EP4065120A1 - Modulateurs de cftr de type n2-arylmethyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one pour le traitement de la mucoviscidose - Google Patents

Modulateurs de cftr de type n2-arylmethyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one pour le traitement de la mucoviscidose

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Publication number
EP4065120A1
EP4065120A1 EP20828531.2A EP20828531A EP4065120A1 EP 4065120 A1 EP4065120 A1 EP 4065120A1 EP 20828531 A EP20828531 A EP 20828531A EP 4065120 A1 EP4065120 A1 EP 4065120A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridazin
compound
mmol
dimethoxyphenyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP20828531.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Stéphane GERARD
Jean-Philippe BOUILLON
Abderrazzaq BENTAHER
Eric Henon
Jacky Jacquot
Janos Sapi
Frédéric VELARD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Normale Superieure de Lyon
Institut National des Sciences Appliquees de Rouen
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Universite de Rouen Normandie
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Normale Superieure de Lyon
Institut National des Sciences Appliquees de Rouen
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Universite de Rouen Normandie
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Ecole Normale Superieure de Lyon, Institut National des Sciences Appliquees de Rouen, Universite de Reims Champagne Ardenne URCA, Universite de Rouen Normandie filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4065120A1 publication Critical patent/EP4065120A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel N2-arylmethyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one compounds of Formula I and their use in the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with dysfunction of the cell.
  • CFTR channel activity particularly cystic fibrosis.
  • Cystic fibrosis is the most frequent lethal hereditary genetic disease in the Caucasian population. In France, every three days, a child is born with this pathology. This disease is caused by an autosomal recessive mutation in the CFTR gene (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regula ⁇ o ⁇ encoding the protein of the same name, a transmembrane channel5 which allows the exchange of ions, in particular chloride, bicarbonate and small molecules. a multitude of organs including the lungs, pancreas, liver and intestines Respiratory and digestive damage are the main causes of morbidity and mortality in patients.
  • CRCM Center for Resources and Skills for Cystic Fibrosis
  • the second alternative (by pharmacological therapy) consists in correcting the functioning of the CFTR protein.
  • the mutations responsible for the dysfunctions of the chloride channel activity of CFTR are divided into seven classes: absence of synthesis of gene expression (IA), protein (IB), lack of protein targeting to the membrane (II), absence of function membrane (III), reduction of membrane function (IV), reduction of the amount of membrane protein (V) and reduction of membrane stability (VI).
  • the most widespread mutation in the population (F508del CFTR - class II) causes this CFTR protein to fold defect on itself, preventing it from integrating into the cell membrane. But other versions of the mutated protein malfunction although they are present in the membrane (G551 D mutation for example - class III).
  • Vertex has also developed the combination of two molecules (one corrective and the other potentiator) Orkambi ® (combination of Lumacaftor, a corrector of CFTR, and Ivacaftor) to treat subjects carrying the most frequent mutation F508del (detected in around 80% of patients on at least one allele, 2,500 patients in France).
  • Orkambi ® combination of Lumacaftor, a corrector of CFTR, and Ivacaftor
  • Patent application US 2014/274933 A1 describes compounds of the phthalazinone type and their use in the treatment of pathologies involving the CFTR protein and in particular cystic fibrosis.
  • Patent application WO 2016/066973 A1 describes fluorinated pyridazin-3-ones and their use as a PDE4 inhibitor for the treatment of the inflammatory component of bronchopulmonary diseases. However, these compounds do not target the CFTR channel.
  • the inventors have now succeeded in developing new compounds making it possible to restore the activity of the CFTR channel.
  • the invention therefore relates to compounds of Formula I, their pharmaceutically acceptable salts and solvates as well as the use of these compounds, or their solvates or compositions for the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with dysfunction. of the activity of the CFTR channel.
  • the invention relates to compounds of Formula I: [0015] [Chem. 1] or its pharmaceutically acceptable salts or solvates, wherein
  • R 1 is cycloalkyl, heteroaryl or aryl optionally substituted with a group selected from alkyl, alkoxy and arylalkyl;
  • R 2 is F1 or alkyl
  • R 3 is cycloalkyl, heteroaryl or aryl optionally substituted with one or two groups independently selected from alkyl, alkoxy and haloalkoxy;
  • R 4 is F1 or alkyl
  • RF is haloalkyl
  • ! is a single bond or a double bond.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates and at least one pharmaceutically acceptable excipient
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention or one of its salts or pharmaceutically solvates. acceptable for restoration of CFTR channel activity. Accordingly, the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable solvates are useful in the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with dysfunction of CFTR channel activity.
  • the invention therefore also relates to the compounds according to the invention for use as a medicament, in particular in the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with a dysfunction of the activity of the CFTR channel, in particular cystic fibrosis.
  • compositions comprising at least one compound according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates and at least one additional therapeutic agent.
  • the invention relates to compounds of Formula I as well as their pharmaceutically acceptable solvates.
  • R 1 is C5 to C7 cycloalkyl, C5 to C6 heteroaryl, or C6 to C10 aryl, optionally substituted with a group selected from C1 to C6 alkyl, C1 to C4 alkoxy and C1 to C4 arylalkyl; preferably R 1 is C5 to C6 cycloalkyl, C5 to C6 heteroaryl, or C6 aryl, optionally substituted with a group selected from C1 to C6 alkyl, C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 arylalkyl; more preferably R 1 is cyclohexyl, thiophenyl, pyridinyl or phenyl, optionally substituted with a group chosen from C1 to C4 alkyl, C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 arylalkyl; more preferably R 1 is cyclohexyl, thiophenyl, or phenyl, optionally substituted with a
  • R 3 is C5 to C7 cycloalkyl, C4 to C6 heteroaryl, or C6 to C10 aryl, optionally substituted with one or two groups independently selected from C1 to C6 alkyl, C1 to C4 alkoxy and C1 to C4 haloalkoxy; preferably R 3 is C5 to C6 cycloalkyl, C4 to C6 heteroaryl or C6 aryl, optionally substituted with one or two groups independently selected from C1 to C6 alkyl, C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 haloalkoxy ; more preferably, R 3 is cyclohexyl, thiophenyl, pyridinyl or phenyl optionally substituted with one or two groups independently selected from C1 to C4 alkyl, C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 haloalkoxy; more preferably R 3 is cyclohexyl, pyridinyl or phenyl, optionally
  • R 4 is H or C1-C6 alkyl; preferably R 4 is H or C1 to C4 alkyl; more preferably R 4 is H or C1 to C2 alkyl; more preferably, R 4 is H or methyl; even more preferably, R 4 is H;
  • RF is C1-C6 haloalkyl; preferably, RF is C1-C4 haloalkyl; more preferably RF is C1 to C2 haloalkyl; more preferably, RF is C1 to C2 fluoroalkyl; even more preferably, RF is trifluoromethyl.
  • the inventors believe that the ability of the compounds of the invention to restore the activity of the CFTR channel is obtained in particular thanks to the group R 1 located in the benzylic position relative to the pyridazinone or dihydropyridazinone nucleus.
  • the compounds of the invention are those of Formula II:
  • R 1 and R 2 are as defined above with respect to Formula I, and R 5 and R 6 are independently of each other selected from alkoxy and haloalkoxy; preferably R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C4 alkoxy and C1 to C4 haloalkoxy; more preferably R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 haloalkoxy; more preferably, R 5 and R 6 are independently chosen from methoxy and difluoromethoxy.
  • R 5 and R 6 are independently of each other selected from alkoxy and haloalkoxy; preferably R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C4 alkoxy and C1 to C4 haloalkoxy; more preferably, R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 haloalkoxy; more preferably, R 5 and R 6 are independently chosen from methoxy and difluoromethoxy.
  • Other preferred compounds of formula II are those of
  • the compounds of the invention are those of Formula III:
  • R 5 and R 6 are independently of each other selected from alkoxy and haloalkoxy; preferably R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C4 alkoxy and C1 to C4 haloalkoxy; more preferably R 5 and R 6 are independently selected from C1 to C2 alkoxy and C1 to C2 haloalkoxy; more preferably, R 5 and R 6 are independently chosen from methoxy and difluoromethoxy.
  • Other preferred compounds of formula III are those of formula IIIc:
  • the invention relates to the use of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts or solvates for the restoration of the activity of the CFTR channel.
  • the compounds of the invention are thus useful in the treatment and / or prevention of diseases or conditions with a dysfunction of the activity of the CFTR channel.
  • the invention therefore also relates to the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts or solvates for use as medicaments, in particular for use in the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with a dysfunction of the activity of the drug. CFTR channel.
  • the invention relates to compounds of formula I as described above for use in the treatment of cystic fibrosis.
  • the present invention also relates to a method of treating the diseases and conditions indicated above comprising the administration, to a patient, of an effective dose of a compound according to the invention. , or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • the patient is a warm blooded animal, more preferably a human.
  • the invention relates to a method of restoring the activity of the CFTR channel in a patient, preferably a warm-blooded animal, more preferably a human, in need thereof, said method comprising the administration to this patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the invention, their pharmaceutically acceptable salts or solvates can be administered in the context of a combination therapy.
  • embodiments comprising the co-administration of compositions or drugs which contain, in addition to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. here as an active ingredient, one or more additional therapeutic agents and / or active ingredients.
  • Such multiple treatment regimens often referred to as combination therapy, can be used in the treatment and / or prevention of cystic fibrosis.
  • the methods of treatment and the pharmaceutical compositions of the present invention can use the compounds of the invention or their acceptable pharmaceutical salts or solvates in the form of monotherapy, but these methods and compositions can also be used in the form of combination therapy.
  • one or more compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts or solvates are co-administered in combination with one or more other therapeutic agents.
  • additional therapeutic agents include, but are not limited to, Ivacaftor, Lumacaftor and / or Tezacaftor, preferably Ivacaftor.
  • additional therapeutic agents are selected from Ivacaftor and Lumacaftor.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of Formula I or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen, according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain, in addition to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient, one or more additional therapeutic agents and / or active ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be chosen from pharmaceutical compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration.
  • the active ingredient of Formula I above, or its pharmaceutically acceptable solvate can be administered in unit form of administration, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for treatment and / or the prevention of the diseases or conditions indicated above.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, intranasal administration forms , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • it is a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Such appropriate forms of administration which may be in solid, semi-solid or liquid form depending on the mode of administration, are generally known to those skilled in the art, reference being made to the latest edition of the book “Remington's Pharmaceutical Sciences ”.
  • halo or halo, alone or as part of another group, denotes fluoro, chloro, bromo, or iodo. Preferred halo groups are chloro and fluoro, fluoro being particularly preferred.
  • alkyl (e) alone or as part of another group, denotes a hydrocarbon radical of formula CnhLn + i in which n is an integer greater than or equal to 1.
  • haloalkyl (e) or “haloalkyl (e)", alone or as part of another group, denotes an alkyl radical as defined above in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halo group as defined above.
  • the haloalkyl radicals according to the present invention can be linear or branched, and comprise, without being limited thereto , radicals of formula C n F2n + i in which n is an integer greater than or equal to 1, preferably an integer between 1 and 10.
  • Preferred haloalkyl radicals include trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl, nonafluoro-n-butyl, 1,1,1 -trifluoro-n-butyl, 1, 1, 1 -trifluoro-n-pentyl and 1, 1, 1 -trifluoro-n-hexyl, trifluoromethyl and difluoromethyl being particularly preferred.
  • alkoxy denotes an alkyl radical as defined above bonded to an oxygen atom.
  • Preferred alkoxy radicals include methoxy, ethoxy, propyloxy, and butyloxy, with methoxy being particularly preferred.
  • haloalkoxy or "haloalkoxy", alone or as part of another group, denotes a haloalkyl radical as defined above bonded to an oxygen atom.
  • Preferred haloalkoxy radicals include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloroethoxy, particularly preferred dichlorichoethoxyoethoxy and trichloroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloroethoxy, dichlorichoethoxyoethoxy and trichloroethoxy, and dichloroethoxyoethoxy, and
  • cycloalkyl (e) denotes a saturated mono-, di- or tri-cyclic hydrocarbon radical having 3 to 12 carbon atoms, in particular 5 to 10. carbon atoms, more particularly 6 to 10 carbon atoms.
  • Suitable cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, adamantyl, especially adamant-1-yl and adamant-2-yl, 1-decalinyl.
  • Preferred cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • a particularly preferred cycloalkyl group is cyclohexyl.
  • aryl (e) denotes a polyunsaturated aromatic hydrocarbon radical having a single ring (phenyl) or several aromatic rings condensed together (for example naphthyl) typically containing 5 to 12 atoms, preferably 6 to 10, in which at least one of the rings is aromatic.
  • a particularly preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl (e) designates, without being limited thereto, aromatic rings or ring systems containing one to two rings condensed between them, typically containing 5 to 12 atoms, in which at least one of the rings is aromatic, and in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, the heteroatoms of nitrogen and sulfur can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • Preferred but non-limiting heteroaryl groups are pyridinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl. Particularly preferred heteroaryl groups are thiophenyl and pyridinyl.
  • the compounds of the invention containing a basic functional group can be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention containing one or more basic functional groups include in particular their acid addition salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts.
  • salts include acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydrochloride / iodide, isethionate, lactate, malate , the maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogenphosphate / dihydrogenphosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tanna
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization in salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • the compounds of Formula I can exist in the form of solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of solvent, such as, for example, ethanol or water.
  • solvent such as, for example, ethanol or water.
  • the compounds of the invention are the compounds of Formula I and their solvates as defined above, including all their polymorphs and crystalline forms, their prodrugs and compounds or solvates bearing an isotopic label.
  • patient denotes a warm-blooded animal, preferably a human, who is awaiting or receiving medical treatment.
  • human designates subjects of both sexes and at any stage of development (that is to say neonatal, infantile, juvenile, adolescent and adult). In one embodiment, it is a teenager or an adult, preferably an adult.
  • treat and “treatment” are to be understood in their general meaning and thus include the amelioration and abrogation of a pathological condition.
  • prevent and “prevention” denote the fact of avoiding or delaying the onset of a disease or condition and related symptoms, thus excluding a patient from developing a disease or condition or reducing the risk of 'a patient to develop a disease or condition.
  • terapéuticaally effective dose or “effective dose” denotes the dose of active principle (compound of Formula I) which is sufficient to achieve the desired therapeutic or prophylactic result in the patient to whom it is administered.
  • pharmaceutically acceptable denotes that a compound or component is not harmful to the patient and that in the context of a pharmaceutical composition it is compatible with the other components.
  • FIG. 1 shows the in vitro screening of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 1 and 4 according to the invention in comparison with that of Ivacaftor, Lumacaftor and Orkambi.
  • FIG. 2 shows the in vitro screening of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 1 to 6 according to the invention.
  • Fig. 3 shows the in vitro screening of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 1 to 6 according to the invention.
  • FIG. 3 shows the in vitro screening of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 7 to 11 and 13 according to the invention.
  • FIG. 4 shows the in vitro evaluation of the restoration of channel activity
  • FIG. 5 shows the in vitro evaluation of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 1 and 4 according to the invention in combination with Ivacaftor and Lumacaftor in comparison with Orkambi.
  • the preparative column chromatographies were carried out by the chromatographic technique on silica gel.
  • the so-called normal silica column chromatographies are carried out with a 60 ACC Chromagel SDS® silica gel with a particle size of 70 to 200 ⁇ m.
  • the chromatographies on a “flash” silica column are carried out with a silica gel with a particle size of 40 to 63 ⁇ m from the Kieselgel 60 Merck® brand.
  • the NMR analyzes were carried out on a BRUKER 199 DPX 300 spectrometer with a 7.05 T superconducting magnet (1 H resonates at 300 MHz and 13C at 75 MHz. The spectra are recorded in solution either in deuterated chloroform (CDCl3).
  • TMS tetramethylsilane
  • CD3OD deuterated methanol
  • DMSO-d6 deuterated dimethylsulfoxide
  • the low (MS) and high resolution (H REIMS) mass spectra in electronic impact (IE) at -70eV are recorded on a WATERS MICROMASS GCT CA 170 device.
  • the mass spectra by electrospray ionization (ESI), in positive mode (ESI +) or negative mode (ESI-) are recorded on a THERMOFINNIGAN brand MSQ device coupled to a quadrupole detector.
  • Solvents, reagents and starting materials have been purchased from well known chemical suppliers such as Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem and Polymer and, unless otherwise specified, have been used without additional purification.
  • TA ambient temperature
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Reagents and conditions (i) THF, 0-25 ° C, 10h; (ii) TFA, water, reflux; (iii) AcOH, reflux or EtOH, TA; (iv) CuCl 2 , CHsCN, reflux, 4h; (v) K2CO3, TBAB, CHsCN, reflux, 4h.
  • the compound [a] is reacted with a potassium enolate, in tetrahydrofuran (THF) as solvent, at a temperature between 0 and 25 ° C for a period of the order of 10 h.
  • THF tetrahydrofuran
  • This intermediate of formula [b] is then subjected to an acid hydrolysis reaction in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) and water under reflux heating.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • This acid hydrolysis reaction allows a second thioester type intermediate of formula [c] to be obtained.
  • the intermediate compound [c] can then be subjected to a condensation reaction with hydrazine (NH2NH2).
  • the reaction is carried out in the presence of glacial acetic acid, in a reflux heater, for a period of about 4 to 5 hours. After cooling, the solvent is advantageously evaporated off in vacuo.
  • the compound [d] according to the invention is then purified by chromatography column. According to a preferred embodiment, the purification of said compound [d] is carried out by chromatography on silica gel, advantageously in the presence of a mixture of petroleum ether and ethyl acetate.
  • the compound [d] is mixed, under an argon atmosphere in acetonitrile, with cupric chloride. This mixture is brought to reflux for 4 h. After cooling, the reaction crude is purified by a chromatographic column to make it possible to obtain the compounds [e].
  • the compound [e] is mixed, under an argon atmosphere in acetonitrile, with potassium carbonate (K2CO3) and tetrabutylammonium bromide (TBAB). After 2 hours, the benzyl halides are added to the reaction medium. This mixture is brought to reflux for 4 h. After cooling, the reaction crude is purified by chromatography column to make it possible to obtain the compounds according to the invention.
  • K2CO3 potassium carbonate
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • certain compounds according to the invention can be obtained after direct addition of benzylhydrazine functionalized on intermediate [c].
  • the intermediate products [f] obtained then being oxidized in the presence of cupric chloride in acetonitrile.
  • the mixture is brought to reflux for 4 h.
  • the reaction crude is purified by a chromatographic column to make it possible to obtain the compounds according to the invention.
  • Compound [b1] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [b] from (perfluoroprop-1-en-1,1-diyl) bis (ethylsulfane) [a] (500 mg, 2, 13 mmol, 1 eq), 1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanone (471 mg, 2.56 mmol, 1, 2 eq) and potassium hydride (683 mg, 4.26 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90/10) in the form of a yellow liquid. Yield: 70% (587 mg).
  • Compound [b2] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [b] from (perfluoroprop-1-en-1,1-diyl) bis (ethylsulfane) [a] (187 mg, 0, 8 mmol, 1 eq), 1- (4- (difluoromethoxy) -3- methoxyphenyl) ethanone (208 mg, 0.96 mmol, 1, 2 eq) and potassium hydride (257 mg, 1, 6 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 98/2) in the form of colorless crystals. Yield: 85% (291 mg).
  • Compound [b3] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [b] from (perfluoroprop-1-en-1,1-diyl) bis (ethylsulfane) [a] (700 mg, 3, 0 mmol, 1 eq), 1-cyclohexylethanone (519 m ⁇ , 3.6 mmol, 1, 2 eq) and potassium hydride (962 mg, 6.0 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 99.5 / 0.5) in the form of a pale yellow liquid. Yield: 74% (760 mg).
  • Compound [b4] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [b] from (perfluoroprop-1-en-1,1-diyl) bis (ethylsulfane) [a] (469 mg, 2, 0 mmol, 1 eq), 1- (pyridin-2-yl) ethanone (291 mg, 2.4 mmol, 1, 2 eq) and potassium hydride (642 mg, 4.0 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 95/5) as a yellow liquid. Yield: 70% (561 mg).
  • mixture 3 is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO3;
  • the aqueous phase is extracted from mixture 3, preferably with methylene chloride;
  • the compound [cl] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [c] from 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4,4- bis (ethylthio) -3- (trifluoromethyl) but -3-en-1-one [b1] (594 mg, 1.5 mmol, 1 eq), TFA (1.04 mL, 13.6 mmol, 9 eq) and water (0.082 mL, 4, 53 mmol, 3 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90/10) in the form of a yellow oil. Yield: 89% (470 mg).
  • the compound [c2] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [c] from 1 - (4-difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -4,4-bis (ethylthio) -3- ( trifluoromethyl) but-3-en-1 -one [b2] (290 mg, 0.67 mmol, 1 eq), TFA (0.467 mL, 6.06 mmol, 9 eq) and water (0.036 mL, 2 , 01 mmol, 3 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 95/5) in the form of an orange liquid. Yield: 78% (200 mg).
  • Compound [c3] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [c] from 1 -cyclohexyl-4,4-bis (ethylthio) -3- (trifluoromethyl) but-3-en-1 -one [b3] (750 mg, 2.20 mmol, 1 eq), TFA (1.527 mL, 19.8 mmol, 9 eq) and water (0.119 mL, 6.60 mmol, 3 eq) in the form of a brown liquid. Yield: 95% (618 mg).
  • the compound [c4] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [c] from 4,4-bis (ethylthio) -1 - (pyridin-2-yl) -3- (trifluoromethyl) but -3-en-1 -one [b4] (550 mg, 1.64 mmol, 1 eq), TFA (1.17 mL, 14.80 mmol, 9 eq) and water (0.088 mL, 4, 92 mmol, 3 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90/10) under the shape of a yellow lacquer. Yield: 26% (120 mg).
  • Compound [d1] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [d] from S-ethyl 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxo-butanethioate [ cl] (500 mg, 1.4 mmol, 1 eq) and hydrazine (35% in water) (1.616 mL, 17.8 mmol, 12.5 eq) and obtained after purification by chromatography on a column of flash silica (CH2Cl2 / MeOH: 99/1) in the form of a white solid. Yield: 76% (320 mg).
  • the compound [d2] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthesis intermediates [d] from 4- (4- (difluoromethoxy) -3- S-ethyl [c2] methoxyphenyl) -4-oxo-2- (trifluoromethyl) butanethioate (100 mg, 0.25 mmol, 1 eq) and hydrazine (35% in water) (0.282 mL, 3 , 13 mmol, 12.5 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) in the form of a beige solid. Yield: 100% (086 mg).
  • the mixture 5 is brought to reflux, preferably for a period of around 4 hours;
  • Compound [e1] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [e] from 6- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -4-trifluoromethyl-4,5-dihydropyridazin-3 (2 / - /) - one [d1] (300 mg, 1.0 mmol, 1 eq) and copper (II) chloride (269 mg, 2.0 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a column of flash silica (CH2Cl2 / MeOH: 98/2) as an intense yellow solid. Yield: 85% (256 mg).
  • the compound [e2] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthesis intermediates [e] from 6- (4- (difluoromethoxy) phenyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydropyridazin-3 ( 2 / - /) - one [d2] (16 mg, 0.05 mmol, 1 eq) and copper (II) chloride (13 mg, 0.10 mmol, 2 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) in the form of beige crystals. Yield: 81% (13 mg).
  • the compound [fl] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxo-butanethioate [ cl] (100 mg, 0.29 mmol, 1 eq) and dihydrochlorinated benzylhydrazine (718 mg, 3.68 mmol, 12.5 eq) and obtained by purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80 / 20) as a beige solid. Yield: 47% (54 mg).
  • the compound [f2] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxo-butanethioate [ cl] (100 mg, 0.29 mmol, 1 eq) and dihydrochlorinated 4-methylbenzylhydrazine (626 mg, 3.63 mmol, 12.5 eq) and isolated after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) in the form of a white solid. Yield: 32% (40 mg).
  • Compound [f3] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxo-butanethioate [ cl] (100 mg, 0.29 mmol, 1 eq) and 4-methoxylbenzylhydrazine (789 mg, 3.63 mmol, 12.5 eq) and isolated after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) as a yellow solid. Yield: 51% (62 mg).
  • the compound [f4] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from 4- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -4-oxo-2- (trifluoromethyl) butanethioate of S -ethyl [c2] (100 mg, 0.26 mmol, 1 eq) and 4-methoxylbenzylhydrazine (703 mg, 3.24 mmol, 12.5 eq) and isolated after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) as a beige solid. Yield: 62% (0.074 g).
  • Compound [f5] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4-cyclohexyl-4-oxo-2- (trifluoromethyl) butanethioate [c3] (150 mg, 0 , 50 mmol, 1 eq) and dihydrochlorinated benzylhydrazine (1257 mg, 6.25 mmol, 12.5 eq) and isolated after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90/10) in the form of a beige oil. Yield: 83% (141 mg).
  • Compound [f6] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxo-butanethioate [ cl] (100 mg, 0.29 mmol, 1 eq) and hydrochlorinated cyclohexylmethylhydrazine (597 mg, 3.63 mmol, 12.5 eq) and isolated after purification by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90 / 10) as a yellow oil. Yield: 25% (29 mg).
  • the compound [f7] is prepared according to the general procedure for the synthesis of synthetic intermediates [f] from S-ethyl 4-oxo-4- (pyridin-2-yl) -2- (trifluoromethyl) butanethioate [c4] (73 mg, 0.25 mmol, 1 eq) and dihydrochlorinated benzylhydrazine (74 mg, 0.38 mmol, 12.5 eq) and obtained after purification by chromatography on a flash silica column (EP / EA: 80/20) in the form of an orange lake. Yield: 100% (83 mg).
  • Example 1 2-benzyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2 7) -one
  • Example 2 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 3 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 4 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (4-methoxy-benzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 6 2- (cyclohexylmethyl) -6- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • the pyridazinone N2-H [e1] (50 mg, 0.17 mmol, 1 eq) is dissolved in acetonitrile with K 2 CC> 3 (59 mg, 0.43 mmol, 2.5 eq), Bu4NBr (3 mg, 0.009 mmol, 0.05 eq), and 3-methylthiophene chloride (25 mg, 0.18 mmol, 1.1 eq), this constitutes mixture 6 (v).
  • This mixture is heated to 60 ° C. for a period of the order of 2 to 4 hours. After cooling, the solvent is evaporated off and the crude is taken up in water and extracted with methylene chloride.
  • reaction crude After drying the organic phase, filtration, evaporation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) to obtain compound 7 in the form of yellow crystals. Yield: 70% (47 mg).
  • Example 8 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (thiophen-3- ylmethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • reaction crude After drying the organic phase, filtration, evaporation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 80/20) to obtain compound 8 in the form of beige crystals. Yield: 78% (50 mg).
  • Example 9 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (1-phenyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2A7) -one
  • Example 10 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (4-phenethylbenzyl) -4-
  • reaction crude After drying the organic phase, filtration, evaporation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 85/15) to obtain compound 10 in the form of a bright yellow lake. Yield: 65% (55 mg).
  • Example 11 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (4-phenethyl-benzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2A7) -one
  • reaction crude After drying the organic phase, filtration, evaporation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on a flash silica column (EP / AE: 90/10) to obtain compound 11 in the form of white crystals. Yield: 86% (69 mg).
  • Example 12 2-benzyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5- dihydropyridazin-3 (27) -one
  • Example 13 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) -one
  • Example 15 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (4- methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2A7) -one
  • Example 17 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (4- methylbenzyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2A7) -one
  • Example 18 6- (3,4- (dimethoxyphenyl) -2- (1-phenylethyl) -4-
  • reaction crude After drying the organic phase, filtration, evaporation under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on a flash silica column (EP / EA: 90/10) to obtain compound 18 in the form of a yellow lake. Yield: 57% (38 mg).
  • Example 19 2-benzyl-6- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydro pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 20 2- (4-methylbenzyl) -6- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) - 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) -one
  • Example 21 2- (4-methoxybenzyl) -6- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) - 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) -one
  • Example 22 6- (4- (difluoromethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (4-methyl benzyl) -4- (trifluoromethyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) -one
  • BIOLOGICAL ASSESSMENT To evaluate the action of the compounds according to the invention on the restoration of the CFTR activity, said compounds were tested in vitro using a suitable Premo Halid Sensor kit (Invitrogen).
  • the principle is based on the measurement of fluorescence (at 515-530 nm) emitted by a probe in the presence or absence of compounds of the N-benzylpyridazinones type making it possible to modulate the activity of the CFTR protein and therefore to restore the. chloride activity of the channel.
  • the activity of the CFTR channel is stimulated using a solution composed of forskolin, 3- / sobutyl-1-methylxanthine and apigenin (each component to a concentration of 10 mM).
  • An iodine solution 140 mM is then added and the fluorescence is recorded using a plate reader (400 ms / point; Ft) over a period of 60s (baseline; F0).
  • the decrease in the Ft / FO ratio represents the restoration of the chloride activity of the CFTR channel.
  • a specific inhibitor of the CFTR channel (CFTRinh-172 (10 mM)) is used to verify the signal emitted by the untreated osteoblasts. In the presence of this inhibitor (control) no decrease in fluorescence is observed.
  • the slopes of the signals obtained are processed in non-linear regressions and correlated with the level of the conductance of the chloride ions.
  • the measurements indicate a restoration of the activity of the CFTR channel (150% on average) of compounds 1 and 4 according to the invention compared to reference substances (Ivacaftor, Lumacaftor, Orkambi).
  • FIG. 1 shows that compounds 1 and 4 make it possible to obtain a better restoration of the activity of the CFTR channel than those obtained with Ivacaftor and Lumacaftor, and that compound 1 makes it possible to obtain a restoration of the activity of the CFTR channel similar to that obtained with Orkambi.
  • Figure 4 shows the analysis at 2 seconds of the activity of the CFTR channel and supports the effect of compounds 1 to 8 and 10 to 18 according to the invention according to the invention compared to the basal condition. These results show a restoration of CFTR channel activity from 102% to 152% on average.
  • Figure 5 shows the in vitro evaluation of the restoration of the activity of the CFTR channel of compounds 1 and 4 according to the invention in combination with Ivacaftor or Lumacaftor, in comparison with Orkambi.

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Abstract

L'invention concerne des composés de Formule I : (I) ou leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un 5 dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.

Description

Description
MODULATEURS DE CFTR DE TYPE
N2-ARYLMETHYL-4-HALOALKYL-PYRIDAZIN-3-ONE POUR LE TRAITEMENT DE LA MUCOVISCIDOSE
Domaine technique
5 [0001] La présente invention concerne de nouveaux composés de type N2- arylméthyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one de Formule I et leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.
Etat de la technique 0 [0002] La mucoviscidose est la maladie génétique héréditaire létale la plus fréquente dans la population caucasienne. En France, tous les trois jours, un enfant naît atteint de cette pathologie. Cette maladie est due à une mutation autosomique récessive sur le gène CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Régula ΐoή codant la protéine du même nom, un canal5 transmembranaire qui permet les échanges d’ions, notamment chlorure, bicarbonate et de petites molécules. Cette maladie atteint une multitude d’organes dont les poumons, le pancréas, le foie et les intestins. Les atteintes respiratoires et digestives sont les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients. 0 [0003] Une fois diagnostiquées (le test est désormais réalisé systématiquement dans le cadre des soins post-natals), les personnes atteintes de mucoviscidose sont suivies au sein de centres de soins spécialisés appelés CRCM (Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose). Actuellement le traitement qui leur est proposé est symptomatique : il vise à réduire les manifestations de la5 maladie et leurs complications. Il repose essentiellement sur la prise de mucolytiques et de fluidifiants bronchiques, associée à des séances régulières de kinésithérapie. Un traitement antibiotique préventif est prescrit pour limiter le risque d’infections respiratoires. Lorsque l’insuffisance respiratoire est terminale, une oxygénothérapie devient nécessaire. Afin de traiter les manifestations extra-0 pulmonaires, des traitements antiinflammatoires, des extraits pancréatiques, des vitamines et supplémentations caloriques sont également prescrits. Ce traitement symptomatique est cependant insatisfaisant en raison de sa lourdeur (près de 2h de soins quotidiens), de son coût (prise en charge thérapeutique, coût d’hospitalisation...) et des limites parfois évidentes de son efficacité.
[0004] Depuis la découverte du gène CFTR défectueux en 1989, les efforts de recherche se sont accentués permettant de réelles avancées dans la compréhension de cette maladie et ont ouverts plusieurs pistes de développement thérapeutique.
[0005] L’idée première ayant émergé a été de corriger les anomalies génétiques responsables de la maladie par thérapie génique. Cette approche utilise un vecteur viral modifié pour introduire puis remplacer au sein des cellules souches pulmonaires le gène muté par sa version normale. Les essais cliniques conduits jusqu’à présent ont été décevants car les vecteurs utilisés (adénovirus, lentivirus) sont apparus immunogènes et le succès du ciblage des cellules souches, aléatoire.
[0006] La seconde alternative (par thérapie pharmacologique) consiste à corriger le fonctionnement de la protéine CFTR. Les mutations responsables des dysfonctions de l’activité canal chlorure de CFTR sont divisées en sept classes : absence de synthèse d’expression génique (IA), protéique (IB), défaut d’adressage protéique à la membrane (II), absence de fonction à la membrane (III), réduction de la fonction à la membrane (IV), réduction de la quantité de protéine à la membrane (V) et réduction de la stabilité à la membrane (VI). La mutation la plus répandue au sein de la population (F508del CFTR - classe II) engendre un défaut de repliement de cette protéine CFTR sur elle-même, l’empêchant de s’intégrer à la membrane cellulaire. Mais d’autres versions de la protéine mutée dysfonctionnent bien qu’elles soient présentes dans la membrane (mutation G551 D par exemple - classe III). C’est dans ce cadre qu’a été initié récemment l’objectif de développer des molécules qui interagiraient avec la protéine CFTR pour lui permettre de s’intégrer dans la membrane (correcteurs), ou pour améliorer son fonctionnement lorsqu’elle est présente mais inactive (potentialisateurs). [0007] Ainsi, en 2012, le premier médicament potentialisateur, Kalydeco® (Ivacaftor) développé par les laboratoires Vertex Pharmaceuticals, a reçu une autorisation européenne de mise sur le marché. Alors uniquement destiné aux patients porteurs de la mutation G551 D (soit environ 4% des diagnostics), la commercialisation de ce médicament a été élargie à 7 autres mutations en juillet 2014, puis à 23 mutations complémentaires en mai 2017 par la FDA. Vertex a également développé l’association de deux molécules (l’une correctrice et l’autre potentialisatrice) Orkambi® (association de Lumacaftor, un correcteur de CFTR, et d’Ivacaftor) permettant de traiter les sujets porteurs de la mutation la plus fréquente F508del (détectée chez environ 80% des patients sur au moins un allèle, 2500 malades en France).
[0008] Ces molécules innovent par rapport aux traitements disponibles précédemment car, au lieu de soigner les symptômes de la maladie, elles corrigent une partie des anomalies cellulaires liées à la mucoviscidose. Cependant, ces traitements ont un prix très élevé (220000 euros/an pour Kalydeco® et 160000 euros/an pour Orkambi®) et des effets secondaires lourds (diarrhées, vertiges).
[0009] La demande de brevet US 2014/274933 A1 décrit des composés de type phtalazinone et leur utilisation dans le traitement de pathologies impliquant la protéine CFTR et notamment la mucoviscidose.
[0010] La demande de brevet WO 2016/066973 A1 décrit des pyridazin-3-ones fluorées et leur utilisation en tant qu’inhibiteur de PDE4 pour le traitement de la composante inflammatoire des affections broncho-pulmonaires. Cependant, ces composés ne ciblent pas le canal CFTR.
[0011] Il existe toutefois toujours un besoin de nouveaux composés permettant de restaurer l’activité du canal CFTR, notamment pour le traitement de la mucoviscidose.
Résumé de l’invention
[0012] Les inventeurs ont maintenant réussi à mettre au point de nouveaux composés permettant de restaurer l’activité du canal CFTR. [0013] L’invention concerne donc des composés de Formule I, leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables ainsi que l’utilisation de ces composés, ou leurs solvatés ou compositions pour le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR.
[0014] Dans un premier aspect, l’invention concerne des composés de Formule I : [0015] [Chem. 1] ou ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle
R1 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle ;
R2 est Fl ou alkyle ;
R3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy ;
R4 est Fl ou alkyle ;
RF est haloalkyle ; et
! est une simple liaison ou une double liaison.
[0016] Selon un autre aspect, l’invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé selon l’invention ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable
[0017] Comme indiqué plus haut, l’invention concerne également l’utilisation des composés selon l’invention ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la restauration de l’activité du canal CFTR. Par conséquent, les composés de l’invention et leurs solvatés pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR. L’invention concerne donc également les composés selon l’invention pour utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.
[0018] Enfin, l’invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé selon l’invention ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[0019] D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après.
Description détaillée de l’invention
[0020] Comme détaillé ci-dessus, l’invention concerne des composés de Formule I ainsi que leurs solvatés pharmaceutiquement acceptables.
[0021] Des composés de Formule I et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables préférés sont ceux dans lesquels R1, R2, R3, R4 et RF sont définis de la manière suivante :
R1 est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C4 et arylalkyle en C1 à C4 ; de préférence R1 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C2 et arylalkyle en C1 à C2 ; de préférence encore R1 est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C2 et arylalkyle en C1 à C2 ; plus préférentiellement R1 est cyclohexyle, thiophényle, ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi méthyle, méthoxy et phényléthyle ; R2 est H ou alkyle en C1 à C6 ; de préférence R2 est H ou alkyle en C1 à C4 ; de préférence encore R2 est H ou alkyle en C1 à C2 ; plus préférentiellement, R2 est H ou méthyle ; encore plus préférentiellement, R2 est H ;
R3 est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C4 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4 ; de préférence R3 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C4, à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2 ; de préférence encore, R3 est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2 ; plus préférentiellement R3 est cyclohexyle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy ;
R4 est H ou alkyle en C1 à C6 ; de préférence R4 est H ou alkyle en C1 à C4 ; de préférence encore R4 est H ou alkyle en C1 à C2 ; plus préférentiellement, R4 est H ou méthyle ; encore plus préférentiellement, R4 est H ;
RF est haloalkyle en C1 à C6 ; de préférence, RF est haloalkyle en C1 à C4 ; de préférence encore RF est haloalkyle en C1 à C2 ; plus préférentiellement, RF est fluoroalkyle en C1 à C2 ; encore plus préférentiellement, RF est trifluorométhyle.
[0022] En fait et sans vouloir être lié par une quelconque théorie, les inventeurs pensent que la capacité des composés de l’invention à restaurer l’activité du canal CFTR est obtenue notamment grâce au groupement R1 situé en position benzylique par rapport au noyau pyridazinone ou dihydropyridazinone.
[0023] Dans un premier mode de réalisation, les composés de l’invention sont ceux de la Formule II :
[0024] [Chem. 2] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1, R2, R3, R4 et RF sont tels que définis ci-dessus par rapport à la
Formule I. [0025] Des composés préférés de la formule II sont ceux de la formule lia :
[0026] [Chem. 3] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I. [0027] D’autres composés préférés de la formule II sont ceux de la formule Mb :
[0028] [Chem. 4]
et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I, et R5 et R6 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy ; de préférence R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4 ; de préférence encore R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2 ; plus préférentiellement, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy. [0029] D’autres composés préférés de la formule II sont ceux de la formule Ile :
[0030] [Chem. 5]
et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0031] D’autres composés préférés de la formule II sont ceux de la formule lld : [0032] [Chem. 6] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0033] Dans un second mode de réalisation, les composés de l’invention sont ceux de la Formule III :
[0034] [Chem. 7] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1, R2, R3, R4 et RF sont tels que définis ci-dessus par rapport à la
Formule I. [0035] Des composés préférés de la formule III sont ceux de la formule Ilia :
[0036] [Chem. 8] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I. [0037] D’autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule lllb :
[0038] [Chem. 9] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I, et
R5 et R6 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy ; de préférence R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4 ; de préférence encore R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2 ; plus préférentiellement, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy. [0039] D’autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule lllc :
[0040] [Chem. 10]
et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0041] D’autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule Nid : [0042] [Chem. 11] et leurs sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0043] Des composés particulièrement préférés de l’invention sont ceux listés dans le Tableau 1 ci-dessous :
[0044] [Tableau 1] [0045] Les composés de Formule I peuvent être préparés selon des réactions connues de l’Homme du métier. Les schémas réactionnels décrits dans la partie « Exemples » illustrent des approches de synthèse possibles.
[0046] Dans un deuxième aspect, l’invention concerne l’utilisation des composés de l’invention ou leurs sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la restauration de l’activité du canal CFTR.
[0047] Les composés de l’invention sont ainsi utiles dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR. L’invention concerne donc également les composés selon l’invention ou leurs sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour utilisation en tant que médicament, notamment pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR.
[0048] Ces maladies ou affections comprennent la mucoviscidose et les complications qui y sont liées.
[0049] Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne les composés de formule I tels que décrits ci-dessus pour utilisation dans le traitement de la mucoviscidose.
[0050] La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des maladies et affections ci-dessus indiquées comprenant l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables. De préférence, le patient est un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain.
[0051] Selon un autre aspect, l’invention porte sur une méthode de restauration de l’activité du canal CFTR chez un patient, de préférence un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, en ayant besoin, ladite méthode comprenant l'administration à ce patient d’une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d’un de sels ou ses solvatés pharmaceutiquement acceptables. [0052] Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention, leurs sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés dans le cadre d'une polythérapie. Ainsi, sont inclus dans le cadre de la présente invention des modes de réalisation comprenant la co-administration de compositions ou de médicaments qui contiennent, en plus d'un composé de la présente invention, ou d’un sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en tant qu'ingrédient actif, un ou des agents thérapeutiques supplémentaires et/ou ingrédients actifs. De tels régimes thérapeutiques multiples, souvent appelés polythérapie, peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la mucoviscidose.
[0053] Ainsi, les méthodes de traitement et les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent utiliser les composés de l'invention ou leurs sels ou solvatés pharmaceutiques acceptables sous forme de monothérapie, mais ces méthodes et compositions peuvent également être utilisés sous forme de polythérapie dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou leurs sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables sont co-administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques supplémentaires comprennent, sans s'y limiter, l’Ivacaftor, le Lumacaftor et/ou le Tezacaftor, de préférence l’Ivacaftor. En particulier, les tels agents thérapeutiques supplémentaires sont choisis parmi l’Ivacaftor et le Lumacaftor.
[0054] L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de Formule I ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d'un composé de la présente invention, ou un sel ou un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en tant qu'ingrédient actif, un ou des agents thérapeutiques supplémentaires et/ou des ingrédients actifs. [0055] La composition pharmaceutique de la présente invention peut être choisie parmi les compositions pharmaceutiques pour administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Dans ces compositions, le principe actif de Formule I ci-dessus, ou son solvaté pharmaceutiquement acceptable, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement et/ou la prévention des maladies ou affections ci-dessus indiquées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Dans un mode de réalisation préféré, il s’agit d’une composition pharmaceutique pour administration orale. De telles formes d'administration appropriées qui peuvent se présenter sous forme solide, semi-solide ou liquide en fonction du mode d’administration, sont généralement connues de l’homme du métier, référence étant faite à la dernière édition de l’ouvrage « Remington’s Pharmaceutical Sciences ».
Définitions
[0056] Les définitions et explications ci-dessous concernent les termes et expressions telles qu’utilisés dans la présente demande, comprenant la description ainsi que les revendications.
[0057] Pour la description des composés de l’invention, les termes et expressions utilisées doivent, sauf indication contraire, être interprétés selon les définitions ci- après.
[0058] Le terme « halo » ou « halogéno », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne fluoro, chloro, bromo, ou iodo. Les groupements halo préférés sont chloro et fluoro, fluoro étant particulièrement préféré. [0059] Le terme « alkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure de formule CnhLn+i dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 1 .
[0060] Le terme « haloalkyl(e) » ou « halogénoalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogène sont remplacés par un groupement halo tel que défini ci-dessus. Les radicaux haloalkyle selon la présente invention peuvent être linéaires ou ramifiés, et comprennent, sans y être limités, des radicaux de formule CnF2n+i dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 1 , de préférence un nombre entier compris entre 1 et 10. Des radicaux haloalkyle préférés comprennent le trifluorométhyle, le difluorométhyle, le fluorométhyle, le pentafluoroéthyle, l’heptafluoro-n-propyle, le nonafluoro-n-butyle, le 1 ,1 ,1 -trifluoro-n-butyle, le 1 ,1 ,1 -trifluoro-n-pentyle et le 1 ,1 ,1 -trifluoro-n-hexyle, le trifluorométhyle et le difluorométhyle étant particulièrement préférés.
[0061] Le terme « alcoxy », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus lié à un atome d’oxygène. Des radicaux alcoxy préférés comprennent le méthoxy, l’éthoxy, le propyloxy et le butyloxy, le méthoxy étant particulièrement préféré.
[0062] Le terme « haloalcoxy » ou « halogénoalcoxy », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical haloalkyle tel que défini ci-dessus lié à un atome d’oxygène. Des radicaux haloalcoxy préférés comprennent le fluorométhoxy, le difluorométhoxy, le trifluorométhoxy, le chlorométhoxy, le dichlorométhoxy, le trichlorométhoxy, le fluoroéthoxy, le difluoroéthoxy, le trifluoroéthoxy, le chloroéthoxy, le dichloroéthoxy et le trichloroéthoxy, le difluorométhoxy étant particulièrement préféré.
[0063] Le terme « cycloalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure mono-, di- ou tri-cyclique saturé ayant 3 à 12 atomes de carbone, notamment 5 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement 6 à 10 atomes de carbone. Des radicaux cycloalkyl appropriés comprennent, sans y être limités, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, norbornyle, adamantyle, notamment adamant-1-yle et adamant-2-yle, 1-décalinyle. Des groupements cycloalkyle préférés comprennent cyclopropyle, cyclohexyle, et cycloheptyle. Un groupement cycloalkyle particulièrement préféré est le cyclohexyle.
[0064] Le terme « aryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (phényle) ou plusieurs cycles aromatiques condensés ensemble (par exemple naphtyle) contenant typiquement 5 à 12 atomes de préférence 6 à 10, dans lequel au moins un des cycles est aromatique. Un groupement aryle particulièrement préféré est le phényle.
[0065] Le terme « hétéroaryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne, sans y être limités, des cycles aromatiques ou systèmes cycliques contenant un à deux cycles condensés entre eux, contenant typiquement 5 à 12 atomes, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, et dans lequel un plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d’azote pouvant éventuellement être quaternisé. Des groupements hétéroaryle préférés mais non limitatifs sont le pyridinyle, le pyrrolyle, le furanyle, le thiophényle. Des groupements hétéroaryles particulièrement préférés sont le thiophényle et le pyridinyle.
[0066] Les composés de l'invention contenant un groupe fonctionnel basique peuvent être sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention contenant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques comprennent notamment leurs sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples de sels comprennent l’acétate, l’adipate, l’aspartate, le benzoate, bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l’édisylate, l’ésylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l’hexafluorophosphate, l’hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l’iodhydrate/iodure, l'iséthionate, le lactate, le malate, le maléate, le malonate, le mesylate, le méthylsulfate, le naphtylate, le 2-napsylate, le nicotinate, le nitrate, l'orotate, l'oxalate, le palmitate, le pamoate, le phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, le pyroglutamate, le saccharate, le stéarate, le succinate, le tannate, le tartrate, le tosylate, le trifluoroacétate et le xinofoate.
[0067] Des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formules I et de ses sous-formules peuvent par exemple être préparés comme suit:
(i) faire réagir le composé de formule I ou l'une quelconque de ses sous-formules avec l'acide désiré; ou
(ii) convertir un sel du composé de formule I ou l'une de ses sous-formules en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne échangeuse d'ions appropriée.
[0068] Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
[0069] Les composés de Formule I peuvent exister sous forme de solvatés, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules de solvant, tel que par exemple de l’éthanol ou de l’eau. Lorsque le solvant est de l’eau, on utilise le terme « hydrate ».
[0070] Toutes les références à des composés de Formule I désignent également les solvatés de ceux-ci.
[0071] Les composés de l’invention sont les composés de Formule I et leurs solvatés tels que défini ci-dessus, y compris tous leurs polymorphes et formes cristallines, leurs prodrogues et les composés ou solvatés portant un label isotopique.
[0072] Le terme « patient » désigne un animal à sang chaud, de préférence un humain, qui attend ou reçoit un traitement médical.
[0073] Le terme « humain » désigne des sujets des deux sexes et à tout stade de développement (c’est-à-dire néonatal, infantile, juvénile, adolescent et adulte). Dans un mode de réalisation, il s’agit d’un adolescent ou d’un adulte, de préférence d’un adulte.
[0074] Les termes « traiter » et « traitement » doivent être entendus dans leur signification générale et comprennent ainsi l’amélioration et l’abrogation d’un état pathologique.
[0075] Les termes « prévenir » et « prévention » désignent le fait d’éviter ou de retarder l’apparition d’une maladie ou affection et des symptômes liés, ainsi excluant un patient de développer une maladie ou affection ou réduisant le risque d’un patient de développer une maladie ou affection.
[0076] Le terme « dose thérapeutiquement efficace » ou « dose efficace » désigne la dose de principe actif (composé de Formule I) qui est suffisant pour atteindre le résultat thérapeutique ou prophylactique désiré chez le patient auquel il est administré.
[0077] Le terme « pharmaceutiquement acceptable » désigne qu’un composé ou un composant n’est pas nocif pour le patient et que dans le cadre d’une composition pharmaceutique il est compatible avec les autres composants.
[0078] La présente invention sera mieux comprise en référence aux exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de certains modes de réalisation de l’invention et ne limitent en aucun cas la portée de l’invention. Les figures servent à illustrer les résultats expérimentaux.
Brève description des dessins
Fig. 1
[0079] [Fig. 1] montre le screening in vitro de la restauration de l’activité du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l’invention en comparaison avec celle de l’Ivacaftor, du Lumacaftor et de l’Orkambi.
Fig. 2
[0080] [Fig. 2] montre le screening in vitro de la restauration de l’activité du canal CFTR des composés 1 à 6 selon l’invention. Fig. 3
[0081] [Fig. 3] montre le screening in vitro de la restauration de l’activité du canal CFTR des composés 7 à 11 et 13 selon l’invention.
Fig. 4 [0082] [Fig. 4] montre l’évaluation in vitro de la restauration de l’activité du canal
CFTR des composés selon l’invention.
Fig. 5
[0083] [Fig. 5] montre l’évaluation in vitro de la restauration de l’activité du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l’invention en association avec l’Ivacaftor et le Lumacaftor en comparaison avec l’Orkambi.
Exemples
SYNTHÈSE CHIMIQUE
[0084] Toutes les températures sont exprimées en °C et toutes les réactions ont été effectuées à température ambiante (TA), sauf indication contraire. [0085] Le suivi des réactions a été réalisé par chromatographie sur couche mince
(CCM) réalisée sur des feuilles d’aluminium prêtes à l’emploi et recouvertes d’un gel de silice et d’un indicateur de fluorescence UV254 (Kieselgel® 60 F254 Merck de 0,2 mm d’épaisseur). La visualisation de tâches est obtenue par la lumière UV (254 ou 366 nm). Les révélateurs utilisés sont de l’iode ; pour les amines ou une solution de ninhydrine (0,3 g de ninhydrine et 3 mL d’acide acétique dans 100 mL de butan-1 -ol ou 0,2 g de ninhydrine dans 100 mL d’éthanol).
[0086] Les chromatographies préparatives sur colonne ont été réalisées par la technique chromatographique sur gel de silice. Les chromatographies sur colonne de silice dites normale sont réalisées avec un gel de silice 60 ACC Chromagel S.D.S.® de granulométrie 70 à 200 pm. Les chromatographies sur colonne de silice «flash» sont réalisées avec un gel de silice de granulométrie de 40 à 63 pm de la marque Kieselgel 60 Merck®. [0087] Les analyses RMN ont été réalisées sur un spectromètre BRUKER 199 DPX 300 à aimant supraconducteur de 7,05 T (1 H résonne à 300 MHz et 13C à 75 MHz. Les spectres sont enregistrés en solution soit dans le chloroforme deutéré (CDCI3), avec le tétraméthylsilane (TMS) comme référence interne, soit dans le méthanol deutéré (CD3OD) ou encore dans le diméthylsulfoxyde deutéré (DMSO-d6). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm, suivis pour les spectres de proton de la multiplicité, où s, d, t, q, dd, td et m désignent respectivement les singlets, doublets, triplets, quadruplets, doublets de doublets, triplets de doublets et multiplets (ou massifs peu résolus). Les multiplicités sont suivies le cas échéant de la valeur des constantes de couplages notées J et exprimées en Hertz (Hz).
[0088] Les spectres de masse basse (SM) et haute résolution (H REIMS) en impact électronique (IE) à -70eV sont enregistrés sur un appareil WATERS MICROMASS GCT CA 170. Les spectres de masse par ionisation électrospray (ESI), en mode positif (ESI+) ou en mode négatif (ESI-) sont enregistrés sur un appareil MSQ de marque THERMOFINNIGAN couplé à un détecteur quadripolaire.
[0089] Les solvants, les réactifs et les matières de départ ont été achetés auprès de fournisseurs de produits chimiques bien connus tels que Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem et Polymer et, sauf indication contraire, ont été utilisés sans purifications additionnelles.
[0090] Les abréviations suivantes ont été utilisées :
AcOH : acide acétique,
AE : acétate d’éthyle,
CCM : chromatographie sur couche mince,
Eq. ou equiv. : équivalent,
EP : éther de pétrole,
EtOH : éthanol,
MeOH : méthanol,
MS : spectrométrie de masse,
RMN : résonnance magnétique nucléaire,
TA : température ambiante, TBAB : bromure de tétrabutylammonium, TFA : acide trifluoroacétique,
THF : tetrahydrofurane.
[0091] [Schéma 1]
Réactifs et conditions (i) THF, 0-25 °C, 10 h ; (ii) TFA, eau, reflux ; (iii) AcOH, reflux ou EtOH, TA ; (iv) CuCI2, CHsCN, reflux, 4 h ; (v) K2CO3, TBAB, CHsCN, reflux, 4h.
[0092] L’approche générale part d’un composé de type dithiocétal de cétène fluoré de formule [a] avec RF correspondant à CF3.
[0093] Le composé [a] est mis à réagir avec un énolate de potassium, dans le tétrahydrofurane (THF) en tant que solvant, à une température comprise entre 0 et 25°C pendant une durée de l’ordre de 10 h. On obtient ainsi l’intermédiaire [b] représenté sur la figure et correspondant à un composé de type dithiocétal perfluoré.
[0094] Cet intermédiaire de formule [b] est ensuite soumis à une réaction d’hydrolyse acide en présence d’acide trifluoroacétique (TFA) et d’eau dans un chauffage à reflux. Cette réaction d’hydrolyse acide permet l’obtention d’un second intermédiaire de type thioester de formule [c].
[0095] Le composé intermédiaire [c] peut alors être soumis à une réaction de condensation avec de l’hydrazine (NH2NH2). La réaction est effectuée en présence d’acide acétique glacial, dans un dispositif de chauffage à reflux, pendant une durée de l’ordre de 4 à 5h. Après refroidissement, le solvant est avantageusement évaporé sous vide. Le composé [d] selon l’invention est alors purifié par colonne chromatographique. Selon un mode de réalisation préférentiel, la purification dudit composé [d] est effectuée par chromatographie sur gel de silice, avantageusement en présence d’un mélange d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle.
[0096] Le composé [d] est mélangé, sous atmosphère d’argon dans l’acétonitrile, avec du chlorure cuivrique. Ce mélange est porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d’obtenir les composés [e].
[0097] Le composé [e] est mélangé, sous atmosphère d’argon dans l’acétonitrile, avec du carbonate de potassium (K2CO3) et du bromure de tétrabutylammonium (TBAB). Après 2h les halogénures de benzyles sont additionnés au milieu réactionnel. Ce mélange est porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d’obtenir les composés selon l’invention.
[0098] De façon complémentaire certains composés selon l’invention peuvent être obtenus après addition directe de benzylhydrazine fonctionnalisée sur l’intermédiaire [c]. Les produits intermédiaires [f] obtenus étant alors oxydés en présence de chlorure cuivrique dans l’acétonitrile. Le mélange est porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d’obtenir les composés selon l’invention. [0099] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b]
- On mélange, de préférence sous atmosphère d’argon à 0°C, une solution d’hydrure de potassium et une solution de l’acétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF), ceci constitue le mélange 1 ;
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d’agitation, de préférence 15 min, une solution de dithiocétal de perfluorocétène de formule [a], ceci constitue le mélange 2(i) ;
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h ;
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l’eau ;
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l’éther ;
- On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium ;
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite ;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d’huile, les composés [b].
[0100] 1 -(3,4-diméthoxyphényl)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én- 1-one [b1]
Le composé [b1] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1- diyl)bis(éthylsulfane) [a] (500 mg, 2,13 mmol, 1 éq), de la 1-(3,4- diméthoxyphényl)éthanone (471 mg, 2,56 mmol, 1 ,2 éq) et de l’hydrure de potassium (683 mg, 4,26 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’un liquide jaune. Rendement : 70% (587 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.22 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 3.93 (s, 3H, OCHs), 3.97 (s, 3H, OCHs), 4.40 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.56 (d, 4JH,H= 1.8 Hz, 1 H, CHAI-), 7.63 (dd, 3JH,H= 8.4, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-). [0101 ] 1 -(4-difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4,4-bis(éthylthio)-3- (trifluorométhyl)but-3-én-1 -one [b2]
Le composé [b2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1- diyl)bis(éthylsulfane) [a] (187 mg, 0,8 mmol, 1 éq), de la 1-(4-(difluorométhoxy)-3- méthoxyphényl)éthanone (208 mg, 0,96 mmol, 1 ,2 éq) et de l’hydrure de potassium (257 mg, 1 ,6 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 98/2) sous la forme de cristaux incolores. Rendement : 85% (291 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.26 (t, 3JH,H 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 3.94 (s, 3H, OCHs), 4.41 (s, 2H, CH2), 6.65 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1 H, OCHF2), 7.25 (d, 3JH,H= 7.2 Hz, 1 H, CHAI-), 7.58 (dd, 3JH,H= 8.4, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.64 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0102] 1 -cyclohexyl-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1 -one [b3]
Le composé [b3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1- diyl)bis(éthylsulfane) [a] (700 mg, 3,0 mmol, 1 éq), de la 1-cyclohexyléthanone (519 mί, 3,6 mmol, 1 ,2 éq) et de l’hydrure de potassium (962 mg, 6,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 99.5/0.5) sous la forme d’un liquide jaune pâle. Rendement : 74% (760 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.21 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.29 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34-1.46 (m, 6H, 3 x CHscydohexyi), 1.65-1.92 (m, 4H, 2 x CH2cydohexyl), 2.38-2.48 (m, 1 H, CHcydohexyl), 2.83 (q, 3JH,H = 7.5 Hz, 4H, 2 X CH3CH2S), 3.87 (s, 2H, CH2).
[0103] 4,4-bis(éthylthio)-1-(pyridin-2-yl)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b4]
Le composé [b4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1- diyl)bis(éthylsulfane) [a] (469 mg, 2,0 mmol, 1 éq), de la 1-(pyridin-2-yl)éthanone (291 mg, 2,4 mmol, 1 ,2 éq) et de l’hydrure de potassium (642 mg, 4,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d’un liquide jaune. Rendement : 70% (561 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.21 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.80-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.48-7.53 (m, 1 H, CHAr), 7.85 (dt, 3 J H, H = 8.1 , 4JH,H = 1.8 Hz, 1 H, CHAI-), 8.06 (d, 3JH,H = 7.8 Hz, 1 H, CHAr), 8.71 (d, 4JH,H= 4.5 Hz, 1 H, CHAI-).
[0104] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse
[c]
- On mélange ledit composé [b] avec de l’eau et de l’acide trifluoroacétique (TFA), ceci constitue le mélange 3(ii) ;
- Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l’ordre de 10h ;
- Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHC03 ;
- On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène ;
- On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3 ;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d’huile, les composés [c].
[0105] 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S- éthyle [cl ]
Le composé [cl ] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4,4- bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b1] (594 mg, 1 ,5 mmol, 1 éq), de TFA (1 ,04 mL, 13,6 mmol, 9 éq) et d’eau (0,082 mL, 4,53 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 89% (470 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.28 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.85-3.10 (m, 2H, CH3CH2S), 3.31 (dd, 2JH,H= 15.0, 3JH,H= 3.0 Hz, 1 H, CHAHBCO), 3.85 (dd, 2JH,H = 15.0, 3JH,H= 12.0 Hz, 1 H, CHAHBCO), 3.91 (s, 3H, OCHs), 3.96 (s, 3H, OCHs), 4.0- 4.2 (m, 1 H, CHCFs), 6.90 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1 H, CHAI-), 7.51 (d, 4JH,H= 3.0 Hz, 1H, CHAr), 7.61 (dd, 3JH,H= 8.3, 4JH,H= 3.0 Hz, 1 H, CHAr). [0106] 4-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-oxo-2- (trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2]
Le composé [c2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1 -(4-difluorométhoxy)-3- méthoxyphényl)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1 -one [b2] (290 mg, 0,67 mmol, 1 éq), de TFA (0,467 mL, 6,06 mmol, 9 éq) et d’eau (0,036 mL, 2,01 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d’un liquide orange. Rendement : 78% (200 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.29 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.87-3.07 (m, 2H, CH3CH2S), 3.32 (dd, 2JH,H= 18.0 Hz, 3JH,H= 3.0 Hz, 1 H, CHAHBCO), 3.88 (dd, 2JH,H = 18.0 Hz, 3JH,H= 10.2 Hz, 1 H, CHAHBCO), 3.94 (s, 3H, OCHs), 4.02-4.15 (m, 1 H, CHCFs), 6.65 (t, 2JH,H = 74.3 Hz, 1 H, CHCF2), 7.24 (d, 3JH,H = 7.8 Hz, 1 H, CHAI-), 7.56-7.59 (m, 2H, 2 x CHAI-).
[0107] 4-cyclohexyl-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c3]
Le composé [c3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1 -cyclohexyl-4,4-bis(ethylthio)-3- (trifluoromethyl)but-3-en-1 -one [b3] (750 mg, 2,20 mmol, 1 éq), de TFA (1 ,527 mL, 19,8 mmol, 9 éq) et d’eau (0,119 mL, 6,60 mmol, 3 éq) sous la forme d’un liquide brun. Rendement : 95% (618 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.27 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3 CH2S), 1.23-1.42 (m, 4H, 2 x CH2cydohexyl), 1.66-1.94 (m, 6H, 3 X CH2cyclohexyl), 2.33-2.42 (m, 1 H, CHcyclohexyl), 2.82 (dd, 2JH,H = 18.3 Hz, 3JH,H = 3.3 Hz, 1 H, CHAHBCO), 2.95 (dq, 2JH,H = 7.5 Hz, 3 J H, H = 3.3 Hz, 2H, CH3CH2S), 3.32 (dd, 2JH,H = 18.3 Hz, 3JH,H = 10.2 Hz, 1 H, CHAHBCO), 3.83-3.96 (m, 1 H, CHCFs).
[0108] 4-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c4]
Le composé [c4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 4,4-bis(ethylthio)-1 -(pyridin-2-yl)-3- (trifluoromethyl)but-3-en-1 -one [b4] (550 mg, 1 ,64 mmol, 1 éq), de TFA (1 ,137 mL, 14,80 mmol, 9 éq) et d’eau (0,088 mL, 4,92 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 26% (120 mg).
1H NMR (CDCIs): d 1.28 (t, 3 H,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.91-3.04 (m, 2H, CH3CH2S), 3.69 (dd, 2JH,H= 18.6 Hz, 3JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAHBCO), 4.02-4.20 (m, 2H, CHAHBCO, CHCF3), 7.52 (ddd, 3JH,H= 7.5 Hz, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.86 (dt, 3 J H, H = 7.8 Hz, 4JH,H = 1.8 Hz, 1 H, CHAI-), 8.03 (td, 3JH,H = 8.1 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAr), 8.71 (d, 3JH,H= 4.5 Hz, 1 H, CHAI-).
[0109] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d]
- On mélange ledit composé [c] avec de l’acide acétique glacial et de l’hydrazine monohydrate ; ceci constitue le mélange 4(iii) ;
- Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l’ordre de 1 h ;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits [d] purs ou sous forme de mélange ;
- Au besoin, on réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement les composés [d].
[0110] 6-(3’,4’-Diméthoxyphényl)-4-trifluorométhyl-4,5-dihydropyridazin- 3(2H)-one [d1]
Le composé [d1] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d] à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2- trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl ] (500 mg, 1 ,4 mmol, 1 éq) et de l’hydrazine (35 % dans l’eau) (1,616 mL, 17,8 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2Cl2/MeOH : 99/1) sous la forme d’un solide blanc. Rendement: 76% (320 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.09-3.43 (m, 3H, CH2CHCF3), 3.93 (brs, 6H, 2 x OCHs), 6.88 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1 H, CHAI-), 7.18 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1 H, CHAI-), 7.40 (brs, 1H, CHAI-), 8.91 (brs, 1 H, NH).
[0111] 4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2 7)-one [d2]
Le composé [d2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d] à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3- méthoxyphényl)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2] (100 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de l’hydrazine (35 % dans l’eau) (0,282 mL, 3,13 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 100% (086 mg).
RMN 1H (CDsOD): d 3.17 (dd, 2JH,H= 17.7 Hz, 3JH,H = 9.9 Hz, 1 H, CHAHBCHCFS), 3.37 (dd, 2JH,H = 17.4 Hz, 3JH,H = 7.5 Hz, 1H, CHAHBCHCFS), 3.61-3.76 (m, 1 H, CHCFs), 6.90 (t, 2JH,F= 73.8 Hz, 1 H, OCHF2), 7.18 (d, 3JH,H= 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.84 (d, 3JH,H= 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAI-).
[0112] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e]
- On mélange, sous atmosphère d’argon, le composé [d] dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange 5(iv) ;
- Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant la durée de l’ordre de 4h ;
- Après refroidissement, on évapore et purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir les produits [e] sous forme d’un solide.
[0113] 6-(3’,4’-Diméthoxyphényl)-4-trifluorométhyl-pyridazin-3(2H)-one [e1 ]
Le composé [e1] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e] à partir de la 6-(3’,4’-diméthoxyphényl)-4- trifluorométhyl-4,5-dihydropyridazin-3(2/-/)-one [d1] (300 mg, 1 ,0 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(ll) (269 mg, 2,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2Cl2/MeOH : 98/2) sous la forme d’un solide jaune intense. Rendement : 85% (256 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.95 (s, 3H, OCHs), 3.98 (s, 3H, OCHs), 6.95 (d, 3JH,H= 8.3 Hz,
1 H, CHAr), 7.29 (d, 3JH,H = 8.3 Hz, 1 H, CHAI-), 7.46 (brs, 1 H, CHAI-), 8.06 (m, 1 H, CHpyr), 11.9 (brs, 1 H, NH).
[0114] 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl) pyridazin- 3(2H)-one [e2]
Le composé [e2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e] à partir de la 6-(4-(difluorométhoxy)phényl)-4- (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2/-/)-one [d2] (16 mg, 0,05 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(ll) (13 mg, 0,10 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme de cristaux beiges. Rendement : 81% (13 mg).
RMN 1H (CDsOD): d 3.96 (s, 3H, OCHs), 6.80 (t, 2JH,F = 75.0 Hz, 1 H, OCHF2), 7.25 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.49 (dd, 2JH,H = 8.4 Hz, 3JH,H = 1.8 Hz, 1 H, CHAI-), 7.65 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 8.36 (d, 5JH,H = 1.2 Hz, 1 H, CHpyr).
[0115] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f]
- On mélange ledit composé [c] avec de l’acide acétique glacial et de la « benzylhydrazine » fonctionnalisée; ceci constitue le mélange 4(iii) ;
- Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l’ordre de 1 h ;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits [f] purs.
[0116] 2-benzyl-6-(3,4-dimethoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2 7)-one [fl ]
Le composé [fl ] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2- trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (718 mg, 3,68 mmol, 12,5 éq) et obtenu par purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN 1H (CDCb): d 3.05-3.23 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1 H, CHCFs), 3.91 (s, 6H, 2 x OCHs), 5.01 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.18 (dd, 3JH,H = 8.4 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAI-).
[0117] 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2 7)-one [f2]
Le composé [f2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2- trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthylbenzylhydrazine dihydrochlorée (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 32% (40 mg).
RMN 1H (CDCI3): d 2.33 (s, 3H, CHs), 3.05-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1 H, CHCFs), 3.92 (s, 3H, OCHs), 3.93 (s, 3H, OCHs), 4.97 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.04 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.87 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.13 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.18 (dd, 3JH,H = 8.4 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.38 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0118] 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-one [f3]
Le composé [f3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2- trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (789 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide jaune. Rendement : 51 % (62 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.04-3.22 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.24-3.39 (m, 1 H, CHCFs), 3.79 (s, 3H, OCHs), 3.92 (s, 3H, OCHs), 3.93 (s, 3H, OCHs), 4.94 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.02 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.83-6.88 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.18 (dd, 3 J H, H = 8.4 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.33-7.39 (m, 3H, 3 x CHAr).
[0119] 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4- (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one [f4]
Le composé [f4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3- méthoxyphényl)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2] (100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 62% (0,074 g).
RMN 1H (CDCIs): d 3.07-3.41 (m, 3H, CH2CHCF3), 3.79 (s, 3H, OCHs), 3.93 (s, 3H, OCHs), 4.95 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1 H, CHF ), 6.86 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAI-), 7.35 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.42 (s, 1 H, CHAr).
[0120] 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)- one [f5]
Le composé [f5] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-cyclohexyl-4-oxo-2- (trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c3] (150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (1257 mg, 6.25 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile beige. Rendement : 83% (141 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyciohexyi), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1 H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1 H, CHAHBCHCFS), 2.68 (S, 1 H, CHAHBCHCFS), 3.13-3.27 (m, 1 H, CHCF3), 4.88 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 4.95 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1 H, NCHAHS), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHPh).
[0121 ] 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-one [f6]
Le composé [f6] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2- trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la cyclohexylméthylhydrazine hydrochlorée (597 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 25% (29 mg).
1H NMR (CDCIs): d 0.85-0.95 (m, 2H, CHcyclohexyl), 1.14-1.24 (m, 2H, CHcydohexyi),
1 .46-1 .88 (m, 7H, CHcyclohexyl, 3 X CH2cyclohexyl), 3.07-3.23 (m, 2H, CH2), 3.25-3.40 (m, 1 H, CH- CFs), 3.67 (dd, 2JH,H = 13.2 Hz, 3JH,H = 6.9 Hz, 1 H, NCH ), 3.80 (dd, 2JH,H= 13.2 Hz, 3JH,H= 7.2 Hz, 1 H, NCH ), 3.93 (s, 3H, OCHs), 3.95 (s, 3H, OCHs), 6.90 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.22 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAI-), 7.40 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0122] 2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin- 3(2H)-one [f7]
Le composé [f7] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2- (trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (74 mg, 0,38 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’une laque orange. Rendement : 100% (83 mg).
1H NMR (CDsOD): d 3.41 (dd, 2 H,H = 18.0 Hz, 3JH,H = 9.6 Hz, 1 H, CHAHBCH-CFS), 3.64 (dd, 2 H,H = 18.0 Hz, 3JH,H = 7.8 Hz, 1 H, CHAHSCH-CFS), 3.72-3.87 (m, 1 H, CH2CH-CF3), 5.04 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.11 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 7.24-7.49 (m, 6H, 6 x CHAI-), 7.92 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAr), 8.11 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1 H, CHAI-), 8.63 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0123] Exemple 1 : 2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyri- dazin-3(2 7)-one
Le précurseur [fl ] correspondant (20 mg, 0,05 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (35 mg, 0,25 mmol, 5 éq, en trois ajouts), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 1 sous forme d’un solide jaune. Rendement : 70% (10 mg).
RMN 1 H (CDCI3) : d 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H = 8.1 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, CHAr), 7.31 -7.39 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.52 (dd, 3JH,H = 7.8 Hz, 4JH,H = 1 .8 Hz, 1 H, CHAr), 7.52 (m, 1 H, CHAr), 7.93 (s, 1 H, CHpyr).
[0124] Exemple 2 : 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluoro- méthyl)pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [f2] correspondant (25 mg, 0,062 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (34 mg, 0,24 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé 2 sous forme d’un solide jaune. Rendement : 64% (20 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 2.33 (s, 3H, CHs), 3.94 (s, 3H, OCHs), 3.96 (s, 3H, OCHs), 5.39 (s, 2H, NCH ), 6.93 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.16 (d, 3JH,H= 8.1 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.35 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.42 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, CHAr), 7.92 (d, 1 H, 4JH,H= 1.2 Hz, CHpyr).
[0125] Exemple 3 : 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluoro- méthyl)pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [f3] correspondant (30 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (38 mg, 0,28 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 3 sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 24% (7 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.79 (s, 3H, OCHs), 3.94 (s, 3H, OCHs), 3.97 (s, 3H, OCHs), 5.37 (s, 1 H, NCH2), 6.87 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 6.94 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.35 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.48 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1 H, CHpyr).
[0126] Exemple 4 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-methoxyphényl)-2-(4-méthoxy- benzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [f4] correspondant (38 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (19 mg, 0,14 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 4 sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 91% (30 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.78 (s, 3H, OCHs), 3.97 (s, 3H, OCHs), 5.38 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1 H, OCHF ), 6.87 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 1.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.26-7.27 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.40 (d, 4JH,H = 1.5 Hz, 1 H, CHAr), 7.47 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1 H, CHpyr). [0127] Exemple 5 : 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)- one
Le précurseur [f5] correspondant (88 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (70 mg, 0,52 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) pour obtenir le composé 5 sous la forme d’une huile incolore. Rendement : 53% (50 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.18-1.35 (m, 5H, 5 x CHcyciohexyi), 1.65-1.84 (m, 5H, 5 x CHcyciohexyi), 2.46-2.54 (m, 1 H, CHcyciohexyi), 5.23 (s, 2H, NCH2), 7.18-7.29 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.34 (d, 5JH,H= 0.9 Hz, 1 H, CHpyr), 7.38-7.41 (m, 2H, 2 x CHAI-).
[0128] Exemple 6 : 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluoro- méthyl)pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [f6] correspondant (15 mg, 0,038 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (20 mg, 0,150 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 6 sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 61% (90 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 1.04-1.33 (m, 6H, 3 x CH2cydohexyi), 1.70-1.74 (m, 4H, 2 x CH2cydohexyl), 1.98-2.10 (m, 1 H, CHcydohexyl), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.14 (d, 2JH,H = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.95 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.29 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.36 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.94 (s,
1 H, CHpyr).
[0129] Exemple 7 : 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-
(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one
La pyridazinone N2-H [e1] (50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CC>3 (59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (25 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 °C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 7 sous la forme de cristaux jaunes. Rendement : 70% (47 mg). RMN 1H (CDCIs): d 3.94 (s, 3H, OCHs), 3.97 (s, 3H, OCHs), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.23-7.25 (m, 1 H, CHAI-), 7.29 (dd, 3JH,H= 5.1 Hz, 4 J H, H = 2.7 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.34 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.44 (dd, 3JH,H = 2.7 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAI-), 7.93 (s, 1 H, CHpyr).
[0130] Exemple 8 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(thiophén-3- ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one
La pyridazinone N2-H [e2] (50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (23 mg, 0,17 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 °C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 8 sous la forme de cristaux beiges. Rendement : 78% (50 mg). RMN 1H (CDCIs): d 4.00 (s, 3H, OCHs), 5.48 (s, 2H, NCH2), 6.64 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1 H, OCHF2), 7.23 (dd, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1 H, CHAI-), 7.27 (d, 3JH,H= 2.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.30 (dd, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 3.3 Hz, 1 H, CHAI-), 7.40 (d, 3JH,H 1.8 Hz, 1 H, CHAr), 7.44 (dd, 3JH,H= 3.0 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAr), 7.92 (s, 1 H, CHpyr).
[0131] Exemple 9 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(1-phényl- éthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2A7)-one
La pyridazinone N2-H [e2] (100 mg, 0,30 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3, du Bu4NBr, et le 1-chloro-1-phényléthane (90 pL, 0,66 mmol, 2,1 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 °C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par trituration dans l’éther diéthylique pour obtenir le composé 9 sous la forme d’un solide beige. Rendement : 50% (64 mg).
RMN 1H (DMSO-06): d 1.77 d, 3JH,H 6.9 Hz, 3H, CHs), 3.90 (s, 3H, OCHs), 6.27 (q, 3 J H, H = 6.9 Hz, 1 H, NCHCHs), 7.15 (t, 2JH,F = 74.4 Hz, 1 H, OCHF2), 7.25-7.62 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.57 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.62 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 8.48 (s, 1 H, CHpyr).
[0132] Exemple 10: 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-
(trifluorométhyl)pyridazin-3(2A7)-one
La pyridazinone N2-H [e1] (50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1 ,2-diphényléthane (42 mg, 0,18 mmol, 1 ,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé 10 sous la forme d’une laque jaune vif. Rendement : 65% (55 mg).
RMN 1H (CDCIs) d 2.90 (s, 4H, 2 x CH2), 3.94 (s, 3H, OCHs), 3.96 (s, 3H, OCHs), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAI-), 7.16-7.21 (m, 5H, 5 x CHAI-), 7.24-7.29 (m, 5H, 5 x CHAI-), 7.35 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-), 7.45 (d, 3JH,H= 6.0 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.93 (s, 1 H, CHpyr).
[0133] Exemple 11 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-phénéthyl- benzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2A7)-one
La pyridazinone N2-H [e2] (50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1 ,2-diphényléthane (38 mg, 0,16 mmol, 1 ,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 11 sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 86% (69 mg).
RMN 1H (CDCIs) d 2.89 (s, 4H, 2 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCHs), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1 H, OCHF ), 7.15-7.30 (m, 9H, 9 x CHAI-), 7.41-7.45 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.92 (d, 5JH,H = 0.9 Hz, 1 H, CHpyr).
[0134] Exemple 12 : 2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(27)-one
Le précurseur [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine; ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 12 sous la forme d’un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN 1H (CDCIs): 53.05-3.23 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1 H, CHCFs), 3.91 (s, 6H, 2 x OCHs), 5.01 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H = 8.4 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAr).
[0135] Exemple 13 : 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluoro- méthyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [cl ] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 13 sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 100% (40 mg). RMN 1H (CDCb): d 2.33 (s, 3H, CHs), 3.05-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1 H, CHCFs), 3.92 (s, 3H, OCHs), 3.93 (s, 3H, OCHs), 4.97 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.04 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.87 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHAI-), 7.13 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.18 (dd, 3JH,H = 8.4 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, CHAr), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.38 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0136] Exemple 14 : 2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)pyrida zin- 3(2H)-one (14)
Le précurseur [f7] correspondant (30 mg, 0,90 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (242 mg, 1 ,80 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 14 sous forme de laque transparente. Rendement : 20% (5 mg).
RMN 1H (CDCIs) : d 5.46 (s, 2H, NCH2), 7.32-7.39 (m, 4H, 4 x CHAI-), 7.52-7.54 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.83 (t, 3JH,H= 7.8 Hz, 1 H, CHAr), 8.13 (bs, 1 H, CHAr), 8.65 (bs, 1 H, CHAr), 8.72 (s, 1 H, CHAr).
[0137] Exemple 15 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4- méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2A7)-one
Le précurseur [c2] (100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthoxybenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 15 sous la forme d’un solide beige. Rendement : 62% (70 mg).
RMN 1H (CDCIs): d 3.07-3.41 (m, 3H, CHCH2CF3), 3.79 (s, 3H, OCHs), 3.93 (s, 3H, OCHs), 4.95 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1 H, CHF2), 6.86 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.35 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1 H, CHAr). [0138] Exemple 16 : 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydro- pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [c3] (150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine, ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 16 sous la forme d’une huile beige. Rendement : 43% (50 mg).
RMN 1H (CDCIs): <5 1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyciohexyi), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1 H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1 H, CHAHBCHCFS), 2.68 (S, 1 H, CHAHBCHCFS), 3.13-3.27 (m, 1 H, CHCF3), 4.88 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 4.95 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHPh).
[0139] Exemple 17 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4- méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2A7)-one
Le précurseur [c2] (77 mg, 0,20 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (340 mg, 2,50 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 17 sous la forme d’un solide beige. Rendement : 65% (57 mg). RMN 1H (CDCIs): d 2.33(s, 3H, CHs), 3.07-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.28-3.39 (m, 1 H, CHCFs), 3.92 (s, 3H, OCHs), 4.97 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.05 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1 H, CHF2), 7.12-7.18 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.29 (d, 3JH,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.42 (s, 1 H, CHAI-).
[0140] Exemple 18 : 6-(3,4-(diméthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-
(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one
La pyridazinone N2-H [e1] (50 mg, 0,16 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3 (57 mg, 0,42 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,007 mmol, 0,05 éq), et le 1-chloro-1-phényléthane (25 pL, 0,18 mmol, 1 ,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 °C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 18 sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 57% (38 mg). RMN 1H (CDCIs): d 1.86 (d, 3JH,H = 7.2 Hz, 3H, CHs), 3.94 (s, 3H, OCHs), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.46 (q, 3JH,H = 7.2 Hz, 1 H, NCHCH3), 6.94 (d, 3 JH,H = 8.4 Hz, 1 H, CHA,-), 7.26-7.38 (m, 5H, 5 x CHAI-), 7.51-7.55 (m, 2H, 2 x CHAI-), 7.90 (d, 4JH,H= 0.9 Hz, 1 H, CHA,-).
[0141] Exemple 19 : 2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydro pyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine (74 mg, 0.38 mmol, 1 ,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 19 sous la forme d’une laque orangée. Rendement : 80% (66 mg).
RMN 1H (CDsOD): d 3.41 (dd, 2JH,H = 18.0 Hz, 3JH,H= 9.6 Hz, 1 H, CHAHBCHCFS), 3.64 (dd, 2 H,H = 18.0 Hz, 3JH,H = 7.8 Hz, 1H, CHAHBCHCFS), 3.72-3.87 (m, 1 H, CH2CH-CF3), 5.04 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.11 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1 H, NCHAHB), 7.24-7.49 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.92 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAr), 8.11 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1 H, CHAr), 8.63 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1 H, CHAr).
[0142] Exemple 20 : 2-(4-méthylbenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [c4] (44 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (31 mg, 0.25 mmol, 1 ,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 20 sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 71% (37 mg). RMN 1H (CDCIs): d 2.33 (s, 3H, CHs), 3.33-3.41 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.56-3.68 (m, 1 H, CH-CFs), 5.07 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.05 (d, 2JH,H = 14.3 Hz,
1 H, NCHAHB), 7.14 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.28-7.31 (m, 1H, CHAI-), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.73 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1 H, CHAI-), 8.06 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1 H, CHAr), 8.59 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0143] Exemple 21 : 2-(4-méthoxybenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthoxybenzylhydrazine (57 mg, 0,38 mmol, 1 ,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 21 sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 36% (33 mg). RMN 1H (CDCIs): d 3.26-3.40 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.55-3.68 (m, 1 H, CH-CFs), 3.79 (s, 3H, OCHs), 4.96 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H= 8.6 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.29-7.33 (m, 1H, CHAI-), 7.36 (d, 3JH,H= 8.6 Hz, 2H, 2 x CHAI-), 7.74 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1 H, CHAI-), 8.07 (d, 3JH,H= 8.1 Hz, 1 H, CHAI-), 8.59 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1 H, CHAI-).
[0144] Exemple 22 : 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthyl benzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one
Le précurseur [c2] (58 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine (377 mg, 1 ,875 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1 h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 22 sous la forme d’un solide beige. Rendement : 70% (45 mg). RMN 1H (CDCIs): d 3.09-3.26 (m, 2H, CH2CH-CF3), 3.31-3.45 (m, 2H, CH2CH- CFs), 3.91 (s, 3H, OCHs), 5.02 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1 H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H = 14.4 Hz, 1 H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1 H, CHF2), 7.18 (s, 2H, 2 x CHAI-), 7.38-7.41 (m, 6H, 6 x CHAI-).
ÉVALUATION BIOLOGIQUE [0145] Pour évaluer l’action des composés selon l’invention sur la restauration de l’activité CFTR, lesdits composés ont été testés in vitro en utilisant un kit Premo Halid Sensor (Invitrogen) adapté.
[0146] Le principe repose sur la mesure de fluorescence (à 515-530 nm) émise par une sonde en présence ou en absence des composés de type N- benzylpyridazinones permettant de moduler l’activité de la protéine CFTR et donc de restaurer l’activité chlorure du canal.
[0147] Le transport d’ions chlorures CFTR-dépendant est ainsi évalué dans un premier temps dans des ostéoblastes à l’aide d’une sonde fluorescente (halide- sensitive yellow fluorescent protein (YFP)-H148Q/I152 L protein (Life Technologies, Saint Aubin, France)) (Figure 1).
[0148] 48h après transfection de la sonde dans la cellule, l’activité du canal CFTR est stimulée à l’aide d’une solution composée de forskoline, de 3-/sobutyl-1- méthylxanthine et d’apigenine (chaque composant à une concentration de 10 mM). Une solution iodée (140 mM) est alors ajoutée et la fluorescence est enregistrée à l’aide d’un lecteur de plaque (400 ms/point ; Ft) sur une période de 60s (ligne de base ; F0). La diminution du rapport Ft/FO représente la restauration de l’activité chlorure du canal CFTR.
[0149] Un inhibiteur spécifique du canal CFTR (CFTRinh-172 (10 mM)) est utilisé pour vérifier le signal émis par les ostéoblastes non traités. En présence de cet inhibiteur (contrôle) aucune décroissance de la fluorescence n’est observée.
[0150] Pour les analyses quantitatives les pentes des signaux obtenus sont traitées dans des régressions non-linéaires et corrélées au niveau de la conductance des ions chlorures.
[0151] Les résultats obtenus pour les composés 1 et 4 selon l’invention sont présentés dans la figure 1.
[0152] Les mesures indiquent une restauration de l’activité du canal CFTR (150% en moyenne) des composés 1 et 4 selon l’invention par rapport à des substances de références (Ivacaftor, Lumacaftor, Orkambi). La figure 1 montre que les composés 1 et 4 permettent d’obtenir une meilleure restauration de l’activité du canal CFTR que celles obtenues avec l’Ivacaftor et le Lumacaftor, et que le composé 1 permet d’obtenir une restauration de l’activité du canal CFTR similaire à celle obtenue avec l’Orkambi.
[0153] Les composés 1 à 11 et 13 selon l’invention ont été évalués dans un modèle de cellules épithéliales pulmonaires. Les figures 2 et 3 présentent les résultats obtenus pour 12 d’entre eux dont l’efficacité est lisible après 60 secondes d’enregistrement comparativement à la condition basale (DMSO). Ces résultats montrent une restauration de l’activité du canal CFTR de 102 à 132% en moyenne.
[0154] La figure 4 présente l’analyse à 2 secondes de l’activité du canal CFTR et conforte l’effet des composés 1 à 8 et 10 à 18 selon l’invention selon l’invention comparativement à la condition basale. Ces résultats montrent une restauration de l’activité du canal CFTR de 102% à 152% en moyenne.
[0155] La figure 5 présente l’évaluation in vitro de la restauration de l’activité du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l’invention en combinaison avec l’Ivacaftor ou le Lumacaftor, en comparaison avec l’Orkambi.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composé de Formule I : [Chem. 1] ou ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle
R1 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle ;
R2 est H ou alkyle ; R3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy ;
R4 est H ou alkyle ;
RF est haloalkyle ; et
! est une simple liaison ou une double liaison. [Revendication 2] Composé selon la revendication 1 , dans lequel R4 est H.
[Revendication 3] Composé ou sel ou solvaté selon la revendication 1 , ayant la formule II :
[Chem. 2] [Revendication 4] Composé ou sel ou solvaté selon la revendication 1 , ayant la formule III :
[Chem. 7]
[Revendication 5] Composé ou sel ou solvaté selon la revendication 1 choisi parmi :
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ; 6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)- one ;
6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)- one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4- (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ; 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)- one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin- 3(2H)-one ; 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4- (trifluoromeéthyl)pyridazin-3(2H)-one ; 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(1 -phényléthyl)-4- (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)- one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4- (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)- one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one ; 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ; 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1 -phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ; 2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ; 2-(4-méthylbenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)- one ;
2-(4-méthoxybenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)- one ; et
2-benzyl-6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-one.
[Revendication 6] Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. [Revendication 7] Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour utilisation en tant que médicament.
[Revendication 8] Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR.
[Revendication 9] Composé ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour utilisation selon la revendication 8 caractérisé en ce que les maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR sont la mucoviscidose et les complications qui y sont liées.
[Revendication 10] Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l’un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 11] Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l’agent thérapeutique supplémentaire est choisi parmi l’Ivacaftor, le Lumacaftor et le Tezacaftor.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
CN1759103A (zh) * 2003-03-18 2006-04-12 兴和株式会社 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的医药品
WO2008121877A2 (fr) * 2007-04-02 2008-10-09 Institute For Oneworld Health Composés inhibiteurs de cftr et leurs utilisations
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
FR3027901B1 (fr) 2014-10-31 2018-03-16 Universite De Reims Champagne Ardenne Nouveaux procedes appartenant a la famille des pyridazinones.
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