FR2873692A1 - COMPOSITIONS CONTENANT, EN ASSOCIATION AVEC UN AGENT ANTIMICROBIEN, UN COMPOSE THIOPHENIQUE OU BENZOTHIOPHENIQUE DE FORMULE(I)PRESENTANT UNE ACTIVITE INHIBITRICE DE POMPE NorA - Google Patents

COMPOSITIONS CONTENANT, EN ASSOCIATION AVEC UN AGENT ANTIMICROBIEN, UN COMPOSE THIOPHENIQUE OU BENZOTHIOPHENIQUE DE FORMULE(I)PRESENTANT UNE ACTIVITE INHIBITRICE DE POMPE NorA Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I):tels que définis à la revendication 1,ainsi que des compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien ou anticancéreux contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un tel inhibiteur de pompe efflux NorA tel que défini à l'une des revendications 1 à 5.

Description

Formule (I)
La présente invention a pour objet des nouvelles compositions contenant, des dérivés thiophèniques ou benzothiophèniques présentant une activité inhibitrice des pompes MDR ( multidrug resistance ), et en particulier des pompes NorA.
Ces dernières années, de nouvelles souches microbiennes manifestant des phénotypes variés de résistance aux agents antibiotiques ou antifongiques connus se sont développées. Face à ce phénomène, un grand nombre d'agents antibiotiques ou antifongiques connus se trouvent inefficaces.
En particulier, la résistance bactérienne aux antibiotiques pose un grave problème de santé publique puisque ce phénomène touche maintenant la quasi- totalité des antibiotiques (ATB) et tous leurs champs d'application avec des conséquences importantes du point de vue économique. Notamment, un phénotype de résistance concernant plusieurs familles d'antibiotiques de structures chimiques différentes, s'appuyant sur un mécanisme d'expulsion, a été identifié chez plusieurs bactéries à Gram positif et à Gram négatif, fréquemment rencontrées dans les infections nosocomiales. Les systèmes d'efflux actif ou " pompes d'efflux " présents chez les bactéries sont des transporteurs membranaires protéiques fonctionnant avec l'énergie provenant du gradient électrochimique de la membrane cytoplasmique (Microbiological Reviews, (1996), 575-608) ou de l'hydrolyse de l'ATP. Pour plus de détails, on pourra notamment se référer à : Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51, 9-11, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2000), 44(9), 2233- 2241, Molecular Microbiology (2000), 36(3), 772-773 et Current opinion in drug discovery & development (2001), 4(2), 237-45. La fonction de ces systèmes est identique malgré leur diversité structurale et leur source d'énergie: ils s'opposent à l'accumulation intracellulaire de leurs substrats tels que métaux lourds, sels biliaires, antibiotiques... Ces systèmes ont un impact négatif en antibiothérapie car ils peuvent (i) potentialiser l'effet d'autres mécanismes de résistance préexistants (modification de la cible, altération de la perméabilité membranaire, inactivation enzymatique de l'antibiotique) et permettre ainsi à des bactéries de devenir insensibles à pratiquement tous les antibiotiques disponibles, (ii) faciliter l'adaptation et la persistance des bactéries in vivo, (iii) favoriser l'émergence de mutants de cible (fluoroquinolones, ...). Plusieurs familles d'agents antimicrobiens peuvent être l'objet de ces mécanismes d'efflux. Ces mécanismes d'efflux jouent le rôle de systèmes d'expulsion et entraînent donc une diminution de la concentration intracellulaire des agents antimicrobiens qui y sont soumis et participent à la résistance aux agents antibiotiques tels que les fluoroquinolones, les tétracyclines, les macrolides... A noter que ce type de résistance se manifeste aussi vis-à-vis d'agents antiparasitaires et d'agents antitumoraux.
Aussi, une des solutions envisageables pour contrecarrer ces résistances bactériennes, est l'utilisation d'inhibiteurs de leurs pompes à efflux pour permettre de restaurer l'activité d'antibiotiques ou d'antifongiques usuels, dont l'efficacité est actuellement touchée par ce type de mécanisme. Les germes visés sont les bactéries résistantes aux antibiotiques par un mécanisme d'efflux (Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-positive bacteria and the mycobacteria: Keith Poole; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44(10), 2595-2599), en particulier: Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans.... En effet, les inhibiteurs d'efflux apportent une solution originale pour enrayer la progression de la résistance bactérienne comme démontré dans Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(2), 261-268, Antimicrobial agents and chemotherapy (2001), 45(1), 105- 16, Antimicrobial agents and chemotherapy (1999), 43, 2404-2408 et Antimicrobial agents and chemotherapy (2003), 47 (2), 719-726. Les inhibiteurs de pompes efflux et, en particulier de pompes NorA, pourraient ainsi occuper en thérapeutique une place importante, en étant utilisés en association avec divers agents antimicrobiens et en particulier antibiotiques ou antifongiques. Ces inhibiteurs peuvent donner un regain d'activité à des antibiotiques devenus inefficaces sur les bactéries multi résistantes en augmentant leur concentration intracellulaire. Ils peuvent "sécuriser" l'utilisation de certains antibiotiques, comme les fluoroquinolones ou les macrolides, en réduisant considérablement l'émergence de mutations dans les cibles. Enfin, les inhibiteurs de type compétitif devraient être actifs sur un grand nombre d'espèces, étant donné la spécificité relative des pompes pour le substrat et les homologies entre différents transporteurs.
Dans ce contexte, les inventeurs ont trouvé de nouveaux inhibiteurs de pompes d'efflux telles que les pompes NorA. En particulier, les inventeurs ont démontré que des composés de structure benzothiophènique ou thiophènique sont capables de restaurer l'activité d'une classe d'antibiotiques usuels de la famille des fluoroquinolones vis-à-vis de souches bactériennes présentant ce type de résistance: Staphylococcus aureus 1199B, Bacillus subtilis DANA. Ces inhibiteurs peuvent donc être utilisés dans des compositions, avantageusement des compositions pharmaceutiques, destinées à améliorer l'action d'un antifongique ou d'un antibiotique dont l'efficacité se trouve affaiblie, à cause de la résistance que présentent des microbes par expulsion dudit antibiotique ou antifongique par la pompe d'efflux, et en particulier la pompe NorA. Ces inhibiteurs peuvent également être utilisés dans des tests diagnostiques destinés à l'identification de souches exprimant le phénotype de résistance. A partir d'un échantillon biologique issu d'un prélèvement réalisé sur un patient infecté, on pourra déterminer les concentration minimum inhibitrices (CMI) de l'antibiotique de traitement (de préférence une fluoroquinolone et préférentiellement la Ciprofloxacine), en présence ou non de l'un de ces inhibiteurs. Les courbes obtenues, pourront fournir des renseignements sur l'existence et la nature d'un mécanisme de résistance qui sera pris en compte dans le traitement.
Plus précisément, la présente invention a pour objet des inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I), ainsi que des compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien ou anticancéreux contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un tel composé de formule (I) : Formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée: -CH=CRS CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants: amine secondaire (-NHR,) ou tertiaire (-NRCRd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHR,) ou tertiaire (-CO-NReRd), imine (-C=NRçRd), éther (-ORS), thioéther (-SR,), carbonyle ( C(0)R,), -OH, - CO2H, ester (-CO2Rç), -CN, -SO3H ou -NO2, ou bien RI représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène, - R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi: aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, C(0)Re, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(0)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(0)ORe)(NHCORf) alcényle, -ORe7 -NReRf, CONReRf ou NRe-CORf; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, - Re représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, - Rd représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés, - Re et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
De façon avantageuse, les composés de formule (I) possèdent un groupe aryle ou hétéroaryle substitué sur au moins l'une des positions RI, R3 ou R4 avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents, de préférence choisis parmi: -CN, -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou ORd, avec Rd tel que défini ci-dessus, et placés en position ortho, méta ou para du cycle.
dans lesquelles: - Y et Z sont définis comme suit: soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, soit Y = CH et Z = N, - R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), R1, dans le cas des composé de formule (lb) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, méta ou para.
Selon une variante préférée, les compositions selon l'invention contiennent un composé de formule (I), (Ia) ou (Ib), éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, dans laquelle: -R3 représente un groupe choisi parmi: -COH, -CO2Rg, -CORN, -CN, -Cl, - CH2CH(C(0)ORg)(NHCOR,), -CH=C(C(0)ORg)(NHCOR;), -ORS, avec Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle, Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de 20 préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy R; qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle, Ri qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou CH2CF3, - Y et Z sont définis comme suit: soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, 25 - X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, - CF3 ou ORS, avec Ri tel que défini ci-dessus, qui constituent des inhibiteurs de pompe efflux NorA avantageux au sens de l'invention.
De façon avantageuse, les composés de formule (I) répondent à l'une des formules (Ia) ou (lb) ci-dessous: R3 Les inhibiteurs préférés selon l'invention sont choisis parmi: - le 2-phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la de formule: o - le 2-(4'-(a,a,a-trifluorotolyl)benzo[b]thiophene-3-carboxaldéhyde lb de 5 formule: - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde le de formule: CF3 ci - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile le de formule: - le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile 1f de formule: - le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde ld de formule: o ci ci - le 2-[(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)]benzo-[b]thiophène 1g de formule: F3C-\ 0 - le [méthyl-(Z)-2-(benzylamino)-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo [b]thiophène] -propénoate 1h de formule: - le 2-(3'-pyridyl)-5-(3'-(a,a,a)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène li de formule: CF3 - le 2,5-di (3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène lj de formule: Ces composés la à li ne présentent pas d'effet antibiotique propre, et ne peuvent donc induire un phénomène de résistance vis-à-vis des souches ciblées.
Les compositions selon l'invention présentent, de préférence, une ou plusieurs des caractéristiques techniques ci-dessous, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre: - l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe d'efflux, et en particulier la pompe NorA, - les microbes résistants à l'agent antimicrobien, en l'absence de composé potentialisateur selon l'invention, sont pour les bactéries à Gram positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi: Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d 'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, (des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans) et de préférence Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis.
- les compositions comprennent l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
- les compositions sont des compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires et l'agent antimicrobien est un antifongique, avantageusement choisi parmi: les dérivés triazolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, l'isoconazole.
- les compositions sont des compositions pharmaceutiques et l'agent antimicrobien est un antibiotique, avantageusement choisi parmi: les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les (3-lactames et de préférence les fluoroquinolone choisies parmi l'Enofloxacine, l'Ofloxacine, la Lévofloxacine, et de préférence la Ciprofloxacine.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de foimule (I), tel que défini ci-dessus, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien.
La description ci après permet de mieux comprendre l'invention. En préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé.
Par alkyle, on entend, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe alkyle, on pourra citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, nhexyle et analogues.
Par halogène, on entend un atome de brome, iode ou fluor, et en particulier de chlore.
Le terme alcényle correspond à un groupe alkyle tel que ci-dessus défini comprenant une double liaison. Les exemples de groupe alcényle sont par exemple des groupes vinyle, allyle, isopropényle, 1-,2- ou 3-butényle, pentényle, hexényle.
Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo [3.2.1]optanyle.
Le terme hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés palini les atomes d'azote, oxygène et soufre.
Les groupes aryles désignent des carbocycles mono, bi ou poly cycliques comprenant au moins un groupe aromatique et de préférence des monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons.
Le terme hétéroaryle désigne un groupe aryle tel que ci-dessus défini comprenant au moins un atome choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre.
En tant qu'aryle ou hétéroaryle, on peut citer les groupes phényle, 1naphtyle, 2-naphtyle, indanyle, indényle, biphényle, benzocycloalkyle, c'est-à-dire bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène, benzodioxolyle, tels que les groupes pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, quinolyle, pirazinyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, les groupes phényles, naphtyles, quinolyles et pyridyles étant particulièrement préférés.
Les groupes R1, R2, R3, R4, Ra, Rb et X peuvent éventuellement être substitués, par exemple, par un groupe choisi parmi: les halogènes, nitrooxocarboxy, cyano, alkyle, trifluoroalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy...
Les termes utilisés pour la définition des substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier. Par exemple, un substituant du type cycloalkylalkyle signifie que le substituant est constitué d'un groupe alkyle lui-même substitué par un groupe cycloalkyle. De même, un groupe (C(0)ORb)(NHCOR4)alkyle désigne un substituant constitué d'une chaîne alkyle dont le carbone terminal est disubstitué, d'une part par un groupe C(0)ORb et d'autre part par un groupe -NHCORc.
Les sels des composés selon l'invention comprenant notamment un dérivé azoté sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer: l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltaitrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, 1'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
Comme composé sous forme hydratée, on peut citer les semihydrates et monohydrates.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoiosomères de ce composé. La présente invention comprend les composés de formule (I) sous forme d'isomères purs mais également sous forme de mélange d'isomères en proportion quelconque. Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères purs par les techniques classiques de séparation: on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de founule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les méthodes décrites, notamment, dans J. Chem. Soc. (C), 1970, 2592-2595, Tetrahedron, 2004, 60(14), 3221-3230 et Tetrahedron Letters, 2002, 43, 1829-1833 et l'homme du métier sera à même d'apporter les adaptations nécessaires. Les produits de départ pour la synthèse des composés selon l'invention sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. A titre d'exemples, les 2-arylbenzothiophènes peuvent être préparés par réaction d'ortho-halo (ou ortho-nitro) a-arylcétones ou ocarylaldéhydes avec un thiol benzylique comme décrit dans Tetrahedron Letters, 2003, 44, 6665-6667 ou en suivant les méthodes décrites dans les articles suivants: Synthesis, 2002, 2, 213-216; ibid, 1994, 521-524; ibid, 1988, 155-157; J. Heterocyclic Chem, 1991, 28, 173-176. Les 3arylbenzothiophenes sont facilement préparés par cyclisation acidocatalysée des 2 aryl thioacétophénones comme décrit dans Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2909-2912 ou en suivant les modes de préparation décrits dans Synthesis, 1988, 888-891 ou encore dans J. Chem. Soc. Perkin I, 1997, 22, 3345-3350. Plus particulièrement, les 2-aryl-3aroylbenzothiophènes peuvent être synthétisés selon la référence Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5155-5159, tandis que les composés thiophèniques de type (lb) sont accessibles suivant plusieurs voies décrites dans les références suivantes: Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 12071214; Org. Lett., 2004, 6, 2011-2014; Ibid, 2003, 5, 301-304; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (19), 5286-5287.
Les composés de formule (I) décrits précédemment présentent une activité inhibitrice de pompe efflux MDR et, en particulier de pompe NorA, activité mise en évidence selon les tests décrits ci-après. Ils peuvent donc être utilisés pour potentialiser l'effet, c'est-à-dire augmenter l'effet, d'agents antimicrobiens et en particulier d'antibiotiques, ou d'agents anticancéreux devenus non actifs vis-à-vis de souches résistantes via un tel mécanisme d'efflux. Par potentialisation, on entend qu'en associant un composé de formule (I) et un agent antimicrobien, on obtient un effet antimicrobien supérieur à celui obtenu avec l'un ou l'autre des composés et même supérieur à la somme des effets obtenus séparément.
Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés pour restaurer l'action d'antifongiques ou d'antibiotiques traditionnels, dans les cas où les pompes MDR sont responsables d'une résistance significative à de tels antibiotiques. En tant qu'exemple de résistance aux antibiotiques cliniquement constatés, on peut citer la résistance aux quinolones de Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae; les résistances de Pseudomonas aeruginosa; la résistance aux azoles des espèces Candida (ASMNews, (1997), 63, 605-610). On pourra également se référer au Merck Index, llth Ed., Budavari ed., 1989, Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., pp. THER-9 à THER-11 et THER-13, qui décrit un certain nombre d'agents antibiotiques et antifongiques dont l'effet pourrait être potentialisé grâce aux composés de formule (I).
En particulier, les inventeurs ont démontré vis-à-vis de souches résistantes de Staphylococcus aureus 1199B (SA 1199B), que les composés de formule (I) préférés la, lb, le, ld, le, 1f, 1g, lh, li, lj. permettent de restaurer l'activité de la Ciprofloxacine (un antibiotique de la famille des fluoroquinolones) utilisée à une concentration subinhibitrice par rapport à sa concentration minimum inhibitrice (CMI). Ces résultats ont été confirmés pour la, lb, 1c, 1d, le, 1f, 1g par la construction des isobologrammes correspondants. A partir d'une étude concernant la molécule la, les inventeurs ont démontré vis-à-vis des souches résistantes Staphylococcus aureus 1199b et Bacillus subtilis àzNA, que l'effet obtenu était comparable à celui de la réserpine, un inhibiteur de référence de NorA. Enfin, l'activité de la sur l'inhibition de NorA a été évaluée par trois méthodes basées sur un suivi par fluorescence de l'accumulation et de l'efflux du bromure d'éthidium par les souches SA 1199B et Bacillus subtilis ORNA (vide supra) et finalement en mesurant l'accumulation de Ciprofloxacine à l'intérieur des bactéries en présence et en l'absence de l'inhibiteur la.
Au vu de ces résultats, les composés de formule (I), à activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires, destinées à restaurer l'efficacité d'agents antibiotiques ou antifongiques, ou encore d'agents anticancéreux, ayant été affectée par un mécanisme d'expulsion par pompe d'efflux NorA. Ces compositions peuvent contenir, en plus de l'inhibiteur, un antibiotique, notamment, de la famille des fluoroquinolones, et un excipient usuel permettant l'ingestion et le transport des principes actifs.
De plus, aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives et leur toxicité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments.
De façon générale, les composés selon l'invention pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à améliorer l'action d'agents antimicrobiens ou d'agents anticancéreux dont l'efficacité est affectée par des mécanismes de pompes d'efflux et, en particulier, de pompe NorA. L'administration des composés de formule (I) s'accompagne donc de l'administration de l'agent antimicrobien dont on souhaite améliorer l'activité. Le composé de formule (I) peut être formulé en association avec ledit agent microbien ou faire l'objet d'une formulation séparée. Il pourra également être utilisé pour la réalisation de test diagnostique comme un antibiogramme permettant de mettre en évidence, pour la souche concernée, un mécanisme de résistance par pompe d'efflux.
La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles, ou éventuellement solvats ou hydrates, en tant que médicaments, des compositions administrable ou plantes et animaux (y compris l'homme), contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate acceptable de celui-ci, et des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci- dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres.
Afin d'obtenir l'effet, la dose de principe actif varie, de préférence, entre 1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Le composé (I) et l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser sont avantageusement administrés dans un rapport de 4 à 1.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activitéprolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé (I) et l'autre un agent anti-microbien tel que précédemment défini.
Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les inhibiteurs et compositions sont applicables mutatis mutandis aux médicaments et utilisations mettant en oeuvre ces composés.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des inhibiteurs tels que définis ci-dessus dans des méthodes de diagnostiques et notamment leur utilisation pour mettre en évidence, in vitro, la présence de bactéries résistantes à un antibiotique donné dans un échantillon biologique ou déterminer, in vitro, le degré de résistance à un antibiotique de bactéries présentes dans un échantillon biologique.
Les synthèses et descriptions des tests biologiques ci-après, en référence aux figures annéxées, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Les fig. 1 et 2 représentent respectivement les isobologrammes pour l'association Ciprofloxacine-la sur Staphylococcus aureus 1199B et Ciprofloxacine-la sur Bacillus subtilis ORNA.
La fig. 3 montre l'effet du composé la sur l'accumulation du bromure d'éthidium (BET) à 10 g/mL par Staphylococcus aureus 1199B.
La fig. 4 représente l'effet du composé la (20 g/mL) sur l'efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199.
La fig. 5 représente l'effet du composé 1 a (20 g/mL) sur l'efflux du Bromure d'éthidium (BET) par Bacillus. subtilis zNA.
La fig. 6 représente l'effet du composé la (20 g/mL) sur l'accumulation de la Ciprofloxacine par SA-1199B. L'inhibiteur la est ajouté 10 mn après le début de la mesure.
La fig. 7 représente, de façon comparative, les isobologrammes obtenus pour les composés la à lg.
Description des tests
Mise en évidence des inhibiteurs de pompe d'efflux NorA: le test de criblage utilise un robot Beckman Biomek 2000 et des plaques de microtitration à 96 puits. On mesure la croissance bactérienne dans le milieu de culture BHI, par mesure de l'absorbance à 660 nm. Cette mesure est faite à plusieurs temps entre 0 et 24h d'incubation à 37 C. Dans chaque puits (200 1), on place la bactérie résistante, l'antibiotique auquel elle est résistante à une concentration sub-inhibitrice (de 1/8 à 1/4 de CMI), le milieu de culture et le composé de formule (I) à tester. Pour le témoin négatif (sans composé), il n'y a pas d'inhibition de croissance, et les bactéries poussent normalement. Si en présence du composé de formule (I) testé, il n'y a pas de croissance bactérienne, ce composé de formule (I) peut être un inhibiteur de la pompe. Cela est vérifié ultérieurement par la mesure de l'accumulation de l'antibiotique auquel la bactérie est résistante, en absence, et en présence de la composé de formule (I) supposé inhibiteur. L'augmentation de l'accumulation de l'antibiotique par addition du composé de formule (I) testé met en évidence son activité inhibitrice de la pompe d'efflux.
Les composés de formule (I) sont d'abord testés seuls à 100 g/mL pour vérifier qu'ils n'ont pas d'activité antibiotique propre. Puis, ils sont testés en combinaison avec la Ciprofloxacine (CIP) sur une souche résistante à cet antibiotique par efflux actif dû à la pompe NorA. Les composés de formule (I) utilisés à une concentration sub-inhibitrice restaurent l'activité de la CIP et sont donc des inhibiteurs de NorA. Leur activité sur NorA est ensuite évaluée plus précisément. L'activité de la a été précisée par des tests complémentaires sur Bacillus subtilis OONA, bactérie dont les principales pompes connues ont été inactivées et qui surexprime NorA grâce à l'acquisition d'un plasmide.
Mesure de l'accumulation de la Ciprofloxacine (CIP) à l'intérieur des bactéries en fonction du temps: L'étude a été réalisée sur les souches SA1199B. Un bouillon de culture en milieu LB (Luria broth) est préparé à partir d'une culture de nuit que l'on dilue au centième, puis on incube le bouillon jusqu'à atteindre une DO (densité optique) comprise entre 0,7 et 0,8. La culture est ensuite lavée et concentrée 20 fois en milieu LB ou tampon PBS. Grâce à 2 cycles de centrifugations (20 mn, 12000 rpm, +4 C, centrifugeuse Sorval rotor SLA 3000) et resuspension. La CIP est ajoutée à une concentration finale de 10 g/mL, après un premier prélèvement à to, 2 autres prélèvements de 500 L sont effectués par la suite (t5 et tlo), puis on sépare la culture en deux. On ajoute dans une des deux parties un inhibiteur de référence soit le carbonyl cyanide-m.chlorophénylhydrazone (CCCP) ou la réserpine à 20 g/mL. On effectue ensuite 2 nouveaux prélèvements (t15 et t25) ; à chaque fois le volume prélevé est déposé sur une couche d'huile silicone de densité 1, 03 préalablement glacée (dans un tube Eppendorf). On centrifuge les échantillons pendant 5 mn à 14000 rpm, puis on les place à -20 C. Le culot de bactérie est récupéré, suspendu dans 1 mL de tampon glycine 0,1M pH= 3 et chauffé 10 mn à 90 C. Les échantillons sont ensuite centrifugés 8 mn à 14000 rpm afin d'éliminer le culot composé de fragments de bactéries. On récupère le surnageant dont on mesure la fluorescence avec Xe), = 242 nm et 2.e1, = 487 nm. La mesure de l'accumulation de CIP est finalement déduite en comparant l'intensité de la fluorescence par rapport à une droite d'étalonnage obtenue à partir d'une gamme de concentration de CIP dans le tampon glycine.
A) Evaluation de l'inhibiteur la 1. Effet sur les concentrations minimum inhibitrices (CMI) L'effet de la sur les CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium (substrats de NorA) sur Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis ORNA a été évalué et comparé à l'effet de la réserpine, inhibiteur de référence de NorA. Dans tous les cas, la diminue significativement la CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium, deux substrats de NorA (Tableau 1). Ce résultat a été confirmé par la construction d'isobologrammes.
Tableau 1: Comparaison de l'effet de la et de la réserpine sur les CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium (BET) sur Staphylococcus aureus 5 1199, Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis &ANA.
CMI (dag/mL) Antibiotique SA 1199B B. subtilis LNA 0 +RES +1a 0 + RES +1a CIP 16 (8) 8 4 1 (2) 0,7 0,25 BET 32 (25) 16 (6,3) <_8 24 (40) 10,7 <4 0, antibiotique seul; + RES, avec réserpine à 20 g/mL; + la, avec la à 20 gg/mL entre parenthèses, valeurs de références, en gras, effet significatif de 10 l'inhibiteur.
Un isobologramme permet de caractériser l'effet antibiotique d'une association de deux composés A et B. Il consiste à déterminer la CMI de B en présence de différentes concentrations de A. Ces couples de concentrations sont reportés sur un graphe. Une courbe convexe indique un effet synergique, une droite un effet additif, et une courbe concave un effet antagoniste.
Ce travail a été mené pour le composé la, sur Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis ORNA. La CMI de la Ciprofloxacine a été déterminée en présence de différentes concentrations de la (0, 20, 30 et 100 p.g/mL). Pour les deux souches, on observe un effet synergique de l'association Ciprofloxacine-la comme le montrent les fig. 1 et 2 qui représentent respectivement les isobologrammes pour l'association Ciprofloxacine-la sur Staphylococcus aureus 1199B et Ciprofloxacine-la sur Bacillus subtilis OANA.
L'ensemble de ces tests permet de mettre en évidence un nouvel inhibiteur potentiel de NorA, le composé la. L'activité de ce composé sur la pompe d'efflux 25 NorA a alors été évaluée.
2. Accumulation et efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199B Trois méthodes ont été utilisées pour évaluer l'activité de la sur l'inhibition de NorA: l'accumulation du bromure d'éthidium par Staphylococcus aureus 1199B et l'efflux de bromure d'éthidium par Staphylococcus aureus 1199B et par Bacillus subtilis DONA.
Après avoir vérifié que le composé la ne perturbe pas la fluorescence du bromure d'éthidium et que le DMSO ne modifie pas l'accumulation du bromure d'éthidium dans les proportions utilisées (le composé la est dissous dans du DMSO), l'expérience montre que le composé la à 20 gg/mL permet d'accroître l'accumulation du bromure d'éthidium par la bactérie dans des proportions supérieures à la réserpine à 20 gg/mL. L'activité du composé la est maintenue à 10 gg/mL et la fig. 3 montre l'effet du composé la sur l'accumulation du bromure d'éthidium (BET) à 10 gg/mL par Staphylococcus aureus 1199B. Les inhibiteurs sont ajoutés au temps indiqué (une courbe par inhibiteur) ; BET= Bromure d'éthidium; CCCP = carbonyl cyanide-m.chlorophénylhydrazone (inhibiteur de la pompe NorA par suppression de la force proton motrice).
3. Efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199B L'expérience montre que le composé la à 20 gg/mL a une activité comparable à celle de la réserpine à 20 gg/mL et à celle du CCCP à 20 gg/mL. La fig. 4 représente l'effet du composé la (20 gg/mL) sur l'efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199.
4. Efflux du Bromure d'éthidium par Bacillus subtilis ANA L'expérience montre que le composé la à 20 gg/mL a une activité comparable à celle de la réserpine à 20 gg/mL et à celle du CCCP à 20 gg/mL. La fig. 5 représente l'effet du composé la (20 gg/mL) sur l'efflux du Bromure d'éthidium (BET) par Bacillus. subtilis zNA.
5. Accumulation de la Ciprofloxacine La fig. 6 représente l'effet du composé la (20 gg/mL) sur l'accumulation de la Ciprofloxacine par SA1199B. L'inhibiteur la est ajouté 10 mn après le début de la mesure.
B) Evaluation de l'activité des molécules inhibitrices lb, lc, ld, le, 1f, 1g li, li par rapport à la Récapitulatif des Concentrations minimum inhibitrices croisées (CMI croisées) 5 Composés inhibiteurs/Ciprofloxacine (CIP) ler test Test à 1/2 Test à 1/4 [composé] [composé] [composé] CMI CIP [composé] CMI CIP [composé] CMI CIP ( .g/mL) ( g/mL) ( g/mL) ( g/mL) ( g/mL) ( g/mL) la 100 <2 30 4 20 4 lb 77 <2 38,5 4 19 4 1c 68 <2 34 4 17 4 ld 60 <2 30 <2 15 4 le 67 <2 33,5 8 17 8 1f 67 <2 33,5 8 17 8 1a 83 <2 41,5 8 21 8 li 75 <2 37,5 8 19 8 lj 75 <2 37,5 16 19 16 La fig. 7 représente, de façon comparative, les isobologrammes obtenus pour les composés la à 1g.
Au vu de ces résultats, les benzothiophènes la, lb, lc, 1d, le, 1f, 1g et les thiophènes 11 peuvent être considérés comme de bons inhibiteurs des pompes 10 d'efflux NorA.
Synthèses des composés la à li 2 phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la: Sa synthèse et ses caractéristiques spectrales ont été décrites précédemment dans Condensed thiophen ring systems. Part IV. Synthesis, reactions and stability of 2- phenyl-3-benzo[b]thienyl-lithium and related compounds; R.P. Dickinson and B. Iddon, J. Chem. Soc. (C), 1970, 2592-2595.
2-(4'-(a,a, a)-trifluorotolyl)benzo[bJthiophène-3-carboxaldéhyde lb; 2(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde 1c; 2-(4'chlorophényl)benzo [b]thiophène-3-carbonitrile le; 2-(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2) trifluoroéthoxybenzo[b] thiophène lg: leurs synthèses et leur caractéristiques spectrales ont été décrites dans "An efficient phosphine free palladium coupling for the synthesis of new 2-arylbenzo[b] thiophenes", J. Fournier Dit Chabert, L. Joucla, E. David and M. Lemaire, Tetrahedron, 2004, 60(14), 3221-3230.
2-(pyridin-3 yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde ld: il a été préparé suivant la voie A décrite dans Tetrahedron, 2004 (vide supra). Ses caractéristiques physiques et spectrales sont les suivantes: solide brun; RMN 1H b (ppm, CDC13, 300 MHz) : 7,45-7,52 (m, 2H) ; 7,55 (ddd, 1H, J = 1, 3 Hz, 7,3 Hz, 8,3 Hz) ; 7,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz) ; 7,92 (ddd, 1H, J = 1,8 Hz, 1,9 Hz, 7,9 Hz) ; 8,76 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 5 Hz) ; 8,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz) ; 8,86 (d, 1H, J = 1,9 Hz) ; 10,04 (s, 1H, CHO) RMN 13C S (ppm, CDC13, 75 MHz) : 122,1 (CH) ; 124,0 (CH) ; 125,7(CH) ; 126,7 (CH) ; 127,0 (CH), 128,4 (C) ; 131,5 (C) ; 137,3 (C) ; 138,0 (CH) ; 138,6 (C) ; 150,7 (CH) ; 151,4 (CH) ; 156,2 (C); 186,1 (CHO). SM (m/z): 239 (70 %, M+.) ; 238 (100 %);210(50%); 138(30%) 2-(3-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile 1f: Sa synthèse et ses caractéristiques spectrales sont rapportées dans " Synthesis of new 2arylbenzo[b]thiophenes using'Heck-type' technology", J. Fournier Dit Chabert, C. Gozzi and M. Lemaire, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 18291833.
Méthyl-(Z)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[b]thiophène)propénoate lh: Il est obtenu en deux étapes à partir du 2-(4'benzonitrile)-benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde (Tetrahedron, 2004 vide supra).
a) 4-(2-(4'benzonitile)benzo[b]thiophène-3 ylméthylène)-2 phényl-4Hoxazol-5-one: Ce composé intermédiaire est obtenu en chauffant dans l'anhydride acétique (10 mL) sous agitation (18h à 80 C), 250 mg (0,949 mmol) de 2-(4'- benzonitrile)-benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde, 117 mg (1,426 mmol) d'acétate de sodium et 851 mg (4,749 mmol) d'acide hippurique. La solution réactionnelle est ensuite concentrée dans du cyclohexane et 10 mL de méthanol sont ajoutés. Le précipité est recueilli sur un fritté et lavé par de faibles quantités de méthanol pour donner 188 mg (Rend. : 48%) d'oxazole intermédiaire: solide jaune; PF: 224 C; RMN1H 8 (ppm, CDC13, 300 MHz) : 7,43 (s, 1H) ; 7,45-7,75 (m, 4H) ; 7,61 (tt, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,4 Hz) ; 7,67(d, 2H, J = 8,5 Hz) ; 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,90 (d, 1H, j = 7,1 Hz) ; 7,96 (d, 2H, J = 7,7 Hz) ; 8,45 (d, 1H, J = 7,4 Hz) ppm.
b) Méthyl-(Z)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[b]thiophène)propénoate 1: Une solution de méthanol (50 mL) contenant l'oxazole obtenu précédemment (180 mg, 0,443 mmol) et 0,3 mL de triéthylamine est portée à reflux pendant 2h. Après concentration, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole 170 mg (Rend. : 87%) de composé lh: solide blanc, Analyse centésimale: Calc. (%) pour C26H18N2O3S: C, 71,22; H, 4,14 N, 6, 39. trouvé : C, 71,15; H, 4,17; N, 6,06. RMN 1H S (ppm, CDC13, 300 MHz) 3,91 (s, 3H) ; 7,31-7,42 (m, 4H) ; 7,43-7,50 (m, 3H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,59-7,66 (m, 3H) ; 7,72-7,77 (m, 3H) ; 7,82 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 7,1 Hz) ppm.
2-(3' pyridyl),5-(3'-(a,a,a)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène li: Ce composé est obtenu en une seule étape à partir du 3-méthoxythiophène commercialement disponible. Dans un réacti-vial, on introduit successivement l'éther couronne DCH-18-C-6 (480 mg; 1,35 mmol), K2CO3 (578 g; 4,05 mmol), la 3-bromopyridine (213 mg; 1,35 mmol) et le 3méthoxythiophène (154 mg; 1.35 mmol). Le tout est mis en solution dans le DMF (1,5 mL) et placé sous atmosphère d'argon. On introduit ensuite du diacétate de palladium (28 mg; 0,125 mmol) et on porte le tout à 100 C pendant 7 h en contrôlant l'avancement de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ajoute ensuite le 3-bromo-(a,a,a)-trifluorotoluène (304 mg; 1,35 mmol) et on laisse la réaction sous agitation pendant 13 heures supplémentaires. En fin de réaction, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur célite en éluant au dichlorométhane (30 mL). La phase organique est lavée trois fois avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de potassium puis séchée au sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est évaporé et le solide résiduel est purifié par chromatographie "flash" (éluant cyclohexane) pour donner 40 mg (Rend.: 7 %) de 2,5-di(3'-(a,a,a)-trifluorotoluyl)-3-méthoxythiophène sous forme d'une poudre jaune ainsi que 170 mg (Rent.: 37 %) de composé li sous forme d'une huile orange. RMN 1H ô (ppm, CDC13, 300MHz) 4,00 (s, 3H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,86 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8, 50 (m, 1H); 9,05 (m, 1H) ppm. RMN 13C 8 (ppm, CDC13, 75 MHz): 59,0 (CH3) ; 114,0 (CH) ; 116,8 (C) ; 121,9 (CH, q, J4 Hz) ; 124,0 (CF3, q, J273 Hz) ; 124,6 (CH, q, J4 Hz) ; 128,4 (CH) ; 128,4 (C) ; 129,7 (CH) ; 131,5 (C, q, J 32 Hz) ; 133,6 (CH) ; 133,6 (CH) ; 134,7 (C) ; 139,3 (C) ; 147,3 (CH) ; 147,6 (CH) ; 155, 4 (C).
2,5-di(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène li: Dans un monocol, on introduit successivement l'éther couronne DCH-18-C-6 (466 mg; 1,25 mmol), K2CO3 (518 mg; 3,75 mmol), la 3-bromopyridine (197 mg; 1,25 mmol) et le 3méthoxythiophène (143 mg; 1,25 mmol). Le tout est mis en solution dans le DMF (1,25 mL) et placé sous une atmosphère d'argon. On introduit ensuite du diacétate de palladium (14 mg; 0,0625 mmol) et on porte le tout à 100 C pendant 2 h en contrôlant l'avancement de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. En fin de réaction, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur célite en éluant au dichlorométhane (30 mL). La phase organique est lavée trois fois avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de potassium puis séchée au sulfate de magnésium.
Après filtration, le solvant est évaporé et le solide résiduel est purifié par chromatographie "flash" (éluant cyclohexane: acétate d'éthyle, 95: 5) pour donner 73 mg (Rend.: 30 %) de 2-(3'-pyridyl)-3- méthoxythiophène sous forme d'une huile orange ainsi que 53 mg (Rend.: 16 %) de composé li sous forme d'une poudre orange. RMN 1H 6 (ppm, CDC13, 300MHz) 4,00 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,80 (d, 1H, J = 7,9Hz); 8,00 (d, 1H, J = 7,9Hz), 8,40 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,83 (s, 1H) ; 8,84 (s,1 H).

Claims (21)

REVENDICATIONS
1 - Inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) : Formule (I) dans laquelle: - RI et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée: -CH=CRa-CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants: amine secondaire (-NHRc) ou tertiaire (-NR,Rd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHRc) ou tertiaire (-CO-NRcRd), imine (-C=NRÇRd), éther (ORS), thioéther (-SRc), carbonyle ( C(0)Rc), -OH, -CO2H, ester (-CO2K), CN, -SO3H ou -NO2, ou bien RI représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène, - R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi: aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, C(0)Re, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(0)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(0)ORe)(NHCORf) alcényle, -ORe, -NReRf, -CONReRf ou NRe-CORf; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, - Re représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, - Rd représente un groupe éventuellement substitué, choisi parmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés, - Re et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi palmi: alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
2 - Inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'agent potentialisation est de formule (I) avec un groupe aryle ou hétéroaryle substitué sur au moins l'une des positions R1, R3 ou R4 avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents, de préférence choisis parmi: -CN, -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou ORd, avec Rd tel que défini ci-dessus, et placés en position ortho, méta ou para du cycle, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
3 - Inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que l'agent potentialisation est de formule (Ia) ou (Tb) ci-dessous: (Ia) (lb) éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, dans lesquelles: - Y et Z sont définis comme suit: soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, soit Y = CH et Z = N, - R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), R1, dans le cas des composé de formule (lb) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, méta ou para.
4 - Inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que: - R3 représente un groupe choisi pauni: -COH, -CO2Rg, -CORN, -CN, -Cl, CH2CH(C(0)ORg)(NHCORi), -CH=C(C(0)ORg)(NHCORj), -ORS, avec Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle, Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de 5 préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy R, qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle, R, qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou CH2CF3, - Y et Z sont définis comme suit: soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, - X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, - CF3 ou ORS, avec Ri tel que défini ci-dessus.
- Inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants: - le 2-phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la, - le 2-(4'-(a,a,a-trifluorotolyl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde lb, - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde le, - le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde ld, - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile le, - le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile 1f, - le 2-(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)benzo-[b]thiophène 1g, - le méthyl-(Z)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[b]thiophène)propénoate 1h, - le 2-(3'-pyridyl),5-(3'-(a,a,a)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène li, 25 le 2,5-di(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène lj, éventuellement sous forme hydratée ou de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
6 - Compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien ou anticancéreux contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un inhibiteur de pompe 30 efflux NorA tel que défini à l'une des revendications 1 à 5.
7 - Compositions selon la revendication 6 caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe efflux, et en particulier pompe NorA.
8 - Compositions selon la revendication 6 ou 7 caractérisé en ce que les bactéries sont a Gram positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi: Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans.
9 - Compositions selon la revendication 8 caractérisé en ce que les bactéries sont Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis.
- Compositions selon l'une des revendications 6 à 9 comprenant l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
11 - Compositions selon l'une des revendications 6 à 10 se présentant sous la faune d'une composition pharmaceutique ou phytosanitaire caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique.
12 - Compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires selon la revendication 11 caractérisées en ce que l'agent antifongique est choisi parmi: les dérivés triazolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, l'isoconazole.
13 - Compositions selon l'une des revendications 6 à 10 se présentant sous la forme d'une composition pharmaceutique caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antibiotique.
14 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 caractérisées en ce que l'agent antibiotique est choisi parmi: les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les 13-lactames et de préférence les fluoroquinolone choisies parmi 1'Enofloxacine, l'Ofloxacine, la Lévofloxacine et de préférence la Ciprofloxacine.
- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 caractérisées en ce que l'agent antibiotique est la Ciprofloxacine.
16 - Utilisation d'un composé de formule (I), (Ia) ou (lb), tel que défini à l'une des revendications 1 à 5, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien ou anticancéreux.
17 - Utilisation selon la revendication 16 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe efflux, et en particulier pompe NorA.
18 - Utilisation selon la revendication 16 ou 17 caractérisée en ce que les bactéries sont a Gram positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi: Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans.
19 - Utilisation selon l'une des revendications 16 à 18 caractérisée en ce que les bactéries sont Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis.
- Utilisation selon l'une des revendications 16 à 19 caractérisé en ce que le 15 médicament comprend l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
21 - Utilisation selon l'une des revendications 16 à 20 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique.
22 - Utilisation selon l'une des revendications 16 à 21 caractérisée en ce que l'agent antifongique est choisi parmi: les dérivés azolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, 1'isoconazole.
23 - Utilisation selon l'une des revendications 16 à 21 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antibiotique.
24 - Utilisation selon l'une des revendications 16 à 21 et 23 caractérisée en ce que l'agent antibiotique est choisi parmi: les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les 13-lactames et de préférence les fluoroquinolones choisies parmi 1'Enofloxacine, 1'Ofloxacine, la Lévofloxacine et de préférence la Ciprofloxacine.
- Utilisation d'un inhibiteur, tel que défini à l'une des revendications 1 à 5, pour mettre en évidence, in vitro, la présence de bactéries résistantes à un antibiotique donné dans un échantillon biologique.
26 - Utilisation d'un inhibiteur, tel que défini à l'une des revendications 1 à 5, pour mettre en évidence, in vitro, le degré de résistance à un antibiotique de bactéries présentes dans un échantillon biologique.
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