UA123002C2 - Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге - Google Patents
Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге Download PDFInfo
- Publication number
- UA123002C2 UA123002C2 UAA201708393A UAA201708393A UA123002C2 UA 123002 C2 UA123002 C2 UA 123002C2 UA A201708393 A UAA201708393 A UA A201708393A UA A201708393 A UAA201708393 A UA A201708393A UA 123002 C2 UA123002 C2 UA 123002C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- mmol
- methoxyphenyl
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 57
- XBZBDCOVNQRWPT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylsulfonylaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(S(C)(=O)=O)=C1 XBZBDCOVNQRWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- RHGROLHJIHDMPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)Cl)OC RHGROLHJIHDMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 6
- TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940023605 dengue virus vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 80
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 44
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- -1 for example Substances 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 6
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 6
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 6
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- KXBJRWCFTGGHLI-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC=1C=C2C(=CNC2=CC=1F)C(C(NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O KXBJRWCFTGGHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 4
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- HTMFHIIOLUYWGH-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound FC=1C=C2C(=CNC2=CC=1F)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O HTMFHIIOLUYWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGNKAUTXBRBOP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)F)C)OC SYGNKAUTXBRBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVYXWSODSCHHHB-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC=CC2=C1 XVYXWSODSCHHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC=CC2=C1 LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKAVXDSGDUVHBT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methyl-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1C=CN2 FKAVXDSGDUVHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 5-methylindole Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDRUOCVGMXUGKX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-1H-indole Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C=CNC=12)OC BDRUOCVGMXUGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AORDVAXRGDICNT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC(F)=C2NC=CC2=C1 AORDVAXRGDICNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OCFVLUTZNUAPNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound ClC=1C=C2C(=CNC2=CC=1OC)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O OCFVLUTZNUAPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANCEDQRWGNTTE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC XANCEDQRWGNTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVJPLSVQIIPMP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)OC)OC RMVJPLSVQIIPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSUXNONKZPDAM-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC=C2C(=CNC2=C1F)C(C(NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O UXSUXNONKZPDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHKJGHFMRFWFN-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C2C(=CNC2=C1F)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O WMHKJGHFMRFWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDPGWSMFSSOKS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O NSDPGWSMFSSOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMYLDASVIFMBU-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=CNC=12)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O)OC CRMYLDASVIFMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGCXURZFXIXZTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-fluoro-6-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)C)OC JGCXURZFXIXZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHYUXQZNQEYPK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)F)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC VXHYUXQZNQEYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBKMTUBXYXIOL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC WJBKMTUBXYXIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJLEWCCRTWCMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC CVJLEWCCRTWCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOAEVGFFHIFNE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)OC RKOAEVGFFHIFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKMJAHXLXIUNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)OC DWKMJAHXLXIUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRLMSOCPZKTSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(7-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)C)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC GZRLMSOCPZKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAFTQDQFZJWET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(7-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)C)F)OC DSAFTQDQFZJWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYMDOIMPBVFQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC YGYMDOIMPBVFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXTUSUBGYNHKE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)OC IRXTUSUBGYNHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXOHRGBQCPQIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)-1-[5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC VUXOHRGBQCPQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUASEMRIDRIBCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)-1-[5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OC WUASEMRIDRIBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIZYHJWNAEXAF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F)C1=C(C=C(C=C1)F)OC QFIZYHJWNAEXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOBSTUGNPMSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-chloro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)Cl)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)OC DIOBSTUGNPMSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGGNOJOAKIIN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-fluoro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)OC LRPGGNOJOAKIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYHJUTYTYKPDA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(6,7-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)F)C1=C(C=C(C=C1)F)OC AQYHJUTYTYKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXRSWVJBGQFGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)C1=C(C=C(C=C1)F)OC DZXRSWVJBGQFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYBOCYMWFLNAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-fluoro-6-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC XDYBOCYMWFLNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAYHTKQJCDHLO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)F)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC SAAYHTKQJCDHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHPOOXTEIMCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC AXHPOOXTEIMCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGTVDVXICNPSD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC HEGTVDVXICNPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYNHHMALYJBBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)OC KDYNHHMALYJBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUNXABTPXUOCH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(7-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)C)F)C1=C(C=C(C=C1)F)OC JMUNXABTPXUOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- YCVSNMPGFSFANR-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC=C2 YCVSNMPGFSFANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOVTJRDGFRPRI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C=CN2 YZOVTJRDGFRPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHXAAULCXHFQO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1F SEHXAAULCXHFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 6-methylindole Natural products CC1=CC=C2C=CNC2=C1 ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150083464 CP gene Proteins 0.000 description 1
- 101100074836 Caenorhabditis elegans lin-22 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000426499 Chilo Species 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- 244000308605 Irvingia smithii Species 0.000 description 1
- 235000002222 Irvingia smithii Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxycyclohexyl)-6-phenylhexanamide Chemical compound OC1CCC(CC1)NC(CCCCCC1=CC=CC=C1)=O SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750027 Nestor notabilis Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000697033 Ostracion meleagris Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 241000935372 Tisias Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N diethylaluminum Chemical compound CC[Al]CC CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується моно- або дизаміщених індольних сполук, способів попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге, із застосуванням указаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, таких композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід також стосується способів одержання даних сполук.
Description
Даний винахід стосується моно- або дизаміщених індольних сполук, способів попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге, із застосуванням указаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, таких композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід також стосується способів одержання даних сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Флавівіруси, які переносяться москітами або кліщами, спричиняють інфекції у людини, що становлять загрозу життю, такі як енцефаліт і геморагічна гарячка. Відомо чотири різних, але тісно пов'язаних серотипи флавівірусу, що спричиняє денге, так звані ОЕММ-1, -2, -3 та -4. Денге є ендемічним захворюванням для більшості тропічних і субтропічних регіонів усього світу, переважно у міських і напівміських областях. Згідно зі Всесвітньою організацією охорони здоров'я (МУНО) 2,5 мільярда людей, з яких 1 мільярд дітей, наражаються на ризик інфікування
РЕММ (МУНО, 2002). За оцінками, щорічно у всьому світі відбувається від 50 до 100 мільйонів випадків гарячки денге (ОР, півмільйона випадків захворювання денге в тяжкій формі (тобто геморагічної гарячки денге ОНР) і шоку під час геморагічної гарячки денге (О551І) і більш ніж 20000 смертей. ОНЕ є основною причиною госпіталізації та смерті серед дітей в ендемічних регіонах. Загалом вірус денге є найбілош поширеною причиною арбовірусного захворювання.
Через нещодавні великі спалахи у країнах, розташованих у Латинській Америці, Південно-
Східній Азії і західній частині Тихого океану (у тому числі в Бразилії, Пуерто-Рико, Венесуелі,
Камбоджі, Індонезії, В'єтнамі, Таїланді), кількість випадків денге значно збільшилася за останні роки. Не лише число випадків денге збільшується по мірі поширення захворювання в нових областях, спалахи мають тенденцію ставати більш важкими.
Для попередження та/або контролю захворювання, асоційованого з вірусною інфекцією, що спричиняється вірусом денге, на сьогодні єдиними доступними способами є стратегії, спрямовані на знищення москітів, для контролю чисельності переносника інфекції. Хоча і має
Зо місце наявний прогрес у розробці вакцин проти денге, існує багато труднощів. Вони включають існування явища, що називається залежним від антитіла посиленням (АОЕ). Одужання після інфекції, спричиненої одним серотипом, забезпечує довічний імунітет проти даного серотипу, однак надає тільки частковий і тимчасовий захист проти наступної інфекції, спричиненої одним із трьох інших серотипів. Після інфікування іншим серотипом попередньо наявні гетерологічні антитіла формують комплекси із серотипом вірусу денге, що знову інфікує, але не нейтралізують патоген. При цьому передбачається, що полегшується входження вірусу в клітини, що призводить до неконтрольованої реплікації вірусу та підвищення піку титрів вірусів.
Як під час первинної, так і під час вторинної інфекції підвищені титри вірусу асоційовані із захворюванням денге в більш тяжкій формі. Однією з причин того, що діти більш схильні до захворювання денге в тяжкій формі, ніж дорослі, може бути факт того, що материнські антитіла можуть легко передаватися немовлятам під час грудного годування.
У регіонах із двома або більше серотипами, які циркулюють одночасно, що також називаються надендемічними зонами, ризик захворювання денге в серйозній формі значно вищий через підвищений ризик перенесення вторинної, більш тяжкої інфекції. До того ж в умовах підвищеної ендемічності ймовірність появи більш вірулентних штамів є підвищеною, що так само підвищує ймовірність геморагічної гарячки денге (ОНЕ) або шоку під час геморагічної гарячки денге.
Москіти, які переносять вірус денге, у тому числі Аєдез аєдурії і Аєдез аіІрорісіив (тигровий комар), рухаються на північ земної кулі. Згідно з центрами контролю і профілактики захворювань (СОС) Сполучених Штатів (США) обидва види москітів на сьогодні є поширеними в південному Техасі. Поширення на північ москітів, які переносять вірус денге, не обмежується територією США, а спостерігається також і в Європі.
Незважаючи на великі зусилля протягом останніх З десятиліть, на сьогодні не існує вакцини, здатної захистити людей від вірусного захворювання денге. Основною проблемою є розробка вакцини, яка б надавала захист від усіх чотирьох серотипів (квадривалентної вакцини) однаковою мірою. До того ж на сьогодні відсутні спеціальні противірусні лікарські засоби для лікування або попередження вірусної інфекції, що являє собою гарячку денге. Очевидно, що все ще існує велика нереалізована потреба медицини в терапевтичних засобах для попередження або лікування вірусних інфекцій у тварин, більш конкретно у людей, а особливо вірусних бо інфекцій, спричинених флавівірусами, більш конкретно вірусом денге. Надзвичайно необхідними є сполуки з доброю противірусною активністю, які не мають побічних ефектів або мають низькі ступені прояву побічних ефектів, із широким спектром активності проти багатьох серотипів вірусу денге, низькою токсичністю та/або добрими фармакокінетичними або фармакодинамічними властивостями.
На сьогодні даний винахід передбачає сполуки, похідні моно- або дизаміщених індолів, які проявляють високу ефективну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів вірусу денге. Також сполуки згідно з даним винаходом мають добрий фармакокінетичний профіль, і несподівано дані конкретні сполуки проявляють поліпшену хіральну стійкість.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід заснований на несподіваному відкритті того, що щонайменше одна з вищезгаданих проблем може бути розв'язана за допомогою наявних сполук за даним винаходом
Даний винахід передбачає сполуки, які, як було показано, мають високу противірусну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів, відомих на сьогодні. До того ж у даному винаході продемонстровано, що дані сполуки ефективно інгібують проліферацію вірусу денге (ОЕММ).
Таким чином, дані сполуки являють собою придатний клас високоактивних сполук, які можна застосовувати в лікуванні та/"або попередженні вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людей, більш конкретно для лікування та/або попередження інфекцій, спричинених вірусами денге.
До того ж даний винахід стосується застосування таких сполук як лікарських препаратів і їх застосування для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або попередження вірусних інфекцій, які, зокрема, спричиняються вірусами, що належать до родини вірусів денге, у тварин або ссавців, більш конкретно в людей. Даний винахід також стосується способів одержання всіх таких сполук і фармацевтичних композицій, що включають їх в ефективній кількості.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження вірусних інфекцій, що спричиняють денге, у людей, за допомогою введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості однієї або декількох таких сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими лікарським препаратами, наприклад з іншим противірусним засобом або вакциною проти вірусу денге або обома, пацієнту, який
Зо потребує цього.
Одним аспектом даного винаходу є забезпечення сполук формули (І),
Е я С
Зх осн» к М
ОО
// г; М Їй
В (в)
З
(), її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, що містять моно- або дизаміщену індольну групу; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де
А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСН», і Ез являє собою Н,
Ві являє собою Н, Е»2 являє собою СІ або ЕК, і Ез являє собою СН,
Ві являє собою СН», В2 являє собою ОСН», Е або Н, і Е3-Н,
Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або РЕ, і Ез являє собою Н,
Ві являє собою СН», В»: являє собою Н, і Ез являє собою Е,
Ві являє собою Е, Е2 являє собою Н, і Ез являє собою СНЗз,
А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н або СІ,
Ві являє собою Н, Е2 являє собою БЕ, і Ез являє собою Е,
Ві являє собою СЕз або ОСЕ», В: являє собою Н, і Ез являє собою Н,
Ві являє собою СІ, 2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н.
Зокрема, сполуки за даним винаходом або їхня стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф вибрані з групи:
Е Е
МеО фі ОМе Мео ФВ ОМе
М М
Н Н
Х -8- -
Е в М оо й о"
Н Е Н
Е Е
Мео г ОМе МеОо ФВ ОМе на а
М М н Н
З 28- х -- сі СЯ М оо М 07 їв сі М
Е Е
Мео ФВ ОМе МеОо ФВ ОМе
У іа Ф
М М
Н Н
ВХ 5-7 - вал вали
МеО Н Н
Е
Е Е
Мео Фі ОМе Мео ФВ ОМе
ОЗ іа Фі
М М й ; чо 587 й чо 9-7
Е М ше; М оту
Н Н
Е Е мМмео Фі ОМе Мео Фі, ОМе о о
М М
Е х Н в- Х Н - ох са
М о МеО М оо
Н е Н
Е Е
Мео Фі ОМе МеОо Фі ОМе іа щу
Е М М
Су ну ох и
МмеО і о МеО М о
СІ
Е Е
Мео Фі ОМе МеОо Фі ОМе у іа Фі
М М
Н щ Н - ой й
Е М (Ф) Е М (9)
Н Н
Е
Е Е
МеО ФВ ОМе мео ФВ ОМе у іа Фі
М М
СІ ох о
М о МеО їх о
Е Е
Мео г ОМе Мео Фі, ОМе в) |)
Езс М ЕзСО М
М о М ще що Н
Іншим аспектом даного винаходу є застосування сполуки, представленої наступною структурною формулою (1):
Е
З Осн» г М
ОД
//
М
Ре Н Й в. (Ф)
З
З (І, її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, що містять моно- або дизаміщену індольну групу; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де
А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСН», і Ез являє собою Н,
Ві являє собою Н, Е»2 являє собою СІ або ЕК, і Ез являє собою СН,
Ві являє собою СН», В2 являє собою ОСН», Е або Н, і Е3-Н,
Ві являє собою Н, Е» являє собою Сі або РЕ, і Ез являє собою Н,
Ві являє собою СН», В»: являє собою Н, і Ез являє собою Е,
Ві являє собою Е, Е2 являє собою Н, і Ез являє собою СНЗз,
А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н або СІ,
Ві являє собою Н, Е2 являє собою БЕ, і Ез являє собою Е,
Ві являє собою СЕз або ОСЕ», В: являє собою Н, і Ез являє собою Н,
Ві являє собою СІ, 2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н, для інгібування реплікації вірусу(вірусів) денге у біологічному зразку або у пацієнта.
Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їхні солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислот утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі.
Сполуки за даним винаходом також можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" використовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом та одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.
Термін "поліморф" стосується здатності сполуки за даним винаходом існувати в більш ніж одній формі або кристалічній структурі.
Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок за допомогою таких способів, як осадження, кристалізація, ліофільне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Як правило, їх будуть вводити у вигляді складу з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" використовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук)у за даним винаходом. Вибір наповнювача значною мірою залежить від таких факторів, як конкретний спосіб уведення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та природа лікарської форми.
Сполуки за даним винаходом або будь-яка їхня підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для введення. Як придатні композиції можуть бути згадані всі композиції, які зазвичай застосовуються для лікарських засобів, що вводяться системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, необхідного для введення. Дані фармацевтичні композиції переважні в одиничній лікарській формі, придатній, наприклад, для перорального або ректального введення. Наприклад, під час одержання композицій у пероральній лікарській формі може застосовуватися будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настоянки, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язуючі речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх уведення таблетки і капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у випадку яких безумовно використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати в твердій формі, які можуть бути перетворені безпосередньо перед застосуванням на рідкі форми.
Особливо переважним є складання згаданих вище фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, застосовувана в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту спільно з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні або покриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їхні окремі множини.
Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість з урахуванням результатів тестів, наведених далі в даному документі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали протягом дня.
Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад,
таких, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки формули (І), конкретного стану, який піддають лікуванню, важкості стану, який піддають лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. До того ж очевидно, що ефективна кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, який призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, указані вище діапазони ефективної кількості Є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тією чи іншою мірою обсягу або застосування даного винаходу.
Мається на увазі, що дане розкриття також включає в себе будь-які ізотопи атомів, що наявні в сполуках за даним винаходом. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
Дані сполуки, що застосовуються в даному винаході, можуть також існувати в їхній стереохімічно ізомерній формі, охоплюючи всі можливі сполуки, складені з тих самих атомів, які зв'язані за допомогою такої ж послідовності зв'язків, однак мають різні просторові структури, які не є взаємозамінними. Якщо не згадано або не вказано інше, хімічне позначення сполук охоплює суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати вказані сполуки.
Указана суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери з основною молекулярною структурою вказаної сполуки. Усі стереохімічно ізомерні форми сполук, застосовувані в даному винаході або в чистому вигляді, або в суміші одна з одною, передбачені для включення в обсяг даного винаходу, у тому числі будь-які рацемічні суміші або рацемати.
Чисті стереоіїзомерні форми вказаних у даному документі сполук і проміжних продуктів визначаються як ізомери, що не містять, по суті, інших енантіомерних або діастереомерних форм тієї ж самої основної молекулярної структури вказаних сполук або проміжних продуктів.
Зокрема, вираз "стереоїзомерно чистий" стосується сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоїзомерним надлишком, що становить щонайменше від 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру та максимум 10 95 інших можливих ізомерів) до стереоізомерного
Зо надлишку в 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру та відсутність іншого), більш конкретно сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 90 95 до 100 95, ще більш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 94 95 до 100 95, і найбільш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 97 95 до 100 95.
Вирази "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" потрібно розуміти подібним чином, але в такому разі щодо відповідно енантіомерного надлишку та діастереомерного надлишку суміші, що становить інтерес.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук, що застосовують згідно з даним винаходом, можна одержати під час застосовування процедур, відомих із рівня техніки.
Наприклад, енантіомери можна відокремлювати один від одного шляхом селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їхніми прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфорсульфонова кислота. Як альтернатива, енантіомери можна відокремлювати за допомогою хроматографічних методик із застосуванням хіральних нерухомих фаз. Указані стереохімічно чисті ізомерні форми також можна одержувати з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо потрібний певний стереоізомер, то вказана сполука буде синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Загальні підходи синтезу
Синтез сполук загальної формули І можна здійснювати, як викладено на схемі 1. 2-(4-Фтор- 2-метоксифеніл)уоцтова кислота (І) може бути перетворена на відповідний 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлорид (І) з використанням реактиву для хлорування, такого як, наприклад, тіонілхлорид. Реакцію Фріделя-Крафтса за участі ацетилхлориду І із заміщеним індолом загальної формули ІМ можна здійснювати із застосуванням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, такого як, наприклад, ЕАЇСІ або Тісії, у придатному розчиннику, наприклад такому як СНоСі» або 1,2-дихлоретан, і за придатних умов реакції, які, як правило (але не виключно), включають охолодження, для одержання З-ацилованого індолу загальної формули
М. Введення анілінового фрагмента в альфа-положення щодо карбонільного фрагмента сполуки загальної формули М можна здійснювати за допомогою послідовності реакцій, яка 60 включає, наприклад, бромування М реактивом, таким як, наприклад, трибромід (с;
фенілтриметиламонію, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ТНЕ, з одержанням сполук загальної формули МІ і наступне приведення в реакцію сполук загальної формули МІ 3- метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (МІЇ) у придатному розчиннику, наприклад такому як СНЗСМ, і зазвичай із застосуванням основи, такої як, наприклад, ТЕА або ОІРЕА, з одержанням сполук загальної формули І у вигляді рацемічних сумішей. Хіральне розділення сполук загальної формули І можна здійснювати за допомогою, наприклад, хіральної хроматографії з одержанням енантіомерів А і В загальної формули І.
Е ї що й ні а Е ; Е ве - з ходе Ярий ву ІК ЩІ зр .
НД М пнаннснй К З птн ОТ У пис и де ай ке ит чн А Я де ія І в ще К
В я в У ї 7 І ри Ї ДТ до Ж и з ге х вн ння Сея Гу де воло ше пе ми: о І Кретннй, Кк в в -е "Е й В С
На м як і
Хіральне соліленяя
Бизитімера Ка ПВ
Мені
У деяких випадках синтез проміжної сполуки загальної формули М за методом синтезу
Фріделя-Крафтса залежить від наявності захисної групи (РО) в індолі-М на стадії реакції
Фріделя-Крафтса, як вказано на схемі 2. З цією метою заміщений індол загальної формули ІМ може бути спочатку перетворений на М-захищену проміжну сполуку загальної формули МІ, наприклад таку як М-тозиловану проміжну сполуку загальної формули МІ (РО-Т5) із застосуванням реактиву, наприклад такого як тозилхлорид, у присутності основи, наприклад такої як гідрид натрію. Реакцію Фріделя-Крафтса заміщеного індолу загальної формули ІМ з хлоридом кислоти ІЇЇ можна здійснювати із застосуванням реактиву, що являє собою кислоту
Льюїса, наприклад такого як ЕСАЇСІ або ТісСії у придатному розчиннику, наприклад такому як
СНесСі2 або 1,2-дихлоретан, і за придатних умов реакції, які, як правило (але не виключно), включають охолодження, з одержанням 3З-ацильованого М-захищеного індолу загальної формули ІХ. Видалення захисної групи РО індолу-М проміжної сполуки загальної формули ІХ може здійснюватися за допомогою реактиву, наприклад такого як ГІОН (для РО-Т5), у суміші розчинників, наприклад такої як ТНЕ/вода, і за прийнятної температури реакції, з одержанням 3- ацильованого індолу загальної формули М.
Е Й нини ча
Ні т й г уже Я швї
ЕТ и В шк я
В КУ во Б р Ж
ЕЕ з Ж БІ
Схемах
Приклади
Способи І С/М5
Вимірювання під час застосування високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) здійснювали за допомогою насоса для ЇС, детектора на діодній матриці (БАС) або УФф- детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за значеннями їхнього експериментального часу утримування (Кі) та за іонами. Якщо в таблиці даних не вказано інше, то вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонованій молекулі) та/або ІМ-НІ (депротонованій молекулі). У випадку якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, указують тип аддукту (тобто |МАМНАГ, (ІМАНСООГТ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ) описане значення є таким значенням, яке одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.
Далі в даному документі "БОЮ" означає одиничний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності.
Коди способів | СМ5 (потік виражений в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах)
Код Потік Час споро-| Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт --- | аналізу бу Т колонки) (хв.)
УМаїегв: |Маїегв: А: 10 мМ . о о (бод одийує ВЕНСІВ | СНІСООМН» в 9596 Від то їй є лмуван ща мл
ОРІ С29- |(1,7 мкм, НгО--5 96 СНІСМ В: пі отягоМ 0 7 хв ББеС
РАБ/ЗОО 2,1х50 мм) | СНУСМ Р і ХВ.
М . |Маївгв: , . о о аїегв: нев ТЗ 1 в 10 ММ Від100 96 А до 5 о А за|д 7 мл/ хв
Іс-Вв Асашийу? МКМ "| СНзСООМН. у 95 9 |2,10 хв., до 0 95 А за ПИ 35
ОРІ С9 - 2 1х1 00 НгО--5 95 СНІСМ В: |0,90 хв., до 5 95 А за 0,5 БВеС ' рдр/зор мм) СсніСМ ХВ.
Муаегв: 84,2 95 А протягом 0,49 дсдийує У/аегв: хв до 10,5 95 А за 2,18 о 343 мп/
ОРІ Се - ВЕНСТІ8 (А:95 957 ММ хв., утримування ' ХВ
І 0-6 рАр- (1,7 мкм, СНЗСООМНУ/5 96 протягом 1,94 хв. назад. 6,2
Омайго 2,1х100 СНЗСМ, В: СНОМ (|до 84,2 95 А за 0,73 хв., 402с
Містом ММ) утримування протягом 0,73 хв. х-Віїдде
Ріопехе: |С18 (3,5 , Від 50 95 А протягом
Обітає мкм, СНСбОМнІв Но з 9-20 хв. до 10 95 А за 30009 - 3,0х100 З «В Н З 5,8 хв, утримування 1,0 мл/ хв.
Ї6-0 ГрАЮб- мм) із То попомон р протягом 4,8 хв., назад тт 14
ВгисКе!? |захисною за допомогою. до 50 95 А за 0,20 хв., Зо . розчину аміаку В:
Еваціге колонкою СсНУСМ утримування протягом 6000 (3,5 мкм, 3,00 хв. 3,0х20 мм) іопехе- ств А: 10 ММ Від во до А протягом
Ота? МКМ СНСООМНнаА "20 хв., до 40 75 А за ' : 6,8 хв., до 10 95 А за 1 30009 - 3,0х100 у НО із ' ' 1,0 мл/ хв.
ІЇС-Е ГТОАЮ- мм) із регулюванням до хв., угримування тя 14
ВгисКег? |захисною |значення рН 10 за протягом 2,8 хв., назад Зоо
Еваці до 80 95 А за 0,20 хв., заціге колонкою |допомогою розчину (61000) (3,5 мкм, аміаку В: СНЗСМ фу протягом )00 хв. 3,0х20 мм)
Уаїегв:
Пе Маївтв: Від 50 96 А до 10 96 А за вл хв іб-Е рдАб- ньЗ сС18 А: 0,1 95 мурашина | 3,5 хв. ВН 5
Асаціує (1,8 мкм, кислота В: СНіСМ |утримування протягом о сану" 12 1х50 мм) 1,5 хв 407
Це) ' ' І детектор
Способи ЗЕС-М5
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи хроматографії з надкритичною рухомою фазою, укомплектованою насосом для двокомпонентних сумішей для доставки діоксиду вуглецю (СО2) і модифікатором, автоматичним дозатором, термостатом для колонок, детектором на діодній матриці, обладнаним проточною кюветою для роботи під високим тиском, що витримує значення до 400 бар. За умови оснащення мас-спектрометром (М5) потік із колонки спрямовували до (М5). У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Аналітичні способи 5ЕС-М5 (швидкість потоку, виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; протитиск (ВРЕ) в барах).
Потік Час аналізу
Код способу Колонка Рухома фаза Градієнт тт тт
Т колонки ВРА
Колонка Оаїсеї СО» В: ЗО 95 В, з З 7
ЗЕС-А СпігаІрак? ІС (5 Мен І утримуванням тяттння тяттння мкм, 150х4,6 мм) 7 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї! оо» 40 95 В, з З 7
ЗЕС-В СпігаІракф ІС (5 нщ с/ | утримуванням тт тт мкм, 150х4,6 мм) и 617 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7
ЗЕО-б СпігаІсеє? О0Б-Н (5 в: МеОн утримуванням тяттяння пятяяння мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7
ЗЕС-р Спігаіраке АБ-Н (5 в: КОН утримуванням пятяння пяти мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7
ЗЕС-Е СпігаІраке ІС (5 в: Мен утримуванням пятяння пяти мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї! оо» 40 95 В, з З 7
ЗЕС-Е Спігаїраке АОС (5 |. с/ | утримуванням тт тт
МКМ, 150 х 4,6 мм) и 617 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї дсО ЗО 9о В, з З 7 зЕо-а Спігаіраке ІА (5 в: Мен утримуванням пятяння пяти мкм, 250х4,6 мм) І 7 хв. 35 100
Колонка Оаїсеї! в: Со» 2595 В, з З 7
ЗЕС-Н Спігаірак? АБ-Н (5 |У су | утримуванням тяттння тяттння мкм, 150х4,6 мм) и 617 хв. ЗБ 100
А: СО» 2595 В з
Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5
ЗЕС-Ї Спігаїракт? АБЗ (3 | 0,2 95 1 хв З о тя тя мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» Й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.
А: СО о о
Колонка Оаісе! В: ЕН за мя В 2,5 95
ЗЕС-у Спігаїрак? А5З (3 | 0,2 96 им ванням тятяня тятяння мкм, 150х4,6 мм) | ІР/МН» пр 40 110 -3 95 НгО ' І 40 95 В, з
А: СО» й
Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5
ЗЕС-К Спігаїрак? АОЗ (3 | 0,2 95 1 хв з о тя тятяння мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.
А: СО» 35 95 В, з
Колонка Оаісев! |В: МЕОН утримуванням 6 2,5 9,5
ЗЕС-І. Спігаїрак? АОЗ (3 | 0,2 95 1 хв з о тя тятяння мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.
А: СО» 35 95 В, з
Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5 5ЕС-М Спігаїраке 003 (3 | 0,2 95 й мВ ма птн птн мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.
А: СО» 45 90 В, з
Колонка Оаісе! |В: ЕЮН во о зе б ав 9,5 5ЕС-М Спігаїраке ДОЗ (3. | 40,2 95 їх до зу 2 за сш шен мкм, 150х4,6 мм) | ІРгМН» хв. З 40 110 утримуванням -3 96 ше) 25 о ХВ.
А: СО» З5 90 В, з
Колонка Оаісе! |В: ЕЮН во о зе б ав 9,5 5ЕС-О Спігаїраке ДОЗ (3. | 40,2 95 тв о за сш шен мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 3 95 НО утримуванням 2,5 хв.
Точки плавлення
Значення являють собою або максимальні значення, або діапазони температур плавлення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. расв23е (позначений як ОС)
Для ряду сполук точки плавлення визначали за допомогою 05С823е (МеШег-ТоїІедо). Точки плавлення вимірювали з градієнтом температури 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С.
Кути обертання площини поляризації світла
Кути обертання площини поляризації світла вимірювали на поляриметрі РегКкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою та вказували наступним чином: (а) (Х, с г/100 мл, розчинник, ТС).
ІА" -(100сОЛЇ х с): де І означає товщину шару в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка за температури Т (С) та довжини хвилі А (у нм). Якщо застосовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість цього можна застосовувати символ 0.
Завжди необхідно наводити знак напрямку обертання (5 або -). У випадку застосування даного рівняння концентрацію та розчинник завжди наводять у круглих дужках після значення кута обертання. Кут обертання вказують у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважають, що вона виражається у г/100 мл).
Приклад 1. Синтез 1-(6б-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 1) і хіральне розділення на енантіомери ТА і 18.
Е Е а Ше чо да духо У с бою ит Я У гак в аа за в и я ав о до кт їв др тй віавк я ТЯНЕ, шл. З тод. і Аа її СН, ОК, З кажи т дя. їв че м К о ї - Ж нм об б. в Жіркеча де радяікеняя ооо ра бю пок кчеттчсв Ерздтівюери йя та 8 ск ШИ реєх по ШИ ШЙ пневоис з яв
Синтез проміжної сполуки 1а 2-(4-Фтор-2-метоксифеніл)оцтову кислоту |(СА5 886498-61-9) (28,9 г, 157 ммоль) додавали невеликими порціями у тіонілхлорид (150 мл) і одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник концентрували за зниженого тиску і випарювали спільно з толуолом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (31,8 г) у вигляді маслянистого залишку, який застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 16
Розчин б-фтор-1Н-індолу |(САЗ 399-51-9) (14,2 г, 105 ммоль) у СНеСіг (400 мл) охолоджували до 0"С в атмосфері М2. Додавали 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (160 мл, 160 ммоль) протягом періоду 10 хв. у перемішуваний розчин і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 40 хв. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-
метоксифеніл)ацетилхлориду Та (31,8 г, 157 ммоль) у СНеСі» (300 мл) протягом періоду 2,5 год., підтримуючи внутрішню температуру реакційної суміші нижче 5 "С. Температуру перемішуваної реакційної суміші підтримували при 0 "С протягом 3,5 год. Льодяну баню видаляли, і після перемішування за кімнатної температури протягом 2,5 год. реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С, і реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію ІСАБ 6100-16-9| (59,6 г, 210 ммоль) у воді (70 мл), підтримуючи внутрішню температуру суміші нижче 10 "С. Після перемішування протягом додаткових 30 хв. при 0 "С льодяну баню видаляли та одержану в результаті суміш розводили
ТНЕ (1 л). Додавали Ма»5Ої (150 г) і після перемішування протягом ночі суміш відфільтровували через ОРісаШе?. Осад на фільтрі двічі промивали ТНЕ (2х1 л). Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску до залишкового об'єму приблизно 50 мл. Білий осад відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 1-(6б-фтор-1Н-індол-3- іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 15 (22,3 г) у вигляді білого порошку.
Синтез сполуки 1 і хіральне розділення енантіомерів ТЛ і 18
Перемішуваний розчин 1-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 16 (11,0 г, 36,3 ммоль) у ТНЕ (300 мл) охолоджували до 0"С в атмосфері М». Розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (14,3 г, 38,2 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях протягом періоду 45 хв. Одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. і випарювали за зниженого тиску до білого залишку. Цей залишок, що містить неочищений 2-бром-1-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанон 1с, розчиняли в ацетонітрилі (300 мл). Після додавання 3-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну |(СА5 62606-02-4| (14,8 г, 73 ммоль) та діїзопропілетиламіну (13 мл, 75 ммоль) суміш перемішували при 50 "С протягом двох днів - до повного перетворення на сполуку 1. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, залишок змішували з водою (500 мл) і продукт екстрагували за допомогою 2-метил-ТНЕ (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5 н. НСІ (800 мл), насиченим водним розчином Мансоз (200 мл) і сольовим розчином (200 мл), висушували над
Маз5зох», відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ЕЮАсС (50 мл). Тверді речовини відфільтровували та висушували під вакуумом при 50" з одержанням 1-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-
Зо (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 1, 9,9 г) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 1 (9,67 г) здійснювали за допомогою хіральної хроматографії із використанням нормальної фази (нерухома фаза): А5 20 мкм (1 кг), рухома фаза: 10095 МеонН). Фракції, що містили продукт, які містили перший енантіомер, що елююється, об'єднували та випарювали за зниженого тиску (водяна баня, 38 С) до залишкового об'єму 30 мл. Одержану в результаті суспензію відфільтровували та тверді речовини промивали невеликими фракціями МеонН та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 1А (2,9 г) у вигляді білої твердої речовини. Об'єднані фракції, що містили продукт, які містили другий продукт, що елююється, випарювали за зниженого тиску (водяна баня, 37 "С) до залишкового об'єму 90 мл. Тверді речовини відфільтровували, промивали невеликими фракціями Меон та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 18 (3,15 г).
Сполука 1
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,62 (т, 2Н) 6,74 (Ю, У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,46 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,35, 2,50 Гу, 1Н) 7,02-7,11 (т, 2Н) 7,28 (ай, 9-9,62, 2,38 Гц, 1Н) 7,37 (ад, 9У-8,61, 6,83 Гу, 1Н) 8,15 (аа, 2-8,76, 5,59 Гц, 1Н) 8,44 (5, 1Н) 12,09 (бБг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В 1,08 хв., МН" 501
Енантіомер ТА
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,78 Гц, 1Н) 6,58-6,59 (т, 1Н) 6,59-6,60 (т, 1Н) 6,73 (14, 9У-8,44, 2,49 Гц, 1Н) 6,92 (ЇЇ, 9У-1,61 Гу, 1Н) 6,96 (аа, у11,30, 2,49 Гц, 1Н) 7,04 (а, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,06 (ада, У-9,68, 8,80, 2,35 Гу, 1Н) 7,27 (аа, 9-9,61, 2,27 Гу, 1Н) 7,37 (да, У-8,66, 6,90 Гц, 1Н) 8,15 (да, У-8,80, 5,58 Гц, 1Н) 8,43 (5, 1Н) 12,09 (бг. 5., 1Нн)
І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В 1,08 хв., МН" 501
ІФого: я131,7" (с 0,468, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб ЗЕС-К): В: 2,22 хв., МН" 501, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 241 С
Енантіомер 18
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,77 Гц, 1Н) (510) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ю, У-8,48, 2,46 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,83 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,36, 2,49 Гу,
1Н) 7,01-7,12 (т, 2Н) 7,27 (да, 2-9,62, 2,38 Гу, 1Н) 7,36 (ай, 9У-8,62, 6,85 Гу, 1Н) 8,15 (аа, 2-8,77, 5,59 Гц, 1Н) 8,44 (5, 1Н) 12,07 (бБг. 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,07 хв., МН" 501
ІФого: -127,77 (с 0,535, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-К): В; 3,68 хв., МН" 501, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 2497
Приклад 2. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 2) і хіральне розділення на енантіомери 2А і 28.
Шон ть я вчу ми дк ри Я Ву й в
ШК деснюі ни ї В У ля КГ зуль
І ІЙ КЕ. ЕАКУ ву ТНК, жк З ща а ак
ЕН Н З
. СЯ Ск біюв» ! з . ге з що Е з ять
Е й тв- ЩО а -х Ох Ба Хіратвох уеванвеннв шо Мо - -щ- й в. й пллллкллкгттттттсттсеюк Жекискомеуя жа ти Я й Її щу з, " а
ЕВ: ЗУ ко я 2 Ко.
СН увхротинй хоахидчичнх З по
Синтез проміжної сполуки 2а
Перемішуваний розчин б-фтор-7-метил-1Н-індолу |(САБ 57817-10-4) (5,41 г, 36,2 ммоль) у
СНосСі» (100 мл) охолоджували на льоду в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (54,4 мл, 54,4 ммоль). За 15 хв. при 0 "С додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (11,0 г, 54,4 ммоль, для синтезу: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Льодяну баню видаляли та одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш повільно вливали в охолоджений (0 С) насичений водний розчин
Мансоз. Суміш відфільтровували через Оісаїне? і осад на фільтрі промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати екстрагували за допомогою ЕІОАс, висушували на Мо5оО» і випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНеСіг і тверді речовини відфільтровували з одержанням 2-(4- фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)уетанону 2а (7,47 г) у вигляді білого порошку.
Синтез проміжної сполуки 25
Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-3-іл)уетанону 2а (7,43 г, 23,56 ммоль) у ТНЕ (100 мл) охолоджували при 0 "С в атмосфері М2. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-11 (8,96 г, 23,8 ммоль) у ТНЕ (100 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Суспензію відфільтровували для видалення твердих речовин і фільтрат
Зо випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНоСі», тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З-іл)етанону 25 (8,95 г).
Синтез сполуки 2 і хіральне розділення енантіомерів 2А і 28 2-Бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З-іл)етанон 25 (3,07 г, 7,8 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін ІСАБ 62606-02-4| (1,63 г, 8,11 ммоль) та діізопропілетиламін (1,35 мл, 7,83 ммоль) змішували в СНзСМ (100 мл) та суміш нагрівали із застосуванням зворотного холодильника протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник випарювали за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (340 г), рухома фаза: гептан/г(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння невеликої аліквоти маслянистого залишку шляхом розтирання з СНеСі». Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали СНесі» і висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1 Н- індол-З3-іл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 2, 250 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 2 (787 мг) здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? біасе! 0) 30х250 мм, рухома фаза: СО», МеонН з 0,2 до ІРІИМН») і фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали за зниженого тиску.
Перший продукт, що елююється, додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (10 г), рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Випарювання фракцій, що містили продукт, та ліофілізація маслянистого залишку з суміші СНЗСМ та води забезпечували одержання енантіомеру 2А (91 мг) у вигляді аморфного порошку. Другий енантіомер, що елююється, додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (10 г), рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Випарювання фракцій, що містили продукт, та ліофілізація маслянистого залишку з суміші СНІСМ та води забезпечували одержання енантіомеру 2В (141 мг) у вигляді аморфного порошку.
Сполука 2
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,38 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,25 (а, 15. уе7,69 Гу, 1Н) 6,59 (а, 9-10,28 Гц, 2Н) 6,73 (І, 9-8,32 Гу, 1Н) 6,88-7,10 (т, 4Н) 7,36 (ї, 9-7,68 Гц, 1Н) 7,97 (да, 9-8,00, 6,07 Гу, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,23 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,11 хв., МН" 515
Енантіомер 2А "Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дав) б ррт 2,38 (а, 9-1,57 Гц, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,74 Гу, 1Н) 6,56-6,62 (т, 2Н) 6,73 (1д, 9У-8,49, 2,49 Гц, 1Н) 6,90-7,07 (т, 4Н) 7,36 (аа, у4-8,62, 6,83 Гц, 1Н) 7,97 (да, У-8,71, 5,21 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,22 (г. 5., 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515
ІФого: я110,67 (с 0,5, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): В 2,86 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 28 "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 2,38 (й, 9-1,59 Гц, ЗН) 3,09 (5, З Н) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (в,
ЗН) 6,25 (й, 97,73 Гц, 1Н) 6,56-6,59 (т, 1Н) 6,59-6,62 (т, 1Н) 6,73 (14, 9У-8,47, 2,46 Гц, 1Н) 6,87- 7,10 (т, 4Н) 7,36 (ад, 9У-8,60, 6,83 Гу, 1Н) 7,97 (дай, 9У-8,68, 5,23 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,22 (Бг. 5, 1Нн)
Коо) Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,07 хв., МН" 515
ІФого: -104,17 (с 0,538, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): В; 3,38 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Приклад 3. Синтез /1-(б-хлор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- (метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)етанону (сполука 3) і хіральне розділення на енантіомери ЗА і ЗВ. ау чай їи че
М: до ж с Мнкй дк ШИ - ва їй 5 й ве
Я і. шко вчи - сей й й ТНК. кл Згез вит за КЗ в х ть сут мая пн га Морваке рекетькя шана нету, лк сення 0 Кюдкквнерня ХА т КВ
БЕ аж "КЕ В
НЕ ЖК г г
Синтез проміжної сполуки За
Перемішуваний розчин б-хлор-7-метил-1Н-індолу |(СА5 57817-09-1| (3,2 г, 19,3 ммоль) у
СНесі2г (150 мл) у потоці М» охолоджували на охолоджувальній бані лід-Масі. Додавали 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (29 мл, 29 ммоль) протягом періоду 2 хв. і охолоджений розчин перемішували при -10"С протягом 30 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,48 г, 27,1 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСіг» (30 мл) протягом 30 хв., підтримуючи внутрішню температуру нижче -10 "С, і одержану в результаті суміш перемішували протягом додаткових 2 год. при -10 "С. Реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію (СА 6100-16-9) (10,9 г, 38,6 ммоль) у воді (10 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв. У реакційній суміші був наявний білий осад. Осад виділяли шляхом фільтрації, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 1-(б-хлор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону За (4200 мг) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.
Синтез проміжної сполуки ЗБ
Розчин 1-(6б-хлор-7-метил-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону За (2000 мг, 6,03 ммоль) у ТНЕ (120 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері Ме. Розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (2,38 г, 6,33 ммоль) у ТНЕ (35 мл) додавали по краплях і суміш перемішували протягом додаткових 90 хв. за кімнатної температури. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням 2-бром-1-(6б-хлор-7- метил-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 30 (2200 мг) у вигляді сірувато-білого порошку.
Синтез сполуки З і хіральне розділення енантіомерів ЗА і ЗВ 2-Бром-1-(6б-хлор-7-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанон ЗБ (1,29 г, 3,15 ммоль) суспендували в СНзСМ (60 мл). Додавали З-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін |(СА5 62606-02-4І (0,7 г, 3,46 ммоль) і діїзопропілетиламін (1,2 мл, 6,9 ммоль) та перемішувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 4 год., суміш концентрували в вакуумі та залишок розподіляли між
ЕОАс і водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг50О»4, відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Стгтасе Кемеїегіз 330 г, рухома фаза: градієнт
ЕКОАс/гептан від 50/50 до 100/0) і потім за допомогою препаративної НРІ С (стаціонарна фаза:
Оріїзрпеге С18 О0В - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, СНЗСМ) з одержанням / 1-(б-хлор-7-метил-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)аміно)етанону (сполука 3, 725 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки З (635 мг) здійснювали шляхом хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: А5 5 мкм, рухома фаза: 100 96
Меон, ізократичне елюювання. Довжина хвилі детектування 308 нм, швидкість потоку 1 мл/хв.).
Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали з одержанням енантіомеру ЗА (223 мг) як першого продукту, що елююється, та енантіомеру ЗВ (247 мг) як другого продукту, що елююється. Обидва енантіомери ЗА і ЗВ одержували у вигляді аморфних порошків.
Сполука З
Зо ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б ррт 2,49 (5, ЗН) 2,94 (5, ЗН) 3,77 (5, З Н) 4,12 (в, ЗН) 6,03 (а, 9-6,31 Гу, 1Н) 6,18 (й, 9-6,27 Гц, 1Н) 6,42 (І, 9-2,20 Гу, 1Н) 6,57 (й, У-8,36, 2,42 Гц, 1Н) 6,64 (ай, 9У-10,56, 2,42 Гц, 1н) 6,70 (аа, 952,21, 1,51 Гц, 1Н) 6,84 (І, 9-1,76 Гу, 1Н) 7,24-7,30 (т, 1Н) 7,28 (й, 9У-8,58 Гц, 1Н) 8,15 (а, 9-8,61 Гу, 1Н) 8,17 (й, 9У-3,07 Гц, 1Н) 8,70 (Бг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І С-В): Ве2,16 хв., МН" 531
Енантіомер ЗА
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,50 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, З Н) 4,00 (5, ЗН) 6,26 (а, у7,68 Гц, 1Н) 6,57-6,59 (т, 1Н) 6,60-6,63 (т, 1Н) 6,73 (4, 9У-8,48, 2,50 Гу, 1Н) 6,90-6,93 (т, 1Н) 6,96 (ай, У-11,37, 2,55 Гц, 1Н) 7,02 (а, У-7,71 Гу, 1Н) 7,22 (а, 9-8,53 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,62, 6,82
Гу, 1Н) 7,99 (й, 9У-8,50 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,25 (Бг. 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І. С-А): Ви 1,18 хв., МН" 531 (Фо: 111,12 (с 0,515, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-М): В 2,07 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер ЗВ
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 2,50 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,26 (а, уе7,70 Гц, 1Н) 6,56-6,59 (т, 1Н) 6,60-6,62 (т, 1Н) 6,73 (й, 9У-8,48, 2,51 Гу, 1Н) 6,91-6,93 (т, 1Н) 6,96 (ай, У-11,33, 2,53 Гц, 1Н) 7,02 (а, У-7,72 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-8,54 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,62, 6,82
Гу, 1Н) 7,99 (й, 9У-8,50 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,25 (Бг. 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І. С-А): Ви 1,18 хв., МН" 531
ІФого: -100,77 (с 0,55, ОМЕ)
БО Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-М): Ве 2,45 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.
Приклад 4. Синтез 1-(б-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 4) і хіральне розділення на енантіомери 4А і 48.
кекс зв ке ве М в Ї шк ї а ЕЛІАКИ шен Зрайдо ж ів але !
Ех, НЕК І та. Як що 1, В зво ; ОВ КиО ла «зу с я ел М Па ОЛЕВІ Ве Еклвтнаери З Я понти п і понмтеттттттнтнтчею 0 Бодтнмна А зі В
ЇХ оворкеиа. хожоднтькнк Ії ги ШЕ:
ПЕОМ, зайшх 18 З
Синтез проміжної сполуки 4а
Перемішуваний розчин б-хлор-1Н-індолу |(САЗ 17422-33-21 (2,23 г, 14,7 ммоль) у СНоСі2» (125 мл) у потоці М2 охолоджували до 0 "С із використанням льодяної бані. Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (22,1 мл, 22,1 ммоль) і суміш перемішували протягом хв. при 0 "С. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (4,47 г, 22,1 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл) протягом періоду 50 хв., і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 1 год., і потім перемішували при 107 протягом 1 год. Після повторного охолодження до 0 "С реакційну суміш гасили шляхом 10 повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію (СА 6100-16-91 (8,31 г, 29,4 ммоль) у воді (9 мл) і забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розводили шляхом додавання 2-метил-ТНЕ (150 мл) і перемішували протягом 30 хв. за кімнатної температури. Додавали Ма»5О4 (30 г) і після перемішування протягом 30 хв. суміш відфільтровували через ОісаїйеФ. Осад на фільтрі промивали декілька разів 2-метил-ТНЕ і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі до залишкового об'єму 25 мл.
Після відстоювання протягом 2 год. утворювався осад, і даний осад відфільтровували і висушували під вакуумом З одержанням 1-(б-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 4а (2,85 г).
Синтез сполуки 4 і хіральне розділення енантіомерів 4А і 48
Розчин 1-(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 4а (0,8 г, 2,52 ммоль) у
ТНЕ (40 мл) перемішували в потоці М» і охолоджували на льодяній бані. Додавали частинами трибромід фенілтриметиламонію ІСАЗ 4207-56-11 (0,99 г, 2,64 ммоль) і суміш перемішували при
ОС протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Тверді речовини видаляли з реакційної суміші за допомогою фільтрації. Фільтрат, що містив неочищений 2-бром- 1-(6-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)оетанон 4Бб, змішували з З-метокси-5- (метилсульфоніл)аніліном |(СА5 62606-02-4| (0,56 г, 2,77 ммоль) та діїзопропілетиламіном (1,3 мл, 7,55 ммоль) і розчинники випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали СНзЗСМ (50 мл) і нагрівали із застосуванням зворотного холодильника протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (250 мл). Продукти екстрагували за
Зо допомогою 2-метил-ТНЕ (2х) і об'єднані органічні шари висушували над Ма5ох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕІОАсС (7,5 мл) і тверді речовини відфільтровували. Фільтрат випарювали за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію
Віоїадеф Сгасе Кемеїегі5 40 г, рухома фаза: гептан/ЕібАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали, а залишок потім очищали за допомогою препаративної НРІ С (стаціонарна фаза: Оріїзрпеге С18 О0ОВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО» у воді, СНзСМ). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали за зниженого тиску, а потім випарювали спільно з МеоОН. Твердий залишок перемішували у ЕСО (7,5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 507 з одержанням рацемічного 1-(б-хлор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 4, 352 мг).
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 4 (352 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: АЗ 500 г 20 мкм, рухома фаза: 100 95 Меон). Фракції, що містять продукт, об'єднували і випарювали за зниженого тиску.
Перший продукт, що елююється, перемішували у СНоСіг (5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 4А (56 мг). Другий продукт, що елююється, перемішували у СНесСі»г (3,5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 48 (68 мг).
Сполука 4
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (5, 2Н) 6,74 (Ід, 9-84, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,97 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 7,06 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 7,23 (да, 9-8,5, 1,6 Гц, 1Н) 7,37 (ай, 9У-8,4, 7,1 Гц, 1Н) 7,54 (а, 9-1,6 Гу, 1Н) 8,15 (а, 9-8,5 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 11,82-12,42 (р5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,12 хв., МН" 517
Енантіомер 4А
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,22 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,60 (т, 2Н) 6,73 (Ю, 9У-8,45, 2,51 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,83 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,38, 2,51 Гу, 1Н) 7,06 (а, 9у-7,73 Гу, 1Н) 7,20 (а9, 9-8,49, 1,96 Гу, 1Н) 7,36 (да, 9-8,66, 6,83 Гц, 1Нн) 7,52 (а, 91,94 Гу, 1Н) 8,13 (й, 9-8,49 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,24 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,15 хв., МН" 517 (Фо: 129,92 (с 0,525, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-М): В:2,77 хв., МН" 517, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 245 "С
Енантіомер 48
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,60 (т, 2Н) 6,73 (Ю, У-8,49, 2,47 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,65 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,35, 2,48 Гу, 1Н) 7,06 (а, 9у-7,79 Гу, 1) 7,20 (да, 9-8,51, 1,93 Гу, 1Н) 7,36 (да, 9-8,63, 6,84 Гц, 1Нн) 7,52 (а, 91,92 Гу, 1Н) 8,13 (й, 9-8,51 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,10 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,15 хв., МН" 517
ІФого: -123,37 (с 0,544, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): В: 3,52 хв., МН" 517, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 247 "С
Приклад 5. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З3-іл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5) і хіральне розділення на енантіомери 5А і 58.
Є , ве чай Тй чай в сту з з Ї я в, у
ЗНУ п я Мт, сппетнтннняннжю і пий, ШИ чит нощої чк тмЕ : ще Фо
ШК АТО М ям, в ХО Кука, їн і хе й 47 ї
Я. зв сш вч ходах дкдіноння | шо днину й Кн доня Веювенри ЗАЗ
Свбвркх вв ж, Зм зач ов г.
Зо Синтез проміжної сполуки 5а
Перемішуваний розчин б-метокси-1Н-індолу |(САЗ 3189-13-7| (2,54 г, 17,3 ммоль) у СН»СЇ» (100 мл) у потоці М» охолоджували до -22 "С із застосуванням охолоджувальної бані з ацетоном, що керується кріостатом. Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (25,9 мл, 25,9 ммоль) і суміш перемішували при -22 "С протягом 20 хв. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,24 г, 25,9 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі2 (60 мл) протягом періоду 90 хв., підтримуючи внутрішню температуру нижче -20 "С, і одержану в результаті суміш витримували при -20 "С протягом 2,5 год. Реакцію гасили за допомогою повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію |(СА5 6100-16- 9) (9,74 г, 34,5 ммоль) у воді (10 мл) і суміш перемішували при -20 "С протягом 30 хв., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розводили за допомогою додавання
ТНЕ (300 мл) і перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Додавали Маг5Ох (32 г) і після перемішування протягом 18 год. суміш відфільтровували через бісаїШеф. Осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі до залишкового об'єму 7,5 мл. Після відстоювання протягом 4 год. утворювався осад, і даний осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50"С з одержанням 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З-іл)етанону 5а (2,21 г).
Синтез сполуки 5 і хіральне розділення енантіомерів 5А і 5В
Розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-3-ілуетанону 5а (2,2 г, 7,02 ммоль) у ТНЕ (150 мл) перемішували в потоці М» і охолоджували на льодяній бані. Трибромід фенілтриметиламонію |(СА5 4207-56-1| (2,77 г, 7,37 ммоль) додавали частинами та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 2 год.
Додавали З3-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін (СА5 62606-02-4| (4,24 г, 21,1 ммоль) і приблизно 125 мл розчинника випарювали за зниженого тиску. Додавали НзСМ (50 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 днів, а потім при 50 "С протягом 2 днів.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (200 мл).
Продукти екстрагували за допомогою 2-метил-ТНЕ (2х) і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? (згасе Кемеїегів 120 г, рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, об'єднували і промивали 1 н. НСІ (100 мл), водним насиченим розчином МансСоОз, висушували за допомогою МаозО», відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували з суміші СНеоСі» (10 мл) та діізопропілового етеру (15 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 С з одержанням рацемічного 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси- 5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5, 2,25 г). Невелику аліквоту сполуки 5 (150 мг) додаткового очищали за допомогою збовтування у МеонН (4 мл) протягом 2 год. Тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням рацемічного 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5, 112 мг).
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 5 (2,1 г) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: (5,5)-М/НеїЇКк-О 1, рухома фаза: 100 95 ЕН). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали. Перший продукт, що елююється, перемішували у МебОнН (6 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 7С з одержанням енантіомеру 5А (825 мг). Другий продукт, що елююється, перемішували в
Меон (5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40"С з одержанням енантіомеру 58 (784 мг).
Зо Сполука 5 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,76 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,19 (а, у7,66 Гу, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,72 (10, У-8,47, 2,49 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9-8,71, 2,30 Гу, 1Н) 6,90 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,92-6,98 (т, 2Н) 7,00 (а, 9У-7,69 Гц, 1Н) 7,36 (да, 9У-8,60, 6,85 Гу, 1Н) 8,02 (а, 9У-8,71 Гц, 1Н) 8,29 (5, 1Н) 11,85 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В: 1,01 хв., МН" 513
Енантіомер 5А
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,20 (а, у7,68 Гу, 1Н) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,72 (1д, У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9У-8,72, 2,30 Гу, 1Н) 6,91 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,92-6,98 (т, 2Н) 7,01 (й, 9-7,70 Гц, 1) 7,36 (да, 9У-8,61, 6,85 Гу, 1Н) 8,02 (а, уе8,71 Гц, 1Н) 8,30 (5, 1Н) 11,76 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ви: 1,04 хв., МН" 513
ІФого: -127,57 (с 0,6, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): Вк 3,01 хв., МН" 513, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 190 С
Енантіомер 5В
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,20 (а, 9уУ7,67 Гу, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (14, У-8,48, 2,49 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9У-8,72, 2,30 Гу, 1Н) 6,91 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,93-6,98 (т, 2Н) 7,01 (а, 9У-7,68 Гц, 1Н) 7,37 (да, 9-8,61, 6,84 Гу, 1Н) 8,03 (а, 9У-8,71 Гц, 1Н) 8,30 (5, 1Н) 11,82 (Бг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ви: 1,04 хв., МН" 513 (Фо: 125,32 (с 0,455, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): В. 2,51 хв., МН"513, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 204 "С
Приклад 6. 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанон (сполука 6) і хіральне розділення на енантіомери 56А і 68.
: й Е
І ЗеКейАШИК а хе а я а 7 с пу о, Ій ее із що /ш хи Ву ож Кк ве ї Й вояк че 7 ТНК ку вгах й "в сію ІРЮ ісщоялтіхк КЕ КЕ йх ГК в Н
А я
Ще ЗК В вав В. ло вк ЛАК НН: диких кеа у -й В о Кн крвва тек
СУМ та, ММС Ме хв ч це У
Бо 8
Синтез проміжної сполуки ба
Перемішуваний розчин 7-фтор-5-метил-1Н-індолу |(СА5 442910-91-0)| (2,54 г, 17,0 ммоль) у
СНесїг (150 мл) у потоці М» охолоджували до 0 "С із застосуванням льодяної бані. Додавали по 5 краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду у гексані (25,6 мл, 25,6 ммоль) і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Потім додавали розчин /2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,18 г, 25,6 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеоСі» (150 мл) і одержану в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом З год. Реакцію виливали у льодяну воду, що містила надлишок тетрагідрату тартрату калію-натрію (САЗ 6100-16-9). Суміш відфільтровували через Оісаїйе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Органічний шар відділяли, промивали водою, висушували над М950О54, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок суспендували у СНесСі» (20 мл). Тверді речовини відфільтровували, промивали невеликими кількостями суміші СНеСіг/гептан (1/1) і висушували під вакуумом при 50 С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)етанону ба (4,13 г).
Синтез проміжної сполуки бр
Розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону ба (4,11 г, 13,0 ммоль) у ТНЕ (100 мл) перемішували у потоці М2 і охолоджували на льодяній бані. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (5,39 г, 14,3 ммоль) у ТНЕ (150 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ і випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з невеликою кількістю СНеоСі», тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)/етанону 6бЬ (4,81 г) у вигляді білого порошку.
Синтез сполуки 6 і хіральне розділення енантіомерів бА і 6В
Розчин 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)етанону 6Б (1,02 г, 2,59 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну ІСА5 62606-02-4)| (782 мг, 3,89 ммоль) і діізопропілетиламіну (670 мкл, 3,89 ммоль) в СНз3СМ (25 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів і суміш потім нагрівали при 70 С протягом 10 год. Після
Зо охолодження до кімнатної температури розчинники випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою СНесСіг, промивали за допомогою 0,5 н. НСІ і води, висушували над
Ма5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: Віоїаде? 5БМАР Шпга 100 г, рухома фаза: ЕЮН(З:1)/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали за зниженого тиску з одержанням рацемічного 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-З3-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 6, 747 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки б (747 мг) здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? Оіасе! АО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН з 0,2 965 ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску і висушували під вакуумом при 50 "С. за допомогою першого продукту, що елююється, одержали енантіомер бА (275 мг) у вигляді білої аморфної твердої речовини. За допомогою другого продукту, що елююється, одержали енантіомер 6В (259 мг) у вигляді аморфного білого порошку.
Сполука 6
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В: 1,13 хв., МН" 515
Енантіомер бА
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (в, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,24 (а, уУ7,78 Гу, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,48, 2,49 Гу, 1Н) 6,88-6,99 (т, ЗН) 7,01 (а, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,35 (да, 9-8,61, 6,83 Гу, 1Н) 7,79 (5, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,49 (Буг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,04 хв., МН" 515
ІФо2о: 134,02 (с 0,332, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): В. 2,24 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 6В
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,25 (й, 10. уе7,79 Гц, 1Н) 6,57-6,61 (т, 2Н) 6,74 (1д, 9У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,89-6,99 (т, ЗН) 7,02 (й, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,36 (да, У-8,62, 6,83 Гу, 1Н) 7,79 (5, 1Н) 8,41 (5, 1Н) 12,47 (Брг. 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,04 хв., МН" 515
ІФого: -129,27 (с 0,288, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): Не 3,40 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Приклад 7. Синтез 1-(5,6-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 7) і хіральне розділення на енантіомери 7А і 7В.
К й що бити пит Й ШУ
Ж. тет, че кол Ви К яю ВУ Боляче в
І Я УК х се пт Га вес втккнк Я вв дент, прози ве; н їх їь
Ге Е на "ек м Її Бо Хіпалюво роди пен о реч ршЯ «тютююєююююєююєюююсеюссстюе Куднинри ж зи В там. вах пачс іб хл, клону у
Синтез проміжної сполуки 7а
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (19,9 мл, 19,9 ммоль) при 0 "С до розчину 5,6-дифтор-1Н-індолу |(САЗ 169674-01-51 (2,0 г, 13,1 ммоль) у СНоСі» (24 мл). Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (4,0 г, 19,6 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (24 мл). Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год.
Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕОАС і 1 н.
НС. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5х, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-(5,6-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 7а (4,0 г).
Синтез проміжної сполуки 7Б
Додавали по краплях фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (1,9 г, 2,37 ммоль)
Зо у ТНЕ (30 мл) при 0"Сб до розчину /1-(5,6-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 7а (1,5 г, 4,70 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 0" протягом 15 хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали
ЕТОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості ацетонітрилу. Осадок відфільтровували з одержанням 2-бром-1-(5,6- дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 75 (1,9 г).
Синтез сполуки 7 і хіральне розділення енантіомерів 7А і 7В
Суміш 2-бром-1-(5,6-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 7 (0,800 г, 2,01 ммоль) їі З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (1,2 г, 6,03 ммоль) у ацетонітрілі (8 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 10 хв.
Реакційну суміш розводили ЕІОАс та промивали 1 н. НС. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мд5оО5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ацетонітрилу з одержанням 1- (5,6-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 7, 640 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 7 (596 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної зЗЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІА 5 мкм 250х20 мм, рухома фаза: 7096 СО», 30 95 Меон) з одержанням 250 мг першого енантіомеру, що елююється, і 250 мг другого енантіомеру, що елююється. Забезпечували твердіння першого енантіомеру, що елююється, за допомогою розтирання з Е2О з одержанням енантіомеру 7А (194 мг) у вигляді аморфного порошку. Забезпечували твердіння другого енантіомеру, що елююється, за допомогою розтирання з ЕС2О з одержанням енантіомеру 7В (212 мг) у вигляді аморфного порошку.
Сполука 7
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,23 (а, У9-7,8 Гц, 1Н) 6,57-6,61 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (5, 1Н) 6,96 (ай, 9У-11,4, 2,5 Гц, 1Н) 7,06 (й, 9У-7,9
Гц, 1Н) 7,36 (ад, У-8,6, 6,9 Гц, 1Н) 7,54 (ай, 9У-10,8, 7,0 Гц, 1Н) 8,01 (да, 9У-11,2, 8,1 Гу, 1Н) 8,48 (5, 1Н) 12,19 (бік. 5., 1Н)
ЇС-М5 (Спосіб І С-О) В; 3,3 хв., МН" 519
Енантіомер 7А
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,55-6,60 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,88-6,92 (т, 1Н) 6,95 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 7,04 (а, уе7,9 Гу, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,53 (да, 9У-10,7, 6,9 Гц, 1Н) 8,00 (аа, 9У-11,2, 8,0 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 12,18 (ру. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,00 хв., МН" 519
ІФого: 103,92 (с 0,282, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(5): В, 3,16 хв., МН"519, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 7В
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,74 (14, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (5, 1Н) 6,96 (ай, У-11,3, 2,4 Гц, 1Н) 7,04 (а, У-7,9
Гу, 1Н) 7,36 (ад, 9У-8,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,53 (да, 9У-10,7, 6,9 Гц, 1Н) 8,00 (да, 9У-11,0, 8,2 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 12,18 (ру. 5., 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-С): Ве 3,00 хв., МН" 519
ІФого: -109,27 (с 0,285, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(5): В, 3,92 хв., МН" 519, хіральна чистота 99,17 Об.
Приклад 8. Синтез /2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 8) і хіральне розділення на
Зо енантіомери 8А і 88.
З Е й її яБАКИ Су» га ТЕ аю сняльо Зв, НИ: ФГ авщ, ки. проикою ківі ро" 8 з 7 Н ні т в й я щі в Хкправняя укусах 8 чу а п оККККККМАККККАКА ве Екенісвемн бл то ЩЕ
СНОМ МЕАРІЖКЄ М хв, ее й в не
Синтез проміжної сполуки ва
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (22 г, 22 ммоль) при 0 "С у розчин
Б-фтор-7-метил-1Н-індолу |(САЗ 1082041-52-81 (1,62 г, 10,9 ммоль) у СНоСі» (45 мл). За 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)уацетилхлориду Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СН2Сі» (30 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом З год. Додавали розчин сегнетової солі (1 н., 75 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕІЮАс і 1 н. НС. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ ії сольовим розчином, висушували над
Мазо»з, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали мінімальною кількістю ЕТОАс. Осад відфільтровували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7- метил-1Н-індол-3-іл)етанону ва (2.4 г).
Синтез проміжної сполуки 8Б
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (2,2 г, 5,85 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 0 "С до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону ва (1,66 г, 5,26 ммоль) у ТНЕ (45 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом
1 год. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали ЕОАСс.
Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1- (5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 86 (1,9 г).
Синтез сполуки 8 і хіральне розділення енантіомерів 8А і 88
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З3-іл)летанону 856 (0,100 г, 0,254 ммоль) та З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (0,155 г, 0,770 ммоль) у ацетонітрилі (1 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом10 хв. Реакційну суміш розводили ЕІОАс і промивали 1 н. НСІ. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мд5оО5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з Е(ОАс і гептану з одержанням 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 8, 95 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 8 (491 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 6095 СО», 40 95 ІРГОН) з одержанням 224 мг першого енантіомеру, що елююється, і 212 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, кристалізували з ЕСО і декількох крапель СНізСМ з одержанням енантіомеру 8А (174 мг) у вигляді білого порошку.
Другий енантіомер, що елююється, кристалізували з ЕБО і декількох крапель СНзСМ з одержанням енантіомеру 88 (164 мг) у вигляді білого порошку.
Сполука 8
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н) 6,55 - 6,64 (т, 2Н) 6,73 (19, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,87 - 6,98 (т, ЗН) 7,04 (а, 9-7,7 Гу, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,66 (да, 9У-9,7, 2,5 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,23 (Бг. 5., 1Н)
ЇС-М5 (Спосіб І С-Е): В: 8,5 хв., МН" 515
Енантіомер вА "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, уУ7,9 Гц, 1Н) 6,53-6,65 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н) 6,688-6,99 (т, ЗН) 7,05 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,8, 6,9 Гу, 1Н) 7,66 (ай, 9У-9,6, 2,4 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,24 (Бу. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,07 хв., МН" 515
Коо) ІФо2о: 101,12 (с 0,282, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Ве 3,31 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 2087
Енантіомер 88
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, уе7,9 Гц, 1Н) 6,54-6,63 (т, 2Н) 6,73 (9, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,87-6,98 (т, ЗН) 7,04 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 7,35 (да, 9У-8,5, 6,9 Гу, 1Н) 7,66 (ай, 9У-9,6, 2,4 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,24 (Бг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,07 хв., МН" 515
ІФого: -105,37 (с 0,264, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): В: 4,39 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,67 95.
Температура плавлення: 2087
Приклад 9. Синтез /2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-б-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 9) і хіральне розділення на енантіомери 9А і 98.
ЖЕ КЕ і : її обр че і. чо-ї з и ЧДУ ча І Хо Ж Ме х БАКИ нт ТНЕ ета ту
НЕБО Я зах. Я відео ж: зеотатим коні 7 (3 5
Ж ть я я Зв. що У Хрвлююх рр пан ре чи ло петееееєєтятяттттттттже 0 Пекун Я Ук ВЕ сНЯНртНЕ мух Га хв. ї Я. з с мое Е и У
Синтез проміжної сполуки За
Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду у гексані (13,5 мл, 13,5 ммоль) при -157С до розчину 5-фтор-6-метил-1Н-індолу |(САЗ 1000343-16-7| (1,0 г, 6,97 ммоль) у СНоСі» (30
МЛ). Через 30 ХВ. при -1576 повільно додавали розчин 2-(а4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду (2,0 г, 10,0 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (20 мл).
Реакцію перемішували при -15 "С протягом З год. Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕЮАс і 1 н. НС. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, висушували над Мод5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 9а (1,2 г).
Синтез проміжної сполуки 95
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (1,8 г, 4,81 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0 "С до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону 9а (1,2 г, 3,78 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали ЕОАс.
Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної 15 кількості ЕІОАс. Осад відфільтровували з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- фтор-6-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 96 (1,2 г).
Синтез сполуки 9 і хіральне розділення енантіомерів 9А та 98
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 95 (0,204 г, 0,517 ммоль) їі З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (0,309 г, 1,54 ммоль) у ацетонітрилі (1 мл) і ТНЕ (1 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 С протягом 10 хв. Реакційну суміш розводили ЕТОАс і промивали 1 н. НС. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мао», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ЕАсС з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-б-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 9, 162 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 9 (462 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм 250х30 мм, рухома фаза: 6096 СО», 40 95 Меон) з одержанням 160 мг першого енантіомеру, що елююється, і 170 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г, СН-СІ/Меон 99/11). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (120 мг) з
ЕРгО і декількох крапель СНІСМ з одержанням енантіомеру 9А (83 мг) у вигляді білого порошку.
Другий енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г, СН2СІг/ЕІОАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (110 мг) з ЕБО і декількох крапель СНзСМ з одержанням енантіомеру 9В (68 мг) у вигляді білого порошку.
Сполука 9
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 2,31 (а, 9У-1,4 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,56 - 6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,90 (т, 1Н) 6,95 (аа, 9У-11,6, 402,4 Гц, 1Н) 7,03 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,28 - 7,42 (т, 2Н) 7,77 (0, 9-10,6 Гу, 1Н) 8,39 (5, 1Н) 12,02 (5, 1Нн)
ЇС-М5 (Спосіб І С-Е): В: 8,6 хв., МН" 515
Енантіомер ЗА
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 2,29-2,32 (т, ЗН) 3,08 (в, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,99 (в, ЗН) 6,20 (а, 97,9 Гц, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,95 (да, 9У-11,4, 2,5 Гу, 1Н) 7,04 (а, 20-7,9 Гц, 1Н) 7,28-7,42 (т, 2Н) 7,77 (д, 9-10,4 Гу, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,05 (бБг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 515
ІФого: 125,57 (с 0,3945, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): В. 2,54 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,05 95.
Температура плавлення: 206 С
Енантіомер 98 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,26-2,33 (т, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 97,6 Гц, 1Н) 6,53-6,60 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,95 (да, 9У-11,4, 2,5 Гу, 1Н) 7,04 (а, 20-76 Гу, 1Н) 7,27-7,А41 (т, 2Н) 7,77 (0, 9-10,7 Гу, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,05 (бБг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 515
ІФо-о: -129,57 (с 0,3955, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): В. 2,98 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,18 95.
Температура плавлення: 206 С
Приклад 10. 2-(4-Фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(6- метокси-5-метил-1 Н-індол-3-ілуетанон (сполука 10) і хіральне розділення на енантіомери 10А і 108. ли Ж ще З шк - чи в г Ка ре ви т Б є я Ве Ше ї ке з шин М нано М й ем віх А а А й І пи я | ЕКАКИ зд й й тк Шк Я к
МН С З ку ФО рояля й
БЕК 30 ст з яТУ є ей срвиоене оцін: мч Ба що й І: Хувивсне вка пееттттт нт нчеетестсесе ше Її Б Ин внантіоння: ЯКА те ЗВ їхРЕА -е кв Ж я с «ру аку тури 1 ох щі га. їй
ШЕСМНЕ МКС тах т 5 Синтез проміжної сполуки ба
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (18,6 мл, 18,6 ммоль) при 0 С у розчин б-метокси-5-метил-1Н-індолу |(СА5 1071973-95-9| (2 г, 12,4 ммоль) у СНоСїі» (60 мл).
Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали льодяну воду та осад відфільтровували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-5-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону 10а (3,15 г).
Синтез проміжної сполуки 106
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (3,8 г, 10,1 ммоль) у ТНЕ (90 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-метокси-5-метил-1Н- індол-З-іл)етанону 10а (3,15 г, 9,6 ммоль) у ТНЕ (90 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНзСМ і діїізопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(6-метокси-5-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 1065 (2,8 г).
Синтез сполуки 10 і хіральне розділення енантіомерів 10А та 108
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-метокси-5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 105 (1,0 г, 2,46 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4І (743 мг, 3,69 ммоль) і діїзопропілетиламіну (0,64 мл, 3,69 ммоль) у СНІСМ (15 мл) та ТНЕ (15 мл) нагрівали при 70" протягом 12 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.
Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над М4азох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2СІг/СНЗОН 99,8/0,2). Очищені
Зо фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(6-метокси-5-метил-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 10, 638 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 10 здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІраке? АБ-Н 5 мкм 250х30 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95
ІРОН) з одержанням 244 мг першого енантіомеру, що елююється, і 163 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН»СІ/ЕТАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (161 мг) з ЕСО і декількох крапель СНізСМ з одержанням енантіомеру 10А (136 мг). Другий енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г,
СНеСІг/ЕІЮАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (158 мг) з ЕСО і декількох крапель СНІЗСМ з одержанням енантіомеру 108 (135 мг).
Сполука 10
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 2,21 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (в,
ЗН) 6,18 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 6,55-6,60 (т, 2Н) 6,72 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,89-7,00 (т, 4Н) 7,35 (аа, у-8,5, 7,1 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,23 (5, 1Н) 11,75 (бБг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,04 хв., МН" 527
Температура плавлення: 224 7С
Енантіомер Т0А
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 2,21 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (5,
ЗН) 6,18 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 6,53-6,60 (т, 2Н) 6,72 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,87-7,02 (т, 4Н) 7,35 (аа, 9-8,5, 7,1 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,24 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н) 11,76 (Бг. 5., 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-С): Вк 3,03 хв., МН" 527
ІФого: -121,57 (с 0,284, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-РЕ): Ві 2,35 хв., МН" 527, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 24270
Енантіомер 108 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,21 (в, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (в,
ЗН) 6,18 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,54-6,60 (т, 2Н) 6,72 (1д, 9-8,5, 2,2 Гц, 1Н) 6,87-7,02 (т, 4Н) 7,35 (аа, 98,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,24 (5, 1Н) 11,76 (бБг. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,03 хв., МН" 527 (Фо: 122,92 (с 0,284, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-РЕ): Ве 3,33 хв., МН" 527, хіральна чистота 99,1 9.
Температура плавлення: 24270
Приклад 10.1. Хіральна стійкість енантіомеру 108 при рН 7,4
Хіральну стійкість енантіомеру 108 (К-ОМе) оцінювали шляхом визначення енантіомерного надлишку (еедб) після інкубування протягом 24 год. і 48 год. у буферному розчині за рН 7,4 при 40 С ії 60 "С. Для оцінки впливу метокси-замісника енантіомеру 108 (К-ОМе) на стійкість до рацемізації хіральну стійкість енантіомеру 10'В (К-Н) тестували за тих самих умов.
Для цього одержували 5 мкМ буферні (рН-7,4) розчини 108 і 10'В шляхом змішування 25 мкл 100 мкМ розчину 108 і 10'В у ОМ5О з 475 мкл водного буфера, рН 7,4. Зразки відбирали через 24 год. і 48 год. після інкубування при 40 "С і 60 "С. Аналітичні зразки аналізували за
Зо допомогою хіральної 5ЕС (визначення М5) і хіральну чистоту виражали як енантіомерний залишок (еедуо -595 енантіомеру В - 95 енантіомеру А). Обидва енантіомери 10В і 108 характеризувалися хіральною чистотою 100 95 перед початком їх інкубування.
Е б -я чі ее щи зерні. у сеї
ТОБ з ме; яке ні ст»
Й Що Зісменки чно відберт ко
Спозука Темперязура . ол за 35 с о 1ю 198 со Ве з Чт кс Б Кк кВ
С Кк й
Приклад 11. 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанон (сполука 11) і хіральне розділення на енантіомери 11А і 118.
в ж й І АЄ Б
Еоть ин ач шлю 000 бли сних ОЗ вх, М тик їх. й Кк
Зі не 2 ся У, ниву ва р Хідклінх позі дню в ві я І едштннннннетннннтнннтя Емовхіектю КУ о ІВ сне он Н я
Синтез проміжної сполуки 11а
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (20 мл, 20 ммоль) при 0 "С у розчин 5-фтор-б-метокси-1Н-індолу |(СА5 1211595-72-0| (2,2 г, 13,3 ммоль) у СНоСі» (60 мл).
Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,85 г, 19 ммоль, синтез: див. приклад 1) в СНоСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0" протягом З год. Додавали льодяну воду та водний розчин МансСоОз. Реакційну суміш екстрагували за допомогою СНоСІг/Меон. Органічний шар промивали водою, висушували над
Маз5зох», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості СНеСі». Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1 Н-індол-з-іл)етанону 11а (3,2 г).
Синтез проміжної сполуки 116
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (3,22 г, 8,56 ммоль) у ТНЕ (80 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1 Н- індол-З-іл)етанону 114 (2,7 г, 8,15 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Залишок відфільтровували, промивали
ЕОдАс і водою та висушували з одержанням першої партії 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1- (5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З-іл)етанону 1165 (1,5 г). Органічний шар фільтрату відділяли, висушували над Мд5О5», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНзСМ ії діізопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували у вакуумі з одержанням другої партії 115 (1,7 г).
Синтез сполуки 11 і хіральне розділення енантіомерів 11А та 118
Суміш /2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З-іл)уетанону 115 (0,8 г, 1,95 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4| (589 мг, 2,93 ммоль) та діїзопропілетиламіну (0,51 мл, 2,93 ммоль) у СНІСМ (15 мл) і ТНЕ (15 мл) нагрівали при 70 С протягом 72 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.
Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над Мазох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2СІг/СНзОН 99,5/0,5). Очищені
Зо фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- фтор-6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 11, 450 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 11 (380 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак? ІС, 5 мкм, 250х20 мм, рухома фаза: 70965 СО», 30 95 Меон) з одержанням після кристалізації із СНзСМ/діїзопропілового етеру, 174 мг першого енантіомеру, що елююється (енантіомер 11А) ії 165 мг другого енантіомеру, що елююється (енантіомер 118).
Сполука 11 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, уе7,б Гу, 1Н) 6,58 (5, 2Н) 6,73 (10, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н) 6,87-6,92 (т, 1Н) 6,96 (ад, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,03 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,83 (а, 9-12,0 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,95 (ру. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531
Температура плавлення: 17270
Енантіомер 11А
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,19 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н)
7,04 (а, 9-76 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,35 (аа, У-8,4, 6,8 Гц, 1Н) 7,82 (а, 9-12,0 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,96 (Бу. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531
ІФо2о: 104,92 (с 0,264, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В: 2,92 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 247 "С
Енантіомер 118
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,04 (а, 9-76 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,35 (аа, 2У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,82 (а, 9-11,7 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,95 (ру. 5., 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531
ІФо-о: -105,77 (с 0,279, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Е): КІ 3,92 хв., МН" 531, хіральна чистота 99,37 9.
Температура плавлення: 2457
Приклад 12. 1-(7-Хлор-б-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3-(метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)етанону (сполука 12) і хіральне розділення на енантіомери 12А та 128.
Е Е да ЗХ с І а м г ке ок ВТ ваг во з Хірмием режклених пня р М Шо чт яю факту ЗДА 5 ЗИ
ІК зд к У
СН ЩНЕ, Фо та кох во
Синтез проміжної сполуки 12а
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (16,5 мл, 16,5 ммоль) при 0 "С у розчин 7-хлор-6-метокси-1Н-індолу |ІСА5 1227604-21-8) (2 г, 11 ммоль) у СН2Сіг (60 мл). Через 30 хв. при 0"С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали льодяну воду і осад відфільтровували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 12а (2,7 г).
Синтез проміжної сполуки 125
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (3,06 г, 8,15 ммоль) у ТНЕ (80 мл) при 0"С до суміші 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-
Зо метоксифеніл)етанону 12а (2,7 г, 7,76 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Суміш перемішували при 0" протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕОАСс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску, солюбілізували у
КОДАс і промивали водою. Органічний шар відділяли, висушували над Ма5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНЗСМ і діїзопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-1-(7-хлор-б-метокси-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 125 (3,2 г).
Синтез сполуки 12 і хіральне розділення енантіомерів 12А і 128
Суміш 2-бром-1-(7-хлор-6б-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 125 (0,9 г, 2,11 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну І(ІСА5 62606-02-4)| (637 мг, 3,16 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,55 мл, 3,16 ммоль) у СНІЗСМ (20 мл) і ТНЕ (20 мл) нагрівали при 457С протягом 72 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.
Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над Мазох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, СНеСІг/СНзОН 99,5/0,5). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-3-іл)- 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 12, 820 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 12 (750 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0-Н, 5 мкм, 250х30 мм, рухома фаза: 6096 СО», 4095 МеонН) з одержанням після кристалізації у діззопропіловому етері 285 мг першого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 12А) і 260 мг другого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 128), у вигляді аморфних порошків.
Сполука 12 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,51-6,64 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (ай, 9У-11,4, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (а, 9-7, Гу, 1) 7,11 (а, 2-88 Гу, 1Н) 7,32-7,41 (т, 1Н) 8,05 (й, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1 Н) 12,20 (5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,02 хв., МН" 547
Енантіомер 12А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (в, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (й, уУ7,6 Гц, 1н) 6,53 - 6,64 (т, 2Н) 6,73 (14, 9-8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,4, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (й, 9-7,6 Гц, 1Н) 7,11 (а, 9-88 Гц, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,4, 7,6 Гц, 1Н) 8,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 12,20 (ре. 5., 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-0): Ве 3,01 хв., МН" 547 (Фо: 89,77 (с 0,262, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): В. 2,79 хв., МН" 547, хіральна чистота 98,98 95.
Енантіомер 128:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (в, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,54-6,62 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-8,5, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,2, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (9, 9-7,6 Гу, 1Н) 7,11 (а, 9-8,68 Гу, 1Н) 7,36 (аа, У-8,5, 7,6 Гц, 1Н) 8,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 12,20 (вк. 5.,1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-0): В; 3,01 хв., МН" 547
ІФого: -93,227 (с 0,236, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): Ве 3,76 хв., МН" 547, хіральна чистота 99,66 95.
Приклад 13. Синтез 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 13) і хіральне розділення на енантіомери 13А і
Коо) 138. я Й те - Ще Ве ще Бк
Й ї я стю жах те кає днк я 832 Ух
А -е вд а р Херлане рококо
Фетттнттнттттнттнттнттстооосгв ра кв ше о Х. пня Ємлонтемерк 2дьл ВІВ кер: ШИ в пак а
Синтез проміжної сполуки 1З3а
Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (20 мл, 20 ммоль) при 0 "С до розчину 6,7-дифтор-1Н-індолу |(САЗ 271780-84-81| (1,5 г, 10,1 ммоль) у СНоСі» (45 мл). Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (3,1 г, 15,04 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл). Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год.
Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕОАсС і 1 н.
НСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5х, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-(6,7-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 13а (1,6 г).
Синтез проміжної сполуки 13Б
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (2,3 г, 6,06 ммоль) у ТНЕ (45 мл) при 0"С до розчину 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 1За (1,8 г, 5,57 ммоль) у ТНЕ (55 мл). Суміш перемішували при 0 "с протягом 15 хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали
ЕТОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості ацетонітрилу. Осад відфільтровували з одержанням 2-бром-1-(6,7-дифтор- 1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 135 (2,0 г).
Синтез сполуки 13 і хіральне розділення енантіомерів 13А і 138
Суміш 2-бром-1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 1356 (1,3 г, 3,29 ммоль) і З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4)| (2,0 г, 9,91 ммоль) у ацетонітрилі (13 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш розводили Е(АсС, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, висушували над Мо95О»5, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали з ацетонітрилом, етилацетатом і діетиловим етером з одержанням 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)- 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 13, 750 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 13 (1,27 г) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак? ІС, 5 мкм, 250х30 мм, рухома фаза: 70 96 СО», 30 96 Меон) з одержанням після кристалізації із СНеСіг/діізопропілового етеру, 409 мг першого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 13А) і 385 мг другого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 138).
Сполука 13
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,56-6,63 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,4, 2,4 Гу, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,4 Гц, 1Н) 7,06 (й, 9-7,9
Гц, 1Н) 7,25 (т, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 6,9 Гц, 1Н) 7,93 (ад, У-8,8, 4,4 Гц, 1Н) 8,51 (а, 9-2,8 Гц, 1Н) 12,8 (рг. 5., 1Н)
ЇС-М5 (Спосіб І С-РЕ) Ві 1,41 хв., МН" 519
Енантіомер 13А
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 рріт 12,80 (ру. 5, 1Н) 8,50 (в5., 1Н) 7,93 (т, 1Н) 7,37 (ї, 9-73 Гу, 1Н) 7,16-7,29 (т, 1Н) 7,06 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 6,86-6,99 (т, 2Н) 6,74 (ї, У-7,3 Гц, 1Н) 6,60 (т, 2Н) 6,26 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 3,98 (5., ЗН) 3,73 (5., ЗН) 3,10 (5., ЗН)
Ї С/М5 (Спосіб І С-0): В; 3,05 хв., МН" 519
ІФого: -47,827 (с 0,2827, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-А): В: 2,52 хв., МН" 519, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 226 С
Енантіомер 138
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 12,78 (Бг. 5, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 7,92 (аа, у-8,7, 4,3 Гц, 1Н) 7,36 (Ї, 9У-7,7 Гц, 1Н) 7,16-7,28 (т, 1Н) 7,04 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 6,86-6,99 (т, 2Н) 6,74 (9, 9-8,5, 1,9
Гц, 1Н) 6,54-6,65 (т, 2Н) 6,26 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 3,98 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 519
ІФо-о: 48,27 (с 0,3009, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-А): В, 3,04 хв., МН" 519, хіральна чистота 99,57 95.
Температура плавлення: 22270
Приклад 14. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 14) і хіральне розділення на енантіомери 14А і 148. і ї Н я бек У : щі ша щі. щ я Ве а сте -й на є шк тертю, із Й - щ у ск яке
Ан тр,
ГУ КеАЮЇ шен тне вче К
УНАЗи АК ект ща й вкбж нка їх й за те дя Яке Бий й дек рекхоунних нн В ДЯ й як пннотюнннннтнтнннннннннняк Екаишкхоюу» МА со Я
ІЕЕА ов; Й са
СНУ ВО, срумихнню нюх ов
Синтез проміжної сполуки 14а
Розчин б-фтор-5-метил-1Н-індолу |(САЗ 162100-95-0) (880 г, 5,9 ммоль) у СНоСі» (50 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (8,85 мл, 8,85 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніллуацетилхлориду Та (1,67 г, 8,26 ммоль) у СНеСі2г (25 мл). Перемішування продовжували при 0 "С протягом 1 год. і реакційну суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через ОРісаїйе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали і органічний шар промивали сольовим розчином і водою, висушували над
Маз5зо»з, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок суспендували в
СНесі» (30 мл). Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю СНеСі» та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1 Н-індол-3- іл)етанону 14а (1,22 г).
Синтез проміжної сполуки 14р
Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)уетанону 14а (1,22 г, 3,87 ммоль) у ТНЕ (125 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-1) (1,6 г, 4,26 ммоль) у ТНЕ (25 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і за кімнатної температури протягом 2 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з ЕТОАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 145 (1,48 г), який застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Синтез сполуки 14 і хіральне розділення енантіомерів 14А і 148
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6б-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 1456 (1,5 г, 3,65 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4) (1,10 г, 5,48 ммоль) і діізопропілетиламіну (629 мкл, 3,65 ммоль) у СНЗСМ (100 мл) перемішували при 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНесСі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над Мо5О5», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію ВіоїадеФ Стгасе Кемеїегіз 120 г, рухома фаза:
ЕЮАС:ЕЮН(З:1)/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Тверду речовину, що залишилася, перемішували у СНеосСі» (20 мл). Залишок відфільтровували та промивали СНеСі». Тверду речовину перемішували у МеОН (20 мл). Осадок відфільтровували та промивали за допомогою Меон. Тверду речовину (630 мг)
Зо додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге? С18 ОЮВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску і випарювали спільно з ЕТОАс (20 мл) з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-фтор-5-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 14, 426 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 14 (426 мг) здійснювали за допомогою препаративної ЗЕС (нерухома фаза: СпПігаїрак? Оіасе! АЮ 20х250 мм, рухома фаза: Со»,
ЕЮН-О.4 95 ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 14А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 14В як другого продукту, що елююється. Забезпечували твердіння обох енантіомерів, як 14А, так і 148 наступним чином: залишки, одержані в результаті випарювання, перемішували у НгО/МеонН 1/1 (5 мл) протягом 1 год., залишок виділяли за допомогою фільтрації промивали НгО/МеонН 1/1 і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 14А (113 мг) і енантіомеру 148 (97 мг) у вигляді білих порошків.
Сполука 14
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,30 (й, У-1,3 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,21 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,58 (а, 9-1,68 Гу, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (Її, 9-1,8 Гу, 1Н) 6,95 (ад, 9-11,4, 2,4 Гц, 1н) 6,99 (а, 97,7 Гц, 1Н) 7,22 (й, 9-10,3 Гц, 1Нн) 7,36 (аа, 2-86, 6,8 Гц, 1Н) 8,03 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Бг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,07 хв., МН" 515
Енантіомер 14А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,30 (а, 9-1,5 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,21 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,58 (а, 9-1,5 Гу, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9д-1,7 Гу, 1Н) 6,95 (ад, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 6,98 (а, 97,7 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-10,3 Гц, 1Нн) 7,36 (ад, 9У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,03 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Бг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515
ІФого: 150,07 (с 0,51, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): Ве 3,49 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 148
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,31 (й, 9У-1,3 Гц, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 60 6,21 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9У-1,8 Гц, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (Її, 9-1,8 Гц, 1Н) 6,95
Зо
(ад, 9У-11,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,99 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-10,3 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 7,0 Гц, 1Н) 8,03 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Брг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515
ІФого: -137,37 (с 0,52, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,85 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.
Приклад 15. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону (сполука 15) і хіральне розділення на енантіомери 15А і 158. вжи наша пожшн еи 7» т во Ї ще я. твЕ ї ек В.
Сян, а дв кк заду кій да кл б ж Кк 15 Бе дв х У -
Ес: ки «в ще А щі раль руклежння Й . нн и ШИ В ЩІ петнененентяненнннннняю 00 Епхядкаунттх Ме тя ОЙ щЕед Е ще ФУ
Сну я з дя Я ях
Синтез проміжної сполуки 15а
Розчин 5-метил-1Н-індолу (САЗ 614-96-0| (5 г, 38,1 ммоль) у СНоСі2 (100 мл) охолоджували до -10 "С в атмосфері Мо. Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (57,2 мл, 57,2 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при -10 "С протягом 10 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (11,6 г, 57,2 ммоль) у СНоСі» (100 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через
Рісаїйнеф і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували.
Шари відокремлювали і органічний шар промивали водою, висушували над Моазох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок суспендували в СНесСіг (30 мл). Осад відфільтровували, промивали (2х) невеликою кількістю СНесСі» і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 15а (7,19 г).
Синтез проміжної сполуки 15Б
Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 15а (7,19 г, 242 ммоль) у ТНЕ (500 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-1) (10 г, 26,6 ммоль) у ТНЕ (150 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску.
Залишок змішували з ЕТОАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації,
Зо промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2- бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 156 (8,02 г).
Синтез сполуки 15 і хіральне розділення енантіомерів 15А та 158
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)летанону 15р6 (3,5 г, 9,3 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну ІСАБ 62606-02-4| (2,81 г, 14 ммоль) та дізопропілетиламіну (1,60 мл, 9,3 ммоль) у СНЗ3СМ перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Температуру реакції підвищували до 80 "С протягом 1 год. і суміш потім перемішували знов за кімнатної температури протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СН2Сі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Мд5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Сгасе Кемеїегів5 120 г, рухома фаза: ЕОАс/гептан, градієнт від 35/65 до 45/55). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок (3,96 г) додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге? С18 ООВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з ЕІЮАс (20 мл). Тверду речовину, що залишилася, перемішували у суміші Меон (5 мл) і води (5 мл) протягом 1 год.
Залишок відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-
метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону (сполука 15, 1,92 г) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 15 (1,50 г) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 96 метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 15А (742 г) як першого продукту, що елююється, та енантіомеру 158 (745 г) як другого продукту, що елююється. Енантіомер 15А додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Стасе Кемеїєгіз 40 г, рухома фаза:
СНеСІг/МеонН, градієнт від 100/0 до 90/10). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали. Твердий залишок перемішували у МеОН/воді (1/1) (14 мл) протягом 2 год.
Залишок відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 15А (361 мг) у вигляді білого порошку. Енантіомер 158 перемішували в МеОН/воді (1/1) (14 мл) протягом 5 год. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 158 (445 мг) у вигляді білого порошку.
Сполука 15
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, З Н) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,22 (а,
У7,7 Гц, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (рг 5, 1Н) 6,96 (ад, 9У-11,3, 2,6 Гц, 1Н) 6,99-7,06 (т, 2Н) 7,31-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,94 (рг 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В: 1,09 хв., МН" 497
Енантіомер 15А
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,21 (а,
УТ, Гц, 1Н) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,72 (1д, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (І, 9-1,7 Гу, 1Нн) 6,95 (аа, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 6,99 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,04 (аа, 9-84, 1,3 Гц, 1Н) 7,32-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 11,92 (рг 5, 1Н)
Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,03 хв., МН" 497 (Фо: 149,82 (с 0,49, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,67 хв., МН: 497, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 158 "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,21 (а,
Зо УТ, Гц, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н) 6,92 (І, 9-1,6 Гц, 1Н) 6,96 (ад, 9У-11,3, 2,2 Гц, 1Н) 7,00-7,06 (т, 2Н) 7,31-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (рг 5, 1Н)
Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,03 хв., МН" 497
ІФо-о: -149,37 (с 0,515, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,06 хв., МН: 497, хіральна чистота 99,6 95.
Приклад 16. Синтез 1-(5-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 16) і хіральне розділення на енантіомери 156А і 168. к Ей щи ть : ши «Ал а я отр ша ШИ у ва йо « пі ї ва ще ме в. тн шоб я М дя КАК год й ВЧ Я ужаж, ВР. З ВІД, й їв в ще че т» ще вад а я-к Хіпвлонх роздіяемнх пан ДИ ак ЧУ питне 0 Кнукпіреюря М; ух М тва т р: Ще Я" аа ВИ: ШИЯ й
Синтез проміжної сполуки 1ба
Розчин 5-хлор-б-метокси-1Н-індолу |(СА5 90721-60-1| (4 г, 22 ммоль) у СНеСіг (150 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (33 мл, 33 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв.
Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (6,25 г, 30,8 ммоль) у
СНесіг (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш овиливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через Оісайе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з СНеоСі2 (50 мл). Тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 1-(5-хлор-б6-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор- 2-метоксифеніл)етанону 1ба (4,01 г) у вигляді порошку. Фільтрат випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою СНесіг (10 мл). Тверді речовини відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням другого виходу 16ба (369 мг).
Синтез проміжної сполуки 16р
Перемішуваний розчин 1-(5-хлор-6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 16ба (3,5 г, 8,96 ммоль) у ТНЕ (500 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-11 (3,7 г, 9,85 ммоль) у ТНЕ (100 мл). Реакційну суміш перемішували при охолодженні (0 С) протягом 5 год., а потім за кімнатної температури протягом 2 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з
ЕТАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю ЕІОАс і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-бром-1-(5-хлор-6-метокси- 1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 1665 (3,02 г).
Синтез сполуки 16 і хіральне розділення енантіомерів 16А та 168
Суміш /2-бром-1-(5-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 165 (3,02 г, 6,58 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4)| (1,81 г, 8,99 ммоль) та діїізопропілетиламіну (1,13 мл, 6,58 ммоль) у СНІЗСМ (120 мл) перемішували протягом ночі при 60 "С. Температуру реакції підвищували до 80 "С протягом 8 год. і, нарешті, до 90 С із перемішуванням протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНеСіг2 (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над
Ма5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ЕР ХВгідде? Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНаАНСО: у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕЮАс (20 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації з одержанням першого виходу 1-(5-хлор-6-метокси-1 Н-індол-
З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука
Зо 16, 309 мг) у вигляді рацемічної суміші. Фільтрат випарювали за зниженого тиску. Додавали
МеонН і одержану в результаті суспензію перемішували протягом 30 хв. Тверді речовини відфільтровували з одержанням другого виходу рацемічної сполуки 16 (423 мгГг).
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 16 (493 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення із застосуванням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 Фо метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 16А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 16В як другого продукту, що елююється.
Енантіомер 16А перемішували у МеоОН (5 мл) протягом 30 хв., осад відфільтровували, промивали МеонН (2х2 мл) та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 16А (156 мг) у вигляді білого порошку. Енантіомер 168 перемішували у Мен (5 мл) протягом 30 хв., осад відфільтровували, промивали МеонН (2х2 мл) та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 168 (146 мг) у вигляді білого порошку.
Сполука 16
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9У7,7 Гу, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,73 (4, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,68 Гц, 1Н) 6,96 (аа, у11,4,2,4 Гц, 1Н) 7,01 (а, У-7,9 Гц, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (да, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,12 (5, 1Н) 8,35 (5, 1Н) 11,98 (рг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В 2,02 хв., МН" 547
Енантіомер 16А "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,86 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 0 дуе7,7 Гц, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (1д, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,90 (І, 9-1,2 Гу, 1н) 6,95 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,00 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (ай, 9-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,11 (5, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,97 (рг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,10 хв., МН" 547
ІФо2о: 138,12 (с 0,565, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,17 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 25270
Енантіомер 168
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,86 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9уУ7,9 Гу, 1Н) 6,58 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9У-1,5 Гц, 1Н) 6,95 (аа,
уУ11,4, 2,4 Гц, 1Н) 7,00 (а, 9у-7,7 Гц, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 7,0 Гц, 1Н) 8,11 (5, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,98 (рг 5, 1Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,11 хв., МН" 547
ІФого: -121,77 (с 0,545, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,57 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 253 С
Приклад 17. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 17) і хіральне розділення на енантіомери 17А і 178. і ; рай я
З й я Е - ХХ та м н ко й в р ЦИ Щ ї2 Е З в ван с ій . три Ї я. є
ОМ клозкох Зк іл-хюихлорстхк, ж. З с ТЕ я
ГУ ія ча-й З сор, он ко 5-й Мі Ву тк в,
ТЕ, НАХ ВІ па шко РНК, ОХ паху кб роя в Що й її та з Е з чи д щи мА шк й до що Корж юхих ди З вк А | зпападалаалааллялтяявя. Екахикунери ТА те ХВ вноень ща Шк нє
Зв оо
СНМТНЕ, МО да ох З є
Синтез проміжної сполуки 17а
Гідрид натрію додавали частинами при 0 "С, в потоці М2 (2,48 г, 64,81 ммоль) до суміші 5- (трифторметил)-1Н-індолу (СА 100846-24-0| (10 г, 54,01 ммоль) у ОМЕ (150 мл) та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. По краплях додавали розчин тозилхлориду (11,3 г, 59,4 ммоль) у ОМЕ (50 мл) і одержану в результаті суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Після охолодження до 0 "С реакцію гасили за допомогою додавання води.
Одержаний в результаті залишок відфільтровували та висушували під вакуумом при 70 "С протягом ночі з одержанням 1-тозил-5-«"«трифторметил)-1Н-індолу 17а (18,4 г).
Синтез проміжної сполуки 17р
По краплях додавали хлорид титану (ІМ) (2,32 мл, 21,2 ммоль) за кімнатної температури до перемішуваного розчину 1-тозил-5-«трифторметил)-1Н-індолу 17а (3,6 г, 10,6 ммоль) та 2-(4- фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду а (3,85 г, 19 ммоль, синтез: див. приклад 1) у 1,2- дихлоретані (70 мл). Реакцію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали льодяну воду. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над Мд5О5, відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г у СН2С/МЕеОНнН 99,5/0,5). Фракції, що містили сполуку 170, об'єднували та розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку перемішували у СНзСМ/діїзопропіловому етері. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-індол-3-
Зо іл)етанону 175 (З г).
Синтез проміжної сполуки 17с
Гідроксид літію (0,66 г, 15,8 ммоль) додавали до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1- тозил-5-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)уетанону 1760 (3,2 г, 6,33 ммоль) у ТНЕ (18 мл) та воді (6 мл). Суміш перемішували при 30 "С протягом 1 ч. Додавали воду та ЕІАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над МБО», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок перемішували у діїзопропіловому етері. Осад відфільтровували та висушували З одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)етанону 17 с (2,1 г).
Синтез проміжної сполуки 174
Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (1,6 г, 4,27 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметил)-1 Н-
індол-З-іл)етанону 17с (1,5 г, 4,27 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 4 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані фільтрати концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕЮАс. Об'єднані фільтрати промивали водою, висушували над Моа5О», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у діїзопропіловому етері.
Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уетанону 174 (1,8 г).
Синтез сполуки 17 і хіральне розділення енантіомерів 17А і 178
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-«(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)уетанону 17а (1,2 г, 2,79 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (ІСА5 62606-02-4І (617 мг, 3,07 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,48 мл, 2,79 ммоль) у СНІЗСМ (60 мл) та ТНЕ (30 мл), перемішували при 70 7С протягом 24 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс і розчин промивали 1 н. НСЇ. Органічний шар відокремлювали, висушували над М4оазох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, СН»гСІг/Меон 99,5/0,5). Фракції, що містять сполуку 17, об'єднували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку кристалізували з діїзопропілового етеру/СНзСМ з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-«(трифторметил)-1Н-ідол-3-іл)етанону (сполука 17, 410 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Енантіомери сполуки 17 відокремлювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігазрак? А0-Н 5 мкм 250х20 мм, рухома фаза: 75 95 СО», 25 95 ІРГОН) з одержанням після кристалізації із петролейного етеру/діїізопропілового етеру, 147 мг першого енантіомеру, що елююється 17А і 150 мг другого енантіомеру, що елююється 178.
Сполука 17
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, З Н) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (й, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,97 (ай, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,06 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 7,37 (аа, 9У-8,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,54 (да, У-8,5, 1,6 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,60 (5, 1 Н) 12,43 (рг 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Ах 3,09 хв., МН" 551
Зо Температура плавлення: 160 С
Енантіомер 17А
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (й, У-7,6 Гц, 1Н) 6,59 (й, 9-1,5 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9-8,5, 2,3 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (да, 9У-11,4, 2,3 Гц, 1Н) 7,04 (а, 97,6 Гу, 1Нн) 7,37 (аа, 9-86, 7,1 Гц, 1Н) 7,53 (ад, 9У-8,6, 1,5 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,59 (5, 1Н) 12,39 (рг 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,13 хв., МН" 551
ІФог-о: -119,37 (с 0,2364, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Н): Не 3,40 хв., МН" 551, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 231 С
Енантіомер 178 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,27 (рг а, 9-81 Гц, 1Н) 6,59 (5, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,2, 2,3 Гу, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (Бг а, 9-11,6 Гц, 1Н) 7,05 (бБга, 9У-8,1
Гц, 1Н) 7,33-7,41 (т, 1Н) 7,54 (Бг а, У-8,6 Гц, 1Н) 7,69 (г й, 9У-8,6 Гу, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,60 (5, 1Н) 12,37 (рг 5, 1Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,13 хв., МН" 551
ІФого: я112,87 (с 0,2545, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Н): ВН. 4,45 хв., МН" 551, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 230 С
Приклад 18. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 18) і хіральне розділення на енантіомери 184А і 188.
ЕК Е
Ше шо нишшащи О шшьа с нЬКХ І у ТК аск і Бод, т с
Ж ам и Я кад, Й ЩІ че ч5 ми в кед ре у Жіркльме рсдакканя квніснерн ях тя
Се, ВК не Кк Як
Синтез проміжної сполуки 18а
Розчин 5-(трифторметокси)-1Н-індолу |(САЗ 262593-63-5| (5 г, 24,9 ммоль) у СНоСі» (150 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (37,3 мл, 37,3 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніллуацетилхлориду Та (7,05 г, 34,8 ммоль) у СНоСі» (50 мл). Перемішування продовжували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 1,5 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Після того, як лід розтанув, суміш відфільтровували через Оісаїне? ії осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНесСі» (50 мл) і осад відфільтровували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-«трифторметокси)-1 Н- індол-З-іл)уетанону 18а (7,36 г). Фільтрат концентрували під вакуумом і твердий залишок перемішували у СНесСі»г (10 мл). Фільтрацією твердих речовин одержували другий вихід 18а (431
МГ).
Синтез проміжної сполуки 186:
Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-трифторметокси-1Н-індол-3- іл)етанон 18а (7,35 г, 20,0 ммоль) у ТНЕ (200 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин триброміду фенілтриметиламонію |ІСА5 4207-56-11 (8,28 г, 22,0 ммоль) у ТНЕ (100 мл).
Одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з ЕІОАс (30 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 507С з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-3- іл)етанону 185 (7,8 г).
Синтез сполуки 18 і хіральне розділення енантіомерів 18А та 188
Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл)уетанону 186 (З г, 6,72 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4) (1,85 г, 9,18 ммоль) та
З0 діїзопропілетиламіну (1,16 мл, 6,72 ммоль) у СНЗСМ (120 мл) перемішували при 90 "С протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНоСі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Схгасе Ремеїегі5 120 г, рухома фаза:
ЕЮОНІ(З:1у/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕМЮАс (20 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом при 50"7С з одержанням 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметокси)-1 Н-індол-
З-іл)етанону (сполука 18, 608 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Хіральне розділення енантіомерів сполуки 18 (578 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення із застосуванням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 Фо метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали з одержанням енантіомеру з одержанням енантіомеру 18А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 188 як другого продукту, що елююється. Забезпечували осадження енантіомеру 18А за допомогою перемішування протягом ночі з МеОН/води. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 507 з одержанням енантіомеру 18А (123 мг) у вигляді білого порошку. Забезпечували осадження енантіомеру 188 за допомогою перемішування протягом ночі з МеОН/води. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 188 (91 мг) у вигляді білого порошку.
Сполука 18
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,92 (І, 9-1,3 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Н) 7,05 (9, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,21 (аа, У-8,7, 1,9 Гц, 1Н) 7,38 (аа, 2-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,59 (а, 9-88 Гц, 1Н) 8,07 (рг 5, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,28 (рг 5, 1Н)
Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,13 хв., МН" 567
Енантіомер 18А
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,5 Гц, 2Н) 6,74 (1д, 9-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,7 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Нн) 7,04 (а, 92-7,9 Гц, 1Н) 7,21 (да, 9-88, 2,0 Гц, 1Н) 7,37 (да, У-8,7, 6,9 Гц, 1Н) 7,59 (а, У-8,8 Гц, 1Н) 8,07 (90, 91,1 Гц, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,29 (Бг 5, 1Н)
Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,12 хв., МН" 567 (Фо: 112,02 (с 0,465, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 2,85 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 2157
Енантіомер 188
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,7 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Н) 7,04 (а, 92-7,9 Гц, 1Н) 7,21 (да, 9-8,7, 1,9 Гц, 1Н) 7,37 (да, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,59 (а, У-8,8 Гц, 1Н) 8,07 (а, 90,9 Гц, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,28 (рі 5, 1Н)
Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,12 хв., МН" 567
ІФого: -116,77 (с 0,425, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,17 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 214 "С
ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ
Аналіз противірусної активності щодо ОЕММ-2
Тестували противірусну активність усіх сполук за даним винаходом проти штаму 16681
Зо БЕММ-2, який мітили підсиленим зеленим флуоресцентним білком (есЕР, таблиця 1).
Середовище для культивування складається з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) ії 2 мМ Г-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування та додавали по 25 мкл у 384-лункові планшети (2500 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Як правило, ці планшети містили 4-кратне серійне розведення, що складається з 9 стадій розведення, тестованої сполуки у 200-кратній кінцевій концентрації у 10095 ОМ5О (200 нл). Крім того, тестували кожну концентрацію сполуки в чотирьох паралельних аналізах (діапазон кінцевої концентрації: 25 мкМ - 0,00038 мкМ). У результаті кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містять клітини і вірус без сполуки), контролі з клітинами (що містять клітини без вірусу та сполуки) і контролі із середовищем (що містять середовище без клітин, вірусу та сполук). У лунки, які визначали як контролі із середовищем, додавали 25 мкл середовища для культивування замість клітин Мего.
Після того, як клітини додавали в планшети, планшети інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури для забезпечення рівномірного розподілу клітин у лунках. Далі планшети інкубували в повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Потім штам 16681 ОЕМУ-2, мічений есЕР, додавали за множинності зараження (МОЇ), що дорівнює 0,5.
Таким чином, 15 мкл вірусної суспензії додавали у всі лунки, що містять тестовану сполуку, і у всі лунки, що визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали 15 мкл середовища для культивування до контролів із середовищем та клітинами. Далі планшети інкубували протягом З
БО днів у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 595 СО»). У день проведення зчитування вимірювали флуоресценцію есЕР із застосуванням автоматизованого флуоресцентного мікроскопа за 488 нм (блакитний лазер). Застосовуючи службову систему І ІМ5, розраховували криві залежності інгібування від дози для кожної сполуки і визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСвхо). Таким чином, розраховували відсоток інгібування (І) для кожної тестованої концентрації із застосуванням наступної формули: 1І-1005(5т-бсс)/(Змо-бос); при цьому т, Зсс і Зус являють собою рівень сигналу есЕР у лунках із тестованими сполуками, контролями з клітинами і контролями з вірусом відповідно. ЕСб5о являє собою концентрацію сполуки, за якої реплікація вірусу інгібується на 5095, що виміряно за допомогою 50 95 відновлення інтенсивності флуоресценції есЕР порівняно з контролем із вірусом. 60 Розраховували ЕсСоо із застосуванням лінійної інтерполяції.
Паралельно оцінювали токсичність сполук у тих самих планшетах. Після того, як проводили зчитування сигналу еСЕР, у всі лунки 384-лункових планшетів додавали 10 мкл резазурину, барвника, що є індикатором життєздатності клітин. Аналіз із резазурином базується на відновленні блакитного резазурину за допомогою МАН, що продукується клітинами, у резоруфін, продукт, що сильно флуоресціює. Утворення рожевого флуоресцентного резоруфіну безпосередньо пов'язане з кількістю життєздатних клітин у лунці. Планшети інкубували протягом додаткових 5 годин у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5595 СО»). Далі планшети вимірювали на надчутливому зчитувальному пристрої Іпіпйе (Тесап) із застосуванням довжини хвилі збудження, що становить 530 нм. Також визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ССвзо), визначену як концентрацію, необхідну для зменшення перетворення резазурину на 50 95 порівняно з лунками клітинного контрольного зразка. У результаті визначали індекс вибірковості (ЗІ) для сполук, який розраховували, як указано нижче: БІХССьо/ЕСво.
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і БІ для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо рЕММ-2 7771. | 00020 | 6 | 99 | 6 | 4879 | 6 77772... .| 0003 | з | 80 | з | 6338 | з / 7728 7 | 0055 | 7 | 80 | 7 | 146 | 7 7777174. | 0001 | 4 | 66 | 4 | бі | 4 174А | 00005 | 6 | 44 | 5 | 8726 | 5 / 768 2 щЩщЩ| 020 | 3 | 12 | з | 6 | з 78 | 0043 | з | 96 | 4 | 26 | з 77778 | 00028 | 3 | 76 | з | гло | з 77И7БЗ«896юЮБ6.Й..| 00016 | з | 88 | з | 557 | з / 7798 2 ющ| 0098 | 3 | 21 | з | 22 | з лов', | 000067 | 6 | 45 | 6 | 670 | 6 / 11 ЛА" | 0001 | з | 66 | з | 6248 | з 17 Я13А 10017. | 7 | 95 | 7 | 484 | 6
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і БІ для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо рЕММ-2 1171717... | 0оогя | 6 | 35 | 7 | 19799 | 6 / 1718 | бог | 5 | 33 | 8 | 515249 | 5 18А" 0,000086 б З 7 228953 б 188 0,0092 З 10 З 1132 З
М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Аналіз із кількісною РОК зі зворотною транскриптазою (КТ-ДРСК) щодо квадривалентної вакцини Протокол А
Тестували противірусну активність сполук за даним винаходом проти штаму ТС9745666
РЕММ-1 (МСРУ; таблиця 6), штаму 16681 ЮЕММ-2 (таблиця 7), штаму НВ7 СЕММ-3 (МСРУ; таблиця 8) і штамів Н241 ОЕММ-4 (МОСРУ; таблиця 9) в аналізі з КТ-ДРСК. Таким чином, клітини
Мего інфікували або за допомогою штаму ОЕММ-1, або -2, або -3, або -4 у присутності або відсутності тестованих сполук. На З день після інфікування клітини лізували і клітинні лізати застосовували для одержання кДНК як вірусу-мішені (З'ЮТК ОЕМУ; таблиця 2), так і еталонного гена клітини (В-актин, таблиця 2). Згодом здійснювали дуплексну РСЕ у режимі реального часу на пристрої Гідпісусіеєг480. Одержане значення Ср є обернено пропорційним відносно рівня експресії РНК цих мішеней. Інгібування реплікації ОЕММ за допомогою тестованої сполуки спричинило зсув Ср гена З'ЮТК. З іншого боку, якщо тестована сполука є токсичною щодо клітин, то буде спостерігатися аналогічний ефект і щодо експресії ВД-актину. Порівняльний спосіб ДАсСр застосовують для обчислення ЕСво, який базується на відносній генній експресії гена- мішені (З'ОТК), нормалізованого конститутивним геном клітини (В-актином).
Таблиця 2
Праймери і зонди, застосовувані для кількісної КТ-РСК у режимі реального часу а Елементи вказаних барвників (РАМ, НЕХ) і гасників люмінесценції (ВНО1) виділені жирним і курсивом. ь Вибирали нуклеотидну послідовність праймерів і зондів із консервативної ділянки в З'ОТЕ ділянці геному вірусу денге на підставі вирівнювання 300 нуклеотидних послідовностей чотирьох серотипів денге, депонованих у Сепбрапк (сСопоа еї аї., 2013, Меїподз» Мої Віої,
СНарівг 16).
Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) ії 2 мМ Г-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування та додавали по 75 мкл/лунка в 96-лункові планшети (10000 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Як правило, ці планшети містили 4-кратне серійне розведення, що складається з 9 стадій розведення, тестованої сполуки у 200-кратній кінцевій концентрації у 100 96 ЮОМ5О (500 нл; діапазон кінцевої концентрації: 25 мкМ - 0,00038 мкМ). Крім того, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містять клітини і вірус без сполуки) і контролі з клітинами (що містять клітини без вірусу та сполуки). Після додавання у планшети клітин планшети інкубували у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Потім додавали штам ТС9745666 ОЕММ-1 при МОЇ, що становив 0,6, штам 16681 ОЕММ-2 при МОЇ, що становив 0,01, штам НбВ7 ОЕММ-3 при МОЇ, що становив 1,0, а також штами Н241 ОЕММ-4 при МОЇ, що становила 0,2 та 565/06К22700К1/2005 при МОЇ, що становила 0,16. Таким чином, 25 мкл вірусної суспензії додавали у всі лунки, що містять тестовану сполуку, і у всі лунки, що визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали 25 мкл середовища для культивування до контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО»2). Після З днів видаляли надосадову рідину з лунки та двічі промивали клітини льодяним РВЗ («100 мкл). Клітинну масу у 96-лункових планшетах зберігали при -80 "С протягом щонайменше 1 дня. Далі екстрагували
РНК із застосуванням набору для лізування СеїЇІ5-0о-СТ"М згідно з інструкціями виробника (Аррієй Віозузіет5). Клітинні лізати можна було зберігати при -80"С або відразу ж застосовувати на стадії зворотної транскрипції.
Під час підготовки до стадії зі зворотною транскрипцією одержували суміш А (таблиця ЗА) і розподіляли по 7,57 мкл/лунка в 96-лунковому планшеті. Після додавання 5 мкл клітинних лізатів здійснювали п'ятихвилинну стадію денатурації при 75 "С (таблиця ЗВ). Згодом додавали 7,43 мкл суміші В (таблиця ЗС) та ініціювали стадію зі зворотною транскрипцією (таблиця 30) для утворення кДНК.
У результаті одержували суміш для КТ-ДРСЕ, суміш С (таблиця 4А), розподілену в 96- лункових планшетах ГідпіСусіег для ДРСЕ, до яких додавали З мкл КкДНК і здійснювали ДРСК на
Зо ПопСусіег 480 згідно з умовами в таблиці 48.
Застосовуючи програмне забезпечення ГідніСусієг і службову систему ГІМ5, розрахували криві залежності ефекту від дози для кожної сполуки та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСво) і напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (Ссво).
Тобляпя З. ЄвееЗ КН із застосуванням сем Я денатрації, суміші Ві зворотної тренери кмин А
А Планвети 8 ! фугу ооо руннучтттттннтя й пт ча пи ви : ! века : Зраки я | Ба 0 : ! і і іеуміні :
КЗ !
БШлемент . Бе; ШЕ що о Концентрянів (Й Е і «тів : Піч : ї : али ех : їх с Оденния оЖихівно Кіндево о ! ! й : Е офзряиож зрако пвичінованниМ З ЕЕ Я ЕЙ і
МН | ! ! Се,
Н Н ; ЕСЕ : Н : | | ле . : ню : : Е і їв і
Га кН сао тя 15 : і
Касіа87б слаже ай пО82 5 ! : о Обчм «умів лунка. Тк
ШЕ
Киітнняй лінню я
Езтав
В денатурації о Єтвдія о Темпнератюра Час "Денатуравів ТКС Ж ї Я у ї ло Жтрнмуванн о! Оутримуна
Шо кс це : іння і
ПО и МАН, м
Є Сумни В
Зразки я !
БЕлемент к ши й Кониснтрація Об'єм (нелі кумів ! облнжння Щ І кі ! МИЩИ БКінне | і вимірники Нихіжа зрах зраз ва шк
В | тк ж.
Бефев КІ : | | | ОБЛ,
Ш Ж 10. 1 М.
Ехраий НІВ | і | ше : ! ! КНУ,
МаСь ТММ ЗБ а ЗВ. «МР М мМЮ 1ю М
В пн п а ПК А сени, нини
Інга ресор і дня | - ка шк яка яд Тов по аа
ТНК ази і ! ! ни т миши уми диня п нн не ха КТ ТУмку БОЮ Да п хи В
Загальний обєм ш Тх сеемішЕімка) і
ЇХ Нротокох свиту єДНЕ о Схащия Тезшература |! Час . оЗворетна | . о жравсконані СБС Ок .
Денатуращія СОУ
Утрамуванвн ве і утТриМмуУВа а : і ння
Таблиця я. Стук лях БУК З певен а Сем іп пи Шк тити ; СО | ! : Е і : Е ї Е ІЗ ї ої Н
Е ЩІ презкціної ' і зразка і | і , 25 ' ! : | пбумащі | '
Елемент й . і Об'єм !
Й і Концентрація р. ! ке Ї ПЕ і і Однжнни вдо іх : , Ех ВЕШЩІЙ ! івимірюванн о Кінцева І зразок зрзазк ! одне я | | ів
ОНю дя ВО : | | ва, ; Н ІЗ ! Гак Же ІЗ о, : : і і Кз : вени | : | | во : : Н : син и нн пи он
Сумна іє: і. іще ОН , І Ж. ще ! п1556 М зх ММ Я : ! Я І нин В В БОБ ннннаанаананнааюююють поч чан : ! шк в Ів, і мЖж аа 183 О03Ж
Ми : : і ! З
Н М ї Н
Е и в па пн ни пон: ! МЕМ га 18 ЩЕАЖККЯ Го ;
Кия Я : і 14 : : | дія ОБ. і; і щкЖ ЕВ п НЕСЕ: і і вла ! ! ! : Що !
Я ; і Н і і нен п п ! вад ! ем
МИ І мем а 104 Я ї ! ! Е зв ях Її дв ОН кН: ж 08 : '
Маса (| І : ї ЩЕ ! ен ни В В В : дк для НО.
Й І Зяка 1 сл Я і
ВзотутуЗ Е і : ї Що ї ї ' Е Н Е обєм | і і ! : ! | і і скін вро рка 2 і
Е
(мкл) ї Її
ОО Мн А Ку дик і 3.63 і
Претокоя
В о ЗРСК пн а п и стадія Темневатува Че ,
БК: Ж
Понереж : інкуб/ненат 9320 ох 44 ; : нини пн Мом нин нон і ленатжрвація З оібе 1483 й с нин нин ЕТ
Візнах ие оїхв о 5
Еаленсивія ТС бе Я | : ще ЕН ШЕ і яна | | : І
Таблиця 6
ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу 1 в аналізах із КТ-ДАРСВ 11111111 ПротоюлАГ/:///С/С/С/С/:(К«/ННССС:(///-/З в ВТ-ЯдРСВ. ТС9749666 серотипу 1
ЕСво (мкМ) ССво (МКМ) 000518 | 6 | 352 | 6 | 642 | 6 0,005853 0,007178 0,004217 0,008894 0,009698 0,003703 0,006835 0,004463 0,0109 0,014 510,00 п ЕТ: ЗИ ПОЛОН ПОЛОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КО 0,001402 1682 0,003513 0,003264 0,000478 2960 0,000357 7331
М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
МА: не підтверджено. МО: не визначено.
Таблиця 7
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 2 в аналізах із КТ-ДРСВА 1100000 ДПротоаюлАЇГ///7777777711111111111111111111111111сСсСсС 11111111 Ф|ВТабсвіббвісеротипу?г/////////7/77777777771111111111111111111с1
ЛА | 000083 | 6 | 384 | 6 | 4303 | 6 777ЗА | 0000285 | 4 | 435 | 8 | 20905. (Й: 5
М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
МА: не підтверджено. МО: не визначено.
Таблиця 8
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу З в аналізах із КТ-ДРСВА 11111111 ПротоюлАГ/:///////:ИКЖН//СС(:/;./////Ж 11111111 влаРСАНВсеротипуз.///:///С/:/НСУ/ 117ЛА | 00496, | 6 | 247 | 5 | 5 | 5 пи ЕТ: о ПНЯ ПОЛЯ ПОЛО КОН ООН ОХ 1 15А1111 100221 | 1 Ї11111117111111111111ї1
М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
МА: не підтверджено; МО: не визначено.
Таблиця 9
ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу 4 в аналізах із КТ-ДАРСВ 11111111 ПротоюлАГ/:///С/С/:(/(«/Н4/СС/С/:К/ОН!СГ(: ССО. 11111111 вгаРСВ На! серотипуд.//:/Х/:КЗИ/С/С:(//0.:/СГ
М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
МА: не підтверджено.
ТІВ доб5ієг Ос
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«3155 Івапезей Різгеасесісвії, ТС
Катнеїзака цріувтіївії Бецмапт «Ей» ПОХІДНІ МОМО- АБО ДИЗАНІЩЕНИХ ІНДОНІЙ ЯК ІНГІБЕТОРИ РЕПЛІКАЦКХ ВІРУСІЯ
ДЕНГЕ
«іа» ТІВ ЗУ ВС «1505 РІЗ 483, У «155» 8815-93-46 «165 в свтй» ВІЗБАВ З. «вій 1 «ві1ї5 1 «Я3ах ДНК «йіз» вірує денге «яха» касі» джере «айа» 1..19 «Ей» гсргзнізие вірує денга" л/т колякулих невизначена ДНЮ" ха» ї кв кзиенв ЗВТ С 38 «530» 4 «жах Ж «732» ДНЕ «213» вірує денге «Та» 225» джерело «тя» 1. ї «вах гпвроанізве"вірує дента" уувл Молекули певизначема ДНЮ" «авах й дадасадсвк КСВ с і «їх З «31» 28 «ЖЕхх ДНК «?І3» вірує девнке «ЕН» «ака» джерела
7734359 йохзівг ос «вве» ісьяВ «223» /осрганізше вірує денге" тий молекули» невизначена ДИК" каш а зарнвсівив веЕстававва вис ЗВ «Ві» «ії 18 «із ДНЕ «й135» вірує денге «Я «391» джерело «вах 3,18 «Зи3з уовганізме" вірує дента" ужтягй молекулих невизначена ДНК" «ВВ ряссарЕсса їсвесаКї ї8 «ків» 5 «Зі хі «ій ДНК «иа» вірус денге «ях «їі: джерелиь «Ж» 1. «ЗАЗ» «брганізме вівує денкв" /тТия молекули невизначена ДНК" «аа» 5 аЕвіссасеї сасастіїсв Є ті «вій» «р 21 «ій ДНК «313» аірус денте «ах «9253» джерела айах 1. «323 /юорганізне" вірує денге" /твяй малекулистневизначена ДНЕ" «ащйх б ттссдстрсс седадЕсісх Є Ка
Claims (10)
1. Сполука формули (1): й МА, еооких й х ню М мі х хх гі я а ння Осн. ке ке Я І З дсеесююнснссссняй рану в / У г хх х. і ТЕ х ке ре шк Мен Ір. р М Я н хо ши р М во" кує ї Б о ? а Ку ; () її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де: А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСНз і Ез являє собою Н, Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або Е і Ез являє собою СНЗз, Ві являє собою СН»з, В2 являє собою ОСН», Е або Н і Ез-Н, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою СІ або Е і Ез являє собою Н, Ві являє собою СН», НВ» являє собою Н і Ез являє собою ЕК, Ві являє собою ЕК, Е2 являє собою Н і Ез являє собою СН3Зз, А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСнНз і Ез являє собою Н або СІ, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою Е і Ез являє собою Е, Ві являє собою СЕз або ОСЕ», Рг являє собою Н і Ез являє собою Н, Ві являє собою СІ, Е2 являє собою ОСН» і Ез являє собою Н.
2. Сполука або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: й Е Маю Ме Ме ши 00 ОМе весен 7 ААУ і 0 І Х НА: ! Н Меса ун, з Ин УОДИ кое М в і Б ох ї; ше у чан - КЕ - шию ем хе К в М ши , ; Мей й ОМе майно 600 Ме як ТІ кое шк ЩІ : ху ще і | Б хе водиья чу с З е не ну с ї- ее де ? й ее Коня х ЕВ Кк М СЯ КЕ
ОА Е Ме АК З - з м ОМ 2 і / Ї Коло Хр, ТУ, й с не ше / к-т ії Мас ше З ОС х НН» її ж г ; Ін. З ОК З ук о Ме я м М ну ці У диня Я і вик Н пЬ щи чих ЯК, а Мк. р: І шт Бі ро їжа Є Ж Кй о М ее дея Гн ! Ні ср / ; г ще ях Я в теза ЧИ є о, ня ОМе я-
ВК. д іш Пшшх ме ай З з Б пет, ві ї Й ших А м Ї Ох мо З й Не уд Саме н В Я к щ Ким ту 7 7 - Е з ее й й " 5 ок ГУ З яю ее у с Медик ХХХ ї М су В: Н о ан ШЕ / Ко А ой з кі Щи: ше з ! М СО 7 і о Її х ІЙ х ме ще ів | ; Й Е , З у С Ме : хх У се К ранка КЕ ат, і яку | й я кон 7 я -- 4. В А в сеній В і ! І - Н А З уже не й а ре нн Й р У СЯ М шнек Ех м М су щ шк нак Кт / ВЕ НН А 7 хх дей МК, р; З | г ОК Ма вне й ге дя с К з М сх і? ЕВ де щу ве Майн З й , Як же кад Е о у ме 7 х хх ЩО пит дО Е й г х У що - вд ен ц Я Кх в З я і Ве Кк й МЕ ке Й й рун жк у сМе ме щи в м оннй -й дао ами чу А і: нео Ген М ох ШО ТУ ЕМ га ; ХХ ГУ в Їй я ! 5 М в мео" ша що М ще ще і ' Сі І о ях ї. г пе Майн З х а уки СИМ ; с ек я не Кон У Мей З кн не й Ва і й Е реч дж» я й -Х і ре і ' НИ у М се ще не ТА Й ШЕ, дк в: В Я шо У р й Б о и реа й Н і: вс М Мн М гром ' сво
К Е У С У зони ї М Бе Й и Ще : м МО -і 0 Ме Меси» - МОМе на ух 7 хх Те 7 0; рес З лий Уже і ВІ Ху й р й і М я Й які 7 І ГКУ -тх й ше и 3 Я Гея «тк Ко у прик х, ее М о З ук я ин М яв у НИХ Я ге че х та Й ше У з му тр о мет ти о й у її , щ її : чук м Її сен ее ДИ Мей ші Ме букві ш-к ме уки -К ІЗ 7 ет і Її пев У и х М ї З Хр, і у Й еще / чик с ц у шт Я Р З нн, Га Ми . Й Е кон н ню їз кеш фо ве Мч сему ше Я НКИ ше о Код в а Н Н
3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її стереоїізомерну форму або фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 або п. 2 разом з одним або декількома фармацевтично 5 прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
4. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, або фармацевтична композиція за п. З для застосування як лікарського препарату.
5. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, або фармацевтична композиція за п. З для застосування у лікуванні денге.
6. Застосування сполуки, представленої наступною структурною формулою (1): КЕ і ях Неон В. о й г А Я сії Го дення Осн. М Я Й І нний плин НІ х КЕ х Воші м-н май те ад Ь в. х шк й : Ї Ше ну о ок р м х ни ду ТМ З. ке | Гн Б Зк Ю о 55 (0) її стереоїзомерної форми або фармацевтично прийнятної солі; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСНз і Ез являє собою Н, Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або Е і Ез являє собою СНЗз, Ві являє собою СН»з, В2 являє собою ОСН», Е або Н і Ез-Н, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою СІ або Е і Ез являє собою Н, Ві являє собою СН», НВ» являє собою Н і Ез являє собою ЕК, Ві являє собою ЕК, Е2 являє собою Н і Ез являє собою СН3Зз, А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСнНз і Ез являє собою Н або СІ, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою Е і Ез являє собою Е, Ві являє собою СЕз або ОСЕ», Рг являє собою Н і Ез являє собою Н, Ві являє собою СІ, Е2 являє собою ОСН» і Ез являє собою Н, для інгібування реплікації вірусу (вірусів) денге у біологічному зразку або у пацієнта.
7. Застосування сполуки за п. б, що додатково передбачає спільне введення додаткового терапевтичного засобу.
8. Застосування за п. 7, де вказаний додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти вірусу денге або їх обох.
9. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1 або 2, який включає наступні стадії: а) перетворення 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти (Ії) на відповідний 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлорид (ІІ) із використанням реактиву для хлорування; Б) реакція Фріделя-Крафтса хлорангідриду кислоти (І) із заміщеним індолом загальної формули (ІМ), що проводиться із використанням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, у придатному розчиннику і в придатних умовах реакції, з отриманням З-ацилованого індолу загальної формули (М), де Кі, В? і Ез мають ті ж значення, що і в пунктах 1 або 2; с) бромування сполуки (У) реактивом у придатному розчиннику з отриманням сполуки загальної формули (МІ); а) взаємодія сполуки загальної формули (МІ) з З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліном (МІ!) в придатному розчиннику із використанням основи з отриманням сполуки загальної формули І у вигляді рацемічної суміші; е) хіральне розділення сполуки загальної формули (І) з отриманням енантіомерів А і В загальної формули (1): Е о ї ня ях Я ж вк Кс АХ що ще що хх ще ет аби по М Кер али ТД ще ас ше я по п й х Ї ПЕ ї Що хх яв ЧАК З др бори зх на Я у Веовент Ж Шо Віт ГХ ву пики нина ни ОО й Не дин дроті пу о СА ЗВ З 30 : що : : І 5 ОП ННдЛС квавломев Аа НВ
10. Спосіб отримання за п. 9, де стадія 5) додатково включає наступні стадії: 01) перетворення заміщеного індолу загальної формули (ІМ) на М-захищену проміжну сполуку загальної формули (МІ) із використанням реагенту в присутності основи, де РО являє собою захисну групу і К:, Р» і Ез мають такі ж значення, як у пунктах 1 або 2; р2) реакція Фріделя-Крафтса заміщеного індолу загальної формули (ІМ) з хлоридом кислоти (І), що проводиться із використанням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, в придатному розчиннику і в придатних умовах реакції, з отриманням З3-ацилованого М-захищеного індолу загальної формули (ІХ); і 653) видалення захисної групи РО індолу-М проміжної сполуки загальної формули (ІХ) із використанням реактиву у суміші розчинників і при придатній температурі реакції з отриманням З-ацилованого індолу загальної формули (М): а би З Кз ще ші вро ча що їй б ! пт п. пет Б ! я ше ши у ших В кошеня 5 ких ТД в Мих М ВЕ 7 ні ву В ща Мх ї Бк о Н Я Бу В є: Не Ву їх ЗА ЕР х
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15151481 | 2015-01-16 | ||
PCT/EP2016/050715 WO2016113371A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-01-15 | Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123002C2 true UA123002C2 (uk) | 2021-02-03 |
Family
ID=52345130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201708393A UA123002C2 (uk) | 2015-01-16 | 2016-01-15 | Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10029984B2 (uk) |
EP (1) | EP3244886B1 (uk) |
JP (1) | JP6830438B2 (uk) |
KR (1) | KR102509848B1 (uk) |
CN (1) | CN107428685B (uk) |
AR (1) | AR103412A1 (uk) |
AU (1) | AU2016208015B2 (uk) |
BR (1) | BR112017015123B1 (uk) |
CA (1) | CA2972329C (uk) |
CL (1) | CL2017001822A1 (uk) |
DK (1) | DK3244886T3 (uk) |
EA (1) | EA032362B1 (uk) |
ES (1) | ES2904575T3 (uk) |
HK (2) | HK1246688A1 (uk) |
HR (1) | HRP20211782T1 (uk) |
HU (1) | HUE057299T2 (uk) |
IL (1) | IL253434B (uk) |
JO (1) | JOP20150335B1 (uk) |
LT (1) | LT3244886T (uk) |
MA (1) | MA41341A (uk) |
MX (1) | MX2017009309A (uk) |
MY (1) | MY187068A (uk) |
PH (1) | PH12017501272A1 (uk) |
SG (1) | SG11201705760XA (uk) |
SI (1) | SI3244886T1 (uk) |
TW (1) | TWI700274B (uk) |
UA (1) | UA123002C2 (uk) |
UY (1) | UY36518A (uk) |
WO (1) | WO2016113371A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201704783B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
JOP20160086B1 (ar) * | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JO3633B1 (ar) * | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
CR20180495A (es) | 2016-03-31 | 2018-12-06 | Univ Leuven Kath | Deribados de indol sustituidos como inhibidores de replicación viral del dengue |
BR112018069601A2 (pt) | 2016-03-31 | 2019-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral da dengue |
MA44502A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue |
JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180026A1 (ar) * | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
KR102625988B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
IL270727B2 (en) | 2017-05-22 | 2023-03-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Transduced indulin derivatives as inhibitors of dengue virus replication |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2928645A1 (fr) * | 2008-03-14 | 2009-09-18 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
EP2326631A4 (en) * | 2008-08-18 | 2012-03-21 | Univ Yale | MODULATORS OF MIF |
GB201116559D0 (en) * | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
-
2015
- 2015-12-29 JO JOP/2015/0335A patent/JOP20150335B1/ar active
-
2016
- 2016-01-14 AR ARP160100084A patent/AR103412A1/es unknown
- 2016-01-14 MA MA041341A patent/MA41341A/fr unknown
- 2016-01-14 TW TW105101030A patent/TWI700274B/zh active
- 2016-01-15 UY UY0001036518A patent/UY36518A/es unknown
- 2016-01-15 DK DK16700810.1T patent/DK3244886T3/da active
- 2016-01-15 UA UAA201708393A patent/UA123002C2/uk unknown
- 2016-01-15 CA CA2972329A patent/CA2972329C/en active Active
- 2016-01-15 SI SI201631406T patent/SI3244886T1/sl unknown
- 2016-01-15 WO PCT/EP2016/050715 patent/WO2016113371A1/en active Application Filing
- 2016-01-15 SG SG11201705760XA patent/SG11201705760XA/en unknown
- 2016-01-15 HU HUE16700810A patent/HUE057299T2/hu unknown
- 2016-01-15 MY MYPI2017001005A patent/MY187068A/en unknown
- 2016-01-15 HR HRP20211782TT patent/HRP20211782T1/hr unknown
- 2016-01-15 LT LTEPPCT/EP2016/050715T patent/LT3244886T/lt unknown
- 2016-01-15 BR BR112017015123-5A patent/BR112017015123B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-15 US US15/542,735 patent/US10029984B2/en active Active
- 2016-01-15 ES ES16700810T patent/ES2904575T3/es active Active
- 2016-01-15 KR KR1020177019398A patent/KR102509848B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-15 EP EP16700810.1A patent/EP3244886B1/en active Active
- 2016-01-15 EA EA201791614A patent/EA032362B1/ru unknown
- 2016-01-15 JP JP2017537374A patent/JP6830438B2/ja active Active
- 2016-01-15 CN CN201680005958.7A patent/CN107428685B/zh active Active
- 2016-01-15 MX MX2017009309A patent/MX2017009309A/es unknown
- 2016-01-15 AU AU2016208015A patent/AU2016208015B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-11 PH PH12017501272A patent/PH12017501272A1/en unknown
- 2017-07-12 IL IL253434A patent/IL253434B/en active IP Right Grant
- 2017-07-13 CL CL2017001822A patent/CL2017001822A1/es unknown
- 2017-07-14 ZA ZA2017/04783A patent/ZA201704783B/en unknown
-
2018
- 2018-05-18 HK HK18106461.7A patent/HK1246688A1/zh unknown
- 2018-05-29 HK HK18106987.2A patent/HK1247611A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA123002C2 (uk) | Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге | |
UA123672C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
US11827602B2 (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
JP7186256B2 (ja) | Trail誘導のためのファーマコフォア | |
EP3436436B1 (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
KR102359776B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
EP0125702B1 (en) | Polycyclic aromatic compounds | |
KR102478311B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 1치환 또는 2치환 인돌 유도체 | |
EP3350162B1 (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
EP3630723B1 (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
Brown et al. | Enol ethers as carbonyl surrogates in a modification of the Povarov synthesis of 3-aryl quinolines and their anti-Toxoplasma activity | |
Tejeria et al. | Substituted 1, 5-naphthyridine derivatives as novel antileishmanial agents. Synthesis and biological evaluation | |
Reddy et al. | Synthesis and evaluation of the cytotoxic activities of some isatin derivatives | |
Vergara et al. | Synthesis, antiprotozoal activity and cytotoxicity in U-937 macrophages of triclosan–hydrazone hybrids | |
FR2986230A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
Sundararajan et al. | Synthesis, characterization, computational calculation and biological studies of some 2, 6-diaryl-1-(prop-2-yn-1-yl) piperidin-4-one oxime derivatives | |
US20220064152A1 (en) | Novel fungal modulators | |
Mallick et al. | Synthesis, Leishmanicidal and anticancer activity of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine and 5-chloro-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone and their derivatives | |
US20240182414A1 (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
EA040657B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |