WO2013114040A1 - Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux - Google Patents

Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux Download PDF

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WO2013114040A1
WO2013114040A1 PCT/FR2013/050186 FR2013050186W WO2013114040A1 WO 2013114040 A1 WO2013114040 A1 WO 2013114040A1 FR 2013050186 W FR2013050186 W FR 2013050186W WO 2013114040 A1 WO2013114040 A1 WO 2013114040A1
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group
compound
mmol
organic compound
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Application number
PCT/FR2013/050186
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Inventor
Eric Raymond
Sandrine Faivre
Laurent DÉSAUBRY
Nigel Ribeiro
Christophe SALOMÉ
Original Assignee
Universite Paris Diderot - Paris 7
Université De Strasbourg
Assistance Publique-Hopitaux De Paris
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Publication date
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel organic compounds, their method of synthesis, and their uses in particular in the field of cancer treatment.
  • the present invention relates to novel anticancer compounds, including compounds capable of inhibiting the mTOR (marmalian target of rapamycin) enzyme effectively.
  • the invention also relates to pharmaceutical or non-pharmaceutical compositions comprising said compounds.
  • references in brackets [] refer to the list of references at the end of the text.
  • PI3K Phosphoinositide 3-kinase
  • AKT AKT / mTOR pathway
  • Rapamycin was the first molecule identified as a potent inhibitor of mTOR kinase. It is a naturally occurring antibiotic belonging to the macrolide family.
  • mTORCI is composed of three proteins: mTOR, mLST8 (GL) and Raptor (Regulatory Associated Protein of mTOR), and mTOR2 is composed of 5 proteins: mTOR, mLST8, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), Protor-1 (protein-observed with Rictor-1), and SIN1 (SAPK-interacting protein).
  • rapamycin binds to FKBP12 (FK-binding protein 12) which is a cytosolic immunophilin protein, and selectively inhibits mTORCI, but shows no direct interaction on the mTOR2 complex (mTORC2).
  • FKBP12 FK-binding protein 12
  • mTORC2 mTOR2 complex
  • rapamycin derivatives such as temsirolimus, everolimus and deforolimus are currently being examined in clinical trials with relatively positive results in the area of treatment of cancer patients.
  • temsirolimus and everolimus have recently been approved for first and second line treatment of patients with renal cell carcinoma, respectively.
  • temsirolimus has also demonstrated its ability to treat mantle cell lymphoma.
  • rapalogs tends to stagnate because of their high toxicity especially when combined with chemotherapy or several anticancer therapies.
  • antiproliferative activity of rapalogs is limited by different molecular mechanisms of resistance within the cancer cells.
  • the ICO compound shown below has been discovered as an inhibitor of Akt / mTOR signaling [4] [5].
  • FOXO 1a Formhead box protein O1 transcription factor
  • the ICO compound has a very simple structure compared to rapamycin, and shows some inhibitory effect on the PI3K / Akt / mTOR signaling pathway, its efficacy is not sufficient.
  • the present invention has been made with respect to the prior art described above, and the object of the present invention is not only to obtain new simple anti-cancer compounds, in particular capable of inhibiting the PI3K / Akt signaling pathway. / mTOR efficiently and reliably, but also new simple methods of manufacturing said compounds.
  • this Another object of the invention is to provide compounds that inhibit not only the mTORCI complexes but also the mTORC2 complexes.
  • a phenyl group which is unsubstituted or substituted with one or more C 1 -C 6 alkoxy groups, one or more halogen atoms, one or more C 1 -C 6 alkyl groups or one or more C 6 -C 80 C 5 -C 20 heteroaryl aryl groups; ;
  • R2 represents:
  • a C1-C6 alkoxy group a hydrogen atom, a hydroxyl group, an -OSO2CF3 group, an amide, a -NHSO2CF3 group, an -NHCONH2 group, or a -NHCOOR 8 group;
  • R3 and R4 respectively represent a methyl group and a C6-C10 aryl group, or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which R3 and R4 are bonded, a substituent of formula (II):
  • R6 and R7 together with the nitrogen atom to which R6 and R7 are attached form a heterocyclic C 4 -C 5, or independently of one another a hydrogen atom or an alkyl group in C1-C4, - R5 represents: a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 4, a -COORs group or a -CH2OH group;
  • - Rs represents: a hydrogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group
  • the organic compound of formula (I) has the formula:
  • n is equal to 0.
  • the organic compound of formula (I) has the formula
  • R9 located at one or more of the ortho, meta and para positions represents one or more C1-C6 alkoxy groups, or one or more C6-C5 aryl or C5-C20 heteroaryl groups.
  • said organic compound has the formula (I) '"
  • R2 represents a C1-C6 alkoxy group.
  • Said group aikoxy Ci- is a methoxy group (-OCH 3) or a benzyloxy group (- OCH2-C6H5).
  • the present invention also relates to the compound of formula (I) and / or salts and / or solvates of said organic compound for use as a medicament.
  • the compound of formula (I) is especially used as anticancer agent.
  • the present invention relates to the compound of formula (I) for the prevention of graft rejection, the treatment of inflammatory diseases, the treatment of restenosis, the prevention of cardiac hypertrophy, and / or the treatment of myocardial liver fibrosis. and renal.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the organic compound of formula (I) as defined above, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the mechanism of anticancer action of coupled benzofuran has been identified, which has made it possible to provide compounds that are even more powerful than the compound ICO of the aforementioned prior art.
  • the compounds of the invention do not show the same cytotoxicity profile as that of rapamycin on a panel of cancer cell lines, suggesting that they may find clinical applications that differ from those of rapalogs. They are also structurally different from known mTOR inhibitors.
  • the present invention also relates to a process for preparing the compound of formula (I):
  • n, Ri, R3, R4, and R5 are as defined above
  • R2 represents a hydroxyl group, a -OSO2CF3 group, an amide, -NHSO2CF3 group, an -NHCONH 2 group, or - NHCOOR 6;
  • R10 is hydroxy, amide, -NHSO2CF3, -OSO2CF3, -NHCONH2, or -NHCOOH.
  • This preparation method is used in particular to synthesize compounds of formula (I) in which R2 represents a hydroxyl group, a group -OSO2CF3, an amide, a group -NHSO2CF3, a group -NHCONH2, or a group -NHCOOR6 .
  • R2 represents a hydroxyl group
  • a group -OSO2CF3 an amide, a group -NHSO2CF3, a group -NHCONH2, or a group -NHCOOR6 .
  • the subject of the present invention is also another process for preparing the compound of formula (I):
  • R 1, R 3, R 4 and R 5 are as defined above,
  • R2 represents a C1-C6 alkoxy group, or a hydrogen atom.
  • This process is intended to synthesize compounds of formula (I) wherein R2 represents a C1-C6 alkoxy group, or a hydrogen atom.
  • the amounts of sodium cyanoborohydride and methanol added to the compound of formula (V) must be adjusted according to the nature of the compound (V).
  • the compound of formula (V) can be prepared from hydroxybenzofurans of formula (VIII) after alkylation to methyl and benzyl ethers by a method known to those skilled in the art.
  • alkyl group means a linear, branched or cyclic carbon group comprising suitable carbon atoms.
  • alkyl group means a linear, branched or cyclic carbon group comprising suitable carbon atoms.
  • alkoxy group is meant an alkyl group bonded to an oxygen atom.
  • an alkoxy radical may be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, heptoxy, octoxy, cycloxy such as benzyloxy, or any other similar radical.
  • aryl group is meant in the sense of the present invention a radical having a substituted or unsubstituted aromatic ring, and preferably having 6 to 8 carbon atoms in total.
  • an aryl group may be phenyl, tolyl, benzyl, phenethyl or the like.
  • the aryl group within the meaning of the present invention may also be a polycyclic aryl group such as the naphthyl group or the biphenyl group.
  • heteroaryl in the sense of the present invention, a group comprising at least one aromatic ring of 5 to 20 members of which at least one link of the aromatic ring is a heteroatom, in particular chosen from the group comprising sulfur, oxygen, and nitrogen. Said heteroaryl may be optionally substituted.
  • heterocycle in the sense of the present invention, a ring comprising at least one aromatic ring, a saturated or unsaturated ring comprising one or more, advantageously 1 to 4, even more advantageously 1 or 2 heteroatoms selected from the group including sulfur, oxygen and nitrogen.
  • heteroatoms selected from the group including sulfur, oxygen and nitrogen.
  • amide is understood to mean a nitrogen atom bonded to a carbonyl group. It may be a primary (-CONH2), secondary (-CONHR) or tertiary amide (-CONRR ') in which R and R' are not hydrogen atoms (an aryl group or an alkyl group for example).
  • R and R' are not hydrogen atoms (an aryl group or an alkyl group for example).
  • formamide (HCONH) or an acetamide (MeCONH) may be mentioned.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and an astatine atom. Among them, the chlorine atom is preferable.
  • organic compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts is intended to mean all its optical or constitutive isomers, its hydrates, its solvates and its crystalline form.
  • salts means salts suitable for pharmaceutical use.
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and the like, or with acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid.
  • acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid.
  • salts formed when an acidic proton present in the compound is replaced either by an alkaline earth metal ion such as calcium or magnesium, or by an alkali metal ion such as sodium or potassium.
  • compositions according to the present invention comprise an effective dose of at least one compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the excipients known to those skilled in the art.
  • the compounds, their salts or the pharmaceutical compositions according to the invention when they are formulated to be administered orally, they may be in liquid, solid or dry form.
  • the liquid form mention may be made, for example, solutions, oral solutions, emulsions and oral suspensions.
  • the solid or dry form mention may be made of capsules, capsules, tablets, granules and powders.
  • the compounds, their salts or the pharmaceutical compositions according to the invention when formulated to be administered orally, they may be in the form of an aqueous solution, emulsion, tablets, capsules, powders, granules, solutions or else oral suspensions.
  • R 1 in formula (I) may be a substituted or unsubstituted phenyl group, a naphthyl group or a saturated or unsaturated C 2 -C 5 heterocycle. Of these groups, the substituted phenyl group and the naphthyl group are the most preferred.
  • R 1 represents a substituted phenyl group
  • substituents one or two C 1 -C 6 alkoxy groups are the most preferred.
  • the C1-C6 alkoxy groups it is desirable that the group contain an aromatic ring.
  • the heterocycle is preferably thiophene or furan.
  • the anticancer activity improves when - NR3R4 represents a piperidinopiperidine group or a 4-pyrrolidinopiperidine group.
  • the dimethylpiperidine group also shows potent anticancer activity.
  • R2 represents a methoxy group (-OMe), a benzoyl group (-OBn), a hydrogen atom, or a hydroxyl group.
  • the methoxy group (-OMe), and the benzoyl group (-OBn) are the most advantageous.
  • Rs preferably represents a hydrogen atom. Nevertheless, the introduction of an alkyl group Ci-C4 (preferably methyl), a -COORe group (R is as defined above) or a -CH2OH group does not affect the anticancer activity of compound according to the invention.
  • alkyl group Ci-C4 preferably methyl
  • R is as defined above
  • a -CH2OH group does not affect the anticancer activity of compound according to the invention.
  • NMR spectroscopy nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • IR spectroscopy infrared spectroscopy
  • MS-LC mass spectrometer-coupled mass spectrometer
  • the 1 H 300 MHz and 13 C 100 MHz spectra are made using the "Bruker Avance III 400MHz, US +, BBFO +" and "Bruker DPX-300 MHz dual probe" instruments.
  • the chemical shifts ( ⁇ ) of the 1 H NMR spectra are calibrated on the reference value of the residual solvent.
  • the ⁇ 13 C NMR spectra are calibrated on the reference value of the solvent.
  • the spectra are carried out in deuterated solvents of the Euriso-Top supplier. The measurements are carried out at 25 ° C. in tubes 5 mm in diameter.
  • the IR spectra are recorded using a Thermo Nicolet 380 FTIR device.
  • liquid chromatography and mass spectrometry were performed by an "Agilent 1200SL" device coupled to a multi-mode ES / APCI source quadrupole.
  • the secondary amine (NHR3R4 2 eq) is added to a solution comprising ethanol (0.1-0.2 M), 5-hydroxy-benzofuran derivatives 6 (1 eq) and formaldehyde (37% in water, 2 eq). The mixture is stirred at reflux for 3 hours to 16 hours and then concentrated in vacuo. The residue obtained is purified by flash column chromatography on silica gel with a mixture of methanol / acetone (0/10 to 1/9) as eluent or by recrystallization from ethanol to obtain compounds 7 (ICO 2, 10 and 22). ) as a white solid.
  • This compound (74 mg, 41%) is obtained in the form of a white solid, according to the general procedure with 68 ⁇ l of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (0.45 mmol) and 151 mg of 4-piperidino piperidine (0.90 mmol), after recrystallization from methanol.
  • This compound (127 mg, 79%) is obtained in the form of an oil according to the general process with 68 ⁇ of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (0.45 mmol) and 121 mg of ⁇ -methyl-phenethylamine ( 0.90 mmol), after purification using the silica gel chromatography column using heptane / EtOAc (8/2) as solvent.
  • This compound (116 mg, 66%) is obtained in the form of a white solid according to the general process with 68 ⁇ l of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (0.45 mmol) and 139 mg of pyrrolidino-piperadine (0.90 mmol). ), after filtration.
  • the results of the identification spectra of the compound are described below: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) ⁇ 1 .60-1.78 (m, 2 CHH ' b , 2 CH 2 -b'), 1.
  • Acetic anhydride (33.5 ml) is added dropwise to 10.0 g of solution of 2,5-Et2O dihydroxybenzaldehyde 11 (72.5 mmol) and 20 g of K2CO3 (145.0 mmol). The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours and then filtered. The filtrate is washed with a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and H 2 O. The organic layer obtained is dried and then concentrated in vacuo. The white solid is triturated in pentane and filtered to obtain 15.1 g of 2,5-diacetoxybenzaldehyde S-1 in solid form.
  • Triethylamine (Et 3 N, 3 eq), and the acid chloride (1, 2 eq) are added to a solution of triphenylphosphonium bromide (1 eq) in toluene (0.05-0.1 M) .
  • the mixture is stirred under reflux for 5 hours and then concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is purified by flash column chromatography on silica gel with Et 2 O / pentane (0/10 to 1/9) to obtain the benzofuran derivative S-3 as a white solid.
  • the benzofuran obtained S-3 varies depending on the acid chloride used and the amounts of reagents.
  • the various benzofuran derivatives (S-3b to S-3s) are shown in Table 1 below.
  • Each S-3 compound is then converted into bezofuran-5-ol derivatives 13, according to the reaction scheme below.
  • the secondary amine (NHR 3 R 4 2 eq) is added to a solution of ethanol (0.1-0.2 M) comprising 5-hydroxy-benzofuran derivatives (1 eq: formula (III)) and formaldehyde (37% in water, 2 eq).
  • ethanol 0.1-0.2 M
  • 5-hydroxy-benzofuran derivatives (1 eq: formula (III)
  • formaldehyde (37% in water, 2 eq
  • 120 mg of the above compound 14f are prepared from 5-hydroxy-2- (3-methyloxyphenyl) benzofuran 13f (85 mg, 0.35 mmol), formaldehyde (37% in water, 54 ⁇ l, 0.7 mmol), and 4-piperidinopiperidine (120 mg, 0.7 mmol) according to the general method above, with a yield of 82%.
  • 170 mg of the above compound 14j are prepared from 5-hydroxy-2- (furan-2-yl) benzofuran 13 (200 mg, 0.8 mmol), formaldehyde (37% in water, 130 ⁇ l), 1 .6 mmol), and 4-piperidinopiperidine (270 mg, 1.6 mmol) according to the general method indicated above, with a yield of 56%.
  • 130 mg of the above compound 14k are prepared from 5-hydroxy-2- (thiophen-2-yl) benzofuran 13k (230 mg, 1.1 mmol), formaldehyde (37% in water, 200 ⁇ l, 2.1 mmol), 4-piperidinopiperidine (358 mg, 2.1 mmol) according to the general method above, with 50%.
  • 140 mg of the above compound 14n are prepared from 5-hydroxy-2- (2-methylphenyl) benzofuran 13n (200 mg, 0.90 mmol), formaldehyde (37% in water, 145 ⁇ , 1.8 mmol). ), and 4-pizzahdinopiticianhdine (300 mg, 1.8 mmol) according to the general method above, with a yield of 60%.
  • Tf 2 O trifluoromethanesulphonic anhydride
  • the crude residue is purified by flash column chromatography on silica gel with a mixture of heptane / AcOEt (10/0 to 0/10) as eluent to obtain 160 mg of the above compound 29 presented in the form of a white solid. , with a yield of 66%.
  • benzyl bromide 50 ⁇ l of benzyl bromide (0.4 mmol) are added to a heterogeneous solution comprising 10 mg of phenolic compound 37a (0.4 mmol) and 116 mg of K2CO3 (0.8 mmol), and 3 ml of acetone. The mixture is stirred under reflux for 16 hours. The volatile substances are evaporated under vacuum. CH 2 Cl 2 and H 2 O are added and the layers are separated. The aqueous layer obtained is washed with 2 x 5 ml CH2Cl2. The organic layers are combined with each other, then dried and concentrated under vacuum.
  • the reaction is stopped by the addition of a saturated solution of NH Cl, then extracted with EtOAc, then washed with brine and dried over MgSO 4 .
  • the crude product obtained was purified by flash chromatography on a column of silica gel (pentane / CH 2 Cl 2 , 5/5 to 3/7) to obtain 43 mg of adduct 44 above presented with a yield of 41%.
  • the comoxide ICO (92 mg) is obtained in the form of a white solid according to the general procedure of Example 1 with 68 ⁇ l of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (0.45 mmol) and 40 mg of dimethylamine (0.90 mmol). ), with a yield of 72%.
  • This compound (36 mg) is obtained, in a yield of 27%, in the form of an oil according to the general method of Example 1 with 68 ⁇ l of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (Example 1) ( 0.45 mmol) and 68 mg of 2-V-methyl-2-aminoethanol (0.90 mmol), after purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate as solvent.
  • This compound (135 mg) is obtained, with a yield of 50%, in the form of a white solid according to the general method of Example 1 with 68 ⁇ l of formaldehyde (0.90 mmol), 100 mg of benzofuran 6 (Example 1) ( 0.45 mmol) and 103 mg of ⁇ -formylpiperazine (0.90 mmol), after purification by silica gel column chromatography using a mixture of pentane / EtOAc (1/1) as solvent.
  • the antiproliferative effects of ICO of the comparatives on a panel of human cancer cell lines were examined firstly to verify its cytotoxicity and secondly to identify a cell line suitable for testing the efficiencies of compounds according to the invention. .
  • the HCC2998, SQ20B and P92 HO cell lines were found to be particularly sensitive to the compound ICO (IC 5 o 3 ⁇ 4 40 ⁇ ).
  • the cell viability of each line was measured by the MTT test (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide) described by Mossman (1983) [16].
  • the cells were inoculated in 96-well plates containing 100 ⁇ l of growth medium with 2000 cells per well. After treatment, 0.5 mg / ml of MTT (Sigma, France) was added. The plates were then incubated for 4 hours at 37 ° C. At the end of incubation, the medium containing the MTT was aspirated and the wells were filled with 100 ⁇ l of DMSO. After vigorous stirring, the plates were read at a wavelength of 560 nm on an EX microplate reader (Thermo, France). The intensity of the staining is proportional to the number of living cells. Then, the IC 5 o values (50% growth inhibition) were determined from the curves dose response viability assessed by the MTT assay after treatment for 72 hours.
  • MTT Sigma, France
  • the SQ20B head and neck cancer cell lines were thus selected to test the cytotoxicity of the synthesized compounds. These cells have a constitutively active mutation in the EGFR (Epidermal Growth Factor) receptor resulting in constitutive activation of the PI3K-Akt pathway. Since activation of the PI3K-Akt pathway renders cells resistant to radiotherapy, they are used as a cellular model for radiation-resistant cancers, which are not very sensitive to anticancer agents such as cisplatin.
  • Example 9-2 Cytotoxicity test of the compounds according to the invention
  • Cytotoxicity tests of the compounds according to the invention were carried out on the human cell line SQ20B of neck and head cancer after 72 hours of treatment.
  • the cells were cultured in RPMI 1640 medium (Sigma) with a supplement of 10% fetal calf serum (PAA, France), 2mM L-Glutamine, 1OOpg / ml penicillin and 100g / ml streptomycin, at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO2.
  • the cells were seeded in 96-well plates containing 100 ⁇ l of growth medium with 2000 cells per well. The next day the medium was changed to the medium containing the 8 increasing concentrations of compounds for 72 hours.
  • the MTT test was used after an additional 48 hours in the compound-free medium to determine the number of living cells.
  • the compounds according to the invention have the following advantages: the present invention makes it possible to provide an anticancer agent which is more powerful than conventional agents with very little side effect;
  • the compounds of the invention do not have the same cytotoxicity profile on a panel of cancer cell lines, suggesting that they may find clinical applications that differ from those of known rapalogs. They are also structurally different from known mTOR inhibitors, therefore, a drug with very little side effect can be achieved;
  • the compounds according to the invention inhibit not only the mTORCI complexes but also the mTORC2 complexes;

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, leur procédé de synthèse, et leurs utilisations notamment dans le domaine du traitement du cancer. En particulier, la présente invention concerne de nouveaux composés anticancéreux, notamment des composés capables d'inhiber l'enzyme mTOR (marmalian target of rapamycine)de manière efficace. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques comportant lesdits composés.

Description

Nouveaux composés et compositions utilisés comme anticancéreux
Domaine de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, leur procédé de synthèse, et leurs utilisations notamment dans le domaine du traitement du cancer. En particulier, la présente invention concerne de nouveaux composés anticancéreux, notamment des composés capables d'inhiber l'enzyme mTOR (marmalian target of rapamycine) de manière efficace. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques comportant lesdits composés.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Contexte de l'invention
La voie PI3K (Phosphoinositide 3-kinase)/AKT/mTOR est considérée comme l'une des voies de signalisation les plus activées dans le cancer humain [1 ][2][3].
La rapamycine a été la première molécule identifiée comme inhibitrice puissante de la kinase mTOR. C'est un antibiotique d'origine naturelle appartenant à la famille des macrolides.
L'enzyme mTOR est associée avec d'autres protéines et elles forment ensemble deux types de complexe moléculaire appelés mTORCI et mTORC2. Concrètement, mTORCI est composé de trois protéines : mTOR, mLST8(G L) et Raptor (Regulatory Associated Protein of mTOR), et mTOR2 est composé de 5 protéines : mTOR, mLST8, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), Protor-1 (protein-observed with Rictor-1 ), et SIN1 (SAPK-interacting protein).
Par ailleurs, la rapamycine se lie à FKBP12 (FK-binding protein 12) qui est une protéine immunophiline cytosolique, et inhibe sélectivement mTORCI , mais ne présente aucune interaction directe sur le complexe mTOR2 (mTORC2).
Plusieurs dérivés de la rapamycine (appelés rapalogues) tels que le temsirolimus, l'évérolimus et le deforolimus, sont actuellement examinés dans les essais cliniques avec des résultats relativement positifs dans le domaine du traitement des patients atteints de cancer. Parmi les rapalogues, le temsirolimus et l'évérolimus ont récemment été approuvés pour, respectivement, la première et la deuxième lignes de traitement des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires. En outre, le temsirolimus a également démontré sa capacité à traiter le lymphome à cellules du manteau.
Cependant, le développement clinique de ces rapalogues a tendance à stagner en raison de leur forte toxicité notamment lorsqu'ils sont combinés avec la chimiothérapie ou plusieurs thérapies anticancéreuses. En outre, il a été découvert que l'activité antiproliférative des rapalogues est limitée par différents mécanismes moléculaires de résistance à l'intérieur des cellules cancéreuses.
Dans ce contexte, le composé ICO représenté ci-dessous, a été découvert en tant qu'inhibiteur de la signalisation Akt/mTOR [4][5]. Il a été démontré que, ce composé ICO bloque l'exportation nucléaire du facteur de transcription FOXO 1 a (Forkhead box protein O1 )(IC5o=20 M) dans les cellules carcinomes rénales 786-Ο desquelles les fonctions de PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) sont privées par mutations [6][7] par un mécanisme non identifié.
Figure imgf000003_0001
Etonnement, depuis cette découverte, aucune étude approfondie sur les propriétés biologiques du composé ICO n'a été réalisée. Bien que le composé ICO présente une structure très simple par rapport à la rapamycine, et montre un certain effet inhibiteur de la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR, son efficacité n'est pas suffisante.
Résumé de l'invention
La présente invention a été réalisée par rapport à l'art antérieur décrit ci- dessus, et le but de la présente invention est, non seulement d'obtenir de nouveaux composés anticancéreux simples, notamment capables d'inhiber la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR de façon efficace et fiable, mais aussi de nouveaux procédés simples de fabrication desdits composés. De surcroit, la présente invention a également pour but de fournir des composés inhibant non seulement les complexes mTORCI mais aussi les complexes mTORC2.
Pour résoudre ce problème, la présente invention propose un composé organique de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle:
- n=0 ou 1 ;
- Ri représente:
- un groupe phényle non substitué ou subsitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-Ce, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Ce ou un ou plusieurs groupes aryles C6-C80U hétéroaryles en C5-C20;
- un groupe naphtyle; ou
- un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5 ;
- R2 représente :
- un groupe alkoxy en Ci-Ce, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR8,
- R3 et R4 représentent respectivement un groupe méthyle et un groupe aryle en C-6-C10, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R3 et R4 sont liés, un substituant de formule (II):
Figure imgf000004_0002
dans la quelle R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R6 et R7 sont liés, un hétérocycle en C4-C5, ou représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe -COORs ou un groupe -CH2OH;
- Rs représente: un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C4,
et/ou sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables dudit composé organique de formule (I).
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention le composé organique de formule (I) présente la formule ':
Figure imgf000005_0001
De manière avantageuse, « n » est égal à 0.
De préférence, le composé organique de formule (I) présente la formule
Figure imgf000005_0003
dans laquelle:
- R9, situé sur l'une ou plusieurs des positions ortho, méta et para représente, un ou plusieurs groupes aikoxy en Ci-Ce, ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-Cs ou hétéroaryles en C5-C20.
De manière encore plus avantageuse, ledit composé organique présente la formule (I)'"
Figure imgf000005_0002
De manière avantageuse, R2 représente un groupe aikoxy en Ci-Ce. Ledit groupe aikoxy en Ci-Ce est un groupe méthoxy (-OCH3) ou un groupe benzyloxy (- OCH2-C6H5). La présente invention concerne également le composé de formule (I) et/ou les sels et/ou les solvates dudit composé organique pour l'utilisation en tant que médicament.
Le composé de formule (I) est notamment utilisé comme agent anticancéreux.
Préférentiellement, la présente invention concerne le composé de formule (I) pour la prévention des rejets de greffe, le traitement des maladies inflammatoires, le traitement de la resténose, la prévention de l'hypertrophie cardiaque, ou/et les traitements des fibroses hépatiques myocardiques et rénales.
La présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques comportant le composé organique de formule (I) tel que défini précédemment, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Autrement dit, dans le cadre de l'invention, le mécanisme d'action anticancéreux du benzofurane couplé a été identifié, ce qui a permis de fournir des composés encore plus puissants que le composé ICO de l'art antérieur précité. Ainsi, les composés selon l'invention, ne montrent pas le même profil de cytotoxicité que celui de la rapamycine sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles des rapalogues. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000006_0001
comprenant:
- la préparation d'un composé de formule (III):
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
- la réaction du composé de formule (IV) avec le composé de formule (III) en présence du formaldéhyde, pour obtenir un composé de formule (I)"" :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
n, Ri, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus
R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR6; et
R10 représente un groupe hydroxy, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -OSO2CF3, un groupe - NHCONH2 ou un groupe - NHCOOH.
Ce procédé de préparation est employé notamment pour synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR6. Lorsque l'on synthétise les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -OSO2CF3, ils sont obtenus à partir du composé de formule (I)"" dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle.
Selon ce procédé, une réaction de Mannich du composé de formule (III) avec différentes aminés secondaires (formule (IV)) conduit aux composés de formule (I) selon l'invention.
La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000007_0002
comprenant:
- la préparation d'un composé de formule (V):
Figure imgf000008_0001
la préparation d'un hétérocycle de formule (IV)
Figure imgf000008_0003
la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (IV) en présence du cyanoborohydrure de sodium (NaBHsCN) et du méthanol (CH4O), pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle :
- n, Ri, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus,
- R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce, ou un atome d'hydrogène.
Ce procédé est destiné à synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce, ou un atome d'hydrogène.
Les quantités de cyanoborohydrure de sodium et de méthanol ajoutés au composé de formule (V) doivent être ajustées en fonction de la nature du composé (V). Le composé de formule (V) peut être préparé à partir des hydroxybenzofuranes de formule (VIII) après alkylation en éthers de méthyle et de benzyle à l'aide d'un procédé connu de l'homme du métier.
Afin d'accéder à des hydroxybenzofuranes (V), un tandem Sonogashira coupling/5-endo-dig-cyclization [8] utilisant le système catalytique de Fu [9] a été utilisé.
Figure imgf000008_0002
Les procédés de préparation selon l'invention permettent d'obtenir un meilleur rendement des composés de formule (I).
Au sens de la présente invention, on entend par « groupe alkyle » un groupe carboné linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant des atomes de carbone appropriés. A titre indicatif, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, n-butyle, sec-butyle iso-butyle, terf-butyle, cyclobutyle, pentyle (ou amyle), sec-pentyle, iso-pentyle, néopentyle, hexyle, iso-hexyle, tert-hexyle, néohexyle, heptyle, octyle et leurs isomères ramifiés et/ou cycliques. Par le terme « groupe alkoxy » on entend un groupe alkyle lié à un atome d'oxygène. Par exemple, un radical alkoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, néopentoxy, n-hexoxy, héptoxy, octoxy, cycloxy tel que benzyloxy, ou tout autre radical similaire.
Par le terme « groupe aryle » on entend au sens de la présente invention un radical possédant un cycle aromatique substitué ou non substitué, et comportant de préférence 6 à 8 atomes de carbone au total. Par exemple, un groupe aryle peut être un radical phényle, un radical tolyle, un radical benzyle, un radical phénéthyle ou un radicale similaire. Le groupe aryle au sens de la présente invention peut aussi être un groupe aryle polycyclique tel que le groupe naphtyle ou le groupe biphényle.
Par le terme « hétéroaryle » on entend au sens de la présente invention, un groupe comprenant au moins un cycle aromatique de 5 à 20 chaînons parmi lesquels au moins un chaînon du cycle aromatique est un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, et l'azote. Ledit hétéroaryle peut être éventuellement substitué.
Par le terme « hétérocycle » on entend au sens de la présente invention, un cycle comprenant au moins un cycle aromatique, un cycle saturé ou insaturé comprenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2 hétéroatomes choisi parmi le groupe comprenant le soufre, l'oxygène et l'azote. Il s'agit notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, furanyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, thiophényle dihydrothiophényle, tétrahydrofuranyle, imidazolyle et triazolyle.
Dans le cadre de la présente invention on entend par le terme «amide » un atome d'azote lié sur un groupement carbonyle. Il peut être un amide primaire (- CONH2), secondaire (-CONHR) ou tertiaire (-CONRR') dans lesquels R et R' ne sont pas des atomes d'hydrogène (un group aryle ou un groupe alkyle par exemple). A titre d'exemple, on peut citer un formamide (HCONH) ou un acétamide (MeCONH).
Par le terme « atome d'halogène », on entend au sens de la présente invention, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et un atome d'astate. Parmi eux, l'atome de chlore est préférable. Selon la présente invention, on entend désigner par « Composé organique de formule (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables », tous ses isomères optiques ou de constitution, ses hydrates, ses solvates et sa forme cristalline.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme «sels pharmaceutiquement acceptables», des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. A titre d'exemple, on peut citer les sels formés avec des acides inorganiques tels que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, et similaires, ou avec des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique. On peut également citer les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé est remplacé soit par un ion d'un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou magnésium, soit par un ion d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon la présente invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients connus de l'homme du métier.
Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme liquide, solide, ou sèche. Pour la forme liquide, on peut citer, à titre d'exemple, les solutions, solutés buvables, les émulsions et suspensions buvables. Pour la forme solide ou sèche, on peut citer les gélules, les capsules, les comprimés, les granulés, et les poudres. Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de solution aqueuse, émulsion, comprimés, gélules, capsules, poudres, granules, solutions ou encore de suspensions orales.
Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administré par voie sous-cutanée, ils se présentent, par exemple, sous la forme d'ampoules injectables. Selon l'invention, il est nécessaire que le groupe Ri dans la formule (I) représente un groupement encombré hydrophobe. Par conséquent, Ri peut être un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle ou un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5. Parmi ces groupes, le groupe phényle substitué et le groupe naphtyle sont les plus avantageux. Lorsque Ri représente un groupe phényle substitué, il est souhaitable qu'il soit substitué, par exemple, par un ou plusieurs groupes aikoxy en Ci-Ce, un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment un ou plusieurs atomes de chlore, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Ce ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-Cs ou hétéroaryles en C6-Cs. Parmi ces substituants, un ou deux groupes aikoxy en Ci-Ce sont les plus avantageux. Parmi les groupes aikoxy en Ci-Ce, il est souhaitable que le groupe contienne un cycle aromatique. Lorsque Ri représente un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5, l'hétérocycle est de préférence le thiophène ou le furane.
De manière surprenante, la suppression du méthylène qui lie le dérivé du benzofurane et Ri (id est n=0) améliore significativement la cytotoxicité sur des cellules cancéreuses.
Quant au groupement -NR3R4, l'activité anticancéreuse s'améliore lorsque - NR3R4 représente un groupe pipéridinopipéridine ou un groupe 4- pyrrolidinopipéridine. Toutefois, le groupe diméthylpipéridine montre également une activité anticancéreuse puissante.
Selon la présente invention, R2 peut être un groupe aikoxy en Ci-Ce, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOORs (Re = un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en CrC4). De préférence, R2 représente un groupe méthoxy(-OMe), un groupe benzoyle(-OBn), un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxyle. Parmi ces groupes, le groupe méthoxy(-OMe), et le groupe benzoyle(-OBn) sont les plus avantageux. De manière surprenant, il a été constaté que la fonction phénolique (c'est-à-dire R2=OH), laquelle était considérée comme nécessaire, peut être remplacée par les groupes précités.
Rs représente de préférence un atome d'hydrogène. Néanmoins, l'introduction d'un groupe alkyle en Ci-C4 (de préférence un groupe méthyle), un groupe -COORe (Rs est tel que défini précédemment) ou un groupe -CH2OH n'altère pas l'activité anticancéreuse du composé selon l'invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans la suite de la description à travers les exemples représentés ci-après. Ces exemples sont destinés à présenter la présente invention et ne peuvent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée.
Exemples
La nature des composés est déterminée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (Spectroscopie RMN), la spectroscopie infrarouge (spectroscopie IR), et le chromatographe en phase liquide couplé au spectromètre de masse (MS-LC).
Les spectres 1H à 300 MHz et 13C à 100 MHz sont effectués à l'aide des appareils « Bruker Avance III 400MHz, US+, BBFO+ » et « Bruker DPX-300 MHz, sonde dual ». Les déplacements chimiques (δ) des spectres RMN 1H sont calibrés sur la valeur de référence du solvant résiduel. Les δ des spectres de RMN 13C sont calibrés sur la valeur de référence du solvant. Les spectres sont effectués dans des solvants deutérés du fournisseur Euriso-Top. Les mesures sont effectuées à 25°C dans des tubes de 5 mm de diamètre.
Les spectres IR sont enregistres à l'aide d'un appareil « Thermo Nicolet 380 FTIR ».
Les chromatographies en phase liquide et spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées par un appareil « Agilent 1200SL » couplé à un quadripôle source multi-mode ES/APCI.
Le rapport frontal (= Rf : rapport de la distance d'élution du produit sur celle du solvant d'élution) est calculé. La distance est mesurée avec une règle directement sur la plaque de chromatographie sur couche mince (CCM).
Exemple 1 : Préparation de composé de formule (I) dans la quelle n=1 , R2=OH, Ri =groupe phényle
On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention, sur lequel les réactifs et produits sont référencés de 2 à 7.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
La synthèse des dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7 (composé de formule(l) dans laquelle n=1 , R2=OH, Ri=groupe phényle) est effectuée à partir de la condensation du composé phénolique 2 avec la chloroacétophénone 3 pour fournir le 2-benzoyl-5-méthyloxybenzofurane 4 [ 10 ]. Après réduction du 2-benzoyl-5- méthyloxybenzofurane 4 en 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane 5 grâce à NaBHsCN et le chlorure de triméthylsilyle (TMSCI) [1 1 ] et la déméthylation par BBr3, le 2- benzylbenzofuran-5-ol 6 est obtenu. Ensuite, une réaction de Mannich du composé phénolique 6 avec des aminés NHR3R4 est utilisée afin d'obtenir lesdits dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7.
Exemples 1-1 : Préparation des précurseurs
La (5-méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényl)méthylanone (4) de formule:
Figure imgf000013_0002
10 g de 2-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde (65,7 mmol) sont ajoutés à 400 ml de solution de a-chloroacétophénone (10.16 g, 65,7 mmol) et de K2CO3 (10.9g, 78,8 mmol) dans la 2-butanone. Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures. Ensuite, les substances volatiles sont évaporées et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (EtOAc). La couche organique obtenue est lavée avec 2x50 ml de solution aqueuse de NaOH 2N, ensuite trempée dans 2x50 ml de saumure, puis séchée sur le MgSO4 et concentrée sous vide. Le solide brun obtenu est recristallisé dans l'éthanol (EtOH) pour obtenir 16,20 g de cristaux bruns (98%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après :RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ 8.03 (d, J = Hz, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 156.7, 153.0, 137.3, 132.8, 129.5, 128.5, 127.5, 1 18.5, 1 16.4, 1 13.2, 103.9, 55.9; IR (neat):31 19, 3058 (C-H ar), 2960, 2929, 2833 (C-H), 1644, 1598, 1576, 1547, 1470, 1445, 1224 (C-O méthyloxy), 1 161 , 970, 898, 831 , 729, 697 cm"1.
Le 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane (5) de formule:
Figure imgf000014_0001
100mL de solution anhydre de CH3CN comprenant 7,63 g de (5- méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényl) méthylanone 4 (30,3 mmol) et 23 mL de TMSCI (181 ,5 mmol) sont refroidis jusqu'à 0 °C puis 1 1 .41 g de NaBHsCN (181 ,5 mmol) sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est agité à température ambiante pendant 60 heures. La solution obtenue est filtrée à travers un tampon de Celite ® et le solide est lavé avec 200 ml de CH2CI2. La couche organique obtenue est lavée avec 50 ml de solution aqueuse de HCI 2N, puis trempée dans 50mL de saumure, ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.
Le 2-benzylbenzofuran-5-ol (6) de formule:
Figure imgf000014_0002
35,9 mL de solution de BBr3 (35,9 mmol) dans CH2CI2 1 M sont ajoutés, à - 78 0 C, à 100 mL de solution anhydre du composé 5 (3,43 g, 14,4 mmol) dans CH2CI2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. 20ml de H2O sont ajoutés puis les couches sont séparées. La couche organique est lavée à l'eau (20 ml). Les phases aqueuses sont réunies et lavées avec 2 x 20 ml de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, puis séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane / AcOEt (8 / 2) sous forme de solvant pour obtenir le composé 6 comme une huile jaune (2,70 g, 84%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0,22 (heptane / AcOEt; 8/2); RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 7.29-7.16 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.0 (s, 1 H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3)□ 158.9, 151 .3, 150.1 , 137.2, 129.7, 128.9, 128.6, 126.8, 1 1 1 .8, 1 1 1 .2, 105.6,, 103.3, 35.1 ; IR (neat): 3166 (OH phénol), 2920, 2853 , 1621 , 1599, 1494, 1469, 1 194, 1 170, 950, 899, 837, 741 , 707 cm"1; LC-MS (M+H+)(ESI+) 225.10 [M + H+] (calculé pour Ci5Hi2O2H+ 224.10). Exemple 1-2 : Préparation des composés selon l'invention
1) Procédé général
L'aminé secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution comprenant l'éthanol (0,1 -0,2 M), les dérivés de 5-hydroxy-benzofurane 6 (1 éq ) et le formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les composés 7 (IC02, 10 et 22) sous forme de solide blanc.
2) Composés selon l'invention
Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-benzylbenzofuran-5-ol (IC02) de formule:
Figure imgf000015_0001
Ce composé (74 mg, 41 %) est obtenu sous forme de solide blanc, selon le procédé général avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 151 mg de 4-pipéridino pipéridine (0.90 mmol), après recristallisation dans le méthanol. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7.12-7.04 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.27-1 .21 (m, 19H); RMN C13 (100 MHz, CDCI3) δ 158.3, 153.4, 148.9, 137.2, 128.9, 128.6, 126.7, 1 12.6, 1 1 1 .2, 1 10.1 , 101 .1 , 62.3, 57.9, 53.1 , 50.2, 35.2, 27.9, 26.4, 24.8;. IR (cm"1, neat) 2958, 2933, 2848 (C-H), 2793, 2756; 1613, 1598, 1493 (C=C ar); 1446 (C-H CH2), 1228 (C-O phénol), 1 101 , 953, 792, 782; 735, 699; LC- MS (M+H+)(ESI+) 405.20 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O2H+ 405.20).
Le 2-benzyl-4-((méthyl(phénéthyl)amino)méthyl)benzofuran-5-ol (IC10) de formule:
Figure imgf000016_0001
Ce composé (127 mg, 79%) est obtenu sous forme d'huile selon le procédé général avec 68 μΙ_ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 121 mg de /V-méthyl-phénéthylamine (0.90 mmol), après purification grâce à la colonne chromatographie sur gel de silice utilisant heptane/EtOAc (8/2) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf (heptane/EtOAc; 8/2) = 0.31 . RMN 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7.26-7.06 (m, 1 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.28 (s, 3H); RMN C13 (100 MHz, CDCI3) δ 158.3, 153.5, 148.9, 139.3, 137.2, 129.0, 128.6, 128.5, 128.1 , 126.7, 126.3, 1 12.7, 1 1 1 .4, 1 10.2, 101 .0, 58.9, 57.8, 41 .5, 35.2, 33.6; IR (cm"1, neat): 3026 (C-H ar), 2922, 2847 (C-H), 1604, 1494 (C=C ar), 1450 (C-H CH3), 1229 (C-O phénol), 989, 792, 746; 734, 698; LC-MS (M+H+)(ESI+) 350.2 [M + H+] (calculé pour C25H25NO2H+ 372.2). Le 2-benz l-4-((4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl)méthyl)benzofuran-5-ol (IC22) de formule:
Figure imgf000016_0002
Ce composé (1 16 mg, 66%) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 139 mg de pyrrolidino-pipéradine (0.90 mmol), après filtration. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .60-1 .78 (m, 2 CHH'b, 2 CH2-b'), 1 .91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 2.03-2.16 (m, CHC, 2 CHH'a), 2.50-2.55 (m, 2 CH2a), 2.99 (d, J = 1 1 .6 Hz, 2 CHH'a), 3.76 (s, CH2N), 4.04 (s, CH2Ph), 6.19 (s, H3), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.24-7.34 (m, 5 ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 23.3, 31 .3, 35.2 (3 CH2), 51 .4, 57.9 (2 CH2), 61 .3 (NCH), 101 .1 , 1 10.1 , 1 1 1 .1 , 1 12.7, 126.8, 128.1 , 128.6, 129.0, 137.3, 148.9, 153.5, 158.3.
Exemple 2 : Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=OH, ou OTf, Rs=H
Exemple 2-1 : Préparation des précurseurs selon le schéma réactionnel simplifié suivant :
Figure imgf000017_0001
L'anhydride acétique (33,5 ml) est ajouté goutte à goutte à 10,0 g de solution de 2,5-Et2O dihydroxybenzaldéhyde 11 (72,5 mmol) et 20 g de K2CO3 (145,0 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis filtré. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3 et H2O. La couche organique obtenue est séchée, puis concentrée sous vide. Le solide blanc est trituré dans le pentane et filtré pour obtenir 15,1 g de 2,5-diacetoxybenzaldehyde S- 1 sous forme solide
NaBH3CN (5.10 g, 81 .0 mmol) est ajouté à 120 ml de solution agitée de 2,5- diacetoxybenzaldehyde S-1 (6,00 g, 27,0 mmol) dans THF/H2O (19/1 ). Le mélange est ensuite acidifié jusqu'à pH 3 en ajoutant une solution concentrée de AcOH/THF/HCI (10/8/1 ). La réaction est obtenue en agitant le mélange au reflux, et la couche aqueuse est lavée avec 2 x 200 ml de CH2CI2. Toutes les couches organiques sont combinées, lavées avec 2 x 200 ml de solution aqueuse saturée de Na2CO3, puis elles sont séchées, et concentrées sous vide pour obtenir 6.00 g d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy S-2 sous forme d'huile jaune (quantitatif).
1 .50 g de PPh3 HBr (4.5 mmol) sont ajoutés à une solution acétonitrile (25 ml) d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy (1 ,00 g, 4,5 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 heures puis les substances volatiles sont évaporées. Le solide est trituré dans 60 mL d'Et2O et 8mL de CH2CI2, puis filtré pour obtenir 2.00 g de 5- acétoxy-2-hydroxy-triphénylphosphonium 12 sous forme de solide blanc (85%).
Ensuite, le composé obtenu 12 est transformé en dérivés de benzofurane S- 3 selon le schéma réactionnel ci-dessous.
Figure imgf000018_0001
La triéthylamine (Et3N, 3 éq), et le chlorure d'acide (1 ,2 éq) sont ajoutés à une solution de bromure de triphénylphosphonium (1 éq.) dans le toluène (0,05-0,1 M). Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et2O/pentane (0/10 à 1 /9) pour obtenir le dérivé de benzofurane S-3 sous forme de solide blanc. Le benzofurane obtenu S-3 varie en fonction du chlorure d'acide utilisé et des quantités de réactifs. Les différents dérivés de benzofurane (S- 3b à S-3s) sont indiqués dans le tableau 1 ci-après.
Chaque composé S-3 est ensuite transformé en dérivés de bezofuran-5-ol 13, selon le schéma réactionnel ci-après.
Figure imgf000018_0002
KOH (2,5 éq) est ajouté à un mélange de la solution d'éthanol (0,1 -0,2 M) et des dérivés de 5-acétoxy-benzofurane S-3 (1 éq.). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures. Les substances volatiles de cette solution sont évaporées puis CH2CI2 et H2O sont ajoutés. Une solution aqueuse de KHSO4 2 M est ajoutée jusqu'à ce que le pH atteigne 2. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est lavée avec CH2CI2. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et2O/pentane (0/10 à 3/7) comme éluant pour obtenir le composé 13b-s sous forme de solide blanc. Les détails de cette étape sont donnés dans le tableau 2, à la suite du tableau 1 .
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Exemple 2-2 : Préparation des composés selon l'invention
1) Procédé général
Conformément au schéma réactionnel ci-dessous présenté, l'aminé secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution d'éthanol (0,1 -0,2 M) comprenant des dérivés de 5-hydroxy-benzofurane (1 éq : formule (III)) et du formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures (en fonction des aminés), et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 selon l'invention (IC29- 34,44-50 et 53, 54, 56, 57 : tels que présentés ci-dessus) sous forme de solide blanc. Ensuite le composé 15 (IC36 : tel que présenté ci-dessus) est obtenu grâce à la sulfonation des dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 [12] avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf2O).
Figure imgf000021_0001
2) Composés selon l'invention
Le 4-([1 ^'-bipipendin1-1 '-ylméthyl)-2-phénylbenzofuran-5-ol (14a, IC27) de formule :
Figure imgf000021_0002
90mg de composé 14a ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofuran 13a (non présenté dans les tableaux 1 et 2 ) [13] (100 mg, 0.45 mmol) du formaldéhyde (68 μΙ_, 0.90 mmol) et de la 4-piperidinopiperidine (151 mg, 0.90 mol) selon le procédé général ci-dessus présenté (mais sous forme d'huile) avec un rendement de 65%, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate comme solvant_Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après; RMN 1H (400 MHz, CDCIs) δ 1 .31-1 .36 (m, CH2c'), 1 .46-1 .61 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b'), 1 .76 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 1 .77-2.08 (m, 2 CHH'a), 2.21-2.27 (m, CHC), 2.39-2.42 (m, 2 CH2a'), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.78 (s, NCH3), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, H6), 6.80 (s, H3), 7.15- 7.24 (m, 2 ArH), 7.30-7.34 (m, 2 ArH), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); 13C RMN (CDCI3) Ô 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH2), 50.3, 53.2, 57.9 (3 NCH2), 62.3 (NCH), 99.1 , 1 10.5, 1 1 1 .4, 1 13.7, 124.8, 128.4, 128.6, 128.8, 130.6, 149.0, 153.8, 156.3.
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(2-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14b. IC29) de formule:
Figure imgf000021_0003
105 mg de composé 14b ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-chlorophényl)benzofurane 13b (86 mg, 0.3 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μΙ_, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol)) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 70%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après sont décrits ci-après: Rf = 0.16 (acétone) ; RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .34-1 .37 (m, H4 »), 1 .51-1 .64 (m, H3 », H3 a), 1 .79 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.09 (app t, J = 1 1 .2 Hz, H2 < a), 2.26 (t, J = 1 1 .6 Hz, H4 <), 2.40-2.45 (m, Hz), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 3.84 (s, NCH2), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.16-7.32 (m, H6, 2 ArH,H3), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8 (C4 »), 26.4, 29.7 (C3<, C3 »), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH2, C2<, C2 »), 62.3 (C4 ), 105.0, 1 10.4 (2 CH), 1 1 1 .8 (C4), 1 14.5, 127.0 (2 CH), 128.4 (ArC), 128.9 (CH), 129.0 (ArC), 130.8 (CH), 131 .0, 148.2, 152.2, 153.8 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 425.2007 [M + H+] (calculé pour C25H29CIN2O2H+ 425.1990).
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14c. IC30) de formule:
Figure imgf000022_0001
90 mg de composé 14c ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-chlorophényl)benzofurane 13c (90 mg, 0.4 mmol) du formaldéhyde (37% dans l'eau, 56 μί, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (121 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 58%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .35-1 .39 (m, H4 »), 1 .50-1 .65 (m, H3 », H3<a), 1 .79 (d, J = 12.4 Hz, H3<b), 2.06-2.1 1 (m, H2<a), 2.28 (m, H4<), 2.42-2.45 (m, H2 »), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2<b), 3.82 (s, NCH2), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.86 (s, H3), 7.21-7.31 (m, H6, 2 ArH), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.7 (C4 »), 26.3, 27.9 (C3<, C3 »), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH2, C2<, C2 »), 62.3 (C4 ), 100.2, 1 10.6 (2 CH), 1 1 1 .5 (C4), 1 14.3, 122.8, 124.8 (3 CH), 128.2 (ArC), 128.3, 130.1 (2 CH), 132.3, 134.9, 149.1 , 153.9, 154.7 (5 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 425.2003 [M + H+] (calculé pour C25H29CIN2O3H+ 425.1990). Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(4-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14d, IC31 ) de formule:
Figure imgf000023_0001
1 10 mg de composé 14d ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-chlorophényl)benzofurane 13d (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 62 μί, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (138 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 63%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.12 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .36-1 .38 (m, H4 »), 1 .49-1 .64 (m, H3 », H3 <a), 1 .79 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.08 (app t, J = 1 1 .4 Hz, H2 a), 2.23-2.30 (m, H4 <), 2.42-2.45 (m, H2 »), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2 b), 3.81 (s, NCH2), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.82 (s, H3), 7.19-7.22 (m, H6), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 ArHmeta), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, ArHortho); RMN 13C (CDCI3) δ 24.6 (C4 »), 26.2, 27.8 (C3 <, C3 »), 50.2, 53.1 ; 57.8 (NCH2, Cz, C2 »), 62.4 (C4 ), 99.5, 1 10.5 (2 CH), 1 1 1 .4 (C4), 1 14.1 , 126.0 (2 CH), 128.4, 129.0 (2 ArC), 129.1 (CH), 134.2, 149.0, 153.9, 155.1 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 425.201 1 [M + H+] (calculé pour C25H29CIN2O3H+ 425.1990).
Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(2-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14e, IC32) de formule:
Figure imgf000023_0002
105 mg de composé 14e ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthyloxyphényl)benzofurane 13e (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 64 μί, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (71 mg, 0.4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.36 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .46-1 .78 (m, H4 »), 1 .61- 1 .74 (m, H3 », H3 a), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H3 < b), 2.20 (app t, J = 1 1 .6 Hz, H2 a), 2.37 (t, J = 1 1 .2 Hz, H4<), 2.52-2.55 (m, Hz), 3.17 (d, J = 1 1 .6 Hz, H2 b), 3.95 (s, NCH2), 4.04 (s, OCH3), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, H7), 7.02-7.1 1 (m, 2 ArH), 7.28-7.36 (m, H6, H3, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3 <, C3 »), 50.1 , 53.2, 55.5; 57.9 (OCH3, NCH2, Cz, Cz), 62.4 (C4 ), 104.0, 1 10.1 , 1 1 1 .0 (3 CH), 1 1 1 .5 (C4), 1 13.5 (CH), 1 19.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 421 .2503 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O3H+ 421 .2485).
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14f. IC33) de formule:
Figure imgf000024_0001
120 mg de composé 14f ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-méthyloxyphényl)benzofurane 13f (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μί, 0.7 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 82%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.33 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .36-1 .38 (m, H4 »), 1 .49- 1 .65 (m, H3 », H3<a), 1 .79 (d, J = 12.4 Hz, H3<b), 2.09 (app t, J = 10.8 Hz, HZa), 2.23- 2.30 (m, H4<), 2.42-2.45 (m, H2 »), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, HZb), 3.81 (s, NCH2), 3.82 (s, OCH3), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, H7), 6.80-6.83 (m, H3, ArH), 7.19-7.35 (m, H6, 3 ArH), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3 <, C3 »), 50.1 , 53.2, 55.5; 57.9 (OCH3, NCH2, Cz, C2 »), 62.4 (C4 ), 104.0, 1 10.1 , 1 1 1 .0 (3 CH), 1 1 1 .5 (C4), 1 13.5 (CH), 1 19.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 421 .2503 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O3H+ 421 .2485). Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(4-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14g, IC34) de formule:
Figure imgf000025_0001
105 mg de composé 14g ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurane 13g (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μΙ_, 0.7 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.37 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .34-1 .37 (m, H4 »), 1 .48- 1 .60 (m, H3 », H3 <a), 1 .77 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.07 (app t, J = 10.8 Hz, H2 < a), 2.23- 2.30 (m, H4<), 2.41-2.45 (m, H2 »), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2<b), 3.77 (s, OCH3), 3.80 (s, NCH2), 6.66-6.70 (m, H6, H3), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH), 7.18-7.20 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.7 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3<, C3 »), 50.3, 53.1 , 55.4; 57.9 (OCH3, NCH2, Cz, C2 »), 62.3 (C4 ), 97.5, 1 10.3 (2 CH), 1 1 1 .2 (C4), 1 13.1 , 1 14.2 (2 CH), 123.5 (ArC), 126.3 (CH), 148.8, 153.7, 156.4, 159.9 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 421 .2502 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O3H+ 421 .2485).
Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(naphthalen-1-yl)benzofuran-5-ol (14h, IC44) de formule:
Figure imgf000025_0002
155 mg de composé 14h ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-1-yl)benzofurane 13h (185 mg, 0.7 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 108 μί, 1 .4 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (240 mg, 1 .4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.17 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .40-1 .52 (m, H4 »), 1 .59- 1 .77 (m, H3 », H3 a), 1 .90 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.17-2.23 (m, H2 a), 2.33-2.39 (m, H4 <), 2.53 (app t, J = 5.2 Hz, H2 »), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 3.97 (s, NCH2), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, H6, H3), 6.97 (s, 2 ArH), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.54-7.60 (m, 3 ArH), 7.86-7.94 (m, 3 ArH), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, H); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8 (C4 »), 26.5, 28.0 (C3 <, C3 »), 50.3, 53.2, 58.0 (NCH2, Cz, C2 »), 62.3 (C4 ), 103.6, 1 10.6, 1 1 1 .5, 1 13.8, 125.3, 125.6 126.1 , 126.8, 127.2, 128.4, 128.5, 128.6, 129.4, 130.7, 134.0, 149.1 , 153.8, 156.1 (18 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 441 .25504 [M + H+] (calculé pour C29H32N2O2H+ 441 .25365).
Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(naphthalen-2-yl)benzofuran-5-ol (14i, IC45) de formule:
Figure imgf000026_0001
65 mg de composé 14i ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-2-yl)benzofurane 13i (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 μΙ_, 0.8 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (134 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.16 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .45-1 .49 (m, H4 »), 1 .59- 1 .72 (m, H3 », H3 a), 1 .90 (d, J = 12.4 Hz, H3 b), 2.20 (app t, J = 1 1 .4 Hz, HZa), 2.33- 2.41 (m, H4 <), 2.54 (app t, J = 5.0 Hz, H2 »), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, H2 < b), 3.95 (s, NCH2), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.05 (s, H3), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.49-7.56 (m, 2 ArH), 7.85-7.96 (m, 4 ArH), 8.36 (s, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.7 (C4 »), 26.4, 27.8 (C3 <, C3 »), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH2, C2 <, C2 »), 62.4 (C4 <), 99.7, 1 10.5, 1 1 1 .4, 1 13.9, 122.7, 123.7, 126.4, 126.6, 127.8, 127.9, 128.4, 128.5, 128.6, 133.2, 133.5, 149.1 , 153.8, 156.3 (18 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 441 .25497 [M + H+] (calculé pour C29H32N2O2H+ 441 .25365). Le 4-(ri ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(furan-2-yl)benzofuran-5-ol (14i, IC46) de formule:
Figure imgf000027_0001
170 mg de composé 14j ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(furan-2-yl)benzofurane 13j (200 mg, 0.8 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 130 μΙ_, 1 .6 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (270 mg, 1 .6 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .44-1 .46 (m, H4 »), 1 .58-1 .68 (m, H3 », H3 < a), 1 .85 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.1 1-2.17 (m, H2 a), 2.30-2.36 (m, H4 <), 2.50 (app t, J = 4.8 Hz, Hz), 3.12 (d, J = 1 1 .6 Hz, H2 < b), 3.87 (s, NCH2), 6.51 (dd, J = 1 .6, 3.2 Hz, ArH), 6.76-6.80 (s, 2 ArH, H3), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, H7), 7.49 (d, J = 1 .6 Hz, H5 <); RMN 13C (CDCI3) 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3 <, C3 »), 50.3, 53.1 , 57.8 (NCH2, C2 <, C2 »), 62.3 (C4 <), 99.0, 107.4, 1 10.4, 1 1 1 .5, 1 1 1 .7, 1 13.8, 128.1 , 142.9, 146.3, 148.4, 148.6, 154.0 (12 ArC); LC-MS (M+H+)(ESI+) 381 .21877 [M + H+] (calculé pour C23H28N2O2SH+ 381 .21726).
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(thiophen-2-yl)benzofuran-5-ol (14k. IC47) de f rmule:
Figure imgf000027_0002
130 mg de composé 14k ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(thiophen-2-yl)benzofurane 13k (230 mg, 1 .1 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 200 μί, 2.1 mmol), de la 4— pipéridinopipéridine (358 mg, 2.1 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .43-1 .47 (m, H4 »), 1 .57-1 .71 (m, H3 », H3 < a), 1 .86 (d, J = 12.4 Hz, H3 <b), 2.14 (app t, J = 13.2 Hz, H2<a), 2.30-2.36 (m, H4<), 2.51 (app t, J = 5.4 Hz, H2 »), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, H2 < b), 3.56 (s, NCH2), 6.75 (s, H3), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, H6), 7.09 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, H4<), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, H7), 7.32 (dd, J = 1 .2, 5.2 Hz, H3<), 7.45 (dd, J = 1 .2, 3.6 Hz, H5<); RMN 13C (CDCI3) 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3<, C3 »), 50.3, 53.1 , 57.9 (NCH2, C2<, C2 »), 62.3 (C4 ), 99.0, 1 10.3, 1 1 1 .3, 1 13.7, 124.4, 125.6, 127.9, 128.5, 133.5, 148.6, 151 .6, 153.9 (12 ArC); LC-MS (M+H+)(ESI+) 397.19574 [M + H+] (calculé pour C23H28N2O2SH+ 397.19442).
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(3,4-dichlorophényl)benzofuran-5-ol (141. IC48) de formule:
Figure imgf000028_0001
95 mg de composé 141 ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3,4-dichlorophényl)benzofurane 131 (100 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 55 μί, 0.7 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (1 18 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 73%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.14 (acétone) ; 1RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .44-1 .48 (m, H4 »), 1 .59- 1 .72 (m, H3 », H3 a), 1 .88 (d, J = 12.8 Hz, H3 b), 2.16 (app t, J = 1 1 .6 Hz, H2 a), 2.32- 2.38 (m, H4<), 2.50-2.53 (m, H2 »), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, H2<b), 3.88 (s, NCH2), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H6), 6.93 (s, H3), 7.29 (m, H7), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArH), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 25.0 (C4 »), 26.6, 28.1 (C3<, C3 »), 50.5, 53.4, 58.0 (NCH2, C2<, C2 »), 62.4 (C4<), 100.7, 1 10.8 (2 CH), 1 1 1 .7 (C4), 1 14.8, 124.0, 126.6 (3 CH), 128.4, 130.7 (2 ArC), 131 .0 (CH), 132.3, 133.3, 149.3, 153.8, 154.2 (5 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 459.16148 [M + H+] (calculé pour C25H28CI2N2O2H+ 459.16006).
Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(2,4-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14m, IC49) de formule:
Figure imgf000029_0001
195 mg de composé 14m ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2,4-diméthyloxyphényl)benzofurane 13m (200 mg, 0.75 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 140 μΙ_, 1.5 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (125 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.14 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1.34-1.36 (m, H4 »), 1.48- 1.60 (m, H3 », H3 <a), 1.76 (d, J= 12.4 Hz, H3 < b), 2.04-2.10 (m, H2 < a), 2.22-2.28 (m, H4), 2.41-2.44 (m, H2 »), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 3.77 (s, OCH3), 3.82 (s, NCH2), 3.90 (s, OCH3), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, ArHmeta), 6.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArHmeta), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, H6), 6.97 (s, H3), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, H7), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, ArHortho); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3 <, C3 »), 50.2, 53.1 (Cz, C2 )„ 55.5, 55.6 (2 OCH3), 57.9 (NCH2), 62.4 (C4), 98.8, 102.0, 104.9, 109.8, 111.3, 112.9, 128.0, 129.3, 147.7, 152.8, 153.5, 157.6, 160.9; HRMS (M+H+)(ESI+) 451.2608 [M + H+] (calculé pour C27H34N2O4H+ 451.2591 ). Le 4-(ri.4'-bipipéridinl-1'-ylrnéthyl)-2-(2-méthylphényl)benzofuran-5-ol (14n. IC50) de formule:
Figure imgf000029_0002
140 mg de composé 14n ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthylphényl)benzofurane 13n (200 mg, 0.90 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 145 μΙ_, 1.8 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (300 mg, 1.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1.45-1.49 (m, H4 »), 1.59- 1.72 (m, H3 », H3<a), 1.88 (d, J= 12.8 Hz, H3<b), 2.19 (app t, J = 11.6 Hz, H2<a), 2.33- 2.39 (m, H4 <), 2.52-2.54 (m, H2 »), 2.60 (s, CH3), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 3.93 (s, NCH2), 6.77 (s, H3), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.28-7.34 (m, 4 ArH), 7.82 (dd, J = 1 .2, 5.2 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 21 .9 (CH3), 24.8 (C4 »), 26.4, 27.9 (C3<, C3 »), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH2, Cz, C2 »), 62.4 (C4 ), 102.7, 1 10.4, (2 CH), 1 1 1 .3 (ArC), 1 13.7, 126.1 , 128.1 , 128.4 (4 CH), 128.5, 130.1 (2 ArC), 131 .2 (CH), 135.7, 148.5, 153.7, 156.2 (4 ArC); HRMS (M+H+)(ESI+) 405.25482 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O2H+ 405.25365).
Le 4-((4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl)méthyl)-2-(4-méthyloxyphén
(14o. IC53) de formule:
Figure imgf000030_0002
90 mg de composé 14o ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurans 13g (80 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 70 μΙ_, 0.7 mmol), et de la N,N— diméthylpipéridin— 4— amine (85 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone); RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .54-1 .60 (m, H3'a), 1 .77-1 .82 (m, H3'b), 2.08-2.23 (m, N(CH3)2, a, H4>), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2'b), 3.79 (s, OCH3), 3.82 (s, NCH2), 6.66-6.70 (m, H6, H3), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.18-7.22 (m, H7), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, H7); RMN 13C (CDCI3) 28.2 (C3'), 41 .6 (2 CH3), 52.7 (C2'), 55.4 (OCH3), 57.9 (CH2N), 61 .8 (C4'), 1 10.3, 1 1 1 .1 , 1 13.1 , 1 14.2, 1 14.3, 123.5, 126.3, 128.8, 148.7, 153.7, 156.4, 159.9; LC-MS (M+H+)(ESI+) 381 .21877 [M + H+] (calculé pour C23H28N2O3H+ 381 .21726).
Le 4-((méthyl(phenéthyl)amino)méthyl)-2-phénylbenzofuran-5-ol (14q, IC54) de formule:
Figure imgf000030_0001
90 mg de composé 14q ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofurane (préparé selon la méthode décrit par Alvey et al. 2008 [14]) (80 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 μΙ_, 0.8 mmol), et de la N-méthyl-2-phénylethanamine (103 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.37 (heptane/EtOAc 8/2) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 2.45 (s, NCH3), 2.84-2.88 (m, CH2), 2.92-2.97 (m, CH2), 3.99 (s, CH2), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H6), 6.94 (s, H3), 7.21-7.38 (m, 7 ArH), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2 ArH), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCIs) 33.6 (PhCH2), 41 .6 (CH3), 57.8, 58.9 (2 CH2), 99.1 , 1 10.6 (2 CH), 1 1 1 .6 (ArC), 1 13.8, 124.8, 126.4, 128.4, 128.6, 128.6, 128.8 (7 CH), 130.6, 139.3, 149.0, 153.8, 156.3 (5 ArC); LC-MS (M+H+)(ESI+) 381 .21877 [M + H+] (calculé pour C23H28N2O3H+ 381 .21726). Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(2-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14r. IC56) de formule:
Figure imgf000031_0001
70 mg de composé 14r ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13r (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 μί, 0.5 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .45-1 .49 (m, H4 »), 1 .61-1 .73 (m, H3 », H3 < a), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H3<b), 2.08 (app t, J = 1 1 .4 Hz, H2<a), 2.33-2.41 (m, H4<), 2.53- 2.56 (m, H2 »), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, H2<b), 3.75 (s, NCH2), 5.28 (s, OCH2), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.06-7.13 (m, 2 ArH), 7.24 (s, H3), 7.28-7.34 (m, H7, ArH), 7.40-7.48 (m, 3 ArH), 7.54-7.58 (m, 2 ArH), 8.07 (dd, J = 1 .6, 8.0 Hz, ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.7 (C4 »), 26.3, 27.8 (C3<, C3 »), 50.2, 53.2, 57.7 (NCH2, C2<, C2 »), 62.4 (C4 ), 70.6 (OCH2), 104.5, 1 10.1 (2 CH), 1 1 1 .5 (ArC), 1 12.4, 1 13.5 (2 CH), 1 19.8 (ArC), 121 .2, 127.0, 127.7, 128.2, 128.7, 129.1 (6 CH), 129.1 , 136.8, 147.9, 152.4, 153.4, 155.5 (6 ArC).; HRMS (M+H+)(ESI+) 405.25482 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O2H+ 405.25365). Le 4-(ri ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14s, IC57) de formule:
Figure imgf000032_0001
90 mg de composé 14s ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13s (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 μί, 0.5 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .46-1 .48 (m, H4 »), 1 .59-1 .74 (m, H3 », H3 <a), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H3 b), 2.17 (app t, J = 1 1 .2 Hz, H2 a), 2.32-2.38 (m, H4 <), 2.43-2.54 (m, Hz), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, H2<b), 3.90 (s, NCH2),5.16 (s, CH2O), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, H6), 6.92 (s, H3), 6.97 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, ArH), 7.24-7.57 (m, 9 ArH); RMN 13C (CDCI3) δ 24.9 (C4 »), 26.6, 28.1 (C3<, C3 »), 50.4, 53.3, 58.0 (NCH2, C2<, C2 »), 62.5 (C4 ), 70.3 (OCH2), 99.6, 1 10.6, 1 1 1 .3 (3 CH), 1 1 1 .6 (ArC), 1 14.0, 1 15.3, 1 17.8, 121 .3,127.7, 128.2 (7 CH), 128.7 (ArC), 130.0 (2 CH), 132.1 , 137.0, 149.1 , 153.6, 156.2, 159.3 (6 ArC).
Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-henylbenzofuran 5-yl trifluorométhanesulfonate (15,
IC36) de formule:
Figure imgf000032_0002
A 0°C, 97 μΙ_ d'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf2O) (0.58 mmol) sont ajoutés à un mélange de toluène (1 ml_), de 4-([1 ,4'-Bipipéridin]-1 '-ylméthyl)-2- phénylbenzofuran-5-ol 14a (125 mg, 0.32 mmol) et de solution aqueuse de K3PO4 (30% w/w, 0.7 ml_, 0.96 mmol). La solution diphasique obtenue est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 6 heures. Ensuite, l'H2O est ajoutée et les couches sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 10 mL de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir 180 mg (avec un rendement de 33%) de trifluorométhanesulfonate 15 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDCI3) δ 1 .44-1 .44 (m, CH4 »), 1 .56-1 .68 (m, H3 », CH3-a), 1 .78 (d, J = 12.0 Hz, H3 b), 2.04 (t, J = 1 1 .8 Hz, H2 <a), 2.47-2.50 (m, H4 <, H2 »), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, H2 < b), 3.70 (s, CH2N), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.16-7.21 (m, H3, ArH), 7.32-7.42 (m, H4, 3 ArH), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 ArH); RMN 13C (CDCI3) 23.8 (C4 »), 25.0, 27.0 (C3 <, C3 »), 50.3, 52.9, 54.7 (NCH2, C2 <, C2 »), 63.5 (C4 ), 100.8, 1 1 1 .2, 1 17.3 (3 CH), 1 18.7 (q, J = 316.8 Hz, CF3), 124.5 (ArC), 125.2, 128.9, 129.3 (3 CH), 129.7, 131 .3, 144.4, 153.0, 158.1 (5 ArC); MS (M+H+)(ESI+) 523.2 [M + H+] (calculé pour C26H29F3N2O4SH+ 523.2).
Exemple 3 Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, Rs≠H
Exemple 3-1 :Prépartaion des composés selon l'invention (Rs=Méthyl)
On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé.
Figure imgf000033_0002
1) Préparation du précurseur
Le 5-hydroxy-3-méthyl-2-phénylbenzofuran (S-1 1 ) de formule:
Figure imgf000033_0001
1 .05 mL de BBr3 dans CH2CI2 (1 M) sont ajoutés goûte à goûte, à une température de -78 °C, à 3 mL de solution de 5-méthyloxy-3-méthyl-2- phénylbenzofurane 20 (100 mg, 0.43 mmol) dans CH2CI2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Ensuite, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5 mL) est ajoutée goûte à goûte à ce mélange. Les couches obtenues sont séparées, et les couches aqueuses sont lavées avec 2 x 5 mL de CH2CI2. Toutes les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/EtOAc (10/0à 9/1 ) comme éluant afin d'obtenir le composé S-11 ci- dessus présenté, sous forme de solide blanc (70 mg) avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.41 (heptane/EtOAc 9/1 ); RMN 1H (CDCI3) δ 2.34 (s, CH3), 4.80 (s, OH), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, H6), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, H3), 7.23-7.30 (m, PhH, H4), 7.37-7.42 (m, 2 PhH), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, PhH); RMN 13C (CDCI3) δ 9.5 (CH3), 104.4 (CH), 1 1 1 .2 (ArC), 1 1 1 .4, 1 12.9, 126.7, 128.0, 128.6 (5 CH), 131 .4, 132.1 , 148.9, 151 .3, 151 .8 (5 ArC).
2) Préparation du composé selon l'invention
Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-3-méthyl-2-phénylbenzofuran-5-ol (21 , IC35) de formule:
Figure imgf000034_0001
105 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.62 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1 -0,2 M), 70 mg de benzofurane (S-11 ) (0.31 mmol) ci- dessus présenté, et 48 μί de formaldehyde (0.62 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant pour obtenir 65 mg de composé 21 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc, avec un rendement de 52%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.18 (Acteone); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .46-1 .49 (m, CH2c.), 1 .60-1 .75 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b'), 1 .91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 2.16-2.23 (m, 2 CHH'a), 2.38-2.45 (m, CHC), 2.51-2.56 (m, CH3, 2 CH2a'), 3.19 (d, J = 1 1 .6 Hz, CHH'a), 4.16 (s, CH2N), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.27-7.31 (m, H7), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, C6H5para), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, CeHsmeta), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CD3OD) δ 13.0 (CH3), 24.7, 26.3, 27.8 (3 CH2), 50.2, 53.1 , 56.5 (3 CH2), 62.4 (NCH), 1 10.6 (C7), 1 10.9 (C3), 1 13.0 (C4), 1 14.0 (C6), 127.8, 128.1 , 128.5 (3 CH), 131 .2, 148.5 (2 ArC) 154.2 (COH); HRMS (M+H+)(ESI+) 405.2557 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O2H+ 405.2536).
Exemple 3-2 : Préparation de composé selon l'invention (Rs=COOEt, CH2OH)
On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé selon l'invention.
Figure imgf000035_0001
1) Préparation du précurseur
L'éthyl 4-([1 ,4'— bipipéridinl— 1 '-ylméthyl)-5-hvdroxy-2-phénylbenzofuran-3-carboxylate 24e, IC38) de formule:
Figure imgf000035_0002
1 .20 g de 4-pipéridinopipéridine (7.1 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1 -0,2 M), 1 .00 g d'éthyle 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran- 3-carboxylate (23e) [15] (3.5 mmol), et 535 [il de formaldehyde (7.1 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone comme éluant pour obtenir 1 .20g de composé 24e ci-dessus présenté sous forme de solide orange, avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après: Rf = 0.32 (acétone); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .29 (t, J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1 .42- 1 .48 (m, CH2c'), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2t ), 1 .86 (d, J = 12.9 Hz, 2 CHH'b), 2.14-2.23 (m, 2 CHH'a), 2.31-2.36 (m, CHC), 2.39-2.53 (m, 2 CH2a'), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.99 (s, CH2N), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.43-7.47 (m, 3 C6H5), 7.72-7.76 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCIs) δ 14.0 (CH3), 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH2), 50.3, 53.0, 57.2 (3 CH2), 61 .4(CH2O), 62.2 (NCH), 1 10.1 (ArC), 1 10.8 (C7), 1 12.3 (ArC), 1 15.2 (C6), 125.4 (ArC), 127.9, 128.3, 129.5 (3 CH), 130.0, 148.2, 155.4, (3 ArC) 156.9 (COH), 166.3 (C(O)); HRMS (M+H+)(ESI+) 463.2067 [M + H+] (calculé pour C28H34N2O4H+ 463.2591 ).
2) Préparation du composé selon l'invention
Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-3-(hvdroxym (24f, IC39) de formule:
Figure imgf000036_0001
Une solution d'éthyle 4-([1 ,4'-bipipéridin]-1 '-ylméthyl)-5-hydroxy-2- phénylbenzofuran-3-carboxylate (24e) (140 mg, 0.3 mmol) dans le THF (3 mL) est ajoutée goûte à goûte à une suspension de LiAIH (80 mg, 2.1 mmol) dans le THF (10 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. 625 μί de H2O sont ajoutés goûte à gtoute à 0°C suivis de 625 μΐ de solution de NaOH 1 M et de 625 μί de H2O. 10 mL de CH2CI2 sont ajoutés puis le mélange obtenu est filtré. Le produit filtré est concentré sous vide pour obtenir 125 mg d'alcool 24f ci- dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: RMN 1H (CDCI3) δ 1 .42-1 .48 (m, CH2c), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b ), 1 .85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH'b), 2.20-2.27 (m, 2 CHH'a), 2.35-2.42 (m, CHC), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a ), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 4.19 (s, CH2N), 4.8 (s, OCH2), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.42-7.53 (m, 3 C6H5), 7.72-7.75 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH2), 50.1 , 52.6, 56.0 (3 CH2), 62.4 (NCH), 70.6 (CH2O), 1 10.8 (C7), 1 13.2 (ArC), 1 14.2 (C6), 1 15.1 ,127.5 (2 ArC), 128.1 , 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1 , (3 ArC) 155.0 (COH); HRMS (M+H+)(ESI+) 421 .2510 [M + H+] (calculé pour C26H32N2O3H+ 421 .2485
Exemple 4 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2 est un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOORR.
On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés.
Figure imgf000037_0002
Exemple 4-1 : Préparation des précurseurs
Le /V-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthylanesulfonamide (29) de formule:
Figure imgf000037_0001
135 μί de chlorure d'acide méthanesulfonique (MsCI) (1 .4 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à une solution d'Et3N (270 μΙ_, 1 .8 mmol) et de 2- phénylbenzofuran-5-amine (28) (190 mg, 0.90 mmol) dans CH2CI2 (5 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures. 10 mL de H2O et 30mL de CH2CI2 sont ajoutés à la solution et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 20 mL de CH2CI2. Les couches organiques sont combines, puis concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane / AcOEt (10/0 à 0/10) comme éluant pour obtenir 160 mg de composé 29 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc, avec un rendement de 66%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.00 (EtOAc); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .42-1 .48 (m, CH2c'), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b'), 1 .85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH'b), 2.20-2.27 (m, 2 CHH'a), 2.35-2.42 (m, CHC), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a'), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 4.19 (s, CH2N), 4.8 (s, OCH2), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H6), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H7), 7.42-7.53 (m, 3 C6H5), 7.72-7.75 (m, C6H5ortho); RMN 13C (CDCIs) δ 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH2), 50.1 , 52.6, 56.0 (3 CH2), 62.4 (NCH), 70.6 (CH2O), 1 10.8 (C7), 1 13.2 (ArC), 1 14.2 (C6), 1 15.1 ,127.5 (2 ArC), 128.1 , 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1 , (3 ArC) 155.0 (COH); LRMS (M-H+)(ESI+) 286.0 [M - H+] (calculé pour dsH^NOsS" 286.0532).
Exemple 4-2 : Préparation des composés selon l'invention
Le Λ/-(4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-phénylbenzofuran-5-yl)méthylanesulfonamide (30, IC37) de formule:
Figure imgf000038_0001
130 mg de N-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthanesulfonannide 29 (0,46 mmol), 306 mg de 4-pipéridinopipéridine (1 ,82 mmol), et 175 μί de formaldéhyde (2,28 mmol, 40% en l'eau) sont ajoutés dans un tube scellé, suivis de 1 mL d'EtOH. Le mélange est agité à 1 10°C (3 jours) puis H2O et CH2CI2 sont ajoutés. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/ MeOH (10/0 à 8/2) comme éluant. Le composé 30 ci-dessus présenté, est obtenu sous forme de solide blanc (80 mg, avec un rendement de 38 %). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.09 (acétone); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .43-1 .47 (m, CH2c), 1 .57-1 .70 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b), 1 .86 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH'b), 2.12-2.20 (m, 2 CHH'a), 2.31-2.36 (m, CHC), 2.51-2.54 (m, 2 CH2a'), 3.00-3.05 (m, CH3, CHH'a), 3.86 (s, CH2N), 7.03 (s, H3), 7.39-7.51 (m, H6, H7, 3 C6H5), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, C6H5ortho); RMN (CDCI3) δ 24.7, 26.2, 27.8 (3 CH2), 40.1 (CH3), 50.3, 53.0, 57.7 (3 CH2), 62.4 (NCH), 99.2, 1 10.8, 1 17.2 (2 CH),1 18.3 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.9, 130.0, 133.7 (3 ArC), 151 .7 (ArC), 157.0 (C(O)); HRMS (M+H+)(ESI+) 468.2341 [M + H+] (calculé pour C^HssNsOsSH* 468.2315). Exemple 5 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=groupe alkoxy ou un atome d'hydrogène
On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention.
Figure imgf000039_0001
Les références des réactifs ci-dessus produits de réaction comprenant de différents substituants.
Exemple 5-1 : Préparation des précurseurs
Le 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde (37a) de formule:
Figure imgf000039_0002
Dans un tube séché à la flamme et sous argon, 1 ,4 ml d'AcCI (19,4 mmol) sont ajoutés à une solution anhydre d'un dérivé d'aldéhyde 35 (2,0 g, 9,3 mmol) et d'Et3N (2,7 mL, 19,4 mmol) dans le THF. La solution est agitée à température ambiante (10 min) puis, 14,3 ml de diisopropylamine (102,0 mmol), 2,0 ml de phénylacétylène (18,5 mmol), 190 mg de Cul (1 ,0 mmol), 324 mg de PdCl2 (PP i3) 2 (0,5 mmol), et 365 mg de P(t -Bu)3 -HBF4 (1 ,0 mmol) sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité à 60 0 C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/AcOEt (10/0 à 8/2) comme éluant pour obtenir un solide jaune. Une solution MeOH/H2O (75/15) et 3.0g de NaOH (75.0 mmol) sont ajoutés audit solide jaune (3,0 g, 75,0 mmol). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures puis acidifiée jusqu'à pH=1 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de KHSO4. CH2CI2 est ajouté et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec CH2CI2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide pour obtenir le composé 37a (1 ,1 g, avec un rendement de 50%) ci-dessus présenté, sous forme de solide brun. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.75 (98/2 pentane/EtOAc); RMN 1H (CDCI3) δ 7.38-7.48 (m, H6> 3 C6H5), 7.69-7.75 (m, H5> H7), 7.79 (s, H3), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho), 10.2 (s, CHO); RMN 13C (CDCI3) δ 101 .5, 1 16.7, 123.8, 125.4 (4 CH), 128.2 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.4 (CH), 129.8, 155.4, 159.4 (3 ArC), 192.1 (CHO).
Le 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldehvde (38a) de formule:
Figure imgf000040_0001
40 }L de diméthylsulfate (0,8 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 100 mg de composé phénolique 37a (0,4 mmol), 1 16 mg de K2CO3 (0,8 mmol) et 3 ml d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Puis CH2CI2 et H2O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 ml de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 38a ci-dessus présenté, sous forme de solide brun (100 mg). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDCI3) δ 3.99 (s, CH3O), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.38-7.42 (m, C6H5para) 7.46-7.50 (m, C6H5meta), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.86 (s, H3), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 56.6 (CH3), 102.6, 107.9 (2 CH), 1 16.5 (ArC), 1 17.6, 125.3, 128.9, 129.2 (4 CH), 129.3, 130.0, 150.0, 159.9, 160.1 (4 ArC), 190.2 (CHO).
Le 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhvde (38b) de formule:
Figure imgf000040_0002
50 μί de bromure de benzyle (0.4 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 10 mg de composé phénolique 37a (0.4 mmol) et 1 16 mg de K2CO3 (0.8 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2CI2 et H2O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 ml_ de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées entre elles, puis séchées et concentrées sous vide. 90 mg de composé 38b sous forme de solide blanc (avec un rendement de 69%) sont obtenus par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de pentane/AcOEt (10/0 to 9/1 ) comme éluant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (CDCI3) ô 5.1 1 (s, CH2O), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.24-7.37 (m, 8 ArH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H7), 7.74 (s, H3), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 72.0 (CH3), 102.8, 109.8 (2 CH), 1 17.3 (ArC), 1 17.7, 127.4, 128.5, 128.9, 129.0 (5 CH), 129.4 (ArC), 129.5 (CH), 130.1 , 136.5, 150.3, 159.2, 160.3 (5 ArC), 190.4 (CHO).
Exemple 5-2: Préparation des composés selon l'invention
La 1 '-((5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1 ,4'-bipipéridine (39a, IC58) de formule:
Figure imgf000041_0001
27 mg de NaBH3CN (0.4 mmol) sont ajoutés à 5 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38a (0.2 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 37 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.2 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendand 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatograpie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/MeOH (10/0 to 8/2) comme éluant pour obtenir une huile jaune correspondant au composé IC58 (40 mg) ci-dessus présenté, avec un rendement de 50 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après: Rf = 0.10 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .73-1 .99 (m, CH2c', 2 CHH'b> 2 CH2b', 2 CHH'b), 2.15-2.22 (m, 2 CHH'a), 2.86-3.12 (m, CHC, 2 CH2a'), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.86 (s, CHN), 3.88 (s, CH3O), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, H6), 7.19 (s, H3), 7.35-7.48 (m, 4 ArH), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 23.8, 24.6, 26.9 (3 CH2), 49.9, 52.9, 53.5 (3 CH2), 57.4 (OCH3), 63.3 (NCH), 101 .1 , 109.4, 1 10.3 (3 CH), 1 17.2 (ArC), 125.0, 128.8, 129.0 (3 CH), 130.5, 131 .1 , 149.9, 154.2, 156.7 (5 ArC).
La l'-((5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1 ,4'-bipipéridine (39b, IC59) de formule:
Figure imgf000042_0001
35 mg de NaBH3CN (0.5 mmol) sont ajoutés à 5 ml_ de solution anhydre de méthanol comprenant 80 mg de 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38b (0.25 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 50 mg de 4— pipéridinopipéridine (0.3 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le précipité blanc obtenu est filtré pour obtenir 60 mg de composé IC59 ci-dessus présenté. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après, avec un rendement de 52% : Rf = 0.10 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .69-1 .98 (m, CH2c', 2 CHH'b, 2 CH2b', 2 CHH'b), 2.17-2.25 (m, 2 CHH'a), 2.86-3.12 (m, CHC, 2 CH2a; CHH'a), 3.86 (s, CHN), 5.09 (s, CH2O), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.24 (s, H3), 7.32-7.46 (m, 9 ArH), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 22.5, 23.0, 25.7 (3 CH2), 49.9, 51 .9, 53.0 (3 CH2), 72.2 (OCH2), 100.7, 1 10.8, 1 1 1 .0, 125.1 , 127.5, 128.0, 128.6, 128.8, 128.9 (9 CH), 130.3, 131 .1 , 137.4, 150.1 , 153.3 (5 ArC).
La 1 '-((2-phénylbenzofuran-4-yl) méthyl) -1 ,4 '-bipipéridine (39c, IC60) de formule:
Figure imgf000042_0002
33 mg de NaBH3CN (0.46 mmol) sont ajoutés à 1 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 37b (0.23 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 42 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.25 mmol). Le mélange est agité à température ambiante, pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone /MeOH (10/0 to 9/1 ) comme éluant pour obtenir 42 mg de solide blanc correspondant au composé IC60 ci-dessus présenté avec un rendement de 50 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone/MeOH); RMN 1H (CDCI3) δ 1 .32-1 .36 (m, CH2c'), 1 .48-1 .55 (m, 2 CHH'b, 2 CH2b'), 1 .72 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH'b), 1 .90-1 .97 (m, 2 CHH'a), 2.15-2.26 (m, CHC), 2.41-2.45 (m, 2 CH2a'), 2.92 (d, J = 1 1 .6 Hz, CHH'a), 3.66 (s, CH2N), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, H5), 7.13-7.18 (m, H3, H6), 7.25-7.29 (m, C6H5para), 7.33-7.40 (m, H7, CeHsmeta), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, C6H5ortho); RMN 13C (CDCI3) δ 24.8, 26.3, 28.2 (3 CH2), 50.3, 53.7, 60.9 (3 CH2), 62.9 (NCH), 101 .0, 1 10.0, 123.4, 124.1 , 125.2, 128.6, 129.0 (7 CH), 129.3, 130.8, 132.0, 155.2, 155.6 (5 ArC).
Exemple 6 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=groupe alkoxy, Ri=groupe alkoxy
Exemple 6-1 : Préparation des précurseurs
Le 2-(2-fluorophényl)-5-hvdroxybenzofuran-4-carbaldéhvde (42)
Figure imgf000043_0001
Dans un flacon à deux goulots séché à la flame, 0.7 mL d'AcCI (9.67 mmol) sont ajouté à une solution THF anhydre comprenant 1 .0 g d'aldéhyde 35 (4.6 mmol) ci-dessus présenté et 1 .35mL d'Et3N (9.67 mmol) sous argon. La solution est agitée à température ambiante pendant 10 minutes, puis 7.15mL de diisopropylamine (50.6 mmol), 1 .05mL de 2-fluorophenylacetylene (9.2 mmol), 140mg de Cul (0.74 mmol), 238mg de PdCI2(PPh3)2 (0.37 mmol), et 268 mg de P(f-Bu)3.HBF4 (0.74 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité à 60°C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut sont purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/EtOAc, 10/0 à 8/2) pour obtenir un solid impur jaune. Une solution de THF/H2O (75/15) et certains de NaOH (1 .5 g, 37.0 mmol) sont ajoutés, et le milieu est agité au reflux (2 h) avant d'être acidifié à pH 1 avec une solution aqueuse saturée de KHSO4. CH2CI2 est agité et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée avec du CH2CI2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide. Le brut est purifié par recristallisation dans MeOH pour obtenir 90 mg de composé 42 (8 %) sous forme du solide blanc: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 1 1 .4, 8.3, 1 .1 Hz, 1 H), 7.26 (td, J = 7.7, 1 .3 Hz), 7.36 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.1 , 0.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.52 (td, J = 7.7, 1 .8 Hz), 10.33 (s, 1 H), 1 1 .42 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 102.9 (d, J = 13.6 Hz), 1 1 1 .7, 1 14.6, 1 16.5 (d, J = 21 .6 Hz), 120.3, 124.8 (d, J = 3.3 Hz), 127.4 (d, J = 1 .5 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 131 .0, 148.3, 153.4 (d, J = 3.3 Hz), 158.7, 160.0, 161 .2, 193.1 . LC-MS: calculé, 256.1 ; found, 257.0 (M+H+)+.
Le 2-(2-fluorophényl)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhvde (43) de formule :
Figure imgf000044_0001
40 μί de diméthylsulfate (0.42 mmol) sont ajouté à un mélange comprenant 90mg de phénol 42 (0.35 mmol), 97 mg de K2CO3 (0.7 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2CI2 et H2O sont ajoutés et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée 2 fois avec CH2CI2 (5 mL). Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 43 ci-dessus présenté, sous forme du solide blanc (100 mg, quant.): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 1 1 .2, 8.2, 1 .0 Hz, 1 H), 7.22 (td, J = 7.5, 1 .1 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz), 7.95 (m, 2H), 10.62 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 56.8, 107.5 (d, J = 12.5 Hz), 108.7, 1 16.5 (d, J = 21 .6 Hz), 1 17.7, 124.6 (d, J = 2.9 Hz), 127.5 (d, J = 1 .8 Hz), 128.7 (d, J = 12.5 Hz), 130.5 (d, J = 8.4 Hz), 132.4 (d, J = 10.6 Hz), 149.5, 154.2, 158.7, 160.1 , 161 .3, 190.2. LC-MS: calculé, 270.1 ; trouvé, 371 .0 (M+H+)+.
Le (2-(2-(benzyloxy)phényl)-5-méthoxybenzofuran-4-yl)méthanol (44) de formule
Figure imgf000044_0002
244 μΙ_ d'alcool benzylique (2.36 mmol) est ajouté à un flacon séché à la flamme sous argon contenant une solution de terf-butoxide (246 mg, 2.2 mmol) de potassium dans le DMF (2ml_). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, une solution comprenant 80mg d'aldéhyde 43 (0.29mmol) et 1 ml_ de DMF anhydre est ajoutée à la réaction, puis réchauffé jusqu'à une température de 80°C pendant 5 jours. La réaction est arrêtée par l'addition d'une solution saturée de NH CI, puis extraite avec l'EtOAc, puis lavée à la saumure et séchée sur MgSO4. Le produit brut obtenu a été purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/CH2Cl2, 5/5 to 3/7) pour obtenir 43mg d'adduit 44 ci-dessus présenté avec un rendement de 41 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 3.89 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.7Hz, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1 .7 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 56.8, 59.0, 70.8, 105.2, 108.6, 1 10.3, 1 12.6, 1 19.8, 120.2, 121 .2, 127.3, 127.8, 128.5, 128.9, 129.6, 130.2, 136.8, 149.1 , 153.5, 153.7, 155.9. LC-MS: calculé, 360.1 ; trouvé, 343.2 (M-OH")+.
Le 2-(2-(Benzyloxy)phényl)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhyde (45) de formule :
Figure imgf000045_0001
43mg d'alcool 44 (0.12 mmol) et 207mg de MnO2 activé (2.38 mmol) sont ajoutés à 3mL de CH2CI2 sous argon. La réaction est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis filtrée et concentrée sous vide pour obtenir 42mg d'aldéhyde 45 ci-dessus présenté. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 3.91 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.05 (m , 2H), 7.30 (td, J = 7.9, 1 .8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m , 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1 .8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 56.8, 70.7, 107.6, 108.0 1 12.8, 1 16.9, 1 17.2, 1 19.5, 121 .1 , 127.5, 127.7, 128.2, 128.9, 129.9, 130.2, 136.7, 149.2, 156.2, 156.7, 159.8, 190.0. LC-MS: calculé, 358.1 ; trouvé, 359.0 (M+H+)+.
Le 5-hvdroxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (46a) de formule
Figure imgf000046_0001
Dans un flacon (10ml_) séché à la flamme, 216 mg de 2-bromo-3,6- dihydroxy-benzaldéhyde (1 mmol) et 0,3 mL de théthylamine (2,1 mmol) sont dilués dans 1 ,5mL de THF anhydre sous argon, puis 0.15 mL de CH3COCI (2,1 mmol) sont ajoutés. 5 minutes plus tard, 1 ,5 mL de (iPr)2NH (1 1 mmol), 15 mg de PdCI2(PPh3)2 (0,021 mmol), 30 mg de (fBu)3P.HBF4 (0,1 mmol), 20 mg de Cul (0,1 1 mmol), et 265 mg de 4-méthoxyphénylacétylène (2,0 mmol) sont ajoutés. La réaction est réchauffée à 60°C pendant une nuit. Ensuite, la réaction est concentrée et 600mg de solution de NaOH 5:1 contenant 5mL de MeOH:H2O y sont ajoutées, avant de la réchauffer à 75°C pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est arrêtée par addition d'une solution 1 M de HCI, et la phase aqueuse est extraite avec du CH2CI2 (deux fois), puis séchée sur MgSO4, filtrée, et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2CI2:pentane, 5/5 à 8/2). On obtient 1 18 mg (44%) de compose 46a sous forme de solide jaune. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): 3.85 (s, 3H), 6.79 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.29 (s, 1 H), 1 1 .36 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 100MHz): 55.6, 96.3, 1 1 1 .5, 1 13.1 , 1 14.6, 120.1 , 122.5, 127.0, 131 .6, 148.8, 159.8 (2C), 160.9. LC-MS: calculé, 268.1 , trouvé, 269.0 (M + H)+. -méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (47a) de formule :
Figure imgf000046_0002
À 3mL de solution acétone contenant 89mg de phénol 46a et de 92mg de K2COsK, sont ajoutés 38 L de Me2SO4 (0,40 mmol). Le mélange est réchauffé à reflux pendant une nuit. À température ambiante, la réaction est concentrée et prise dans du CH2CI2 , puis lavée avec de l'eau. La phase aqueuse obtenue est extraite avec du CH2CI2, et la phase organique cumulée est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. On obtient 80 mg (avec un rendement de 85%) de composé 47a ci-dessus présenté sous forme de solide. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.80 (s, J = 8.9Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.60 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 100MHz): 55.5, 56.7, 101 .2, 107.3, 1 14.5, 1 16.5, 1 17.4, 122.9, 127.1 , 129.8, 149.9, 160.0, 160.5, 160.7, 190.4. LC-MS: calculé, 282.1 , trouvé, 283.0 (M + H)+. -hvdroxy-2-(3-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (46b) de formule
Figure imgf000047_0001
Dans un flacon (10mL) séché à la flamme, 216 mg (1 mmol) de 2-bromo-3,6- dihydroxy-benzaldéhyde et 0,3 mL (2,1 mmol) de triéthylamine sont dilués dans 1 ,5 mL de THF anhydre sous argon, puis 0,15 mL de CH3COC (2,1 mmol) sont ajoutés. 5 minutes plus tard, 1 ,5 mL de (/Pr)2NH (1 1 mmol), 15 mg de PdCI2(PPh3)2 (0,021 mmol), 30 mg de (fBu)3P.HBF4 (0,1 mmol), 20 mg de Cul (0,1 1 mmol), et 265 mg de 4-méthoxyphénylacétylène (2,0 mmol) sont ajoutés, et la réaction est réchauffée à 60 °C pendant une nuit. Ensuite, la réaction est concentrée et 600mg de solution NaOH 5 :1 contenant 5mL de MeOH:H2O y sont ajoutés avant de la réchauffer à 75°C pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est arrêtée par addition de 1 M solution de HCI. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (deux fois), puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2:pentane, 5/5 à 8/2). Enfin, on obtient 83 mg de composé 46b ci-dessus présenté, sous forme de solide jaune avec un rendement de 31 %. 1H RMN (CDCI3): 3.76 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 2.1 and 8.3Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 1 1 .27 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 100MHz): 55.6, 98.2, 1 10.6, 1 1 1 .6, 1 14.0, 1 15.5, 1 17.9, 120.4, 130.2, 131 .0 (2C), 149.0, 159.3, 159.9, 160.2, 192.9. LC-MS: calculé, 268.1 , trouvé, 269.0 (M + H)+. -méthoxy-2-(3-méthoxyphenyl)benzofuran-4-carbaldéhvde (47 b) de formule :
Figure imgf000047_0002
25 L de Me2SO4 (0,26 mmol) sont ajoutés à une solution contenant 58mg de phénol 46b (0,22mmol), 60mg de K2CO3, et 3mL d'acétone. Le mélange obtenu est réchauffé à reflux pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est concentrée et prise dans du CH2CI2, puis lavée avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du CH2CI2, et la phase organique cumulée est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. Enfin, on obtient 48 mg de composé 47b (avec un rendement de 78%) sous forme de solide. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 2.6 and 8.3Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.7Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 100MHz): 55.6, 56.7, 103.0, 108.1 , 1 10.3, 1 15.7, 1 16.6, 1 17.7, 1 18.1 , 129.3, 130.1 , 131 .3, 150.0, 160.0, 160.1 , 190.3. LC-MS: calculé, 282.1 , trouvé, 283.0 (M + H)+.
Exemple 6-2: Préparation des composés selon l'invention
La 1 -((2-(2-(Benzyloxy)phenyl)-5-methoxybenzofuran-4-yl)methyl)-N,N- dimethylpiperidin-4-amine (IC62) de formule:
Figure imgf000048_0001
13mg de NaBH3CN (0.2 mmol) est ajouté à 2mL de solution MeOH anhydre comprenant 37mg d'aldéhyde 45 (0.1 mmol), une goutte d'AcOH et 14mg de DMAP (0.1 mmol). Le mélange a été chauffé à reflux pendant 5 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (acétone/MeOH, 8/2) pour obtenir 43mg de composé IC 62 (91 %) ci-dessus présenté, sous forme d'huile sans couleur. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 1 .45 (ddd, J = 24.0, 1 1 .4, 3.3 Hz, 1 H), 1 .68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1 .92 (d, J = 1 1 .3 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.42 (tt, J = 1 1 .8, 3.3 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 1 1 .8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.9, 1 .4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 26.8, 39.9, 52.2, 53.1 , 57.3, 61 .9, 70.8, 106.4, 109.5, 1 10.1 , 1 12.3, 1 17.3, 1 19.8, 121 .2, 127.2, 128.3, 128.6, 128.9, 129.4, 132.0, 136.7, 148.9, 153.0, 154.3, 155.8. LC-MS: calculé, 470.3; trouvé 471 .2 (M+H+)+.
La 1 -((5-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-yl)méthyl)-N,N- diméthylpipéridin-4-amine (IC68) de formule
Figure imgf000049_0001
36 mg de DMAP (0,28 mmol) et une goutte d'acide acétique sont ajoutées à une solution comprenant 80 mg d'aldéhyde (0,28 mmol) 47a et 3mL de méthanol anhydre. Ensuite, 35mg de NaBH3CN (0,56 mmol) sont ajoutés et la réaction est réchauffée à reflux pendant 3 heures. La réaction est concentrée, et purifiée par flash chromatographie (CH2CI2:MeOH, 95:5 to 70:30). Enfin, on obtient 72mg (avec un rendement de 65%) de composé IC 68 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1 .62 (ddd, J = 12.3, 9.2, 3.0Hz, 2H), 1 .86 (br d, J = 12.8Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.58 (br t, J = 1 1 .9Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 1 1 .7, 3.5Hz, 1 H), 3.15 (br d, J = 12.5Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.86 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 2H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 25.0, 40.1 , 51 .1 , 52.8, 55.0, 56.2, 61 .0, 98.0, 107.5, 1 10.4, 1 1 1 .9, 1 14.1 , 122.6, 126.4, 131 .8, 149.2, 154.3, 158.0, 160.2. LC-MS: calculé, 394.2, trouvé, 395.2 (M + H)+. La 1 -((5-méthoxy-2-(3-méthoxyphenyl)benzofuran-4-yl)méthyl)-N,N- diméthylpipéridin-4-amine (IC69) de formule :
Figure imgf000049_0002
22mg de DMAP (0,17 mmol) et une goutte d'acide acétique sont ajoutés à une solution comprenant 48 mg d'aldéhyde (0,17 mmol) 47b et 3mL de méthanol anhydre. Ensuite, 21 mg de NaBH3CN (0.34 mmol) sont ajoutés et la réaction est réchauffée à reflux pendant 3 heures. La réaction est concentrée et purifiée par flash chromatographie. (CH2CI2:MeOH, 95:5 à 70:30). On obtient 29mg (43%) de compose IC 69 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1 .44 (m, 2H), 1 .75 (br s, 2H), 2.00 (t, J = 1 1 .4Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.78 (m, 1 H), 2.91 (br d, J = 1 1 .4Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 100MHz): 22.4, 25.0, 40.3, 51 .3, 55.5, 56.6, 61 .2, 100.3, 108.5, 1 10.2, 1 12.4, 1 15.2, 1 17.8, 130.0, 131 .3, 131 .7, 149.6, 154.6, 157.9, 160.0. LC-MS: calculé, 394.2, trouvé, 395.2 (M + H)+.
Exemples 7 Préparation des exemples comparatifs
Les composés suivants sont synthétisés afin de comparer avec les molécules selon l'invention. Les exemples comparatifs décrits ci-dessous ne sont pas conformes à la présente invention.
Le 2-benzyl-4-((diméthylamino)méthyl)benzofuran-5-ol (ICO) de formule:
Figure imgf000050_0002
Le comosé ICO (92 mg) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofuran 6 (0.45 mmol) et 40 mg de diméthylamine (0.90 mmol), avec un rendement de 72 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 2.35 (s, 6H); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 158.4, 153.8, 149.0, 137.4, 129.1 , 128.8, 128.1 , 126.9, 1 12.7, 1 1 1 .7, 1 10.4, 101 .2, 59.5, 44.8, 35.3; IR (neat): 3029, 2995, 2953, 2915, 2850, 161 1 , 1494, 1450, 1423, 1228, 997, 972, 823, 737, 694; LC-MS (M+H+)(ESI+) 282.10 [M + H+] (calculé pour Ci8Hi9NO2H+ 282.10).
Le 2-benzyl-4-(((2-hvdroxyéthyl)(méthyl)amino)méthyl)benzofuran-5-ol(IC03) de formule:
Figure imgf000050_0001
Ce composé (36 mg) est obtenu, avec un rendement de 27%, sous forme d'huile selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μΙ_ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1 ) (0.45 mmol) et 68 mg de /V-méthyl- 2-aminoéthanol (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.23 (s, H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.8 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (s,1 H); RMN C13 (100 MHz, CDCI3) δ 158.5, 153.4, 149.1 , 137.3, 129.1 , 128.7, 128.2, 126.9, 1 12.8, 1 1 1 .7, 1 10.5, 101 .2, 59.9, 59.1 , 58.0, 42.2, 35.3; IR (cm"1): 3380 (OH); 2980 (C-H); 1610, 1494 (C=C ar); 1436 (C-H), 1420; 1228 (C-O phénol); 792; 734, 702; LC-MS (M+H+)(ESI+) 312.2 [M + H+] (calculé pour Ci9H2iNO3H+ 31 1 .15).
Le 4-((2-benzyl-5-hvdroxybenzofuran-4-yl)méthyl)pipérazine-1-carbaldéhvde (IC08) de formule:
Figure imgf000051_0001
Ce composé (135 mg) est obtenu, avec un rendement de 50%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μΐ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1 ) (0.45 mmol) et 103 mg de /V-formyl-pipérazine (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de pentane/EtOAc (1/1 ) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf (pentane/EtOAc; 1/1 ) = 0.17; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7.96 (s, 1 H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 160.6, 158.7, 152.9, 149.9, 137.1 , 128.9, 128.6, 128.4, 126.8, 1 12.6, 1 10.7, 1 10.1 , 100.9, 57.8, 53.0, 52.0, 45.3, 39.7, 35.2; IR (cm"1, neat): 2960, 2845 (C-H), 1698, 1682 (C=0 amide), 1651 (N-H amide), 1600, 1494 (C=C ar), 1434 (C-H CH2), 1269, 1227 (C-O phénol), 1 133, 1022, 793, 782; 734, 700; LC- MS (M+H+)(ESI+) 351 .1 [M + H+] (calculé pour C2iH22N2O3H+ 351 .2). Le 4-((4-(4-(méthylthio)ben IC52) de formule:
Figure imgf000052_0001
Ce composé (130 mg) est obtenu, avec un rendement de 77%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 2 avec 75 μΙ_ de formaldehyde (37% dans l'eau, 0.8 mmol), 169 mg d'1 -(4- (méthylthio)benzyl)pipérazine(0.8 mmol) et 80 mg de 5-hydroxy-2- phénylbenzofurane (voir Exemple 2) (0.4 mmol) après recristallisation (EtOH). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) δ 2.30-2.50 (m, H2 a, H3 a, SCH3), 3.37 (s, HZb or H3 < b), 3.81 (s, H3 < b or H2 < b), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, H6), 7.12-7.18 (m, C6H4), 7.26-7.44 (m, 5 ArH), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); RMN 13C (DMSO-c/6) 14.8 (CH3), 52.3, 52.4, 55.7, 61 .3 (4 CH2), 100.9, 1 10.1 (2 CH), 1 12.6 (ArC), 1 13.3, 124.4, 125.9, 128.6, 129.0 (5 CH), 129.1 (ArC), 129.5 (CH), 130.0, 134.7, 136.4, 148.1 , 152.8, 155.2 (6 ArC); LC-MS (M+H+)(ESI+) 381 .21877 [M + H+] (calculé pour C23H28N2O3H+ 381 .21726).
Exemple 9 Test de cvtotoxicité in vitro
Il convient maintenant de sélectionner des cellules sur lesquelles les composés selon l'invention seront testés. Exemple 9-1 : Sélection des cellules
Les effets antiprolifératifs de ICO des s comparatifs sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été examinés d'une part pour vérifier sa cytotoxicité et d'autre part pour identifier une lignée cellulaire appropriée pour les essais sur les efficacités de composés selon l'invention.
Les lignées de cellules HCC2998, SQ20B et P92 HO ont été jugées particulièrement sensibles au composé ICO (IC5o¾ 40 μΜ). La viabilité cellulaire de chaque lignée a été mesurée par le test MTT (bromure de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium) décrit par Mossman (1983) [16].
Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 μΙ de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Après traitement, 0.5mg/ml de MTT (Sigma, France) a été ajouté. Les plaques ont ensuite été incubées pendant 4 heures à 37°C. En fin d'incubation, le milieu contenant le MTT a été aspiré et les puits ont été remplis avec 100 μΙ de DMSO. Après agitation vigoureuse, la lecture des plaques a été effectuée à une longueur d'onde de 560 nm sur un lecteur de microplaques EX (Thermo, France). L'intensité de la coloration est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Ensuite, les valeurs IC5o (inhibition de croissance à 50%) ont été déterminées à partir des courbes dose- réponse de la viabilité évaluée par le test MTT après un traitement de 72 heures.
Figure imgf000053_0001
Les lignées cellulaires du cancer de la tête et du cou SQ20B ont été ainsi sélectionnées, afin de tester la cytotoxicité des composés synthétisés. Ces cellules ont une mutation constitutivement active dans le récepteur à l'EGFR (Facteur de croissance épidermique) entraînant une activation constitutive de la voie PI3K-Akt. Puisque l'activation de la voie PI3K-Akt rend les cellules résistantes à la radiothérapie, elles sont utilisées comme modèle cellulaire des cancers radio- résistants, qui sont peu sensibles aux agents anticancéreux tel que le cisplatine. Exemple 9-2 : Test de cytotoxicité des composés selon l'invention
Des tests de cytotoxicité des composés selon l'invention ont été réalisés sur la lignée cellulaire humaine SQ20B de cancer du cou et de la tête après 72 heures de traitement. Les cellules ont été cultivées en milieu RPMI 1640 (Sigma) avec un supplément de 10% de sérum de veau fœtal (PAA, France), 2mM de L-Glutamine, l OOpg/ml de pénicilline et 100 g/ml de streptomycine, à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Pour les tests de cytotoxicité, les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 μΙ de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Le lendemain le milieu a été changé pour le milieu contenant les 8 concentrations croissantes de composés pour 72 heures. Le test MTT a été utilisé après 48 heures supplémentaires dans le milieu sans composés pour déterminer le nombre de cellules vivantes.
Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau 4 suivant. Les valeurs sont exprimées en g/mL. Bien entendu, plus la valeur de NC50 est faible, plus l'inhibiteur est puissant. Comme le montre le tableau 4, les composés selon l'invention ont des valeurs très faibles par rapport aux exemples comparatifs (IC00 IC03 IC08 IC50). Par conséquent, des effets anticancéreux très puissants des composés selon l'invention par rapport aux exemples comparatifs ont été démontrés.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Connnne il a été décrit en détail ci-dessus, les composés selon l'invention ont les avantages suivants : la présente invention permet de fournir un agent anticancéreux qui est plus puissant que les agents conventionnels avec très peu d'effet secondaire ;
les composés selon l'invention ne présentent pas le même profil de cytotoxicité sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles de rapalogues connus. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus, par conséquent, un médicament avec très peu d'effet secondaire peut être réalisé ;
les composés selon l'invention inhibent non seulement les complexes mTORCI mais aussi les complexes mTORC2 ; et
les composés selon l'invention présentent une structure relativement simple et facile à synthétiser. Références
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10 Cheng, J. F.; Nguyen, B. N.; Liu, X.; Lopaschuk, G. D.; Dyck, J. R. Préparation of heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors. 2005.
1 1 Box, V. G. S.; Meleties, P. C, Reductive, sélective deoxygenation of acylbenzo[b]furans, aromatic aldéhydes and ketones with NaBH3CN-TMSCI. Tetrahedron Letters 1998, 39, (39), 7059-7062.
12 Frantz, D. E.; Weaver, D. G.; Carey, J. P.; Kress, M. H.; Dolling, U. H., Practical Synthesis of Aryl Triflates under Aqueous Conditions. Organic Letters 2002, 4, (26), 4717- 4718.
13 Kim, I.; Kim, K.; Choi, J. Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(21 ), 8492-8495; 14 - Alvey, Luke; Prado, Soizic; Huteau, Valérie; Saint-Joanis, Brigitte; Michel, Sylvie; Koch, Michel; Cole, Stewart T.; Tillequin, François; Janin, Yves L. A new synthetic access to furo[3,2-f]chromene analogues of an antimycobacterial. Bioorganic & Médicinal Chemistry 16: 8264-8272; 2008.
15 Mothe, S. R.; Susanti D.; Chan P. W. H. Efficient synthesis of 3-acyl-5- hydroxybenzofurans via copper(ll) triflate-catalyzed cycloaddition of unactivated 1 ,4- benzoquinones with 1 ,3-dicarbonyl compounds. Tetrahedron Letters 2010, 51 (16), 2136- 2140
16 Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survivais: Application to prolifération and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55-63.

Claims

Revendications 1. Composé organique de formule (I):
Figure imgf000059_0001
dans laquelle:
- n=0 ou 1 ;
- Ri représente:
- un groupe phényle non substitué ou subsitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-Ce, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Ce, un ou plusieurs groupes aryles en C6-C80U un ou plusieurs groupes hétéroaryles en C5-C20;
- un groupe naphtyle; ou
- un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5 ;
- R2 représente :
- un groupe alkoxy en Ci-Ce, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR8,
- R3 et R4 représentent respectivement un groupe méthyle et un groupe aryle en C6-C10, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R3 et R4 sont liés, un substituant de formule (II):
Figure imgf000059_0002
dans la quelle forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R6 et R7 sont liés, un hétérocycle en C4-C5, ou R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe -COORs ou un groupe -CH2OH;
- Rs représente: un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C4, et/ou sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables dudit composé organique de formule (I).
2. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 1 , dans lequel le composé organique présente la formule (I)':
Figure imgf000060_0001
3 Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle n=0.
4. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 3, dans lequel le composé organique présente la formule (I)":
Figure imgf000060_0002
dans laquelle:
- R9, situé sur l'une ou plusieurs des positions ortho, méta et para représente, un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci-Ce, ou un ou plusieurs groupe(s) aryle(s) en C6-Cs ou hétéroaryles en C5-C20.
5. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 3 ou 4, dans lequel ledit composé organique présente la formule (I)'"
Figure imgf000061_0001
6. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans la formule (I) duquel R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce.
7. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 6, dans la formule (I) duquel ledit groupe alkoxy en Ci-Ce est un groupe méthoxy (-OCH3) ou un groupe benzyloxy (-OCH2-C6H5).
8. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, pour l'utilisation en tant que médicament.
9. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé organique selon la revendication 8, pour l'utilisation comme agent anticancéreux.
10. Composé organique de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé ou organique selon la revendication 8, pour l'utilisation comme agent immunosuppresseur.
1 1 . Composé organique de de formule (I) et/ou sel et/ou solvate dudit composé selon la revendication 8, pour l'utilisation pour la prévention des rejets de greffe, le traitement des maladies inflammatoires, le traitement de la resténose, la prévention de l'hypertrophie cardiaque, ou/et les traitements des fibroses hépatiques myocardiques et rénales.
12. Compositions pharmaceutiques comportant le composé organique de formule (I) selon l'une quelconques des revendications 1 à 7 et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
13. Procédé de préparation du composé de formule (I)
Figure imgf000062_0002
comprenant:
- la préparation d'un composé de formule (III):
Figure imgf000062_0003
la préparation d'un hétérocycle de formule (IV);et
Figure imgf000062_0004
- la réaction du composé de formule (III) avec le composé de formule (IV) en présence du formaldéhyde, pour obtenir un composé de formule (I)"".
Figure imgf000062_0001
dans laquelle :
n, Ri, R3, R4, et Rs sont tels que définis selon l'une quelconques des revendications 1 à 7,
R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR6; et
R10 représente un groupe hydroxy, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -OSO2CF3, un groupe - NHCONH2 ou un groupe - NHCOOH.
14. Procédé de préparation du composé de formule (I):
Figure imgf000063_0001
comprenant:
- la préparation d'un composé de formule (V):
Figure imgf000063_0002
- la préparation d'un hétérocycle de formule (IV); et
Figure imgf000063_0003
la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (IV) en présence du cyanoborohydrure de sodium (NaBHsCN) et du méthanol (Ch O), pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle :
- n, Ri, R3, R4, et Rs sont tels que définis selon l'une quelconques des revendications 1 à 7,
- R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce, ou un atome d'hydrogène.
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