FR2986230A1 - Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, leur procédé de synthèse, et leurs utilisations notamment dans le domaine du traitement du cancer. En particulier, la présente invention concerne de nouveaux composés anticancéreux, notamment des composés capables d'inhiber l'enzyme mTOR (marmalian target of rapamycine) de manière efficace. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques comportant lesdits composés.

Description

Nouveaux composés et compositions utilisés comme anticancéreux Domaine de l'invention La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, leur procédé de synthèse, et leurs utilisations notamment dans le domaine du traitement du cancer. En particulier, la présente invention concerne de nouveaux composés anticancéreux, notamment des composés capables d'inhiber l'enzyme mTOR (marmalian target of rapamycine) de manière efficace. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques comportant lesdits composés. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. Contexte de l'invention La voie PI3K (Phosphoinositide 3-kinase)/AKT/mTOR est considérée comme l'une des voies de signalisation les plus activées dans le cancer humain [1][2][3]. La rapamycine a été la première molécule identifiée comme inhibitrice puissante de la kinase mTOR. C'est un antibiotique d'origine naturelle appartenant à la famille des macrolides. L'enzyme mTOR est associée avec d'autres protéines et elles forment ensemble deux types de complexe moléculaire appelés mTORC1 et mTORC2. Concrètement, mTORC1 est composé de trois protéines : mTOR, mLST8(GpL) et Raptor (Regulatory Associated Protein of mTOR), et mTOR2 est composé de 5 protéines : mTOR, mLST8, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), Protor-1(protein-observed with Rictor-1), et SIN1 (SAPK-interacting protein). Par ailleurs, la rapamycine se lie à FKBP12 (FK-binding protein 12) qui est une protéine immunophiline cytosolique, et inhibe sélectivement mTORC1, mais ne présente aucune interaction directe sur le complexe mTOR2 (mTORC2).
Plusieurs dérivés de la rapamycine (appelés rapalogues) tels que le temsirolimus, l'évérolimus et le deforolimus, sont actuellement examinés dans les essais cliniques avec des résultats relativement positifs dans le domaine du traitement des patients atteints de cancer.
Parmi les rapalogues, le temsirolimus et l'évérolimus ont récemment été approuvés pour, respectivement, la première et la deuxième lignes de traitement des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires. En outre, le temsirolimus a également démontré sa capacité à traiter le lymphome à cellules du manteau. Cependant, le développement clinique de ces rapalogues a tendance à stagner en raison de leur forte toxicité notamment lorsqu'ils sont combinés avec la chimiothérapie ou plusieurs thérapies anticancéreuses. En outre, il a été découvert que l'activité antiproliférative des rapalogues est limitée par différents mécanismes moléculaires de résistance à l'intérieur des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, le composé ICO représenté ci-dessous, a été découvert en tant qu'inhibiteur de la signalisation Akt/mTOR [4][5]. Il a été démontré que, ce composé ICO bloque l'exportation nucléaire du facteur de transcription FOXO 1a (Forkhead box protein 01)(IC5o=20pM) dans les cellules carcinomes rénales 786-0 desquelles les fonctions de PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) sont privées par mutations [6][7] par un mécanisme non identifié. Me2N HO ICO Composé ICO Etonnement, depuis cette découverte, aucune étude approfondie sur les propriétés biologiques du composé ICO n'a été réalisée. Bien que le composé ICO présente une structure très simple par rapport à la rapamycine, et montre un certain effet inhibiteur de la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR, son efficacité n'est pas suffisante.
Résumé de l'invention La présente invention a été réalisée par rapport à l'art antérieur décrit ci-dessus, et le but de la présente invention est, non seulement d'obtenir des composés simples capables d'inhiber la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR de façon efficace et fiable, mais aussi de nouveaux procédés simples de fabrication desdits composés. De surcroit, la présente invention a également pour but de fournir des composés inhibant non seulement les complexes mTORC1 mais aussi les complexes mTORC2. Pour résoudre ce problème, la présente invention propose un composé organique de formule (I) : Ri (I) dans laquelle: - n=0 ou 1; - Ri représente: - un groupe phényle non substitué ou subsitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-C8, un ou plusieurs atomes de chlore, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-C8 ou un ou plusieurs groupes aryles C6-C8; - un groupe naphtyle; ou - un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-05 ; - R2 représente : - un groupe alkoxy en Ci-C8, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR8, - R3 et R4 représentent respectivement un groupe méthyle et un groupe aryle en C6-Cio, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R3 et R4 sont liés, un substituant de formule (II): N/ ) /R6 N \ \ R7 (II) dans la quelle R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R6 et R7 sont liés, un hétérocycle en C4-05, ou représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C2-C4, - R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe - COOR8 ou un groupe -CH2OH; - R8 représente: un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, et/ou sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables dudit composé organique de formule (I). Selon un mode de réalisation préféré de l'invention le composé organique de formule (I) présente la formule (I)': ('y . De manière avantageuse, « n » est égal à O. De préférence, le composé organique de formule (I) présente la formule (I)": /R6 N R, (D" dans laquelle: - R9, situé sur l'une ou plusieurs des positions ortho, méta et para représente, un ou plusieurs groupes alkoxy en C1-C8, ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-C8. De manière encore plus avantageuse, ledit composé organique présente la formule (I)"' - Oy" De manière avantageuse, R2 représente un groupe alkoxy en C1-C8. Ledit groupe alkoxy en C1-C8 est un groupe méthoxy (-OCH3) ou un groupe benzyloxy (- OCH2-C6H5).
De manière encore plus avantageuse, ledit groupe alkoxy en C1-C8 de R2 est un groupe méthoxy (-OCH3) ou un groupe benzyloxy (-OCH2-C6H5). La présente invention concerne également le composé de formule (I) et/ou les sels et/ou les solvates dudit composé organique pour l'utilisation en tant que médicament.
Le composé de formule (I) est notamment utilisé comme agent anticancéreux. Préférentiellement, la présente invention concerne le composé de formule (I) pour la prévention des rejets de greffe, le traitement des maladies inflammatoires, le traitement de la resténose, la prévention de l'hypertrophie cardiaque, ou/et les traitements des fibroses hépatiques myocardiques et rénales.
La présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques comportant le composé organique de formule (I) tel que défini précédemment, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Autrement dit, dans le cadre de l'invention, le mécanisme d'action anticancéreux du benzofurane couplé a été identifié, ce qui a permis de fournir des composés encore plus puissants que le composé ICO de l'art antérieur précité. Ainsi, les composés selon l'invention, ne montrent pas le même profil de cytotoxicité que celui de la rapamycine sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles des rapalogues. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) : R1 (I) comprenant: - la préparation d'un composé de formule (I l) : R5 Rio (Il) - la préparation d'un hétérocycle de formule (III); et ..........'/ R4 HN R3 (III) - la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) en présence du formaldéhyde, pour obtenir un composé de formule (I)"". dans laquelle : - n, R1, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus, - R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR6; et - Rio représente un groupe hydroxy, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -OSO2CF3, un groupe - NHCONH2 ou un groupe - NHCOOH. Ce procédé de préparation est employé notamment pour synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, un 20 groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR6. Lorsque l'on synthétise les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -OSO2CF3, ils sont obtenus à partir du composé de formule (I)"" dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle. Selon ce procédé, une réaction de Mannich du composé de formule (II) avec différentes amines secondaires (formule (III)) conduit aux composés de formule (I) selon l'invention. La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation du composé de formule (I) : R3 N R4 H R1 (I) R5 comprenant: - la préparation d'un composé de formule (IV): R CHO 5 2 1-121-Ri n (IV) - la préparation d'un hétérocycle de formule (III); R4 HN R3 la réaction du composé de formule (IV) avec le composé de formule (III) en présence du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) et du méthanol (CH4O), pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle : - n, R1, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus, - R2 représente un groupe alkoxy en Ci-C8, ou un atome d'hydrogène.
Ce procédé est destiné à synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy en Ci-C8, ou un atome d'hydrogène. Les quantités de cyanoborohydrure de sodium et de méthanol ajoutés au composé de formule (IV) doivent être ajustées en fonction de la nature du composé (IV). Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir des hydroxybenzofuranes de formule (VII) après alkylation en éthers de méthyle et de benzyle à l'aide d'un procédé connu de l'homme du métier. Afin d'accéder à des hydroxybenzofuranes (VII), un tandem Sonogashira coupling/5-endo-dig-cyclization [8] utilisant le système catalytique de Fu [9] a été utilisé. HO 1-1211, Ri (VII) (VI) Les procédés de préparation selon l'invention permettent d'obtenir un meilleur rendement des composés de formule (I). Au sens de la présente invention, on entend par « groupe alkyle » un groupe carboné linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant des atomes de carbone appropriés. A titre indicatif, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle iso-butyle, tert-butyle, cyclobutyle, pentyle (ou amyle), sec-pentyle, iso-pentyle, néopentyle, hexyle, iso-hexyle, tert-hexyle, néohexyle, heptyle, octyle et leurs isomères ramifiés et/ou cycliques.
Par le terme « groupe alkoxy » on entend un groupe alkyle lié à un atome d'oxygène. Par exemple, un radical alkoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, néopentoxy, n-hexoxy, héptoxy, octoxy, cycloxy tel que benzyloxy, ou tout autre radical similaire. Par le terme « groupe aryle » on entend au sens de la présente invention un 20 radical possédant un cycle aromatique, et comportant 6 à 8 atomes de carbone. Par exemple, un groupe aryle peut être un radical phényle, un radical benzyle ou un radicale similaire. Par le terme « hétérocycle » on entend au sens de la présente invention, un cycle comprenant au moins un cycle aromatique, un cycle saturé ou insaturé 25 comprenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2 hétéroatomes choisi parmi le groupe comprenant le soufre, l'oxygène et l'azote. Il s'agit notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, furanyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, thiophényle dihydrothiophényle, tétrahydrofuranyle, imidazolyle et triazolyle.
Dans le cadre de la présente invention on entend par le terme «amide » un atome d'azote lié sur un groupement carbonyle. Il peut être un amide primaire (- CONH2), secondaire (-CONHR) ou tertiaire (-CONRR') dans lesquels R et R' ne sont pas des atomes d'hydrogène (un group aryle ou un groupe alkyle par exemple).
A titre d'exemple, on peut citer un formamide (HCONH) ou un acétamide (MeCONH). Selon la présente invention, on entend désigner par « Composé organique de formule (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables », tous ses isomères optiques ou de constitution, ses hydrates, ses solvates et sa forme cristalline.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme «sels pharmaceutiquement acceptables», des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. A titre d'exemple, on peut citer les sels formés avec des acides inorganiques tels que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, et similaires, ou avec des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique. On peut également citer les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé est remplacé soit par un ion d'un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou magnésium, soit par un ion d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon la présente invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients connus de l'homme du métier. Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme liquide, solide, ou sèche. Pour la forme liquide, on peut citer, à titre d'exemple, les solutions, solutés buvables, les émulsions et suspensions buvables. Pour la forme solide ou sèche, on peut citer les gélules, les capsules, les comprimés, les granulés, et les poudres. Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de solution aqueuse, émulsion, comprimés, gélules, capsules, poudres, granules, solutions ou encore de suspensions orales. Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administré par voie sous-cutanée, ils se présentent, par exemple, sous la forme d'ampoules injectables. Selon l'invention, il est nécessaire que le groupe Ri dans la formule (I) représente un groupement encombré hydrophobe. Par conséquent, Ri peut être un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle ou un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-05. Parmi ces groupes, le groupe phényle substitué et le groupe naphtyle sont les plus avantageux. Lorsque Ri représente un groupe phényle substitué, il est souhaitable qu'il soit substitué, par exemple, par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-05, un ou plusieurs atomes de chlore, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Cs ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-05.
Parmi ces substituants, un ou deux groupes alkoxy en Ci-05 sont les plus avantageux. Parmi les groupes alkoxy en Ci-05, il est souhaitable que le groupe contienne un cycle aromatique. Lorsque Ri représente un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-05, l'hétérocycle est de préférence le thiophène ou le furane. De manière surprenante, la suppression du méthylène qui lie le dérivé du benzofurane et Ri (id est n=0) améliore significativement la cytotoxicité sur des cellules cancéreuses. Quant au groupement -NR3R4, l'activité anticancéreuse s'améliore lorsque - NR3R4 représente un groupe pipéridinopipéridine ou un groupe 4- pyrrolidinopipéridine. Toutefois, le groupe NMe(CH2)2Ph montre également une activité anticancéreuse puissante. Selon la présente invention, R2 peut être un groupe alkoxy en Ci-05, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -0S02CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR8 (R8 = un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C4). De préférence, R2 représente un groupe méthoxy(-OMe), un groupe benzoyle(-OBn), un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxyle. Parmi ces groupes, le groupe méthoxy(-OMe), et le groupe benzoyle(-OBn) sont les plus avantageux. De manière surprenant, il a été constaté que la fonction phénolique (c'est-à-dire R2=OH), laquelle était considérée comme nécessaire, peut être remplacée par les groupes précités. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène. Néanmoins, l'introduction d'un groupe méthyle, un groupe -COOR8 (R8 est tel que défini précédemment) ou un groupe -CH2OH n'altère pas l'activité anticancéreuse du composé selon l'invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans la suite de la description à travers les exemples représentés ci-après. Ces exemples sont destinés à présenter la présente invention et ne peuvent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée. Exemples La nature des composés est déterminée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (Spectroscopie RMN), la spectroscopie infrarouge (spectroscopie IR), et le chromatographe en phase liquide couplé au spectromètre de masse (MS-LC). Les spectres 1H à 300 MHz et 13C à 100 MHz sont effectués à l'aide des appareils « Bruker Avance III 400MHz, US+, BBFO+ » et « Bruker DPX-300 MHz, sonde dual ». Les déplacements chimiques (Ô) des spectres RMN 1H sont calibrés sur la valeur de référence du solvant résiduel. Les Ô des spectres de RMN 13C sont calibrés sur la valeur de référence du solvant. Les spectres sont effectués dans des solvants deutérés du fournisseur Euriso-Top. Les mesures sont effectuées à 25°C dans des tubes de 5 mm de diamètre. Les spectres IR sont enregistres à l'aide d'un appareil « Thermo Nicolet 380 FT I R ». Les chromatographies en phase liquide et spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées par un appareil « Agilent 1200SL » couplé à un quadripôle source multi-mode ES/APCI. Le rapport frontal (= Rf : rapport de la distance d'élution du produit sur celle du solvant d'élution) est calculé. La distance est mesurée avec une règle directement sur la plaque de chromatographie sur couche mince (CCM).
Exemple 1 : Préparation de composé de formule (I) dans la quelle n=1, R2=0H, Ri =groupe phényle On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention, sur lequel les réactifs et produits sont référencés de 2 à 7. MeO CHO K2CO3, MeO NaBH3CN, ,,, BBr3, + CI 2-butanone TMSCI, '"'e`-' OH CH3CN C H2C12 -78°C to rt 98% 90% 84% 2 R3 HO HCHO, R3R4NH HO )._ 7 La synthèse des dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7 (composé de formule(I) dans laquelle n=1, R2=OH, Ri=groupe phényle) est effectuée à partir de la condensation du composé phénolique 2 avec la chloroacétophénone 3 pour fournir le 2-benzoyl-5-méthyloxybenzofurane 4 [ 10 ]. Après réduction du 2-benzoy1-5- méthyloxybenzofurane 4 en 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane 5 grâce à NaBH3CN et le chlorure de triméthylsilyle (TMSCI) [11] et la déméthylation par BBr3, le 2- benzylbenzofuran-5-ol 6 est obtenu. Ensuite, une réaction de Mannich du composé phénolique 6 avec des amines NHR3R4 est utilisée afin d'obtenir lesdits dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7. Exemples 1.1 : Préparation des précurseurs La (5-méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényhméthylanone (4) de formule: MeO 10 g de 2-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde (65,7 mmol) sont ajoutés à 400 ml de solution de a-chloroacétophénone (10.16 g, 65,7 mmol) et de K2CO3 (10.9g, 78,8 mmol) dans la 2-butanone. Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures.
Ensuite, les substances volatiles sont évaporées et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (EtOAc). La couche organique obtenue est lavée avec 2x50 ml de solution aqueuse de NaOH 2N, ensuite trempée dans 2x50 ml de saumure, puis séchée sur le MgSO4 et concentrée sous vide. Le solide brun obtenu est recristallisé dans l'éthanol (EtOH) pour obtenir 16,20 g de cristaux bruns (98%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après :RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) Ô 8.03 (d, J = Hz, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) Ô 156.7, 153.0, 137.3, 132.8, 129.5, 128.5, 127.5, 118.5, 116.4, 113.2, 103.9, 55.9; IR (neat):3119, 3058 (C-H ar), 2960, 2929, 2833 (C-H), 1644, 1598, 1576, 1547, 1470, 1445, 1224 (C-0 méthyloxy), 1161, 970, 898, 831, 729, 697 cm-1.
Le 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane (5) de formule: MeO 100mL de solution anhydre de CH3CN comprenant 7,63 g de (5- méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényl) méthylanone 4 (30,3 mmol) et 23 mL de TMSCI (181,5 mmol) sont refroidis jusqu'à 0 °C puis 11.41g de NaBH3CN (181,5 mmol) sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est agité à température ambiante pendant 60 heures. La solution obtenue est filtrée à travers un tampon de Celite ® et le solide est lavé avec 200 ml de CH2Cl2. La couche organique obtenue est lavée avec 50 ml de solution aqueuse de HCI 2N, puis trempée dans 50mL de saumure, ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le 2-benzylbenzofuran-5-ol (6) de formule: HO 35,9 mL de solution de BBr3 (35,9 mmol) dans CH2Cl2 1M sont ajoutés, à 78 ° C, à 100 mL de solution anhydre du composé 5 (3,43 g, 14,4 mmol) dans CH2Cl2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. 20m1 de H2O sont ajoutés puis les couches sont séparées. La couche organique est lavée à l'eau (20 ml). Les phases aqueuses sont réunies et lavées avec 2 x 20 ml de CH2Cl2. Les couches organiques sont combinées, puis séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane / AcOEt (8 / 2) sous forme de solvant pour obtenir le composé 6 comme une huile jaune (2,70 g, 84%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0,22 (heptane / AcOEt; 8/2); RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7.29-7.16 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.0 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) ^ 158.9, 151.3, 150.1, 137.2, 129.7, 128.9, 128.6, 126.8, 111.8, 111.2, 105.6' 103.3, 35.1; IR (neat): 3166 (OH phénol), 2920, 2853 , 1621, 1599, 1494, 1469, 1194, 1170, 950, 899, 837, 741, 707 cm-1; LC-MS (M+H±)(ES1±) 225.10 [M + Hl (calculé pour C15H1202H+ 224.10).
Exemple 1.2 : Préparation des composés selon l'invention 1) Procédé général L'amine secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution comprenant l'éthanol (0,1-0,2 M), les dérivés de 5-hydroxy-benzofurane 6 (1 éq ) et le formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les composés 7 (ICO2, 10 et 22) sous forme de solide blanc. 2) Composés selon l'invention Le 4-([1,4'-bipipéridir]-1'-ylméthyl)-2-benzylbenzofuran-5-ol (1002) de formule: Ce composé (74 mg, 41%) est obtenu sous forme de solide blanc, selon le procédé général avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 151mg de 4-pipéridino pipéridine (0.90 mmol), après recristallisation dans le méthanol. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 7.12-7.04 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.27-1.21 (m, 19H); RMN C13 (100 MHz, CDCI3) 8 158.3, 153.4, 148.9, 137.2, 128.9, 128.6, 126.7, 112.6, 111.2, 110.1, 101.1, 62.3, 57.9, 53.1, 50.2, 35.2, 27.9, 26.4, 24.8;. IR (cm-1, neat) 2958, 2933, 2848 (C-H), 2793, 2756; 1613, 1598, 1493 (C=C ar); 1446 (C-H CH2), 1228 (C-0 phénol), 1101, 953, 792, 782; 735, 699; LCMS (M+H±)(ES1±) 405.20 [M + Hl (calculé pour C26H32N202H+ 405.20).
Le 2-benzy1-4-((méthyl(phénéthyl)amino)méthyl)benzofuran-5-ol (1010) de formule: Ce composé (127 mg, 79%) est obtenu sous forme d'huile selon le procédé général avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 121 mg de N-méthyl-phénéthylamine (0.90 mmol), après 15 purification grâce à la colonne chromatographie sur gel de silice utilisant heptane/EtOAc (8/2) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf (heptane/EtOAc; 8/2) = 0.31. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) b 7.26-7.06 (m, 11H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.28 (s, 3H); RMN C13 (100 MHz, 20 CDCI3) b 158.3, 153.5, 148.9, 139.3, 137.2, 129.0, 128.6, 128.5, 128.1, 126.7, 126.3, 112.7, 111.4, 110.2, 101.0, 58.9, 57.8, 41.5, 35.2, 33.6; IR (cm-1, neat): 3026 (C-H ar), 2922, 2847 (C-H), 1604, 1494 (C=C ar), 1450 (C-H CH3), 1229 (C-0 phénol), 989, 792, 746; 734, 698; LC-MS (M+H±)(ES1±) 350.2 [M + Hl (calculé pour C25H25NO2H+ 372.2). 25 Le 2-benzy1-4-((4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl)méthyl)benzofuran-5-ol (IC22) de formule: b' 30 Ce composé (116 mg, 66%) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 139 mg de pyrrolidino-pipéradine (0.90 mmol), après filtration. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) b 1.60-1.78 (m, 2 CHH'b, 2 CH2.13,), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 2.03-2.16 (m, CHU, 2 CHH'a), 2.50-2.55 (m, 2 CH2a), 2.99 (d, J = 11.6 Hz, 2 CHH'a), 3.76 (S, CH2N), 4.04 (S, CH2Ph), 6.19 (S, H3), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.24-7.34 (m, 5 ArH); RMN 13C (CDCI3) i5 23.3, 31.3, 35.2 (3 CH2), 51.4, 57.9 (2 CH2), 61.3 (NCH), 101.1, 110.1, 111.1, 112.7, 126.8, 128.1, 128.6, 129.0, 137.3, 148.9, 153.5, 158.3.
Exemple 2 : Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=0H, ou OTf, R5=H Exemple 2.1 : Préparation des précurseurs selon le schéma réactionnel simplifié suivant : HO Ac20, Ether Ac° K2CO3 OH 94% O NaBH3CN OAcTHF/H20 70°C Quantitative 11 S-1 L'anhydride acétique (33,5 ml) est ajouté goutte à goutte à 10,0 g de solution de 2,5-Et20 dihydroxybenzaldéhyde 11 (72,5 mmol) et 20 g de K2CO3 (145,0 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis filtré. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3 et H2O. La couche organique obtenue est séchée, puis concentrée sous vide. Le solide blanc est trituré dans le pentane et filtré pour obtenir 15,1 g de 2,5-diacetoxybenzaldehyde S1 sous forme solide NaBH3CN (5.10 g, 81.0 mmol) est ajouté à 120 ml de solution agitée de 2,5- diacetoxybenzaldehyde S-1 (6,00 g, 27,0 mmol) dans THF/H20 (19/1). Le mélange est ensuite acidifié jusqu'à pH 3 en ajoutant une solution concentrée de AcOH/THF/HCI (10/8/1). La réaction est obtenue en agitant le mélange au reflux, et la couche aqueuse est lavée avec 2 x 200 ml de CH2Cl2. Toutes les couches organiques sont combinées, lavées avec 2 x 200 ml de solution aqueuse saturée de S-2 12 OAc OH PPh3Br CH3CN 85% Ac0 Na2CO3, puis elles sont séchées, et concentrées sous vide pour obtenir 6.00 g d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy S-2 sous forme d'huile jaune (quantitatif). 1.50 g de PPh3HBr (4.5 mmol) sont ajoutés à une solution acétonitrile (25 ml) d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy (1,00 g, 4,5 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 heures puis les substances volatiles sont évaporées. Le solide est trituré dans 60 mL d'Et20 et 8mL de CH2Cl2, puis filtré pour obtenir 2.00 g de 5- acétoxy-2-hydroxy-triphénylphosphonium 12 sous forme de solide blanc (85%). Ensuite, le composé obtenu 12 est transformé en dérivés de benzofurane S3 selon le schéma réactionnel ci-dessous. o R, Toluène, Et3N, reflux O 12 S-3 La triéthylamine (Et3N, 3 éq), et le chlorure d'acide (1,2 éq) sont ajoutés à une solution de bromure de triphénylphosphonium (1 éq.) dans le toluène (0,05-0,1 M). Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et20/pentane (0/10 à 1 /9) pour obtenir le dérivé de benzofurane S-3 sous forme de solide blanc. Le benzofurane obtenu S-3 varie en fonction du chlorure d'acide utilisé et des quantités de réactifs. Les différents dérivés de benzofurane (S-3b à S-3s) sont indiqués dans le tableau 1 ci-après.
Chaque composé S-3 est ensuite transformé en dérivés de bezofuran-5-ol 13, selon le schéma réactionnel ci-après. HO O KOH, EtOH S-3 13 KOH (2,5 éq) est ajouté à un mélange de la solution d'éthanol (0,1-0,2 M) et des dérivés de 5-acétoxy-benzofurane S-3 (1 éq.). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures. Les substances volatiles de cette solution sont évaporées puis CH2Cl2 et H2O sont ajoutés. Une solution aqueuse de KHSO4 2 M est ajoutée jusqu'à ce que le pH atteigne 2. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est lavée avec CH2Cl2. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et20/pentane (0/10 à 3/7) comme éluant pour obtenir le composé 13b-s sous forme de solide blanc. Les détails de cette étape sont donnés dans le tableau 2, à la suite du tableau 1. 19 Composé R1 Et3N Triphénylphosphonium O Quantité finale de S-3 « S-3 » 12 R1/C1 S-3b 2-CI-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 30.mmol Chlorure de 2-chlorobenzoyl (450pL, 3.5mmol) 351mg (41%) S-3c 3-CI-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 30.mmol Chlorure de 3-chlorobenzoyl (450pL, 3.5mmol) 120mg (15%) S-3d 4-CI-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 30.mmol Chlorure de 4-chlorobenzoyl (450pL, 3.5mmol) 180mg (21%) S-3e 2-OMe-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 30.mmol Chlorure de 2-méthoxybenzoyle (450 pl, 3.5 mmol) 350mg (30%) S-3f 3-OMe-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 2.10g, 4.1mmol Chlorure de 3-méthoxybenzoyle (780 pl, 4.6 mmol) 505mg (43%) S-3g 4-OMe-Ph 1.75mL, 12.6mmol 2.10g, 4.1mmol Chlorure de 4-méthoxybenzoyle (780 pl, 4.6 mmol) 350mg (30%) S-3h 2-naphtyle 1.25mL, 9.0 mmol 675mg, 3.4mmol Chlorure de 2-naphthoyl (675mg, 3.4mmol) 150mg (20%) S-3i 1-naphtyle 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0mmol Chlorure de 1-naphthoyl (675mg, 3.4mmol) 506mg (65%) S-3j 2-furyle 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0mmol Chlorure de 2-furoyl (656mg, 3.55mmol) 350mg (48%) S-3k 2-thiophényle 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0 mmol Chlorure de 2-thiophenecarbonyl (666mg, 3.4mmol) 550mg (71%) S-3I 3,4-CI-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0 mmol Chlorure de 3,4-dichlorobenzoyl (7.7mg, 3.4mmol) 280mg (30%) S-3m 2,4-(OMe)2-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0 mmol Chlorure de 2,4-diméthyloxybenzoyl (710mg, 3.5mmol) 350mg (40%) S-3n 2-Me-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0mmol Chlorure de 2-méthylbenzoyl (547mg, 3.5 mmol) 305mg (40%) S-3r 2-OBn-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0mmol Chlorure de 2-benzoyloxybenzoyl (879mg, 3.6mmol) 320mg (30%) S-3s 3-OBn-Ph 1.25mL, 9.0 mmol 1.50g, 3.0mmol Chlorure de 3-benzoyloxybenzoyl (879mg, 3.6mmol) 325mg (30%) Tableau1 : Synthèses des dérivés de benzofurane S-3 Composés 13b-s KOH S-3 Quantité obtenue 13b 100mg, 1.6mmol S-3b 105mg (72%) 13c 43mg, 0.8mmol S-3c 90mg (98%) 13d 85mg, 1.5mmol S-3d 140mg (98%) 13e 100mg, 1.8mmol S-3e 150mg (90%) 13f 100mg, 1.8mmol S-3f 120mg (72%) 13g 100mg, 1.8mmol S-3g 100mg (60%) 13h 200mg, 1.0mmol S-3h 365mg (98%) 13i 55mg, 3.6mmol S-3i 115mg (98%) 13j 150mg, 2.5mmol S-3j 195mg (98%) 13k 300mg, 1.2mmol S-3k 250mg (98%I) 131 100mg, 1.8mmol S-31 150mg (81%) 13m 174mg, 3.1mmol S-3m 260mg (81%) 13n 160mg, 2.9mmol S-3n 313mg (99%) 13r 50mg, 1.0mmol S-3r 126mg (99%) 13s 56mg, 1.0mmol S-3s 90mg (57%) Tableau 2 : Synthèses des dérivés de benzofuran-5-ol Exemple 2.2 : Préparation des composés selon l'invention 1) Procédé général Conformément au schéma réactionnel ci-dessous présenté, l'amine secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution d'éthanol (0,1-0,2 M) comprenant des dérivés de 5-hydroxy-benzofurane (1 éq : formule (II)) et du formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures (en fonction des amines), et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 selon l'invention (IC29- 34,44-50 et 53, 54, 56, 57 : tels que présentés ci-dessus) sous forme de solide blanc. Ensuite le composé 15 (IC36 : tel que présenté ci-dessus) est obtenu grâce à la sulfonation des dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 [12] avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf20).
Le 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-ylméthyl)-2-phénylbenzofuran-5-ol (14a, IC27). N 90mg de composé 14a ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofuran 13a (non présenté dans les tableaux 1 et 2 ) [13] (100 mg, 0.45 mmol) du formaldéhyde (68 pL, 0.90 mmol) et de la 4- 15 piperidinopiperidine (151 mg, 0.90 mol) selon le procédé général ci-dessus présenté (mais sous forme d'huile) avec un rendement de 65%, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate comme solvantLes résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) b 1.31-1.36 (m, CH2c,), 1.46-1.61 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b'), 20 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 1.77-2.08 (m, 2 CHH'a), 2.21-2.27 (m, CHc), 2.39- 2.42 (m, 2 CH2a'), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.78 (S, NCH3), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, H6), 6.80 (s, H3), 7.15-7.24 (m, 2 ArH), 7.30-7.34 (m, 2 ArH), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); 13C RMN (CDCI3) i5 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH2), 50.3, 53.2, 57.9 (3 NCH2), 62.3 (NCH), 99.1, 110.5, 111.4, 113.7, 124.8, 128.4, 128.6, 128.8, 130.6, 149.0, 153.8, 25 156.3. Le 4-([1 ,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(2-chlorophényl)benzofuran-5-ol (1 4b, 1029) de formule: HO O NR3R4, HCHO, 13 EtOH, reflux 2) Composés selon l'invention Tf20, K3PO4 PhMe, H2O 15 14 21 y 7 105 mg de composé 14b ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-chlorophényl)benzofurane 13b (86 mg, 0.3 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 pL, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol)) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 70%.
Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après sont décrits ci-après: Rf = 0.16 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.34-1.37 (m, Ha»), 1.51-1.64 (m, H3", H3'a), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.09 (app t, J = 11.2 Hz, H2'a), 2.26 (t, J = 11.6 Hz, H4'), 2.40-2.45 (m, Hr), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.84 (s, NCH2), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.16-7.32 (m, H6, 2 ArH,H3), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.8 (Ca»), 26.4, 29.7 (Cr, Cr), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH2, C2', C2"), 62.3 (C4'), 105.0, 110.4 (2 CH), 111.8 (C4), 114.5, 127.0 (2 CH), 128.4 (ArC), 128.9 (CH), 129.0 (ArC), 130.8 (CH), 131.0, 148.2, 152.2, 153.8 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 425.2007 [M + Hl (calculé pour C25H23C1N202H+ 425.1990).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(3-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14c, 1030) de formule: 4 7 90 mg de composé 14c ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-chlorophényl)benzofurane 13c (90 mg, 0.4 mmol) du formaldéhyde (37% dans l'eau, 56 pL, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (121 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 58%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.35-1.39 (m, Ha»), 1.50-1.65 (m, F13", H3'a), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.06-2.11 (m, H2'a), 2.28 (m, H4'), 2.42-2.45 (m, H2"), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H21), 3.82 (s, NCH2), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.86 (s, H3), 7.21-7.31 (m, H6, 2 ArH), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.7 (Ca»), 26.3, 27.9 (Cr, Cr), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH2, C2', C2"), 62.3 (C4'), 100.2, 110.6 (2 CH), 111.5 (C4), 114.3, 122.8, 124.8 (3 CH), 128.2 (ArC), 128.3, 130.1 (2 CH), 132.3, 134.9, 149.1, 153.9, 154.7 (5 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 425.2003 [M + Hl (calculé pour C25H29CIN203H+ 425.1990).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(4-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14d, 1031) de formule: §^` Cl 110 mg de composé 14d ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-chlorophényl)benzofurane 13d (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 62 pL, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (138 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 63%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.12 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.36-1.38 (m, H4"), 1.49-1.64 (m, H3", H3'a), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.08 (app t, J = 11.4 Hz, H2'a), 2.23-2.30 (m, H4'), 2.42-2.45 (m, Hr), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.81 (s, NCH2), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.82 (s, H3), 7.19-7.22 (m, H6), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 ArHmeta), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, ArHortho); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.6 (Ca»), 26.2, 27.8 (Cr, Cr), 50.2, 53.1; 57.8 (NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 99.5, 110.5 (2 CH), 111.4 (C4), 114.1, 126.0 (2 CH), 128.4, 129.0 (2 ArC), 129.1 (CH), 134.2, 149.0, 153.9, 155.1 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 425.2011 [M + Hl (calculé pour C25H29CIN203H+ 425.1990). Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(2-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14e, 1032) de formule: 15 105 mg de composé 14e ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthyloxyphényl)benzofurane 13e (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 64 pL, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (71 mg, 0.4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- 20 après : Rf = 0.36 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.46-1.78 (m, Ha»), 1.61- 1.74 (m, H3", H3'a), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.20 (app t, J = 11.6 Hz, H2'a), 2.37 (t, J = 11.2 Hz, H4'), 2.52-2.55 (m, Hr), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, H2'b), 3.95 (s, NCH2), 4.04 (s, OCH3), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, H7), 7.02-7.11 (m, 2 ArH), 7.28-7.36 (m, H6, H3, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (Cr, Cr), 50.1, 53.2, 55.5; 57.9 25 (OCH3, NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 104.0, 110.1, 111.0 (3 CH), 111.5 (C4), 113.5 (CH), 119.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 421.2503 [M + Hl (calculé pour C26H32N203H+ 421.2485). 30 Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(3-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14f, 1033) de formule: 120 mg de composé 14f ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-méthyloxyphényl)benzofurane 13f (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 pL, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 82%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.33 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.36-1.38 (m, Ha»), 1.49- 1.65 (m, H3", H3'a), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, H3,b), 2.09 (app t, J = 10.8 Hz, H2'a), 2.232.30 (m, H4'), 2.42-2.45 (m, Hr), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, H2'b), 3.81 (s, NCH2), 3.82 (s, OCH3), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.80-6.83 (m, H3, ArH), 7.19-7.35 (m, H6, 3 ArH), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (C3,, C3»), 50.1, 53.2, 55.5; 57.9 (OCH3, NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 104.0, 110.1, 111.0 (3 CH), 111.5 (C4), 113.5 (CH), 119.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 421.2503 [M + Hl (calculé pour C26H32N203H+ 421.2485).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(4-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14g, 1034) de formule: 2 OMe 105 mg de composé 14g ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurane 13g (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 pL, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.37 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.34-1.37 (m, Ha»), 1.481.60 (m, H3", H3'a), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, H3,b), 2.07 (app t, J = 10.8 Hz, H2'a), 2.23- 2.30 (m, H4'), 2.41-2.45 (m, H2»), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.77 (s, OCH3), 3.80 (s, NCH2), 6.66-6.70 (m, H6, H3), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH), 7.18-7.20 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.7 (C4»), 26.4, 27.9 (C3', C3»), 50.3, 53.1, 55.4; 57.9 (OCH3, NCH2, C2', C2"), 62.3 (C4'), 97.5, 110.3 (2 CH), 111.2 (C4), 113.1, 114.2 (2 CH), 123.5 (ArC), 126.3 (CH), 148.8, 153.7, 156.4, 159.9 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 421.2502 [M + Hl (calculé pour C26H32N203H+ 421.2485). Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(naphthalen-1-yhbenzofuran-5-ol (14h, IC44) de formule: 155 mg de composé 14h ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-1-yl)benzofurane 13h (185 mg, 0.7 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 108 pL, 1.4 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (240 mg, 1.4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.17 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.40-1.52 (m, H4"), 1.591.77 (m, Hr, H3'a), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.17-2.23 (m, H2,a), 2.33-2.39 (m, H4'), 2.53 (app t, J = 5.2 Hz, H2"), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.97 (s, NCH2), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, H6, H3), 6.97 (s, 2 ArH), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.54-7.60 (m, 3 ArH), 7.86-7.94 (m, 3 ArH), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, H); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.8 (C4»), 26.5, 28.0 (C3,, C3"), 50.3, 53.2, 58.0 (NCH2, C2', C2"), 62.3 (C4'), 103.6, 110.6, 111.5, 113.8, 125.3, 125.6 126.1, 126.8, 127.2, 128.4, 128.5, 128.6, 129.4, 130.7, 134.0, 149.1, 153.8, 156.1(18 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 441.25504 [M + Hl (calculé pour C29H32N202H+ 441.25365).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(naphthalen-2-y1)benzofuran-5-ol (14i, 1045) de formule: 27 65 mg de composé 141 ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-2-yl)benzofurane 131 (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 pL, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (134 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement 10 de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.16 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 1.45-1.49 (m, Ha»), 1.591.72 (m, Hr, H3'a), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.20 (app t, J = 11.4 Hz, H2,a), 2.332.41 (m, H4'), 2.54 (app t, J = 5.0 Hz, Hr), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, H21), 3.95 (s, NCH2), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.05 (s, H3), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.49-7.56 (m, 15 2 ArH), 7.85-7.96 (m, 4 ArH), 8.36 (s, ArH); RMN 13C (CDCI3) b 24.7 (Ca»), 26.4, 27.8 (Cr, Cr), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 99.7, 110.5, 111.4, 113.9, 122.7, 123.7, 126.4, 126.6, 127.8, 127.9, 128.4, 128.5, 128.6, 133.2, 133.5, 149.1, 153.8, 156.3 (18 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 441.25497 [M + Hl (calculé pour C29H32N202H+ 441.25365). 20 Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(furan-2-yhbenzofuran-5-ol (14j, 1046) de formule: â, 4' 25 7 170 mg de composé 14j ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(furan-2-yl)benzofurane 13j (200 mg, 0.8 mmol), du formaldéhyde 30 (37% dans l'eau, 130 pL, 1.6 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (270 mg, 1.6 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) b 1.44-1.46 (m, He), 1.58-1.68 (m, H3", H3'a), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.11-2.17 (m, Fin), 2.30-2.36 (m, H4'), 2.50 (app t, J = 4.8 Hz, Hr), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, H2'b), 3.87 (s, NCH2), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, ArH), 6.76-6.80 (s, 2 ArH, H3), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, H7), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, H5'); RMN 13C (CDCI3) 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (C3', Cr), 50.3, 53.1, 57.8 (NCH2, C2', Cr), 62.3 (C4'), 99.0, 107.4, 110.4, 111.5, 111.7, 113.8, 128.1, 142.9, 146.3, 148.4, 148.6, 154.0 (12 ArC); LC-MS (M+H±)(ES1±) 381.21877 [M + Hl (calculé pour C23H28N202SH± 381.21726). Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(thiophen-2-yl)benzofuran-5-ol (14k, 1047) de formule: 7 130 mg de composé 14k ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(thiophen-2-yl)benzofurane 13k (230 mg, 1.1 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 200 pL, 2.1 mmol), de la 4-pipéridinopipéridine (358 mg, 2.1 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.43-1.47 (m, He), 1.57-1.71 (m, H3", H3'a), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.14 (app t, J = 13.2 Hz, H2,a), 2.30-2.36 (m, H4'), 2.51 (app t, J = 5.4 Hz, Hr), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, H2'b), 3.56 (s, NCH2), 6.75 (s, H3), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, H6), 7.09 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, H4'), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, H7), 7.32 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, H3'), 7.45 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, H5'); RMN 13C (CDCI3) 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (C3', Cr), 50.3, 53.1, 57.9 (NCH2, C2', C2"), 62.3 (C4'), 99.0, 110.3, 111.3, 113.7, 124.4, 125.6, 127.9, 128.5, 133.5, 148.6, 151.6, 153.9 (12 ArC); LC-MS (M+H±)(ES1±) 397.19574 [M + Hl (calculé pour C23H28N202SH± 397.19442).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(3,4-dichlorophényhbenzofuran-5-ol (141, 1048) de formule: .4' Cl y 95 mg de composé 141 ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3,4-dichlorophényl)benzofurane 131 (100 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 55 pL, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (118 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 73%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.14 (acétone) ; 'RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.44-1.48 (m, He), 1.59-1.72 (m, H3", H3'a), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.16 (app t, J = 11.6 Hz, H2'a), 2.32-2.38 (m, H4'), 2.50-2.53 (m, Hr), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, H21), 3.88 (s, NCH2), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H6), 6.93 (s, H3), 7.29 (m, H7), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArH), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 25.0 (Ce), 26.6, 28.1 (Cr, Cr), 50.5, 53.4, 58.0 (NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 100.7, 110.8 (2 CH), 111.7 (C4), 114.8, 124.0, 126.6 (3 CH), 128.4, 130.7 (2 ArC), 131.0 (CH), 132.3, 133.3, 149.3, 153.8, 154.2 (5 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 459.16148 [M + Hl (calculé pour C25H28C12N202H+ 459.16006).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(2,4-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14m, 1049) de formule: OCH3 195 mg de composé 14m ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2,4-diméthyloxyphényl)benzofurane 13m (200 mg, 0.75 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 140 pL, 1.5 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (125 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.14 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 1.34-1.36 (m, H4"), 1.48- 1.60 (m, H3", H3'a), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.04-2.10 (m, H2,a), 2.22-2.28 (m, H4'), 2.41-2.44 (m, H2»), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.77 (s, OCH3), 3.82 (s, NCH2), 3.90 (s, OCH3), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, ArHmeta), 6.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArHmeta), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, H6), 6.97 (s, H3), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, H7), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, ArHortho); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (Cr, Cr), 50.2, 53.1 (C2', Cr)' 55.5, 55.6 (2 OCH3), 57.9 (NCH2), 62.4 (C4'), 98.8, 102.0, 104.9, 109.8, 111.3, 112.9, 128.0, 129.3, 147.7, 152.8, 153.5, 157.6, 160.9; HRMS (M+H±)(ES1±) 451.2608 [M + Hl (calculé pour C2+1341\1204H+ 451.2591).
Le 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-ylméthyl)-2-(2-méthylphényl)benzofuran-5-ol (14n, 1050) de formule: 3' 2' 140 mg de composé 14n ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthylphényl)benzofurane 13n (200 mg, 0.90 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 145 pL, 1.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (300 mg, 1.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.45-1.49 (m, Ha»), 1.591.72 (m, Hr, H3'a), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, H3'b), 2.19 (app t, J = 11.6 Hz, H2'a), 2.33- 2.39 (m, H4'), 2.52-2.54 (m, Hr), 2.60 (s, CH3), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.93 (s, NCH2), 6.77 (s, H3), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.28-7.34 (m, 4 ArH), 7.82 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 21.9 (CH3), 24.8 (Ca»), 26.4, 27.9 (Cr, Cr), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 102.7, 110.4, (2 CH), 111.3 (ArC), 113.7, 126.1, 128.1, 128.4 (4 CH), 128.5, 130.1 (2 ArC), 131.2 (CH), 135.7, 148.5, 153.7, 156.2 (4 ArC); HRMS (M+H±)(ES1±) 405.25482 [M + Hl (calculé pour C26H32N202H+ 405.25365). Le 4-((4-(dimethylamino)piperidin-1-Amethyl)-2-(4-méthyloxyphényl) benzofuran-5-ol (14o, 1053) de formule: ' Me2N OMe 31 90 mg de composé 14o ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurans 13g (80 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 70 pL, 0.7 mmol), et de la N,N-diméthylpipéridin-4- amine (85 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.54-1.60 (m, H3'a), 1.77-1.82 (m, H31), 2.08-2.23 (m, N(CH3)2, H2'a, H4'), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.79 (s, OCH3), 3.82 (s, NCH2), 6.66-6.70 (m, H6, H3), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.18-7.22 (m, H7), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, H7); RMN 13C (CDCI3) 28.2 (C3'), 41.6 (2 CH3), 52.7 (C2'), 55.4 (OCH3), 57.9 (CH2N), 61.8 (C4'), 110.3, 111.1, 113.1, 114.2, 114.3, 123.5, 126.3, 128.8, 148.7, 153.7, 156.4, 159.9; LC-MS (M+H±)(ES1±) 381.21877 [M + Hl (calculé pour C23H281\1203H+ 381.21726). Le 4-((méthyl(phenéthyl)amino)méthyl)-2-phénylbenzofuran-5-ol (14q, 1054) de formule: 3 7 90 mg de composé 14q ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofurane (préparé selon la méthode décrit par Alvey et al. 2008 [14]) (80 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 pL, 0.8 mmol), et de la N-méthyl-2-phénylethanamine (103 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.37 (heptane/EtOAc 8/2) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 2.45 (s, NCH3), 2.84-2.88 (m, CH2), 2.92-2.97 (m, CH2), 3.99 (s, CH2), 3.05 (d, J= 12.0 Hz, H2'b), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, H6), 6.94 (s, H3), 7.21-7.38 (m, 7 ArH), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2 ArH), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCI3) 33.6 (PhCH2), 41.6 (CH3), 57.8, 58.9 (2 CH2), 99.1, 110.6 (2 CH), 111.6 (ArC), 113.8, 124.8, 126.4, 128.4, 128.6, 128.6, 128.8 (7 CH), 130.6, 139.3, 149.0, 153.8, 156.3 (5 ArC); LC-MS (M+H±)(ES1±) 381.21877 [M + Hl (calculé pour C23H28N203H+ 381.21726).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-(2-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14r, 1056) de formule: 70 mg de composé 14r ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13r (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 pL, 0.5 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.45-1.49 (m, He), 1.61-1.73 (m, F13", 113'a), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.08 (app t, J = 11.4 Hz, H2'a), 2.33-2.41 (m, H4'), 2.532.56 (m, Hr), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, H21), 3.75 (s, NCH2), 5.28 (s, OCH2), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.06-7.13 (m, 2 ArH), 7.24 (s, H3), 7.28-7.34 (m, H7, ArH), 7.40-7.48 (m, 3 ArH), 7.54-7.58 (m, 2 ArH), 8.07 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.7 (C4»), 26.3, 27.8 (Cr, Cr), 50.2, 53.2, 57.7 (NCH2, C2', C2"), 62.4 (C4'), 70.6 (OCH2), 104.5, 110.1 (2 CH), 111.5 (ArC), 112.4, 113.5 (2 CH), 119.8 (ArC), 121.2, 127.0, 127.7, 128.2, 128.7, 129.1 (6 CH), 129.1, 136.8, 147.9, 152.4, 153.4, 155.5 (6 ArC).; HRMS (M+H±)(ES1±) 405.25482 [M + Hl (calculé pour C26H32N202H+ 405.25365). Le 4-([1,4'-bipipéridin]-V-ylméthyl)-2-(3-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14s, IC57) de formule: 30 3" 90 mg de composé 14s ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13s (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 pL, 0.5 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 1.46-1.48 (m, Ha»), 1.59-1.74 (m, H3", H3'a), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, H3'b), 2.17 (app t, J = 11.2 Hz, H2,a), 2.32-2.38 (m, H4'), 2.43-2.54 (m, Hr), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, H21), 3.90 (s, NCH2),5.16 (s, CH2O), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, H6), 6.92 (s, H3), 6.97 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, ArH), 7.24-7.57 (m, 9 ArH); RMN 13C (CDCI3) Ô 24.9 (Ca»), 26.6, 28.1 (Cr, Cr), 50.4, 53.3, 58.0 (NCH2, C2,, C2"), 62.5 (C4'), 70.3 (OCH2), 99.6, 110.6, 111.3 (3 CH), 111.6 (ArC), 114.0, 115.3, 117.8, 121.3,127.7, 128.2 (7 CH), 128.7 (ArC), 130.0 (2 CH), 132.1, 137.0, 149.1, 153.6, 156.2, 159.3 (6 ArC).
Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-henylbenzofuran 5-y1 trifluorométhanesulfonate (15, 1036) de formule: 4- ..--."") 1- 3. "-,..-- A 0°C, 97 pL d'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf20) (0.58 mmol) sont ajoutés à un mélange de toluène (1 mL), de 4-([1,4'-Bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2- phénylbenzofuran-5-ol 14a (125 mg, 0.32 mmol) et de solution aqueuse de K3PO4 (30% w/w, 0.7 mL, 0.96 mmol). La solution diphasique obtenue est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 6 heures. Ensuite, l'H20 est ajoutée et les couches sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 10 mL de CH2Cl2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir 180 mg (avec un rendement de 33%) de trifluorométhanesulfonate 15 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDC13) Ô 1.44-1.44 (m, CHO, 1.56-1.68 (m, CH3.a), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, H31), 2.04 (t, J = 11.8 Hz, H2'a), 2.47-2.50 (m, He, Hr), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, H21), 3.70 (s, CH2N), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.16-7.21 (m, H3, ArH), 7.32-7.42 (m, H4, 3 ArH), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCI3) C4e25(0, 27.0 (C3', Cr), 50.3, 52.9, 54.7 (NCH2, C2', C2"), 63.5 (C4'), 100.8, 111.2, 117.3 (3 CH), 118.7 (q, J = 316.8 Hz, CF3), 124.5 (ArC), 125.2, 128.9, 129.3 (3 CH), 129.7, 131.3, 144.4, 153.0, 158.1 (5 ArC); MS (M+H±)(ES1±) 523.2 [M + Hl (calculé pour C26H29F3N204SW 523.2). Exemple 3 Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, R5#1-1 Exemple 3.1:Prépartaion des composés selon l'invention (R5=Méthyl) On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé. Mea BBr3, CH2Cl2 HO Réaction de Mannich Ph Ph Ph S-11 21 (1C35) 1) Préparation du précurseur Le 5-hydroxy-3-méthyl-2-phénylbenzofuran (S-11) de formule: M@ 20 1.05 mL de BBr3 dans CH2Cl2 (1 M) sont ajoutés goute à goute, à une temperature de -78 °C, à 3 mL de solution de 5-méthyloxy-3-méthy1-2- phénylbenzofurane 20 (100 mg, 0.43 mmol) dans CH2Cl2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Ensuite, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5 mL) est ajoutée goute à goute à ce mélange. Les couches obtenues sont séparées, et les couches aqueuses sont lavées avec 2 x 5 mL de CH2Cl2. Toutes les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/EtOAc (10/0à 9/1) comme éluant afin d'obtenir le composé S-11 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc (70 mg) avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.41 (heptane/EtOAc 9/1); RMN 1H (CDCI3) b 2.34 (s, CH3), 4.80 (s, OH), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, H6), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, H3), 7.23-7.30 (m, PhH, H4), 7.37-7.42 (m, 2 PhH), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, PhH); RMN 13C (CDCI3) b 9.5 (CH3), 104.4 (CH), 111.2 (ArC), 111.4, 112.9, 126.7, 128.0, 128.6 (5 CH), 131.4, 132.1, 148.9, 151.3, 151.8 (5 ArC). 2) Préparation du composé selon l'invention Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-3-méthy1-2-phénylbenzofuran-5-ol (21, 1035) de formule: Ph 7 105 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.62 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1-0,2 M), 70 mg de benzofurane (S-11) (0.31 mmol) ci- dessus présenté, et 48 !IL de formaldehyde (0.62 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant pour obtenir 65 mg de composé 21 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc, avec un rendement de 52%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.18 (Acteone); RMN 1H (CDCI3) i5 1.46-1.49 (m, CH2c.), 1.60-1.75 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 2.16-2.23 (m, 2 CHH'a), 2.38-2.45 (m, CHc), 2.51-2.56 (m, CH3, 2 CH2a.), 3.19 (d, J= 11.6 Hz, CHH'a), 4.16 (s, CH2N), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.27-7.31 (m, H7), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, C6H5para), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, C6H5meta), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CD3OD) b 13.0 (CH3), 24.7, 26.3, 27.8 (3 CH2), 50.2, 53.1, 56.5 (3 CH2), 62.4 (NCH), 110.6 (C7), 110.9 (C3), 113.0 (C4), 114.0 (C6), 127.8, 128.1, 128.5 (3 CH), 131.2, 148.5 (2 ArC) 154.2 (COH); HRMS (M+H±)(ES1±) 405.2557 [M + Hl (calculé pour C26H32N202H+ 405.2536). Exemple 3.2 : Préparation de composé selon l'invention (R5=COOEt, CH2OH) On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé selon l'invention. HO LiAIH4, THF COOEt Mannich reaction COOEt Ph > HO Ph 23e HO 24e 24f (1C38) (1C39) 1) Préparation du précurseur L'éthyl 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl) -5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-3-carboxylate (24e, IC38) de formule: HO 1.20 g de 4-pipéridinopipéridine (7.1 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1-0,2 M), 1.00 g d'éthyle 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran3-carboxylate (23e) [15] (3.5 mmol), et 535 !IL de formaldehyde (7.1 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone comme éluant pour obtenir 1.20g de composé 24e ci-dessus présenté sous forme de solide orange, avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après: Rf = 0.32 (acétone); RMN 1 H (CDCI3) i5 1.29 (t, J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.42- 1.48 (m, CH2c.), 1.57-1.73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.86 (d, J = 12.9 Hz, 2 CHH'b), 2.14-2.23 (m, 2 CHH'a), 2.31-2.36 (m, CHc), 2.39-2.53 (m, 2 CH2a.), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.99 (s, CH2N), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.43-7.47 (m, 3 C6H5), 7.72-7.76 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) ,5 14.0 (CH3), 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH2), 50.3, 53.0, 57.2 (3 CH2), 61.4(CH2O), 62.2 (NCH), 110.1 (ArC), 110.8 (C7), 112.3 (ArC), 115.2 (C6), 125.4 (ArC), 127.9, 128.3, 129.5 (3 CH), 130.0, 148.2, 155.4, (3 ArC) 156.9 (COH), 166.3 (C(0)); HRMS (M+H±)(ES1±) 463.2067 [M + Hl (calculé pour C281-134N204H+ 463.2591). 2) Préparation du composé selon l'invention Le 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-3-(hydroxyméthyl) -2-phénylbenzofuran-5-ol (24f, 1039) de formule: 10 HO Une solution d'éthyle 4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-5-hydroxy-2- 15 phénylbenzofuran-3-carboxylate (24e) (140 mg, 0.3 mmol) dans le THF (3 mL) est ajoutée goute à goute à une suspension de LiAIH4 (80 mg, 2.1 mmol) dans le THF (10 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. 625 pL de H2O sont ajoutés goute à gtoute à 0°C suivis de 625 pL de solution de NaOH 1 M et de 625 pL de H2O. 10 mL de CH2Cl2 sont ajoutés puis le mélange obtenu est 20 filtré. Le produit filtré est concentré sous vide pour obtenir 125 mg d'alcool 24f ci- dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: RMN 1H (CDCI3) i5 1.42-1.48 (m, CH2c.), 1.57-1.73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH'b), 2.20-2.27 (m, 2 CHH'a), 2.35-2.42 (m, CHc), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a.), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, 25 CHH'a), 4.19 (s, CH2N), 4.8 (s, OCH2), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.42-7.53 (m, 3 C6H5), 7.72-7.75 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) i5 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH2), 50.1, 52.6, 56.0 (3 CH2), 62.4 (NCH), 70.6 (CH2O), 110.8 (C7), 113.2 (ArC), 114.2 (C6), 115.1,127.5 (2 ArC), 128.1, 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1, (3 ArC) 155.0 (COH); HRMS (M+H±)(ES1±) 421.2510 [M + Hl (calculé pour 30 C26H32N203H+ 421.2485 Exemple 4 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2 est un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR8. On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés. HAN 0 F3C,0 H Mannich reaction °s-N - ?.sp (/- 1) Tf20, CH2Cl2 Hr;j /_ e 2) NaOH, Me0H e Et3N H2O 28 29 30 Exemple 4.1 : Préparation des précurseurs Le N-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthylanesulfonamide (29) de formule: Ffie I=114 135 !IL de chlorure d'acide méthanesulfonique (MsCI) (1.4 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à une solution d'Et3N (270 pL, 1.8 mmol) et de 2- phénylbenzofuran-5-amine (28) (190 mg, 0.90 mmol) dans CH2Cl2 (5 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures. 10 mL de H2O et 30mL de CH2Cl2 sont ajoutés à la solution et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 20 mL de CH2Cl2. Les couches organiques sont combines, puis concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane / AcOEt (10/0 à 0/10) comme éluant pour obtenir 160 mg de composé 29 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc, avec un rendement de 66%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.00 (EtOAc); RMN 1H (CDC13)Ô 1.42-1.48 (m, CH2c.), 1.57-1.73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH'b), 2.20-2.27 (m, 2 CHH'a), 2.35-2.42 (m, CHc), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a.), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 4.19 (s, CH2N), 4.8 (s, OCH2), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.42-7.53 (m, 3 C6H5), 7.72-7.75 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) i5 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH2), 50.1, 52.6, 56.0 (3 CH2), 62.4 (NCH), 70.6 (CH2O), 110.8 (C7), 113.2 (ArC), 114.2 (C6), 115.1,127.5 (2 ArC), 128.1, 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1, (3 ArC) 155.0 (COH); LRMS (M-H±)(ES1±) 286.0 [M - (calculé pour C15H12NO3S- 286.0532). Exemple 4.2 : Préparation des composés selon l'invention Le N-(4-([1,4'-bipipéridin]-1'-ylméthyl)-2-phénylbenzof uran-5-yl)méthylanesulfonam ide (30, IC37) de formule: 10 130 mg de N-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthanesulfonamide 29 (0,46 mmol), 306 mg de 4-pipéridinopipéridine (1,82 mmol), et 175 !IL de formaldéhyde (2,28 15 mmol, 40% en l'eau) sont ajoutés dans un tube scellé, suivis de 1 mL d'EtOH. Le mélange est agité à 110°C (3 jours) puis H2O et CH2Cl2 sont ajoutés. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/ Me0H (10/0 à 8/2) comme éluant. Le composé 30 ci-dessus présenté, est obtenu 20 sous forme de solide blanc (80 mg, avec un rendement de 38 %). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.09 (acétone); RMN 1 H (CDCI3) 3 1.43-1.47 (m, CH2c.), 1.57-1.70 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH'b), 2.12-2.20 (m, 2 CHH'a), 2.31-2.36 (m, CHc), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a.), 3.00-3.05 (m, CH3, CHH'a), 3.86 (s, CH2N), 7.03 (s, H3), 7.39-7.51 (m, H6, 25 H7, 3 C6H5), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, C6H5ortho); RMN (CDCI3) i5 24.7, 26.2, 27.8 (3 CH2), 40.1 (CH3), 50.3, 53.0, 57.7 (3 CH2), 62.4 (NCH), 99.2, 110.8, 117.2 (2 CH),118.3 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.9, 130.0, 133.7 (3 ArC), 151.7 (ArC), 157.0 (C(0)); HRMS (M+H+)(ESI+) 468.2341 [M + Hl (calculé pour C26H33N303SH± 468.2315). Exemple 5 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, 30 R2=groupe alkoxy ou un atome d'hydrogène On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention.
CHO Br R' 2) NaOH, Me0H/H20 35: R = OH, R'=OH 37a: R = OH AcCI, Et3N THF 36a: R = OH, R'=0Ac 36b: R = H, R'=OH acelone, A 38a: R = OMe 39C: R = H Mel or BnBr K2003 37b: R = H 39a: R = OMe 38b: R = OBn 39b: R = OBn Les références des réactifs ci-dessus produits de réaction comprenant de différents substituants. Exemple 5-1 : Préparation des précurseurs Le 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde (37a) de formule: Dans un tube séché à la flamme et sous argon, 1,4 ml d'AcCI (19,4 mmol) sont ajoutés à une solution anhydre d'un dérivé d'aldéhyde 35 (2,0 g, 9,3 mmol) et d'Et3N (2,7 mL, 19,4 mmol) dans le THF. La solution est agitée à température ambiante (10 min) puis, 14,3 ml de diisopropylamine (102,0 mmol), 2,0 ml de phénylacétylène (18,5 mmol), 190 mg de Cul (1,0 mmol), 324 mg de PdC12 (PPh3) 2 (0,5 mmol), et 365 mg de P(t -Bu)3.HBF4 (1,0 mmol) sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité à 60 °C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/AcOEt (10/0 à 8/2) comme éluant pour obtenir un solide jaune. Une solution Me0H/H20 (75/15) et 3.0g de NaOH (75.0 mmol) sont ajoutés audit solide jaune (3,0 g, 75,0 mmol). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures puis acidifiée jusqu'à pH=1 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de KHSO4. CH2Cl2 est ajouté et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec CH2Cl2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide pour obtenir le composé 37a (1,1 g, avec un rendement de 50%) ci-dessus présenté, sous forme de solide brun. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.75 (98/2 pentane/EtOAc); RMN 1H (CDCI3) i5 7.38-7.48 (m, H6, 3 C6H5), 7.69-7.75 (m, H5, H7), 7.79 (s, H3), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho), 10.2 (s, CHO); RMN 13C (CDCI3) 1) Ph P(1-Bu)3-HBF4 PdC12(PPh3)2 (i-Pr)2NH CHO 1-1f^1,) Ph NaBH3CN R Me0H 101.5, 116.7, 123.8, 125.4 (4 CH), 128.2 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.4 (CH), 129.8, 155.4, 159.4 (3 ArC), 192.1 (CHO). Le 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldehyde (38a) de formule: MeO 40 !IL de diméthylsulfate (0,8 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 100 mg de composé phénolique 37a (0,4 mmol), 116 mg de K2CO3 (0,8 mmol) et 3 ml d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Puis CH2Cl2 et H2O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 ml de CH2Cl2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 38a ci-dessus présenté, sous forme de solide brun (100 mg). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDCI3) i5 3.99 (s, CH3O), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, H6), ara, 7.38-7.42 (m, C6H5p 1 7.46-7.50 (m, C6H5meta), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.86 (s, H3), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) b 56.6 (CH3), 102.6, 107.9 (2 CH), 116.5 (ArC), 117.6, 125.3, 128.9, 129.2 (4 CH), 129.3, 130.0, 150.0, 159.9, 160.1 (4 ArC), 190.2 (CHO). Le 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde (38b) de formule: 50 pL de bromure de benzyle (0.4 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 10 mg de composé phénolique 37a (0.4 mmol) et 116 mg de K2CO3 (0.8 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2Cl2 et H2O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 mL de CH2Cl2. Les couches organiques sont combinées entre elles, puis séchées et concentrées sous vide. 90 mg de composé 38b sous forme de solide blanc (avec un rendement de 69%) sont obtenus par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de pentane/AcOEt (10/0 to 9/1) comme éluant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDCI3) 5 5.11 (s, CH2O), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.24-7.37 (m, 8 ArH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.74 (s, H3), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) i5 72.0 (CH3), 102.8, 109.8 (2 CH), 117.3 (ArC), 117.7, 127.4, 128.5, 128.9, 129.0 (5 CH), 129.4 (ArC), 129.5 (CH), 130.1, 136.5, 150.3, 159.2, 160.3 (5 ArC), 190.4 (CHO). Exemple 5-2: Préparation des composés selon l'invention La l'-((5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1,4'-bipipéridine (39a, IC58) de formule: 27 mg de NaBH3CN (0.4 mmol) sont ajoutés à 5 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38a (0.2 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 37 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.2 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendand 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatograpie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/MeOH (10/0 to 8/2) comme éluant pour obtenir une huile jaune correspondant au composé IC58 (40 mg) ci-dessus présenté, avec un rendement de 50 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.10 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) S 1.73-1.99 (m, CH2c., 2 CHH'b, 2 CH2b., 2 CHH'b), 2.15-2.22 (m, 2 CHH'a), 2.86-3.12 (m, CF1c, 2 CH2a.), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.86 (S, CHN), 3.88 (S, CH3O), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, H6), 7.19 (s, H3), 7.35-7.48 (m, 4 ArH), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) i5 23.8, 24.6, 26.9 (3 CH2), 49.9, 52.9, 53.5 (3 CH2), 57.4 (OCH3), 63.3 (NCH), 101.1, 109.4, 110.3 (3 CH), 117.2 (ArC), 125.0, 128.8, 129.0 (3 CH), 130.5, 131.1, 149.9, 154.2, 156.7 (5 ArC).
La l'-((5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1,4'-bipipéridine (39b, 1059) de formule: 35 mg de NaBH3CN (0.5 mmol) sont ajoutés à 5 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 80 mg de 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38b (0.25 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 50 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.3 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le précipité blanc obtenu est filtré pour obtenir 60 mg de composé 1059 ci-dessus présenté. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après, avec un rendement de 52% : Rf = 0.10 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) 1.69-1.98 (m, CH2c., 2 CHH'b, 2 CH2b., 2 CHH'b), 2.17-2.25 (m, 2 CHH'a), 2.86-3.12 (m, CHU, 2 CH2a., CHH'a), 3.86 (S, CHN), 5.09 (S, CH2O), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.24 (s, H3), 7.32-7.46 (m, 9 ArH), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) S 22.5, 23.0, 25.7 (3 CH2), 49.9, 51.9, 53.0 (3 CH2), 72.2 (OCH2), 100.7, 110.8, 111.0, 125.1, 127.5, 128.0, 128.6, 128.8, 128.9 (9 CH), 130.3, 131.1, 137.4, 150.1, 153.3 (5 ArC).
La 1((2-phénylbenzofuran-4-y1) méthyl) -1,4 '-bipipéridine (39c, 1060) de formule: 33 mg de NaBH3CN (0.46 mmol) sont ajoutés à 1mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 37b (0.23 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 42 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.25 mmol). Le mélange est agité à temperature ambiante, pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone /MeOH (10/0 to 9/1) comme éluant pour obtenir 42 mg de solide blanc correspondant au composé 1060 ci-dessus présenté avec un rendement de 50 %.
Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) 5 1.32-1.36 (m, CH2c.), 1.48-1.55 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b.), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH'b), 1.90-1.97 (m, 2 CHH'a), 2.15-2.26 (m, CHc), 2.41-2.45 (m, 2 CH2a.), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, CHH'a), 3.66 (S, CH2N), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, H5), 7.13-7.18 (m, H3, H6), 7.25-7.29 (m, C6H5para), 7.33-7.40 (m, H7, C6H5meta), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) i5 24.8, 26.3, 28.2 (3 CH2), 50.3, 53.7, 60.9 (3 CH2), 62.9 (NCH), 101.0, 110.0, 123.4, 124.1, 125.2, 128.6, 129.0 (7 CH), 129.3, 130.8, 132.0, 155.2, 155.6 (5 ArC). Exemple 6 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=qroupe alkoxy, Ri=groupe alkoxy Exemple 6-1 : Préparation des précurseurs 2-(2-fluorophény1)-5-hydroxybenzofuran-4-carbaldéhyde (42) CHO Br OH 41 HO HO 42 Dans un flacon à deux goulots séché à la flame, 0.7 mL d'AcCI (9.67 mmol) sont ajouté à une solution THF anhydre comprenant 1.0 g d'aldéhyde 41 (4.6 mmol) ci-dessus présenté et 1.35mL d'Et3N (9.67 mmol) sous argon. La solution est agitée à température ambiante pendant 10 minutes, puis 7.15mL de diisopropylamine (50.6 mmol), 1.05mL de 2-fluorophenylacetylene (9.2 mmol), 140mg de Cul (0.74 mmol), 238mg de PdC12(PPh3)2 (0.37 mmol), et 268 mg de P(t-Bu)3.HBF4 (0.74 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité à 60°C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut sont purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/EtOAc, 10/0 à 8/2) pour obtenir un solid impur jaune. Une solution de THF/H20 (75/15) et certains de NaOH (1.5 g, 37.0 mmol) sont ajoutés, et le milieu est agité au reflux (2 h) avant d'être acidifié à pH 1 avec une solution aqueuse saturée de KHSO4. CH2Cl2 est agité et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée avec CH2Cl2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide. Le brut est purifié par recristallisation dans Me0H pour obtenir 90 mg de composé 43 ( 8 %) sous forme du solide blanc: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô: 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 11.4, 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.52 (td, J = 7.7, 1.8 Hz), 10.33 (s, 1 H), 11.42 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) Ô: 102.9 (d, J = 13.6 Hz), 111.7, 114.6, 116.5 (d, J = 21.6 Hz), 120.3, 124.8 (d, J = 3.3 Hz), 127.4 (d, J = 1.5 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 131.0, 148.3, 153.4 (d, J = 3.3 Hz), 158.7, 160.0, 161.2, 193.1. LC-MS: calculé, 256.1; found, 257.0 (M+H±)±. 2-(2-fluorophényl)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhyde (43). MeO 43 40 pL de diméthylsulfate (0.42 mmol) sont ajouté à un mélange comprenant 90mg de phénol 42 (0.35 mmol), 97 mg de K2CO3 (0.7 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2Cl2 et H2O sont ajoutés et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée 2 fois avec CH2Cl2 (5 mL). Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 43 ci-dessus présenté, sous forme du solide blanc (100 mg, quant.): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô: 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 11.2, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz), 7.95 (m, 2H), 10.62 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) Ô: 56.8, 107.5 (d, J = 12.5 Hz), 108.7, 116.5 (d, J = 21.6 Hz), 117.7, 124.6 (d, J = 2.9 Hz), 127.5 (d, J = 1.8 Hz), 128.7 (d, J = 12.5 Hz), 130.5 (d, J = 8.4 Hz), 132.4 (d, J = 10.6 Hz), 149.5, 154.2, 158.7, 160.1, 161.3, 190.2. LC-MS: calculé, 270.1; trouvé, 371.0 (M+H±)±. (2-(2-(benzyloxy)phényI)-5-méthoxybenzofuran-4-yl)méthanol (44). 44 244 pL d'alcool benzylique (2.36 mmol) est ajouté à un flacon séché à la flamme sous argon contenant une solution de tert-butoxide (246 mg, 2.2 mmol) de potassium dans le DMF (2mL). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, une solution comprenant 80mg d'aldéhyde 43 (0.29mmol) et 1mL de DMF anhydre est ajoutée à la réaction, puis réchauffé jusqu'à une température de 80°C pendant 5 jours. La réaction est arrêtée par l'addition d'une solution saturée de NH4CI, puis extraite avec l'EtOAc, puis lavée à la saumure et séchée sur MgSO4.
Le produit brut obtenu a été purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/CH2Cl2, 5/5 to 3/7) pour obtenir 43mg d'adduit 44 ci-dessus présenté avec un rendement de 41%. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô: 3.89 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) Ô: 56.8, 59.0, 70.8, 105.2, 108.6, 110.3, 112.6, 119.8, 120.2, 121.2, 127.3, 127.8, 128.5, 128.9, 129.6, 130.2, 136.8, 149.1, 153.5, 153.7, 155.9. LC-MS: calculé, 360.1; trouvé, 343.2 (M-OH-)±. 2-(2-(Benzyloxy)phényI)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhyde (45). CHO BnO MeO 0 45 43mg d'alcool 44 (0.12 mmol) et 207mg de Mn02 activé (2.38 mmol) sont ajoutés à 3mL de CH2Cl2 sous argon. La réaction est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis filtrée et concentrée sous vide pour obtenir 42mg d'aldéhyde 45 ci-dessus présenté. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô: 3.91 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.05 (m , 2H), 7.30 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m , 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) Ô: 56.8, 70.7, 107.6, 108.0 112.8, 116.9, 117.2, 119.5, 121.1, 127.5, 127.7, 128.2, 128.9, 129.9, 130.2, 136.7, 149.2, 156.2, 156.7, 159.8, 190.0. LC-MS: calculé, 358.1; trouvé, 359.0 (M+H±)±. Exemple 6-2: Préparation des composés selon l'invention 14(2-(2-(Benzyloxy)pheny1)-5-methoxybenzofuran-4-yl)methyl)-N,N- dimethylpiperidin-4-amine (IC62). -N LN MeO IC62 13mg de NaBH3CN (0.2 mmol) est ajouté à 2mL de solution Me0H anhydre comprenant 37mg d'aldéhyde 5 (0.1mmol), une goutte d'AcOH et 14mg de DMAP (0.1 mmol). Le mélange a été chauffé à reflux pendant 5 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (acétone/MeOH, 8/2) pour obtenir 43mg de composé IC 62 (91%) ci-dessus présenté, sous forme d'huile sans couleur. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô: 1.45 (ddd, J = 24.0, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.42 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) Ô: 26.8, 39.9, 52.2, 53.1, 57.3, 61.9, 70.8, 106.4, 109.5, 110.1, 112.3, 117.3, 119.8, 121.2, 127.2, 128.3, 128.6, 128.9, 129.4, 132.0, 136.7, 148.9, 153.0, 154.3, 155.8. LC-MS: calculé, 470.3; trouvé 471.2 (M+H±)±.Exemples 7 Préparation des exemples comparatifs Les composés suivants sont synthétisés afin de comparer avec les molécules selon l'invention. Les exemples comparatifs décrits ci-dessous ne sont pas conformes à la présente invention. Le 2-benzy1-4-((diméthylamino)méthyl)benzofuran-5-ol (100) de formule: 10 Le comosé ICO (92 mg) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofuran 6 (0.45 mmol) et 40 mg de diméthylamine (0.90 mmol), avec un rendement de 72 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont 15 décrits ci-après : RMN 1H (300 MHz, CDCI3) Ô 7.36-7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1H), 4.08 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 2.35 (s, 6H); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) Ô 158.4, 153.8, 149.0, 137.4, 129.1, 128.8, 128.1, 126.9, 112.7, 111.7, 110.4, 101.2, 59.5, 44.8, 35.3; IR (neat): 3029, 2995, 2953, 2915, 2850, 1611, 1494, 1450, 1423, 1228, 997, 972, 823, 737, 694; LC-MS 20 (M+H±)(ES1±) 282.10 [M + Hl (calculé pour C18H19NO2H+ 282.10). Le 2-benzy1-4-(((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)méthyl)benzofuran-5-o1(1CO3) de formule: 1=10 HO 25 Ce composé (36 mg) est obtenu, avec un rendement de 27%, sous forme d'huile selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1) (0.45 mmol) et 68 mg de N-méthyl- 30 2-aminoéthanol (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 7.37-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.23 (s, H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.8 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (s,1H); RMN C13 (100 MHz, CDCI3) Ô 158.5, 153.4, 149.1, 137.3, 129.1, 128.7, 128.2, 126.9, 112.8, 111.7, 110.5, 101.2, 59.9, 59.1, 58.0, 42.2, 35.3; IR (cm-1): 3380 (OH); 2980 (C-H); 1610, 1494 (C=C ar); 1436 (C-H), 1420; 1228 (C-0 phenol); 792; 734, 702; LC-MS (M+H±)(ES1±) 312.2 [M + Hl (calculé pour C19H21NO3H+ 311.15). Le 4-((2-benzy1-5-hydroxybenzofuran-4-yl)méthyl)pipérazine-1-carbaldéhyde (1008) de formule: Ce composé (135 mg) est obtenu, avec un rendement de 50%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 pL de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1) (0.45 mmol) et 103 mg de N-formyl-pipérazine (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de pentane/EtOAc (1/1) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf (pentane/Et0Ac; 1/1) = 0.17; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 7.96 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.98 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) Ô 160.6, 158.7, 152.9, 149.9, 137.1, 128.9, 128.6, 128.4, 126.8, 112.6, 110.7, 110.1, 100.9, 57.8, 53.0, 52.0, 45.3, 39.7, 35.2; IR (cm-1, neat): 2960, 2845 (C-H), 1698, 1682 (C=0 amide), 1651 (N-H amide), 1600, 1494 (C=C ar), 1434 (C-H CH2), 1269, 1227 (C-0 phenol), 1133, 1022, 793, 782; 734, 700; LCMS (M+H±)(ES1±) 351.1 [M + Hl (calculé pour C2, H22N203H+ 351.2).
Le 4-((4-(4-(méthylthio)benzyl)pipérazine-tyl)méthyl)-2-phénylbenzofuran-5-o1 (14p, 1052) de formule: ' 50 MeS Ce composé (130 mg) est obtenu, avec un rendement de 77%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 2 avec 75 !IL de formaldehyde (37% dans l'eau, 0.8 mmol), 169 mg d'1-(4- (méthylthio)benzyl)pipérazine(0.8 mmol) et 80 mg de 5-hydroxy-2- phénylbenzofurane (voir Exemple 2) (0.4 mmol) après recristallisation (EtOH). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Ô 2.30-2.50 (m, H2'a, H3'a, SCH3), 3.37 (s, H2'b or H3'b), 3.81 (s, H3'b or H2'b), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.12-7.18 (m, C6H4), 7.26-7.44 (m, 5 ArH), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); RMN 13C (DMSO-d6) 14.8 (CH3), 52.3, 52.4, 55.7, 61.3 (4 CH2), 100.9, 110.1 (2 CH), 112.6 (ArC), 113.3, 124.4, 125.9, 128.6, 129.0 (5 CH), 129.1 (ArC), 129.5 (CH), 130.0, 134.7, 136.4, 148.1, 152.8, 155.2 (6 ArC); LC-MS (M+H±)(ES1±) 381.21877 [M + Hl (calculé pour C23H281\1203H+ 381.21726). Exemple 9 Test de cytotoxicité in vitro Il convient maintenant de sélectionner des cellules sur lesquelles les composés selon l'invention seront testés. 1) Sélection des cellules Les effets antiprolifératifs de ICO des exemples comparatifs sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été examinés d'une part pour vérifier sa cytotoxicité et d'autre part pour identifier une lignée cellulaire appropriée pour les essais sur les efficacités de composés selon l'invention.
Les lignées de cellules HCC2998, SQ20B et P92 HO ont été jugées particulièrement sensibles au composé ICO (1C5or-. 40 pM). La viabilité cellulaire de chaque lignée a été mesurée par le test MTT (bromure de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium) décrit par Mossman (1983) [16].
Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 pl de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Après traitement, 0.5mg/m1 de MTT (Sigma, France) a été ajouté. Les plaques ont ensuite été incubées pendant 4 heures à 37°C. En fin d'incubation, le milieu contenant le MTT a été aspiré et les puits ont été remplis avec 100 pl de DMSO. Après agitation vigoureuse, la lecture des plaques a été effectuée à une longueur d'onde de 560 nm sur un lecteur de microplaques EX (Thermo, France). L'intensité de la coloration est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Ensuite, les valeurs IC50 (inhibition de croissance à 50%) ont été déterminées à partir des courbes dose- réponse de la viabilité évaluée par le test MTT après un traitement de 72 heures. Lignées cellulaires irs_ 1 s 1050 Lignées cellulaires 1050 Lignées cellulaires Ir_ '''' 13 cLeinlnuélaei res ''''' HT29 140 OVCAR3 138 HCT116 132 DU145 128 IGROV1 123 MCF7 92 Co1o205 90 HO P62 74 MDA435 57 HCC2998 44 SQ20B 42 HO P92 40 Tableau 3 : Inhibition de la prolifération cellulaire par ICO sur différentes lignées cellulaires cancéreuse Les lignées cellulaires du cancer de la tête et du cou SQ20B ont été ainsi sélectionnées, afin de tester la cytotoxicité des composés synthétisés. Ces cellules ont une mutation constitutivement active dans le récepteur à l'EGFR (Facteur de croissance épidermique) entraînant une activation constitutive de la voie PI3K-Akt. Puisque l'activation de la voie PI3K-Akt rend les cellules résistantes à la radiothérapie, elles sont utilisées comme modèle cellulaire des cancers radio- résistants, qui sont peu sensibles aux agents anticancéreux tel que le cisplatine. 2) Test de cytotoxicité des composés selon l'invention Des tests de cytotoxicité des composés selon l'invention ont été réalisés sur la lignée cellulaire humaine SQ20B de cancer du cou et de la tête après 72 heures de traitement. Les cellules ont été cultivées en milieu RPMI 1640 (Sigma) avec un supplément de 10% de sérum de veau foetal (PAA, France), 2mM de L-Glutamine, 100µg/ml de pénicilline et 100 pg/m1 de streptomycine, à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Pour les tests de cytotoxicité, les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 pl de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Le lendemain le milieu a été changé pour le milieu contenant les 8 concentrations croissantes de composés pour 72 heures. Le test MTT a été utilisé après 48 heures supplémentaires dans le milieu sans composés pour déterminer le nombre de cellules vivantes. Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau 4 suivant. Les valeurs sont exprimées en pg/mL. Bien entendu, plus la valeur de l'IC50 est faible, plus l'inhibiteur est puissant. Comme le montre le tableau 4, les composés selon l'invention ont des valeurs très faibles par rapport aux exemples comparatifs (IC00 IC03 IC08 IC50. Par conséquent, des effets anticancéreux très puissants des composés selon l'invention par rapport aux exemples comparatifs ont été démontrés.
Exemples Composés n R1 R2 NR3R4 R5 IC5o (pM) ICO2 1 phényle OH d )_d--) H 6.8 IC10 1 phényle OH MeNPh H 19 IC22 1 phényle OH 0_,\(--- H 3.0 IC27 0 phényle OH 1\(\ )-10 H 2.3 IC29 0 2-Cl-phényle OH d )_,c) H 2.6 IC30 0 3-Cl-phényle OH I\ ( >f ) H 0.92 1031 0 4-CI-Phényle OH d )_d ) H 0.91 IC32 0 2-OMe- Phényle OH d >_d ) H 1.4 IC33 0 3-OMe- Phényle OH d )_d ) H 1.3 IC34 0 4-OMe- Phényle OH I\ >-1\r) H 0.69 IC35 0 phényle OH nrdom/ Me 1.2 IC36 0 phényle OTf d )_d--) H 2.7 IC37 0 phényle NHTf d >_,(\ ) H 2.0 IC38 0 phényle OH 0_11\ ) COOEt 1.5 IC39 0 phényle OH nr10 CH2OH 3.4 IC44 0 2-naphtyle OH 0-0 H 0.81 IC45 0 3-naphtyle OH i\(\ >f ) H 1.2 IC46 0 2-fu ryle OH 0_0 H 2.2 IC47 0 2-thiophényle OH i', )-0 H 2.5 IC48 0 3,4-012- Phényle OH i', )-0 H 2.1 IC49 0 2,6-(OMe)2- Phényle OH 1\(\ )-10 H 0.76 IC50 0 2-Me-Phényle OH i', )-0 H 4.0 I053 0 4-0Me- Phényle OH N( )-NMe, H \ 1.0 IC54 0 4-OMe-Ph OH Me,N_/-Ph H 11 IC56 0 2-(OMePh)- Phényle OH ) H 0.34 IC57 0 3-(OMePh)- Phényle OH I\ ( )-10 H 1.6 IC58 0 Phényle OMe d )_,0 H 2.0 IC59 0 Phényle OMePh ,r)_"--) H 2.7 IC60 0 Phényle H _d > H 7.5 IC62 0 2-(OMePh)- Phényle OMe N( \_Nme2 H 0.19 \ i Exemples ICOO 1 Phényle OH NMe2 H 31 comparatifs IC03 1 Phényle OH MeN H 58 OH IC08 1 Phényle OH 0 H 49 r\( \i-// \__, IC52 0 Phényle OH P SMe H 25 ii--\ Tableau 4 : Résultats de test de citotoxicité in vitro Comme il a été décrit en détail ci-dessus, les composés selon l'invention ont les avantages suivants : - les composés selon l'invention ne présentent pas le même profil de cytotoxicité sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles de rapalogues connus. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus, par conséquent, un médicament avec très peu d'effet secondaire peut être réalisé ; - les composés selon l'invention inhibent non seulement les complexes mTORC1 mais aussi les complexes mTORC2 ; et - les composés selon l'invention présentent une structure relativement simple et facile à synthétiser.
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15 Mothe, S. R.; Susanti D.; Chan P. W. H. Efficient synthesis of 3-acy1-5- hydroxybenzofurans via copper(II) triflate-catalyzed cycloaddition of unactivated 1,4- benzoquinones with 1,3-dicarbonyl compounds. Tetrahedron Letters 2010, 51(16), 21362140 16 Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survivais: Application to proliferation and cytotoxicity assays. J. lmmunol. Methods 1983, 65, 55-63.

Claims (2)

  1. REVENDICATIONS1. Composé organique de formule (I): R1 (I) dans laquelle: - n=0 ou 1; - Ri représente: - un groupe phényle non substitué ou subsitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-C8, un ou plusieurs atomes de chlore, un ou plusieurs groupes alkyles en C1-Cs ou un ou plusieurs groupes aryles C6-C8; - un groupe naphtyle; ou - un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-05; - R2 représente : - un groupe alkoxy en Ci-C8, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR8, - R3 et R4 représentent respectivement un groupe méthyle et un groupe aryle en C6-Cio, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R3 et R4 sont liés, un substituant de formule (II): / R6 N \ R7 (II) dans la quelle R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R6 et R7 sont liés, un hétérocycle en C4-05, ou représentent / Nindépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C2-C4, - R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe - COOR8 ou un groupe -CH2OH; - R8 représente: un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, et/ou sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables dudit composé organique de formule (I).
  2. 2. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendicationsl, dans lequel le composé organique présente la formule (I)': (I)' 3 Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendications-1 ou 2, dans laquelle n=0. 4. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 3, dans lequel le composé organique présente la formule (I)": Or dans laquelle:- R9, situé sur l'une ou plusieurs des positions ortho, méta et para représente, un ou plusieurs groupes alkoxy en C1-C8, ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-C8. 5. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 3 ou 4, dans lequel ledit composé organique présente la formule (I)"' 6. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans la formule (I) duquel R2 représente un groupe alkoxy en C1-C8. 15 7. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 6, dans la formule (I) duquel ledit groupe alkoxy en C1-C8 est un groupe méthoxy (-OCH3) ou un groupe benzyloxy (-OCH2-C6H5). 8. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé 20 organique selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, pour l'utilisation en tant que médicament. 9. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, pour l'utilisation comme 25 agent anticancéreux. rN N 10. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé ou organique selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, pour l'utilisation comme agent immunosuppresseur. 11. Composé organique de de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, pour l'utilisation pour la prévention des rejets de greffe, le traitement des maladies inflammatoires, le traitement de la resténose, la prévention de l'hypertrophie cardiaque, ou/et les traitements des fibroses hépatiques myocardiques et rénales. 12. Compositions pharmaceutiques comportant le composé organique de formule (I) selon l'une quelconques des revendications 1 à 7 et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. (II) 20 - la préparation d'un hétérocycle de formule (III);et R4 HN../../....'../ R3 (III) - la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) en présence du formaldéhyde, pour obtenir un composé de formule (I)"". 13. Procédé de préparation du composé de formule (I): R3 N R4 R5 comprenant: - la préparation d'un composé de formule (II): R5 R10 CH21, R1 Or dans laquelle : n, R1, R3, R4, et R5 sont tels que définis selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR6; et Rio représente un groupe hydroxy, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -OSO2CF3, un groupe - NHCONH2 ou un groupe - NHCOOH. 14. Procédé de préparation du composé de formule (I): R3 comprenant: - la préparation d'un composé de formule (IV): CHO R5 R2 H211, R1 (IV) - la préparation d'un hétérocycle de formule (III); et R4 R4 HN'.../../../ R3la réaction du composé de formule (IV) avec le composé de formule (III) en présence du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) et du méthanol (CH4O), pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle : - n, R1, R3, R4, et R5 sont tels que définis selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, - R2 représente un groupe alkoxy en Ci-C8, ou un atome d'hydrogène.
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