UA125407C2 - Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге - Google Patents
Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге Download PDFInfo
- Publication number
- UA125407C2 UA125407C2 UAA201912024A UAA201912024A UA125407C2 UA 125407 C2 UA125407 C2 UA 125407C2 UA A201912024 A UAA201912024 A UA A201912024A UA A201912024 A UAA201912024 A UA A201912024A UA 125407 C2 UA125407 C2 UA 125407C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ome
- compound
- mmol
- chiral
- mixture
- Prior art date
Links
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 310
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 172
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000396377 Tranes Species 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 218
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 215
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 180
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 180
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 101
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 85
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 78
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 78
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 74
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 65
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 63
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- -1 indoline derivative compounds Chemical class 0.000 description 35
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 27
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 24
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-M cyclobutanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 17
- YETHUNXROLCEGJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 YETHUNXROLCEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(N)=CC(O)=C1 ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 101100301524 Drosophila melanogaster Reg-5 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 5
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 5
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- MEQKSFQEPDRNEQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MEQKSFQEPDRNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- RUTOXMJIOZUHCR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound NC=1C=C(OCCC(C(=O)OC)(C)C)C=C(C=1)OC RUTOXMJIOZUHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- VZYIYXOUATXYPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)-2-methylbutanoate Chemical compound C(OC(=O)C(CCOC1=CC(=CC(N)=C1)OC)C)(C)(C)C VZYIYXOUATXYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYRHXNFJTIEBOG-NSCUHMNNSA-N (E)-3-(3-methoxy-5-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])/C=C/CO WYRHXNFJTIEBOG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZLKNDMDIICBFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC GZLKNDMDIICBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CC(O)=O UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(N)C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGWUXZLHDLNYHW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BGWUXZLHDLNYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1OC(F)(F)F SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100074836 Caenorhabditis elegans lin-22 gene Proteins 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- 241000077989 Hiradonta chi Species 0.000 description 2
- 244000308605 Irvingia smithii Species 0.000 description 2
- 235000002222 Irvingia smithii Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 2
- NOZCSQJFRSSGBP-UHFFFAOYSA-N [3-(dibenzylamino)-5-methoxyphenyl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=C(C=C(C=1)OC)CO)CC1=CC=CC=C1 NOZCSQJFRSSGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- MDWXTLNIZCHBJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C=O MDWXTLNIZCHBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIBSJZIXDXHQTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxy-5-nitroanilino)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])NC1CC(C1)C(=O)OCC MIBSJZIXDXHQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NETFSWBEMWQYFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxy-5-nitrophenoxy)prop-2-enoate Chemical compound COC=1C=C(OC=CC(=O)OCC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] NETFSWBEMWQYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUBYKQPQLBLTKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UUBYKQPQLBLTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWIAMQXNLZLKSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[3-(dibenzylamino)-5-methoxyphenyl]methoxy]propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=C(COCCC(=O)OCC)C=C(C=1)OC)CC1=CC=CC=C1 SWIAMQXNLZLKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTVUZBJHOAPDGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(O)C1 KTVUZBJHOAPDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXBRFSMPBOTZHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)C1 BXBRFSMPBOTZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGDVUJFJIFRNAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-amino-5-methoxyphenyl)butanoate Chemical compound NC=1C=C(C=C(C=1)OC)CCCC(=O)OCC JGDVUJFJIFRNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUAMJAQNWQKOTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CBr VUAMJAQNWQKOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INKYXXACWOULNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-amino-5-methoxyphenyl)pentanoate Chemical compound NC=1C=C(C=C(C=1)OC)CCCCC(=O)OCC INKYXXACWOULNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- JZANUKXGHGFYJI-ONEGZZNKSA-N methyl (E)-3-(3-methoxy-5-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C(=C\C(=O)OC)/C1=CC(N(=O)=O)=CC(OC)=C1 JZANUKXGHGFYJI-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- APNITNSHOZKCGV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(3-amino-5-methoxyphenoxy)ethyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound NC=1C=C(OCCC2(CC2)C(=O)OC)C=C(C=1)OC APNITNSHOZKCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- ANVAROJPEJVBHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-2-methylbutanoate Chemical compound BrCCC(C)C(=O)OC(C)(C)C ANVAROJPEJVBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- GQLDEKHYZGCPNQ-NSCUHMNNSA-N (E)-3-(3-methoxy-5-nitrophenyl)prop-2-enal Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])/C=C/C=O GQLDEKHYZGCPNQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=CC(OCC#C)=CC=C11)=NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXWIOLRYXMDJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC UUXWIOLRYXMDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHLFSWSYYENTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)OC)C1=CC=C(C=C1)Cl AYHLFSWSYYENTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFBDGXIYRHBDO-UHFFFAOYSA-N 2-diazoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC=[N+]=[N-] QAFBDGXIYRHBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[f]benzotriazole Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CC2=NNN=C21 NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQGCAYHVDTGSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCC(C(=O)O)(C)C)C=C(C=1)OC XSQGCAYHVDTGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSRJSLSMXBDEF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenyl]pentanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(C=C(C=1)OC)CCCCC(=O)O UPSRJSLSMXBDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NCC2 MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2CCNC2=C1 CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- 101100512901 Caenorhabditis elegans mes-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100512902 Drosophila melanogaster Mes-4 gene Proteins 0.000 description 1
- GLPZEHFBLBYFHN-UHFFFAOYSA-N Ethychlozate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C(CC(=O)OCC)NN=C21 GLPZEHFBLBYFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150019273 GATM gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000463109 Haloprofundus marisrubri Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 229910016001 MoSe Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxycyclohexyl)-6-phenylhexanamide Chemical compound OC1CCC(CC1)NC(CCCCCC1=CC=CC=C1)=O SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000353355 Oreosoma atlanticum Species 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 238000012341 Quantitative reverse-transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007985 Tris NaCl EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074995 bromine Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940023605 dengue virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- VVYZCBNOQLSBGE-YDFGWWAZSA-N ethyl (2E,4E)-5-(3-methoxy-5-nitrophenyl)penta-2,4-dienoate Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])/C=C/C=C/C(=O)OCC VVYZCBNOQLSBGE-YDFGWWAZSA-N 0.000 description 1
- AOQBVPPEXCRXAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1CO AOQBVPPEXCRXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRMDPWHXKAPCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-amino-5-methoxyphenoxy)propanoate Chemical compound NC=1C=C(OCCC(=O)OCC)C=C(C=1)OC DBRMDPWHXKAPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPRQLJJXIQEHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-amino-5-methoxyphenyl)methoxy]propanoate Chemical compound NC=1C=C(COCCC(=O)OCC)C=C(C=1)OC JDPRQLJJXIQEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTSVNGBDYPRPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)-3-methylbutanoate Chemical compound NC=1C=C(OCC(CC(=O)OCC)C)C=C(C=1)OC MCTSVNGBDYPRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQYPZHBHLEJGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methoxy-5-nitrophenyl)butanoate Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])CCCC(=O)OCC FZQYPZHBHLEJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPCIQADIIWXMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]-3-methylbutanoate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCC(CC(=O)OCC)C)C=C(C=1)OC NFPCIQADIIWXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCBr LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFROOBLMCOHAB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-amino-5-methoxyphenoxy)pentanoate Chemical compound NC=1C=C(OCCCCC(=O)OC)C=C(C=1)OC NVFROOBLMCOHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- BODLESUVCQEUII-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]-4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]benzamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1(CC(=O)NO)CCNCC1 BODLESUVCQEUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- SDVVLIIVFBKBMG-UHFFFAOYSA-N penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=C SDVVLIIVFBKBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 238000002317 scanning near-field acoustic microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MFLRJLAEJSOGAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-methylbutanoate Chemical compound C(OC(=O)C(CCOC1=CC(=CC(N(=O)=O)=C1)OC)C)(C)(C)C MFLRJLAEJSOGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTUVQBBDUOVBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]-2-methylbutanoate Chemical compound C(OC(=O)C(CCOC1=CC(NC(C(=O)N2C3=CC(OC(F)(F)F)=CC=C3CC2)C2=C(OC)C=C(Cl)C=C2)=CC(OC)=C1)C)(C)(C)C IMTUVQBBDUOVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених похідних індоліну, способів попередження або лікування вірусних інфекцій денге шляхом застосування вказаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій денге. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій денге. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук.
Description
Даний винахід стосується заміщених похідних індоліну, способів попередження або лікування вірусних інфекцій денге шляхом застосування вказаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій денге. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій денге. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Флавівіруси, які переносяться комарами або кліщами, є причиною інфекцій у людини, які становлять загрозу життю, таких як енцефаліт і геморагічна гарячка. Існують чотири різні, але тісно пов'язані серотипи флавівірусу, що спричиняє денге, які називаються ОЕММ-1, -2, -3 та -4.
Денге є ендемічним захворюванням для більшості тропічних і субтропічних регіонів в усьому світі, переважно для міських і напівміських районів. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (М/НО), 2,5 мільярда людей, з яких 1 мільярд дітей, перебувають під загрозою інфікування ОЕММ (М/НО, 2002). За оцінками, щорічно в усьому світі реєструють від 50 до 100 мільйонів випадків гарячки денге (ОР, півмільйона випадків захворювання денге у тяжкій формі (тобто геморагічної гарячки денге (ОНР) і синдрому шоку під час геморагічної гарячки денге
ІОЗ5ЗІ|), а також більш ніж 20000 смертельних випадків. ЮОНЕ стала основною причиною госпіталізації та смерті дітей в ендемічних регіонах. Загалом денге є найбільш поширеною причиною захворювання, спричиненого арбовірусом. Внаслідок нещодавніх великих спалахів у країнах, розташованих у Латинській Америці, Південно-Східній Азії та західній частині Тихого океану (зокрема в Бразилії, Пуерто-Рико, Венесуєлі, Камбоджі, Індонезії, В'єтнамі, Таїланді), кількість випадків денге за останні роки значно збільшилася. Із поширенням захворювання в нові райони не лише збільшується число випадків денге, але й спалахи мають тенденцію до набуття більш тяжкого перебігу.
У випадку наступного інфікування іншим серотипом гетерологічні антитіла, які вже існують, утворюють комплекси із серотипом вірусу денге, який повторно інфікує організм, але не нейтралізують патоген. Натомість, як вважають, полегшується проникнення вірусу в клітини, що
Зо призводить до неконтрольованої реплікації вірусу та підвищення піку титрів вірусів. Як під час первинної, так і під час вторинної інфекцій більш високі титри вірусу пов'язані із захворюванням денге в більш тяжкій формі. Оскільки материнські антитіла можуть легко передаватися немовлятам під час грудного вигодовування, це може бути однією з причин того, що діти є більш схильними до захворювання денге у важкій формі порівняно з дорослими.
У місцевостях із поширенням двох або більше серотипів, котрі циркулюють одночасно, які називаються також регіонами з підвищеною ендемічністю, ризик захворювання денге у серйозній формі значно вищий через підвищений ризик перенесення вторинної, більш тяжкої інфекції. Крім того, в умовах підвищеної ендемічності ймовірність появи більш вірулентних штамів є підвищеною, що, в свою чергу, підвищує ймовірність геморагічної гарячки денге (ОНЕ) або синдрому шоку під час геморагічної гарячки денге.
Комарі, які переносять вірус денге, зокрема Аєдез аеєадурії та Аєдез аїЇІрорісіи5 (тигровий комар), мігрують у північну частину земної кулі. Згідно з даними Центрів контролю і профілактики захворювань (СОС) Сполучених Штатів (США), обидва види комарів на даний час є поширеними в південному Техасі. Поширення комарів, які переносять вірус денге, на північ не обмежується поширенням у США, а спостерігається також і в Європі.
Вакцина проти денге Оепдмахіа?, що виготовляється Запоїї Разхіеиг, була вперше схвалена в
Мексиці і разом з цим отримала схвалення в більшості країн. Проте вакцина залишає широкі можливості для вдосконалення через обмежену ефективність, особливо проти ОЕММ-1 і -2, низьку ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, і тривалу схему застосування.
Незважаючи на ці недоліки, вакцина являє собою революційний продукт в ендемічних умовах, оскільки вона забезпечуватиме захист більшої частини населення, але, ймовірно, не немовлят, які найбільше страждають від денге. Крім того, схема застосування та надто обмежена ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, робить її непридатною та недоцільною/неекономічною для мандрівників із не ендемічних районів у райони, ендемічні за денге. Вищезгадані недоліки вакцин проти вірусу денге є причиною того, чому існує потреба у противірусному засобі для передконтактної профілактики денге.
Крім того, до сьогоднішнього дня спеціальні противірусні лікарські засоби для лікування або попередження інфекції, спричиненої вірусом гарячки денге, є недоступними. Очевидно, що досі 60 існує велика нереалізована потреба медицини в терапевтичних засобах для попередження або лікування вірусних інфекцій у тварин, більш конкретно у людей, а особливо вірусних інфекцій, спричинених флавівірусами, більш конкретно вірусом денге. Надзвичайно необхідними є сполуки із належною противірусною ефективністю, які не мають побічних ефектів або мають низькі ступені прояву побічних ефектів, характеризуються широким спектром активності проти багатьох серотипів вірусу денге, низькою токсичністю та/або задовільними фармакокінетичними або фармакодинамічними властивостями.
У документі МО 2010/021878 розкриті похідні 2-фенілпіролідину та індоліну як антагоністи рецепторів, чутливих до холоду та ментолу, для лікування запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи. У документі М/ЛО 2013/045516 розкриті похідні індолу та індоліну для застосування в лікуванні вірусних інфекцій денге.
У даному винаході передбачені сполуки, заміщені похідні індоліну, які проявляють високоефективну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів вірусу денге.
СТИСЛИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід базується на несподіваному відкритті того, що щонайменше одна з вищезгаданих проблем може бути вирішена за допомогою представлених сполук за даним винаходом.
У даному винаході передбачені сполуки, які, як було показано, характеризуються високою противірусною активністю проти всіх чотирьох (4) серотипів, відомих на сьогодні. Крім того, у даному винаході продемонстровано, що дані сполуки ефективно інгібують проліферацію вірусу денге (ОЕММ). Отже дані сполуки являють собою придатний клас ефективних сполук, які можна застосовувати в лікуванні та/"або попередженні вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людей, більш конкретно для лікування та/або попередження інфекцій, спричинених вірусами денге.
Крім того, даний винахід стосується застосування таких сполук як лікарських препаратів та їх застосування для виготовлення лікувальних засобів для лікування та/або попередження вірусних інфекцій, які, зокрема, спричинені вірусами, що належать до родини вірусів денге, у тварин або ссавців, більш конкретно у людей. Даний винахід також стосується способів одержання всіх таких сполук і фармацевтичних композицій, що містять їх в ефективній кількості.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження вірусних інфекцій денге у людей за допомогою введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості
Зо однієї або декількох таких сполук або їх фармацевтично прийнятної солі, необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими препаратами, наприклад з іншим противірусним засобом.
Один аспект даного винаходу являє собою забезпечення сполук формули (І), у тому числі будь-якої їхньої стереохімічно ізомерної форми,
СІ ов (6)
М А-СООН (І) в! М Н
В о . де
В' являє собою трифторметил, трифторметокси або хлор;
В? являє собою водень, фтор або метокси;
ВЗ являє собою водень або метокси;
А являє собою -(СНг)п-, де п дорівнює З або 4; -0-(СНг)н-, де п дорівнює 2 або 4; -0-(СНг)н-, де п дорівнює 3, і один або два СН» заміщені одним або двома СН; -0-сн-СН к- або -0-СН ес Сн я ньсС-СсН,о нас-снь, ; -Сно-О-(СНг)н-, де п дорівнює 2; або-
-Х-х-, де Х являє собою -О-, -ОСН»- або -МН-; і
У являє собою Сз-4циклоалкіл, необов'язково заміщений фтором, або
У являє собою біцикло!|1.1.1|пентаніл; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу.
Конкретно вищевказані сполуки вибрані з групи, яка включає: с! (ої --а (в) е в) М М кл м «З й
Р ІФ; і А щі Іво; й он
Е он (в) (в) с с!
ОМе ОМе мк ко е (о) М М е в) М М ода и ах. й он й он (в) (в)
СІ СІ
ОМе ОМе мк ув жо мн М в. о Ко м й в)
Е Іво; ду Р ІФ, У в он сі сі
ОМе ОМе ек Ук
М й М й їж (Ф) М їж (о) М
Рг Фо; Н СУ зай СО Н пода сі сі
ОМе о, Фі ОМе
У Було МН (в) но сі с
ОМе ОМе к./о її до м й он о
СІ
СІ
ОМе о ОМе о,
М е (6) М їх вн М Н (6) й о ща Е угон он в)
СІ СІ
МеО ОМе МеО ОМе 9) 9) е (Ф) М Й єе (Ф) М М коди, ТО
Е он Е он в) |в)
СІ СІ
Мео ОМе ОМе (о) Е о е (о) М Н Е Н 6) (в) й СО 5 МеО А
ОН Го)
СІ СІ о ОМе о ОМе 9)
Е о
Е Е
М еЕ
М «З во;
Ммеб он М ТО о еО он
СІ
СІ
ОМе
ОМе Фі (Ф) ЕеЕ Е
Кк м а мн о в чи Ух Й (в) он ме
Меб о но
СІ сі
ОМе ОМе (о) о
М М й ко М о Ух
Н М Нн й он й
СІ
СІ
ОМе
ОМе (о) Е З и м єе (0) М М р: й (в; » й Н г о бе
Е Е 5 Е (в) он но
С СІ о ОМе ба, ОМе (в (о (в) -З Її -У 7 во; н под РЕСО н ода
Меб Р Н
Перша група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -(СН2)п-, де п дорівнює З або 4.
Друга група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -0-(Снг)п-, де п дорівнює 2 або 4.
Третя група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -0-(Снг)п-, де п дорівнює 3, і один або два СН2 заміщені одним або двома СНЗ; або А являє собою то-снУ СНО або тон югон в наС-СНо НоС-СНь С
Четверта група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -СН2-О-(СНг)п-, де п дорівнює 2.
П'ята група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -Х-У-, де Х являє собою -0-, -ЮСН»- або -МН-; і М являє собою Сз-4циклоалкіл, необов'язково заміщений фтором.
Шоста група сполук являє собою сполуки формули (І), де А являє собою -Х-У-, де Х являє собою -0-, -ЮСН»- або -МН-; і М являє собою біцикло|1.1.1|пентаніл.
Сьома група сполук являє собою сполуки формули (І), де Е'" являє собою трифторметокси,
В2 являє собою водень, і ЕЗ являє собою водень.
Восьма група сполук являє собою сполуки формули (І), де К' являє собою трифторметокси,
Вг2 являє собою водень, і ЕЗ являє собою метокси.
Дев'ята група сполук являє собою сполуки формули (І), де К' являє собою трифторметил,
Вг являє собою метокси, і ЕЗ являє собою водень.
Десята група сполук являє собою сполуки формули (І), де К' являє собою трифторметокси,
В2 являє собою фтор, і КЗ являє собою водень.
Одинадцята група сполук являє собою сполуки формули (І), де К' являє собою хлор, В? являє собою метокси, і ЕЗ являє собою водень.
Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, яка містить вищевказану сполуку або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами
Зо або носіями.
Фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук включають їхні солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислоти утворені з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворені з основ, які утворюють нетоксичні солі.
Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні кислі солі, вказані вище у даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Ці фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна легко одержувати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова кислоти тощо.
Сполуки за даним винаходом також можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" використовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.
Термін "поліморф" означає здатність сполуки за даним винаходом існувати в більш ніж одній формі або мати кристалічну структуру.
Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Їх можна одержувати, наприклад, у вигляді твердих пресованих мас, порошків або плівок за допомогою таких способів як осадження, кристалізація, сублімаційне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. Їх можна вводити окремо, або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом, або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Зазвичай їх будуть вводити у вигляді складу в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами.
Термін "наповнювач" застосовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача значною мірою залежить від таких факторів як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та природа лікарської форми.
Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми з метою введення. Як відповідні композиції можна зазначити всі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводяться системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, яка є бажаною для здійснення введення. Ці фармацевтичні композиції переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального або ректального введення. Наприклад, при одержанні композицій у лікарській формі для перорального введення може застосовуватися будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настойки, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті введення таблеток та капсул вони являють собою найбільш переважні одиничні лікарські форми для перорального введення, у випадку яких, безумовно, використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати у твердій формі, які можуть бути перетворені на рідкі форми безпосередньо перед застосуванням.
Особливо переважним є складання вищевказаних фармацевтичних композицій в одиничну
Зо лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, використовувана у даному документі, означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту, у комбінації з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (зокрема подільні або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також багато окремих варіантів із ними.
Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість з урахуванням результатів тестів, представлених у даному документі далі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла. Доцільним може бути введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали часу протягом доби. Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад таких, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки за даним винаходом, конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивід може одержувати, що є добре відомим фахівцям у даній галузі. Крім того, очевидно, що ефективна кількість може бути зменшена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, що підлягає лікуванню, та/або залежно від оцінки лікарем, який призначає сполуки за даним винаходом. Отже вищевказані діапазони ефективної кількості є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тією чи іншою мірою обсягу або застосування даного винаходу.
Мається на увазі, що даний винахід також включає будь-які ізотопи атомів, що наявні у сполуках за даним винаходом. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
Будь-яка хімічна формула, використовувана в даному документі, зі зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних бо клиноподібних зв'язків, або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію
(наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, передбачає кожен можливий стереоізомер або суміш двох або більше стереоізомерів.
Передбачається, що терміни "сполука формули (1)" і "проміжні сполуки синтезу формули (|)" вище та нижче в даному документі включають їхні стереоізомери та їхні таутомерні форми.
Терміни "стереоізомери", "стереоіїзомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" вище або нижче в даному документі використовуються взаємозамінно.
Даний винахід включає всі стереоїзомери сполук за даним винаходом у вигляді чистого стереоїзомеру, чи то у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою незбіжні під час накладання дзеркальні відображення один одного. Суміш пари енантіомерів 1:1 являє собою рацемат або рацемічну суміш. Діастереомери (або діастереоіїзомери) являють собою стереоізомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення. Замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть перебувати або в цис-, або в транс-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть перебувати в цис- або транс-конфігурації.
Термін "стереоїзомери" також включає будь-які ротамери, що також називаються конформаційними ізомерами, які сполуки формули (І) можуть утворювати.
Отже даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери, ротамери та будь-яку їхню суміш в усіх випадках, якщо це можливо з точки зору хімії.
Значення всіх цих термінів, тобто енантіомери, діастереомери, рацемати, цис-ізомери, транс-ізомери та їхні суміші, відомі фахівцю в даній галузі.
Абсолютну конфігурацію визначають згідно із системою Кана-Інгольда-Прелога.
Конфігурація при асиметричному атомі визначається як ЕК або як 5. Розділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені як (ж) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло. Наприклад, розділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (ж) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло.
Якщо встановлений конкретний стереоіїзомер, то це означає, що цей стереоізомер
Зо практично не містить інших стереоізомерів, тобто зв'язаний з менше ніж 50 95, переважно з менше ніж 20 95, більш переважно з менше ніж 10 956, ще більш переважно з менше ніж 5 95, зокрема з менше ніж 2 95 і найбільш переважно з менше ніж 1 95 інших стереоізомерів. Отже, якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як (К), це означає, що сполука практично не містить ізомеру (5); якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як Е, це означає, що сполука практично не містить 2-ізомеру; якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як цис-, це означає, що сполука практично не містить транс-ізомеру.
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати також у їхній таутомерній формі.
Передбачається, що такі форми, з огляду на те, що вони можуть існувати, хоча явно й не показані у вищенаведеній формулі (І), включені в обсяг даного винаходу.
Всі сполуки формули (І) за даним винаходом мають щонайменше один асиметричний атом вуглецю, вказаний на фігурі нижче за допомогою атома вуглецю, позначеного ":
СІ о7УНз
Уві о Ж і М А-СООН (І)
В М Н
В в .
Внаслідок присутності вказаного хірального центру "сполука формули ()" може являти собою (К)-енантіомер, (5)-енантіомер, рацемічну форму або будь-яку можливу комбінацію двох окремих енантіомерів у будь-якому співвідношенні. Якщо абсолютна конфігурація асиметричного атому вуглецю була невідомою, застосовували позначення відносної стереохімії: "К або "З (або МК" і 5") для позначення чистого ізомеру, але з невідомою стереохімією хірального центру.
Оскільки радикал А забезпечує можливість введення за допомогою замісників додаткових асиметричних атомів вуглецю, сполуки формули (І) можуть містити більше одного асиметричного атому вуглецю. Якщо не була визначена абсолютна стереохімія більше ніж одного асиметричного атому вуглецю, то відносну стереохімію вказували з використанням позначень відносної стереохімії "К і 75, і при цьому, якщо можливо, в комбінації з цис- і транс-, якщо радикал А містить циклічний фрагмент.
В одному аспекті даний винахід стосується першої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (-) питомим обертанням.
У додатковому аспекті даний винахід стосується другої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (ж) питомим обертанням.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), що характеризується (ж) питомим обертанням, де вказана сполука вибрана з групи, що складається зі сполук (1С), (103), (2А), (4С), (40), (5А), (6АВ), (688), (78), (88), (98), (108), (118), (128), (138), (14А), (158), (170), (170), (188), (19АВ), (1988), (20С), (200), (218), (22АВ), (2288), (238), (248), (258), (27В), (28А8В), (2888), (29А8В), (2988), (ЗОА), (З1А), (32В), (33С), та (3303).
Приклади
Способи І С/М5
Вимірювання під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо в таблиці даних не вказано інше, то вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ (протонованій молекулі) та/або (М-НІ" (депротонованій молекулі). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто (МАМНАГ, (МАНСООГ
Зо тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ) вказаним значенням є значення, одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.
Далі в даному документі "БОЮ" означає одиничний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності.
Умовні позначення способів І С/М5 (витрата виражена у мл/хв., температура колонки (Т) - у"С, тривалість аналізу - у хвилинах).
У Витрата | Тривалість мовне . .
Т колонки (хв.) способ , А: 10ММ . о
Мішин Майегв: ВЕН. | СНСООМН» у пд ов ла до 5 0,8 мл/хв.
ІС-А ЯМУ | ств (1,7 мкм, 9595 НО 95| 7 хви 2
ОРІ С - утримування о рдор-5О0 21,5 50 мм) СНсм протягом 0,7 хв 557 с
В: СНзЗСМ ' І
Від 100 95 А до , А: 10ММ о дош Муаїетв: НВ | СНІСООМНІ Райо 107 мл/мин
І 6-в Ф ТЗ (1,8 мкм, |у 95 95 НгО-5 б/у, тяттння 3,5
СРС | хіоомм)) з6снісМ об вАзабЗО вес рАОр-500 | 7 в. СН хв., до 5 95 А за - З 0,5 хв.
Уаїегв: д. 842 БА тих :
ПРО.) Мав: ВЕН | СНІСООМН» ква ач
І 6-6 рАО- С18 (1,7 мкм, | 7мМ 95 95/ за 2 18 хв ШИ 62 2,1 х 100 мм) | СНІСМ 5 95, ' й о
Огцайго в. СНЗсМ утримування 40
Місто М Й протягом 1,94
У Витрата | Тривалість мовне . .
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт тт аналізу позначення
Т колонки (хв.) способу хв., знову до 84,2 95 А за 0,73 хв., утримування протягом 0,73
Хв.
Від 84,2 965
А/Л15,8 95 В до 10,5 95 А за 2,18
А: хв.,
Уаїегв: утримування 0,343 - Умаїег5 ВЕНФ | СНЗСООМН.
І/с-о Асаийую Н- С18(1,7 мкм, | 7мММ 95 95/ протягом 1,96 мл/мин ви
Сіаз5-БАЮ і 2,1. х 100 мм) | СНУСМ 5 9; хв., знову до ------ зоратм |?" В сН СМмо 8296 АБ, 407с я В за 0,73 хв., утримування протягом 0,49
ХВ.
Способи ЗЕС/М5
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС), укомплектованої насосом для двокомпонентних сумішей для доставки діоксиду вуглецю (СО2) та модифікатора, автоматичним дозатором, термостатом для колонок, детектором на діодній матриці, оснащеним проточною кюветою для роботи під високим тиском, що витримує до 400 бар. За умови оснащення мас-спектрометром (М5) потік із колонки спрямовувався до (М5). До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Аналітичні способи ЗЕС-М5 (витрата виражена у мл/хв., температура колонки (Т) - ус, протитиск (ВРЕ) - у барах).
Тривалість
Витрата .
Умовне . аналізу
Колонка Рухома фаза Градієнт тяттнтння позначення т колонки тяттяттнння способу ВРА . Від 25 95 В,
Солонка раю, А:СО» утримування 6 хв., 2,5 9,5
ЗЕС-А й В:'ЕОН (0,2 95 до 50 95 за 1 хв., тятяня тятяня (8,0 мкм, 150 х ІРИМН») утримування 2,5 40 110 4,6 мм) ХВ '
Колонка Оаїсвї! , Від 10 95 до 50 95 В
Спігаїраке ДОЗ| 0000 за б хв., 2,5 9,5
ЗзЕС-в (З О мкм, 150 х В: ЕЮН (2 Зо имування 3 5 в ши
Аби іРиМНоя3 96НаО) | уУтриму ' 40 110 б мм ХВ.
Колонка Оаїсвї! , Від 10 95 до 50 95 В
Спігараке ДОЗ! 000 СО за б хв., 2,5 9,5 зЗЕо-С (З О мкм, 150 х Ви РТН (2 Чо имування 3 5 в ши ' ' ІРИМН») угриму ' 40 110 4,6 мм ХВ.
Колонка Оаїсеї| о Від 10 95 до 50 95 В
Спігаграке 0030002 за б хв., 2,5 9,5
ЗЕС-р В: ЕЮН (0,2 95 тятяня тятяня (3,0 мкм, 150 х ! утримування 3,5
ІРИМН») 40 110 4,6 мм) ХВ.
Колонка Оаїсвї А:СО» Від 10 95 до 50 95 В 2,5 9,5
ЗЕОС-Е Спігазракб АОЗІ| В: ЕЮН (40,2 95 за 6 хв., тятяня тятяня 3,0 мкм, 150 х ІРИМН»г утримування 3,5 40 110
Витрата Тривалість
Умовне . Р аналізу
Колонка Рухома фаза Градієнт тяттнтння позначення Тколонки 7777 способу ВРА 111110 4бмму | 777777777777171717171717171717171711хв її
Колонка Оаїсеї З 7
ЗЕС-Е Спігаісекю 0)-Н А:СО» ЗО 95 В, В В (5 мкм, 150 х 4,6 в: меон утримування 7 хв. З 4
ММ) 5 00
Колонка Оаїсеї 35 З
ЕС-с Спігаісее 0-3 А:СО» 40 95 В, ВИ т (З мкм, 100 х 4,6 В: ІРОН утримування З хв. 35 103
ММ)
Колонка Оаїсеї 35 З
ЕС-Н Спігаісее 0-3 А:СО» 40 95 В, ВИ т (З мкм, 100 х 4,6 в: меон утримування З хв. З 4
ММ) 5 ОЗ
Колонка Оаїсеї о свсло0|Спігаюсею О0-3 А:СО» па НИ З до 6 (З мкм, 100 х 4,6 В: ЕЮН утриму
ММ) ХВ. 35 103
Колонка Недів 35 З
ЕС-/ мупеїк 01, 5, 5 А:СО»2 о оо В, ВИ т (З мкм, 100 х 4,6 в: меон утримування З хв. З 4
ММ) 5 ОЗ
Колонка Оаїсеї ,
Спігаісекю О0-Н ло» 3596 В, З Й зок (5 мкм, 150 х 4,6 В: ІРОН утримування 7 хв дво р мм) (0,3 95 ІРИМН») І 35 100
Колонка Оаїсеї 35 З
ЕС. Спігаісекю АО-3 А:СО» 45 95 В, ВИ т (З мкм, 100 х 4,6 В: ЕЮН утримування З хв. З
ММ 5 103
Колонка Оаїсеї З 7
ЕС-М Спігаісекю ОД-Н А:СО» о оо В, В В (5 мкм, 150 х 4,6 в: меон утримування 7 хв. З 4
ММ) 5 00
Колонка Оаїсеї ,
Спігаїраке АО-3 АС» 15958, 3,5 10
ЗОМ (З мкм, 100 х 4,6 В: ЕН утримування 10 хв ав ла
ММ (0,3 95 ІРИМН») І 35 103
Колонка
Рпепотепех , о 3,5 З
ЗЕС-О Гих СеїІшозе-2 вон сан З ХВ тя пятяяя (3 мкм, 100 х 4,6 ' утриму ' 35 103
ММ)
Колонка Оаїсеї 35 З
ФЕС-Р Спігаісее 0-3 А:СО» ЗО оо В, ВИ т (З мкм, 100 х 4,6 в: меон утримування З хв. З 4
ММ) 5 ОЗ
Колонка Оаїсеї ,
Спігаісе(в АО-3 АСО» 60 95 В, 35 З згео (З мкм, 100 х 4,6 В: РОН имування З хв ав па мм бю евіримне) |УТРИМУ | 85 103
Колонка Оаїсеї о свс-во 0 Спігаіюсею О0-3 А:СО» ут римування вв З до 6 (3 мкм). х 4,6 В: ЕЮОН ХВ. з5 103 5ЕС-5 Колонка Оаїсеї А:СО» 50 9 В, З 7
Спігаісекюо О0-Н В: ЕЮН утримування 7 хв. птн птн
Тривалість
Витрата .
Умовне . аналізу
Колонка Рухома фаза Градієнт тяттнтння способу ВРА
ПИШИ іа Пдіівьься ННЯ НОЯ ПОН
ММ)
Колонка Недів 35 З
ФЕС-Т мупеїк 01, 5, 5 А:СО»2 50 9 В, ШИ т (З мкм, 100 х 4,6 в: меон утримування З хв. 35 103
ММ)
Значення температури плавлення
Значення являють собою або максимальні значення, або діапазони значень температури плавлення, і їх одержують із експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. рЗСО823е (позначений як ОС)
Для низки сполук значення температури плавлення визначали за допомогою 05С823Зе (МеШег"-ТоІедо). Значення температури плавлення вимірювали за градієнту температури, що становив 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С.
Кути оптичного обертання
Кути оптичного обертання вимірювали на поляриметрі Регкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою і вказували наступним чином: |Ф)|" (А, с у ГЛ00 мл, розчинник, Т у").
ІФ - (1000) / (І х с), де І означає довжину пробігу в дм, а с означає концентрацію у г/100 мл для зразка за температури Т СС) і довжини хвилі А (в нм). Якщо використовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість неї можна використовувати символ 0.
Завжди має наводитися знак напрямку обертання (ї або -). У випадку застосування цього рівняння концентрацію та розчинник завжди вказують у круглих дужках після кута обертання.
Кут обертання вказують у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважається, що вони виражені в г/100 мл).
Примітка щодо стереохімії: у наведених нижче прикладах позначення стереохімії "Кк і "75 стосуються чистого ізомеру, але з невідомою стереохімією хіральних центрів.
Скорочення, використовувані в експериментальній частині
МН ад. водний (ДРОН | ф|(2пропанол/о7/:/
Я дупллет//////777777777777771 Ме (азот диметиламінопропіл)карбодіїмід ед. 00 деквівалент 77777777 4 71 |квартег////////////ССсС
(МАН): протонований молекулярний іон ІРТМН» ізопропіламін
МН
. 2-
ЕЮАс
ЕЮН
ІВНОК трет-бутоксид калію трифтороцтова кислота тетрагідрофуран
О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-М,
М,М'М'-тетраметилуронію КУ Й .
НАТО гексафторфосфат - СА (148893- 2-Ме-ТНЕ 2-метилтетрагідрофуран 10-1
ТМ5СЇ високоефективна рідинна
НРІС ТМ5СоЕз трифторметилтриметилсилан
Приклад 1. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-метилбутанової кислоти (сполука 1) і розділення на стереоізомери 1А, 18, 1С і 10 оме вт ре Її" пев Своя мя ух жк
ОМ, ВС, 65 го. зв й сі Оме
І Ме шт 1 но в В, дк ц ва ук
КО М НАТу и ие мак й ДК: 18 о вв ні ПІН Да то ПИ а еф о ств ок їі пе М ЩО: ! я ЩО: при
Е Ходи ПРИМ Е Е Мен пнМоє Е Е і ня пРОДМЕ
ОМЕ, к. т. 20 год. тек "НАМ ВЕС, В ка: о тТНЕ, ЛРС, 3,5 год. - СВОГО, ІВ хол, я с
З ме НеСтй ка єю око я Розділення й ие! ще НОЇ М у діоковні) Є ле! ре» стереоіюмерів. Стереоізомери м ЩІ "7 МВА адпИии тут з А тт Ти ково ж відб док. те тод, й пак Ї | ТА, В, С, ІВ
ЕТ, жі ван в: но І НН сто ЧІ в й Й і: у ж і ї ми 7 оон ча 2 Ж й и ' а
Синтез проміжної сполуки Та
У перемішуваний розчин трет-бутил-4-бром-2-метилбутаноату (СА 1210410-44-8) (1,0 г, 4,22 ммоль) в ОМЕ (15 мл) додавали З-аміно-5-метоксифенол (СА5 162155-27-3)| (587 мг, 4,22 ммоль) і Св2СОз (2,75 г, 8,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 65 год. і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш виливали у НгО (100 мл).
Продукт екстрагували за допомогою СНесСі» (2 рази). Об'єднані органічні шари висушували над
Ма5оО»з, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (50 г) із застосуванням градієнта гептан/ЕАс від 100/0 до 50/50. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНІСМ з одержанням трет-бутил-4-(З-аміно-5-метоксифенокси)-2-метилбутаноату Та (440 мг).
Синтез проміжної сполуки 16
Перемішували суміш 6б-(трифторметокси)індоліну |(ІСА5 959235-95-11| (5 г, 24,6 ммоль), 2-(4- хлорфеніл)оцтової кислоти |(СА5 1878-66-6) (4,2 г, 24,6 ммоль), НАТИ (14,3 г, 36,9 ммоль) і діізопропілетиламіну (12,2 мл, 73,8 ммоль) в ОМЕ (60 мл) за кімнатної температури протягом 20 год. Суміш повільно виливали у перемішувану Н2гО (275 мл) й одержану суспензію перемішували протягом 50 хвилин. Тверді речовини відфільтровували і промивали (4х) за допомогою НгО. Твердий залишок поглинали толуолом (125 мл), фільтрували крізь паперовий фільтр і фільтрат випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок перемішували в суміші
ЕбСО/гептан 2/1 (30 мл), відфільтровували, промивали (Зх) сумішшю ЕбО/гептан 1/Л і висушували у вакуумі при 50 "С з одержанням 2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)етанону 15 (7,33 г).
Синтез проміжної сполуки 1с
При -70 "С в потоці М» додавали краплями 1 М СІНМО5 в ТНЕ (41,2 мл, 41,2 ммоль) у розчин 2-(4-хлорфеніл)-1-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 16 (7,33 г, 20,6 ммоль) в 2-
Ме-ТНЕ (300 мл). Суміш перемішували протягом 50 хв. при -70 С їі повільно додавали триметилсилілхлорид (4,21 мл, 33,0 ммоль). Перемішування продовжували при -70 "С протягом 35 хв. і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (4,03 г, 22,7 ммоль) в ТНЕ (40 мл) і 2-Ме-
ТНЕ (60 мл). Після перемішування протягом 3,5 год. при -70 С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (300 мл). Забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури. Додавали воду (50 мл) і сольовий розчин (50 мл). Суміш екстрагували діззопропіловим етером (150 мл). Органічний шар розділяли, висушували над Маоазох, фільтрували, розчинник випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНзЗСМ з одержанням 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 1с (7,87 г).
Синтез проміжної сполуки 14
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (850 мг, 1,96 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-5--метоксифенокси)-2-метилбутаноату 1а (620 мг, 2,10 ммоль) і дізопропілетиламіну (506 мкл, 2,93 ммоль) в СНзСМ (30 мл) при 60 "С протягом 18 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і виливали її у воду (125 мл).
Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕС2О. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над МБО», відфільтровували і випарювали за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/г'(ОАсС/ЕОН від 100/0/0 до 40/45/15. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з діоксаном з одержанням трет-бутил-4- (3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-
Зо метилбутаноату 14 (1,27 г).
Синтез сполуки 1 і розділення на стереоіїзомери ТА, 18, 1Сі10
Перемішували охолоджений (на льодяній бані) розчин трет-бутил-4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2- оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)/етил)іаміно)-о-метоксифенокси)-2-метилбутаноату 1а (1,27 г, 1,96 ммоль) в 4 М НСЇ у діоксані (У мл) при 0 "С протягом 20 хв. і за кімнатної температури протягом 2 год. Осад відфільтровували, промивали (Зх) діоксаном і тверду речовину висушували на повітрі з одержанням /- 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)-2-метилбутанової кислоти у вигляді солі НСІ (сполука 1, 900 мг).
Розділяли 4 стереоїзомери сполуки 1 (900 мг) за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? РіасеІ АЮ 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ІРГОН-О,4 95 ІРІМН»).
Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Стереоізомери, які відповідали першим двом елюйованим пікам, у фракціях, що містили продукт, не були повністю розділеними, і для них було необхідне додаткове розділення за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІракфФ Оіасе! АО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН--0,4
Фо ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску.
Перший елюйований стереоїзомер очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/нг(ЮАс/ЕЮН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНЗСМ. Продукт ліофілізували із суміші розчинників, що складалась із СНзЗСМ (2 мл) і
НгО (1,2 мл), з одержанням стереоізомеру ТА (63 мг).
Другий елюйований стереоїзомер очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАс/ЕЮН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Необхідні фракції об'єднували й випарювали, а також випарювали спільно з
СНіІСМ. Продукт ліофілізували із суміші розчинників, що складалась із СНзСМ (2 мл) і НгО (1,2 мл), з одержанням стереоізомеру 18 (79 мг").
Третій елюйований стереоїзомер очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ЕР ХВгіддефФф Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО»з у воді, СНзСМ). Необхідні фракції об'єднували й органічні леткі речовини випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з ЕОАсС (25 мл) і 1 н. НСІ (0,5 мл). Після перемішування бо протягом 10 хв. шари розділяли. Органічний шар виділяли, промивали сольовим розчином,
висушували над Мод5О5, фільтрували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з
СНіСМ. Залишок ліофілізували із суміші розчинників, що складалась із СНзЗСМ (1,5 мл) і Н2О (0,75 мл), з одержанням стереоізомеру 1С (62 мгГ).
Четвертий елюйований стереоїзомер очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/Ег(ОАс/ЕОН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНЗСМ. Продукт ліофілізували із суміші розчинників, що складалась із СНзЗСМ (2 мл) і
НгО (1,2 мл), з одержанням стереоізомеру 10 (105 мг).
Сполука 1: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,10 (аа, 9У-7,0, 1,3 Гц, З Н) 1,69 (ад, 9У-13,6, 6,7 Гц, 1 Н) 1,91-2,01 (т, 1 Н) 2,43-2,А48 (т, 1 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (в, З Н) 3,85 (ріг ї, 9-6,5 Гц, 2 Н) 4,04 (Я, 9-10,3, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (4, У-10,2, 6,4 Гу, 1 Н) 5,56 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (ї, 9-2,0 Гц, 1 Н) 5,89-5,98 (т, 2 Н) 6,43 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 7,01 (ад, 9-8,3, 1,4 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 7,40- 7,47 (т, 2 Н) 7,51-7,58 (т, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,16 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 1,14 хв., МН"593
Стереоіїзомер ТА:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,10 (а, 9-7,0 Гц, З Н) 1,69 (ад, 9У-13,5, 6,6 Гц, 1 Н) 1,91- 2,01 (т, 1 Н) 2,46-2,48 (т, 1 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,85 (І, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 4,04 (а,
У-10,3, 6,9 Гц, 1 Н) 4,45-4,57 (т, 1 Н) 5,55 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (І, У-2,0 Гу, 1 Н) 5,92-5,96 (т, 2
Н) 6,43 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-8,3, 1,7 Гц, 1 Н) 7,33 (а, У-8,4 Гц, 1 Н) 7,40-7,46 (т, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,16 (Бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): А: 1,15 хв., МН"-593
ІФЧого: -37,67 (с 0,415, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): Вк 3,52 хв., МН"593 хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 18: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,09 (а, 9У-7,0 Гц, З Н) 1,69 (да, У-13,6, 6,6 Гц, 1 Н) 1,91- 2,01 (т, 1 Н) 2,44-2,48 (т, 1 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (в, З Н) 3,79-3,90 (т, 2 Н) 4,04 (а, У-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 па, 2О-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,55 (9, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (1, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,92-5,97 (т, 2 Н) 6,43 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-8,1, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (9, 9-81 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 0-78 ГЦ, 2
Коо) Н) 7,55 (а, У-7,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,16 (Бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): А: 1,15 хв., МН"593
ІФЧого: -65,37 (с 0,455, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): В: 4,15 хв., МН"593 хіральна чистота 97,1 9.
Стереоізомер 10:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 (а, 9-7,0 Гц, З Н) 1,70 (дд, У-13,5, 6,5 Гц, 1 Н) 1,90- 2,03 (т, 1 Н) 2,44-2,49 (т, 1 Н) 3,07-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,86 (І, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 3,98-411 (т, 1 Н) 4,46-4,57 (т, 1 Н) 5,56 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-2,1 Гц, 1 Н) 5,90-5,99 (т, 2 Н) 6,44 (а, уУ-8,8 Гу, 1 Н) 7,01 (аа, У-7,9, 1,8 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 9-84 Гц, 1 Н) 7,44 (а, У-8,4 Гц, 2 Н) 7,55 (а, уУ-7,8 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,18 (бБг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 1,15 хв., МН-593
ІФЧого: 35,27 (с 0,455, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): Не 2,84 хв., МН"593 хіральна чистота 99,3 95.
Стереоіїзомер 10:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,10 (а, 9-7,0 Гц, З Н) 1,70 (дд, У-13,5, 6,6 Гц, 1 Н) 1,92- 452,02 (т, 1 Н) 2,46-2,49 (т, 1 Н) 3,09-3,29 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,80-3,92 (т, 2 Н) 4,05 (пд, У-10,5, 7,0 Гц, 1 Н) 4,53 (Ід, 9-10,4, 6,5 Гц, 1 Н) 5,56 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-2,0 Гц, 1 Н) 5,93-5,97 (т, 2 Н) 6,44 (й, У-8,6 Гц, 1 Н) 7,01 (да, У-8,1, 1,5 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,40-7,47 (т, 2 Н) 7,56 (й, 9-8,4 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,17 (Бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): А: 1,15 хв., МН"593
ІФЧого: 64,37 (с 0,42, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-А): В: 2,65 хв., МН"593 хіральна чистота 98,1 95.
Приклад 2. Синтез 4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(«трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 2) і хіральне розділення на енантіомери 2А і 28 с
Ге (З о /і
Ма хи в: Шик
ОМе вих, те бори їє "хе о ж ї т м нан " нм ХА свобоз п тету арооМмЕ!
ОМ, БОС, 65 год. 2а СНСМ ЗУ, 18 тод, сі сі
ГУ ом ть, Хіральне о у Ко І ТММ чт ге розділення /Енантіомери тА, й діожсан, к. т., З дні й ра; ?2А, 28 рев «М н бе ЕЕ. рад сим, Є А дн М бо се м шу; ЗК он 2 о т 2 в
Синтез проміжної сполуки 2а
У перемішуваний розчин метил-4-бром-2,2-диметилбутаноату |(СА5 4833-99-21 (2,5 г, 12 ммоль) в ОМЕ (35 мл) додавали З3-аміно-5-метоксифенол |ІСА5 162155-27-3) (1,66 г, 12 ммоль) і б52бОз (7,79 г, 23,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 65 год. і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш виливали в НгО (150 мл).
Продукт екстрагували за допомогою СНеСі». Органічний шар висушували над Моазо», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25 г) із застосуванням градієнта гептан/сНгСІг/Меон від 100/0/0 до 0/100/0 і до 0/99/1. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з толуолом. Тверді речовини висушували у вакуумі при 50 "С з одержанням метил-4-(3-аміно-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутаноату 2а (440 мг).
Синтез проміжної сполуки 25
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (1,57 г, 3,61 ммоль), метил-4-(З-аміно-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутаноату 2а (970 мг, 3,63 ммоль) і діїізопропілетиламіну (961 мкл, 5,58 ммоль) в СНзСМ (25 мл) при 55 "С протягом 18 год.
Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і виливали її у воду (125 мл).
Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари висушували над Ма95О», фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/Е(ОАсС/ЕЮН від 100/0/0 до 40/45/15. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з діоксаном з одержанням метил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-метилбутаноату 26 (2,24 г).
Синтез сполуки 2 і розділення на енантіомери 2А і 28
Додавали 1 М Маон у воді (9 мл, 9 ммоль) у перемішуваний розчин метил-4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2- метилбутаноату 260 (2,24 г, 3,61 ммоль) в діоксані (15 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів. Повільно додавали 1 н. НСІ (10 мл). Після
Зо перемішування протягом 20 хв. продукт екстрагували за допомогою Е2О. Органічний шар відділяли, висушували над Мд5О54, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок (2,9 г) очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (80 г) із застосуванням градієнта гептан/н(ОАс/ЕЮН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску й спільно випарювали з діізопропіловим етером.
Залишок (1,6 г) додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР
ХВгіддет Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,5 95 розчин МНААс у воді -- 10 90
СНазСМ, Меон). Фракції, що містили продукт, об'єднували й органічні леткі речовини випарювали за зниженого тиску. Залишок розділяли між 2-Ме-ТНЕ (300 мл) і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Мд5О5, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/ш(юЮАс/ЕЮН/НОАс від 100/0/0/0 до 0/75/24,5/0,5 Ж і до 40/45/14,7/0,3. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску.
Піноподібну тверду речовину висушували у вакуумі при 45"С з одержанням 4-(3-(1-(4-
хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2- диметилбутанової кислоти (сполука 2, 0,97 г) у вигляді рацемічної суміші.
Енантіомери сполуки 2 (800 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СПігаїраке ОіасеІ АЮ 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕОН-О,4 95 іІРИМН»).
Фракції що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Перший елюйований продукт змішували з ЕТОАс (15 мл), водою (5 мл) і 1 н. НСІ (1 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин шари розділяли. Органічний шар висушували над Ма5Ох, фільтрували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з Меон. Залишок розтирали з водою (4 мл) і МеонН (1,5 мл) під час охолодження на льодяній бані. Тверді речовини відфільтровували, промивали (4х) сумішшю Н2гО/Меон 4/1 і висушували у вакуумі при 45 "С з одержанням енантіомеру 2А (292 мг). Другий елюйований продукт змішували з Е(АсС (15 мл), водою (5 мл) і 1 н. НСІ (1 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин шари розділяли. Органічний шар висушували над Мо95О5, фільтрували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з Меон. Залишок розтирали з водою (4 мл) і МеОнН (1,5 мл) під час охолодження на льодяній бані. Тверді речовини відфільтровували, промивали (4х) сумішшю
НгО/Меон 2/ і висушували у вакуумі при 45 "С з одержанням енантіомеру 28 (342 мг).
Сполука 2:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,13 (й, 9-2,6 Гц, 6 Н) 1,87 (ї, 9-7,2 Гц, 2 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,85 (Ї, 9-7,2 Гц, 2 Н) 4,04 (49, 9-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (4, 2-10,2,6,2 Гц, 1 Н) 5,54 (9, 9-8,8 Гу, 1 Н) 5,74 (І, 90-20 Гц, 1 Н) 5,90-5,96 (т, 2 Н) 6,43 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 98,3, 1,4 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,39-7,48 (т, 2 Н) 7,50-7,60 (т, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,19 (бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 1,22 хв., МН-607
Енантіомер 2А:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,13 (а, 9-2,6 Гц, 6 Н) 1,87 (ї, У-7,3 Гц, 2 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,85 (І, 9-7,2 Гц, 2 Н) 3,97-412 (т, 1 Н) 4,52 (4, 9-10,3, 6,5 Гу, 1 Н) 5,54 (а, 98,6 Гу, 1 Н) 5,74 (І, 90-21 Гц, 1 Н) 5,90-5,96 (т, 2 Н) 6,43 (й, 92-86 Гу, 1 Н) 7,01 (аа, У-8,1, 1,5
Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,39-7,49 (т, 2 Н) 7,55 (а, У-8,6 Гу, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,20 (рег 5, 1
Н)
Ко) Ї С/М5 (спосіб І С-А): Ве 1,23 хв., МН-607
ІФЧого: 49,67 (с 0,56, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Ві 6,47 хв., МН-607 хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 28:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 1,13 (а, 9-2,6 Гц, 6 Н) 1,87 (Її, 9-72 Гц, 2 Н) 3,08-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,85 (Ї, 9У-7,2 Гц, 2 Н) 4,04 (9, 2-10,3, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (9, 9-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 5,54 (а, 90-8,8 Гц, 1 Н) 5,74 (1, 9У-2,0 Гу, 1 Н) 5,90-5,96 (т, 2 Н) 6,43 (а, 2-8,6 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,41-7,46 (т, 2 Н) 7,55 (т, У-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,20 (рег 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 1,23 хв., МН"607
ІФЧого: -49,227 (с 0,445, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Не 7,18 хв., МН"607 хіральна чистота 98,8 95.
Приклад З. Синтез 4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(«трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 3)
Ко 31339 в Ас У ось СУ бно пе в Леон ! ви ун петтнттннтнттнттннннн ви ох. сі -о ж.т., 1.5 год, зв о меон зв 9 т
Кк. т. год. ЧИ) м
У оме еф, оме жо ще А Я а: з о І в «нин ний он сво» вм тот тро (РСЬМЕ й МЕ, ОС, 15 год. зе о 2-бутанол, 557, 16 год. ся с -4 А
Її М оМе цЯ ї М; ОМе ралі ЕМ Мао чний 7 - Й : Й ж в. юлх КУ ї З, (400 чу діоксан, к, т., 42 год. ШИ м, - зе ТЕ ож х Го) чи ях Беж спи М, н Го ЧК
ЕЕ ї дій ро, ЕТ Ії ра й Х сон й за в з в
Синтез проміжної сполуки За
Змішували 5-оксаспіро(2.4Ігептан-4-он (930 мг, 8,29 ммоль) з 33 95 розчином НВг в АсОнН (8 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. і виливали у крижану воду (50 мл). Після перемішування протягом 10 хв. продукт відфільтровували, промивали (5х) водою і висушували у вакуумі при 45"С з одержанням 1-(2- брометил)циклопропан-1-карбонової кислоти За (753 мг).
Синтез проміжної сполуки ЗБ
Перемішували розчин 1-(2-брометил)циклопропан-1-карбонової кислоти За (540 мг, 2,8 ммоль) в МеонН (11 мл) в атмосфері М2 під час охолодження на льодяній бані. Додавали краплями тіонілхлорид (304 мкл, 4,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 год. Розчинники випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНІЗСМ з одержанням метил-1-(2-брометил)циклопропан-1-карбоксилату З3Ь (380 мг).
Синтез проміжної сполуки Зс
У перемішуваний розчин метил-1-(2-брометил)циклопропан-1-карбоксилату ЗБ (380 мг, 1,84 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали З-аміно-5--метоксифенол |(СА5Б 162155-27-3| (250 мг, 1,80 ммоль) і С52СОз (1,17 г, 3,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 18 год. і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш виливали у Н2гО (60 мл).
Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕС2О. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, фільтрували, а розчинник випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з толуолом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/СНоСіІг/Меон від 100/0/0 до 0/100/0 ї до 0/99/1.. Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНзСМ з одержанням метил-1-(2-(3-аміно-5-метоксифенокси)етил)циклопропан- 1- карбоксилату Зс (220 мг).
Синтез проміжної сполуки За
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (320 мг, 0,736 ммоль), метил-1-(2-(3-аміно-5-метоксифенокси)етил)циклопропан-1-карбоксилату
Зо Зс (220 мг, 0,829 ммоль) і дізопропілетиламіну (254 мкл, 1,47 ммоль) в 2-бутанолі (7,5 мл) при 55 "С протягом 16 год. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і виливали її у воду (25 мл). Продукт екстрагували (2х) за допомогою Еї2О. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма95О»., фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/ш(ОАс/ЕОН від 100/0/0 до 60/30/10. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску, а також випарювали спільно з діоксаном з одержанням метил-1-(2-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)етил)циклопропан-1-карбоксилату За (456 мг).
Синтез сполуки З
Додавали 1 М Маон у воді (1,84 мл, 1,84 ммоль) у перемішуваний розчин метил-1-(2-(3-((1- (4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-
метоксифенокси)етил)циклопропан-1-карбоксилату За (0,456 мг, 0,737 ммоль) в діоксані (З мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Мо протягом 42 год.
Додавали воду (15 мл) і 1 н. НСІ (2 мл). Після перемішування протягом 10 хв. продукт відфільтровували, промивали (Зх) водою і висушували під вакуумом при 45 "С. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде? Ргер С18 ОВО - мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНаАНСО: у воді, СНІСМ). Фракції, що містили продукт, об'єднували й органічні розчинники випарювали. Водний розчин, що залишився, екстрагували (2х) за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мод5О5, фільтрували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з 10 Меон. Одержану піну перемішували в суміші НгО/МеоОнН 3/1 (4 мл), відфільтровували, промивали (Зх) сумішшю НгО/Меон 3/1 і висушували у вакуумі при 45 "С з одержанням 1-(2-(3- ((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)етил)уциклопропан-і1-карбонової кислоти (сполука 3, 255 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Сполука 3: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 0,73-0,84 (т, 2 Н) 1,00-1,11 (т, 2 Н) 1,81-1,91 (т, 2 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,97 (І, У-7,3 Гц, 2 Н) 4,05 (й, 9У-10,3, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (14, 9У-10,2, 6,6 Гу, 1 Н) 5,55 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 5,77 (Ї, 9-21 Гц, 1 Н) 5,90-5,98 (т, 2 Н) 6,42 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 7,00 (аа, 9-8,1, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9-81 Гу, 1 Н) 7,39-7,49 (т, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,4 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,19 (рг 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): В 2,19 хв., МН-605
Приклад 4. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1- іл)/етил)аміно)-5-метоксифенокси)-3-метилбутанової кислоти (сполука 4) і розділення на стереоізомери 4А, 4В, 4С і 40 сі дз о
Бак соски юмя оме й ан меш ле В т у ши г бЕ Си їс по сСезсоз вия отр (епомЕ!
ОМС, 16 год. ав? СНАМ, ОС, 18 год, ві в ї» т. Розділення о є І ІмМмюн о М я! ре сторсоїзоморів Стереоізомери
АЙ діовсануко х. 15 тод, А 4, 48,46, 40
Щі: щи Гор єї Її шви гу он 40 о щ 4 дв
Синтез проміжної сполуки 4а
У перемішуваний розчин етил-4-бром-3-метилбутаноату |(САЗ 56703-10-7) (1,0 г, 4,78 ммоль)
Зо в ОМЕ (15 мл) додавали З-аміно-5--метоксифенол |ІСАБ 162155-27-3| (666 мг, 4,78 ммоль) і б52бОз (3,12 г, 9,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 16 год. і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш виливали у НгО (75 мл).
Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мда5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25 г) із застосуванням градієнта гептан/єг!(ОАс від 100/0 до 50/50. Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНІЗСМ з одержанням етил-4-(3-аміно-5- метоксифенокси)-3-метилбутаноату 4а (430 мг").
Синтез проміжної сполуки 4Б
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (430 мг, 1,15 ммоль), етил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)-3-метилбутаноату 4а (430 мг, 1,61 ммоль) і діїізопропілетиламіну (396 мкл, 2,30 ммоль) в СНзСМ (15 мл) при 60 "С протягом 18 год. в атмосфері М». Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і виливали її у воду (75 мл). Продукт екстрагували (2х) за допомогою Его. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма95О»., фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (12 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАсС/ЕОН від 100/0/0 до 40/45/15. Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з ЕЮН з одержанням етил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)-3-метилбутаноату 46 (714 мг").
Синтез сполуки 4 і розділення на стереоізомери 4А, 48, 4С і 40
Додавали 1 М Маон у воді (2,9 мл, 2,9 ммоль) у перемішуваний розчин етил-4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-3- метилбутаноату 465 (714 мг, 1,15 ммоль) у суміші розчинників, що складалась із діоксану (5 мл) і
ЕН (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год.
Повільно додавали 1 н. НСІ (З мл). Після перемішування протягом 2 хв. продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕБО. Об'єднані органічні шари розділяли, висушували над М4азбзох, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/п (ОАсС/ЕТН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували в ЕС2О (5 мл). Тверді речовини відфільтровували, промивали (Зх) за допомогою ЕСО і висушували у вакуумі при 50 "С з одержанням 4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-3- метилбутанової кислоти (сполука 4, 290 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Розділяли 4 стереоіїзомери сполуки 4 (274 мг) за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? РіасеІ АЮ 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ІРГОН-О,4 95 ІРІМН»).
Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Стереоізомери, які відповідали другому та третьому елюйованим пікам, у фракціях, що містили продукт, не були повністю розділеними, і для них було необхідне додаткове розділення за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? Оіасеї! АО 20 х 250 мм, рухома фаза:
СО», ЕЮН-О,4 95 ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння 4 стереоізомерів шляхом ліофілізації з суміші розчинників, що
Зо складалась із СНІСМ і води, з одержанням стереоізомерів 4А (72 мг), 48 (35 мг), 4С (35 мг) і 40 (67 мг).
Сполука 4:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,96 (а, 9У-6,6 Гц, З Н) 2,05-2,15 (т, 1 Н) 2,16-2,28 (т, 1 Н) 2,39 (аа, 9У-15,4, 5,5 Гу, 1 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,65-3,75 (т, 2 Н) 4,05 (14, 9-10,4, 7,2
Гу, 1 Н) 4,43-4,59 (т, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-20 Гу, 1 Н) 5,93 (І, 9-1,8 Гц, 1 Н) 5,97 (5, 1 Н) 6,43 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-81, 1,5 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,43 (а, 9-7,8 Гу, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,4 Гц, 2 Н) 8,03 (ріг 5, 1 Н) 12,10 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,07 хв., МН"593
Стереоізомер 4А:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,96 (а, 9У-6,8 Гц, З Н) 2,05-2,13 (т, 1 Н) 2,22 (ад, 9-13,1, 6,6 Гц, 1 Н) 2,33-2,40 (т, 1 Н) 3,06-3,21 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,65-3,76 (т, 2 Н) 4,05 (4, 9У-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (19, 9У-10,1, 6,4 Гц, 1 Н) 5,56 (а, У-8,8 Гу, 1 Н) 5,76 (І, 2-2,0 Гц, 1 Н) 5,93 (І, У-1,9
Гу, 1 Н) 5,97 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н) 6,43 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 7,00 (да, 9-81, 1,5 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,43 (т, У-8,6 Гц, 2 Н) 7,55 (т, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (Бг 5, 1 Н) 11,51 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ве 2,04 хв., МН-593
ІФЧого: -59,67 (с 0,245, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): Ве 5,84 хв., МН"593 хіральна чистота 100 9.
Стереоізомер 48: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,96 (а, У-6,6 Гц, З Н) 2,07-2,14 (т, 1 Н) 2,22 (да, 9-19,2, 6,5 Гц, 1 Н) 2,38 (аа, 9-15,2, 5,5 Гц, 1 Н) 3,02-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,65-3,76 (т, 2 Н) 4,04 (Па,
У-10,9, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (пд, У-10,5, 6,2 Гц, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-20 Гц, 1 Н) 5,93 (І, 9У-1,68 Гц, 1 Н) 5,97 (1, 9У-1,7 Гц, 1 Н) 6,43 (9, У-8,6 Гц, 1 Н) 7,00 (аа, У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,41-7,46 (т, 2 Н) 7,55 (т, У-8,4 Гц, 2 Н) 8,03 (Біг 5, 1 Н) 12,00 (рег 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 2,04 хв., МН"593
ІФЧого: -47,57 (с 0,255, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): В6,34 хв., МН"593 хіральна чистота 98,0 9.
Стереоізомер 4С: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,96 (а, 9У-6,6 Гц, З Н) 2,06-2,14 (т, 1 Н) 2,22 (да, 9У-13,3, 6,4 Гц, 1 Н) 2,37 (ад, 9У-15,3, 5,6 Гц, 1 Н) 3,08-3,22 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,66-3,74 (т, 2 Н) 4,04 (Пд, 60 0 9У-10,5, 7,0 Гц, 1 Н) 4,52 (4, 2-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,56 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (ї, 9-21 Гц, 1 Н) 5,93
(, 9-1,7 Гц, 1 Н) 5,97 (І, 9-1,68 Гу, 1 Н) 6,44 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9-81 Гц, 1 Н) 7,44 (т, У-8,6 Гц, 2 Н) 7,55 (т, У-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (рег 5, 1 Н) 10,85-12,62 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ве 2,04 хв., МН"593
Фо: 47,77 (с 0,26, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): Вк6,31 хв., МН"593 хіральна чистота 100 9.
Стереоізомер 40: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50-дв) б ррт 0,96 (а, У-7,0 Гц, З Н) 2,06-2,15 (т, 1 Н) 2,17-2,28 (т, 1 Н) 2,38 (аа, 2-15,4, 5,5 Гц, 1 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,65-3,76 (т, 2 Н) 4,05 (пд, 9У-10,2, 7,3
Гц, 1 Н) 4,52 (ід, 2-10,3, 6,4 Гц, 1 Н) 5,57 (9, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (ї, 9-20 Гц, 1 Н) 5,93 (І, У-1,5 Гц, 1 Н) 5,97 (І 9У-1,5 Гу, 1 Н) 6,46 (а, 9-84 Гц, 1 Н) 7,01 (да, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,4 Гц, 1 Н) 7,44 (т, У-8,4 Гц, 2 Н) 7,55 (т, У-8,4 Гц, 2 Н) 8,03 (Брі 5, 1 Н) 11,95 (ру 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ве 2,04 хв., МН-593
ІФого: 160,7" (с 0,285, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): Ві 7,58 хв., МН"593 хіральна чистота 100 9.
Приклад 5. Синтез //2-(1-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифтор-метокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклопропіл)оцтової кислоти (сполука 5) і хіральне розділення на енантіомери 5А і 5В
СИМ 2 оме ВК о. Кк ї ож он Ко» рМе оз яд 7 меон ки іш
ОС, 16 год. ба Ї атм.. к. х.. 5 в ІБ год. 7» що за М Не з чи ШИ ЇЇ оме не Її і; ом ле Баш й Й ТНЕ, води, к. т. зу ке й пан ов в: пох НН за тод Кеди ар К ша чи
СВуСМ, ОС, 18 год. Бе о і 5 Го і Хіральне розділення .
Енавтіомери 5А, ЗВ
Синтез проміжної сполуки 5а
Додавали краплями метил-2-(1-(бромметил)циклопропіл)лацетат (855473-50-6) (306 мг, 1,478 ммоль) у розчин З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-5) (250 мг, 1,478 ммоль) і К»СОз (306 мг, 2,217 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і розбавляли водою та льодом. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Органічний шар промивали водою, висушували над МаоаБзО»., фільтрували й розчинник концентрували за зниженого тиску З одержанням метил-2-(1-(З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклопропіл)ацетату 5а. Вихід вважали кількісним. Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Зо Синтез проміжної сполуки 56
Гідрували розчин метил-2-(1-(З-метокси-5-нітрофенокси)метил)циклопропіл)ацетату 5а (520 мг, 1,761 ммоль) в Меон (8 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (300 мг, 0,282 ммоль), за атмосферного тиску Не, за кімнатної температури протягом 18 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеШеф й осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою ЕАс. Об'єднані фільтрати випарювали з одержанням метил-2- (1-(З-аміно-5-метоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату 5р (390 мг), який застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 5с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (250 мг, 0,575 ммоль), метил-2-(1-(3-аміно-5--метоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату 50 (184 мг, 0,575 ммоль) та діізопропілетиламіну (200 мкл, 1,15 ммоль) в СНзЗСМ (7,5 мл) при 607 протягом 18 год. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Додавали лід/воду і суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30 мкм, 24 г, гептан/е(ОАс 75/25). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували з
СНзсМ/діїзопропілового етеру й висушували з одержанням метил-2-(1-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2- оксо-2-(6-«трифтор-метокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату 5с (206 мг).
Синтез сполуки 5 і розділення на енантіомери 5А і 5В
Моногідрат ГІОН (63 мг, 1,502 ммоль) у воді (1,63 мл) додавали краплями у розчин метил-2- (1-43-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату 5с (186 мг, 0,3 ммоль) в ТНЕ (3,7 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Додавали З н. НСІ для підкислення реакційної суміші і водний розчин екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок кристалізували з СНіСМ/діїзопропілового етеру і висушували з одержанням 2-(1-((3- ((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропіл)оцтової кислоти (сполука 5, 115 мг).
Розділення енантіомерів сполуки 5 (71 мг) проводили за допомогою препаративної хіральної
ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІракф ріасеї! АО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕТОН-О,4 95 ІРІМНХ?).
У випадку обох енантіомерів фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Залишки розділяли між водою і ЕСО. Суміші підкислювали до рН 1-2 шляхом додавання 1 н. НСІ і шари розділяли. Водний шар знову екстрагували за допомогою ЕСО.
Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О5, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишки висушували у вакуумі при 507С з одержанням енантіомеру 5А (22 мі) і енантіомеру 58 (23 мг) у вигляді брудно-білих порошків.
Сполука 5: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,49 - 0,55 (т, 4 Н) 2,33 (в, 2 Н) 2,99-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (в,
З Н) 3,73 (5, 2 Н) 4,05 (19, 9У-10,40, 7,25 Гц, 1 Н) 4,52 (19, 9-10,25, 6,31 Гц, 1 Н) 5,57 (й, 9У-9,14 Гу, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 6,45 (й, 9-9,14 Гу, 1 Н) 7,02 (Ббг а, 9У-9,14 Гц, 1 Н) 7,34
Зо (а, 9-8,20 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,20 Гу, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,51 Гц, З Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,01 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В 3,18 хв., МН"6О5
Т.ПЛ. - 11170
Енантіомер 5А:
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,46-0,58 (т, 4 Н) 2,33 (5, 2 Н) 3,04-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З
Н) 3,72 (5, 2 Н) 4,05 (4, 9-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (4, 9-10,2, 6,6 Гу, 1 Н) 5,57 (а, 9-91 Гц, 1 Н) 5,74 (І, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,92 (І, 9-1,6 Гу, 1 Н) 5,94-5,97 (т, 1 Н) 6,45 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 98,1, 1,5 Гу, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,4 Гу, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,4 Гц, 2 Н) 7,51-7,59 (т, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,12 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 1,15 хв., МН-60О5
ІФЧого: 37,07 (с 0,135, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Е): Не 5,84 хв., МН"60О5 хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 58:
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,46-0,57 (т, 4 Н) 2,33 (5, 2 Н) 3,05-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З
Н) 3,72 (5, 2 Н) 4,05 (49, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, 9У-10,3, 6,4 Гу, 1 Н) 5,57 (а, 9-88 Гц, 1 Н) 5,74 (І, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,92 (І, 9-1,8 Гу, 1 Н) 5,94-5,97 (т, 1 Н) 6,45 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 98,2, 1,6 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,4 Гц, 2 Н) 7,50-7,61 (т, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,11 (Би 5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): А: 1,15 хв., МН-605
ІФЧого: -48,87 (с 0,16, ОМЕ)
БО Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В: 6,53 хв., МН"605 хіральна чистота 100 95.
Приклад 6А. Синтез (18",287)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбонової кислоти (сполука бА) і розділення на стереоізомери 6бАА і бАВ
ОоМе я оме о . о я, па ше мен с, 7 ВА. те вою ! 83 не ; 2 год, ТНЕ, кт. 18 год, оме Хіральне ме сте вон ну ї Ще набита тьту я надто 1Татм.,к. т. бе У во й ЩЕ а год. гони її Ве пан й ви и й шани ТНЕ. вода. їх убити , В Со з б своем Й С тувюд, Ок е 5 днів 48, З год, | Хіральне і розділення
Стеревізомери вал івАК
Синтез проміжної сполуки ба
У розчин етил-2-формілциклопропанкарбоксилату (20417-61-2| (9 мл, 67,996 ммоль) в МеонН (200 мл) додавали порціями Мавна (5,15 г, 133,993 ммоль) при 0 "С ї суміш перемішували при 0 С протягом 2 год. Додавали СНоСі» і воду. Шари розділяли; водний шар екстрагували за допомогою СНоСіг та об'єднані органічні шари висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску Кк одержанням етил-2- (гідроксиметил)уциклопропанкарбоксилату ба (9,15 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки бр
Додавали порціями ди-трет-бутилазодикарбоксилат (4,8 г, 20,809 ммоль) у розчин 3- метокси-5-нітрофенолу (/145-49-5| (3,2 Г, 18,917 ммоль), етил-2- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату ба (З г, 20,809 ммоль) і РРиІз (5,46 г, 20,809 ммоль) в
ТНЕ (150 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Ме протягом 18 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із частинками неправильної форми по 20-45 мкм, 220 г, гептан/ЕїОАс від 85/15 до 75/25). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2-((3З-метокси-5-нітрофенокси)метил)уциклопропанкарбоксилату 65 (1,4 г).
Синтез проміжної сполуки бс і хіральне розділення на енантіомери ба і бе
Гідрували розчин метил-2-((3З-метокси-5-нітрофенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 65 (1,3 г, 4,402 ммоль) в ЕН (65 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (750 мг, 0,704 ммоль), за атмосферного тиску Не, за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеїШЩеф і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою ЕОАс. Об'єднані фільтрати випарювали. Неочищений залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із частинками неправильної форми по 20-45 мкм, 40 г, гептан/є(ОдАс 80/20). Чисті фракції об'єднували і розчинник випарювали до сухого стану з одержанням метил-2-((3-аміно-5--метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбоксилату бс
Зо (780 мг). Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаїраке А0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 80 96 СО», 20 96 ЕН) з одержанням першого елюйованого енантіомеру ба (транс-К", Кк", 344 мг, |Фого: -78,67 (с 0,257, ОМЕ)) і другого елюйованого енантіомеру бе (трансо-57,57, 371 мг, |Фого: 74,57 (с 0,251, ОМЕ)).
Синтез проміжної сполуки 61
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (376 МГ, 0,864 ммоль), (1КУ2К)-метил-2-((3З-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилатметоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату ба (344 мг, 1,297 ммоль) і діїізопропілетиламіну (298 мкл, 1,729 ммоль) в СНІСМ (12 мл) при
80 "С протягом 5 днів. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Додавали лід/воду і суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 40 г, гептан/п(ОАс 80/20). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (1Е72Е)-метил- 2-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)-циклопропанкарбоксилату 61 (500 мг).
Синтез сполуки 6А та хіральне розділення на стереоізомери бАА і бАВ
Моногідрат ГІОН (169 мг, 4,039 ммоль) у воді (10 мл) додавали краплями у розчин (1К7,2КУ)- метил-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилату б (500 мг, 0,808 ммоль) в ТНЕ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і при 45 "С протягом 5 год. Для підкислення розчину додавали З н. НСІ і суміш екстрагували за допомогою ЕАСс.
Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 40 г, гептан/піОдАс 80/20). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (1К72К)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбонової кислоти (сполука бА, 780 мг).
Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаїсекюо О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 55 96 СО», 45 Фо ІРГОН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого стереоїзомеру бАА (123 мг) і другого елюйованого стереоізомеру бАВ (125 мг).
Стереоізомер бАА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,75-0,96 (т, 1 Н) 1,00 - 1,07 (т, 1 Н) 1,44-1,57 (т, 1 Н) 1,57-1,70 (т, 1 Н) 3,09-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,69 (рг аа, 9У-10,25, 7,72 Гц, 1 Н) 3,80-3,95 (т, 1
Н) 4,00 - 4,09 (т, 1 Н) 4,39-4,65 (т, 1 Н) 5,57 (рг а, 9-8,51 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 5,97 (5, 1 Н) 6,46 (рг а, 9У-8,83 Гу, 1 Н) 7,02 (Бга, 9-8,20 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 9У-8,20 Гц, 1 Н) 7,44 (а, З-8,51
Гц, 2 Н) 7,55 (бг а, 9У-8,20 Гц, 2 Н) 8,04 (Бг 5, 1 Н) 12,02 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН"591
Коо) ІФЧого: -78,02 (с 0,282, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(3): В: 1,08 хв., МН-591 хіральна чистота 99,82 95.
Стереоізомер бАВ:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,79-0,90 (т, 1 Н) 1,00 - 1,08 (т, 1 Н) 1,43-1,57 (т, 1 Н) 1,57-1,72 (т, 1 Н) 2,95-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,63-3,78 (т, 1 Н) 3,78-3,98 (т, 1 Н) 4,00 - 4,09 (т, 1 Н) 4,29-4,65 (т, 1 Н) 5,57 (рг а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 5,76 (Бг 5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1Н) 6,46 (бг а, 9-8,51 Гу, 1 Н) 7,01 (бга, 9у-7,57 Гц, 1 Н) 7,34 (Бга, 9-7,88 Гу, 1 Н) 7,44 (бБга, У-7,88 Гц, 2
Н) 7,55 (Бга, 9-7,88 Гц, 2 Н) 8,04 (Бг 5, 1 Н) 11,88 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН"591
ІФЧого: 12,92 (с 0,272, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-0): Ві 1,87 хв., МН"591 хіральна чистота 99,55 95.
Приклад 6В. Синтез ((157,257)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1-іл/уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метилуциклопропанкарбонової кислоти (сполука 6В) і розділення на стереоіїзомери 6ВА і 6ВВ г ж ре а
У нитку С Ди їй ме риссю е Ру ех ню юзь РУС М Ко
Коля СНУСМ, С, 48 год, а Я жт.7 тод. Й й 8 зе Хіральне ' розділення
Стерензомери вва еовЕ
Синтез проміжної сполуки 69
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону їс (405 мг, 0,932 ммоль), (157,257)-метил-2-((3З-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилатметоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату бе (371 мг, 1,398 ммоль) та діізопропілетиламіну (321 мкл, 1,864 ммоль) в СНзСМ (12 мл) при
80 "С протягом 48 год. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Додавали лід/воду і суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 40 г, гептан/п(ОАс 80/20). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (157,257)-метил- 2-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)-циклопропанкарбоксилату 649 (580 мг").
Синтез сполуки 68В та хіральне розділення на стереоізомери 6ВА і 6ВВ
Моногідрат ГІОН (203 мг, 4,846 ммоль) у воді (10 мл) додавали краплями у розчин (157,257)- метил-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбоксилату бо (600 мг, 0,969 ммоль) в ТНЕ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 7 год. Для підкислення розчину додавали З н. НСІ і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 40 г, гептан/людс 80/20). Фракції що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (157,257)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбонової кислоти (сполука 6В, 348 мг).
Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної БЕС (нерухома фаза: Спігаїсекюо О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 55 96 СО», 45 Фо ІРГОН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого стереоїзомеру бВА (109 мг) і другого елюйованого стереоізомеру 6ВВ (102 мг).
Стереоізомер 6ВА: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4ав) б ррт 0,73-0,98 (т, 1 Н) 0,98-1,08 (т, 1 Н) 1,49-1,58 (т, 1 Н) 1,58-1,71 (т, 1 Н) 3,00-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (ад, 9У-10,40, 7,57 Гц, 1 Н) 3,84 (аа, 9-10,56, 6,15 Гц, 1 Н) 4,00-4,08 (т, 1 Н) 4,50-4,57 (т, 1 Н) 5,57 (9, 9У-8,83 Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1Н) 6,46 (рг а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 7,01 (бг а, д-7,25 Гц, 1 Н) 7,33 (а, У-7,88 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 98,51 Гу, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,51 Гу, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,26 (Брг 5, 1Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,82 хв., МН"591
Коо) ІФЧого: -12,57 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(3): В. 1,10 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 688: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав) б ррт 0,78-0,95 (т, 1 Н) 1,00-1,08 (т, 1Н) 1,48-1,59 (т, 1 Н) 1,59-1,68 (т, 1 Н) 2,91-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (рг аа, 9У-10,40, 7,57 Гу, 1 Н) 3,84 (аа,
З5 9у-10,56, 6,15 Гц, 1 Н) 4,00-4,09 (т, 1 Н) 4,30-4,58 (т, 1 Н) 5,57 (9, 9-8,83 Гц, 1 Н) 5,75 (5,1 Н) 5,95 (5, 1 Н), 5,96 (5, 1Н) 6,45 (рг а, 9У-8,83 Гу, 1 Н) 7,01 (рка, у-7,88 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9У-8,20 Гц, 1
Н) 7,44 (а, 90-8,20 Гу, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,20 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,11 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,81 хв., МН"591
ІФого: ї81,4?7 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(1): В. 1,87 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,02 95.
Приклад 7. Синтез (г, Зг)-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 7) і розділення на енантіомери 7А і 7В
ОМе г омМе о ко ртяю ко дея 00 рн но-05-4 удо то--4 / ЛИ о «АЖ й бе Ру. СНІСЬ т косо, ОМЕ й й к.з. бод. Та 802, 16 год. ть
С
Ї
З
"й с тв ях ре, Коші Оме
ОМе о ть її дення в / Й пе в
Не. РОС й р на їє Е а в ій 7 шк ит нин і зетннттнтннтннтнтннтт вх яд оон ни ве: т у х М гом от
ОН Нам о (ПРОМЕЇ Е Е КЕ соня
Татм. кот, те СНІСМ. 609С, 4 дні та 4 тод. сі ої нт Хіральне он НА ; ко ій розлілння
ТТН. МеОН. вола. гу щ ке, Н ши уд рр 0 Єнантіомерн 7А 7
Ж. т. З год. ко уйня ;
Синтез проміжної сполуки 7а
У потоці М2г у розчин етил-3-гідроксициклобутанкарбоксилату (17205-02-6) (1 г, 6,936 ммоль) в СНесіг (30 мл) додавали піридин (0,838 мл) і тозиловий ангідрид (2,49 г, 7,63 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш концентрували у вакуумі, суспендували у діетиловому етері (200 мл) та промивали 0,5 М хлористоводневою кислотою (2 х 60 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (2 х 60 мл), водою (60 мл) і сольовим розчином (50 мл). Розчин висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-3-(тозилокси)циклобутанкарбоксилату 7а (2,0 г).
Синтез проміжної сполуки 7Б
Додавали краплями етил-3-(тозилокси)циклобутанкарбоксилат 7а (1,94 г, 6,504 ммоль) у суміш З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-51) (1,0 г, 5,912 ммоль) і К»СОз (981 мг, 7,095 ммоль) в
ОМЕ (10 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/шгє!ОАс, від 95/5 до 85/15). Чисті фракції об'єднували та випарювали до сухого стану з одержанням (г, Зг)-етил-3-(3З-метокси-5- нітрофенокси)циклобутанкарбоксилату 75 (1,1 г).
Синтез проміжної сполуки 7с
Гідрували розчин (1г, Зг)-етил-3-(З-метокси-5-нітрофенокси)циклобутанкарбоксилату 7Б (1,1 г, 3,725 ммоль) в ЕЮН (20 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (396 мг, 0,373 ммоль), за атмосферного тиску Не, за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з Сеїйе?Ф і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою МеонН. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску з одержанням (1г, Зг)-етил-3-(З-аміно-5-метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 7с (920 мгГг).
Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 7а
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с
Зо (1,072 г, 2,467 ммоль), (1г, Зг)-етил-3-(З-аміно-5--метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 7с (720 мг, 2,714 ммоль) і дізопропілетиламіну (850 мкл, 4,934 ммоль) в СНзСМ (32 мл) при 60 С протягом 4 днів. Суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ і сольового розчину, висушували над Мд5О»54, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі з одержанням (1г, Зг)-етил-3-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 74 (1,6 г), який застосовували як такий на наступній стадії.
Синтез сполуки 7 та хіральне розділення на енантіомери 7А і 7В
При 0"С додавали порціями моногідрат ОН (325 мг, 7,75 ммоль) у розчин (г,
Зг)-етил-3-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)-індолін-1-іл)уетил)аміно)-5- метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 74 (1,6 г, 2,585 ммоль) в суміші ТНЕ/вода/іМмеон (1/1/1)) (30 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою і додавали З н. НСІ для підкислення розчину. Суміш екстрагували за допомогою БАС. Об'єднані органічні шари висушували над Мао5О»:4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, СН»СІг/МеонН від 100/0 до 98/2). Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (1г, Зг)-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2- оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іллетил)іаміно)-о-метоксифенокси)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 7, 1,16 г). Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїсекю О0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 55 95 СО», 45 95 Меон) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 7А (358 мг) і другого елюйованого енантіомеру 7В (388 мг).
Сполука 7:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,19-2,30 (т, 2 Н) 2,57 (да, У-6,8, 3,6 Гц, 2 Н) 2,95-3,05 (т, 1 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 4,03 (14, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,53 (9, 9У-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 4,68 (дип, У-6,7 Гц, 1 Н) 5,54 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,62 (5, 1 Н) 5,85 (5, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 6,53 (й, 3-8,5 Гц, 1 Н) 7,01 (бга, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,45 (й, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,5
Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,34 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МНУ591
Енантіомер 7А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 2,20-2,28 (т, 2 Н) 2,53-2,60 (т, 2 Н) 2,95-3,04 (т, 1 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,60 (5, З Н) 4,03 (14, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (ід, 9У-10,2, 6,3 Гц, 1 Н) 4,67 (Її, 3-6,8 Гц, 1 Н) 5,53 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 5,61 (Її, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,84 (5, 1 Н) 5,91 (5, 1 Н) 6,52 (й, 9-8,5
Зо Гц, 1 Н) 7,01 (ад, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-82 Гу, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-85 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,24-12,40 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,96 хв., МНУ591
ІФого: -41,67 (с 0,298, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): В: 1,25 хв., МН"591, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 7В:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 2,19-2,28 (т, 2 Н) 2,57 (да, У-6,8, 3,9 Гц, 2 Н) 2,95-3,04 (т, 1 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,60 (5, З Н) 4,03 (14, 9У-10,5, 7,1 Гц, 1 Н) 4,53 (4, 9У-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 4,67 (дшіп, уУ-6,7 Гц, 1 Н) 5,53 (а, У-8,5 Гц, 1 Н) 5,61 (ї, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,84 (5, 1 Н) 5,91 (5, 1 Н) 6,52 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гу, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-85 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,32 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН"591
ІФого: 43,7" (с 0,332, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): В. 2,05 хв., МН"591, хіральна чистота 100 95.
Приклад 8. Синтез (15, 35)-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 8) і розділення на енантіомери 8А і 88
ОоМе ві тме о че рів р о ом "он ТЙ з редут но ос й, сте тону нини нини пн нний отой
У: СНоС; косо, ОМЕ к. т. В тод. Ва ОС, 16 год. Во сі -
Її - с коро тьт, ні С З ОМе оМе о бкеоКиши а
Но. Раду на: кА ча пе 12 У і і / -ЛЕ 0 ОД вин с и ШИ ан нм ту що в ш шШАшщ;
ЕН ПРРЬМЕ Е Код
Р аємо, кот. Ве СТСМ, ВС, 16 год. ва 4 год. с я
С ОомМе х
Я дя Хіральне лОон 5-0) уч р розділення І й о
ТНК. МеОН, вода, в ши Н рн он Пенн - жо Енантіомери 8А і 88 кт. а код. Ко Кн 8
Синтез проміжної сполуки ва
У потоці М2 у розчин (г, Зг)-етил-З-гідроксициклобутанкарбоксилату (160351-88-21 (1,86 г, 12,901 ммоль) в СНесСі» (50 мл) додавали піридин (1,56 мл) і тозиловий ангідрид (4,63 г, 14,192 ммоль). Суміш перемішували протягом 6 год. за кімнатної температури. Суміш концентрували у вакуумі, суспендували у діетиловому етері (200 мл) й промивали 0,5 М хлористоводневою кислотою (2 х 60 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (2 х 60 мл), водою (60 мл) і сольовим розчином (50 мл), а потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску З одержанням Сг, Зг)-етил-3- (тозилокси)уциклобутанкарбоксилату ва (3,97 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 8Б
Додавали краплями (г, Зг)-етил-3-«(тозилокси)циклобутанкарбоксилат ва (3,85 г, 12,904 ммоль) у суміш З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-5) (1,98 г, 11,73 ммоль) і КгеСОз (1,95 г, 14,07 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали водою, висушували над М950О5, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/Е(ЮАс від 95/5 до 85/15).
Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням (15, 35)-етил-3-(3- метокси-5-нітрофенокси)циклобутанкарбоксилату 8Ь (2,04 г).
Синтез проміжної сполуки 8с
Гідрували розчин (15, 35)-етил-3-(З-метокси-5-нітрофенокси)циклобутанкарбоксилату 85 (2,04 г, 6,908 ммоль) в ЕН (50 мл), що містив каталітичну кількість 10 956 Ра/С (735 мг, 0,691 ммоль), за атмосферного тиску Нео, за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеїйефФф і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою ЕН. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску з одержанням (15, 35)-етил-3-(З-аміно-5-метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 8с (1,8 г).
Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Зо Синтез проміжної сполуки 84
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (1,5 г, 3,462 ммоль), (15, 35)-етил-3-(3-аміно-о-метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату вс (870 мг, 3,462 ммоль) і діізопропілетиламіну (1,19 мл, 6,924 ммоль) в СНзСМ (30 мл) при 807 протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ і сольового розчину, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Сполуку кристалізували із СНзЗСМ/ЕРгО з одержанням проміжної сполуки 8 (фракція 1, 820 мг). Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням іншої партії неочищеної проміжної сполуки 8 (фракція 2, 1 г).
Реакцію повторювали, використовуючи 692 мг (1,592 ммоль) сполуки 1с (із застосуванням таких самих умов реакції, як описані вище). Продукт реакції кристалізували із ЕСО з одержанням проміжної сполуки 8 (фракція З, 400 мг). Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням іншої партії проміжної сполуки 8 (фракція 4, 600 мг). Фракці 2 і 4 об'єднували й очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/ЕїОАс від 90/10 до 70/30). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням фракції 5 (250 мг). Фракції 1, З і 5 об'єднували та висушували з одержанням (15, 35)-етил-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 8а (1,53 г).
Синтез сполуки 8 та хіральне розділення на енантіомери 8А і 88
При 0"С додавали порціями моногідрат СОН (318 мг, 7,58 ммоль) у розчин (15, 35)-етил-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)циклобутанкарбоксилату 8а (1,53 г, 2,529 ммоль) в суміші ТНЕ/вода/іМмеон (1/1/1)) (30 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою і додавали З н. НСІ для підкислення розчину. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари висушували над МобБО»., фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СНг-СІг/МеОнН від 100/0 до 98,5/1,5). Чисті фракції об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням (15, 35)-3-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 8, 1,26 г). Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза:
СНікаісе? О0Б-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 55 95 СО», 45 95 ЕН) з одержанням, після затвердіння в етері/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 8А (442 мі) і другого елюйованого енантіомеру 88 (433 мгГг).
Сполука 8:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,03-2,13 (т, 2 Н) 2,57-2,66 (т, 2 Н) 2,66-2,76 (т, 1 Н) 3,08-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 4,04 (19, 9-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,44-4,58 (т, 2 Н) 5,54 (а, 9-8,5 Гу, 1
Н) 5,66 (5, 1 Н) 5,87 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 6,49 (0, 2-8,5 Гц, 1 Н) 7,02 (рг а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,34 (а, уе8,2 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,27 (Бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-С): Ве 2,90 хв., МНУ591
Енантіомер 84А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 2,01-2,14 (т, 2 Н) 2,55-2,72 (т, З Н) 3,08-3,24 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 4,04 (19, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,41-4,57 (т, 2 Н) 5,54 (а, 9-8,8 Гу, 1 Н) 5,66 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,48 (рг а, У-8,8 Гу, 1 Н) 7,01 (бБга, У-68,2 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Ве 2,90 хв., МН"591
ІФЧого: -47,17 (с 0,274, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): В. 1,18 хв., МН-591, хіральна чистота 100 9.
Енантіомер 88:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,02-2,13 (т, 2 Н) 2,55-2,70 (т, З Н) 3,06-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 4,04 (19, 9У-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,39-4,57 (т, 2 Н) 5,54 (а, 9-8,8 Гу, 1 Н) 5,66 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,48 (рг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (бБга, У-7,9 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,44 (94, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Ве 2,91 хв., МН"591
ІФЧого: 40,07 (с 0,25, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): В: 2,16 хв., МН-591, хіральна чистота 100 9.
Приклад 9. Синтез 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)-індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-карбонової кислоти (сполука 9) і хіральне розділення на енантіомери 9А і 98 ша оме оме дме ше - А, м НН ШИ Ге не». раю ЩІ й дл й кам меш нини А такт ом сон ТВА, Ре ло «Оу меон уд
ТНЕ, к. т., З год, За ї Іахм. кт. зо 6 с 10 хв. яТУ й щі ве й ! й ; ВЕ Ге по а вон Хна 0 ум пон Ке рМе бкоКои . з а стиглих АД ех в б Й МеОНОТНК вода, ва пером я ШИ й тд кот. 4 год. ее ШО; м боту
СНсМ, ВО, тв ро, ше Є сон протягом начі о Хіральне о розділення
Еватпомерн 9А, ЗВ
Синтез проміжної сполуки За
Розчиняли З-метокси-5-нітрофенол І(7/145-49-5| (1,1 г, 6,4 ммоль), ди-трет- бутилазодикарбоксилат (ТВА, 1,65 г, 7,04 ммоль) і трифенілфосфін (2,35 г, 8,96 ммоль) у сухому ТНЕ (25 мл) за кімнатної температури в атмосфері М2. Додавали краплями розчин метил-3-(гідроксиметил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-карбоксилату (180464-87-3) (1,0 г, 6,4 ммоль) в сухому ТНЕ (5 мл) (екзотермічна реакція). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Розчинник випарювали за зниженого тиску й жовте масло, що залишилось, очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100 г) із застосуванням градієнта ЕАС:ЕЮН (3:1)/гептан від 0/100 до 50/50. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з невеликою кількістю ЕСО. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою невеликої кількості
Е2О ої висушували у вакуумі при 50"7С з одержанням /метил-3-(З-метокси-5- нітрофенокси)метил)біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилату 9а (1,06 г).
Синтез проміжної сполуки 95
Гідрували розчин метил-3-((З-метокси-5-нітрофенокси)метил)біцикло|1.1.1|пентан- 1- карбоксилату 9а (1,06 г, 3,44 ммоль) в Меон (150 мл), що містив каталітичну кількість 10 95
Ра/С (366 мг, 0,34 ммоль), за атмосферного тиску Н», за кімнатної температури протягом 10 хв.
Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеїйефФ в атмосфері М» і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою Меон. Об'єднані фільтрати випарювали з одержанням метил-3-((3-аміно-5-метоксифенокси)метил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-карбоксилату 95 (961 мг) у вигляді чорного масла, яке застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 9с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (1,16 г, 2,67 ммоль), метил-3-(3-аміно-5--метоксифенокси)метил)біцикло|1.1.1|пентан-1- карбоксилату 95 (961 мг, 3,47 ммоль) і дізопропілетиламіну (689 мкл, 4,0 ммоль) в СНзСМ (50 мл) при 80 "С протягом ночі. Розчинник випарювали за зниженого тиску й залишок розчиняли в 0) СНесСі». Органічний розчин промивали за допомогою 1 н. НСІ і води, висушували над Моа95О», фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100 г) із застосуванням градієнта ЕІОАС:ЕЮН (3:1)/гептан від 0/100 до 50/50. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Залишок суспендували у невеликій кількості суміші гептан/н(ОАс 10/11 і тверду речовину відфільтровували й промивали за допомогою невеликої кількості гептану. Тверді речовини висушували у вакуумі при 50"С з одержанням метил-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)метил)біцикло!|1.1.1|пентан-1- карбоксилату 9с (1,21 г) у вигляді білого порошку.
Синтез сполуки 9 та розділення на енантіомери 9А і 98
Додавали ПОН (92 мг, 3,84 ммоль) у розчин метил-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)метил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-
карбоксилату 9с (1,21 г, 1,92 ммоль) у суміші розчинників, що складалась із МеОнН (20 мл), ТНЕ (40 мл) і води (20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год.
Додавали 1 н. НСІ (1 мл) і органічні леткі речовини випарювали за зниженого тиску. Залишкову водну суміш розбавляли водою, підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рН 2 і двічі екстрагували за допомогою ЕбО. Об'єднані органічні шари висушували над Маозоз, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок висушували у вакуумі при 50 С з одержанням 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)біцикло!|1.1.1|Іпентан-1-карбонової кислоти (сполука 9, 1,06 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Енантіомери сполуки 9 (994 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаісекю Оіасе! ОО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН-О,4 95 іІРИМН»).
Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Перший елюйований продукт розділяли між ЕІОАс і водою. Додавали 1 н. НСІ ї шари розділяли. Водний шар знову екстрагували за допомогою ЕІОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма95О», фільтрували, випарювали за зниженого тиску і висушували у вакуумі при 50 "С з одержанням енантіомеру 9А (353 мг). Другий елюйований продукт розділяли між Е(ОАс і водою. Додавали 1 н. НСІ ії шари розділяли. Водний шар знову екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мо9зО», фільтрували, випарювали за зниженого тиску і висушували у вакуумі при 50 "С з одержанням енантіомеру 9В (193 мг).
Сполука 9: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,92 (в, 6 Н) 3,06-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,87 (5,2 Н) 4,06 (а, 9-10,3, 7,1 Гц, 1 Н) 4,52 (19, 9У-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,58 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (І, 9-2,0 Гц, 1
Н) 5,92-5,97 (т, 2 Н) 6,46 (а, 2-91 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, У-8,2, 1,6 Гу, 1 Н) 7,34 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,41-7,47 (т, 2 Н) 7,51-7,58 (т, 2 Н) 8,03 (ріг 5, 1 Н) 12,37 (ріг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ак 1,09 хв., МН"617
Енантіомер 9А: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,92 (5, 6 Н) 3,07-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,87 (5,2 Н) 3,98-4,11 (т, 1 Н) 4,51 (49, 2-10,2, 6,4 Гц, 1 Н) 5,57 (а, 9-88 Гц, 1 Н) 5,75 (І, 9-2,0 Гу, 1 Н) 5,92- 5,96 (т, 2 Н) 6,46 (й, 9-91 Гц, 1 Н) 7,01 (да, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (9, 9-81 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9у-84 Гц, 2 Н) 7,50-7,59 (т, 2 Н) 8,03 (Біг 5, 1 Н) 12,37 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ах 1,91 хв., МН"617
ІФого: -43,67 (с 0,5, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): Ві 5,26 хв., МН-617 хіральна чистота 98,6 9».
Енантіомер 98: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,93 (5, 6 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,88 (5, 2 Н) 4,00-4,11 (т, 1 Н) 4,52 (а, 2-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,58 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-1,8 Гу, 1 Н) 5,92- 5,98 (т, 2 Н) 6,47 (й, 9-8,68 Гц, 1 Н) 7,01 (да, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 98,4 Гц, 2 Н) 7,51-7,60 (т, 2 Н) 8,04 (ріг 5, 1 Н) 12,38 (Брі 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ах 1,91 хв., МН"617
ІФого: 42,27 (с 0,41, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-0): Ві: 6,47 хв., МН"617 хіральна чистота 99,5 9.
Приклад 10. Синтез (15, 35)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 10) і хіральне розділення на енантіомери 10А і 108
Зо оМе гу оме оМе ек рія тзо о вне ов г г 0 Бу. СНЬСЇ» ее юбоз. ОМЕ з ій УА 5 ав) кот. б год. оз 602С, 16 год. 165 ту 10 р іви Ї т
Кн с о. Щі шт нк ер ме дме Боба, аг рн М з ва о бо ре
ОА тет меон мя тот 1є ни ЦИ Ше ть те Там, кок., чо о Ди Що. ПО; зов ц,
Й ітод 7 СВОСМ, БОС, 48 гол Я
КА, ее А. о сі
РА, я, Хіральне оон воло В. розділення снантіомеон 10А 5108
ТНБ ОМеОН, ТОЇ и тр лм мнВнтюМмерно тА вода, Кк. т. уро 48 гол. но
Синтез проміжної сполуки 1ба
У потоці Ма у розчин метил-3-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилату (89941-55-9| (1,4 г, 9,71 ммоль) в СНосСі» (20 мл) додавали піридин (1,17 мл) і тозиловий ангідрид (3,49 г, 10,682 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури. Суміш концентрували у вакуумі, суспендували у діетиловому етері (200 мл) і промивали 0,5 М хлористоводневою кислотою (2 х 50 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (2 х 50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Суміш висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-3-(тозилокси)метил)циклобутанкарбоксилату 10а (2,15 г).
Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжних сполук 106 і 10с
Додавали краплями 3-(тозилокси)метил)циклобутанкарбоксилат 10а (2,15 г, 7,206 ммоль) у суміш З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-5) (1,22 г, 7,206 ммоль) і К2СОз (1,5 г, 10,809 ммоль) в
ОМЕ (14 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О»5, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/шг'іОАс від 85/15 до 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану. Стереоїзомери розділяли за допомогою хіральної БЕС (нерухома фаза: Спігаїраске А0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 55 95 СО», 45
Фо меон) З одержанням (15, 35)-метил-3-((З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 100 (541 мг) і (1г, Зг)-метил-3-((3З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 10с (428 мг).
Синтез проміжної сполуки 10а
Гідрували розчин (15, 35)-метил-3-((З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклобутенкарбоксилату 106 (530 мг, 1,795 ммоль) в Меон (10 мл), що містив каталітичну кількість 10 96 Ра/С (191 мг, 0,179 ммоль), за атмосферного тиску Н»е, за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеїйеФ і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою МмМеон.
Зо Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску з одержанням (15, 35)-метил-3-((З-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 104 (480 мг). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 10е
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (580 МГ, 1,334 ммоль), (15, 35)-метил-3-((З-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 1ба (460 МГ, 1,734 ммоль) і діізопропілетиламіну (460 мкл, 2,667 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при 60 "С протягом 48 год. Суміш концентрували за зниженого тиску і поглинали за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ ії води, висушували над Ма5О»5, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі з одержанням, після кристалізації з ЕеО/діїзопропілового етеру, (15, 35)-метил-3-((3-(1- (4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутенкарбоксилату 10е (625 мг).
Синтез сполуки 10 та хіральне розділення на енантіомери 10А і 108
При 0"С додавали порціями моногідрат СОН (127 мг, 3,029 ммоль) у розчин (15, 35)-метил-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(б-трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату іОе (625 мг, 1,01 ммоль) в суміші
ТНЕ/вода/меон (1/1/1) (15 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 год. Суміш охолоджували до 0 С і розбавляли водою. Додавали З н. НСІ для підкислення розчину та екстрагували суміш за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували із Еб2О/діїзопропілового етеру з одержанням (15, 35)-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2- оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 10, 440 мг). Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: УУпеїкК? О1 (5, 5) 5 мкм 250 х 211 мм, рухома фаза: 58 95 СО», 42 95 МеонН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері/етері, першого елюйованого енантіомеру 10А (116 мг) і другого елюйованого енантіомеру 108 (119 мг).
Сполука 10:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,87-1,99 (т, 2 Н) 2,18-2,30 (т, 2 Н) 2,53-2,61 (т, 1 Н) 2,97 (дип, У-8,9 Гц, 1 Н) 3,08-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,78 (Бг а, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 4,05 (а, 9У-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, 9-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 5,57 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,72-5,78 (т, 1 Н) 5,94 (5, 2 Н) 6,45 (Бг а, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 6,95-7,06 (т, 1 Н) 7,34 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,5
Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,08 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,94 хв., МН"6О5
Т.ПЛ. - 12870
Енантіомер 10А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 1,84-1,97 (т, 2 Н) 2,15-2,30 (т, 2 Н) 2,53-2,61 (т, 1 Н) 2,94 (дшніп, У-8,9 Гу, 1 Н) 3,07-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,77 (бг а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 4,05 (19, 9У-10,4, 6,9 Гц, 1 Н) 4,52 (14, 9У-10,3, 6,1 Гц, 1 Н) 5,57 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,74 (її, 9-1,9 Гц, 1 Н) 5,93 (5,2 Н) 6,44 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, У-8,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН-6О5
ІФого: -44,0 (с 0,314, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-У): В: 1,63 хв., МН"605, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 108:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 1,85-1,97 (т, 2 Н) 2,17-2,28 (т, 2 Н) 2,53-2,58 (т, 1 Н) 2,94 (дшиїпі, У-8,8 Гу, 1 Н) 3,07-3,24 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,72-3,82 (т, 2 Н) 4,05 (1д, 9У-10,4, 7,3 Гу, 1 Н) 4,52 (1д, 2-10,4, 6,9 Гц, 1 Н) 5,57 (й, 9-88 Гу, 1 Н) 5,72-5,77 (т, 1 Н) 5,93 (5, 2 Н) 6,44 (а, 3-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 3-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН-6О5
ІФого: 45,57 (с 0,308, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-/)): В. 2,14 хв., МН"6О5, хіральна чистота 99,57 9.
Приклад 11. Синтез (1г, Зг)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 11) і хіральне розділення на енантіомери 11А і 118
М
Го р і ме оме кори, ве Її З дме лос | А 1 дтм., Кк. х. чія б пепемЕ! обои яв С в й 4 тод, | СМ, бос, Ка 48 год, х п й Б Ж Хіральне
СВ й й розділення Енантіомерн ТА В
ЯСНЕ МеОН. є бо; Й о те пенею Евантіомери ПАЇ вола, Кк. т. реко
З тод, на
Синтез проміжної сполуки 11а
Гідрували розчин (1, Зг)-метил-3-(З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклобутенкарбоксилату 10с (410 мг, 1,388 ммоль) в МеОнН (10 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (148 мг, 0,139 ммоль), за атмосферного тиску Н», за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з Сеїйе? ї осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою МмМеон.
Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску з одержанням (г, Зг)-метил-3-((З-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 11а (370 мг). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 116
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (460 МГ, 1,058 ммоль), Сг, Зг)-метил-3-((3-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 11а (365 МГ, 1,376 ммоль) і діізопропілетиламіну (365 мкл, 2,117 ммоль) в СНзСМ (8 мл) при 60 "С протягом 48 год. Суміш концентрували за зниженого тиску і поглинали за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ ії води, висушували над Мд5О5, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі з одержанням, після кристалізації з ЕбебО/діїзопропілового етеру, (1г, Зг)-метил-3-((3-(1- (4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 116 (515 мг).
Синтез сполуки 11 та хіральне розділення на енантіомери 114А і 118
При 0 "С додавали порціями моногідрат ІОН (105 мг, 2,496 ммоль) у розчин ((1г, Зг)-метил- 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбоксилату 115 (515 мг, 0,32 ммоль) в суміші
ТНЕ/вода/меон (1/1/1) (15 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 год. Суміш охолоджували до 0 С і розбавляли водою. Додавали З н. НСІ для підкислення розчину та екстрагували суміш за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок
Зо очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СН-СІг/СНЗОН від 100/0 до 98/2). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням (1г, Зг)-3- ((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 11, 460 мг). Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: УУпеїкК? О1 (5, 5) 5 мкм 250 х 211 мм, рухома фаза: 58 95 СО», 42 96 МеонН) з одержанням, після кристалізації з етеру/дізопропілового етеру, першого елюйованого енантіомеру 11А (121 мг) і другого елюйованого енантіомеру 118 (120 мг).
Сполука 11:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,92-2,04 (т, 2 Н) 2,21-2,31 (т, 2 Н) 2,57-2,62 (т, 1 Н) 3,04-3,26 (т, З Н) 3,63 (5, З Н) 3,88 (Бг а, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 4,00-4,11 (т, 1 Н) 4,47-4,58 (т, 1 Н) 5,57 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (5, 1 Н) 5,96 (Бг да, 9У-9,7 Гц, 2 Н) 6,45 (Бг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,02 (бга, У-8,2
Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, У-8,5 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,12 (г 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,95 хв., МН-6О5
Енантіомер 114А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 1,94-2,03 (т, 2 Н) 2,21-2,31 (т, 2 Н) 2,55-2,62 (т, 1 Н) 3,04-3,25 (т, З Н) 3,62 (5, З Н) 3,87 (а, 9У-7,3 Гц, 2 Н) 4,04 (4, У-10,4, 6,9 Гц, 1 Н) 4,52 (а, 9У-10,2, 63 Гц,1Н) 5,57 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (Ї, 9У-1,9 Гц, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,45 (а, 9У-8,5 Гу, 1 н) 7,01 (аа, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,5 Гц, 2
Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,12 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН"6О5
ІФого: -43,37 (с 0,319, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-У): Ві 1,73 хв., МН"605, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 118:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,92-2,02 (т, 2 Н) 2,21-2,32 (т, 2 Н) 2,55-2,62 (т, 1 Н) 3,04-3,25 (т, З Н) 3,62 (5, З Н) 3,87 (а, У-6,9 Гц, 2 Н) 4,05 (4, 9У-10,3, 7,1 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, 9У-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 5,57 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (ї, 9У-1,9 Гц, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,45 (Бг а, 9У-8,8
Гц, 1 Н) 7,01 (бга, У-8,2 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, У-8,5 Гц, 2
Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,16 (рег 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН"6О5
ІФого: 45,57 (с 0,323, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-У): Не 2,36 хв., МН-605, хіральна чистота 99,61 95.
Приклад 12. Синтез 3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)пропанової кислоти (сполука 12) і хіральне розділення на енантіомери 12А і 128 дме ц те де й ши а о НН г ЖЖ п Я вч тон ше СН» ж. то ол они. мен вк -- - ох 16 год. зза З атм. Ж. т. 125 зтод, в!
У с ж й с не ть я» цесі Що Її ой зе Шах ТНК. МеОН, г Ки 12 ов
СНАСМ. БОС, 16 год. точ те ши Хіральне розділення
Енавтіомери 1245 і 12
Синтез проміжної сполуки 12а
Додавали 1,4-діазабіцикло(2.2.2|)октан (66 мг, 0,591 ммоль) у розчин З-метокси-5- нітрофенолу (7145-49-5| (2,0 г, 11,825 ммоль), етилацетиленкарбоксилату (1,2 мл, 11,825 ммоль) в СНесСіг (20 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Суміш
Зо виливали у воду і шари декантували. Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували над Мо5О»:, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням етил-3-(3-метокси-5-нітрофенокси)акрилату 12а (3,22 г, суміш Е/2).
Синтез проміжної сполуки 125
Гідрували суміш етил-3-(З-метокси-5-нітрофенокси)акрилату 12а (3,2 г, 11,97 ммоль) і Ра/сС (10 95) (2,5 г, 2,395 ммоль) в СНзЗОН (100 мл) за тиску З бар протягом З год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з СеїШе?. Осад на фільтрі прополіскували за допомогою СНзОН й об'єднані фільтрати концентрували за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/БюОАс 75/25). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням етил-3-(3-аміно-
Б-метоксифенокси)пропаноату 126 (1,8 г).
Синтез проміжної сполуки 12с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (1,0 г, 2,301 ммоль), етил-3-(3-аміно-5-метоксифенокси)-пропаноату 125 (716 мг, 2,991 ммоль) і діізопропілетиламіну (793 мкл, 4,602 ммоль) в СНзСМ (29 мл) при 60 "С протягом 16 год. Суміш концентрували за зниженого тиску й поглинали за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ ї води, висушували над Мд5О»54, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/ЕТОАс 75/25). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)пропанової кислоти 12с (660 мг).
Синтез сполуки 12 та хіральне розділення на енантіомери 12А і 128
При 0 "С додавали порціями моногідрат СОН (79 мг, 1,889 ммоль) у розчин 3-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)пропанової кислоти 12с (560 мг, 0,944 ммоль) в суміші ТНЕ/вода/Меон (1/1/1) (15 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш охолоджували до 0"сС і розбавляли водою. Додавали З н. НОСІ для підкислення розчину. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари висушували над МозО»., фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: УМСОС-ОівроРаск АТ 0005-25: 120 г, рухома фаза: градієнт від 75 95 МНАНСО», 0,2 96, 25 95 СНазСМ до 35 95 МНАНСО», 0,2 95, 65 95 СНазСМ). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)пропанової кислоти (сполука 12, 126 мг). Два енантіомери розділяли на партії по 70 мг за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0Б-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 65 95 СОг, 35 95 ІРОН (-0,3 95 ІРІМН») з одержанням, після сублімаційного висушування в суміші СНзЗСМ (2 мл)/вода (8 мл), першого елюйованого енантіомеру 12А (30 мг) і другого елюйованого енантіомеру 128 (35 мг).
Сполука 12:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ррт 2,56 (І, 9-61 Гц, 2 Н) 3,04-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (в, З Н) 3,95- 4,11 (т, З Н) 4,43-4,61 (т, 1 Н) 5,56 (а, У-8,6 Гу, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,94 (Бг а, 9-71 Гц, 2 Н) 6,46 (ад, 9-91 Гц, 1 Н) 7,00 (Ббг а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,33 (й, 9-81 Гц, 1 Н) 7,43 (а, 9-81 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 3-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,84 хв., МН"565
Зо Енантіомер 12А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,62 (г 1, 9У-6,0 Гц, 2 Н) 3,09-3,24 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 4,00-4,10 (т, З Н) 4,47-4,57 (т, 1 Н) 5,58 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (Бг а, У-6,6 Гц, 2 Н) 6,49 (Бг а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,02 (бг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,04-12,63 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,83 хв., МН"565
ІФЧого: -47,37 (с 0,275, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): В: 2,50 хв., МН"565, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 128:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,58-2,67 (т, 2 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,99-412 (т, З Н) 4,52 (14, 9У-10,3, 6,1 Гц, 1 Н) 5,58 (5, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (Бга, У-6,6 Гц, 2 Н) 6,50 (Брг 5, 1 Н) 7,02 (Бг а, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 9-82 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,35 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,83 хв., МН"565
ІФого: я41,87 (с 0,297, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): В: 4,34 хв., МН"565, хіральна чистота 99,1 95.
Приклад 13. Синтез 5-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)-індолін- 1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)пентанової кислоти (сполука 13) і хіральне розділення на енантіомери 13А і 138 г ть "ЧИ ту о рю, на он сво» ж нн Писно
РОМЕО С, 18 год, їЗа СНОСМ, 607, ЕВ год. с сі т т, Хіральне вся і фе уозділоння Бкантіомеря ек Її діоксан, к. т., 4.3 год. б Кк й 13А, 138
Ед» опт Н роя Що . о к. в. чи - кА .
ЮРИСТУ ть -й 13 он
Синтез проміжної сполуки 1З3а
У перемішуваний розчин метил-5-бромвалерату |(СА5З 5454-83-1| (1,06 мл, 7,19 ммоль) в
ОМЕ (25 мл) додавали З3-аміно-5-метоксифенол (ІСА5 162155-27-3| (1,0 г, 7,19 ммоль) і С520Оз (4,68 г, 14,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 18 год. і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш виливали у НгО (125 мл). Продукт екстрагували (2х) за допомогою СНеоСіг». Об'єднані органічні шари висушували над Мо5ох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАс від 100/0 до 50/50. Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНЗСМ. Продукт висушували у вакуумі при 45 "С з одержанням метил-5-(3-аміно-5- метоксифенокси)пентаноату 13За (200 мг).
Синтез проміжної сполуки 13Б
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (340 мг, 0,78 ммоль), метил-5-(3З-аміно-5-метоксифенокси)пентаноату 13За (198 мг, 0,78 ммоль) і діізопропілетиламіну (270 мкл, 1,56 ммоль) в СНзСМ (30 мл) при 60 "С протягом 18 год.
Забезпечували охолодженні суміші до кімнатної температури і виливали її у воду (150 мл).
Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕС2О. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/шЕ!ОАс/ЕОН від 100/0/0 до 40/45/15. Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з діоксаном з одержанням метил-5-(3-(1- (4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)пентаноату 1356 (475 мг).
Синтез сполуки 13 та розділення на енантіомери 13А і 138
Додавали 1 М Маон у воді (1,96 мл, 1,96 ммоль) у перемішуваний розчин метил- 5-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)п ентаноату 136 (475 мг, 0,78 ммоль) в діоксані (5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної
Зо температури протягом 4,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), 1 н. НСІ (2,1 мл).
Після перемішування протягом 10 хв. продукт екстрагували за допомогою 2-Ме-ТНЕ. Органічний шар відділяли, висушували над М950О4, фільтрували та випарювали за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/г'(ОАс/ЕІЮН/НОАс від 100/0/0/0 до 40/45/14,7/0,3. Фракції, що містили продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску до залишкового об'єму 7,5 мл, що забезпечувало осадження продукту реакції. Тверді речовини відфільтровували, промивали (Зх) сумішшю ЕфОАс/гептан 1/3 і висушували у вакуумі при 45"С з одержанням 5-(3-(1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5--метоксифенокси)пентанової кислоти (сполука 13, 139 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Енантіомери сполуки 13 (112 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаїракФ ОіасеІ ОО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН-О,4 95 ІРІМН»).
Фракції, що містили перший елюйований продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску й випарювали спільно з СНзЗСМ. Залишок ліофілізували із суміші розчинників, що складалась із
СНЗІСМ (1,5 мл) і води (1 мл), з одержанням енантіомеру 13А (39 мг). Фракції що містили другий елюйований продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску і випарювали з СНзСМ.
Залишок ліофілізували із СНзЗСМ (1,75 мл) і води (1,25 мл) з одержанням енантіомеру 138 (33
МГ).
Сполука 13:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,55-1,69 (т, 4 Н) 2,25 (ї, 9-7,0 Гц, 2 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,83 (ї, 9У-5,9 Гц, 2 Н) 4,05 (9, 9-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, 2-10,3, 6,4 Гц, 1 Н) 5,56 (0, 9-88 Гц, 1 Н) 5,75 (І, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,91-5,97 (т, 2 Н) 6,42 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-8,3, 1,7 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,38-7,48 (т, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (рі 5, 1 Н) 12,01 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): А: 1,13 хв., МН"-593
Енантіомер 1ЗА:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,55-1,69 (т, 4 Н) 2,24 (І, 9У-7,0 Гц, 2 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,83 (І, 9У-5,9 Гц, 2 Н) 4,05 (9, 9-10,5, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (19, 2У-10,3, 6,4 Гц, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,68 Гц, 1 Н) 5,75 (І, 9-21 Гц, 1 Н) 5,92-5,96 (т, 2 Н) 6,42 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,1 Гу, 1 Н) 7,39-7,48 (т, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (Біг 5, 1 Н) 12,02 (бг5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,08 хв., МН"593
ІФЧого: -48,67 (с 0,43, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-0): Ве 5,27 хв., МН"593 хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 138:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,55-1,69 (т, 4 Н) 2,24 (І, 9-72 Гц, 2 Н) 3,04-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,83 (Її, 9У-5,9 Гц, 2 Н) 4,05 (19, 9У-10,4, 7,2 Гц, 1 Н) 4,52 (ід, 9У-10,3, 6,2 Гц, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (І, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,92-5,96 (т, 2 Н) 6,42 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,33 (9, 9-8,1 Гу, 1 Н) 7,42-7,46 (т, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 8,03 (бі 5, 1 Н) 12,00 (бг5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ве 2,08 хв., МН"593
ІФого: 48,37 (с 0,42, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-0): В 6,94 хв., МН"593 хіральна чистота 100 9.
Зо Приклад 14. Синтез 5-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифтор-метокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифеніл)пентанової кислоти (сполука 14) і хіральне розділення на енантіомери 14А і 148 ме о рабіцРен ія Ме оме шт си дина ме ст, піранн р ом нях см, 7 Сб аюту ож тить 18 год. м 2 тод, мо й Ме У Я В оме оМме ке ради її В Не, Ра зу ним А р Щи О, нини р. ваннах аб мон МІ М реа коле сь, а сне, кюту М ї ВОНІАЄОВЕ НАСОС ТУТ
Ж... зас 16 год, а І ЧІМ, Кк. т, 118 о 7 год. ІВ год.н7о ках. а ве й й фе чи ШИ т» т,
Еш Урі ре Ся рМме
Е в ос, т пон о. ї ше: їс бод ЙТИ птн хенттттитю ок й пттттятятятяяттттнттттттттт сю БАК ет М де пи ко - ш- йепомех є що; й м ту ТНЕ, вода, к. т.. є Й ї р; й м тон
СНЬСМ, ВТС, 18 год, с ІВ год.к?я год. й " 8 хХіральне розділення
Енантіомерн 14А 1 148
Синтез проміжної сполуки 14а
У закритій пробірці в атмосфері М2 додавали Расіх(РРНз)» (1,5 г, 2,2 ммоль) у дегазований розчин 1-бром-3-метокси-5-нітробензолу |(СА5 16618-67-0) (5,0 г, 22 ммоль), метилакрилату (6,0 мл, 67 ммоль) в СНзСМ (45 мл) і триетиламіні (12 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 18 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 120 г, градієнт гептан/ЕюАс від 90/10 до 75/25) з одержанням (Е)-метил-3-(З-метокси-5-нітрофеніл)акрилату 14а (2,0 г).
Синтез проміжної сполуки 14р
В атмосфері Ме при 0 "С додавали краплями діїзобутилалюмінію гідрид (1 М в СНесі») (20 мл, 20 ммоль) у розчин (Е)-метил-3-(З3-метокси-5-нітрофеніл)акрилату 14а (2,4 г, 10,12 ммоль) в
СНегсІіг (65 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Суміш гасили за допомогою НОСІ (3 н.) та екстрагували за допомогою СНесі».
Органічний шар висушували над Моа5О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (Е)-3-(З-метокси-5-нітрофеніл)проп-2-ен-1-олу 146 (21 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 14с
В атмосфері М» при 0 "С повільно додавали перйодинан Десса-Мартіна (24 мл, 11,04 ммоль) у розчин (Е)-3-(З-метокси-5-нітрофеніл)проп-2-ен-1-олу 145 (2,1 г, 10,04 ммоль) в СНесСі» (64 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Додавали воду і суміш фільтрували. Фільтрат екстрагували за допомогою СНоСі», висушували над Мо5ох і випарювали до сухого стану з одержанням (Е)-3-(3З-метокси-5-нітрофеніл)акрилальдегіду 14с (2,5 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 144
В атмосфері Ме» додавали однією порцією (карбетоксиметилен)утрифенілфосфоран (5,0 г, 14,48 ммоль) у суміш (Е)-3-(З-метокси-5-нітрофеніл)акрилальдегіду 14с (2,5 г, 9,65 ммоль, чистота 80 95) в СНеСі» (62 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 80 г, градієнт гептан/ЕЮюАс від 85/15 до 60/30) з одержанням (2Е, 4Е)-етил-5- (З-метокси-5-нітрофеніл)пента-2,4-дієноату 144 (2,1 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 14е
Зо Гідрували суміш (2Е, 4Е)-етил-5-(3-метокси-5-нітрофеніл)пента-2,4-дієноату 14а (1,9 г, 6,85 ммоль) в ЕЮН (40 мл) і ЕЮАс (6,7 мл) за атмосферного тиску Нг2 протягом 18 год. із застосуванням Ра/сС (10 9бв) (0,73 г, 0,69 ммоль) як каталізатора. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з Сеїйе?. Сейе? промивали за допомогою ЕОАс й об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі. Залишок знову гідрували в ЕН (40 мл) і ЕЮАс (6,7 мл) за атмосферного тиску Не протягом 72 год. із застосуванням Ра/С (10 Фо) (0,73 г, 0,69 ммоль) як каталізатора. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з Сеїйе?б. СеШе? промивали за допомогою ЕОАс й об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі з одержанням етил-5-(3-аміно-5--метоксифеніл)пентаноату 14е (1,4 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 141
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (1,6 г, 3,71 ммоль), етил-5-(3-аміно-5-метоксифеніл)пентаноату 14е (1,4 г, 5,57 ммоль) і дізопропілетиламіну (1,3 мл, 7,43 ммоль) в СНзСМ (19 мл) при 80 "С протягом 18 год. Суміш поглинали за допомогою ЕІОАс і промивали за допомогою 0,5 н. НОСІ (двічі) та води. Органічний шар висушували над Ма9505, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 40 г, гептан/Е(ОАс, від 85/15 до 75/25) з одержанням етил-5-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифеніл)пентаноату 141 (1,8 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез сполуки 14 та хіральне розділення на енантіомери 14А і 148
Додавали розчин моногідрату ГІОН (0,62 г, 15 ммоль) у воді (16 мл) в розчин етил-5-(3-((1- (4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифеніл)пентаноату 141 (1,8 г, 2,98 ммоль) в ТНЕ (36 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Знову додавали моногідрат ГІОН (0,62 г, 15 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Розчин підкислювали за допомогою НС (З н.) та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 40 г, СНоСі/МеоОН від 100/0 до 98/2) з одержанням 5-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифеніл)пентанової кислоти (сполука 14, 920 бо мг). Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? АБ-Н 5 мкм
250 х 30 мм, рухома фаза: 55 956 СО», 45 95 ЕН) з одержанням, після затвердіння в пентані/Е2О, першого елюйованого енантіомеру 14А (248 мг) і другого елюйованого енантіомеру 148 (263 мг).
Сполука 14:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50о-ав) 6 ррт 1,47 (рг 5, 4 Н) 2,15 - 2,22 (т, 2 Н) 2,34 - 2,43 (т, 2 Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,92-4,14 (т, 1 Н) 4,40-4,64 (т, 1 Н) 5,56 (рг а, У-8,83 Гц, 1 Н) 6,00 (5,1 Н) 6,13 (ріг 5, 1 Н) 6,20 (5, 1 Н) 6,37 (рг а, 9У-8,51 Гу, 1 Н) 7,01 (рга, 9У-7,88 Гц, 1 Н) 7,33 (Бга, уУ-7,88 Гц, 1 Н) 7,44 (Бг а, 2-8,20 Гц, 2 Н) 7,56 (Бг а, 9-8,20 Гц, 2 Н) 8,04 (Бг 5, 1 Н) 12,01 (Бг 5, 1
Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): Ве 3,18 хв., МНУ577
Енантіомер 14А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,40-1,61 (т, 4 Н) 2,14-2,24 (т, 2 Н) 2,33-2,42 (т, 2 Н) 3,06-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,92-4,18 (т, 1 Н) 4,40-4,59 (т, 1 Н) 5,40-5,69 (т, 1 Н) 6,00 (5,1 Н) 6,13 (5, 1 Н) 6,20 (5, 1 Н) 6,30-6,47 (т, 1 Н) 6,91-7,12 (т, 1 Н) 7,28-7,38 (т, 1 Н) 7,44 (й, 92-8,20 Гу, 15.2 Н) 7,56 (й, 9У-8,51 Гц, 2 Н) 7,95-8,29 (т, 1 Н) 11,99 (ріг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): Вк 3,21 хв., МН"577
ІФого: 55,87 (с 0,312, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): Ві 1,32 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 148:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,40 - 1,53 (т, 4 Н) 215-225 (т, 2 Н) 2,32- 244 (т, 2
Н) 3,00-3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,95-4,18 (т, 1 Н) 4,44-4,79 (т, 1 Н) 5,57 (а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 6,00 (5,1 Н) 6,13 (5,1 Н) 6,20 (5, 1 Н) 6,37 (рг а, 9у-8,83 Гц, 1 Н) 7,02 (бБга, 9-7,25 Гу, 1 Н) 7,34 (а, 9-8,20 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 2-8,20 Гц, 2 Н) 7,56 (й, 9-8,51 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,00 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): Ве 3,20 хв., МНУ577
ІФЧого: -53,77 (с 0,326, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): Ві 1,74 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Приклад 15. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифеніл)бутанової кислоти (сполука 15) і хіральне розділення на енантіомери 15А і 158
Зо оме з пажтют де | пе т, а ро о СОНЦІ ЩО яю, пашещ тп й ТНК, Кз. а тато к. та | чвь їі 15 15 гад. чі Е й ре ТУ те (З ме штсшшанн и пОшН он щ
Пед тн юю рр
СВСМ ВО, вок й Та тож, Щ " І
Хіразьне о; рездіення ;
Енанзіоюерни 15А з ХВ
Синтез проміжної сполуки 15а
Додавали 4-етокси-4-оксобутилцинку бромід (5,2 мл, 2,6 ммоль) і Раз(ара)з (0,20 г, 0,22 ммоль) у дегазований розчин 1-бром-3-метокси-5-нітробензолу (СА 16618-67-0| (0,5 г, 2,2 ммоль), три-трет-бутилфосфіну (87 мг, 0,43 ммоль) і С52СОз (1,4 г, 4,3 ммоль) в ТНЕ (8,8 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. в атмосфері М».
Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (30 мкм, 80 г, гептан/ЕАс від 95/5 до 80/20) з одержанням етил-4- (З-метокси-5-нітрофеніл)бутаноату 15а (370 мг).
Синтез проміжної сполуки 15Б
Гідрували суміш етил-4-(3З-метокси-5-нітрофеніл)бутаноату 15а (0,37 г, 1,538 ммоль) в ЕЮН (8,1 мл) за атмосферного тиску Нео протягом 18 год. із застосуванням Ра/сС (10 Ос) (0,15 г, 0,14 ммоль) як каталізатора. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з Сеїйе?.
Сеїне? промивали за допомогою ЕОАс і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням етил- 4-(3-аміно-5-метоксифеніл)бутаноату 1560 (350 мг). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 15с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (0,43 г, 0,98 ммоль), етил-4-(3-аміно-5-метоксифеніл)бутаноату 155 (0,35 г, 1,48 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,34 мл, 2,0 ммоль) в СНзЗСМ (5,1 мл) при 80 "С протягом 18 год. Суміш поглинали за допомогою ЕАс і промивали за допомогою 0,5 н. НОЇ (двічі) і води. Органічний шар висушували над М950:, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 40 г, гептан/Е(ОАс, від 85/15 до 75/25) з одержанням етил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1-іл/уетил)аміно)-5-метоксифеніл)бутаноату 15с (340 мг).
Синтез сполуки 15 та хіральне розділення на енантіомери 15А і 158
В атмосфері Ма додавали розчин моногідрату ГІОН (0,12 г, 2,9 ммоль) у воді (3,1 мл) в розчин етил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифеніл)бутаноату 15с (0,34 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (7 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Розчин підкислювали за допомогою НСЇІ (З н.) й екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 24 г, СНоСІг/МеонН від 100/0 до 98/2) з одержанням, після затвердіння в ЕбСО, 4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифеніл)бутанової кислоти (сполука 15, 285 мг). Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеіЄ О0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 Меон) з одержанням, після затвердіння в ЕБО, першого елюйованого енантіомеру 15А (75 мг/г) і другого елюйованого енантіомеру 158 (85 мг).
Сполука 15:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,66-1,86 (т, 2 Н) 2,11-2,26 (т, 2 Н) 2,32 - 2,44 (т, 2 Н) 3,03-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 4,04 (а, У-10,32, 7,09 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, У-10,32, 6,15 Гц, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 6,00 (5, 1 Н) 6,14 (5, 1 Н) 6,21 (5, 1 Н) 6,38 (а, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, У-8,20, 1,26 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9У-8,20 Гу, 1 Н) 7,38-7,50 (т, 2 Н) 7,56 (й, 9-8,20 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,01 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,96 хв., МН"56З
Зо Енантіомер 15А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 1,56-1,87 (т, 2 Н) 2,11 - 2,21 (т, 2 Н) 2,35-2,42 (т, 2 Н)
З3,02-3,22 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,97-4,18 (т, 1 Н) 4,39-4,61 (т, 1 Н) 5,56 (а, 9-8,59 Гу, 1 Н) 5,99 (в, 1 Н) 6,13 (5, 1 Н) 6,20 (5, 1 Н) 6,37 (рг а, 9-9,09 Гу, 1 Н) 7,00 (бг а, У-8,59 Гц, 1 Н) 7,33 (а, У-8,08
Гц, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 11,99 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН-56З
ІФо-о: -59,07 (с 0,293, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-М): Ве 2,19 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,31 9.
Енантіомер 158:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 1,60-1,86 (т, 2 Н) 2,10 - 2,21 (т, 2 Н) 2,35-2,42 (т, 2 Н) 3,02-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,82-4,26 (т, 1 Н) 4,36-4,71 (т, 1 Н) 5,56 (а, 9-9,09 Гу, 1 Н) 5,99 (5, 1 Н) 6,13 (5, 1 Н) 6,20 (5, 1 Н) 6,37 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н) 7,00 (Бга, 9-8,59 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 11,97 (бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН-56З
ІФо-о: 48,07 (с 0,225, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-М): Ве 3,73 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,61 95.
Приклад 16. Синтез 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)-індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксибензил)окси)пропанової кислоти (сполука 16)
дме олон м СН кот. на вн косо»; ОМАР Ї Я Й й т ла Й
І 16 год. нм ен пз о МН
ІК год. в
Ме реч пи ин ВІ оме тТВАК я ХЛ . й «он 1 С нова ренти ШИ пон ан п а ни
МЕ-ТНЕК, За в їв Ман, ЮМЕ, ї Я ї вОНАОве к.т., З год. У к. т. Ів код. я т р тва 7 бар, к. т.. з й 18 год.
ГУ» а й й ори Ш У А.
А в Ї щ Її й ит ша і ЗА в виб евчиви на и ть, зе? пече ЕЕ Ї джння не Ту
СНУСМ. ОС, ІВ гол. о ай
Ді сме о. ее! ня, цон ав ПІ пров А ШО
ТАНЕ, вода. в Ї рй ? зон вот. 72 год. тт т 8
Синтез проміжної сполуки 1ба
Додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (6,1 г, 40,48 ммоль) у розчин (З-аміно-5- 5 метоксифеніл)метанолу (1261566-52-2| (3,1 г, 20,24 ммоль) та імідазолу (4,13 г, 60,71 ммоль) в
СНеСіг (130 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год., гасили водою та екстрагували за допомогою СНесСі». Органічний шар розділяли, промивали водою й сольовим розчином, висушували над Мо5О»5, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 120 г, гептан/г(ОАс від 85/15 до 65/35). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-5- метоксианіліну 16ба (3,4 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 16р
Перемішували суміш бензилброміду (3,8 мл, 31,8 ммоль), 3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-о-метоксианіліну 16ба (3,4 г, 12,71 ммоль), КгСОз (5,27 г, 38,14 ммоль) ії ОМАР (155 мг, 1,27 ммоль) в СНзСМ (66 мл) при 60 "С протягом 18 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 120 г, гептан/Е(ОАс від 100/0 до 90/10). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням М, М-дибензил-3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-о-метоксианіліну 166 (6 г).
Синтез проміжної сполуки 16с
Додавали ТВАЕ (1 М в ТНЕ) (15,3 мл, 15,3 ммоль) у розчин М, М-дибензил-3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-о-метоксианіліну 165 (5,69 г, 12,71 ммоль) в Ме-ТНЕ (64 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою
ЕТОАСс, З рази промивали сольовим розчином і насиченим водним розчином МанНсо»з, висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 120 г, гептан/гіОАс від 85/15 до 75/25). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням (3- (дибензиламіно)-5-метоксифеніл)метанолу 16с (4,1 г).
Зо Синтез проміжної сполуки 164
Додавали краплями етил-3З-бромпропіонат (0,126 мл, 0,99 ммоль) у розчин (3- (дибензиламіно)-5-метоксифеніл)метанолу 1бс (300 мг, 0,90 ммоль), Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі) (40 мг, 0,99 ммоль) в ОМЕ (7,0 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Після розбавлення за допомогою ЕЮАс неочищений матеріал промивали сольовим розчином (5х). Органічний шар висушували над Мо5Бо. і випарювали до сухого стану. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 24 г, гептан/н(ОАс від 85/15 до 75/25). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану З одержанням етил-3-((3-(дибензиламіно)-5- метоксибензил)окси)пропаноату 16а (97 мг).
Синтез проміжної сполуки 1бе
Гідрували суміш етил-3-((3-(дибензиламіно)-5-метоксибензил)окси)пропаноату 16йа (97 мг, 0,22 ммоль) в ЕЮН (1,3 мл) і ЕЮАс (0,66 мл) за тиску Но, що становив 7 бар, за кімнатної температури протягом 18 год. із застосуванням Ра/С (10 905) (24 мг, 0,022 ммоль) як каталізатора. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з Сеїйе?б. СеШе? промивали за допомогою ЕОАс і фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-3-((3-аміно-о-метоксибензил)окси)пропаноату 16е (52 мг).
Синтез проміжної сполуки 167
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (74 мг, 0,17 ммоль), етил-3-((3-аміно-5-метоксибензил)окси)пропаноату 16е (52 мг, 0,21 ммоль) і дізопропілетиламіну (59 мкл, 0,34 ммоль) в СНзЗСМ (0,89 мл) при 80 "С протягом 18 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 12 г, гептан/н(ОАс від 85/15 до 75/25). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням /етил-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксибензил)окси)пропаноату 161 (48 мг/г).
Синтез сполуки 16
Додавали розчин моногідрату ГІОН (33 мг, 0,79 ммоль) у воді (0,43 мл) в розчин етил-3-((3- ((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксибензил)окси)пропаноату 161 (48 мг, 0,079 ммоль) в ТНЕ (0,97 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Розчин підкислювали за допомогою НОСІ (3 н.) й екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар висушували над Мод5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на
Зо силікагелі (30 мкм, 12 г, СН»СІ/МеоОН від 100/0 до 98/2). Друге очищення проводили за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіив Тпіан-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 65 95 МНАНСО», 0,2 95, 35 95 СНаІСМ до 25 95 МНАНСО», 0,2
Фо, 79 У СНІСМ). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням, після сублімаційного висушування у СНзоМ/воді, 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксибензил)окси)пропанової кислоти (сполука 16, 5 мг).
Сполука 16: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4йв) б ррт 2,34-2,42 (т, 2 Н) 3,03-3,23 (т, 2 Н) 3,49-3,59 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,97-4,21 (т, 2 Н) 4,27 (5, 2 Н) 4,49-4,57 (т, 1 Н) 5,58 (0, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 6,11 (5, 1 Н) 6,21 (5, 1 Н) 6,33 (5, 1 Н) 6,48 (рг а, 9-8,59 Гу, 1 Н) 7,00 (Бг а, 9У-8,59 Гу, 1 Н) 7,33 (а, У-8,08 Гу, 1
Н) 7,43 (9, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,56 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,84 хв., МН"579
Приклад 17. Синтез 4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-метилбутанової кислоти (сполука 17) і розділення на стереоізомери 17А, 178, 17С і 170.
ОМ ме дже пива нн: ни А нн Нв вд ктууюду ОТ нео т й 5 вечори їта Гатм. жк. х.. ї7в
ОС, 16 год. 4 год. і й й оболтясі я- -й ва А і
ЩО Її шій свооМЕ: й ге Кей мем в и ПреоНЕ Й
МЕ, к. т. Я год, те ТНЕ -ТВеС, тт СНУСМ, бОС, 6 год, гі 2 тод. гі ть Хіральне не(аму | г» ке
Майлі -рМе розділоння ЄСтерерізомери 0 діоксані) Моря
А т ПМ рД,із7в, віх п З водити, а і пики І к. т.. відб с в н ше Я ан
ТЕО й уз деівтодо бо- яд 1 м Стереоіїзомери неї а м у ік т. 18 гол. ТА, 178, СЯ 170 діоксані) а м ре п. ва вв М, т" о
Синтез проміжної сполуки 17а
Додавали краплями трет-бутил-4-бром-2-метилбутаноат |(СА5 1210410-44-8 (3,9 г, 16,446 ммоль) у суміш З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-5| (2,78 г, 16,446 ммоль) і К»бОз (3,409 г, 24,669 ммоль) в ОМЕ (25 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 7 год. і при 60 "С протягом 16 год. Після охолодження до 0 "С суміш розбавляли водою та льодом і екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали до сухого стану. Неочищений залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 80 г, рухома фаза: гептан/Б(ОАс 75/25). Чисті фракції об'єднували і розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-4-(3З-метокси-5-нітрофенокси)-2-метилбутаноату 17а (2,59 г).
Синтез проміжної сполуки 17р
Гідрували суміш трет-бутил-4-(З-метокси-5-нітрофенокси)-2-метилбутаноату 17а (2,9 г, 8,913 ммоль) в Меон (50 мл) за атмосферного тиску Не протягом 4 год. із застосуванням Ра/с (10 9о) (1,52 г, 1,426 ммоль) як каталізатора. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь подушку з Сеїйе?. СеШе? промивали за допомогою ЕфОАс і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Суміш очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 40 г, рухома фаза: гептан/г(ОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували й розчинник випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3З-аміно-5-метоксифенокси)-2-метилбутаноату 176 (2,29 г).
Синтез проміжної сполуки 17с
Перемішували суміш 6-(трифторметокси)індоліну (ІСА5 959235-95-11 (2,5 г, 12,3 ммоль), 2-(4- хлор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти |(СА5 170737-95-8) (2,47 г, 12,3 ммоль), НАТО! (7 г, 18,5 ммоль) і діїзопропілетиламіну (6,1 мл, 36,9 ммоль) в ОМЕ (40 мл) за кімнатної температури протягом 4 год. Додавали воду й ЕОАс. Органічний шар розділяли, промивали водою, висушували над М95О05, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/рі(ОАс 85/15).
Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням, після
Зо кристалізації з СНзСМ/гептану, 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 17с (4,3 г).
Синтез проміжної сполуки 174
При -78 "С у потоці Мо додавали краплями 1 М ГІНМО5 в ТНЕ (19,7 мл, 19,7 ммоль) у суміш 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 17с (3,8 г, 9,8 ммоль) в
ТНЕ (50 мл). Додавали краплями ТМ5СЇ (1,5 мл, 11,8 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при -78 "С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (1,9 г, 10,8 ммоль) в ТНЕ (35 мл).
Після перемішування протягом 2 год. при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином
МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар розділяли, висушували над
Маз5о», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4- хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-І-іл)летанону 174 (4,5 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 17е та розділення на стереоізомери 171, 179, 17ПЙ і 17ї
Перемішували суміш /2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1- іл)уетанону 174 (2 г, 4,304 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-5--метоксифенокси)-2-метилбутаноату 1765 (763 мг, 2,583 ммоль) і діізопропілетиламіну (1,5 мл, 8,608 ммоль) в СНзСМ (70 мл) при 60 "С протягом 6 год. Суміш охолоджували до 0 "С, розбавляли водою та льодом і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над Мод5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 40 г, гептан/е(ОАс 80/20). Друге очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 40 г, гептан/єтОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2- метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)-2- метилбутаноат 17е (787 мг). Стереоізомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 83 95 СО», 17 95 ЕН) з одержанням суміші сполук 171 і 179 (348 мг), а також чистих сполук 17пП (164 мг") і 17ї (184 мг). Сполуки 171 і 179 додатково розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? А0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 88 до СО», 12 96 ЕН) з одержанням сполук 171 (145 мг/г) і 179 (140
МГ).
Синтез сполуки 17
Перемішували суміш трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)-2-метилбутаноату 17е (180 мг, 0,265 ммоль) в НСІ (4 М у діоксані) (З мл) за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали 5 мл триєтиламіну й розчин випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 12 г,
СНеСІг/Меон від 99/1 до 96/4). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-115
Зо мг). Забезпечували твердіння залишку в пентані/діззопропіловому етері та декількох краплях
СНазСМ з одержанням 4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-метилбутанової кислоти (сполука 17, 75 мг).
Синтез стереоізомеру 17А
Перемішували суміш сполуки 171 (145 мг, 0,214 ммоль) в НСІ (4 М у діоксані) (5 мл) за кімнатної температури протягом 6 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали 5 мл
ЕМ їі розчин випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СН»-СІг/Меон від 99,5/0,5 до 95/5). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-93 мг). Забезпечували твердіння залишку в пентані/діізопропіловому етері та декількох краплях СНзСМ з одержанням стереоізомеру 17А (64 мг).
Синтез стереоізомеру 178
Перемішували суміш сполуки 179 (135 мг, 0,199 ммоль) в НСЇІ (4 М У діоксані) (5 мл) за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали 5 мл ЕвМ і розчин випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СН»-СІг/Меон від 99,5/0,5 до 95/5). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-65 мг). Забезпечували твердіння залишку в пентані/діізопропіловому етері та декількох краплях СНзСМ з одержанням стереоізомеру 178 (38 мг).
Синтез стереоізомеру 17С
Перемішували суміш сполуки 17Пп (162 мг, 0,239 ммоль) в НСІ (4 М у діоксані) (5 мл) за кімнатної температури протягом 6 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали 5 мл
ЕМ їі розчин випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СНг-СІг/Меон від 99,5/0,5 до 95/5). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-85 мг). Забезпечували твердіння залишку в пентані/діізопропіловому етері та декількох краплях СНзСМ з одержанням стереоізомеру 17С (68 мг).
Синтез стереоізомеру 170
Перемішували суміш сполуки 17ї (179 мг, 0,264 ммоль) в НСІ (4 М у діоксані) (5 мл) за кімнатної температури протягом 6 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали 5 мл бо ЕМ їі розчин випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СН»-СІг/Меон від 99,5/0,5 до 95/5). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-98 мг). Забезпечували твердіння залишку в пентані/діізопропіловому етері та декількох краплях СНзЗСМ з одержанням стереоізомеру 170 (54 мг).
Сполука 17:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,11 (рг а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,54-1,82 (т, 1 Н) 1,82-2,07 (т, 1 Н) 3,10-3,22 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,77-3,687 (т, 2 Н) 3,91 (5, З Н) 3,96-4,18 (т, 1 Н) 4,30 - 4,43 (т, 1 Н) 5,60 (рг а, 9-8,20 Гц, 1 Н) 5,76 (Бг 5, 1 Н) 5,87 (5 1 Н) 5,88 (5, 1Н) 6,46 (г й, 9-8,51 Гц, 1
Н) 6,98 - 7,6 (т, 2 Н) 7,15 (Бг 5, 1 Н) 7,28 - 7,44 (т, 2 Н) 8,03 (ри 5, 1 Н) 12,20 (рг 5, 1 Н) (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМ5О)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,16 хв., МН-б23
Стереоізомер 17А:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,10 (Бг а, 9-7,07 Гц, З Н) 1,59-1,82 (т, 1 Н) 1,82-2,04 (т, 1 Н) 3,04-3,24 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,71-3,87 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,96-4,21 (т, 1 Н) 4,32-4,56 (т, 1 Н) 5,59 (Бга, 9-8,59 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,85 (5, 1 Н) 5,87 (5, 1Н) 6,44 (Бга, У-8,59 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,85 (5, 1 Н) 5,67 (5, 1Н) 6,44 (рг а, (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМ5О)
І С/М5 (спосіб І 0-0): Вк 3,07 хв., МН"623
ІФЧого: -18,42 (с 0,305, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): В: 4,75 хв., МН"623, хіральна чистота 99,3 Об.
Стереоізомер 178:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 (г а, 9У-6,57 Гц, З Н) 1,64-1,83 (т, 1 Н) 1,83-2,09 (т, 1 Н) 3,00-3,23 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68-3,86 (т, 2 Н) 3,90 (т, З Н) 3,96-4,21 (т, 1 Н) 4,26-4,56 (т, 1 Н) 5,59 (Бк а, 2-8,08 Гц, 1 Н) 5,75 (Брг 5, 1 Н) 5,86 (5, 1Н) 5,87 (5, 1 Н) 6,44 (Бга, У-8,59 Гц, 1 Н) 6,97 - 7,06 (т, 2 Н) 7,14 (5,1 Н) 7,26 - 7,34 (т, 2 Н) 8,02 (Біг 5, 1 Н) 12,20 (ріг 5, 1 Н) (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМБ5О)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): Вк 3,03 хв., МН"б23
Іо: -51,07 (с 0,298, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): Не 5,90 хв., МН"623, хіральна чистота 97,94 95.
Стереоізомер 17С:
Зо ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,09 (а, 9-6,57 Гц, З Н) 1,61-1,84 (т, 1 Н) 1,88 - 2,02 (т, 1
Н) 3,07-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,76-3,88 (т, 2 Н) 3,90 (в, З Н) 3,97-4,18 (т, 1 Н) 4,27-4,45 (т, 1
Н) 5,59 (рг а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,86 (Бг 5, 1 Н) 5,87 (Бг 5, 1 Н) 6,39-6,49 (т, 1 Н) 6,97- 7,02 (т, 1 Н) 7,02-7,05 (т, 1 Н) 7,14 (9, 9-2,02 Гц, 1 Н) 7,29-7,32 (т, 1 Н) 7,32-7,37 (т, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,19 (ріг 5, 1 Н) (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМ5О)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,16 хв., МН-б23
ІФого: я41,67 (с 0,257, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): В. 6,86 хв., МН"623, хіральна чистота 98,89 95.
Стереоізомер 170:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 (а, 9-6,94 Гц, З Н) 1,70 (да, 9У-13,44, 6,55 Гц, 1 Н) 1,97 (дод, У-13,64, 6,80 Гц, 1 Н) 3,09-3,26 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (ріг 1, 9У-6,31 Гц, 2 Н) 3,91 (5, 3
Н) 3,97-4,09 (т, 1 Н) 4,31-4,47 (т, 1 Н) 5,60 (рг а, 9У-8,51 Гу, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,86 (рі 5, 1 Н) 5,88 (рг 5, 1 Н) 6,45 (рг й, 9-8,51 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,86 (ріг 5, 1 Н) 5,88 (Біг 5, 1 Н) 6,45 (г а, 9-1,26
Гу, 1 Н) 7,32 (й, 9-8,20 Гц, 1 Н) 7,34 (рг а, 9-8,20 Гц, 1 Н) 7,34 (ріг д, (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМБО)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): Ве 3,15 хв., МН-б23
ІФЧого: я15,87 (с 0,297, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): В. 8,14 хв., МН"623, хіральна чистота 98,6 95.
Приклад 18. Синтез 4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 18) і хіральне розділення на енантіомери 184А і 188 й я
З -
Ме рих? оме моя рМе
З їх еп ічЕ! 2. 4 т бери й ї 48 год. «і и й ую, 174 за 4838 о с мео- 7, В. ме й о. Й а Хіршткне мон в ох Ка ше Ей що розділення І І
ТНЕ, Местн, ве 7 т Що р; вини ач пи Евнантіюомери 18Аї188 вода, Кк. т., пише и 18 Ку 1б гол.
БОС, 16 год,
Синтез проміжної сполуки 18а
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 174 (800 мг, 1,291 ммоль), метил-4-(З-аміно-5--метоксифенокси)-2,2- диметилбутаноату га (518 мг, 1,937 ммоль) і діїізопропілетиламіну (445 мкл, 2,583 ммоль) в
СНзаСМ (б мл) при 80 С протягом 48 год. Суміш концентрували до сухого стану. Залишок поглинали за допомогою ЕОАс, промивали за допомогою 1 н. НСЇІ (двічі) і водою. Органічний шар висушували над М9д950О»х, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі з одержанням метил-4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1 -іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)-2,2-диметилбутаноату 18а (950 мг). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез сполуки 18 та хіральне розділення на енантіомери 184А і 188
При 0 "С додавали порціями моногідрат ГІОН (184 мг, 4,38 ммоль) у розчин метил-4-(3-(1- (4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5- метоксифенокси)-2,2-диметилбутаноату 18а (950 мг, 1,459 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОН/вода (1/1/1) (30 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. і потім при 60 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Водний шар повільно підкислювали до рН 5-6 за допомогою З н. НСІ та екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари висушували над М95О5, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г,
СНеСіІг/СНзЗОН від 100/0 до 99/1). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану (т-350 мг). Невелику частину залишку кристалізували із ЕбО/дізопропілового етеру. Осад відфільтровували й висушували з одержанням 4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5о-метоксифенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 18, 25 мг). Кількість речовини, що залишилася (290 мг), застосовували для хірального розділення. Енантіомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? 00-
Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 75 956 СО», 25 95 МеонН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 18А (68 мг) і другого
Зо елюйованого енантіомеру 188 (70 мг).
Сполука 18:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,14 (й, 9-22 Гц, 6 Н) 1,87 (, 9-71 Гц, 2 Н) 3,09-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80-3,88 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,98-4,07 (т, 1 Н) 4,33-4,42 (т, 1 Н) 5,60 (а, 9-8,5
Гу, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,85 (5, 1 Н) 5,67 (5, 1 Н) 6,44 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,98-7,06 (т, 2 Н) 7,15 (а, 9-16 Гц, 1 Н) 7,33 (да, 9У-11,7, 8,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,23 (бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В 3,40 хв., МН"637
Т.ПЛ. - 13870
Енантіомер 184А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50о-ав) 6 ррт 1,14 (а, 9-2,2 Гц, 6 Н) 1,87 (бгії, 9-71 Гц, 2 Н) 3,09-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,81-3,687 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,98-4,07 (т, 1 Н) 4,33-4,42 (т, 1 Н) 5,59 (й, 3У-8,5 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,84 (5, 1 Н) 5,87 (5, 1 Н) 6,44 (Бг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,98-7,06 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 7,33 (аа, 9У-10,7, 8,5 Гц, 2 Н) 8,02 (5, 1 Н) 11,94-12,35 (т, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,40 хв., МН-637
ІФЧого: -30,27 (с 0,315, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-О): В. 1,31 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 188:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,13 (й, 9-2,5 Гц, 6 Н) 1,87 (І, 9У-7,3 Гц, 2 Н) 3,10-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80-3,87 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 4,02 (14, 9-10,2, 7,1 Гц, 1 Н) 4,33-4,41 (т, 1 Н) 5,59 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,73-5,76 (т, 1 Н) 5,84 (5, 1 Н) 5,87 (5, 1 Н) 6,44 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,97-7,08 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,9 Гу, 1 Н) 7,33 (ай, 9У-11,2, 8,4 Гц, 2 Н) 8,02 (5, 1 Н) 11,92-12,44 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В 3,40 хв., МН"637
Фо: 28,0 (с 0,354, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-О): Ві 1,60 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,45 95.
Приклад 194А. Синтез (1к2К-2-((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбонової кислоти (сполука 19А) і розділення на стереоізомери 19АА і 19АВ й в
Те т
МЕО сті ОМе Мей ші 0 Ме о; А о і Ге кА тв Й ХУ я а (гр ово Тор її й й іза 2 129 о
Ме: мо рМе Хіральне нов вий у розділення
ЯН, воля, ре До о пиши Стереоізомерн ІЗАА і ЗАВ к.т.. ІК год. Боня 49А вх її
Синтез проміжної сполуки 19а
Перемішували суміш /2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 17а (0,37 Г, 0,796 ммоль), (1К2КУ)-метил-2-((3-аміно-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилатметоксифенокси)метил)циклопропіл)ацетату ба (0,317 г, 1,194 ммоль) і діззопропілетиламіну (0,274 мл, 1,593 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при 80 "С протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і розбавляли водою та льодом.
Суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над
Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали до сухого стану. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 24 г, гептан/єтОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням (1К7,2К)-метил-2- ((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 19а (306 мг).
Синтез сполуки 19А та розділення на стереоізомери 19АА і 19АВ
Додавали розчин моногідрату ГІОН (77 мг, 1,826 ммоль) у воді (5 мл) в розчин (1К7,2КУ)- метил-2-((3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-
Зо метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 19а (237 мг, 0,365 ммоль) в ТНЕ (5 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і концентрували у вакуумі.
Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 24 г,
СНеСІг/Меон від 99,5/0,5 до 98/2). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску З одержанням (ки 2К)-2-((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбонової кислоти (сполука 19А, 170 мг). Стереоізомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеЄ О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 Меон) з одержанням, після затвердіння в СНз3СМ/діізопропіловому етері/гептані, першого елюйованого стереоізомеру 19АА (67 мг) і другого елюйованого стереоізомеру 19АВ (59 мг).
Стереоізомер 19АА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,85-0,95 (т, 1 Н) 0,99-1,08 (т, 1 Н) 1,55 (с, У-8,12, 4,30
Гц, 1 Н) 1,57 - 1,67 (т, 1 Н) 3,10 - 3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,64-3,73 (т, 1 Н) 3,83 (рг аа, 9щ10,40, 6,31 Гу, 1 Н) 3,90 (5, З Н) 3,98-4,08 (т, 1 Н) 4,29-4 44 (т, 1 Н) 5,60 (Бг а, У-8,51 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,67 (5, 2 Н) 6,45 (ріг а, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 6,96-7,07 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,26 Гу, 1 Н) 7,31 (ад, 9-8,51 Гц, 1 Н) 7,32-7,38 (т, 1 Н) 8,02 (ріг 5, 1 Н) 12,23 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,84 хв., МН"621
ІФЧого: -65,67 (с 0,25, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В. 1,44 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 19АВ: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,87-0,95 (т, 1 Н) 0,99-1,07 (т, 1 Н) 1,50-1,57 (т, 1 Н) 1,59-1,70 (т, 1 Н) 3,09-3,24 (т, 2 Н) 3,61 (5, з Н) 3,63-3,72 (т, 1 Н) 3,85 (рг аа, 9У-10,40, 6,31 Гц, 1
Н) 3,90 (5, З Н) 3,99-4,09 (т, 1 Н) 4,30-4,44 (т, 1 Н) 5,60 (рг а, 9У-8,51 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,87 (5, 2 Н) 6,45 (рг а, 9-8,51 Гц, 1 Н) 7,00-7,09 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,26 Гц, 1 Н) 7,30 (а, У-8,51 Гц, 1 Н) 7,34 (рг а, 9-8,20 Гу, 1 Н) 8,02 (г 5, 1 Н) 12,26 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,85 хв., МН"621
ІФЧого: 37,17 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 2,20 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,84 95.
Приклад 198. Синтез (157,257)-2-((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбонової кислоти (сполука 19В) і розділення на стереоізомери 19ВА і 1988 сі й й дк ох й
МеОт ті ОМе Мей ві оре
Б т», - бро мини й т бе 7 год. М 490 а 174 пі
У
Мео гі щ Хіральне їн з, -А т Й озділенн птн кб. й се ок пивний Стереоїзомерн 198А 1 198
ГНЕ, кода, в Т з о ост у-ов к. т. 18 год. Коня -8в У а
Синтез проміжної сполуки 19р0
Перемішували суміш /2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 17а (0,39 Г, 0,839 ммоль), (157,257)-метил-2-((3- аміно-5-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилатметоксифенокси)метил)циклопропіл)а цетату бе (0,334 г, 1,259 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,289 мл, 1,679 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при 80 "С протягом 7 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і розбавляли водою та льодом. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над МБО», фільтрували й розчинник випарювали до сухого стану. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (25-30 мкм, 24 г, гептан/мР Ас 80/20). Чисті фракції об'єднували й розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням (157,257)-метил-2-((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 195 (308 мг).
Зо Синтез сполуки 198 та розділення на стереоізомери 19ВА і 1988
Додавали розчин моногідрату ГІОН (98 мг, 2,334 ммоль) у воді (5 мл) в розчин (157,257)- метил-2-((3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 1960 (303 мг, 0,467 ммоль) в ТНЕ (5 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і потім концентрували у вакуумі. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 24 г,
СНеСІг/Меон від 100/0 до 98/2). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (157,257)-2-((3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1-іл/уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метилуциклопропанкарбонової кислоти (сполука 198, 250 мг). Стереоізомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсе? О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 96 СО», 35 965 МеОоН) з одержанням, після затвердіння в
СНзСМ/діїзопропіловому етері/гептані, першого елюйованого стереоізомеру 19ВА (97 мі) і другого елюйованого стереоізомеру 1988 (103 мг).
Стереоізомер 19ВА:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 0,85-0,95 (т, 1 Н) 0,95-1,09 (т, 1 Н) 1,54 (й, У-8,34, 4,42
Гу, 1 Н) 1,55-1,66 (т, 1 Н) 3,09-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,66 (аа, 9У-10,36, 7,33 Гц, 1 Н) 3,85 (аа, 9уУ10,61, 6,06 Гц, 1 Н) 3,89 (5, З Н) 3,96-4,12 (т, 1 Н) 4,26-4,43 (т, 1 Н) 5,59 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н)
5,76 (5, 1 Н) 5,67 (5, 1 Н) 5,88 (5, 1Н) 6,44 (а, 2-9,09 Гу, 1 Н) 6,93-7,06 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-2,02 Гу, 1 Н) 7,30 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 2-8,08 Гц, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,20 (рг5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,84 хв., МН"621
ІФЧого: -47,67 (с 0,271, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В. 1,48 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 1988: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,85-0,97 (т, 1 Н) 0,98-1,07 (т, 1 Н) 1,51-1,58 (т, 1 Н) 1,55-1,67 (т, 1 Н) 3,07-3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, з Н) 3,65-3,74 (т, 1 Н) 3,83 (рг аа, 9У-10,36, 5,81 Гц, 1
Н) 3,90 (5, З Н) 3,97-4,14 (т, 1 Н) 4,30-4,42 (т, 1 Н) 5,60 (рг а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,87 (5, 102 Н) 6,44 (рг а, 2-8,59 Гц, 1 Н) 6,98-7,07 (т, 2 Н) 7,14 (й, 9-1,52 Гу, 1 Н) 7,30 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,33 (рг а, 9-8,08 Гу, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,24 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,84 хв., МН"621
ІФЧого: 56,87 (с 0,264, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 2,12 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,59 95.
Приклад 20. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2-метилбутанової кислоти (сполука 20) і розділення на стереоізомери 20А, 208, 20С і 200 с0-.-о
Е -о и -Е ех гли МО» МК овен й сти МО» Но, Раю 0) Б с ВНе-піридим що ївеок, ОМЕ о щ Ас ШО; ЕЮН, 6 н. НС, -О, | год. 20а Кон вода 205 ОСС, о год.
В в ОоМе о ши ГГ» тУ с ; що у - ві ; Ве ра КО б ши і я о нкв ку 5- й ви: й а ій й в ке -М, Шу вич ким 5 в оби, Ве п ю моя сво мед МнМов що ся (реа ос ОМЕ, к. т., 20 год. демо збе СНСМ, ес,
ТНЕ, АЯКС, ! що Іб кож.
З, год. в с я НнСнАмМу я Розділення й в ШИ діоксані) С ОМе стереовюмерів 0 Стеревізомери в. ри Ж ЖАЛ у ок.та 18 год. в ки | 20А, 208, 206, МЮ
Е ті й у; ОА о ї- чи, Кк т бо мату я я А щ-й чи ме 20є ах ме Я 2 й
Синтез проміжної сполуки 20а
Додавали краплями суміш 1-метокси-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу |ІСА5 654-76-2| (24,5 г, 110,8 ммоль) і 4-хлорфеноксиацетонітрилу |(СА5 3598-13-81 (20,4 г, 121,9 ммоль) в ОМЕ (100 мл) протягом 30 хв. у перемішуваний розчин ІВиОК (27,35 г, 243,7 ммоль) в ОМЕ (100 мл) при -1070. Після додавання підтримували температуру розчину фіолетового кольору на рівні -107С протягом 1 год. Додавали 500 мл крижаної води й 500 мл б н. НСІ та осад відфільтровували, промивали водою і висушували за зниженого тиску з одержанням 40,4 г 2-(5- метокси-2-нітро-4--(трифторметил)феніл)ацетонітрилу 20а (який застосовували як такий на наступній стадії).
Зо Синтез проміжної сполуки 2065
Гідрували розчин 2-(5-метокси-2-нітро-4--трифторметил)феніл)ацетонітрилу 20а (26 г, 99,9 ммоль) у суміші етанол/вода (9/1) (500 мл) і АСОН (5,2 мл) протягом 1 год. за тиску 3,5 бар із застосуванням 10 95 Ра/С (15,3 г) як каталізатора. Реакційну суміш фільтрували крізь подушку з
Свїйе? та осад на фільтрі промивали сумішшю розчинників, що складалась із СНеСі» і СНЗОН.
Об'єднані фільтрати концентрували за зниженого тиску. Залишок фільтрували крізь скляний фільтр, завантажений 60-200 мкм діоксиду кремнію, із застосуванням суміші гептан/г(ОАс 80/20 як елюенту. Фракції, що містили очікувану сполуку, об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6-(трифторметил)-1Н-індолу 205 (15,6 г).
Синтез проміжної сполуки 20с
При 0"С додавали краплями ВНз-піридин (23,5 мл, 232,4 ммоль) у розчин 5-метокси-6- (трифторметил)-1Н-індолу 206 (10 г, 46,5 ммоль) в ЕН (60 мл). Повільно додавали 6 н. НСІ (140 мл) під час підтримання температури нижче 10 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали воду (200 мл) та підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого водного розчину Маон (температуру реакційної суміші підтримували нижче 2072). Осад відфільтровували, промивали водою (двічі) й випарювали за зниженого тиску спільно з толуолом з одержанням 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 20с (9 г).
Синтез сполуки 20 та розділення на стереоізомери 20А, 208, 20С і 200
Сполуку 20 (330 мг) одержували відповідно до процедур, описаних для синтезу сполуки 1, використовуючи проміжну сполуку 20с. Одержували 4 стереоізомери 20А (50 мг), 208 (18 мг"), 20С (68 мг) і 200 (32 мг), у такому порядку елюювання, шляхом розділення за допомогою двох послідовних стадій хіральної 5ЕС: (нерухома фаза: СпігаІрак? АБ-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 40 95 СО», 60 95 ІРГОН) і (нерухома фаза: СпігаІсеІ? 0О-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 60 96 СО», 40 95 Меон); після цього проводили очищення окремих сполук за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СН»-СІг/МеонН від 99,5/0,5 до 90/10) і з подальшим затвердінням у СНзСМ/діїзопропіловому етері/гептані.
Стереоізомер 20А:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,10 (а, 9-7,07 Гц, З Н) 1,60 - 1,72 (т, 1 Н) 1,90 - 2,01 (т, 1 Н) 3,20 - 3,32 (т, 2 Н) 3,61 (в, З Н) 3,79-3,90 (т, 5 Н) 3,93-4,09 (т, 1 Н) 4,42 - 4,53 (т, 1 Н) 5,53 (бг а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,93 (рг 5, 1 Н) 5,95 (Бг 5, 1 Н) 6,38 (бг а, 9У-9,09 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (рг а, 9-8,08 Гц, 2 Н) 7,55 (Бг а, У-8,08 Гц, 2 Н) 7,55 (Бг д, (1Н відсутній у СН СОН на тлі ОМБО)
І С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН-607
ІФЧого: -40,97 (с 0,257, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-О): Ві 1,07 хв., МН-607, хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 208:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,09 (а, 9-6,94 Гц, З Н) 1,69 (ад, уУ-13,52, 6,53 Гц, 1 Н) 1,88-2,11 (т, 1 Н) 3,08-3,28 (т, 2 Н) 3,53-3,66 (т, З Н) 3,79-3,90 (т, 5 Н) 3,92-4,11 (т, 1 Н) 3,92- 4,11 (т, 1 Н) 4,32-4,67 (т, 1 Н) 5,54 (0, 9-8,51 Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1Н) 6,30-
Коо) 6,45 (т, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 929-820 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,20 Гу, 2 Н) 7,55 (й, (1Н відсутній у
СН СОН на тлі ОМ5О)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН-607
ІФЧого: -50,07 (с 0,266, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-О): Ві 1,07 хв., МН-607, хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 200:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 (г а, У-6,94 Гц, З Н) 1,52-1,83 (т, 1 Н) 1,86-2,06 (т, 1 Н) 3,07-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,73-3,91 (т, 5 Н) 3,94-4,04 (т, 1 Н) 4,37-4,58 (т, 1 Н) 5,54 (рі а, 9-8,51 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1Н) 6,39 (рг а, 9У-8,51 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1Н) 6,39 (рег а, 9-8,20 Гц, 2 Н) 7,55 (бг а, 9-8,20 Гц, 2 Н) 7,55 (Ббг а, (1Н відсутній у
СН СОН на тлі ОМ5О)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,95 хв., МН"607
ІФого: 26,0 (с 0,288, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-О): Ві 1,56 хв., МН"607, хіральна чистота 99,68 95.
Стереоізомер 200:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,09 (а, 9-7,07 Гц, З Н) 1,60-1,75 (т, 1 Н) 1,85 - 1,99 (т, 1
Н) 3,11-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (в, З Н) 3,77-3,91 (т, 5 Н) 3,93-4,05 (т, 1 Н) 4,44-4,56 (т, 1 Н) 5,54 (рі а, У-8,59 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,93 (рг 5, 1 Н) 5,95 (Бг 5, 1 Н) 6,38 (Бг 4, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 5,74 (5,1
Н) 5,93 (рі 5, 1 Н) 5,95 (ріг 5, 1 Н) 6,38 (Бг й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 7,55 (рг а, 9У-8,08 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,22 (рі 5, 1 Н) (ІН відсутній у СН СОН на тлі ОМ5О)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,96 хв., МН"607
ІФЧого: 57,47 (с 0,27, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-О): Ві 2,19 хв., МН"607, хіральна чистота 100 95.
Приклад 21. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 21) і хіральне розділення на енантіомери 21А і 218 5О0 сі Я
У ГУ оме о з те авг: є 5 п чи НИ Ж 4 0 б. сСвоМяС, ОМ. си Й дн І и м аа 16 год. Я -и ун ду тя а ме с І меО 2а ів що: 2де с ть, Хіральне но У сні Ме розділення Евавтомери
ТНЕЛМеОН; Е ОА, пе ТИ АВ вода. кот. рих А, 48 год, Е В й; ож он ме ом ий
Синтез проміжної сполуки 21а
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1- іл)етанону 20е (904 мг, 2,014 ммоль), метил-4-(З-аміно-5-метоксифенокси)-2,2- диметилбутаноату га (700 мг, 2,619 ммоль) і діїізопропілетиламіну (694 мкл, 4,029 ммоль) в
СНзіСМ (10 мл) при 80 "С протягом 16 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ЕТОАс. Органічний шар висушували над Мо95О:, фільтрували й розчинник випарювали З одержанням метил-4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)-2,2-диметилбутаноату /--:21а (1,58 г), який застосовували як такий на наступній стадії.
Синтез сполуки 21 та хіральне розділення на енантіомери 21А і 218
При 0 "С додавали моногідрат ГІОН (254 мг, 6,046 ммоль) у розчин метил-4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)- 2,2-диметилбутаноату 21а (1,28 г, 2,015 ммоль) в ТНЕ/МеОН/воді (15 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 48 год. Суміш охолоджували до 0"с і додавали воду. Суміш підкислювали до рН 4-5 за допомогою З н. НСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», фільтрували й розчинник випарювали. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2СІг/СНзОН: від 100/0 до 98/2). Фракції, що містили очікувану сполуку, об'єднували й випарювали до сухого стану. Друге очищення проводили за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: УМС-асіиб5 Тіайп-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 70 90 водного 0,2 95 розчину МНАНСО», 30 У СНазСМ до 0 95 водного 0,2 95 розчину МНАНСО», 100 95
СНаСМ). Чисті фракції об'єднували та концентрували у вакуумі з одержанням 4-(3-(1-(4- хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)- 2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 21, 455 мг). Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеі? О0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 55 95 СО», 45 до МеонН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 21А (106 мг) і другого елюйованого енантіомеру 218 (103 мгГг).
Зо Сполука 21:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,13 (а, 9-3,8 Гц, 6 Н) 1,87 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,14-3,30 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (т, 5 Н) 3,98 (19, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,51 (ід, 9У-10,3, 6,1 Гц, 1 Н) 5,52 (й, 3-8,5 Гц, 1 Н) 5,73 (І, 9У-1,9 Гц, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 6,39 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,23 (5,1 Н) 7,43 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (й, У-8,5 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,23 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,19 хв., МН"621
Енантіомер 21А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,08-1,15 (т, 6 Н) 1,85 (І, 9-73 Гц, 2 Н) 3,13-3,30 (т, 2 Н) 3,55-3,65 (т, З Н) 3,80-3,89 (т, 5 Н) 3,98 (1д, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (1д, 9-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 5,54 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,73 (І, 9-1,9 Гц, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 6,38 (й, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,23 (5,1
Н) 7,43 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 7,56 (й, У-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Ве 3,21 хв., МН"621
ІФЧого: -41,77 (с 0,254, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): В: 1,23 хв., МН-"621, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 218:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,08-1,16 (т, 6 Н) 1,86 (Її, 9-71 Гц, 2 Н) 3,15-3,29 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80-3,90 (т, 5 Н) 3,98 (19, 9У-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, 2-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 5,53 (й, 928,5 Гу, 1 Н) 5,70-5,75 (т, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 5,95 (в, 1 Н) 6,38 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 7,56 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Ве 3,21 хв., МН"621
ІФого: 44,07 (с 0,275, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): В. 2,38 хв., МН-"621, хіральна чистота 100 95.
Приклад 22А. Синтез 2 АИ)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбонової кислоти (сполука 22А) і розділення на стереоізомери 22АА і 22АВ сі сі я, шт
Клей ОМе Й 7 оме в -к бук оп не: НИ М ОНИ бРоаме, и ЧИ; о рити | ут тим ворчи нене ,
ШО; й дич СНСМОВОРС, ов В о мб о 24 год. ме днини і в 20е ва ! 22а о сі і о ру -к Й Хіральне мон - Й -А розділення | зятя
ТНЕ, вода, ЕЙ че, НО "о о - 0 Спересізомери 234 Б 22АВ к. т., 18 год. Ши 2гА вом що те о
Синтез сполуки 22А та розділення на стереоізомери 22АА і 22АВ
Сполуку 22А (284 мг) синтезували із проміжної сполуки 20е, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки бА. Два стереоіїзомери розділяли за допомогою хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаісеі(є О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 50 95 СО», 50 956 ЕН) з одержанням, після затвердіння в пентані/дізопропіловому етері, першого елюйованого стереоізомеру 22АА (79 мг) і другого елюйованого стереоізомеру 22АВ (74 мг").
Стереоізомер 22АА: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-айв) б ррт 0,85 - 0,93 (т, 1 Н) 1,00-1,08 (т, 1 Н) 1,54 (аї, У-8,12, 4,30 Гу, 1 Н) 1,60-1,68 (т, 1 Н) 3,12-3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (да, 9У-10,40, 7,57 Гц, 1 Н) 3,79-3,90 (т, 4 Н) 3,93-4,05 (т, 1 Н) 4,50 (19, 9У-10,40, 6,31 Гу, 1 Н) 5,55 (а, У-8,51 Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,39 (й, У-8,83 Гу, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,51 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,23 (ріг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,80 хв., МН"6О5
ІФЧого: -75,07 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): НН. 0,86 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Зо Стереоізомер 22АВ:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,88 (Б, 9У-9,30 Гу, 1 Н) 1,02 (а, 2-8,43, 4,45 Гц, 1 Н) 1,47-1,58 (т, 1 Н) 1,59-1,68 (т, 1 Н) 3,13-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,64-3,72 (т, 1 Н) 3,84 (5,4 Н) 3,92-4,06 (т, 1 Н) 4,50 (14, 9-10,32, 6,15 Гц, 1 Н) 5,55 (й, У-8,83 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,39 (й, 9-8,83 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (а, У-8,51 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,08 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,69 хв., МН"6О5
ІФЧого: 10,02 (с 0,281, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): НЕ. 1,84 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Приклад 228. Синтез (157,257)-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)уциклопропанкарбонової кислоти (сполука 228) і розділення на стереоізомери 22ВА і 2288 в сі
Тл шк -К дей ОоМе ї й. ОоМе кб А й Й щі - пРЕДМЕ г і т, 7 ше вно М Ь ше СТЬСМ, ВО, в ї дня, й мет ве о 48 год. мар й Ж ро, ря тгЬ ІФ) сі о уні ре Хіральне пон ж зді! птн в. до В. ек се РУ Стереоїзомери 22ВА і 228
ТНЕ, вода, ор » і ше чи к.от., 15 год. мер тя зв 5 7
Синтез сполуки 228В та розділення на стереоіїзомери 22ВА і 2288
Сполуку 22В (257 мг) синтезували із проміжної сполуки 20е із застосуванням процедури, описаної для синтезу сполуки 6В. Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаісеі(є О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 50 95 СО», 50 956 ЕН) з одержанням, після затвердіння в пентані/дізопропіловому етері, першого елюйованого стереоізомеру 22ВА (49 мг) і другого елюйованого стереоізомеру 2288 (61 мг).
Стереоізомер 22ВА: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,83-1,00 (т, 1 Н) 0,98-1,09 (т, 1 Н) 1,54 (аї, У-8,35, 4,33
Гу, 1 Н) 1,58-1,70 (т, 1 Н) 3,13-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (аа, 9У-10,09, 7,57 Гц, 1 Н) 3,78-3,89 (т, 4 Н) 3,95-4,05 (т, 1 Н) 4,50 (14, 9У-10,25, 6,31 Гу, 1 Н) 5,55 (й, У-8,83 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (Бг 5, 1 Н) 5,96 (Бг 5, 1 Н) 6,39 (Бг а, У-8,83 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 3У-8,51 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,24 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,68 хв., МН-6О5
ІФЧого: -9,37 (с 0,291, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-5): В. 1,48 хв., МН"605, хіральна чистота 100 9.
Стереоізомер 2288:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,82-0,95 (т, 1 Н) 1,04-1,06 (т, 1 Н) 1,55 (а, У-8,28, 4,22
Гу, 1 Н) 1,58-1,68 (т, 1 Н) 3,13-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (ай, 9У-10,40, 7,25 Гц, 1 Н) 3,81-3,88 (т, 4 Н) 3,95-4,02 (т, 1 Н) 4,46-4,55 (т, 1 Н) 5,54 (а, 9-8,83 Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,39 (й, У-9,14 Гу, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,51 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,20 (рг 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,80 хв., МН"6О5
ІФого: 480,07 (с 0,275, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-5): Ве 3,12 хв., МН"605, хіральна чистота 99,55 95.
Приклад 23. Синтез (15, 35)-3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін- 1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 23) і хіральне розділення на енантіомери 23А і 238
Зо с
Так й і З ОМ о, ЩІ ме о яті Шк е ою дубе Шк НО В,
ЕТ т рі У не сжндетя СН. ОС, в о Н Мах пал за меот Я ве 16 год, ме я дня 206 238 с т ко ші ОМе ще й у яд о Хіральне он Е що Й її заділення 0. І пі мебд ючи Й рибою 70 Кнантіомори 23А і 238 кт. Я код Ге он «т., З Код. ме 28
Синтез сполуки 23 та хіральне розділення на енантіомери 23ЗА і 238
Сполуку 23А (280 мг) синтезували із проміжної сполуки 20е, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки 8. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаісеї? О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 45 95 СО», 55 95 ЕЮН) з одержанням, після затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 23ЗА (60 мг) і другого елюйованого енантіомеру 23В (71 мг).
Сполука 23:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,02-2,15 (т, 2 Н) 2,58-2,65 (т, 2 Н) 2,66-2,75 (т, 1 Н) 3,14-3,29 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (5, З Н) 3,98 (4, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,42-4,57 (т, 2 Н) 5,51 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 5,65 (І, 9-1,9 Гц, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,42 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,23 (5,1 Н) 7,44 (90, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5, 1 Н) 12,11-12,40 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,76 хв., МН-6О5
Енантіомер 23ЗА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 2,02-2,15 (т, 2 Н) 2,57-2,65 (т, 2 Н) 2,66-2,75 (т, 1 Н) 3,14-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (5, З Н) 3,98 (Пд, 910,3, 7,1 Гц, 1 Н) 4,42-4,56 (т, 2 Н) 5,51 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 5,65 (І, 9-2,0 Гц, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,42 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,23 (5,1 Н) 7,44 (90, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5, 1 Н) 12,02-12,49 (т, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І 0-0): Ве2,75 хв., МН"6О5
ІФЧо-о: -38,17 (с 0,307, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Не 0,84 хв., МН"6О5, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 238: "Н 'ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,02-2,15 (т, 2Н) 2,56-2,75 (т, З Н) 3,14-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (5, З Н) 3,93-4,04 (т, 1 Н) 4,43-4,57 (т, 2 Н) 5,51 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,65 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,42 (рг а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,44 (рга, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (Бга, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5, 1 Н) 12,07-12,47 (т, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-С): В 2,76 хв., МН"6О5
ІФого: 36,9 (с 0,309, ОМЕ)
Коо) Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Ві 1,86 хв., МН"605, хіральна чистота 100 9.
Приклад 24. Синтез (15, 35)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 24) і хіральне розділення на енантіомери 24А і 248
Не сі тт, -- о ре / 1" о І оме ва пе ан дедю диео 00бЖ сши ЖК воля в ло ни м р я шо з0е ою З тод, мет зва о
У,
Р
ТУ о- іо, Хіральне цон Б. лев ср Й розділення 0. зах: стлдка Е І р » о Ми зннннннннннннннннняя 0 Бан мпомери 24А 24 пол, мет Я 24 к. т. 45 год, "ко но
Синтез сполуки 24 та хіральне розділення на енантіомери 24А і 24В
Сполуку 24 (550 мг) синтезували із проміжної сполуки 20е, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки 10. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: УУпеіКк? 01 (5, 5) 5 мкм 250 х 21,1 мм, рухома фаза: 50 95 СО», 50 95 МеонН) з одержанням, після затвердіння в ЕСО, першого елюйованого енантіомеру 24А (190 мг) і другого елюйованого енантіомеру 248 (177 мг).
Сполука 24:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,93 (Бг ад, 9-9,77 Гц, 2 Н) 2,11-2,32 (т, 2 Н) 2,53-2,60 (т, 1 Н) 2,97 (дип, 9У-8,91 Гу, 1 Н) 3,16-3,30 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,74-3,82 (т, 2 Н) 3,85 (5, З Н) 3,96- 4,06 (т, 1 Н) 4,51 (юю, 9У-10,25, 5,99 Гц, 1 Н) 5,55 (а, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,94 (Бг5,2 Н) 6,39 (й, 98,51 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,44 (а, 2-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,51 Гц, 2 Н) 8,34 (5, 1 Н) 12,07 (рг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,91 хв., МН"619
Енантіомер 24А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 1,87-2,02 (т, 2 Н) 2,15-2,30 (т, 2 Н) 2,52-2,59 (т, 1 Н) 2,95 (ДГ 9У-8,83 Гц, 1 Н) 3,07-3,29 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,77 (рг а, 9-6,31 Гу, 2 Н) 3,84 (5, З Н) 3,95 - 4,07 (т, 1 Н) 4,42 - 4,56 (т, 1 Н) 5,54 (й, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 5,74 (І, 952,05 Гу, 1 Н) 5,81-6,01 (т, 2
Н) 6,38 (а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,51 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,51 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,11 (Би 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН"619
ІФЧого: -41,57 (с 0,224, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Т): Ві 1,81 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 248:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,91 (д, 9У-9,35 Гц, 2 Н) 2,17-2,26 (т, 2 Н) 2,53-2,61 (т, 1
Н) 2,94 (дип, У-8,91 Гц, 1 Н) 3,13-3,27 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,72-3,79 (т, 2 Н) 3,84 (5, З Н) 3,90- 4,06 (т, 1 Н) 4,50 (ід, 9У-10,32, 6,46 Гу, 1 Н) 5,54 (а, У-8,83 Гц, 1 Н) 5,72-5,75 (т, 1 Н) 5,91-5,95 (т, 2 Н) 6,38 (й, У-8,83 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,51 Гу, 2 Н) 7,55 (а, У-8,20 Гц, 2 Н) 8,33
Коо) (5,1 Н) 12,07 (рг 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН"619
ІФЧого: 36,67 (с 0,232, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Т): В 2,26 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 98,71 95.
Приклад 25. Синтез (1г, Зг)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 25) і хіральне розділення на енантіомери 25А і 258 в сі г ОМе г оме
Що у в й ЩІ (РпамЕЕ що бо. Я бр но ТО о СсНСМ. ес, безе н Ши
МеОЛОТЯ Та у в 18 год. ме 2Ба шк 20е її о сі та
Я, оМме о у ре Хіральне
Е в ДН, ШИНИ он т схе ВК м й рошрлення І що пон Е КІ У го пенею Гнантіомерн З5А і 25
ТНЕ, вола, мет 2в т к. т.. 48 тод. і про но
Синтез сполуки 25 та хіральне розділення на енантіомери 25А і 258
Сполуку 25 (310 мг) синтезували із проміжної сполуки 20е, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки 11. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: УУпеіКк? 01 (5, 5) 5 мкм 250 х 21,1 мм, рухома фаза: 50 95 СО», 50 95 МеонН) з одержанням, після затвердіння в ЕбО/пентані, першого елюйованого енантіомеру 25А (94 мі) і другого елюйованого енантіомеру 258 (105 мгГг).
Сполука 25:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,80-2,04 (т, 2 Н) 2,22-2,31 (т, 2 Н) 2,56-2,64 (т, 1 Н) 3,09 (рг аї, У-7,33 Гу, 1 Н) 3,14-3,28 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,84 (в, З Н) 3,67 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 3,93-4,06 (т, 1 Н) 4,45-4,56 (т, 1 Н) 5,54 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н) 5,77 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,38 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1Н) 7,43 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,10 (рг 5,1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,87 хв., МН"619
Енантіомер 25А: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 1,91-2,03 (т, 2 Н) 2,18-2,29 (т, 2 Н) 2,55-2,62 (т, 1 Н) 3,01-3,11 (т, 1 Н) 3,14-3,28 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,84 (5, з Н) 3,86 (0, 9-7,07 Гц, 2 Н) 3,93-4,05 (т, 1 Н) 4,42 - 4,58 (т, 1 Н) 5,54 (0, 9-8,59 Гц, 1 Н) 5,77 (5, 1 Н) 5,92-5,95 (т, 1 Н) 5,95-5,98 (т, 1 Н) 6,38 (й, 9-8,59 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,08 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,08 Гу, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Ве 2,90 хв., МН"619
ІФого: -41,17 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Т): Ві 1,91 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 258:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,90-2,04 (т, 2 Н) 2,19-2,29 (т, 2 Н) 2,55-2,60 (т, 1 Н) 3,00-3,30 (т, З Н) 3,62 (5, З Н) 3,84 (5, З Н) 3,86 (рг а, 9-7,07 Гу, 2 Н) 3,94-4,04 (т, 1 Н) 4,45-4,55 (т, 1 Н) 5,54 (й, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 5,77 (5, 1 Н) 5,88-5,95 (т, 1 Н) 5,95-5,98 (т, 1 Н) 6,38 (рг а, У-8,59
Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,55 (а, У-8,08 Гц, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,90 хв., МН"619
Коо) (Фо: 40,67 (с 0,32, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Т): В 2,48 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 98,68 95.
Приклад 26А. Синтез (1К7,2К7)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-фтор-6-(«трифторметокси)індолін- 1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбонової кислоти (сполука 26А)
сор нов фе вв фе
Есе від у до 2, ЛЯ ве НО, вода, вл ву ежрРняСІ» 1бтгод. два ОС. 16 год. в сом
ОМС, 1о гол. вд тари МН якок тоб ВНнірадняо кою отв ше птн КЕ Я водо ОО ЖИ
Е Зв. ММе Е вх чен 0 ОН, но НОЇ, вл зве оС Б год, 284 ПС, год. зве з р ї Оме в ву Я й С Х ву ов З рн тої Вик й М «в п й, З дттттнттнттттяж ен ве ддддччллллллччнллл тллллллллллллтоль Бер де о сте ЧІ
МАР Ще: вени аргрче Що. пдв ви
Се век та зи СНМ, Вес, і зв 9 м ІХ год.
Її 7 оме ін о Й г ї
ТНЕ, да в: ств НІ А хе І х.т.. 15 год, Е вай в Дн
ЗбА й
Синтез проміжної сполуки 2ба
Охолоджували розчин 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензолу |(ІСАЗ 105529-58-6) (98,7 г, 381,1 ммоль) в концентрованій На25О4 (98 95, 200 мл) до 0"С за допомогою льодяної бані.
Додавали порціями КМОз (43,0 г, 425,3 ммоль). Після додавання льодяну баню приймали і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш виливали у крижану воду (2 л) під час перемішування. Суміш екстрагували за допомогою СНоСі» (3 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСоз (2 х 500 мл), сольовим розчином (500 мл), висушували над Маоа5О54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-бром-5-фтор-2-нітро-4-(трифторметокси)бензолу 26а (1172 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 26р
У перемішувану суспензію 1-бром-5-фтор-2-нітро-4-(трифторметокси)бензолу 26ба (70,0 г, 230 ммоль) і МНАСІ (123,2 г, 2,30 моль) в ІРГОН (1 л) та воді (330 мл) додавали відновлювальне порошкоподібне залізо (64,3 г, 1,15 моль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс (1 л) і фільтрували крізь СеїйеФф). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між ЕАС (1 л) і водою (800 мл). Шари розділяли й органічну фазу промивали сольовим розчином (1 л), висушували над Мо95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували шляхом перегонки за зниженого тиску (масляний насос, т. кип. 60-64 "С).
Одержували 2-бром-4-фтор-5-(трифторметокси)анілін 266 (47,3 г) у вигляді жовтого масла.
Синтез проміжної сполуки 26с
У суміш 2-бром-4-фтор-5-(трифторметокси)аніліну 265 (184 г, 67,2 ммоль) й етиніл(триметил)силану (19,9 г, 202,4 ммоль, 28,00 мл) в ЕМ (300 мл) додавали Сиї (1,28 г, 6,72 ммоль) і РІ(РРАз)2Сі2» (2,40 г, 3,42 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в атмосфері М2 при 90 С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою МТВЕ (300 мл) і фільтрували крізь СеїйефФ. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ, колонка
Зо для флеш-хроматографії на силікагелі зеранБіазне 220 г, елюент: градієнт від 0 до 5 96 ЕТОАС в петролейному етері при 100 мл/хв. Одержували /4-фтор-5-(трифторметокси)-2- (триметилсиліл)етиніл)анілін 26с (16,1 г, чистота 90 95) у вигляді коричневого масла.
Синтез проміжної сполуки 26а
Нагрівали суміш 4-фтор-5-«трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 26с (16,1 г, 55,3 ммоль) і ІЇВиОК (18,6 г, 165,8 ммоль) в ММР (220,00 мл) при 90 "С протягом 16 год. в атмосфері Мг2. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у крижану воду (1 л) й екстрагували за допомогою МТВЕ (3 х 300 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (2 х 200 мл), сольовим розчином (300 мл), висушували над Мазох,
фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (5СО, колонка для флеш-хроматографії ЗераБіазпФ 120 г, елюент: градієнт від О до 5 95 ЕОАсС в петролейному етері, витрата - 85 мл/хв.) з одержанням продукту, який являв собою 5-фтор-6-(трифторметокси)-1Н-індол 264 (11 г), у вигляді темно- зеленого масла. Залишок об'єднували з іншою фракцією (загальна кількість - 17,2 г) і додатково очищували шляхом перегонки за зниженого тиску (масляний насос, т. кип. 60-64 "С) з одержанням 5-фтор-6-(трифторметокси)-1Н-індолу 26ба (14,7 г, чистота 95 95) у вигляді безбарвного масла.
Синтез проміжної сполуки 26бе
При 0"С повільно додавали ВНз-піридин (1,2 мл, 11 ммоль) у розчин 5-фтор-6- (трифторметокси)-1Н-індолу 264а (500 мг, 2,3 ммоль) в ЕН (3,2 мл). Повільно додавали 6 н.
НСІ (7,6 мл) під час підтримання температури нижче 10"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год. Додавали воду (100 мл) та підвищували основність суміші до рН 14 за допомогою концентрованого розчину Маон (температуру підтримували нижче 20 "С). Додавали
СНеоСі». Органічний шар розділяли, висушували над МаБО»:, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 5-фтор-6-«трифторметокси)індоліну 26бе (550 мг").
Сполуку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 261
У суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)оцтової кислоти (САЗ 3381-73-5) (0,61 г, 2,4 ммоль), 5-фтор- б-(трифторметокси)індоліну 26бе (0,55 г, 2,2 ммоль, чистота 89 90) і ОМАР (0,027 г, 0,22 ммоль) в
СНеаСіг (14 мл) додавали ЕОСІ (0,51 г, 2,7 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш розбавляли 10 95 розчином К»СОз у воді. Шари декантували. Органічний шар промивали водою, висушували над Моа5О»., фільтрували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(5-фтор- б-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 261 (1,1 г, фіолетове масло). Сполуку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез сполуки 26А
Сполуку 26А (135 мг) синтезували із проміжної сполуки 26ї, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки бА.
Зо Сполука 26А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,87-0,94 (т, 1 Н) 1,01-1,07 (т, 1 Н) 1,55 (да, уУ-8,55, 4,40
Гу, 1 Н) 1,60-1,68 (т, 1 Н) 3,12-3,30 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (ай, 9У-10,40, 7,57 Гц, 1 Н) 3,85 (аа, 9щ10,40, 6,31 Гц, 1 Н) 4,01-4,08 (т, 1 Н) 4,48-4,55 (т, 1 Н) 5,57 (а, 9-8,83 Гц, 1 Н) 5,75 (5,1 Н) 5,94 (ріг 5, 1 Н) 5,95 (ріг 5, 1 Н) 6,46 (рг а, 9У-8,83 Гу, 1 Н) 7,40-7,48 (т, З Н) 7,54 (а, 9-8,51 Гц, 2 Н) 8,16 (рг а, 9-6,94 Гу, 1 Н) 12,22 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,97 хв., МН-609
Т.ПЛ. - 12070
Приклад 26В. Синтез (157,257)-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-фтор-6-(«трифторметокси)індолін- 1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклопропанкарбонової кислоти (сполука 268) я де а п й ва ій В: в, (З цоч ВІ Щ 2 и вел нн оон ОК кош бо СНОМ ВУСІВ до вв 5 ів ТЕСТЯ вв У
Синтез сполуки 268
Сполуку 2688 (150 мг) синтезували із проміжної сполуки 26ї, застосовуючи процедуру, описану для синтезу сполуки 6В.
Сполука 268: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 0,86 - 0,94 (т, 1 Н) 1,04 (да, 9-8,20, 4,31 Гц, 1 Н) 1,55 (д9, 9У-8,43, 4,33 Гц, 1 Н) 1,58-1,67 (т, 1 Н) 3,12-3,30 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,68 (да, 9У-10,40, 7,57
Гу, 1 Н) 3,85 (аа, 9У-10,25, 6,15 Гу, 1 Н) 4,04 (д, 9-8,72 Гц, 1 Н) 4,47-4,55 (т, 1 Н) 5,57 (й, 9-8,83
Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,94 (Біг 5, 1 Н) 5,95 (Брг 5, 1 Н) 6,46 (Бга, 9У-8,51 Гц, 1 Н) 7,40-7,48 (т, З Н) 7,54 (0, 9-8,51 Гц, 2 Н) 8,16 (Бг а, 9У-6,94 Гц, 1 Н) 12,21 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,97 хв., МН-609
Т.ПЛ. - 12670
Приклад 27. Синтез ((15, 35)-3-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін-1-
іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)циклобутенкарбонової кислоти (сполука 27) і розділення на енантіомери 27А і 278 с с пт -ї
СО | СГ оме о Ї ОМе а У ше
З мк пвлоМме А В о
ОА и М Ве м Її 7 губа ппптннтттттт тт тре . Н м днк і не ше М А ші й й Роди ОМ бе Со
М; в йти сем, БОС и
КЕ вл и Й Е дили вс 16 гол. Е та 267 я кн он о. У КИ й Хіральне
І м и ЧО ІІ зздіЛення 2500000 що
ТНЕ МОН. вода. ворот їх А «бут 4 родеюкня Енантпомеря 27А 27 кт. 4 год. ще: А 27
Синтез сполуки 27 та хіральне розділення на енантіомери 27А і 278
Сполуку 27 (175 мг) синтезували із проміжної сполуки 26ї, застосовуючи процедуру, описану для синтезу сполуки 8. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеї? О0-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 55 95 СО», 45 95 ЕН) з одержанням, після затвердіння в гептані/діззопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру 27А (33 мг) і другого елюйованого енантіомеру 27В (35 мг).
Сполука 27:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,01-2,17 (т, 2 Н) 2,57-2,65 (т, 2 Н) 2,66-2,77 (т, 1 Н) 3,08-3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,99-4,10 (т, 1 Н) 4,43-4,57 (т, 2 Н) 5,54 (9, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,66 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,49 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9-8,5 Гц, З Н) 7,55 (а, 9-8,5 Гц, 2
Н) 8,16 (рг а, 9-6,9 Гц, 1 Н) 12,06-12,47 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,88 хв., МН"609
Енантіомер 27А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 2,00-2,12 (т, 2 Н) 2,57-2,65 (т, З Н) 3,11-3,25 (т, 2 Н) 3,60 (5, З Н) 4,04 (рг а, 9-7,3 Гц, 1 Н) 4,40-4,48 (т, 1 Н) 4,48-4,57 (т, 1 Н) 5,53 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,65 (5, 1 Н) 5,85 (5, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 6,48 (Бг й, 9У-8,5 Гу, 1 Н) 7,44 (рга, 9У-8,5 Гц, З Н) 7,54 (Бга, уУ-8,5 Гц, 2 Н) 8,16 (Бг а, 9У-6,9 Гц, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,79 хв., МН-609
ІФЧого: -40,57 (с 0,252, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): В. 1,18 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 278:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 2,00-2,13 (т, 2 Н) 2,54-2,67 (т, З Н) 3,10-3,27 (т, 2 Н) 3,60 (5, З Н) 3,99-4,10 (т, 1 Н) 4,40-4,48 (т, 1 Н) 4,48-4,56 (т, 1 Н) 5,54 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,66 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 6,48 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,44 (рг а, 2-8,5 Гц, З Н) 7,54 (бга, 9у-8,5 Гц, 2 Н) 8,16 (Бга, У-6,9 Гц, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,79 хв., МН"609
ІФого: 37,57 (с 0,333, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): В. 2,56 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Приклад 28. Синтез (1К7,257)-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2-фторциклопропанкарбонової кислоти (сполука 284А) й розділення на стереоізомери 28АА і 28АВ та синтез (157,27)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2- (6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбонової кислоти (сполука 28В) й розділення на стереоізомери 28ВА і 2888
МеО мео
Н. СО»
Е Щі зро Мо пллнятяннянннятянятяняянтнянтякжтякняю Н я о Н
ОМе Впа(ОРІМ)а 2НоО 9 фе-сож У мес сНнос в Е
ВІДО С док. т. 2ва 286 рро/ньо | роо/ньо но й н х рре-сов но бмесов
Е Е
28с 28а оМе сл Ме сМе но й о «Аж З сх у нс й і Й ЯК ли На. Рос ч-й й нн о М тт синя «Куля я
Е З ! З 2 ке:
ОВАЮ, Рева Е о ЕН Е 5 ве ТНЕ, Кк. т. зве І атм. Кк. т. гі
ІВ год. 4 год. сі с й і т
З Й / оме о у зве о. у нетй Розділення 7 се / НІ . . диву ковох ' сн ХК стереоізомерів й а РОМБ Ной т р р; й кто пиття ЗВ, 2ВІ, 28, 28к беру свюмею бу т ІХ год. 9 сі т
Є оме зяв цон сувв/ шк Ро холення
ВФУ осн іш ча стереоізомерів зі ТНЕМеОНівода, бокси ОТ вста ЧИ ннтеннннтннтнннтннннстж ВАД, ЗАВ 7 пи о ши Оу он
Кк. т.. З год. ЕОМ еВ 28А о сі 0400 оМме з8: у щі зділе Її 28і пен ОВ Розділениж
БІ пан ЧИ НВ бв- ІЙ й стерсоїзомерів вк ТНЕМеОН вода. Борот НО дней ВО 000оспттнняк о аВВА, 28ВВ
Кк. т., З год. боки а уж зав о
Синтез проміжних сполук 28а і 28р0
Додавали КПп(ОРім)и2Н2О (2 мол. 95, 0,599 ммоль, 387 мг) у розчин 1-((2- фтораліл)окси)метил)-4-метоксибензолу |(САЗ 1673563-84-21 (29,9 ммоль) в безводному СНоСіг» (86 мл) у тригорлій круглодонній колбі, оснащеній барботером. Після охолодження розчину до 0 "С повільно додавали 83 95 розчин комерційно доступного діазоетилацетату в дихлорметані (З екв., 89,85 ммоль) у безводному СНесі» (86 мл) із застосуванням мікронасосу з продуктивністю 24 мл/год. Суміш перемішували за кімнатної температури до закінчення реакції (визначали за допомогою ТІ С й аналізу ""Р-ЯМР) і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок бо очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс від 9/1 до 7/3) з одержанням суміші діастереомерів (співвідношення діастереомерів 53:47) з виходом 60 95. Діастереомери розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс, від 100/0 до 80/20) з одержанням транс-етил-2-фтор-2-(((4- метоксибензил)окси)метил)циклопропанкарбоксилату 2в8а і цис-етил-2-фтор-2-(((4- метоксибензил)окси)метил)циклопропанкарбоксилату 286.
Синтез проміжної сполуки 28с
Додавали 0ОО (1,5 екв., 27,9 ммоль, 6,33 г) у розчин транс-етил-2-фтор-2-(((4- метоксибензил)окси)метил)циклопропанкарбоксилату 28а (1 екв., 18,6 ммоль, 5,25 г) в дихлорметані (340 мл) й воді (30 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 20 год. Додавали насичений водний розчин Мансо»з і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Водний шар три рази екстрагували за допомогою СНеСі». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоО»з і сольовим розчином. Органічний шар випарювали за зниженого тиску й неочищений залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс, від 9/1 до 6/4) З одержанням транс-етил-2-фтор-2- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату 28с (876 мг").
Синтез проміжної сполуки 284
Додавали ОО (1,5 екв., 15,8 ммоль, 3,6 г) у розчин цис-етил-2-фтор-2-(((4- метоксибензил)окси)метил)циклопропанкарбоксилату 28р (1 екв., 10,6 ммоль, 2,98 г) в дихлорметані (193 мл) й воді (17 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 20 год. Додавали насичений водний розчин Мансо»з і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Водний шар три рази екстрагували за допомогою СНеСі». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоО»з і сольовим розчином. Органічний шар випарювали за зниженого тиску й неочищений залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс, від 9/1 до 6/4) З одержанням цис-етил-2-фтор-2- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату (876 мг).
Синтез проміжної сполуки 28е
У потоці М2 при 10 "С додавали порціями ди-трет-бутилазодикарбоксилат (948 мг, 4,118 ммоль) у розчин З-метокси-5-нітрофенолу (7145-49-5) (633 мг, 3,743 ммоль), транс-етил-2-фтор-
Зо 2-(гідроксиметил)уциклопропанкарбоксилату 28с (607 мг, 3,743 ммоль) і РРиІз (1,08 г; 4,118 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері М2 протягом 18 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/шЕОАс від 95/5 до 80/20). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням транс- метил-2-фтор-2-(3-метокси-5-нітрофенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 28е (930 мг).
Синтез проміжної сполуки 281
Гідрували розчин трансо-метил-2-фтор-2-(З-метокси-5-нітрофенокси)метил)- циклопропанкарбоксилату 28е (810 мг, 2,586 ммоль) в ЕЮН (20 мл) і ТНЕ (10 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (275 мг, 0,259 ммоль), за атмосферного тиску Н», за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з
Сеїйеф і осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою ЕН. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску З одержанням транс-метил-2-((З-аміно-5- метоксифенокси)метил)-2-фторциклопропанкарбоксилату 287 (710 мг), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 289 та розділення на стереоізомери 28П, 281, 28) і 28К
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (927 мг, 2,133 ммоль), трансо-метил-2-((3-аміно-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбоксилату 281 (725 мг, 2,559 ммоль) і діззопропілетиламіну (735 мкл, 4,265 ммоль) в СНзСМ (4 мл) при 80 "С протягом 12 год. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою Е(ОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н.
НОЇ, води, висушували над Мд5оО5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, гептан/п(Юдс від 95/5 до 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням метил-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)-транс-г-фторциклопропанкарбоксилату 2849 (550 мг). Чотири стереоізомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсе? О0Б-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 906 ЕН) з одержанням сполук 281 (118 мг), 281 (114 мг), 28) (158 мг) і 28К (165 мг).
Синтез сполуки 28А та розділення на стереоіїзомери 28АА і 28АВ бо Додавали краплями моногідрат ГІОН (23,3 мг, 0,556 ммоль) у розчин стереоізомеру 281 (118 мг, 0,185 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОН/вода (1/1/1) (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою та льодом, повільно підкислювали за допомогою 1 н. НСІ й екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мд5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням, після кристалізації з гептану/діїізопропілового етеру, (1К7,257)-2-((3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбонової кислоти 28А (110 мг) (під час даної реакції відбувалась повна рацемізація за центральним хіральним центром).
Другу партію сполуки 28А (100 мг) одержували подібним чином, використовуючи стереоізомер 281. Дві партії об'єднували. Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної
ЗЕС (нерухома фаза: Спігаісеі? О0-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 ЕН) з одержанням першого елюйованого стереоізомеру (94 мг) і другого елюйованого стереоізомеру (80 мг). Забезпечували твердіння першого елюйованого стереоізомеру в діззопропіловому етері з одержанням стереоіїзомеру 28АА (47 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого стереоізомеру в гептані з одержанням стереоізомеру 28АВ (37 мг).
Синтез сполуки 288 та розділення на стереоіїзомери 28ВА і 2888
Додавали краплями моногідрат ГІОН (31,2 мг, 0,744 ммоль) у розчин стереоізомеру 28) (158 мг, 0,248 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОН/вода (1/1/1) (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою та льодом, повільно підкислювали за допомогою 1 н. НСІ й екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мд5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням, після кристалізації з МеОН/води, (157,2Е)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2- (6-«трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбонової кислоти 288 (100 мг) (під час даної реакції відбувалась повна рацемізація за центральним хіральним центром).
Другу партію сполуки 28А (105 мг) одержували подібним чином, використовуючи стереоізомер 28К.
Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? 00-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 60 956 СО», 30 96 МеоН) з одержанням першого елюйованого
Зо стереоізомеру (88 мг) і другого елюйованого стереоізомеру (78 мг). Забезпечували твердіння першого елюйованого стереоіїзомеру в гептані/дізопропіловому етері з одержанням стереоіїзомеру 28ВА (54 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого стереоізомеру в гептані/дізопропіловому етері з одержанням стереоізомеру 2888 (60 мг).
Стереоізомер 28АА:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,37 (аї, 9-11,7, 7,1 Гц, 1 Н) 1,62-1,76 (т, 1 Н) 2,18-2,31 (т, 1 Н) 3,07-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,98-4,10 (т, 1 Н) 4,15-4,29 (т, 1 Н) 4,43 (ай, 9У-18,9, 12,0
Гу, 1 Н) 4,48-4,57 (т, 1 Н) 5,58 (0, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (5, 1 Н) 5,97 (5, 1 Н) 5,99 (5, 1 Н) 6,49 (Бга, 98,6 Гу, 1 Н) 7,01 (Бга, 9у-7,9 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,44 (а, 9-85 Гц, 2 Н) 7,55 (й, 2-82
Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,71 (рг5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,83 хв., МН"609
ІФого: -43,37 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): Ві 1,98 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 28АВ:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 1,32-1,42 (т, 1 Н) 1,62-1,75 (т, 1 Н) 2,24 (ді, 90-18,5, 92
Гу, 1 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,99-4,08 (т, 1 Н) 4,13-4,26 (т, 1 Н) 4,39-4,57 (т, 2 Н) 5,58 (бг а, 9-88 Гц, 1 Н) 5,78 (5, 1 Н) 5,96 (Бг 5, 1 Н) 5,99 (рг 5, 1 Н) 6,49 (рег а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (бБга, 97,6 Гу, 1 Н) 7,33 (Бг а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (рга, 9У-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (Бг а, 9-82 Гу, 2 Н) 8,03 (бг 5,1 Н) 12,71 (рг 5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,84 хв., МН"609
ІФого: 52,57 (с 0,301, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): В, 3,29 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 28ВА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 1,32-1,42 (т, 1 Н) 1,62-1,72 (т, 1 Н) 2,18-2,29 (т, 1 Н) 3,08-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 4,04 (4, 9-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,15-4,26 (т, 1 Н) 4,45 (аа, О-18,8, 11,6 Гц, 1 Н) 4,52 (й, 2-10,5,6,1 Гц, 1 Н) 5,58 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (ї, 9-2,0 Гц, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 5,99 (5, 1 Н) 6,49 (а, 9-91 Гу, 1 Н) 7,01 (аа, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, У-8,5
Гу, 2 Н) 7,55 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,76 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): Ве 2,71 хв., МН-609
ІФЧого: -57,17 (с 0,31, ОМЕ) 60 Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В 2,26 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 2888:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 (аї, 9-11,7, 7,1 Гц, 1 Н) 1,59-1,71 (т, 1 Н) 2,17-2,28 (т, 1 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 4,04 (а, 9-10,5, 7,1 Гу, 1 Н) 4,17-4,29 (т, 1 Н) 4,43 (да, уе19,5, 11,7 Гц, 1 Н) 4,52 (й, 9-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 5,59 (а, 9-9,1 Гц, 1 Н) 5,78 (Її, 9-1,9 Гц, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 5,99 (в, 1 Н) 6,49 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,79 (Бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В 2,70 хв., МН-609
ІФого: 38,17 (с 0,289, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): В, 3,68 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Приклад 29. Синтез (157,257)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2-фторциклопропанкарбонової кислоти (сполука 29А) й розділення на стереоізомери 29АА і 29АВ та синтез (1К7,2К)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2- (6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбонової кислоти (сполука 29В) й розділення на стереоізомери 29ВА і 2988
Оме р сомМе ОоМе но сьм Ху г н. вЯс ня ан нижня нині СМ зятя СЛ ло ж ви ооо
Е зва ОНА, РРНх Бо ЕЮН Ева
ТНЕ, к. х.. та Ї атм. Кк. т. 290
ІХ год, 4 год. сі г я г,
З Кі оМе о р вв о. г а Розділення
Ух ков КЙ мех стереоізомерів ши о. (еП»МЕЇ Ел НИ У й оп о пт В, 2Зе, 28Б, 239 шен СНІСМ, вого, Кот во Її М 29 1с 15 год. їй гу Оме з9й | в щи ш Розділення й цон ов пт, й галатені абе тт й і; м. Ж щи стерензамерив
МЕ ТНЕМеОН вода, й ак меш А вна СЯ сек ВОДА, ЗАВ к. т. Я год. боб в фон 29А о о
З ОМ
296 ов о щі ре щі Розділення. абе 003000020000ж вико Й стеревізомерів 29к ТНЕ/МеОП вода, шк шик Обов п - 2 лД 5 29ВА, 29ВВ
Кк... З го д. Е Е Е я й в угон 298 а
Синтез проміжної сполуки 29а
У потоці М2 при 10 "С додавали порціями ди-трет-бутилазодикарбоксилат (750 мг, 3,256 ммоль) у розчин З-метокси-5-нітрофенолу І7145-49-5) (501 мг, 2,96 ммоль), цис-етил-2-фтор-2- (гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату 284 (480 мг, 2,96 ммоль) і РРиз (854 мг, 3,256 ммоль) в ТНЕ (23 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Ме» протягом 18 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/гіОАс 70/30). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням цис-метил-2-фтор-2- ((З-метокси-5-нітрофенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 29а (660 мг).
Синтез проміжної сполуки 29р6
Гідрували розчин цис-метил-2-фтор-2-(З-метокси-5- нітрофенокси)метил)циклопропанкарбоксилату 29а (610 мг, 1,947 ммоль) в ЕЮН (15 мл) і ТНЕ
Зо (7,5 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/С (207 мг, 0,195 ммоль), за атмосферного тиску Не», за кімнатної температури протягом 4 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з СеїйеФ й осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою
ЕН. Об'єднані фільтрати випарювали з одержанням / цис-метил-2-((3-аміно-5- метоксифенокси)метил)-2-фторциклопропанкарбоксилату 290 (560 мг), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 29с та розділення на стереоізомери 294, 29е, 29 і 299
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (716 мг, 1,647 ММОЛЬ), цис-метил-2-((3-аміно-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбоксилату 295 (560 мг, 1,977 ммоль) і дізопропілетиламіну (568 мкл, 3,295 ммоль) в СНзСМ (3,5 мл) при 80 "С протягом 12 год. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ЕІАс. Органічний шар промивали за допомогою 1 н.
НОЇ, води, висушували над Мда5О5», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, гептан/пГ(ОЮдс від 95/5 до 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали за зниженого тиску з одержанням метил-2-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)метил)-цис-2-фторциклопропанкарбоксилату 296 (500 МГ). Чотири стересізомери розділяли за допомогою хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? А0Б-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 956 СО», 35 956 ЕН) з одержанням суміші сполук 294ж29е(250 мг), 291 (125 мг) і 294 (114 мг). Суміш 294429е додатково розділяли за допомогою хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 75 95 СО», 25 95 ОН) з одержанням сполук 294 (88 мг/г) і 29е (66 мг).
Синтез сполуки 29А і розділення на стереоізомери 29АА та 29АВ
Додавали краплями моногідрат ГІОН (17,4 мг, 0,414 ммоль) у розчин стереоізомеру 29а (88 мг, 0,138 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОН/вода (1/1/1) (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою та льодом, повільно підкислювали за допомогою 1 н. НСІ й екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мд5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (157,257)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)-2-фторциклопропанкарбонової кислоти 29А (80 мг) (під
Зо час даної реакції відбувалась повна рацемізація за центральним хіральним центром).
Другу партію сполуки 29А (90 мг) одержували подібним чином, використовуючи стереоізомер 291. Дві партії об'єднували. Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної
ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0Б-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 МеонН) і додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г,
СНгСіг/МеоОнН 99/1) з одержанням першого елюйованого стереоіїзомеру (43 мг) і другого елюйованого стереоїзомеру (40 мг). Забезпечували твердіння першого елюйованого стереоіїзомеру в гептані/дізопропіловому етері з одержанням стереоіїзомеру 29АА (29 мгГ).
Забезпечували твердіння другого елюйованого стереоізомеру в гептані/діззопропіловому етері з одержанням стереоізомеру 29АВ (27 мг).
Синтез сполуки 29В та розділення на стереоізомери 29ВА і 2988
Додавали краплями моногідрат ПОН (13 мг, 0,311 ммоль) у розчин стереоізомеру 29е (66 мг, 0,104 ммоль) в ТНЕ/МеОнН/воді (1/1/1) (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розбавляли водою та льодом, повільно підкислювали за допомогою 1 н. НСІ й екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над МаоБзО»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням, після кристалізації з МеОнН/води, (1К",2К7)-2-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)-індолін-1-іл)уетил)іаміно)-5-метоксифенокси)метил)-2- фторциклопропанкарбонової кислоти 298 (60 мг) (під час даної реакції відбувалась повна рацемізація за центральним хіральним центром).
Другу партію сполуки 29А (100 мг) одержували подібним чином, використовуючи стереоізомер 299. Дві партії об'єднували. Два стереоізомери розділяли за допомогою хіральної
ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0Б-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95 МеОнН) і додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г,
СНегСІіг/Меон 99/1) з одержанням першого елюйованого стереоіїзомеру (38 мг) і другого елюйованого стереоіїзомеру (31 мг). Забезпечували твердіння першого елюйованого стереоіїзомеру в гептані/дізопропіловому етері з одержанням стереоіїзомеру 29ВА (24 мгГ).
Забезпечували твердіння другого елюйованого стереоізомеру в гептані/дізопропіловому етері з одержанням стереоізомеру 2988 (20 мг).
Стереоізомер 29АА: (510) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,30-1,37 (т, 1 Н) 1,69 (а, 9-19,7, 6,9 Гц, 1 Н) 1,98-2,06
(т, 1 Н) 3,08-3,24 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 4,01-4,09 (т, 1 Н) 4,10-4,23 (т, 2 Н) 4,48-4,57 (т, 1 Н) 5,59 (0, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,81 (5, 1 Н) 5,99 (Бг й, 9У-5,7 Гц, 2 Н) 6,49 (Бга, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (Бга, У-7,9
Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 8,03 (г 5, 1 Н) 12,58 (бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,67 хв., МН"609
ІФЧого: -15,77 (с 0,242, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 2,53 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 29АВ:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,29-1,38 (т, 1 Н) 1,69 (аї, 9-19,5, 6,5 Гц, 1 Н) 1,97-2,10 (т, 1 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 4,00-4,10 (т, 1 Н) 4,10-4,23 (т, 2 Н) 4,52 (рг а, 9-6,0 Гц, 1
Н) 5,60 (рг а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,82 (рг 5, 1 Н) 6,00 (бг а, 9-6,6 Гц, 2 Н) 6,50 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,01 (бга, 9-7,6 Гц, 1 Н) 7,34 (ра, 97,9 Гц, 1 Н) 7,44 (рг а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (бг а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,04 (ріг 5, 1 Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,67 хв., МН-609
ІФЧого: 77,47 (с 0,323, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 4,47 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,20 95.
Стереоізомер 2984: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,33 (14, У-9,8, 6,6 Гц, 1 Н) 1,69 (аї, 9У-19,9, 6,9 Гц, 1 Н) 2,03 (даа, 9-9,5, 7,1, 3,0 Гц, 1 Н) 3,08-3,25 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 4,05 (4, У-10,5, 7,1 Гц, 1 Н) 4,10- 20423 (т, 2 Н) 4,52 (19, У-10,2, 6,3 Гц, 1 Н) 5,59 (9, 2У-8,8 Гц, 1 Н) 5,80-5,84 (т, 1 Н) 6,00 (Брг а, 9У-7,6
Гу, 2 Н) 6,49 (рг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 2-8,5
Гу, 2 Н) 7,55 (а, 9-68,2 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,67 хв., МН-609
ІФЧого: -74,27 (с 0,302, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 2,37 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 2988: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,34 (14, У-9,8, 6,6 Гц, 1 Н) 1,69 (аї, 9У-19,9, 6,9 Гц, 1 Н) 2,02 (ааа, 9-9,5, 7,1, 3,0 Гц, 1 Н) 3,09-3,25 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 4,05 (4, У-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,10- 4,22 (т, 2 Н) 4,52 (4, 9-10,3, 6,5 Гу, 1 Н) 5,59 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,81 (Ії, У-2,0 Гц, 1 Н) 5,96-6,03
Зо (т, 2 Н) 6,49 (й, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (аа, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н) 12,58 (рі 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-0): В 2,70 хв., МН-609
ІФЧого: 12,07 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Р): В: 3,73 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,14 95.
Приклад 30. Синтез (15, 35)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 30) і хіральне розділення на енантіомери ЗОА і ЗОВ ві Я
У оме Ї З оме бер сек . зе, ран й. че и чн ЦО Я А бу з Ве наш по З в СНеМ, ВИ, день шк Й шк ЧИ бо Х ек тра Ві 73 год, Що: вия зав Щ в ке " ро 28 б, її те ту щ Хіральн
Зк Хіральне цон Кл - І; розділення ен НИ ск ин ша ЧИ ппннннннннннню Квавтіомері З0А ї ЗОВ я НИ и о о ГІ ж.т. в код, й ро но
Синтез сполуки 30 та хіральне розділення на енантіомери ЗОА і ЗОВ
Сполуку 30 (105 мг) синтезували із проміжної сполуки 26ї, застосовуючи процедури, описані для синтезу сполуки 10. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? 0О-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95 МеонН) з одержанням, після ліофілізації в СНзСМ/воді, першого елюйованого енантіомеру ЗОА (43 мг) і другого елюйованого енантіомеру ЗОВ (47 мг).
Енантіомер ЗОА:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,85-1,98 (т, 2 Н) 2,17-2,28 (т, 2 Н) 2,53-2,59 (т, 1 Н) 2,96 (дип, У-8,9 Гц, 1 Н) 3,09-3,23 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,72-3,81 (т, 2 Н) 4,05 (9, 9У-10,3, 7,4 Гц, 1 Н) 4,51 (4, 9-10,2, 6,5 Гц, 1 Н) 5,56 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,93 (5, 2 Н) 6,45 (Бга, 9-8,5
Гц, 1 Н) 7,44 (а, 9-8,5 Гц, З Н) 7,54 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,16 (Бг а, 9У-6,9 Гц, 1 Н) 11,24-13,06 (т, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,08 хв., МН"б23
ІФого: 42,6 (с 0,298, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): Ві 2,91 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер ЗОВ:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,87-1,99 (т, 2 Н) 2,16-2,29 (т, 2 Н) 2,53-2,59 (т, 1 Н) 2,96 (рег ї, 9-8,8 Гу, 1 Н) 3,11-3,23 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,77 (рг а, У-6,0 Гц, 2 Н) 4,05 (а, 9У-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,51 (ід, 9-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 5,56 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,74 (5, 1 Н) 5,93 (5, 2 Н) 6,45 (Бга, 98,6 Гу, 1 Н) 7,44 (рг а, 9-8,2 Гц, З Н) 7,54 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,16 (рг а, 9-6,9 Гу, 1 Н) 11,43-12,72 (т, 1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): Ве 3,07 хв., МН"623
ІФЧого: -44,227 (с 0,217, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В: 4,10 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,09 95.
Приклад 31. Синтез (1г, Зг)-3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)метил)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 31) і хіральне розділення на енантіомери З1А і 318 в Ї т оме Ї з ОМеа кі ста В р шй оо І Ї й А у ск (РгрМмЕ у, С у водив ОХ до СВСМ ВС, бороть НО, в ШО, ни ана В ди
Е Е роса - г- гад. дл Зіа тю о с
Ї В, аме -ч те, Хіральне пон Б. болт ит й розділення | шк пд і В ї У рив мент Енинтіомери З1А і 31
ТНЕ,вода, бони п к. х.. 16 год. Й ко но
Синтез сполуки 31 та хіральне розділення на енантіомери З1А і 318
Сполуку 31 (75 мг) синтезували із проміжної сполуки 26ї, застосовуючи процедуру, описану для синтезу сполуки 11. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? 0О-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95 МеонН) з одержанням, після ліофілізації в СНзСМ/воді, першого елюйованого енантіомеру З1А (23 мг) і другого елюйованого енантіомеру 318 (24 мг).
Зо Енантіомер З1А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,90-2,03 (т, 2 Н) 2,20-2,30 (т, 2 Н) 2,55-2,62 (т, 1 Н) 3,07 (ри, 9у-7,7 Гу, 1 Н) 3,12-3,24 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,67 (рг а, У-6,9 Гц, 2 Н) 4,05 (14, 2-10,3, 7,1 гц, 1 Н) 4,51 (ід, У-10,4, 6,6 Гц, 1 Н) 5,57 (й, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1
Н) 6,45 (9, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,44 (й, 9-8,5 Гц, З Н) 7,54 (а, У-8,5 Гц, 2 Н) 8,16 (рг а, 9У-6,9 Гц, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,07 хв., МН-б23
ІФого: 43,17 (с 0,255, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): В, 3,25 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 318:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4йв) б ррт 1,90-2,03 (т, 2 Н) 2,19-2,31 (т, 2 Н) 2,55-2,62 (т, 1 Н) 3,01-3,10 (т, 1 Н) 3,12-3,23 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,86 (рг а, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 4,05 (4, У-10,2, 7,3 Гц, 1 Н) 4,51 (4, У-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 5,57 (й, У-8,8 Гц, 1 Н) 5,78 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 6,45 (бг а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,44 (й, 9-8,5 Гц, З Н) 7,54 (й, 9-8,2 Гц, 2 Н) 8,15 (Ббга, 9-66 Гц, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): Вк 3,07 хв., МН-б23
ІФого: -43,47 (с 0,244, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): В: 4,85 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 99,09 95.
Приклад 32. Синтез (15, 35)-3-(3-(2-(б-хлор-5-метоксиіндолін-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 32) і хіральне розділення на енантіомери З32А і 328 сл й ее ї - й
Її У ГУ утотя ГУ дме м Де . треті надто о ж се АХ а м ук ве УлжА, и М ско ре С кни М, ВЕ дня сорт, От затв фор иния чи айРМЕ! А дня мед тяяттня пМАР мед я слюсар ме Я ззь
СН. кот. зза СНК. с, 2 тод, І тод. ді т : о в оре Хіральне нина сіли, КК иСутон ременя Енантіомерн 324 і 238
ТНЕ, МеОН, А д-и вода. Б. т. год. Ме 32
Синтез проміжної сполуки 32а
Проміжну сполуку З2а (3,58 г) синтезували із б-хлор-5-метоксиіндоліну (СА5 1369041-89-31 із застосуванням процедури, описаної для синтезу проміжної сполуки 261.
Синтез проміжної сполуки 325
Проміжну сполуку 320 (210 мг) синтезували із проміжної сполуки 32а, застосовуючи процедуру, описану для синтезу проміжної сполуки 84.
Синтез сполуки 32 та хіральне розділення на енантіомери З2А і 328
Сполуку 32 (165 мг) синтезували із проміжної сполуки 320, застосовуючи процедуру, описану для синтезу сполуки 28. Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпПігаІісеї? 0О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 50 956 СО», 50 956 ЕЮН) з одержанням, після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм; 4 г,
СНеСІг/СНзЗОН 97/3) і затвердіння в гептані/дізопропіловому етері, першого елюйованого енантіомеру З32А (26 мг) і другого елюйованого енантіомеру 32В (31 мг).
Сполука 32:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 2,03-2,15 (т, 2 Н) 2,57-2,66 (т, 2 Н) 2,66-2,75 (т, 1 Н) 3,06-3,23 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 (в, З Н) 3,95 (19, 9-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,43-4,52 (т, 2 Н) 5,50 (й, 98,5 Гц, 1 Н) 5,65 (І, 9У-1,9 Гц, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,40 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,10 (5, 1 Н) 7,44 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (й, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,11 (5, 1 Н) 12,26 (Бг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,66 хв., МН-569
Енантіомер З32А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,03-2,15 (т, 2 Н) 2,57-2,66 (т, 2 Н) 2,66-2,76 (т, 1 Н)
Ко) 3,04-3,24 (т, 2 Н) 3,57-3,64 (т, З Н) 3,80 (5, З Н) 3,89-4,00 (т, 1 Н) 4,42-4,54 (т, 2 Н) 5,50 (рка, 98,8 Гц, 1 Н) 5,65 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,40 (Бг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,10 (5, 1 Н) 7,44 (й, 928,2 Гц, 2 Н) 7,54 (рга, у-8,2 Гц, 2 Н) 8,11 (5, 1 Н) 12,26 (рг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,56 хв., МН"569
ІФого: -55,42 (с 0,332, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): В. 1,73 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 328:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 2,02-2,14 (т, 2 Н) 2,58-2,65 (т, 2 Н) 2,66-2,74 (т, 1 Н) 3,04-3,24 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 (в, З Н) 3,95 (14, 9-10,4, 7,3 Гц, 1 Н) 4,42-4,53 (т, 2 Н) 5,50 (й, 98,5 Гц, 1 Н) 5,65 (І, 9У-2,0 Гц, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 6,40 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,10 (5, 1 Н) 7,44 (а, 9-85 Гц, 2 Н) 7,54 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,11 (5, 1 Н) 12,26 (рг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (спосіб І 0-0): В: 2,56 хв., МН-569
ІФого: 453,47 (с 0,35, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Не 3,16 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 99,59 95.
Приклад 33. Синтез 3-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 33) і хіральне розділення на стереоізомери ЗЗА, 338, 3З3С і 330
Ооме ОМе а ру о мавнесм, деон в Мч
Й З т ос 2-4 йОтттЕОНООг А ж Ж ні о св; о- І оо
Ж. т. 18 год.
ЗЗа сі дн,
Ск о, у с а ГУ вия, ОО яю тме о Е Е Її -- Щи о / Й в з
Но. РШС чут 1с і Шк Кі
ХХ , ЖІ піппиттнтетититнтннлт ве . ка нн й ве от вОНОВОдС МОМ (РЕ в Її --и Н
І агм., Кк. т, З3ь СНеСМ, ВС, 33 18 год. 18 гол. с шк
С ОМе й й а як о Хіральне он рак - й ач розділення Стереовемери
ТНЕ, води, в шк шк ШИ сл ОН заА,33В,33с 1330 к.т., 72 год. ше Сея 33
Синтез проміжної сполуки ЗЗа
В атмосфері азоту перемішували суміш З-метокси-5-нітроаніліну ІСАБ 586-10-7| (0,50 г, 2,973 ммоль), етил-3-оксоциклобутанкарбоксилату (СА 87121-89-9| (1,27 г, 8,92 ммоль) й оцтової кислоти (0,34 мл, 5,947 ммоль) в сухому ЕЮН (26 мл) за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали Мавнзсм (0,374 г, 5,947 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Додавали сольовий розчин і суміш двічі екстрагували за допомогою СНеСі». Об'єднані органічні шари висушували над МозО»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 24 г, гептан/піОАс від 85/15 до 75/25). Чисті фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску З одержанням етил-3-((З-метокси-5- нітрофеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату ЗЗа (820 мг). Сполуку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 33Б
Гідрували розчин етил-3-((З-метокси-5-нітрофеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату ЗЗа (820 мг, 2,8 ммоль) в ЕН (16 мл) і ЕОАс (14 мл), що містив каталітичну кількість 10 95 Ра/с (300 мг, 0,28 ммоль), за атмосферного тиску Не», за кімнатної температури протягом 18 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування крізь тонку подушку з Сеїйефб й осад на фільтрі декілька разів прополіскували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску з одержанням етил-3-((3-аміно-о-метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату 336 (800 мг), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки З33с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1с (0,936 г, 2,154 ммоль), етил-3-(3-аміно-о-метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату 335 (0,74 г, 2,8 ммоль) і діізопропілетиламіну (0,742 мл, 4,307 ммоль) в СНзСМ (11 мл) при 807 протягом 18 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 40 г, гептан/Е(ОАс від 85/15 до 70/30). Чисті фракції
Зо об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням етил-3-((3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2- (6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату 33с (600 мг).
Синтез сполуки 33 та хіральне розділення на стереоізомери ЗЗА, 338, 3З3С і 330
Додавали розчин моногідрату ГІОН (0,407 г, 9,71 ммоль) у воді (5,3 мл) в розчин етил-3-((3-
((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)-індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбоксилату З33с (600 мг, 0,971 ммоль) в ТНЕ (12 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год., підкислювали за допомогою АСсОН, концентрували за зниженого тиску та двічі випарювали спільно з толуолом. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (30 мкм, 24 г, СНг-СІг/МеОнН від 99/1 до 96/4). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану. Друге очищення проводили за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіив Тпіап-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 65 95 водного 0,2 95 розчину МНАНСО», 35 95 СНзСМ до 25 95 водного 0,2 95 розчину МНАНСО», 75 95 СНіСМ). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 3-((3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін- 1- іл)етил)аміно)-5-метоксифеніл)аміно)циклобутанкарбонової кислоти (сполука 33, 80 мг).
Стереоізомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: Спігаісе? О0-Н 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 60 95 СО», 40 906 ЕН) з одержанням 4 фракцій, які піддавали сублімаційному висушуванню з СНзСМ/води з одержанням стереоіїзомеру ЗЗА (19 мпГг), стереоізомеру 338 (24 мг), стереоіїзомеру З3ЗС (19 мг) і стереоізомеру 330 (26 мг).
Стереоізомер ЗЗА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,94-2,02 (т, 2 Н) 2,43 (дас, 9-11,8, 7,7, 41 Гц, 2 Н) 2,91 (аї, 99,5, 4,7 Гц, 1 Н) 3,07-3,21 (т, 2 Н) 3,56 (5, З Н) 3,78-3,88 (т, 1 Н) 4,05 (4, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1
Н) 4,50 (14, У-10,3, 6,8 Гц, 1 Н) 5,38 (й, 9-1,9 Гц, 1 Н) 5,43 (0, 9-8,5 Гу, 1 Н) 5,46 (5, 1 Н) 5,60 (5, 1
Н) 5,63 (а, 9-6,3 Гц, 1 Н) 6,19 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,00 (аа, 9-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,43 (а, 9-85 Гц, 2 Н) 7,54 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,86 хв., МН-590
ІФЧого: -26,27 (с 0,248, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): В 1,48 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 33В:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,82-1,95 (т, 2 Н) 2,41-2,47 (т, 2 Н) 2,68 (г ї, 9-8,5 Гц, 1
Н) 3,08-3,21 (т, 2 Н) 3,56 (5, З Н) 3,62 (Біг аа, 9У-15,4, 8,2 Гц, 1 Н) 4,06 (4, 9-10,3, 7,1 Гц, 1 Н) 4,46-4,56 (т, 1 Н) 5,41 (в, 1 Н) 5,43 (Бг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,50 (5, 1 Н) 5,60 (5, 2 Н) 6,14 (Бга, 9-8,8
Гц, 1 Н) 7,01 (бга, 9-82 Гц, 1 Н) 7,33 (0, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (й, У-8,5 Гц, 2
Коо) Н) 8,03 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,84 хв., МН"590
ІФЧого: -27,97 (с 0,248, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-1І): В: 2,20 хв., не виявлено МНУ, хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 33:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,93-2,03 (т, 2 Н) 2,41-2,46 (т, 2 Н) 2,82-2,95 (т, 1 Н) 3,07-3,21 (т, 2 Н) 3,56 (5, З Н) 3,78-3,88 (т, 1 Н) 4,00-4,11 (т, 1 Н) 4,45-4,56 (т, 1 Н) 5,37 (5,1 Н) 5,40-5,49 (т, 2 Н) 5,58-5,66 (т, 2 Н) 6,19 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рг а, 9У-6,6 Гц, 1 Н) 7,32 (Бгаа, 9-82 Гц, 1 Н) 7,43 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (а, 9У-8,2 Гц, 2 Н) 8,02 (бг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,86 хв., МН"590
Фо: 26,77 (с 0,221, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): В: 2,91 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Стереоізомер 330:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,78-1,96 (т, 2 Н) 2,40-2,47 (т, 2 Н) 2,65-2,71 (т, 1Н) 3,08-3,21 (т, 2 Н) 3,56 (5, З Н) 3,58-3,67 (т, 1 Н) 4,06 (4, 9-10,2, 7,3 Гу, 1 Н) 4,44-4,56 (т, 1 Н) 5,38-5,46 (т, 2 Н) 5,50 (5, 1 Н) 5,60 (5, 2 Н) 6,14 (рг а, 9-8,8 Гу, 1 Н) 7,00 (Бг а, У-6,9 Гу, 1 Н) 7,33 (9, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,43 (а, У-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (й, 2-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 2,84 хв., МН-590
ІФого: 23,47 (с 0,295, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): Ве 5,35 хв., не виявлено МН", хіральна чистота 100 95.
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного с о ОМе (в) . 1 З рацемічна ко «подане
Р он (в) с!
ОМе
ІА вч (одого - -37,62 ік о. М Й й ІФ; но
Р он (в) с!
ОМе 18 - ІсЩого - -65,32 поодинах
Е он (в) с!
ОМе
То Ка «З (офро - ж35,2 ефе; во одинах
Е он (в) с!
ОМе
З З Годого - нва,3е їй бю
Е он (в) с! о ОМе (в) . 2 рацемічна ту о М 5) спооднвакя
Р он (в)
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ
ОМе 2А В ІФТого - 49,62 ке Й бою
Е он (в)
СІ
ОМе 2в еф, одого - -49,2» кофе; й ІФ; й ке
Е он (в)
С! о ОМе (в) .
З рацемічна
Ре (6) М З
РГС а
Р он (в)
СІ о ОМе (в . 4 рацемічна ік (в) М З пиво;
Е утуєн (в)
СІ
ОМе 4А - н- і (Фо - -59,67 е одне й "я он (в)
СІ
ОМе
Од 48 «З Годо? - 47,5 е то з, й 7з он (в)
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ
ОМе 4с З «З Годрго я ат те е й і У й у й "я он (в)
СІ
ОМе 40 уз «і (одого - яв0,те ік
ОО у й 7з он (в)
СІ це ОМе (в . рацемічна ко М З
РО о й дотун (в)
СІ
ОМе
БА це ІФоео - 37,07 е о М Й
ОД і р (в)
СІ
ОМе 5В це ІФо2о - -48,87 ке Й «пода і дотутн (в)
СІ
ОМе бАА (о Фі ІсТо2о - -78,07
М че; Н "в, (в) «поолИася
Е ОН
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного сі
ОМе бАВ (о Фі (ооо - 12,92
М ко Н , й, со пе
Е ОН сі
ОМе б6вА (о) Фі ІФого - -12,52
М ко Н » й, со ле
Е ОН сі
ОМе 6вв Фі ІФого - 81,42
Що Шан й ль
В, а» а есе 7 ка У- н- щі Ї
Осо м о-т он пе транс сі іх
ОО рме 7А У св ту о (Того - -41,62 й Б шен 5-5 г що Ко; 0о- он -й тране с ї |; рме 78 з в С) о (офого - 43,7? ре ЧИННА ШЕ:
ОС ють а транс й
У їв; кл мл й що! уч й С У й а-и он ! а цис
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
Я
У
4 ме
ВА ув ва Р (одоие - -47 12
КО им Й ть /" єї т М; о том з цис
Го о т Ме вв Зв г а (офого т 40,0? ще соч Ї ї й цис
СІ
ОМе о «і о рацемічна єе о. М М У зай СО й (в) Он сі
ОМе 9А Фі о ІФого - -43,67
Е М сі
ОМе е М М Ух
РСО й (в; он с о ОМе к з р й бе
ОО вю
Е шення - і но
Рі т»
М рме зу-( (7 10А К олю фі ІФого - -44,07 о во, І оп -Ащнс
Ї я що но
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного га ї чої (7 10в К шо (одрео - 45, Бе вт ро о Цис
КЕ дн
В, но сі пк
М; Оме ще 2 11 Ко. й на ЧК т тре н о- транс
Коса са но
Я го
Її Ме 11А К ля і ІФого - -43,327 ще І; і 7 Удтрано тро но
С
-
О Ме 118 ко, У (орго т 45,52
РОЮ дея й А о но сі
ОМе 12 о «і рацемічна єе о. М й Ге)
РО 5 сі
ОМе 12А "в ІФого - -47,37 ви на
Щ; йде
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ
ОМе 128 а Фі Годоео - 418?
М
(в; й он
СІ
ОМе 13 З «і рацемічна е о. М і поодиноко
Е ази
СІ
ОМе 1ЗА Фі ІФо2о - -48,67
Е
Е
СІ
ОМе зв Фі (одвео я вав, 3? ко о м В о
Е и
СІ
ОМе (в . 14 рацемічна
Ре о. М Й о;
Е он (в)
СІ
ОМе 14А ці ІФоео - 55,87 кро Й
СО
Е он (в)
СІ
ОМе 148 З в (оїоео - -53,7? ко вод
Е он (в)
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ
ОМе о рацемічна їх о. М М Ге) що д й он
СІ
ОМе 15А яв ІФо2о - -59,07 сода
Е й он
СІ
ОМе 158 5 ІФого - 48,0?
Со ле
Е й он с
ОМе (в . 16 рацемічна їв (в) М їх о; і
Р угон (в) с -0 ОМе (в) . 17 рацемічна ік (6) М З оздианя
Р он (в)
С
МеО ОМе 17А ЗУ в (оїого - -18,42 е 6) М Й бо ез
Р он (в)
С
МеО ОМе 178 ЗУ (а Іодого - -51,02 е 6) М Й
Об юз
Р он (в)
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного с
МеО ОМе 176 З ІФого - 41,67 ї М й .
СО 0-х
Е он (в) с
Ме Ме 170 З зе (одо2о - 15,82 ефе; пд ез
Е он (в) с
МеО ОМе (в) . 18 рацемічна е (в) М М оолинаня
Р он (в)
С!
Ме ОМе 18А З Фі (дого - -30,22 ко «пола
Е он (в)
СІ
Ме ОМе 188 Фі (одого - 128,02 є
РСО " о
Е он (в) с
М В,
ОО рені Ме 19АА й в (одого - -65,62 тя в тране
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
Ге
Де: - рме 19АВ Ки и 5) Годого т к37 же й щи син М г ск 7 | у У ОА. В р
Кк І; СОМ тране рі п ся мес 4 ме 19ВА ви рай ме (одого - -47,62 ти 1 В У нн еша ги вх ЖИ вені
І и Сон транс
В
(З
Мо ні оме о - - 73вв щочаї (одвго я кб, 8? вав і Чи на и о руту у
Кона од тране с ца, ОМе
Е "В 20 - о 20А к - (ооо - -40,9
Е Н о "В
Ммеб он (в)
С
ОМе 208 КІ й Фі (отого - -50,0?
МмеО он (в) с
ОМе 20с Щі. Фі (ФЦого - коб,02
Ммеб он (в)
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ
ОМе 200 Щі. Фі (орео - ж57,4е
Ммеб ОН (в) с
ОМе (в) . 21 ке -З рацемічна
Меб ОН (в)
СІ
ОМе 21А к ці ІФого - -41,77 о
Меб о, (в)
СІ
ОМе 218 І - Годо - 44,0?
Ммеб ОН (в) сі г - ме й пуб 22АА її Ки Й ІсТо2о - -75,07 вч Б - у За й І У ов ме ТУ б он транс г скл Симе 22АВ кї 9: У (ддого - 410,02
СО А "В о і Св й
Ме - мав тране
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
СІ щі
С
Є де ге 22ВА кі Щ Ус ї ІФого - -9,32 що ТЕ бу н як воша мес я Сон транс сі г» х Ме
С к сла 2288 в У (у (дого - 480,02
Е о; н хв р мес Я меш "он тране
Ї
ДЗ а ОоМе 23 й --С ? вола.
Ммео пис г 23А Е З я ї ІФого - -38,12 йх ная й с Ф, кі
ШИ НО; о-И он
Маб зай цис
Го
ГТ
ГУ ре 238 Е г У-5 (7 З Іо1о2о - 36,92 ро ьог і у: го ОН мес дис
С го» о ре 24 кА У- КІ ав Н ТУ -
Ме А . ш
Ме цис то на
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного сі г чин! Оме
Е КЕ шк 24А Б лей Кк ІсТо2о - -41,57 те - Е те о; Ши
Мей 2 й цис Ше на
Гн
ГЕ: о Ме ков 248 вич че ІФо2о - жз6,6е мес пис «о нео
Рі -
С ОМе ал ви ум Кк Ей - М нот во; Ши мер Я Я транс уко во г ме ше - в ік 25А в У Ї (одоео - -41,12 води;
Буг мет Я тране уко но
Го
Її й
Ох о Бор 258 і У- г (одого т 40,6 в, ц. тране уко не
Ге
ГУ чек 0 Ме
Гек
А тва Крит йе нка вт
РОС охо м и Сов транс
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
С ші Де
У
268 чОочаі й воля сн транс с
О м ач. 5 а ї ефе ; і
РО ть вОоя дис с та 27ТА З, -Кв С а Ісдого - -40,52
БИ ли Те що вот цис ! с-й о ж Ме 278 ЗУ оого т 37,5?
НСКУ, р (оо ко Б ЦИ сен ші ва » о-и он и
Е цпнио
Є г
Су ОмМе 28АА ЗАВ -- транс (оо2о - -43,32
РО зі з Ї Е ;
Є х й же й Е Й з ан
Гї г»
Ки ОМме 28АВ З, (в С) транс ІФого т вв, г сти М, Д дн, а
Е : Й ся
Он гі о Ме
ІФ Н Кс чав о 28ВА У -ся о транс ІсЧого - -571 в: - УК, о о "зон їЕ ий ни "ду ЗК он
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного й хі ОМме 2888 уз Ф их (одого з ЗВ и ст, ме з моли и Сон рі і і
Зуее зма ?29АА Ус цис (Того - -15,72 й пи Ще чо те В в : ря ера он
Її ж: ів, ре а шеос м
ВИМ ис 20 - о 29АВ ково І; з, цис ІоІрео - 7 А ва чи Шин ЕЕ о ве Е пес я о; З он
Ге ї ь чні ОМе 29ВА Зб и 0 цис оре - -74,22 о с Й ! Ір вн тин н Е » ть ІФ; | яра я он рі г
Ко Ме 2988 а, (5 о цис (дого - 12,02
К. кни шт і г по ее ГЯ
Е я "в А он сі о Ома
ЗОА Ка ж ! па 4 (Ф1о2о - 42,6? рн дк оч ге
Е і 4 і; цнио й но
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного
С
- о Ома пев зов кв Кк Годоео -- 44,2? р: пл -ї Е я во; Ше
БО чі цис го но
Р т Б
ЗА К 34 20 х 431? ди» с як Й З б ІФрео - , в -ш Н транс 7? но с гу Її тя, м. -5 й з 318 ще ре І ві ІсФого - -43,47 од,
От о тране ді
У
ГУ Мо з Ом їх вач) ТТ с о
ТТ Я. » й 0-0 он
Мей транс ге о че рМе
З2А зу св с) К (дого - -55,42 с ОТО ик по н и он м лий
Мед тране її
Ще (5 Ом з2в З, (з су а ІФого - 53,47
СО са що цу ж. А ї р; й -0 он
Таблиця.
Сполуки, одержані, як описано вище
Кут оптичного с (5 ом
І ее ре
ЗЗА У я У о (одого - -26,22 вре о гу
Ст
КО н с транс
СІ і я "ФВ г
ЗЗв - у ї; ІФого - -21,97 й й й -М НІ і ра т і г СО ї , он цяис
ГЕ! ть
Її ОмМе зо у Кв (З ? (одро - ков,
Кози. м Те - и Фо Н СХ Ян
Е вся н транс с -е- - Ме
Зо у СВ о а (Фого - 23,42 ій ан ри а ШО й
СЮ трють я цис
ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ
Аналіз противірусної активності щодо ОЕММ-2
Тестували противірусну активність усіх сполук за даним винаходом щодо штаму 16681 5 РЕМУ-2, який мітили підсиленим зеленим флуоресцентним білком (есЕР). Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 90 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) і 2 мМ 1 - глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування та додавали по 25 мкл у 384-лункові планшети (2500 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, одержані в результаті 9 стадій розведення тестованої сполуки, концентрація якої в 200 разів перевищувала кінцеву концентрацію, в 100 956 ЮМ5О (200 нл). Крім того, кожну концентрацію сполуки тестували в чотирьох паралельних аналізах (кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). Врешті, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки), контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки) та контролі із середовищем (які містили середовище за відсутності клітин, вірусу та сполук). У лунки, які визначали як контролі з середовищем, додавали по 25 мкл середовища для культивування замість клітин Мего. Після того, як клітини додавали у планшети, планшети інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури для забезпечення рівномірного розподілу клітин у лунках. Далі планшети інкубували у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Потім додавали штам 16681 ОЕМУ-2, мічений еСЕР, за множинності зараження (МОЇ), що становила 0,5. Отже, в усі лунки, що містили тестовану сполуку, а також у лунки, які визначали як контролі з вірусом, додавали по 15 мкл вірусної суспензії. Паралельно додавали по 15 мкл середовища для культивування до контролів із середовищем та клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 95 СО»). У день проведення зчитування вимірювали флуоресценцію есЕР із застосуванням автоматизованого флуоресцентного мікроскопа при 488 нм (блакитний лазер). Застосовуючи внутрішньолабораторну систему ГІМ5, розраховували криві залежності доза-ефект для кожної сполуки та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСв5хо). Отже, відсоток інгібування (І) для кожної тестованої концентрації розраховували із застосуванням наступної формули: І-100х(Зт-Зсс)(Зус-Зсс); при цьому 5т, сс і Зус являють собою рівень сигналу еСЕР у лунках із тестованими сполуками, контролями з клітинами і контролями з вірусом відповідно.
ЕСво являє собою концентрацію сполуки, за якої реплікація вірусу інгібується на 50 95, що виміряно за 50 96 зниженням інтенсивності флуоресценції есЕР порівняно з контролем із вірусом. ЕСво розраховували із застосуванням лінійної інтерполяції (таблиця 1).
Паралельно у тих самих планшетах оцінювали токсичність сполук. Після проведення зчитування сигналу есЕР в усі лунки 384-лункових планшетів додавали по 40 мкл АТРІЙе, барвника, який є індикатором життєздатності клітин. АТР присутній в усіх метаболічно активних клітинах, а якщо клітини піддаються некрозу або апоптозу, то його рівень різко знижується.
Система аналізу АТРІ йе базується на виробленні світла, спричиненому реакцією АТР. із доданою люциферазою та Ю-люциферином. Планшети інкубували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Потім планшети вимірювали на Міем//их. Також визначали напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (ССвзо), задану як концентрація, необхідна для зменшення люмінесцентного сигналу на 50 95 порівняно з лунками контролю з клітинами. нарешті, визначали індекс вибірковості (5І) для сполук, який розраховували наступним чином:
ЗІ-ССво/ЕСво.
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і 5І для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо ОЕММ-2
ЛА 17710018. 1 3 | 7796 | 3 | 2 щ 523 | з 7774А 7 1771100029.7 1 3 77.90 | з | ющз3090 з / . 6АВ 17 0000016, 6 |1777171711712 | 7 | 5199223. |ЩГ 6 777778... 1 0000048. 5 | юю 713 | 5 | 5126733 | 5 77И7БЗ«в8Б75ЮБю(ї 000070 з 98 | з | 14700 З 7988 2 ющ | 0000399. | З | 712 | 4 | зго | з
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і 5І для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо ОЕММ-2 7 13А | 00014 | 6 | 2 щф91 2 юЮщ Ум 7 | 57/20 6 77777714 .....| 000023 | з | 96 | з | 50200 З // лЛеАВ | 0бо00012 | 8 | 2 щЦ-12 1 9 | 5390600. 8 77208... .ЮЙЮюЙол8. | 31 юЮюжюя Щ12 7 |з 69 з /// 22АВ | 0000034 | 6 | 12.1 7 | 196427 | 6 7777238 | 0бо0оова | 7 | щЦ-12 1 8 | 588755. Щ | 7
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і 5І для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо ОЕММ-2 17278 17 0000022. 6 77777713 | 7 | 5205482 | 6 7 298А..77 17700034. З | 7 98 | з | 2 щ 2890. з
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Аналіз із застосуванням кількісної ПЛР зі зворотною транскриптазою (КТ-ДРСК) щодо чотирьох серотипів
Противірусну активність сполук за даним винаходом тестували щодо штаму ТС9745666
БЕММУ-1 (МСРМ), штаму 16681 ЮЕММ-2, штаму НВ7 ОЕММУ-3 (МСРМ) і штаму Нг241 ОЕММ-4 (МСРУ) в аналізі з КТ-ДРСЕК. Отже клітини Мего інфікували або ОЕММ-1, або -2, або -3, або -4 за наявності або відсутності тестованих сполук. У день З після інфікування здійснювали лізис клітин і клітинні лізати застосовували для одержання кДНК як вірусу-мішені (З'ЮТК ОЕММ; таблиця 2), так і еталонного гена клітини (р-актину, таблиця 2). Згодом здійснювали дуплексну
ПЛР у режимі реального часу на пристрої І ідпісусіеєг480. Одержане значення Ср є обернено пропорційним відносно рівня експресії РНК цих мішеней. Інгібування реплікації ОЕММ під дією тестованої сполуки призводить до зсуву Ср для гену З'ЮТК. З іншого боку, якщо тестована сполука є токсичною для клітин, то спостерігатиметься аналогічний ефект щодо експресії Ір- актину. Для розрахунку ЕСво застосовували порівняльний спосіб ДАСр, який базується на відносній генній експресії гена-мішені (З'ЮТК), що нормалізована за конститутивним геном клітини (В-актином). Крім того, визначали значення ССво на основі значень Ср, одержаних для конститутивного гена р-актину.
Таблиця 2
Праймери та зонди, застосовувані для кількісної КТ-РСЕК у режимі реального часу а Елементи, що являють собою репортерні барвники (РАМ, НЕХ) і гасники люмінесценції (2ЕМ і АВКЕО), виділені жирним шрифтом і курсивом. ьЬ Нуклеотидну послідовність праймерів і зондів вибирали з консервативної ділянки в З'ЮТЕ- ділянці геному вірусу денге, виходячи з вирівнювання 300 нуклеотидних послідовностей чотирьох серотипів вірусу денге, депонованих у Сепрапк (сопо еї аї., 2013, Меїтоа» Мої! Віої,
СНарівг 16).
Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) ії 2 мМ Г-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування і додавали по 75 мкл/лунка в 96-лункові планшети (10000 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, одержані в результаті 9 стадій розведення тестованої сполуки, концентрація якої в 200 разів перевищувала кінцеву концентрацію, в 100 95 ЮМ5О (500 нл; кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). Крім того, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки) і контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки). Після того, як клітини додавали у планшети, планшети інкубували в термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 96 СО») до наступного дня. Серотипи 1, 2, З і 4 вірусу денге розбавляли з метою одержання в аналізі Ср, що становить «22-24. Отже, в усі лунки, що містили тестовану сполуку, а також у лунки, які визначали як контролі з вірусом, додавали по 25 мкл вірусної суспензії. Паралельно додавали по 25 мкл середовища для культивування до контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 96 СО»). Через З дні надосадову рідину з лунок видаляли і клітини двічі промивали крижаним РВ5 (100 мкл). Осади із клітин зберігали в 96- лункових планшетах при -80 С протягом щонайменше 1 доби. Потім екстрагували РНК із застосуванням набору для проведення лізису СеїІ5-ї0-СТ "М згідно з інструкціями виробника (І Те
Тесппоодіеє5). Клітинні лізати можна зберігати при -80 "С або негайно застосовувати на стадії зворотної транскрипції.
Під час підготовки до стадії зворотної транскрипції готували суміш А (таблиця ЗА) і розподіляли по 7,57 мкл/лунка в 96-лунковому планшеті. Після додавання 5 мкл клітинних лізатів здійснювали п'ятихвилинну стадію денатурації при 75 "С (таблиця 38). Після цього додавали 7,43 мкл суміші В (таблиця ЗС) та ініціювали стадію зворотної транскрипції (таблиця
ЗО) для одержання кДНК.
Зо Врешті, одержували суміш С (таблиця 4А), суміш для КТ-ДРСЕ, і розподіляли по 22,02 мкл/лунка в 96-лункових планшетах для Я9РСК ГідпіСусіег, в які додавали по З мкл кДНК і здійснювали ЯРСК на ГіднпіСусієг 480 згідно з умовами в таблиці 4В.
Застосовуючи програмне забезпечення ГідпіСусіег і внутрішньолабораторну систему ГІМ5, для кожної сполуки розраховували криві залежності доза-ефект та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСзо) і напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (ССво) (таблиці 5-8).
Таблиця З
Синтез кДНК із застосуванням суміші А, денатурації, суміші В і зворотної транскрипції
СумішА
Планшети | 8 суміші (мкл 0111111 Концентраця 0/0 Обєм(омкллна | г КЖКсуЯрв
Її Одиниця й
Компонент суміші вимірю- | Вихідна Кінцева 1 зразок х зразків
А вання мібанОо ЇЇ 777777177777777771171771711111727. | 6019,56
ВЗита5 | мкм | 20 | 027 | 015 щ | 12420
Васіпб7б | мкм | 20 | 027 | 015 щ | 12420
Об'єм суміші/лунка (мкл) 7,57 222 во
Стадія денатурації
Температура
Денатурація н"?"ншеаИКВКИИЛОВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВВНИ Сумшв | у (
Компонент . '
Концентрація Об'єм (мкл) на ев вне | хе | так | конк вимірювання
Буфер 2 о МоСе | мМ | 4 25,00 2419,2 амтР | мм | 1000 1728,0
Інгібітор
Ехрапа ВТ 50,00 112,3 11111107 ІЗагальнийоб'ємсумішісмклу 743
Протокол синтезу КДНК
Зворотна о '
Денатурація
Таблиця 4.
Суміш і протокол для ФРСК
І Сумшс | | ннннн"нфнйьььшнш суміші (мкл)
Компонент | Концентраця | Об'єм(мкліна| б вимірювання
НгО для ПЛР
Тдваю 00110101
Суміш Коспе ' о Бзшше5в | мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 о ВЗимаб | мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 о Р3ШЗЯЗ | мкм | 20 | 01 | ющоз | 70829 о Басіп/43 | мкм | 20 2 | 03 | 038 | 316,54 о Васіпб7б | мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 о рРасіп773 | мкм | 20 | 01 | оз | 70829 поле в с ле пи В КО днк | 77/17 53002 щЩ(
ЕІ 02011 аРСАЗ а зміни чеше ее | ме | м інкубація/дена 9576 10 хв. 4,4 турація 40 циклів
Таблиця 5.
ЕСово, ССво і 5І для сполук проти серотипу 1 в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ 11111111 вгоРСА серотипу1ТСУ74Я666.д-://:/ ФГ: 77988 южББф | бобові | з | »0 | з | 52080 | з
Таблиця 5.
ЕСово, ССво і 5І для сполук проти серотипу 1 в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ 11111111 вгоРСКсеротипу1ТСУ744666.дЛ-/-:/(/./:/С:(:(,),Ї4/СИ
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 6.
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 2 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ нІ;нЕЕЧИНОВОВООВОВОВОИЬЬНЬНЬНЬИИИСТТ СТ ТО СХ ПО 77798 2 юЮюЮМ..-ЯМ| 0бороБо | 3 | 0 | з | 52680 | З
Таблиця 6.
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 2 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ 11111111 втаРСАсеротипу2івбв68ї.//./:/ (С '
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 7
ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу З в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ 11111111 втгаРСвсеротипУуЗНВЇ /-/:/ (С 777798 юЮюЮБ.М.| юб0ово | з / 0 | з | 5203 | з
Таблиця 7
ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу З в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ 11111111 втгаРСвсеротипУуЗНВЇ /-/:/ (С
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 8
ЕСово, ССво і 5І для сполук проти серотипу 4 в аналізах із застосуванням ЕТ-ДРСВ 11111111 вгаРСКсеротипу4НОМ (С 777175А 777 17171100058..ЙЮЙ | з | 80 | з | 206 | з 777798 южБО | 00396 | з | 67 | з | 5372 | З 11717МА 17770015. | з | 89 | з | 5Бо | з 72181711 0048. | з | 90 | з | 15 | з 238. | 00027. | з | 60 | 2 | 2230 | г
Таблиця 8
ЕСово, ССво і 5І для сполук проти серотипу 4 в аналізах із застосуванням ЕТ-ДРСВ 11111111 вгаРСКсеротипу4НОМ (С 777258 1777 0055. | з | 99 | з | 202 | з /..2вАВ 1777 0069, | З | 90 | З | 158 | З 77.7 29АВ.7777171111000395,..Й | З | 80 | 2 | в | 2 7777986... 1.юрю. 034 | з | 42 | з | 98 | з
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105» Уапззеп Рпагтасецісаї!5, Іпс.
КаїноїїеКе Опімегейей І ейимеп «120» ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕЗАМІЩЕНІ
ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕ
-130» ТІР 373-РСТ «1505 ЕР17172237 4 -1515 2017-05-22 -160» 14 -1705» ВІЗ5АР 1.3.6 «21051 «2115 19 «212» ДНК «213» вірус денге «4005 1
Саднададо адассссіс 19 «21052 «2115 21 «212» ДНК -213» вірус денге «40052 дадасадсазд даїсістді с 21 «2105 3 «2115» 28 «212» ДНК -213» вірус денге «4005 З ааддасіада дайададда дасссссс 28
Зо «2105» 4 «211518 «212» ДНК -213» вірус денге «4005» 4 ддссаддіса Ісассай 18 «21055 «2115 21 «212» ДНК -213» вірус денге «4005 5 ащіссасої сасаснсаї 9 21 «2115 21 «212» ДНК «213» вірус денге «4005 6 нссдсідсс сідадаосісі с 21 «2105 7 «2115» 20 «212» ДНК -213» вірус денге «4005 7
Ісддадсс99 адшасааа 20 «2105 8 «2115 20 «212» ДНК -213» вірус денге «400» 8
Існаасадіс содсссаюаї 20 2105 9 «2115 19 «212» ДНК -213» вірус денге «4005» 9 айссасаса адддсаї 19 «210510 «2115» 23 «212» ДНК -213» вірус денге
Коо) «4005» 10 ддаїадасса дадаїссідс щі 23 «2105 11 «2115» 20 «212» ДНК «213» вірус денге «4005 11 сайнссацш ісіддсойе 20 «210512 «2115» 20 «212» ДНК -213» вірус денге «4005 12 саагссаїсі асоадсосіс 20 «210513 «2115 20 «212» ДНК -213» вірус денге «4005 13 садсаїсай ссаддсасад 20 «210» 14 «2115» 20 «212» ДНК -213» вірус денге «400» 14 саасаїсааї ссаддсасад 20
Claims (15)
1. Сполука формули (І), зокрема будь-яка її стереохімічно ізомерна форма:
(в в (о) М А-СООН в! М Н 2 | ш де В' являє собою трифторметил, трифторметокси або хлор; В2 являє собою водень, фтор або метокси; ВЗ являє собою водень або метокси; А являє собою -(СНг)п-, де п дорівнює З або 4; -0-(СНг)н-, де п дорівнює 2 або 4; -0-(СНг)н-, де п дорівнює 3, і один або два СН» заміщені одним або двома СН; -0-сСн 53-Ссн я або -0-сн м-н т -Сно-О-(СНг)н-, де п дорівнює 2; або -Х-х-, де Х являє собою -О-, -ОСН»- або -МН-; і М являє собою Сз.ациклоалкіл, необов'язково заміщений фтором, або У являє собою біцикло!|1.1.1|пентаніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з: с! с! ОМе ОМе мк ка ме (6) М М І о. М М «пода; кп водиц Е он Р он (в) (в) с! с! ОМе ОМе -а -а ке; мо М тк о Мо водна: води; Е он й утує (в) (в) СІ СІ ОМе ОМе мно а жуло мн М в. й в) не; М Н |в) Е Фо; р в й СО У в Е он сі сі оМе оМе З Кф (в; З «(і (в; ке; М т о М РІ Фо; Н С зай СО Н прод сі с омМе З оме Кк М 9 (9) о й Е ІФ; А но сі сі ОМе ОМе (о: «3 о ко М в мо й «поодиноко ява; Е Е он аа у с сі о У о у З М зай ІФ; он Е угон сі сі - меО ОМе меО ОМе (9); го; (9); го; е (в) М й е (в) М й (в (в сі сі меО ОМе ОМ та соя М ке Мо Р чн вооіаа: ши оолнао Е 5-Х мео у сі сі о й о й Е З о во, ще во а о Е Н о (в) он 7 (в) мео 5 сі с ОМе Е (о) Фі Ме (о М Е Ге) М Н Ее зо, й и ке у мо о ОН о меО но с с оМе ОМе о, (о; ке; М М / мо Н ко М Бод кволі пола Й он ее с сі ОМе Ме о Е М і; М коло Мо М го в й о «полив Е Е Он (в но с сі ОМе оМе (о (о ве я с М ко Мой воді Фо; Н вода Р ІФ; ї он меО
З. Сполука за п. 1, де вказана сполука характеризується (ж) питомим обертанням за 20 С, виміряним з використанням довжини хвилі 589 нм у ОМЕ як розчиннику.
4. Сполука за п. 3, де вказана сполука вибрана з: СІ СІ ОМе ОМе ФО го; Ов ке; мо М ке; мо М в. й ІФ; Н о-в в. Фо; Н о- 78 Р он Р он (в) (в) СІ С ОМе ОМе ат а ке; М їй М Н Н «позДВа; «позИда; Е он Е 7 он (в) (в)
сі сі Ме Ме «в «і в й М й й Н «поси «поза Е "8 ОН ЕР он (в) (в) сі ме "8 Е Е Со Ша сі й У Сол ок її сен о м Фі У с: ай о В шия а ща в М рн . во Н ОХ в і о; оон ТЕ Он й транс р сі ГА: гу іме. оМе уко ГО м і Її г ії дян КН -- ке; М Со о- он й ІФ; Н прод пис й сі р г сх гу М у ре С ри - Й дес, Їжу ссене а су зв у ка ет чу пра р ст М Н ту Й рами вч Н ба І У ій х це У С транс ру то но но д сі ме рме М тк. ло Й ко Е о й «поолинао - он сі сі Ме ме о Н М Її в; Е Н Е Фо; он РОС А он с с! МмеО ОМе мо ОМе Фі Фі Бе, М Бе; М й Н , Н х в о т 0-5 Е он Е он (в) (в) СІ г Її ту й МеО ОоМе МО ші рме й їв ан ї корот АК ву " щі І / отв г Е 6) Е і я Вр Е он и М он (в) транс то СІ з МЕТУ, ня Ме ОМе й шт УС) у еко х во й М х Я й и К я С М щі о; ов й й о- В ль оч ме он транс о с с ОМе ОМе Е (о) «в Е Го) «в Е м Е М й о- В й о МмеО ОН мо он (в) (в) її с , тт М г ме -віоме ; КЕ А У г -В - кі У. -- й ві У Я і у В, Й К А, 7 ЗзоиМ ї АК вола рода і ній я мео7 їх ан ме ут ан транс транс с й З: С ші бМе іх шк / ОМе бля як - з 7 М «В Гл ' ет, й о ; І; З, к ре ; т ї їх Й Кк Н тд в ЗМ ВОНА, чо г Її Я, у; ; ! Ж » ез он мет ня? мес пис ши цис ог Ї но т ї т / ХУ і ОМе ть мя й х ше! ОМе Е - и оз її С
-. й ра Ма Мт Х ув Піни ; а Е ВІ КО; | пу мо чі ять м мер Я за в; ан он транс уко К дич цие но
В! Ї ГУ го Уре Ома ре! рме У їв т транс У дв - 00 тране вин и с и ще «пооло спол НИ и Сон У гон гої сі У о рме о ге Зоо боб лис У -ї 5 С) цие У. ве у; цис - С реч й р , : ре! хи Но х НА одн "а р Е де "в я он он ННІ сі і - о ОМе і З саме сет рі т рі зуоїв т й в (7 р: з й и де сиди М ВЕ А а Е К- Т С р; и Е в р нн для і. Е -о цис ре транс г на но СІ с г5 я - Оме Я; ОМе - с) ? з ш о 7 зн - ; вх С Й ї С ик! г; Мн Ж Бади и Задня М їй з о, ш- он її о; й -о А он ме тране я | тране Геї т х Шк Ме й цис «
5. Сполука за п. 1, де Е! являє собою трифторметокси, ВК? являє собою водень і ЕЗ являє собою водень.
6. Сполука за п. 1, де А являє собою -(СНг)-, де п дорівнює З або 4.
7. Сполука за п. 1, де А являє собою -О-(СНг)н-, де п дорівнює 2 або 4.
8. Сполука за п. 1, де А являє собою -О-(СНг)-, де п дорівнює 3, і один або два СН5г заміщені одним або двома СнНз; або А являє собою -0-Сн ат Сн греч або -00-сНн г егтсн ал нь -сн 2 Нь-сСН 2
9. Сполука за п. 1, де А являє собою -Х-У-, де Х являє собою -О-, -ОСН»г- або -МН-; і М являє собою Сз.-циклоалкіл, необов'язково заміщений фтором.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-9 разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить другий або додатковий активний інгредієнт.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, де другий або додатковий активний інгредієнт являє собою противірусний засіб.
13. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-9 для застосування як лікарського препарату.
14. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-9 для застосування в лікуванні інфекції денге та для попередження або лікування захворювання, асоційованого з інфекцією денге.
15. Сполука формули (І) для застосування за п. 14, де інфекція денге являє собою інфекцію, спричинену вірусами штаму ОЕЄММ-1, ОЕММУ-2, ОЕМУ-3 або ОЕММ-4. ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17172237 | 2017-05-22 | ||
| PCT/EP2018/063028 WO2018215315A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-05-18 | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125407C2 true UA125407C2 (uk) | 2022-03-02 |
Family
ID=58745157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201912024A UA125407C2 (uk) | 2017-05-22 | 2018-05-18 | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11407715B2 (uk) |
| EP (1) | EP3630723B1 (uk) |
| JP (1) | JP7203764B2 (uk) |
| KR (1) | KR102625988B1 (uk) |
| CN (1) | CN110691773B (uk) |
| AR (1) | AR111878A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018274100B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019024195A2 (uk) |
| CA (1) | CA3060583C (uk) |
| CL (1) | CL2019003294A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019012035A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190530A (uk) |
| EA (1) | EA201992782A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19083640A (uk) |
| ES (1) | ES2929667T3 (uk) |
| IL (1) | IL270726B2 (uk) |
| MA (1) | MA48943A (uk) |
| MX (1) | MX2019013893A (uk) |
| NI (1) | NI201900119A (uk) |
| PE (1) | PE20200604A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019502559A1 (uk) |
| TW (1) | TWI758480B (uk) |
| UA (1) | UA125407C2 (uk) |
| UY (1) | UY37742A (uk) |
| WO (1) | WO2018215315A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| SG11201808270PA (en) | 2016-03-31 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| KR102359743B1 (ko) | 2016-03-31 | 2022-02-07 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌 유도체 |
| CN109069482B (zh) | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JP7179773B2 (ja) | 2017-05-22 | 2022-11-29 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE296286T1 (de) | 1997-10-27 | 2005-06-15 | Lilly Co Eli | Morpholino-n-ethyl ester prodrogen von indol spla 2 hemmer |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| EP1519735A4 (en) | 2001-12-12 | 2006-01-11 | Conforma Therapeutic Corp | ASSAYS AND DEVICES FOR DETERMINING AND MODULATING HSP90 BINDING ACTIVITY |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| CN101103026A (zh) | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物 |
| US20060194835A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
| EP2293671A4 (en) | 2008-06-03 | 2012-03-21 | Siga Technologies Inc | SMALL MOLECULAR INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING DENGUE INFECTIONS |
| ES2612731T3 (es) | 2008-08-19 | 2017-05-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas de receptores al frío de mentol |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| WO2010091413A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| US7948798B1 (en) | 2009-07-22 | 2011-05-24 | Marvell International Ltd. | Mixed multi-level cell and single level cell storage device |
| JP5777223B2 (ja) | 2010-01-15 | 2015-09-09 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | フラビウイルス科ウイルスのインヒビター |
| WO2011120025A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Glaxo Group Limited | Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors |
| JP5716205B2 (ja) | 2011-03-29 | 2015-05-13 | 学校法人日本大学 | グルコシダーゼ活性阻害用組成物及びそのスクリーニング方法 |
| GB201116559D0 (en) * | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| KR20140054425A (ko) * | 2011-09-30 | 2014-05-08 | 후아웨이 테크놀러지 컴퍼니 리미티드 | 네트워크 발호 방법 및 장치 |
| GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| EA034448B1 (ru) | 2013-10-23 | 2020-02-10 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
| JP6464176B2 (ja) | 2014-01-31 | 2019-02-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環 |
| SI3201176T1 (sl) * | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono-ali di-substituirani derivati indola kot inhibitorji replikacije virusa denga |
| AU2015326920A1 (en) | 2014-10-01 | 2017-03-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono- or di-substituted indoles as dengue viral replication inhibitors |
| NO2721243T3 (uk) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| JOP20150335B1 (ar) | 2015-01-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| JOP20160086B1 (ar) * | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| WO2017079216A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Zoetis Services Llc | Sol-gel polymer composites and uses thereof |
| SG11201808270PA (en) * | 2016-03-31 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| MY194647A (en) | 2016-03-31 | 2022-12-09 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterocyclic compound |
| KR102359743B1 (ko) | 2016-03-31 | 2022-02-07 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌 유도체 |
| CN109069482B (zh) | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| CN108779121A (zh) | 2016-04-01 | 2018-11-09 | 巴斯夫欧洲公司 | 双环化合物 |
| TN2018000337A1 (en) | 2016-04-01 | 2020-01-16 | Amgen Inc | Chimeric receptors to flt3 and methods of use thereof |
| PT3436030T (pt) | 2016-04-01 | 2022-11-18 | Amgen Inc | Recetores quiméricos e métodos para a sua utilização |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| MX2018011992A (es) | 2016-04-01 | 2019-01-24 | Signal Pharm Llc | Compuestos de aminopurina sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos. |
| EA201891965A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-04-30 | Кайт Фарма, Инк. | Химерные рецепторы антигенов и т-клеточные рецепторы и способы их применения |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JP7179773B2 (ja) | 2017-05-22 | 2022-11-29 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 |
-
2018
- 2018-05-18 CR CR20190530A patent/CR20190530A/es unknown
- 2018-05-18 MX MX2019013893A patent/MX2019013893A/es unknown
- 2018-05-18 PE PE2019002404A patent/PE20200604A1/es unknown
- 2018-05-18 UA UAA201912024A patent/UA125407C2/uk unknown
- 2018-05-18 JP JP2019564166A patent/JP7203764B2/ja active Active
- 2018-05-18 TW TW107116924A patent/TWI758480B/zh active
- 2018-05-18 EP EP18728541.6A patent/EP3630723B1/en active Active
- 2018-05-18 US US16/612,670 patent/US11407715B2/en active Active
- 2018-05-18 WO PCT/EP2018/063028 patent/WO2018215315A1/en active Application Filing
- 2018-05-18 ES ES18728541T patent/ES2929667T3/es active Active
- 2018-05-18 CA CA3060583A patent/CA3060583C/en active Active
- 2018-05-18 KR KR1020197036401A patent/KR102625988B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-18 CN CN201880033697.9A patent/CN110691773B/zh active Active
- 2018-05-18 BR BR112019024195-7A patent/BR112019024195A2/pt unknown
- 2018-05-18 MA MA048943A patent/MA48943A/fr unknown
- 2018-05-18 EA EA201992782A patent/EA201992782A1/ru unknown
- 2018-05-18 AU AU2018274100A patent/AU2018274100B2/en active Active
- 2018-05-21 AR ARP180101342A patent/AR111878A1/es unknown
- 2018-05-22 UY UY0001037742A patent/UY37742A/es unknown
-
2019
- 2019-10-28 CO CONC2019/0012035A patent/CO2019012035A2/es unknown
- 2019-11-15 PH PH12019502559A patent/PH12019502559A1/en unknown
- 2019-11-15 CL CL2019003294A patent/CL2019003294A1/es unknown
- 2019-11-18 IL IL270726A patent/IL270726B2/en unknown
- 2019-11-21 NI NI201900119A patent/NI201900119A/es unknown
- 2019-11-22 EC ECSENADI201983640A patent/ECSP19083640A/es unknown
-
2022
- 2022-06-16 US US17/842,367 patent/US11795149B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125407C2 (uk) | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| EP3105228B1 (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of diabetes and obesity | |
| UA123002C2 (uk) | Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| UA118369C2 (uk) | Сполуки, що інгібують активність lrrk2 кінази | |
| EA020815B1 (ru) | Ингибиторы вируса гепатита с | |
| DK3110810T3 (en) | PYRAZOLAMIDE DERIVATIVES | |
| CN112189008A (zh) | 整合应激通路的调节剂 | |
| EP3233843B1 (en) | Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors | |
| EP1714965A1 (en) | Composition containing solifenacin succinate | |
| UA121119C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| UA120448C2 (uk) | Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv | |
| JP2019510027A (ja) | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 | |
| EP3210973B1 (en) | Heteroaryl compounds for the treatment of ophthalmic diseases | |
| KR20140090996A (ko) | R(+)-n-폼일-프로파길-아미노인단 | |
| EP3962601B1 (en) | 5-ht2a agonists for use in treatment of depression | |
| CN106795147A (zh) | 作为β‑分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪‑2‑胺化合物和使用方法 | |
| EP3294706B1 (en) | Cyclic compounds | |
| EP3490975B1 (en) | O-substituted hydroxamic acids | |
| EA041349B1 (ru) | Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| UA128346C2 (uk) | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування | |
| Aurell et al. | 13C NMR studies of dianions of unsaturated carboxylic acids | |
| OA19488A (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors. | |
| WO2023225625A2 (en) | Bifunctional degraders comprising electrophilic protacs that engage dcaf1 and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| UA121965C2 (uk) | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування | |
| Patient | Lewis acid mediated cyclisations of methylene and alkylidenecyclopropanes |