ℃ 에서 10 sec 및 68 ℃ 에서 10 sec 간의 반응을 1 사이클로 하는 25 사이클, 및 (3) 72 ℃ 에서 1 min 간의 반응을 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 Bam HI 및 Not I (Takara Bio Inc.) 로 절단 (digest) 하고, Ligation High (Toyobo Co., Ltd.) 를 사용하여, pET21HH(V) (His x6 및 TEV Protease 인식 배열이 삽입된 pET21a (Novagen)) 의 Bam HI/Not I 부위에 삽입하고, ECOSTM JM109 (Nippon Gene Co., Ltd.) 에 도입하여, 대장균에 대한 발현 플라스미드 pET21HH(V)/His-hMGLLv2 를 구축하였다.
시험예 2: 재조합형 폴리히스티딘 태그된 인간 MAGL 단백질의 제조
재조합형 His-hMAGL 단백질은, 상기에서 제조한 pET21HH(V)/His-hMGLLv2 플라스미드로 ECOSTM Competent E. coli BL21(DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.) 을 형질 전환시킴으로써 제조하였다. 형질 전환에 의해 수득된 대장균을 10 mL 의 LB 배지 (1 % 펩톤, 0.5 % 효모 추출물, 0.5 % 염화 나트륨, 0.01 % 암피실린) 에 접종하고, 30 ℃ 에서 16 hr 동안 배양하였다. 수득된 배양액 (5 mL) 을, 1 L 의 주 발효용 배지 (1.05 % M9 MEDIUM BROTH (AMRESCO LLC), 0.5 % 효모 추출물, 1.5 % 소르비톨, 1.5 % 카사미노산, 0.024 % 황산 마그네슘, 0.01 % 소포제 PE-L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.01 % 암피실린) 를 함유하는 2 L 사카구치 플라스크에 이식하고, 37 ℃ 및 150 rpm 에서의 진탕 배양을 개시하였다. 배양액의 탁도가 약 500 Klett 단위에 도달하였을 때, 배양 온도를 16 ℃ 로 낮추고, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 를 최종 농도 1 mM 이 되도록 첨가하고, 혼합물을 19 hr 동안 추가로 배양하였다. 배양 종료 후, 배양액을 원심 분리 (4 ℃, 6,000 rpm, 10 min) 하여, His-hMAGL-발현된 대장균을 수득하였다. 이어서, His-hMAGL-발현된 대장균을, 1 % Triton X-100, 20 mM 이미다졸, 3 mM DTT, 5 U/mL Benzonase (Merck) 및 150 mM NaCl 을 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 8.0, 100 ml) 에 현탁시키고, 현탁액을 충분히 냉각시키고, BRANSON Digital Sonifier 450 (Central Scientific Commerce, Inc.) 의 3/4" 솔리드형 파쇄 호른을 사용하여, AMPLITUDE = 60 % 로, 15 sec/ON, 30 sec/OFF, 3 min 의 초음파 처리를 실시하였다. 또한, 이 균질액을 원심 분리 (4 ℃, 6,000 rpm, 20 min) 하고, 상청액을 수득하였다. 정제 장치로서는, AKTA explorer 10s (GE Healthcare Japan Corporation) 를 4 ℃ 에서 사용하였다. 수득된 상청액에, 5 M NaCl 을 최종 염 농도 0.3 M 이 되도록 첨가하고, 혼합물을, 미리 완충액 A (0.05 % TritonX-100, 1 mM DTT, 300 mM NaCl 을 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 8.0)) 로 평형화한 5 mL 의 Ni-NTA Superflow Cartridges (QIAGEN) 에 통액 및 흡착시켰다. 20 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 A 로 컬럼을 충분히 세정하고, 이미다졸을 최종 농도 250 mM 로 함유하는 완충액 A 로 His-hMAGL 을 용출시켰다. 용출액은 추가로, 10 % 글리세롤, 0.05 % TritonX-100, 1 mM DTT 및 150 mM NaCl 을 함유하는 50 mM Tris-HCl pH 8.0 으로 평형화한 HiLoad 16/600 Superdex 200 pg (GE Healthcare Japan Corporation) 를 사용하여, 겔 여과를 실시하였다. 용출된 분획을 Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) 로 농축시켜, 정제된 His-hMAGL 단백질을 수득하였다. 단백질 농도는, 표준으로서 BSA 를 사용하여 BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific) 로 측정하였다.
시험예 3: MAGL 저해 활성의 측정
상기에서 수득된 His-hMAGL 을 효소 반응용 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.025 (w/v) % Triton X-100, 0.01 % 소 혈청 알부민) 으로, 7.5 ng/mL 의 농도로 희석시켰다. 384 웰 분석 플레이트 (Greiner 781280) 의 각 웰에, 상기에서 언급한 효소 반응용 완충액으로 희석한 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해된 시험 화합물의 용액 (5 μL) 을 첨가하고, 이어서 7.5 ng/mL 의 농도로 희석한 His-hMAGL 용액 (5 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 min 간 배양하였다. 그 후, 각 웰에, 5 μL 의 150 μM 2-아라키도닐글리세롤 (Tocris Bioscience) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 간 배양하였다. 이어서, 10 μL 의 2 % 포름산 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 또한, 3 μM 아라키돈산-d8 (Cayman Chemical Company) 을 함유하는 아세토니트릴 (50 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다.
수득된 효소 반응 혼합물에서의 아라키돈산의 양은, RapidFire-질량 분석에 의해 측정하고, 아라키돈산-d8 의 양으로 보정함으로써 계산하였다. 대량 신속 처리 온라인 고체상 추출은, RapidFire 300TM 시스템 (Agilent Technologies, Inc.) 을 사용하여 수행하였다. 샘플은 SPE C4 카트리지 (Agilent Technologies, Inc.) 에 도입하고, 1.5 mL/min 의 유속으로, 초순수/아세토니트릴 (70/30, v/v) 중 0.2 (v/v) % 아세트산 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 으로 탈염시키고, 아세토니트릴/초순수 (90/10, v/v) 에 용해된 0.2 (v/v) % 아세트산을 사용하여, 0.5 mL/min 의 유속으로 용출시키고, 질량 분석부에 주입하였다. 주입 니들은, 캐리-오버를 최소화하기 위해서 초순수 (500 밀리초) 및 아세토니트릴 (500 밀리초) 로 세정하였다. 흡인 시간 (주입 루프 5 μL), 도입/세정 시간, 용출 시간 및 재-평형화 시간은 각각 300, 3000, 4250 및 1000 밀리초로 조정하였으며, 전체 사이클 시간은 약 10.0 초로 조정하였다. RapidFire300 시스템은, RapidFire UI 소프트웨어 버전 3.6 (Agilent Technologies, Inc.) 으로 제어하였다.
수득된 생성물의 질량 분석은, 전기분무 이온 소스 (TurboIon SprayTM) 를 장착한 API4000TM 트리플 4중극 질량 분석계 (AB SCIEX) 를 사용하여, 네거티브 선택 반응 모니터링 (SRM) 방식으로 수행하였다. SRM 의 조건을 하기에 나타낸다. 기기의 파라미터는 다음과 같이 최적화되었다: 캐필러리 온도 600 ℃, 이온 분무 전압 -4.5 kV, 충돌 가스 8, 커튼 가스 15 psi, 이온 소스 가스 1 60 psi, 이온 소스 가스 2 60 psi. 질량 분석계는 AnalystTM 소프트웨어 버전 1.5.1 (AB SCIEX) 로 제어하였다. 피크 면적 적분은, RapidFire integrator 소프트웨어 버전 3.6 (Agilent Technologies, Inc.) 을 사용하여 분석하였다.
MAGL 저해율 (%) 은 하기의 계산식에 따라서 산출하였다.
(1 - (시험 화합물 첨가 군의 아라키돈산 생성량 - 효소 무첨가 군의 아라키돈산 생성량) ÷ (시험 화합물 무첨가 군의 아라키돈산 생성량 - 효소 무첨가 군의 아라키돈산 생성량)) × 100
결과를 하기 표 2-1 및 2-2 에 나타낸다.
표 2-1
Figure 112018104531478-pct00094
표 2-2
Figure 112018104531478-pct00095
표 2-1 및 표 2-2 로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 MAGL 저해 활성을 가진다.
시험예 4: 대뇌내의 2-AG 및 아라키돈산 농도의 측정
마우스로서는, 8-주령의 수컷 C57BL/6J 마우스 (CLEA Japan, Inc.) 를 사용하였다 (6 마리 마우스/군). 투여 용액은 시험 화합물 (화합물 1 (실시예 6 의 화합물), 화합물 2 (실시예 93 의 화합물) 및 화합물 3 (실시예 97 의 화합물)) 을 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 현탁시킴으로써 제조하였다. 시험 화합물의 투여량은 3 ㎎/㎏ 체중/10 mL 가 되도록 제조하였다. 시험 화합물은 3 ㎎/㎏ 체중으로 위관 영양법에 의해 투여하였다. 시험 화합물의 투여 후에 대뇌를 분리하고 (시험 화합물의 투여 후의 분리 시간을 표 3 에 나타낸다), 대뇌 반구를 추출하였다. 수득된 대뇌 반구를 드라이 아이스 상에서 동결시키고, 동결된 조직 중량을 측정하였다.
대뇌 조직 중량을 측정하고, 대뇌 조직을 4-배 (v/w) 의 이소프로판올 (IPA) 로 균질화시키고, IPA 로 이중 희석시켰다. 희석된 샘플 (200 μL) 에, 내부 표준 용액 (5 μL) ([5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-에이코사테트라엔산 (AA-d8, 0.5 nmol/mL IPA) 및 [5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-에이코사테트라에노일-2-글리세롤 에스테르 (2-AG-d8, 0.5 nmol/mL IPA)) 을 첨가하고, 혼합물을 15000 rpm 으로 5 min 간 원심 분리하였다. 상청액을 액체 크로마토그래피-질량 분석계에 주입하여, 정량 분석을 수행하였다.
액체 크로마토그래피의 경우, Shimadzu LC20A 시스템 (Shimadzu Corporation) 을 사용하였다. 상기 분리는, 50 ℃ 의 컬럼 온도에서, 0.5 mL/min 의 유속으로, Shim-pack XR-ODS (2.2 ㎛, 2.0 × 30 ㎜, Shimadzu Corporation) 를 사용하는, 이동상 A (10 mmol/L HCOONH4/HCOOH (100:0.2, v/v)) 및 이동상 B (에탄올/IPA (3:2, v/v)) 를 갖는 구배 용출 방법으로 수행하였다. 구배 조건은 다음과 같다: 0-1 min, 1 % B; 1-1.2 min, 1-55 % B; 1.2-2.7 min, 55-75 % B; 2.7-3.5 min, 75-99 % B; 3.5-6 min, 99 % B; 6-8 min, 1 % B.
질량 분석계의 경우, API5000 (AB SCIEX) 을 사용하였다. 액체 크로마토그래피로부터의 용출액은 터보스프레이 이온화 방법으로 직접 이온화시켰으며, 여기에서, (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-에이코사테트라엔산 (AA) 및 AA-d8 은 네거티브 이온화 방식으로 측정하였고, (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-에이코사테트라에노일-2-글리세롤 에스테르 (2-AG) 및 2-AG-d8 은 포지티브 이온화 방식으로 측정하였다. 질량 분석계의 검출 조건을 표 4 에 나타낸다.
검량선을 위한 용액을 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 nmol/mL 의 아세토니트릴의 농도로 제조하였다. 이들 용액 (10 μL) 을 200 μL 의 IPA 및 5 μL 의 내부 표준 용액과 혼합하고, 혼합물을 15000 rpm 으로 5 min 간 원심 분리하고, 상청액을 액체 크로마토그래피-질량 분석계에 주입하여, 분석을 수행하였다. 검량선은 1/x2 의 가중치를 갖는 회귀선에 의해 작성되었으며, 정량성은 100 ± 20 % 및 R2 > 0.99 의 정확도로 확인되었다.
결과를 표 5 에 나타낸다.
표 5 로부터 명백한 바와 같이, 화합물 1, 2 및 3 은 C57BL/6J 마우스에의 경구 투여에 의해 뇌 내로 이동하였고, 이들 화합물은 대조 군과 비교해서, 대뇌내의 2-AG 농도를 현저하게 증가시켰으며, 동시에 대뇌내의 아라키돈산 농도를 현저하게 감소시켰다.
표 3
Figure 112018104531478-pct00096
표 4
Figure 112018104531478-pct00097
표 5
Figure 112018104531478-pct00098
제제예
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약은, 예를 들어 하기의 제제에 의해 제조할 수 있다.
1. 캡슐제
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10 ㎎
(2) 락토오스 90 ㎎
(3) 미정질 셀룰로오스 70 ㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
1 캡슐 180 ㎎
상기에서 언급한 (1), (2) 및 (3) 의 총량과 5 ㎎ 의 (4) 를 배합하여 과립화시키고, 5 ㎎ 의 나머지 (4) 를 첨가한다. 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 밀봉시킨다.
2. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10 ㎎
(2) 락토오스 35 ㎎
(3) 옥수수 전분 150 ㎎
(4) 미정질 셀룰로오스 30 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
1 정제 230 ㎎
상기에서 언급한 (1), (2) 및 (3) 의 총량, 20 ㎎ 의 (4) 및 2.5 ㎎ 의 (5) 를 배합하여 과립화시키고, 10 ㎎ 의 나머지 (4) 및 2.5 ㎎ 의 나머지 (5) 를 첨가하고, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 수득한다.
본 발명에 따르면, MAGL 저해 작용을 가지며, 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 외상성 뇌 손상, 녹내장, 다발성 경화증 등), 불안 장애, 통증 (예를 들어, 염증성 통증, 암성 통증, 신경인성 통증 등), 뇌전증, 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대되는 화합물이 제공될 수 있다.
본 출원은 일본에서 2016 년 3 월 31 일에 출원된 특허 출원 제 2016-071181 호에 기초하고 있으며, 이의 내용은 본원에 완전하게 포함된다.
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Claims (16)

  1. 화학식 (I):
    Figure 112021119423658-pct00099

    [식 중,
    고리 A 는
    (a) (i) (I) 할로겐 원자,
    (II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
    (III) C3-10 시클로알킬기,
    (IV) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (V) 시아노기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기,
    (ii) (I) 할로겐 원자, 및
    (II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기,
    (iii) 할로겐 원자, 및
    (iv) (I) 할로겐 원자, 및
    (II) C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (b) (i) 할로겐 원자,
    (ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기, 및
    (iii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기,
    (c) (i) (I) 할로겐 원자, 및
    (II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및
    (ii) 할로겐 원자
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기,
    (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, 및
    (e) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 또는 7-아자스피로[3.5]노난이고,
    여기서 고리-구성 N 원자가 -CO- 에 결합하고;
    고리 D 는 C4-5 시클로알칸이고;
    n 은 1 또는 2 이고;
    X 는 -O-, -CH2- 또는 -O-CH2- 이고;
    Ra 및 Rb 는 모두 수소 원자이다]
    로 표시되는 화합물 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
    n 이 1 이고;
    X 가 -O- 이고;
    Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
    화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 가
    (1) (a) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤질옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 아제티딘 고리,
    (2) (a) (i) (I) 할로겐 원자,
    (II) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기, 및
    (III) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아제티디닐기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시기,
    (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐기, 및
    (iii) 할로겐 원자
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및
    (b) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 디히드로벤조푸릴기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피페리딘 고리, 또는
    (3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페녹시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 7-아자스피로[3.5]노난 고리이고;
    고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
    n 이 1 이고;
    X 가 -O- 이고;
    Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
    화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 가
    (1) (a) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 벤질옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 아제티딘 고리이고;
    고리 D 가 시클로부탄 고리이고;
    n 이 1 이고;
    X 가 -O- 이고;
    Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인
    화합물 또는 염.
  5. (2s,4s)-2-((3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
  6. (2s,4s)-2-((3-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
  7. (2s,4s)-2-((3-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)아제티딘-1-일)카르보닐)-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  9. 제 1 항에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료제의 제조에 사용되는 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 포유 동물에서의 모노아실글리세롤 리파아제의 저해 방법에서 사용되는 화합물 또는 염으로서, 상기 방법은 화합물 또는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 화합물 또는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 포유 동물에서의 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 불안 장애, 통증, 뇌전증 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법에서 사용되는 화합물 또는 염으로서, 상기 방법은 화합물 또는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 화합물 또는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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