JPH1045592A - 糖尿病合併症治療剤 - Google Patents
糖尿病合併症治療剤Info
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- JPH1045592A JPH1045592A JP19773496A JP19773496A JPH1045592A JP H1045592 A JPH1045592 A JP H1045592A JP 19773496 A JP19773496 A JP 19773496A JP 19773496 A JP19773496 A JP 19773496A JP H1045592 A JPH1045592 A JP H1045592A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 毒性のない、強いアルドース還元酵素阻害活
性を有する糖尿病性合併症治療剤を提供する。 【解決手段】 イミダゾピロロキノリン類、またはその
エステル、アミド化合物のうち少なくとも３位がカルボ
キシル基であるイミダゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物を有効成分とする糖尿病性合
併症治療剤。
性を有する糖尿病性合併症治療剤を提供する。 【解決手段】 イミダゾピロロキノリン類、またはその
エステル、アミド化合物のうち少なくとも３位がカルボ
キシル基であるイミダゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物を有効成分とする糖尿病性合
併症治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病性合併症の予
防および治療剤に関するものである。
防および治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術、発明が解決しようとする課題】糖尿病性合
併症には、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性
腎疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症などの諸疾患
がある。これらの糖尿病性合併症にアルドース還元酵素
が重要な働きを担っていると考えられている。一般に、
アルドース還元酵素は、グルコースをＮＡＤＰＨの存在
下でソルビトールに還元する酵素である。このソルビト
ールは、ＮＡＤの存在下でソルビトール脱水素酵素によ
りフラクトースに変換される。このグルコースがソルビ
トールを介してフラクトースに変換される経路は、ポリ
オール代謝と呼ばれている。グルコースは、エネルギー
源として重要な物質であり、正常時では、細胞に取り込
まれた後に大部分がヘキソキナーゼの作用でグルコース
−６−リン酸になって解糖系で代謝されるのはわずか数
％である。しかし、糖尿病で高血糖状態になると末梢神
経、網膜、水晶体、角膜、血管、腎糸球体、赤血球など
のインスリン非依存性組織の細胞内グルコース濃度が上
昇し、ポリオール経路を介したグルコース代謝が亢新さ
れ、ソルビトールの過剰産生が認められる。このソルビ
トールは極性が高いので細胞外への拡散が悪く、このた
めに糖尿病性合併症が発症すると考えられている。そこ
で、アルドース還元酵素を阻害することにより、糖尿病
性合併症の予防および治療が可能であり、種々のアルド
ース還元酵素阻害剤が研究開発されている。
併症には、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性
腎疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症などの諸疾患
がある。これらの糖尿病性合併症にアルドース還元酵素
が重要な働きを担っていると考えられている。一般に、
アルドース還元酵素は、グルコースをＮＡＤＰＨの存在
下でソルビトールに還元する酵素である。このソルビト
ールは、ＮＡＤの存在下でソルビトール脱水素酵素によ
りフラクトースに変換される。このグルコースがソルビ
トールを介してフラクトースに変換される経路は、ポリ
オール代謝と呼ばれている。グルコースは、エネルギー
源として重要な物質であり、正常時では、細胞に取り込
まれた後に大部分がヘキソキナーゼの作用でグルコース
−６−リン酸になって解糖系で代謝されるのはわずか数
％である。しかし、糖尿病で高血糖状態になると末梢神
経、網膜、水晶体、角膜、血管、腎糸球体、赤血球など
のインスリン非依存性組織の細胞内グルコース濃度が上
昇し、ポリオール経路を介したグルコース代謝が亢新さ
れ、ソルビトールの過剰産生が認められる。このソルビ
トールは極性が高いので細胞外への拡散が悪く、このた
めに糖尿病性合併症が発症すると考えられている。そこ
で、アルドース還元酵素を阻害することにより、糖尿病
性合併症の予防および治療が可能であり、種々のアルド
ース還元酵素阻害剤が研究開発されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記した理
由により、アルドース還元酵素を強力に阻害する化合物
の探索を進めたところ、イミダゾピロロキノリン類およ
びそのエステル、アミド化合物のうち、少なくとも３位
がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるイミダゾピロロキ
ノリン類およびそのモノエステル、ジエステル、モノア
ミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノアミド体
が、強いアルドース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病性
合併症治療剤として好ましいことを見いだした。すなわ
ち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ
ピロロキノリン類およびそのモノエステル、ジエステ
ル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノ
アミド化合物を有効成分とする糖尿病合併症治療剤であ
る。イミダゾピロロキノリンとは、７，１０−ジヒドロ
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
であり、以下ＩＰＱとも記す。又このＩＰＱと５位が置
換されたＩＰＱとを総称して、以下ＩＰＱ類とも記す。
本発明で用いるＩＰＱ類およびそのモノエステル、ジエ
ステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・
モノアミド化合物は一般式
由により、アルドース還元酵素を強力に阻害する化合物
の探索を進めたところ、イミダゾピロロキノリン類およ
びそのエステル、アミド化合物のうち、少なくとも３位
がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるイミダゾピロロキ
ノリン類およびそのモノエステル、ジエステル、モノア
ミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノアミド体
が、強いアルドース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病性
合併症治療剤として好ましいことを見いだした。すなわ
ち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ
ピロロキノリン類およびそのモノエステル、ジエステ
ル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノ
アミド化合物を有効成分とする糖尿病合併症治療剤であ
る。イミダゾピロロキノリンとは、７，１０−ジヒドロ
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
であり、以下ＩＰＱとも記す。又このＩＰＱと５位が置
換されたＩＰＱとを総称して、以下ＩＰＱ類とも記す。
本発明で用いるＩＰＱ類およびそのモノエステル、ジエ
ステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・
モノアミド化合物は一般式
【０００４】
【化２】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
乃至４のアルキル基を示す。Ｙ1およびＹ2は、ＯＲ
1（Ｒ1は、水素、アルキル基、アリル基、プロパギル
基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキシカルボニ
ルメチル基を示す。）、ＮＨ−Ｒ2（Ｒ2は、アルキル
基、アリル基、プロパギル基、ベンジル基、フェニル基
およびアルコキシカルボニルメチル基を示す）］で示さ
れる。
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
乃至４のアルキル基を示す。Ｙ1およびＹ2は、ＯＲ
1（Ｒ1は、水素、アルキル基、アリル基、プロパギル
基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキシカルボニ
ルメチル基を示す。）、ＮＨ−Ｒ2（Ｒ2は、アルキル
基、アリル基、プロパギル基、ベンジル基、フェニル基
およびアルコキシカルボニルメチル基を示す）］で示さ
れる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明において使用されるＩＰＱ
類およびＩＰＱ類のモノエステル、ジエステル、モノア
ミド、ジアミドおよびモノエステル・モノアミド化合物
は以下に示す方法により製造することが出来る。ＩＰＱ
類としては、ＰＱＱ類またはその塩（以下ＰＱＱ類と記
す）と各種のα−アミノ酸、メチルアミンなどとを酸素
の存在下で反応させることにより製造することが出来
る。またある種のＩＰＱ類は、下記の式（II）
類およびＩＰＱ類のモノエステル、ジエステル、モノア
ミド、ジアミドおよびモノエステル・モノアミド化合物
は以下に示す方法により製造することが出来る。ＩＰＱ
類としては、ＰＱＱ類またはその塩（以下ＰＱＱ類と記
す）と各種のα−アミノ酸、メチルアミンなどとを酸素
の存在下で反応させることにより製造することが出来
る。またある種のＩＰＱ類は、下記の式（II）
【０００６】
【化３】 に示されるピロロキノリン（M.Mure Tetrahedron Let
t., 30 , 6875−6878, 1989）と各種のアルデヒド（Ｒ
−ＣＨＯ）との反応で得ることが出来る。
t., 30 , 6875−6878, 1989）と各種のアルデヒド（Ｒ
−ＣＨＯ）との反応で得ることが出来る。
【０００７】ＲがＨのＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒ
ドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン
酸（以下ＩＰＱと記す）であり、ＰＱＱとグリシン、ト
リプトファン、プロリン、スレオニン、チロシン、セリ
ンおよびモノメチルアミンのうち少なくとも一種とか
ら、またＰＱＱとアンモニア、ホルムアルデヒドから合
成される。ＲがＣＨ3のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジ
ヒドロ−５−メチル−−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸（以下メチルＩＰＱと記す）で
ありＰＱＱとアラニンより合成される。ＲがＣＨ2ＯＨ
のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シメチル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカル
ボン酸（以下ヒドロキシメチルＩＰＱと記す）でありＰ
ＱＱとセリンより合成される。ＲがＣＨ（ＣＨ3）2のＩ
ＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（１−メチル
エチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカル
ボン酸（以下メチルエチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱ
とバリンより合成される。
ドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン
酸（以下ＩＰＱと記す）であり、ＰＱＱとグリシン、ト
リプトファン、プロリン、スレオニン、チロシン、セリ
ンおよびモノメチルアミンのうち少なくとも一種とか
ら、またＰＱＱとアンモニア、ホルムアルデヒドから合
成される。ＲがＣＨ3のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジ
ヒドロ−５−メチル−−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸（以下メチルＩＰＱと記す）で
ありＰＱＱとアラニンより合成される。ＲがＣＨ2ＯＨ
のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シメチル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカル
ボン酸（以下ヒドロキシメチルＩＰＱと記す）でありＰ
ＱＱとセリンより合成される。ＲがＣＨ（ＣＨ3）2のＩ
ＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（１−メチル
エチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカル
ボン酸（以下メチルエチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱ
とバリンより合成される。
【０００８】ＲがＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2のＩＰＱ化合物
は、７，１０−ジヒドロ−５−（２−メチルプロピル）
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下２−メチルプロピルＩＰＱと記す）でありＰＱＱ
とロイシンより合成される。ＲがＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ
Ｈ3のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（１
−メチルプロピル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下１−メチルプロピルＩＰＱと記
す）でありＰＱＱとイソロイシンより合成される。Ｒが
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨのＩＰＱ化合物は、５−（２−カル
ボキシエチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン−１，３，９−トリカルボン酸（以下２−カルボキ
シエチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとグルタミン酸よ
り合成される。ＲがＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2のＩＰＱ化合
物は、５−（２−カルバモイルエチル）−７，１０−ジ
ヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピ
ロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボ
ン酸（以下２−カルバモイルエチルＩＰＱと記す）であ
りＰＱＱとグルタミンより合成される。
は、７，１０−ジヒドロ−５−（２−メチルプロピル）
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下２−メチルプロピルＩＰＱと記す）でありＰＱＱ
とロイシンより合成される。ＲがＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ
Ｈ3のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（１
−メチルプロピル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下１−メチルプロピルＩＰＱと記
す）でありＰＱＱとイソロイシンより合成される。Ｒが
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨのＩＰＱ化合物は、５−（２−カル
ボキシエチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン−１，３，９−トリカルボン酸（以下２−カルボキ
シエチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとグルタミン酸よ
り合成される。ＲがＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2のＩＰＱ化合
物は、５−（２−カルバモイルエチル）−７，１０−ジ
ヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピ
ロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボ
ン酸（以下２−カルバモイルエチルＩＰＱと記す）であ
りＰＱＱとグルタミンより合成される。
【０００９】ＲがＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3のＩＰＱ化合物
は、７，１０−ジヒドロ−５−（２−メチルチオエチ
ル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン
酸（以下２−メチルチオエチルＩＰＱと記す）でありＰ
ＱＱとメチオニンより合成される。ＲがＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
のＩＰＱ化合物は、５−ベンジル−７，１０−ジヒドロ
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下ベンジルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとフェニル
アラニンり合成される。ＲがＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＯＨのＩＰ
Ｑ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキ
シフェニルメチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下４−ヒドロキシフェニルメチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとチロシンより合成され
る。ＲがＣＨ2ＳＨのＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒ
ドロ−５−メルカプトメチル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−
１，３，９−トリカルボン酸（以下メチルカプトメチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとシスティンより合成され
る。ＲがＣＨ2ＣＯ2ＨのＩＰＱ化合物は、５−カルボキ
シメチル−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−
１，３，９−トリカルボン酸（以下カルボキシメチルＩ
ＰＱと記す）でありＰＱＱとアスパラギン酸より合成さ
れる。Ｒが
は、７，１０−ジヒドロ−５−（２−メチルチオエチ
ル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン
酸（以下２−メチルチオエチルＩＰＱと記す）でありＰ
ＱＱとメチオニンより合成される。ＲがＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
のＩＰＱ化合物は、５−ベンジル−７，１０−ジヒドロ
−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下ベンジルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとフェニル
アラニンり合成される。ＲがＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＯＨのＩＰ
Ｑ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキ
シフェニルメチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下４−ヒドロキシフェニルメチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとチロシンより合成され
る。ＲがＣＨ2ＳＨのＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒ
ドロ−５−メルカプトメチル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−
１，３，９−トリカルボン酸（以下メチルカプトメチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとシスティンより合成され
る。ＲがＣＨ2ＣＯ2ＨのＩＰＱ化合物は、５−カルボキ
シメチル−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−
１，３，９−トリカルボン酸（以下カルボキシメチルＩ
ＰＱと記す）でありＰＱＱとアスパラギン酸より合成さ
れる。Ｒが
【００１０】
【化４】 のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−５−（４−イ
ミダゾリルメチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下４−イミダゾリルメチルＩＰＱ
と記す）でありＰＱＱとヒスチジンより合成される。Ｒ
が（ＣＨ2）4ＮＨ2のＩＰＱ化合物は、５−（４−アミ
ノブチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下４−アミノブチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとリジンより合成される。
Ｒが
ミダゾリルメチル）−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下４−イミダゾリルメチルＩＰＱ
と記す）でありＰＱＱとヒスチジンより合成される。Ｒ
が（ＣＨ2）4ＮＨ2のＩＰＱ化合物は、５−（４−アミ
ノブチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下４−アミノブチル
ＩＰＱと記す）でありＰＱＱとリジンより合成される。
Ｒが
【００１１】
【化５】 のＩＰＱ化合物は、５−（３−グアニジノプロピル）−
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下３−グアニジノプロピルＩＰＱ
と記す）でありＰＱＱとアルギニンより合成される。Ｒ
がＣＨ2ＣＯＮＨ2のＩＰＱ化合物は、５−（カルバモイ
ルメチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下カルバモイルメチ
ルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとアスパラギンより合成
される。ＲがＣＨ2ＯＣＨ3のＩＰＱ化合物は、７，１０
−ジヒドロ−５−メトキシメチル−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下メトキシメチルＩ
ＰＱと記す）でありＰＱＱとＯ−メチルセリンより合成
される。ＲがＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2のＩＰＱ化合物は、７，
１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−ホスホリロキシメチ
ル−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下ホス
ホリロキシメチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとＯ−ホ
スホリルセリンより合成される。ＲがＣＯＮＨ2のＩＰ
Ｑ化合物は、５−カルバモイル−７，１０−ジヒドロ−
７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下カルバモイルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとセリ
ンアミドから合成される。ＲがＣＨ2ＣＨ3のＩＰＱ化合
物は、５−エチル−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下エチルＩＰ
Ｑと記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン化
合物とプロピオンアルデヒドより合成される。
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９
−トリカルボン酸（以下３−グアニジノプロピルＩＰＱ
と記す）でありＰＱＱとアルギニンより合成される。Ｒ
がＣＨ2ＣＯＮＨ2のＩＰＱ化合物は、５−（カルバモイ
ルメチル）−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下カルバモイルメチ
ルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとアスパラギンより合成
される。ＲがＣＨ2ＯＣＨ3のＩＰＱ化合物は、７，１０
−ジヒドロ−５−メトキシメチル−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１，３，９−トリカルボン酸（以下メトキシメチルＩ
ＰＱと記す）でありＰＱＱとＯ−メチルセリンより合成
される。ＲがＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2のＩＰＱ化合物は、７，
１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−ホスホリロキシメチ
ル−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下ホス
ホリロキシメチルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとＯ−ホ
スホリルセリンより合成される。ＲがＣＯＮＨ2のＩＰ
Ｑ化合物は、５−カルバモイル−７，１０−ジヒドロ−
７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸
（以下カルバモイルＩＰＱと記す）でありＰＱＱとセリ
ンアミドから合成される。ＲがＣＨ2ＣＨ3のＩＰＱ化合
物は、５−エチル−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下エチルＩＰ
Ｑと記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン化
合物とプロピオンアルデヒドより合成される。
【００１２】ＲがＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のＩＰＱ化合物は、
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−プロピル−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−１，３，９−トリカルボン酸（以下プロピルＩＰＱ
と記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン化合
物とブチルアルデヒドより合成される。ＲがＣ6Ｈ5のＩ
ＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−
フェニル−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下
フェニルＩＰＱと記す）であり式（II）で示されるピロ
ロキノリン化合物とベンズアルデヒドより合成される。
ＲがＣ6Ｈ4−ＣＨ3 のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒ
ドロ−５−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−１，３，９−トリカルボン酸（以下４−メチルフェ
ニルと記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン
化合物とＰ−トルアルデヒドより合成される。
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−プロピル−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−１，３，９−トリカルボン酸（以下プロピルＩＰＱ
と記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン化合
物とブチルアルデヒドより合成される。ＲがＣ6Ｈ5のＩ
ＰＱ化合物は、７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−５−
フェニル−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカルボン酸（以下
フェニルＩＰＱと記す）であり式（II）で示されるピロ
ロキノリン化合物とベンズアルデヒドより合成される。
ＲがＣ6Ｈ4−ＣＨ3 のＩＰＱ化合物は、７，１０−ジヒ
ドロ−５−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−１，３，９−トリカルボン酸（以下４−メチルフェ
ニルと記す）であり式（II）で示されるピロロキノリン
化合物とＰ−トルアルデヒドより合成される。
【００１３】なお、これらのＩＰＱ化合物のアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩もしくは水素またはアルキル
置換アンモニウム塩も本発明にふくまれる（これらの化
合物を総称して以下ＩＰＱ類と記すこともある）。本発
明のＩＰＱ化合物の塩の代表例としては、ナトリウム塩
あるいはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩あるいはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩お
よびアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリ
エチルアンモニウム塩、あるいはトリエタノールアンモ
ニウム塩などの水素またはアルキル置換アンモニウム塩
がある。本発明に係わるＩＰＱ類の具体例としては、以
下の化合物を挙げることができる。
属塩、アルカリ土類金属塩もしくは水素またはアルキル
置換アンモニウム塩も本発明にふくまれる（これらの化
合物を総称して以下ＩＰＱ類と記すこともある）。本発
明のＩＰＱ化合物の塩の代表例としては、ナトリウム塩
あるいはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩あるいはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩お
よびアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリ
エチルアンモニウム塩、あるいはトリエタノールアンモ
ニウム塩などの水素またはアルキル置換アンモニウム塩
がある。本発明に係わるＩＰＱ類の具体例としては、以
下の化合物を挙げることができる。
【００１４】ＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ15Ｈ7Ｎ3Ｏ7 (MW 341.2) 理論値(%):Ｃ52.62 Ｈ2.06 Ｎ12.27 実測値(%):Ｃ51.50 Ｈ2.26 Ｎ12.11 ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 2950br, 2400 br , 1585 s, 1200 s, 1170 vs , 875
m , 735 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):7.22(d,1H,ピ
ロール環Ｃ−Ｈ, J=2.2Hz),8.27(s,1H,ピリジン環Ｃ−
Ｈ),9.21(s,1H,イミダゾール環Ｃ−Ｈ),13.16(brs,1H,
ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 251, 276, 423
m , 735 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):7.22(d,1H,ピ
ロール環Ｃ−Ｈ, J=2.2Hz),8.27(s,1H,ピリジン環Ｃ−
Ｈ),9.21(s,1H,イミダゾール環Ｃ−Ｈ),13.16(brs,1H,
ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 251, 276, 423
【００１５】メチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ16Ｈ9Ｎ3Ｏ7 Ｈ2Ｏ (MW 373.28) 理論値(%):Ｃ51.48 Ｈ2.97 Ｎ11.26 実測値(%):Ｃ51.20 Ｈ3.24 Ｎ11.03 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2725br,s, 2480br,s, 1590s , 1515s ,1170vs, 1095
sh,s , 965 m , 750 m , 710 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、内
部標準:TMS) 2.73（s,3H, ＣＨ3 ）,7.18（d,1H, ピロール環Ｃ−
Ｈ，J=1.8Hz),7.92（s,1H, ピリジン環Ｃ−Ｈ）,12.82
（ brs,1H, ピロール環Ｎ−Ｈ） ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255,272,418
sh,s , 965 m , 750 m , 710 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、内
部標準:TMS) 2.73（s,3H, ＣＨ3 ）,7.18（d,1H, ピロール環Ｃ−
Ｈ，J=1.8Hz),7.92（s,1H, ピリジン環Ｃ−Ｈ）,12.82
（ brs,1H, ピロール環Ｎ−Ｈ） ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255,272,418
【００１６】ヒドロキシメチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ16Ｈ9Ｎ3Ｏ8 (MW 371.25) 理論値(%):Ｃ51.76 Ｈ2.44 Ｎ11.32 実測値(%):Ｃ50.58 Ｈ2.63 Ｎ11.08 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2500br,s, 1680sh,s, 1575sh,s, 1510s , 1150vs,1095
sh,s, 700 m , 650 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内
部標準:TMS) 4.98（s,2H, ＣＨ2 −ＯＨ）, 7.27（d,1H, ピロール環
Ｃ−Ｈ，J=1.98Hz）,8.07(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),14.
60(d,1H, ピロール環Ｎ−Ｈ,J=0.44Hz) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 254, 269sh, 416
sh,s, 700 m , 650 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内
部標準:TMS) 4.98（s,2H, ＣＨ2 −ＯＨ）, 7.27（d,1H, ピロール環
Ｃ−Ｈ，J=1.98Hz）,8.07(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),14.
60(d,1H, ピロール環Ｎ−Ｈ,J=0.44Hz) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 254, 269sh, 416
【００１７】１−メチルエチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ7 Ｈ2Ｏ (MW 401.33) 理論値(%):Ｃ53.87 Ｈ3.77 Ｎ10.47 実測値(%):Ｃ53.61 Ｈ3.96 Ｎ10.22 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2850br,s, 2530sh,s, 1575s , 1515sh,m,1175vs, 1100
sh,m , 1015sh,m, 815 sh,w,755 m , 730 m , 660
sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 1.36(d,6H,ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.4Hz),3.74(hep,1H,
ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.7Hz),7.29(d,1H,ピロール環Ｃ
−Ｈ, J=1.8Hz),8.00(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.01(b
rs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272 sh , 418
sh,m , 1015sh,m, 815 sh,w,755 m , 730 m , 660
sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 1.36(d,6H,ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.4Hz),3.74(hep,1H,
ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.7Hz),7.29(d,1H,ピロール環Ｃ
−Ｈ, J=1.8Hz),8.00(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.01(b
rs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272 sh , 418
【００１８】２−メチルプロピルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ7 Ｈ2Ｏ (MW 415.36) 理論値(%):Ｃ54.94 Ｈ4.13 Ｎ10.12 実測値(%):Ｃ54.70 Ｈ4.27 Ｎ 9.85 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2880br,s,2520 sh,s, 2330 sh,m , 1585 s ,1520sh,m,
1180 vs , 760 sh,m, 735 m , 670 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 0.93(d,6H,ＣＨ2 −ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.6Hz),2.16
(m,1H,ＣＨ2 −ＣＨ−（ＣＨ3 ）2),3.08(d,2H,ＣＨ2
−ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=7.0Hz),7.28(d,1H,ピロール環
Ｃ−Ｈ, J=2.2Hz),7.99(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),12.60
(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272sh , 419
1180 vs , 760 sh,m, 735 m , 670 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 0.93(d,6H,ＣＨ2 −ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=6.6Hz),2.16
(m,1H,ＣＨ2 −ＣＨ−（ＣＨ3 ）2),3.08(d,2H,ＣＨ2
−ＣＨ−（ＣＨ3 ）2, J=7.0Hz),7.28(d,1H,ピロール環
Ｃ−Ｈ, J=2.2Hz),7.99(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),12.60
(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272sh , 419
【００１９】１−メチルプロピルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ7 Ｈ2Ｏ (MW 415.36) 理論値(%):Ｃ54.94 Ｈ4.13 Ｎ10.12 実測値(%):Ｃ54.68 Ｈ4.20 Ｎ 9.88 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2900br,s, 2530sh,s, 1605s , 1520sh,m,1180vs, 1145
sh,m, 1100sh,m, 850 w ,760 m , 725 sh,m, 670 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 0.83(t,3H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3 , J=7.3H
z),1.38(d,3H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3 , J=6.8
Hz),1.71(m,2H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3),3.54
(hex,1H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3, J=6.5Hz),7.
31(d,1H,ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.4Hz),7.98(s,1H,ピリ
ジン環Ｃ−Ｈ),13.07(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 272sh, 418
sh,m, 1100sh,m, 850 w ,760 m , 725 sh,m, 670 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):(DMSO-d6、内部
標準:TMS) 0.83(t,3H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3 , J=7.3H
z),1.38(d,3H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3 , J=6.8
Hz),1.71(m,2H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3),3.54
(hex,1H,ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＨ3, J=6.5Hz),7.
31(d,1H,ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.4Hz),7.98(s,1H,ピリ
ジン環Ｃ−Ｈ),13.07(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 272sh, 418
【００２０】２−カルボキシエチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ18Ｈ11Ｎ3Ｏ9 Ｈ2Ｏ (MW 431.31) 理論値(%):Ｃ50.12 Ｈ3.04 Ｎ 9.74 実測値(%):Ｃ49.85 Ｈ3.33 Ｎ 9.62 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2840br,s, 2500m , 2340sh,m, 1570s ,1515s , 1175vs,
1100sh,m, 755 w , 730 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 2.85(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｈ, J=6.2Hz),3.30
(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｈ, J=5.9Hz),7.23(brs,
1H,ピロール環Ｃ−Ｈ),7.98(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),1
3.67(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 275sh, 419
1100sh,m, 755 w , 730 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 2.85(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｈ, J=6.2Hz),3.30
(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｈ, J=5.9Hz),7.23(brs,
1H,ピロール環Ｃ−Ｈ),7.98(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),1
3.67(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 275sh, 419
【００２１】２−カルバモイルエチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ8 Ｈ2Ｏ (MW 430.33) 理論値(%):Ｃ50.24 Ｈ3.28 Ｎ13.02 実測値(%):Ｃ50.01 Ｈ3.50 Ｎ12.87 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2735br,m, 2500br,m, 2300sh,m,1555br,s, 1390s , 118
0vs,1100sh,s, 990 m , 765 m , 745 m , 560 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm): (DMSO-d6、内部標準:TMS) 2.76(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2, J=6.7Hz),3.
31(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2, J=6.9Hz),6.79
(brs,1H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ）,7.25(d,1H,
ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.0Hz),7.38(brs,1H,ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ),7.97(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),1
2.91(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272sh, 418
0vs,1100sh,s, 990 m , 765 m , 745 m , 560 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm): (DMSO-d6、内部標準:TMS) 2.76(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2, J=6.7Hz),3.
31(t,2H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2, J=6.9Hz),6.79
(brs,1H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ）,7.25(d,1H,
ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.0Hz),7.38(brs,1H,ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ),7.97(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),1
2.91(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ,) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 255, 272sh, 418
【００２２】２−メチルチオエチルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏ (MW 433.3
9) 理論値(%):Ｃ49.88 Ｈ3.49 Ｎ 9.70 実測値(%):Ｃ49.63 Ｈ3.77 Ｎ 9.49 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2775br,s, 2500br,m, 1575s , 1510sh,s,1175vs, 970
w , 850 w , 750 m , 720 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 2.13(s,3H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ）,2.98(t,2H,
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ，J=7.7Hz),3.45(t,2H,Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ，J=7.9Hz),7.23(d,1H,ピロ
ール環C-H,J=2.0Hz),7.99(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.
14(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 273sh, 418
9) 理論値(%):Ｃ49.88 Ｈ3.49 Ｎ 9.70 実測値(%):Ｃ49.63 Ｈ3.77 Ｎ 9.49 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2775br,s, 2500br,m, 1575s , 1510sh,s,1175vs, 970
w , 850 w , 750 m , 720 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 2.13(s,3H,ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ）,2.98(t,2H,
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ，J=7.7Hz),3.45(t,2H,Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ3 ，J=7.9Hz),7.23(d,1H,ピロ
ール環C-H,J=2.0Hz),7.99(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.
14(brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 273sh, 418
【００２３】ベンジルＩＰＱの物性 １）元素分析値：Ｃ22Ｈ13Ｎ3Ｏ7 Ｈ2Ｏ (MW 449.37) 理論値(%):Ｃ58.80 Ｈ3.36 Ｎ 9.35 実測値(%):Ｃ58.52 Ｈ3.61 Ｎ 9.14 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2710br,s, 2490br,s, 1575br,s, 1490sh,s,1170vs, 980
w , 710 m , 690 m , 660 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 4.67(s,2H,ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ）,7.02〜7.90(m,6H,ピロ
ール環Ｃ−Ｈ, ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ），7.96(s,1H,ピリジ
ン環Ｃ−Ｈ),12.95 (brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 273sh, 419
w , 710 m , 690 m , 660 sh,w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 4.67(s,2H,ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ）,7.02〜7.90(m,6H,ピロ
ール環Ｃ−Ｈ, ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ），7.96(s,1H,ピリジ
ン環Ｃ−Ｈ),12.95 (brs,1H,ピロール環Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 273sh, 419
【００２４】４−ヒドロキシフェニルメチルＩＰＱの物
性 １）元素分析値：Ｃ22Ｈ13Ｎ3Ｏ8 Ｈ2Ｏ (MW 465.37) 理論値(%):Ｃ56.78 Ｈ3.25 Ｎ 9.03 実測値(%):Ｃ56.51 Ｈ3.52 Ｎ 8.87 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2810s , 2520s,sh, 1590s , 1500s ,1415 m , 1180vs,9
90 w,sh, 820 w,sh, 760 m , 730 m , 670 w,sh ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 4.54(s,2H,ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 ＯＨ),6.64(d,2H,J=8.6Hz,
CH2側ベンゼン環Ｃ−Ｈ)6.81(d,2H,J=8.1Hz,OH側ベンゼ
ン環Ｃ−Ｈ)7.31(d,1H,ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.0Hz),7.
94(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.01(brs,1H,ピロール環
Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 270sh, 420
性 １）元素分析値：Ｃ22Ｈ13Ｎ3Ｏ8 Ｈ2Ｏ (MW 465.37) 理論値(%):Ｃ56.78 Ｈ3.25 Ｎ 9.03 実測値(%):Ｃ56.51 Ｈ3.52 Ｎ 8.87 ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 2810s , 2520s,sh, 1590s , 1500s ,1415 m , 1180vs,9
90 w,sh, 820 w,sh, 760 m , 730 m , 670 w,sh ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内
部標準:TMS) 4.54(s,2H,ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 ＯＨ),6.64(d,2H,J=8.6Hz,
CH2側ベンゼン環Ｃ−Ｈ)6.81(d,2H,J=8.1Hz,OH側ベンゼ
ン環Ｃ−Ｈ)7.31(d,1H,ピロール環Ｃ−Ｈ, J=2.0Hz),7.
94(s,1H,ピリジン環Ｃ−Ｈ),13.01(brs,1H,ピロール環
Ｎ−Ｈ) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):(10mM リン
酸カリウム緩衝液 pH 7.0) 256, 270sh, 420
【００２５】メトキシメチルＩＰＱの物性 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内部標
準:TMS) 3.49(s, 3H), 4.93(s, 2H), 7.29(s, 1H), 8.09(s, 1
H).ホスホリロキシメチルＩＰＱの物性 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内部標
準:TMS) 5.47(d, J=9.2Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 8.17(s, 1H).カルバモイルＩＰＱの物性 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内部標
準:TMS) 7.27(s, 3H), 7.84(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.55(s, 1
H).
準:TMS) 3.49(s, 3H), 4.93(s, 2H), 7.29(s, 1H), 8.09(s, 1
H).ホスホリロキシメチルＩＰＱの物性 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内部標
準:TMS) 5.47(d, J=9.2Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 8.17(s, 1H).カルバモイルＩＰＱの物性 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値,ppm):(DMSO-d6、 内部標
準:TMS) 7.27(s, 3H), 7.84(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.55(s, 1
H).
【００２６】また、本発明のＩＰＱ類のモノエステル、
ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステ
ル・モノアミドとしては、一般式（Ｉ）に示したように
ＩＰＱ類の３位がカルボキシル基であり、Ｙ1およびＹ2
がＯＲ1（Ｒ1はアルキル基、アリル基、プロパギル基ま
たはベンジル基を示す）、ＮＨ−Ｒ2（Ｒ2はアルキル
基、アリル基またはベンジル基を示す）あるいはＯＨを
示す化合物である。
ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステ
ル・モノアミドとしては、一般式（Ｉ）に示したように
ＩＰＱ類の３位がカルボキシル基であり、Ｙ1およびＹ2
がＯＲ1（Ｒ1はアルキル基、アリル基、プロパギル基ま
たはベンジル基を示す）、ＮＨ−Ｒ2（Ｒ2はアルキル
基、アリル基またはベンジル基を示す）あるいはＯＨを
示す化合物である。
【００２７】本発明に係わるＩＰＱ類化合物の具体例と
しては、以下の化合物を挙げることができる。 化合物１：ＩＰＱ−９−メチルエステル（ＩＰＱ−９−
ＭＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−メトキシ
カルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：ＩＰＱ−１，９−ジメチルエステル（ＩＰＱ
−１，９−ＤＭＥ） ３−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１，９−ジメト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＩＰＱ−９−アリルエステル（ＩＰＱ−９−
ＡＥ） ９−アリロキシカルボニル−１，３−ジカルボキシ−
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＩＰＱ−９−ステアリルエステル（ＩＰＱ−
９−ＳＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−９−オク
タデシロキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＩＰＱ−１−アミルアミド（ＩＰＱ−１−Ａ
Ａ） ３，９−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−７−オキ
ソ−１−Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物６：ＩＰＱ−９−メチルエステル−１−アミルア
ミド（ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ） ３−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１−Ｎ−ｎ−ア
ミルカルバモイル−９−メトキシカルボニル−７−オキ
ソ−１−Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
しては、以下の化合物を挙げることができる。 化合物１：ＩＰＱ−９−メチルエステル（ＩＰＱ−９−
ＭＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−メトキシ
カルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：ＩＰＱ−１，９−ジメチルエステル（ＩＰＱ
−１，９−ＤＭＥ） ３−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１，９−ジメト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＩＰＱ−９−アリルエステル（ＩＰＱ−９−
ＡＥ） ９−アリロキシカルボニル−１，３−ジカルボキシ−
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＩＰＱ−９−ステアリルエステル（ＩＰＱ−
９−ＳＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−９−オク
タデシロキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＩＰＱ−１−アミルアミド（ＩＰＱ−１−Ａ
Ａ） ３，９−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−７−オキ
ソ−１−Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物６：ＩＰＱ−９−メチルエステル−１−アミルア
ミド（ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ） ３−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１−Ｎ−ｎ−ア
ミルカルバモイル−９−メトキシカルボニル−７−オキ
ソ−１−Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
【００２８】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物１，２，３，４のＩＰＱエステル化合物
は、式(III) に示したように対応するＰＱＱエステル化
合物をホルマリン／塩化アンモニウムで処理することに
よって合成することができる。それらＰＱＱエステルの
合成は同じく式(III) に示したように、ＰＱＱのトリエ
ステルから選択的な加水分解によって得ることができ
る。ＰＱＱのエステル化にはアルコールを用いた酸触媒
による反応、アルキルハライドと塩基を用いる反応、さ
らに、アルコールまたはアルコキシドと2−ハロビリジ
ニュム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等の反応助剤を用いる反応などによっ
て行うことができる。また、過水分解反応による選択的
な過水分解は、塩基または酸性条件下の反応以外に、ヨ
ウ化トリメチルシリル、ヨウ化リチウム、ハロゲン化ア
ルミニウム／アルキルチオール、臭化ほう素、青酸カリ
ウム等の反応試薬を用いることにより行うことが出来
る。
述べる。化合物１，２，３，４のＩＰＱエステル化合物
は、式(III) に示したように対応するＰＱＱエステル化
合物をホルマリン／塩化アンモニウムで処理することに
よって合成することができる。それらＰＱＱエステルの
合成は同じく式(III) に示したように、ＰＱＱのトリエ
ステルから選択的な加水分解によって得ることができ
る。ＰＱＱのエステル化にはアルコールを用いた酸触媒
による反応、アルキルハライドと塩基を用いる反応、さ
らに、アルコールまたはアルコキシドと2−ハロビリジ
ニュム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等の反応助剤を用いる反応などによっ
て行うことができる。また、過水分解反応による選択的
な過水分解は、塩基または酸性条件下の反応以外に、ヨ
ウ化トリメチルシリル、ヨウ化リチウム、ハロゲン化ア
ルミニウム／アルキルチオール、臭化ほう素、青酸カリ
ウム等の反応試薬を用いることにより行うことが出来
る。
【００２９】
【化６】
【００３０】化合物５および６は、１−Ｎ−ｎ−アミル
カルバモイル−７，１０−ジヒドロ−３，９−ジメトキ
シカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下ＩＰＱ−３，
９−ＤＭＥ−１−ＡＡと略す）得、これを加水分解する
ことにより得ることが出来る。なお、ＩＰＱ−３，９−
ＤＭＥ−１−ＡＡは対応するＰＱＱのエステル化合物を
ホルマリン／塩化アンモニウムで処理した後、１位カル
ボン酸を縮合剤を用いてアミンと反応させることによっ
て合成することができる。合成法を式（IV）に示す。
カルバモイル−７，１０−ジヒドロ−３，９−ジメトキ
シカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下ＩＰＱ−３，
９−ＤＭＥ−１−ＡＡと略す）得、これを加水分解する
ことにより得ることが出来る。なお、ＩＰＱ−３，９−
ＤＭＥ−１−ＡＡは対応するＰＱＱのエステル化合物を
ホルマリン／塩化アンモニウムで処理した後、１位カル
ボン酸を縮合剤を用いてアミンと反応させることによっ
て合成することができる。合成法を式（IV）に示す。
【００３１】
【化７】 ＩＰＱ類のモノエステル、ジエステル、モノアミド、ジ
アミド、あるいはモノエステル・モノアミドの精製は、
適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー、逆
相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等
の操作を行うことによってこれを行うことが可能であ
る。また、得られた化合物の同定には、元素分析、核磁
気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可
視吸収スペクトルなどの手段が用いられ、定量は、高速
液体クロマトグラフィーにより行うことが出来る。
アミド、あるいはモノエステル・モノアミドの精製は、
適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー、逆
相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等
の操作を行うことによってこれを行うことが可能であ
る。また、得られた化合物の同定には、元素分析、核磁
気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可
視吸収スペクトルなどの手段が用いられ、定量は、高速
液体クロマトグラフィーにより行うことが出来る。
【００３２】化合物の物性を以下に示す。ＩＰＱ−９−ＭＥ（化合物１）の物性 １）融点：３００℃以上（分解） ２）ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 3380br,m，3172w ，2985m , 1705 s，1639vs，1497m ，
1255vs，998 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):3.91(s,3H)，
7.37(d,J=2Hz,1H)，8.62(s,1H)，9.68(s,1H)，13.89(b
r,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（アセトニ
トリル中） 257，278，417ＩＰＱ−１，９−ＤＭＥ（化合物２）の物性 １）融点：３００℃以上（分解） ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 3431 br,m ，3271br,w，2980w ，1714s ，1645vs，1251
vs，995 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):3.99(s,3H)，
4.20(s,3H)，7.43(d,J=2Hz,1H)，8.41(s,1H)，9.57(s,1
H)，13.53(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm):（アセトニ
トリル中） 255，276，417
1255vs，998 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):3.91(s,3H)，
7.37(d,J=2Hz,1H)，8.62(s,1H)，9.68(s,1H)，13.89(b
r,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（アセトニ
トリル中） 257，278，417ＩＰＱ−１，９−ＤＭＥ（化合物２）の物性 １）融点：３００℃以上（分解） ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 3431 br,m ，3271br,w，2980w ，1714s ，1645vs，1251
vs，995 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):3.99(s,3H)，
4.20(s,3H)，7.43(d,J=2Hz,1H)，8.41(s,1H)，9.57(s,1
H)，13.53(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm):（アセトニ
トリル中） 255，276，417
【００３３】ＩＰＱ−９−ＡＥ（化合物３）の物性 １）融点：２５０℃以上 ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 3140w ，1705s ，1620m ，1590m ，1230vs，1180m ，99
0 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):4.86(m,2H)，
5.3-5.6(m,2H)，5.9-6.3(m,1H)，7.25(s,1H)，8.25(s,1
H)，9.24(s,1H)，13.17(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm):（エタノー
ル中） 253，277，406ＩＰＱ−９−ＳＥ（化合物４）の物性 １）融点：２５０℃ ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 3150w ，2920s ，2850s ，1705s ，1620m ，1590s ，12
40vs，990 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.87(t-like,3
H)，1.26(m,32H)，4.41(m,2H)，7.36(s,1H)，8.55(s,1
H)，9.42(s,1H)，13.20(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm)：（エタノ
ール中） 253，277，412
0 m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):4.86(m,2H)，
5.3-5.6(m,2H)，5.9-6.3(m,1H)，7.25(s,1H)，8.25(s,1
H)，9.24(s,1H)，13.17(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm):（エタノー
ル中） 253，277，406ＩＰＱ−９−ＳＥ（化合物４）の物性 １）融点：２５０℃ ２）ＩＲスペクトル(νmax 値,cm -1):(KBr) 3150w ，2920s ，2850s ，1705s ，1620m ，1590s ，12
40vs，990 w ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.87(t-like,3
H)，1.26(m,32H)，4.41(m,2H)，7.36(s,1H)，8.55(s,1
H)，9.42(s,1H)，13.20(br,1H) ４）可視・紫外部スペクトル(λmax 値,nm)：（エタノ
ール中） 253，277，412
【００３４】ＩＰＱ−１−ＡＡ（化合物５）の物性 １）融点：３００℃以上 ２） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.90(t-like,3
H), 1.1-1.6(m,6H), 3.47(m,2H), 7.29(d,J=2.6Hz,1H),
8.22(s,1H), 9.30(S,1H), 9.50(br,1H), 12.88(br,1H)ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ（化合物６）の物性 １）融点：２５６ー２６０℃ ２） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.90(t-like,3
H), 1.2-1.7(m,6H),3.41(m, 2H)，7.33(d,J=2.3Hz,1H),
8.22(s,1H), 9.29(s,1H),13.00(br,1H) 本発明の有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦形
剤、着色料、保存量、コーティング助剤などが適宜使用
される。また、他の薬剤との併用も行うことが出来る。
H), 1.1-1.6(m,6H), 3.47(m,2H), 7.29(d,J=2.6Hz,1H),
8.22(s,1H), 9.30(S,1H), 9.50(br,1H), 12.88(br,1H)ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ（化合物６）の物性 １）融点：２５６ー２６０℃ ２） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.90(t-like,3
H), 1.2-1.7(m,6H),3.41(m, 2H)，7.33(d,J=2.3Hz,1H),
8.22(s,1H), 9.29(s,1H),13.00(br,1H) 本発明の有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦形
剤、着色料、保存量、コーティング助剤などが適宜使用
される。また、他の薬剤との併用も行うことが出来る。
【００３５】［ＰＱＱおよびＩＰＱ類の急性毒性および
腎毒性試験］ （１）急性毒性試験 1)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＰＱＱ・２ＮａおよびＩＰ
Ｑ類をマウス１ｋｇ当り２０、４０、８０、１６０およ
び２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５
℃で飼育した。ＩＰＱ類としては、ＩＰＱ、１−メチル
プロピルＩＰＱ、２−メチルチオエチルＩＰＱおよびベ
ンジルＩＰＱを用いた。なお、一群は８匹とした。その
結果、ＰＱＱ・２Ｎａ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ
投与で５匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８
匹全部死亡した。ＰＱＱ・２ＮａのＬＤ50は約７０ｍｇ
／ｋｇマウスであった。一方、ＩＰＱ類では全てのマウ
スが死亡しなかった。 2)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＩＰＱをマウス１ｋｇ当り
０．１ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．８ｇ、あるいは
１．２ｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で
飼育した。なお、一群は８匹とした。ＩＰＱ０．１〜
０．４ｇ投与ではすべてのマウスが死亡せず、０．８ｇ
では２匹、１．０ｇでは３匹、１．２ｇでは６匹が死亡
した。ＬＤ50は約１．０ｇ／ｋｇマウスであった。 3)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＩＰＱをマウス１ｋｇ当り
１．０ｇ、１．５ｇあるいは２．０ｇをそれぞれ経口投
与し、１４日間、２５℃で飼育した。一群は８匹とし
た。すべてのマウスは死亡しなかった。1)〜3)の結果よ
り、ＩＰＱ類はＰＱＱに比べて毒性が著しく低下してい
た。
腎毒性試験］ （１）急性毒性試験 1)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＰＱＱ・２ＮａおよびＩＰ
Ｑ類をマウス１ｋｇ当り２０、４０、８０、１６０およ
び２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５
℃で飼育した。ＩＰＱ類としては、ＩＰＱ、１−メチル
プロピルＩＰＱ、２−メチルチオエチルＩＰＱおよびベ
ンジルＩＰＱを用いた。なお、一群は８匹とした。その
結果、ＰＱＱ・２Ｎａ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ
投与で５匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８
匹全部死亡した。ＰＱＱ・２ＮａのＬＤ50は約７０ｍｇ
／ｋｇマウスであった。一方、ＩＰＱ類では全てのマウ
スが死亡しなかった。 2)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＩＰＱをマウス１ｋｇ当り
０．１ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．８ｇ、あるいは
１．２ｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で
飼育した。なお、一群は８匹とした。ＩＰＱ０．１〜
０．４ｇ投与ではすべてのマウスが死亡せず、０．８ｇ
では２匹、１．０ｇでは３匹、１．２ｇでは６匹が死亡
した。ＬＤ50は約１．０ｇ／ｋｇマウスであった。 3)ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャ−ルズ
リバ−株式会社より購入）にＩＰＱをマウス１ｋｇ当り
１．０ｇ、１．５ｇあるいは２．０ｇをそれぞれ経口投
与し、１４日間、２５℃で飼育した。一群は８匹とし
た。すべてのマウスは死亡しなかった。1)〜3)の結果よ
り、ＩＰＱ類はＰＱＱに比べて毒性が著しく低下してい
た。
【００３６】（２）腎毒性 1)尿検査による腎毒性 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびＩＰ
Ｑ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの
尿を採取し、臨床検査試薬（商品名 ウリステックスI
I、マイルス・三共株式会社製）を用いてグルコ−ス濃
度を調べた。表１に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａを投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＩＰＱ類を投
与したマウスの尿からは糖が検出されなかった。すなわ
ち、ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＩＰＱ類では腎毒
性が認められなかった。
Ｑ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの
尿を採取し、臨床検査試薬（商品名 ウリステックスI
I、マイルス・三共株式会社製）を用いてグルコ−ス濃
度を調べた。表１に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａを投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＩＰＱ類を投
与したマウスの尿からは糖が検出されなかった。すなわ
ち、ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＩＰＱ類では腎毒
性が認められなかった。
【００３７】
【表１】
【００３８】2)血液検査による腎毒性 （イ）急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２Ｎａおよ
びＩＰＱ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。投与１日
後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後に採血し
て血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素および
クレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名
富士ドライケムスライド、富士写真フィルム株式会社
製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で
示した。結果を表２に示す。ＰＱＱ・２Ｎａ投与では、
グルコ−スの大幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニ
ンの大幅な増加がみられ、腎毒性が認められた。これに
対してＩＰＱ類投与では、グルコ−ス、尿素態窒素およ
びクレアチニンのそれぞれの含有量は「無投与」の場合
と大差なかった。
びＩＰＱ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。投与１日
後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後に採血し
て血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素および
クレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名
富士ドライケムスライド、富士写真フィルム株式会社
製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で
示した。結果を表２に示す。ＰＱＱ・２Ｎａ投与では、
グルコ−スの大幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニ
ンの大幅な増加がみられ、腎毒性が認められた。これに
対してＩＰＱ類投与では、グルコ−ス、尿素態窒素およ
びクレアチニンのそれぞれの含有量は「無投与」の場合
と大差なかった。
【００３９】
【表２】 （ロ）急性毒性試験と同様にして、ＩＰＱを１５０ｍ
ｇ、 ３００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔投与し、マウスを１日飼育した。その後、絶食
（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清を得
た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレアチニ
ン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名 富士ドライ
ケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用いて
調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。結果
を表３に示す。ＩＰＱのいずれの投与量でも、グルコ−
ス、尿素態窒素およびクレアチニンのそれぞれの含有量
は「無投与」の場合と大差はなかった。
ｇ、 ３００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔投与し、マウスを１日飼育した。その後、絶食
（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清を得
た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレアチニ
ン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名 富士ドライ
ケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用いて
調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。結果
を表３に示す。ＩＰＱのいずれの投与量でも、グルコ−
ス、尿素態窒素およびクレアチニンのそれぞれの含有量
は「無投与」の場合と大差はなかった。
【００４０】
【表３】 （イ）（ロ）の結果より、ＰＱＱは腎毒性が認められた
が、ＩＰＱ類は腎毒性が認められなかった。
が、ＩＰＱ類は腎毒性が認められなかった。
【００４１】
【実施例】以下に、本発明に係わるＩＰＱ類のモノエス
テル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノ
エステル・モノアミド化合物の糖尿病性合併症治療効果
を示す実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例１ＩＰＱ−９−ＭＥ（化合物１）の製造 ７，１０−ジヒドロ−１，３，９−トリメトキシカルボ
ニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，９−トリ
メチルエステル）７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）
を３００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、２５℃にて
撹拌しながらこれに１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリウム
水溶液を加えた。２８分間激しく撹拌した後、３０ｍｌ
の１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応混合物を１２
０ｍｌにまで濃縮した後、析出した固体を濾別し、ジメ
チルホルムアミド−イソプロピルエーテルから再結晶
し、６１．２ｍｇ（収率８６．２％）のＩＰＱ−９−Ｍ
Ｅを橙色結晶として得た。
テル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノ
エステル・モノアミド化合物の糖尿病性合併症治療効果
を示す実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例１ＩＰＱ−９−ＭＥ（化合物１）の製造 ７，１０−ジヒドロ−１，３，９−トリメトキシカルボ
ニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，９−トリ
メチルエステル）７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）
を３００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、２５℃にて
撹拌しながらこれに１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリウム
水溶液を加えた。２８分間激しく撹拌した後、３０ｍｌ
の１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応混合物を１２
０ｍｌにまで濃縮した後、析出した固体を濾別し、ジメ
チルホルムアミド−イソプロピルエーテルから再結晶
し、６１．２ｍｇ（収率８６．２％）のＩＰＱ−９−Ｍ
Ｅを橙色結晶として得た。
【００４２】実施例２ＩＰＱ−１，９−ＤＭＥ（化合物２）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから２段階で合
成した。 （１）７−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−２，９−ジ
メトキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱトリメチルエステル１００ｍｇ（０．２６９ｍｍ
ｏｌ）を５ｍｌのトリフロロ酢酸−水の混合溶媒（トリ
フルオロ酢酸／水＝３／１）に溶かし、これを６０℃に
て１２時間加熱した。冷却後、１５ｍｌの水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテルにてよく洗浄
した。減圧乾燥後、６４ｍｇ（収率６７％）のＰＱＱ−
２，９−ＤＭＥを橙赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。 1)融点：２１９〜２２１℃ 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）：λmax＝2
58(ε=23,700), 279sh, 357(ε=12,900) nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：νmax＝3122br,m,
1747s , 1716vs, 1687s , 1294s , 1243s ,1218 s (cm
-1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.89（s,3
H）, 4.05（s,3H）, 7.28（s,1H）, 8.56（s,1H）,12.5
2（s,1H）ppm （２）ＩＰＱ−１，９−ＤＭＥ（化合物２）の合成 ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ ３５．８ｍｇ（０．１００ｍ
ｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノールに溶かし、これに３７
％ホルマリン５ｍｌと２０％塩化アンモニウム３ｍｌを
加えた。反応混合物を室温にて撹拌しながら反応溶液の
ｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウムにて５〜６として５時間撹
拌した。２Ｎ塩酸にて反応溶液のｐＨを１．５にしてか
ら、エバポレーターを用いて溶液を半分の用量にまで濃
縮した。析出した固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、エタノ
ール、エーテルにて洗浄した。減圧下乾燥して化合物２
３０．１ｍｇ（収率８１．６％）を橙色固体として得
た。
成した。 （１）７−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−２，９−ジ
メトキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱトリメチルエステル１００ｍｇ（０．２６９ｍｍ
ｏｌ）を５ｍｌのトリフロロ酢酸−水の混合溶媒（トリ
フルオロ酢酸／水＝３／１）に溶かし、これを６０℃に
て１２時間加熱した。冷却後、１５ｍｌの水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテルにてよく洗浄
した。減圧乾燥後、６４ｍｇ（収率６７％）のＰＱＱ−
２，９−ＤＭＥを橙赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。 1)融点：２１９〜２２１℃ 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）：λmax＝2
58(ε=23,700), 279sh, 357(ε=12,900) nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：νmax＝3122br,m,
1747s , 1716vs, 1687s , 1294s , 1243s ,1218 s (cm
-1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.89（s,3
H）, 4.05（s,3H）, 7.28（s,1H）, 8.56（s,1H）,12.5
2（s,1H）ppm （２）ＩＰＱ−１，９−ＤＭＥ（化合物２）の合成 ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ ３５．８ｍｇ（０．１００ｍ
ｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノールに溶かし、これに３７
％ホルマリン５ｍｌと２０％塩化アンモニウム３ｍｌを
加えた。反応混合物を室温にて撹拌しながら反応溶液の
ｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウムにて５〜６として５時間撹
拌した。２Ｎ塩酸にて反応溶液のｐＨを１．５にしてか
ら、エバポレーターを用いて溶液を半分の用量にまで濃
縮した。析出した固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、エタノ
ール、エーテルにて洗浄した。減圧下乾燥して化合物２
３０．１ｍｇ（収率８１．６％）を橙色固体として得
た。
【００４３】実施例３ＩＰＱ−９−ＡＥ（化合物３）の製造 （１）１，３，９−トリアリロキシカルボニル−７，１
０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，
９−ＴＡＥ）の合成 ＩＰＱ２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド２００ｍｌに溶解し、これに酸化銀６．
１ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）、ステアリルプロミド３．２
ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間反応
させた。反応液が室温になった後に、ろ過し、さらに濃
縮した。これに酢酸エチル１０００ｍｌと水８００ｍｌ
を加えよく振とうし、静置後、水層を除去した。この有
機層を水４００ｍｌで４回洗浄し、有機層を回収し、濃
縮、乾燥した。得られた濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１００ｇ、展開溶媒クロロホルム）で
精製し、１．１６ｇ（収率４２．９％）のＩＰＱ−１，
３，９−ＴＡＥを橙色結晶として得た。この化合物の物
性は以下のごとくであった。 1)融点：１７７〜１７９℃以上 2)ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 3160m ，2920s ，1700s ，1650s ，1410m ，1360m ，13
00m ，1210vs，1085m ，970 m ，920 m ，850 w ，750
w ，640 w 3) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):4.8-6.3(m,15H)
，7.31(d,J=1.5Hz,1H)，8.39(s,1H)，9.25(s,1H)，12.
50(br,1H) 4)可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（アセトニト
リル中） 258(ε＝20,300)，277(16,400)，414sh(10,700)，432
(ε＝12,900) （２）ＩＰＱ−９−ＡＥの合成 ＩＰＱ−１，３，９−ＴＡＥ１．０ｇ（２．１５ｍｍｏ
ｌ）をテトラハイドロフラン２００ｍｌに溶解し、さら
に０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液２００ｍｌを添加し、２
５℃で３時間反応させた。この反応液に濃塩酸５ｍｌを
加え、減圧下でテトラハイドロフランを留去し、これに
蒸留水１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ過した。こ
の結晶をイソプロピルアルコール、メタノール、ジエチ
ルエーテルで洗浄した後、乾燥し、０．４３ｇの化合物
３を橙色結晶として得た。
０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，
９−ＴＡＥ）の合成 ＩＰＱ２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド２００ｍｌに溶解し、これに酸化銀６．
１ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）、ステアリルプロミド３．２
ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間反応
させた。反応液が室温になった後に、ろ過し、さらに濃
縮した。これに酢酸エチル１０００ｍｌと水８００ｍｌ
を加えよく振とうし、静置後、水層を除去した。この有
機層を水４００ｍｌで４回洗浄し、有機層を回収し、濃
縮、乾燥した。得られた濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１００ｇ、展開溶媒クロロホルム）で
精製し、１．１６ｇ（収率４２．９％）のＩＰＱ−１，
３，９−ＴＡＥを橙色結晶として得た。この化合物の物
性は以下のごとくであった。 1)融点：１７７〜１７９℃以上 2)ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1):(KBr) 3160m ，2920s ，1700s ，1650s ，1410m ，1360m ，13
00m ，1210vs，1085m ，970 m ，920 m ，850 w ，750
w ，640 w 3) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):4.8-6.3(m,15H)
，7.31(d,J=1.5Hz,1H)，8.39(s,1H)，9.25(s,1H)，12.
50(br,1H) 4)可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（アセトニト
リル中） 258(ε＝20,300)，277(16,400)，414sh(10,700)，432
(ε＝12,900) （２）ＩＰＱ−９−ＡＥの合成 ＩＰＱ−１，３，９−ＴＡＥ１．０ｇ（２．１５ｍｍｏ
ｌ）をテトラハイドロフラン２００ｍｌに溶解し、さら
に０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液２００ｍｌを添加し、２
５℃で３時間反応させた。この反応液に濃塩酸５ｍｌを
加え、減圧下でテトラハイドロフランを留去し、これに
蒸留水１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ過した。こ
の結晶をイソプロピルアルコール、メタノール、ジエチ
ルエーテルで洗浄した後、乾燥し、０．４３ｇの化合物
３を橙色結晶として得た。
【００４４】実施例４ＩＰＱ−９−ＳＥ（化合物４）の合成 （１）１，３，９−トリアリロキシカルボニル−７，１
０−ジヒドロ−７−オキソイミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，
９−ＴＳＥ）の合成 ＩＰＱ１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を３３ｍｌのヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドに溶かし、これに酸化銀３．
０６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、ステアリルプロミド４．
４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間反応
させた。反応液が室温になった後に、ろ過し、水３００
ｍｌを加え、さらに１５０ｍｌのクロロホルムで３回抽
出した。抽出液を集め濃縮し、濃縮残渣にメタノール１
ｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、展開溶
媒クロロホルム）で精製し、さらにメタノール１ で洗
浄し、真空乾燥後１．２１ｇ（収率３７．６％）のＩＰ
Ｑ−１，３，９−ＴＳＥを黄色結晶として得た。この化
合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点：１０５−１１０℃ 2)ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1): （ＫＢｒ） 2920vs，2850s ，1714s ，1657s ，1254s 3) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.83(t-like,9H)
，1.24(m,90H)，1.88(m,6H)，4.52(m,6H)，7.57(s,1
H)，8.42(s,1H) ，12.73(br,1H) 4)可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（エタノール
中） 258，278，415 sh，434 （２）ＩＰＱ−９−ＳＥ（化合物４）の合成 ＩＰＱ−１，３，９−ＴＳＥ０．９１ｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）をテトラハイドロフラン１８０ｍｌに溶解し、さら
に０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液１８０ｍｌを添加し、４
０℃で５時間反応させた。この反応液に濃塩酸４．５ｍ
ｌを加え、減圧下でテトラハイドロフランを留去し、こ
れに蒸留水１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ過し
た。この結晶をイソプロピルアルコール、メタノール、
ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、０．４６ｇの
化合物４を黄色結晶として得た。
０−ジヒドロ−７−オキソイミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１，３，
９−ＴＳＥ）の合成 ＩＰＱ１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を３３ｍｌのヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドに溶かし、これに酸化銀３．
０６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、ステアリルプロミド４．
４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間反応
させた。反応液が室温になった後に、ろ過し、水３００
ｍｌを加え、さらに１５０ｍｌのクロロホルムで３回抽
出した。抽出液を集め濃縮し、濃縮残渣にメタノール１
ｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、展開溶
媒クロロホルム）で精製し、さらにメタノール１ で洗
浄し、真空乾燥後１．２１ｇ（収率３７．６％）のＩＰ
Ｑ−１，３，９−ＴＳＥを黄色結晶として得た。この化
合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点：１０５−１１０℃ 2)ＩＲスペクトル(νmax値,cm -1): （ＫＢｒ） 2920vs，2850s ，1714s ，1657s ，1254s 3) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(δ値,ppm):0.83(t-like,9H)
，1.24(m,90H)，1.88(m,6H)，4.52(m,6H)，7.57(s,1
H)，8.42(s,1H) ，12.73(br,1H) 4)可視・紫外部スペクトル(λmax値,nm):（エタノール
中） 258，278，415 sh，434 （２）ＩＰＱ−９−ＳＥ（化合物４）の合成 ＩＰＱ−１，３，９−ＴＳＥ０．９１ｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）をテトラハイドロフラン１８０ｍｌに溶解し、さら
に０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液１８０ｍｌを添加し、４
０℃で５時間反応させた。この反応液に濃塩酸４．５ｍ
ｌを加え、減圧下でテトラハイドロフランを留去し、こ
れに蒸留水１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ過し
た。この結晶をイソプロピルアルコール、メタノール、
ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、０．４６ｇの
化合物４を黄色結晶として得た。
【００４５】実施例５ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ（化合物６）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから5段階で合
成した。 （１）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−
メトキシカルボニル−４， ５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２−ＭＥ）の合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍｌの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテル
にてよく洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率６４
％）のＰＱＱ−２−ＭＥを赤色結晶として得た。この化
合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点；＞３００℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）； 250, 27
8 shsh, 323 (nm) 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax＝ 3448
br,m, 1713vs, 1683s ,1653 s , 1503 m, 1278 s, 1257
s, 1192 s(cm -1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H),13.49(s, 1H)ppm. （２）９−カルボキシ−２，７−ジメトキシカルボニル
−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱ−２−ＭＥ８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノールに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌ
を滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反
応終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して３６ｍｇ（収率
４１％）のＰＱＱ−２，７−ＤＭＥを赤色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点；２４３〜２４４℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λmax＝
258( ε＝23,500),279 sh, 354(ε＝12,600) nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax＝ 3415
br,m, 1728vs, 1616s ,1433 m , 1261 s , 1236 s (cm
-1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H),14.52(s,
1H)ppm. （３）１−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３，９−
ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ
−３，９−ＤＭＥ）の合成 ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ）を９０ ｍｌのジメチルホルムアミドと２００ｍｌ
のメタノールに溶解し、これに37％ホルマリン６６ｍｌ
と２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に
１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、
０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体
を得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドから再結
晶しＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ２２１ｍｇ（収率７１．８
％）の橙色固体として得た。この化合物の物性は以下の
ごとくであった。 1)融点；＞２５０℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル中）；λ
max＝ 254, 278, 416 nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax ＝ 3234
br,w, 1722s , 1662s ,1444 m , 1257 vs , 931 w , (c
m -1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭ
Ｓ）； δ＝ 3.95(s, 3H), 4.14(s, 3H), 7.41(d,J=2Hz,1H),
8.62(s, 1H),9.29(s, 1H), 12.75(br,1H) ppm （４）１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジ
ヒドロ−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリンの合成 （３）で得たＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ１００ｍｇ（０．
２７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール４４２ｍ
ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱
した。次に、この反応溶液を氷冷しながら、４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴加した。氷
冷下２時間撹拌した後、反応混合物を100ｍｌの１Ｎ塩
酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
剤：クロオホルム／メタノール＝９５／５）で精製後、
クロロホルム／メタノールから再結晶して８８．８ｍｇ
（収率８４．７％）の標題化合物を橙色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点 ２１８〜２２２℃ 2) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム溶媒、テトラメチルシラン
内部標準）； δ＝0.98（t-like,3H）、1.1-2.0（m,6H）、3.66（m,2
H）、3.97（s,3H）、4.10（s,3H）、7.27（d, J=2.6Hz,
1H）、7.85（s,1H）、7.90（br,1H）8.79（s,1H）、11.
77（br,1H）ppm （５）ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ （４）で得た化合物７９.３ｍｇ（０.１８２ ｍｍｏ
ｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、こ
れに１９ｍｌの０.１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。
この溶液を６０℃にて１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸２０
ｍｌを加えた。析出する結晶を濾別し、蒸留水でよく洗
浄後、減圧下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率９９．０％）
の標題化合物を橙色結晶として得た。
成した。 （１）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−
メトキシカルボニル−４， ５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２−ＭＥ）の合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍｌの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテル
にてよく洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率６４
％）のＰＱＱ−２−ＭＥを赤色結晶として得た。この化
合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点；＞３００℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）； 250, 27
8 shsh, 323 (nm) 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax＝ 3448
br,m, 1713vs, 1683s ,1653 s , 1503 m, 1278 s, 1257
s, 1192 s(cm -1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H),13.49(s, 1H)ppm. （２）９−カルボキシ−２，７−ジメトキシカルボニル
−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱ−２−ＭＥ８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノールに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌ
を滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反
応終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して３６ｍｇ（収率
４１％）のＰＱＱ−２，７−ＤＭＥを赤色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点；２４３〜２４４℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λmax＝
258( ε＝23,500),279 sh, 354(ε＝12,600) nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax＝ 3415
br,m, 1728vs, 1616s ,1433 m , 1261 s , 1236 s (cm
-1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H),14.52(s,
1H)ppm. （３）１−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３，９−
ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ
−３，９−ＤＭＥ）の合成 ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ）を９０ ｍｌのジメチルホルムアミドと２００ｍｌ
のメタノールに溶解し、これに37％ホルマリン６６ｍｌ
と２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に
１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、
０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体
を得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドから再結
晶しＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ２２１ｍｇ（収率７１．８
％）の橙色固体として得た。この化合物の物性は以下の
ごとくであった。 1)融点；＞２５０℃（分解） 2)紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル中）；λ
max＝ 254, 278, 416 nm 3)赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax ＝ 3234
br,w, 1722s , 1662s ,1444 m , 1257 vs , 931 w , (c
m -1) 4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭ
Ｓ）； δ＝ 3.95(s, 3H), 4.14(s, 3H), 7.41(d,J=2Hz,1H),
8.62(s, 1H),9.29(s, 1H), 12.75(br,1H) ppm （４）１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジ
ヒドロ−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリンの合成 （３）で得たＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ１００ｍｇ（０．
２７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール４４２ｍ
ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱
した。次に、この反応溶液を氷冷しながら、４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴加した。氷
冷下２時間撹拌した後、反応混合物を100ｍｌの１Ｎ塩
酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
剤：クロオホルム／メタノール＝９５／５）で精製後、
クロロホルム／メタノールから再結晶して８８．８ｍｇ
（収率８４．７％）の標題化合物を橙色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 1)融点 ２１８〜２２２℃ 2) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム溶媒、テトラメチルシラン
内部標準）； δ＝0.98（t-like,3H）、1.1-2.0（m,6H）、3.66（m,2
H）、3.97（s,3H）、4.10（s,3H）、7.27（d, J=2.6Hz,
1H）、7.85（s,1H）、7.90（br,1H）8.79（s,1H）、11.
77（br,1H）ppm （５）ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ （４）で得た化合物７９.３ｍｇ（０.１８２ ｍｍｏ
ｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、こ
れに１９ｍｌの０.１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。
この溶液を６０℃にて１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸２０
ｍｌを加えた。析出する結晶を濾別し、蒸留水でよく洗
浄後、減圧下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率９９．０％）
の標題化合物を橙色結晶として得た。
【００４６】実施例６ＩＰＱ−１−ＡＡ（化合物５）の製造 実施例５で得られたＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡ（化合
物４）１８６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの
ジメチルホルムアミドと１５０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリ
ウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、これを３０℃にて
７０時間撹拌した。反応混合物に６ｍｌの濃塩酸を加
え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホルムア
ミドから再結晶して１３９ｍｇ（収率７７．１％）の化
合物４を橙色結晶として得た。
物４）１８６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの
ジメチルホルムアミドと１５０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリ
ウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、これを３０℃にて
７０時間撹拌した。反応混合物に６ｍｌの濃塩酸を加
え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホルムア
ミドから再結晶して１３９ｍｇ（収率７７．１％）の化
合物４を橙色結晶として得た。
【００４７】実施例７ 犬の腎臓の随質を４倍容量の２ｍＭジチオスレイトール
を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナ
イズし、遠心して得た上清をアフィニティークロマト、
ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気泳動
的に均一なアルドース還元酵素を得た。０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ ６．２）０．８に、３ｍＭ ＮＡＤＰＨ
０．０５、ＤＬ−グリセルアルデヒド０．１および蒸留
水０．０４を加え、２５℃３分間放置した後アルドース
還元酵素液０．０１を加えて反応を開始し、２５℃で３
４０ｎｍの吸光度の減少を経時的に測定した。なお、１
分間に１μｍｏｌのＮＡＤＰＨを消費する酵素量を１単
位とした。上記のアルドース還元酵素活性測定法の条件
で蒸留水０．０４の代わりに、各種濃度の阻害物質水溶
液０．０４を加えて酵素活性を測定し、阻害剤非存在下
での酵素活性との比較から阻害度を算出した。なお、阻
害物質として、ＩＰＱ、メチルＩＰＱ、１−メチルプロ
プルＩＰＱ、２−メチルプロプルＩＰＱ、２−カルバモ
イルエチルＩＰＱ、ヒドロキシメチルＩＰＱ、２−メチ
ルチオエチルＩＰＱ、２−カルボキシエチルＩＰＱ、４
−ヒドロキシフェニルメチルＩＰＱ、１−メチルエチル
ＩＰＱ、ベンジルＩＰＱおよび対照としてＰＱＱを用い
た。これら各物質のアルドース還元酵素に対する阻害率
を表４に示す。表から判るように、ＩＰＱ類はＰＱＱに
比べて、強力なアルドース還元酵素阻害作用があること
が明かとなった。
を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナ
イズし、遠心して得た上清をアフィニティークロマト、
ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気泳動
的に均一なアルドース還元酵素を得た。０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ ６．２）０．８に、３ｍＭ ＮＡＤＰＨ
０．０５、ＤＬ−グリセルアルデヒド０．１および蒸留
水０．０４を加え、２５℃３分間放置した後アルドース
還元酵素液０．０１を加えて反応を開始し、２５℃で３
４０ｎｍの吸光度の減少を経時的に測定した。なお、１
分間に１μｍｏｌのＮＡＤＰＨを消費する酵素量を１単
位とした。上記のアルドース還元酵素活性測定法の条件
で蒸留水０．０４の代わりに、各種濃度の阻害物質水溶
液０．０４を加えて酵素活性を測定し、阻害剤非存在下
での酵素活性との比較から阻害度を算出した。なお、阻
害物質として、ＩＰＱ、メチルＩＰＱ、１−メチルプロ
プルＩＰＱ、２−メチルプロプルＩＰＱ、２−カルバモ
イルエチルＩＰＱ、ヒドロキシメチルＩＰＱ、２−メチ
ルチオエチルＩＰＱ、２−カルボキシエチルＩＰＱ、４
−ヒドロキシフェニルメチルＩＰＱ、１−メチルエチル
ＩＰＱ、ベンジルＩＰＱおよび対照としてＰＱＱを用い
た。これら各物質のアルドース還元酵素に対する阻害率
を表４に示す。表から判るように、ＩＰＱ類はＰＱＱに
比べて、強力なアルドース還元酵素阻害作用があること
が明かとなった。
【００４８】
【表４】
【００４９】実施例８ ウサギ水晶体を２倍容量の２ｍＭジチオスレイトールを
含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイ
ズし、遠心分離して得た上清をアフィニティークロマ
ト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気
泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。実施例７と
同様な方法でウサギ水晶体のアルドース還元酵素に対す
るＩＰＱ類およびＰＱＱの阻害活性を調べた。これら各
物質のアルドース還元酵素に対する阻害率を表５に示
す。表からわかるようにＩＰＱ類は、強力なアルドース
還元酵素阻害作用を示した。
含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイ
ズし、遠心分離して得た上清をアフィニティークロマ
ト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気
泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。実施例７と
同様な方法でウサギ水晶体のアルドース還元酵素に対す
るＩＰＱ類およびＰＱＱの阻害活性を調べた。これら各
物質のアルドース還元酵素に対する阻害率を表５に示
す。表からわかるようにＩＰＱ類は、強力なアルドース
還元酵素阻害作用を示した。
【００５０】
【表５】
【００５１】実施例９ 西村らの方法（西村ら、J.Biol.Chem.、第265巻、9788
頁−9792頁、1990年、Biochem. Biophys. Acta、in pre
ss、1991年、谷本＆西村、実験医学、第9巻、第5号（増
刊）、165頁−170頁、1991年）によりバキュロウィルス
−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒトのアルドース還元
酵素を大量発現させ、アフィニティークロマト、ゲル濾
過、クロマトフォーカシングで精製し、電気泳動的に均
一なアルドース還元酵素を得た。実施例１と同様な方法
で、組換え体のヒトのアルドース還元酵素に対するＩＰ
Ｑ類の阻害活性を調べた。これらの各物質のアルドース
還元酵素に対する阻害率を表６に示す。ＩＰＱ類は、ヒ
トのアルドース還元酵素に対して、強力な阻害作用を示
した。
頁−9792頁、1990年、Biochem. Biophys. Acta、in pre
ss、1991年、谷本＆西村、実験医学、第9巻、第5号（増
刊）、165頁−170頁、1991年）によりバキュロウィルス
−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒトのアルドース還元
酵素を大量発現させ、アフィニティークロマト、ゲル濾
過、クロマトフォーカシングで精製し、電気泳動的に均
一なアルドース還元酵素を得た。実施例１と同様な方法
で、組換え体のヒトのアルドース還元酵素に対するＩＰ
Ｑ類の阻害活性を調べた。これらの各物質のアルドース
還元酵素に対する阻害率を表６に示す。ＩＰＱ類は、ヒ
トのアルドース還元酵素に対して、強力な阻害作用を示
した。
【００５２】
【表６】
【００５３】実施例１０ 西村らの方法（西村ら、J. Biol. Chem., 第265巻, 978
8頁−9792頁, 1990年、Biochem. Biophys. Acta. 第107
8巻, 171頁−178頁, 1991年、谷本＆西村,実験医学,第9
巻,第5号（増刊）,165頁−170頁,1991年）によりバキュ
ロウィルス−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒトのアル
ドース還元酵素を大量発現させ、アフィニティ−クロマ
ト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気
泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．８ｍｌに、３ｍＭ ＮＡ
ＤＰＨ ０．０５ｍｌ、ＤＬ−グリセルアルデヒド
０．１ｍｌおよび蒸留水０．０４ｍｌを加え、２５℃３
分間放置した後アルドース還元酵素液０．０１ｍｌを加
えて反応を開始し、２５℃で３４０ｎｍの吸光度の減少
を経時的に測定した。なお、１分間に１μｍｏｌのＮＡ
ＤＰを消費する酵素量を１単位とした。上記のアルドー
ス還元酵素活性測定法の条件で蒸留水０．０４ｍｌの代
わりに、各種濃度の阻害物質水溶液０．０４ｍｌを加え
て酵素活性を測定し、阻害剤非存在下での酵素活性との
比較から活性を５０％阻害するＩＣ50値を算出した。阻
害物質として１，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒド
ロ−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（化合物１、ＩＰＱ−９−ＭＥと略す）、３−カルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−１，９−ジメトキシカルボニ
ル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物２、ＩＰＱ−１−９−
ＤＭＥと略す）、３，９−ジカルボキシ−７，１０−ジ
ヒドロ−１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７−オキソ
−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン（化合物３、ＩＰＱ−１−ＡＡと略す）、３−
カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１−Ｎ−ｎ−アミル
カルバモイル−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物４、ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡと略
す）、１，９−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３
−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ
−３−ＭＥと略す）、１−カルボキシ−７，１０−ジヒ
ドロ−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（ＩＰＱ−３，９−ＤＭＥと略す）、７，１０−ジ
ヒドロ−１，３，９−トリメトキシカルボニル−７−オ
キソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（ＩＰＱ−ＴＭＥと略す）、１−カルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−７
−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１−ＣＡ−９−ＭＥと略
す）、１，３−ジエトキシカルボニル、７，１０−ジヒ
ドロ−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（ＩＰＱ−９−ＭＥ−１，３−ＤＥＥと略す）、１−Ｎ
−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジヒドロ−３，
９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（ＩＰＱ−３，９−ＭＥ−１−ＡＡと略す）、および
７，１０−ジヒドロ−１，３，９−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−ＴＡＡと略
す）を対象として用いた。結果を表７に示す。
8頁−9792頁, 1990年、Biochem. Biophys. Acta. 第107
8巻, 171頁−178頁, 1991年、谷本＆西村,実験医学,第9
巻,第5号（増刊）,165頁−170頁,1991年）によりバキュ
ロウィルス−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒトのアル
ドース還元酵素を大量発現させ、アフィニティ−クロマ
ト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製し、電気
泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．８ｍｌに、３ｍＭ ＮＡ
ＤＰＨ ０．０５ｍｌ、ＤＬ−グリセルアルデヒド
０．１ｍｌおよび蒸留水０．０４ｍｌを加え、２５℃３
分間放置した後アルドース還元酵素液０．０１ｍｌを加
えて反応を開始し、２５℃で３４０ｎｍの吸光度の減少
を経時的に測定した。なお、１分間に１μｍｏｌのＮＡ
ＤＰを消費する酵素量を１単位とした。上記のアルドー
ス還元酵素活性測定法の条件で蒸留水０．０４ｍｌの代
わりに、各種濃度の阻害物質水溶液０．０４ｍｌを加え
て酵素活性を測定し、阻害剤非存在下での酵素活性との
比較から活性を５０％阻害するＩＣ50値を算出した。阻
害物質として１，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒド
ロ−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（化合物１、ＩＰＱ−９−ＭＥと略す）、３−カルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−１，９−ジメトキシカルボニ
ル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物２、ＩＰＱ−１−９−
ＤＭＥと略す）、３，９−ジカルボキシ−７，１０−ジ
ヒドロ−１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７−オキソ
−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン（化合物３、ＩＰＱ−１−ＡＡと略す）、３−
カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１−Ｎ−ｎ−アミル
カルバモイル−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物４、ＩＰＱ−９−ＭＥ−１−ＡＡと略
す）、１，９−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３
−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ
−３−ＭＥと略す）、１−カルボキシ−７，１０−ジヒ
ドロ−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（ＩＰＱ−３，９−ＤＭＥと略す）、７，１０−ジ
ヒドロ−１，３，９−トリメトキシカルボニル−７−オ
キソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（ＩＰＱ−ＴＭＥと略す）、１−カルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−７
−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−１−ＣＡ−９−ＭＥと略
す）、１，３−ジエトキシカルボニル、７，１０−ジヒ
ドロ−９−メトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（ＩＰＱ−９−ＭＥ−１，３−ＤＥＥと略す）、１−Ｎ
−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジヒドロ−３，
９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ
［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（ＩＰＱ−３，９−ＭＥ−１−ＡＡと略す）、および
７，１０−ジヒドロ−１，３，９−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰＱ−ＴＡＡと略
す）を対象として用いた。結果を表７に示す。
【００５４】
【表７】 表７の結果よりイミダゾピロロキノリン類のエステルお
よびアミド化合物のうち、少なくとも３位がＣＯＯＨで
ある化合物つまり化合物１〜４で代表されるイミダジピ
ロロキノリン類の１位および９位の少なくとも一方がエ
ステルあるいはアミド体であるイミダジピロロキノリン
類のモノエステル、ジエステル、モノアミド、ジアミド
あるいはモノエステル・モノアミド化合物が強いアルド
ース還元酵素阻害活性を示すことが明かとなった。
よびアミド化合物のうち、少なくとも３位がＣＯＯＨで
ある化合物つまり化合物１〜４で代表されるイミダジピ
ロロキノリン類の１位および９位の少なくとも一方がエ
ステルあるいはアミド体であるイミダジピロロキノリン
類のモノエステル、ジエステル、モノアミド、ジアミド
あるいはモノエステル・モノアミド化合物が強いアルド
ース還元酵素阻害活性を示すことが明かとなった。
【００５５】実施例１１ Sprague-Davleyラット（日本チャールズリバー株式会社
製）雄、３週齢、体重５０〜６０ｇのものを６０匹使用
し、大きく２群に分け、１群には０．５重量％のＩＰＱ
水溶液を１日２回、毎日点眼投与した。なお、市販粉末
飼料（日本クレア株式会社製）に食品添加物用のＤ−ガ
ラクトースを１５重量％混合した粉末飼料を、すべての
ラットに自由摂取させた。実験開始後１週間ごとに両群
のラットをそれぞれ６匹づつ殺し、水晶体を摘出した。
摘出した水晶体に含まれるガラシトール含量を、高速液
体クロマトグラフィーで分析し、水晶体１ｇ当たりに含
まれるガラクチトールの含量を算出した。結果を表９に
示す。ＩＰＱを点眼投与することにより、ガラクチトー
ルの増加は、抑制され、ＩＰＱがアルドース還元酵素阻
止活性を示すことが確認された。
製）雄、３週齢、体重５０〜６０ｇのものを６０匹使用
し、大きく２群に分け、１群には０．５重量％のＩＰＱ
水溶液を１日２回、毎日点眼投与した。なお、市販粉末
飼料（日本クレア株式会社製）に食品添加物用のＤ−ガ
ラクトースを１５重量％混合した粉末飼料を、すべての
ラットに自由摂取させた。実験開始後１週間ごとに両群
のラットをそれぞれ６匹づつ殺し、水晶体を摘出した。
摘出した水晶体に含まれるガラシトール含量を、高速液
体クロマトグラフィーで分析し、水晶体１ｇ当たりに含
まれるガラクチトールの含量を算出した。結果を表９に
示す。ＩＰＱを点眼投与することにより、ガラクチトー
ルの増加は、抑制され、ＩＰＱがアルドース還元酵素阻
止活性を示すことが確認された。
【００５６】
【表８】
【００５７】実施例１２ Sprague-Davleyラット（日本チャールズリバー株式会社
製）雄、４週齢、体重７０〜８０ｇを８４匹使用し、１
群６匹として以下の実験を行った。ラットを正常群、５
０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰＱ投与群に
分け、正常群には市販粉末飼料（日本クレア株式会社
製）を、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰ
Ｑ投与群には市販粉末飼料に等重量の食品添加物用のD
−ガラクトースを混合した粉末飼料を自由摂取させた。
ＰＱＱおよびＩＰＱ投与群には、ラット１ｋｇ当たり、
ＰＱＱ・２ＮａあるいはＩＰＱをそれぞれ２ｍｇ、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇづつ腹腔内に１日１回、ガラク
トース食飼育開始と同時に飼育終了まで投与した。実験
開始後、６日目と９日目に眼球を実体顕微鏡で観察し、
次の判定基準により白内障の判定を行った。 A0：混濁なし（正常） A1：皮膜部分にうすい白濁 A2：皮膜部分に少し濃い白濁 A3：皮膜部分に濃い白濁 A4：皮膜部分に濃い白濁、核部分に少し白濁 A5：皮膜部分に濃い白濁、核部分に濃い白濁 結果を表９に示す。ＰＱＱの腹腔投与より白内障の進行
は抑えられるものの、ＰＱＱ・２Ｎａ１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ／ｋｇラット投与では、体重減少がみられ、ＰＱＱ・
２Ｎａ２０ｍｇ／ｋｇラット投与では、死亡するラット
も存在した。一方、ＩＰＱの腹腔投与では、ＰＱＱ投与
よりも白内障の進行を抑え、かつＰＱＱ投与のように死
亡するラットは存在しなかった。
製）雄、４週齢、体重７０〜８０ｇを８４匹使用し、１
群６匹として以下の実験を行った。ラットを正常群、５
０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰＱ投与群に
分け、正常群には市販粉末飼料（日本クレア株式会社
製）を、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰ
Ｑ投与群には市販粉末飼料に等重量の食品添加物用のD
−ガラクトースを混合した粉末飼料を自由摂取させた。
ＰＱＱおよびＩＰＱ投与群には、ラット１ｋｇ当たり、
ＰＱＱ・２ＮａあるいはＩＰＱをそれぞれ２ｍｇ、５ｍ
ｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇづつ腹腔内に１日１回、ガラク
トース食飼育開始と同時に飼育終了まで投与した。実験
開始後、６日目と９日目に眼球を実体顕微鏡で観察し、
次の判定基準により白内障の判定を行った。 A0：混濁なし（正常） A1：皮膜部分にうすい白濁 A2：皮膜部分に少し濃い白濁 A3：皮膜部分に濃い白濁 A4：皮膜部分に濃い白濁、核部分に少し白濁 A5：皮膜部分に濃い白濁、核部分に濃い白濁 結果を表９に示す。ＰＱＱの腹腔投与より白内障の進行
は抑えられるものの、ＰＱＱ・２Ｎａ１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ／ｋｇラット投与では、体重減少がみられ、ＰＱＱ・
２Ｎａ２０ｍｇ／ｋｇラット投与では、死亡するラット
も存在した。一方、ＩＰＱの腹腔投与では、ＰＱＱ投与
よりも白内障の進行を抑え、かつＰＱＱ投与のように死
亡するラットは存在しなかった。
【００５８】
【表９】
【００５９】実施例１３ Sprague-Davleyラット（日本チャールズリバー株式会社
製）雄、４週齢、体重７０〜８０ｇの物を３６匹使用
し、１群６匹として以下の実験を行った。ラットを正常
群、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰＱ投
与群に分け、正常群には市販粉末飼料（日本クレア株式
会社製）を、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、
ＩＰＱ投与群には市販粉末飼料に等重量の食品添加物用
のD−ガラクトースを混合した粉末飼料を自由摂取させ
た。ＰＱＱおよびＩＰＱ投与群には、ラット１ｋｇ当た
り、ＰＱＱ・２ＮａあるいはＩＰＱをそれぞれ、１０ｍ
ｇ、２０ｍｇづつ経口に１日１回、ガラクトース食飼育
開始と同時に飼育終了まで投与した。実験開始後、６日
目と９日目に眼球を実体顕微鏡で観察し、実施例１０と
同様な判定基準により白内障の判定を行った。結果を表
１０に示す。ＰＱＱの経口投与による抗白内障効果は弱
かったがＩＰＱの経口投与では白内障の進行が明らかに
抑えられた。
製）雄、４週齢、体重７０〜８０ｇの物を３６匹使用
し、１群６匹として以下の実験を行った。ラットを正常
群、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、ＩＰＱ投
与群に分け、正常群には市販粉末飼料（日本クレア株式
会社製）を、５０％ガラクトース食群、ＰＱＱ投与群、
ＩＰＱ投与群には市販粉末飼料に等重量の食品添加物用
のD−ガラクトースを混合した粉末飼料を自由摂取させ
た。ＰＱＱおよびＩＰＱ投与群には、ラット１ｋｇ当た
り、ＰＱＱ・２ＮａあるいはＩＰＱをそれぞれ、１０ｍ
ｇ、２０ｍｇづつ経口に１日１回、ガラクトース食飼育
開始と同時に飼育終了まで投与した。実験開始後、６日
目と９日目に眼球を実体顕微鏡で観察し、実施例１０と
同様な判定基準により白内障の判定を行った。結果を表
１０に示す。ＰＱＱの経口投与による抗白内障効果は弱
かったがＩＰＱの経口投与では白内障の進行が明らかに
抑えられた。
【００６０】
【表１０】
【発明の効果】イミダゾピロロキノリン類、およびその
エステル、アミド化合物のうち少なくとも３位がカルボ
キシル基であるイミダゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物が、毒性がなく、かつ強いア
ルドース還元酵素阻害活性を示すことから、糖尿病性合
併症の予防および治療薬として利用される。
エステル、アミド化合物のうち少なくとも３位がカルボ
キシル基であるイミダゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物が、毒性がなく、かつ強いア
ルドース還元酵素阻害活性を示すことから、糖尿病性合
併症の予防および治療薬として利用される。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
乃至４のアルキル基を示す。Ｙ1およびＹ2は、ＯＲ
1（Ｒ1は、水素、アルキル基、アリル基、プロパギル
基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキシカルボニ
ルメチル基を示す。）、ＮＨ−Ｒ2（Ｒ2は、アルキル
基、アリル基、プロパギル基、ベンジル基、フェニル基
およびアルコキシカルボニルメチル基を示す）］で示さ
れるイミダゾピロロキノリン類および／またはそのモノ
エステル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいは
モノエステル・モノアミド化合物を有効成分とする糖尿
病合併症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19773496A JPH1045592A (ja) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | 糖尿病合併症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19773496A JPH1045592A (ja) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | 糖尿病合併症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045592A true JPH1045592A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=16379460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19773496A Pending JPH1045592A (ja) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | 糖尿病合併症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045592A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015189711A (ja) * | 2014-03-28 | 2015-11-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | イミダゾピロロキノリン塩 |
-
1996
- 1996-07-26 JP JP19773496A patent/JPH1045592A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015189711A (ja) * | 2014-03-28 | 2015-11-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | イミダゾピロロキノリン塩 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070829 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071226 |