JP2000191528A - ビタミンｅ誘導体を含有してなる抗炎症剤または抗アレルギ―剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規の抗炎症剤および抗アレルギー剤を提供
することである。 【解決手段】 次の式(I) ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同
一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ
₃ はＳ結合したSH化合物(グルタチオン、γ-グルタミル
システイン、システイン、ぺニシラミン、これらのエス
テルまたはシステナミン) を示し、Ｒ₄ は水酸基、下記
のN-置換アミノ酸(グリシン、β- アラニン、γ-アミノ
酪酸、5-アミノ吉草酸、ε-アミノカプロン酸、アント
ラニル酸、トラネキサム酸およびプロリン、これらのエ
ステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒ
ィン酸) またはセロトニンを示す。］で表される新規の
ビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
含有してなる抗炎症剤または抗アレルギー剤。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な水溶性ビタ
ミンＥ誘導体を含有してなる抗炎症剤および抗アレルギ
ー剤に関する。さらに詳細には、ビタミンＥマレイン酸
（またはフマール酸）とSH化合物がＳ結合した新規の水
溶性ビタミンＥ誘導体、これらにさらにアミノ酸、その
エステルまたはアミンとが酸アミド結合した新規の水溶
性ビタミンＥ誘導体を含有してなる抗炎症剤および抗ア
レルギー剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＥ（α，β，γ，δ-トコフェ
ロール）は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有
効であることが示唆されている。ビタミンＥ自体は水に
不溶性であるが、水溶性ビタミンＥ誘導体として、本発
明者らが発明したビタミンＥとビタミンＣ(アスコルビ
ン酸) とのリン酸ジエステル化合物（特公平2-44478
号、特公平5-23274号）、およびビタミンＥ，グリシジ
ルグルタチオン化合物などが知られている（特開平8-34
779号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、新規の
水溶性ビタミンＥ誘導体に関し、さらに鋭意研究を進め
てきた結果、本発明の水溶性ビタミンＥ誘導体の合成に
成功し、さらに検討を重ねて本発明に到達したものであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の式(I)
［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって、水素原
子またはメチル基を示し、Ｒ₃ はＳ結合した下記のSH化
合物またはこれらのエステル（但し、システナミンは除
く。）を示し、Ｒ₄は水酸基、下記のN-置換アミノ酸、
そのエステル( 但し、アミノエチルスルホン酸、アミノ
エチルスルヒィン酸は除く。) または下記のアミンを示
す。］で表されるビタミンＥ誘導体またはその薬理学的
に許容できる塩（以下、本化合物という。）を含有して
なる抗炎症剤および抗アレルギー剤に関する。本化合物
については既にＰＣＴ出願をしている（国際出願番号通
知は未着）。

【０００５】

【化２】

【０００６】本化合物は、式(I) で表されるように、ビ
タミンＥ（α，β，γ，δ-トコフェロール）マレイン
酸（またはフマール酸）とSH化合物とがＳ結合した化学
構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが酸
アミド結合した化学構造を有している。

【０００７】式(I) 、Ｒ₃のSH化合物としては、(1) グ
ルタチオン、(2) γ-グルタミルシステイン、(3) シス
テイン、(4) ペニシラミン、これらのエステルまたは
(5) システナミンが挙げられる。

【０００８】式(I) 、Ｒ₄のN-置換アミノ酸としては、
(6) グリシン( 式中n=1)、β-アラニン( 式中n=2)、γ-
アミノ酪酸( 式中n=3)、5-アミノ吉草酸( 式中n=4)、ε
-アミノカプロン酸( 式中n=5)、(7) アントラニル酸、
(8) トラネキサム酸、(9) プロリン、これらのエステ
ル、(10) アミノエチルスルホン酸、(11) アミノエチル
スルヒィン酸が挙げられる。

【０００９】式(I) 、Ｒ₄のアミンとしては、(12) セロ
トニンが挙げられる。

【００１０】本発明の抗炎症および抗アレルギー剤に用
いられる本化合物の具体例としては、下記の化合物また
はその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。 (1) Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−
６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン (2) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕グルタチオン (3) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１
−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチ
ル〕グルタチオン (4) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−
１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エ
チル〕グルタチオン (5) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕システイン (6) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチ
ル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフ
ェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオ
ン (7) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カ
プロン酸〕−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカ
ルボニル）エチル〕グルタチオン (8) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコ
フェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチ
オン (9) Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕γ−グルタミルシステイン (10)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕ペニシラミン (11)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕システナミン (12)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１
−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチ
ル〕グルタチオン (13)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕クルタチオンイソプロピルエステル (14)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルヒィ
ン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボ
ニル）エチル〕グルタチオン (15)Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α
−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グ
ルタチオン

【００１１】本発明の抗炎症および抗アレルギー剤に用
いられる本化合物は、遊離のものであっても、その薬理
学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適
宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩
としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩など
のアルカリ土類金属塩、さらに有機アミンとしてはエタ
ノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以
外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいず
れのものであっても適宜に使用することができる。

【００１２】本化合物の構成成分であるビタミンＥとし
ては、α，β，γ，δ-トコフェロールのいずれもが適
宜使用することができる。上記のように、ビタミンＥは
抗酸化剤であって、近年白内障に有効であることが示唆
されている。

【００１３】本化合物のもう一方の構成成分であるSH化
合物としては、上記のように、(1)グルタチオン、(2)
γ-グルタミルシステイン、(3) システイン、(4) ペニ
シラミン、これらのエステルまたは(5) システナミンが
用いられる。このうち、グルタチオン、γ-グルタミル
システインおよびシステインは、抗白内障剤や肝障害抑
制剤としてそれぞれ有用であることが知られている。ぺ
ニシラミンは、関節リウマチ治療、金属塩中毒の解毒や
ウイルソン病治療に用いられ、システアミンは、現在で
も最も有効な放射線防護物質の一つである。

【００１４】グルタチオン、γ-グルタミルシステイ
ン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭
素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的に
は、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエス
テル、iso-プロピルエステル、シクロプロピル、n-ブチ
ルエステル、tert- ブチルエステル、sec-ブチルエステ
ル、n-ペンチルエステル、1-エチルプロピルエステルお
よびiso-ペンチルエステルなどが挙げられる。

【００１５】さらに、本化合物の第三の構成成分である
アミノ酸としては、上記のように、(6) グリシン(式中n
=1)、β- アラニン(式中n=2)、γ−アミノ酪酸(式中n=
3)、5-アミノ吉草酸(式中n=4)、ε-アミノカプロン酸
(式中n=5)、(7) アントラニル酸、(8) トラネキサム
酸、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミ
ノエチルスルヒィン酸が用いられる。

【００１６】上記のアミノ酸のうち、グリシンは解毒剤
として用いられ、β-アラニンはパントテン酸の構成成
分であり、γ-アミノ酪酸は脳内の神経伝達物質である
ことが知られている。5-アミノ吉草酸はGABA(γ-アミノ
酪酸)作動薬であり、ε-アミノカプロン酸は抗プラスミ
ン剤として知られている。また、アントラニル酸(別名:
o-アミノ安息香酸) は哺乳動物においてビタミンL 作
用が認められ、トラネキサム酸は抗プラスミン剤として
知られて、プロリンは非必須アミノ酸である。さらに、
アミノエチルスルホン酸(別名:タウリン) は、肝臓・筋
肉に多く存在し、アミノ酸のように両性電解質としての
性質を示し、アミノエチルスルヒィン酸(別名:ヒポタウ
リン) は、正常ラット尿中、ラット脳、軟体動物に存在
し、動物のシステイン酸化におけるタウリン生成の中間
体で、その前駆物質システインスルフィン酸から、ピリ
ドキサール酵素であるシステインスルフィン酸デカルポ
キシゲナーゼによって脱炭酸し生成する。

【００１７】アミノ酸のエステル(但し、アミノエチル
スルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。) とし
ては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。
具体的には、メチルエステル、エチルエステル、n-プロ
ピルエステル、iso-プロビルエステル、シクロプロピ
ル、n-ブチルエステル、tert- ブチルエステル、sec-ブ
チルエステル、n-ペンチルエステル、1-エチルプロピル
エステルおよびiso-ペンチルエステルなどが挙げられ
る。

【００１８】本化合物の第三の構成成分であるアミンと
しては、セロトニンが用いられ、脳内の神経伝達物質で
あることが知られている。

【００１９】本発明の抗炎症および抗アレルギー剤に用
いられる本化合物は、例えば次の合成経路により、また
はこれに準じて適宜合成することができる。

【００２０】

【化３】 ［反応式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は前記と同義であ
る。］

【００２１】具体的には以下のとおりである。まずビタ
ミンＥ(II)を無水マレイン酸(III)と炭酸アルカリ（炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ
（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセ
トン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン(THF)
などの無極性溶媒中で加熱して約１〜３時間反応させ
て、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロー
ル(IV)（文献未載の新規化合物である。）とする。さら
に、このように生成した化合物(IV)とアミノ酸(グリシ
ン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、5-アミノ吉草酸、ε
-アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム
酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホ
ン酸、アミノエチルスルヒィン酸) またはアミン(セロ
トニン) とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフラン
などの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ンなど）の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸
無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール
酸）モノトコフェロール(IV)のそれぞれ対応する酸アミ
ド(V) とする。次に、これらの化合物(IV)または(V) と
本化合物の構成成分であるSH化合物（グルタチオン、γ
-グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、
これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約
３〜６時間、加温下で約１〜３時間付加反応させること
により本化合物(I)を得ることができる。この際の反応
溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえば
アルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げら
れ、好ましくは水との混合液がよい。

【００２２】このようにして得られた本化合物(I) は、
公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得て
もよい。

【００２３】このようにして得られる本化合物は、文献
未載の新規化合物であって、生体内において、本化合物
中のＳ結合が開裂してビタミンＥと対応するSH化合物に
それぞれ分離し、あるいは本化合物中の酸アミド結合が
開裂してアミノ酸またはアミンにそれぞれ分離すること
が期待される。

【００２４】本発明の抗炎症剤の対象となる具体的疾患
としては、痔疾、慢性関節リウマチ、変形性リウマチ、
変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急
性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡萄膜炎、副鼻腔
炎などが挙げられる。

【００２５】本発明の抗アレルギー剤の対象となる具体
的疾患としては、気管支性喘息、花粉症、アレルギー性
鼻炎、食事性アレルギー性胃炎、アレルギー性下痢、潰
瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈周囲炎、閉塞性動脈内
膜炎、心内膜炎、蕁麻疹、湿疹、接触性皮膚炎、フリク
テン、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギ
ー性角膜炎などが挙げられる。

【００２６】本化合物は、水に不溶性のビタミンＥと異
なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性で
あるので、注射剤または点眼剤などの水性液剤として有
用である。

【００２７】本化合物を抗炎症剤または抗アレルギー剤
として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のう
ち１種または２種以上を適宜組み合せて含有させること
もできる。

【００２８】本化合物は、抗炎症剤または抗アレルギー
剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用され
る。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の
液剤などいずれの形にも公知の方法により調製すること
ができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結
合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活
性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化
剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００２９】本化合物を抗炎症剤または抗アレルギー剤
として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種
類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状
態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注
射剤の場合成人1日1回約1mg〜約30mg、内服剤の場合
は、成人1日数回、1回量約1mg〜約100mg程度投与するの
がよい。また、点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃
度が約0.01〜5(w/v)%の点眼剤を投与するのがよい。

【００３０】本化合物を含有する薬剤には、本発明の目
的に反しない限り、その他の抗炎症剤、抗アレルギー剤
または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

【００３１】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
に限定されない。

【００３２】［実施例１］Ｓ−〔２−カルボキシ−１−
（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチ
ル〕グルタチオン dl-α-トコフェロール4.3g(0.01モル) 、無水マレイン
酸2.0g(0.02モル) および炭酸ナトリウム2.1g(0.02モ
ル) にアセトン80mlを加えて1 時間、加熱還流した後、
無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水60ml
を加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去さ
せ、残渣油状物のマレイン酸モノα-トコフェロールエ
ステル約5gを得た。次に70%メタノール100mlに水酸化ナ
トリウム0.6gおよびグルタチオン3.4g(0.011モル)を加
えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα-トコフェ
ロールエステルをメタノール30mlに溶解したものを加え
て、40℃、3 時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した
半固型油状物を集め、80% 含水メタノールで2 〜3回洗
い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取し
アセトンで洗い4.0gを得た。これを水−エタノールから
再結晶して、目的化合物のモノナトリウム塩2.8gを得
た。そのIRを図1に示す。

【００３３】 元素分析値 C₄₃H₆₈N₃₁O₁₁SNa・1.5H₂0として 理論値(%): C, 58.35; H, 8.09; N, 4.75 実測値(%): C, 58.09; H, 8.15; N, 5.00

【００３４】別法：Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−
トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グル
タチオン dl−α−トコフェロール4.3g、無水マレイン酸3.0gおよ
び酢酸ナトリウム1.5gにアセトン80mlを加えて3 時間、
加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水60mlを
加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエー
テルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去
させ、残渣油状物のマレイン酸モノα-トコフェロール
エステル(放置すると結晶化) 5.1gを得た。(これをn-ヘ
キサンから再結晶すると融点70〜72℃の白色結晶3.8gを
得ることができる。) 次にメタノール80mlに水酸化ナト
リウム0.6gを加えて溶解し、これにグルタチオン3.4gお
よび上記のマレイン酸モノα-トコフェロールエステル
をエタノール30mlに溶解したものを加えて、50℃、3 時
間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾
取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水100mlを加えて
のり状とし、これに塩酸を加えてpH3 とし、析出する白
色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン/
エタノールから再結晶して、遊離酸3.5gを得た。融点20
0〜202℃(分解) 。そのIRを図2に示す。TLC シリカゲル
Rf=0.35(n-ブタノール:酢酸:水=4:1:1) 。

【００３５】元素分析値 C₄₃H₆₉N₃O₁₁S・H₂0として 理論値(%): C, 60.47; H, 8.37; N, 4.92 実測値(%): C, 60.53; H, 8.57; N, 5.14

【００３６】次に上記の遊離酸を3.5gテトラハイドロフ
ラン60mlに溶かし、これに水酸化ナトリウム/メタノー
ルを徐々に加えてpH6.5とした後、溶媒を留去し、これ
にメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これ
を水−メタノールから再結晶して目的化合物の2ナトリ
ウム塩3.0gを得た。融点230〜232℃(分解)。

【００３７】 元素分析値 C₄₃H₆₇N₃O₁₁SNa₂・1.5H₂0として 理論値(%): C, 56.94; H, 7.77; N, 4.63 実測値(%): C, 56.62; H, 7.98; N, 4.75

【００３８】［実施例２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
アミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−
６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロール
エステル5.3gをクロロホルム30mlに溶かし、これにトリ
エチルアミン1.2gを加えて-5℃に冷却して置き、これに
クロル炭酸エチル1.3gを徐々に滴下した後、15分後にこ
れにアミノエチルスルホン酸1.6gおよび水酸化ナトリウ
ム0.5gをメタノール50mlに溶かしたものを一挙に加えて
30分間攪拌し、更に室温にもどして1時間攪拌した。次
に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白
色結晶を濾取し、4.0gを得た。更に母液に水酸化ナトリ
ウム/メタノールを加えてpH8として析出する結晶を濾取
し1.6gを得た。これらを合わせてメタノール/エタノー
ルから再結晶して白色結晶の2(N-カルボニルアミノエチ
ルスルホン酸)-1-(α-トコフェリル-6-イロキシカルボ
ニル) エチレンのナトリウム塩4.5gを得た。融点185℃
〜187℃。

【００３９】次に、90(V/V)%メタノール溶液60mlに水酸
化ナトリウム0.45gおよびグルタチオン3.3gを加えて溶
解し、これに上記の化合物4.5gをメタノール50mlに溶解
したものを加えて、50℃、3 時間攪拌し、冷却後析出し
た白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し6.0gを得た。
これを水200mlに溶かし、これに酢酸銅2.5gを水50ml、
酢酸2mlに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取
し、水洗後アセトン、メタノールで洗い5.3gを得た。こ
れをテトラハイドロフラン/メタノール(3:5)の混液100m
l に懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅とし
て濾別後、濾液に水酸化ナトリウム/メタノールを加え
てpH5として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで
洗浄して乾燥させて、目的化合物のナトリウム塩3.9gを
得た。融点235〜237℃(分解) 。そのIRを図3に示す。TL
C シリカゲル Rf=0.18(n-ブタノール:酢酸:水=4:1:1)
。

【００４０】元素分析値 C₄₅H₇₃N₄O₁₃S₂Na・4H₂0として 理論値(%): C, 52.11; H, 7.87; N, 5.40 実測値(%): C, 52.46; H, 7.67; N, 5.62

【００４１】［実施例３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
アントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロ
キシカルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロール
エステル5.3gをクロロホルム30mlに溶解し、実施例１と
同様にトリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gを
用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸1.5g、ピリ
ジン3ml をテトラハイドロフラン40mlに溶かしたものを
反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽
出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物7.5gを得
た。

【００４２】一方、メタノール70mlに水酸化ナトリウム
0.8gを加えて溶かし、これにグルタチオン3.3gおよび上
記の油状物7.5gをメタノール20mlに溶かしたものを加え
て、50℃、3 時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色
結晶を濾取した。これに水50mlを加えてゲル状とし、こ
れに酢酸3mlを加えて析出する白色結晶を濾取し、これ
を酢酸エチル/エタノールの混液に溶解し、水酸化ナト
リウム/ メタノール液を加えてpH6.5として析出する白
色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン/エタノールか
ら再結晶して、目的化合物のナトリウム塩3.7gを得た。
融点202℃〜204℃。TLC シリカゲル Rf=0.46(n-ブタノ
ール:酢酸:水=4:1:1) 。

【００４３】元素分析値 C₅₀H₇₂N₄O₁₂SNa₂・3H₂0として 理論値(%): C, 57.02; H, 7.46; N, 5.32 実測値(%): C, 56.93; H, 7.74; N, 5.19

【００４４】［実施例４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イ
ロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例 1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロー
ルエステル5.3gをクロロホルム30mlに溶かし、前記と同
様にトリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gを用
いて混合酸無水物法によりγ-アミノ酪酸1.3g、水酸化
カリウム0.6gをN,N'- ジメチルホルムアミド50mlに溶解
したものを加えて、以下実施例3 と同様に反応処理して
目的化合物のナトリウム塩4.0gを得た。融点203〜205℃
(分解)。そのIRを図4に示す。TLCシリカゲル Rf=0.37(n
-ブタノール:酢酸:水= 4:1:1)。

【００４５】 元素分析値 C₄₇H₇₄N₄O₁₂SNa₂・1.5H₂0として 理論値(%): C, 56.90; H, 7.82; N, 5.65 実測値(%): C, 57.18; H, 8.08; N, 5.77

【００４６】［実施例５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
アミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−
６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン 実施例2で得た2(N-カルボニルアミノエチルスルホン酸)
-1-(α-トコフェニル-6-イロキシカルボニル)エチレン
ナトリウム2.4gをメタノール50mlに溶かし、これにL-シ
ステイン0.6gを加えて、50℃、2 時間攪拌する。次に冷
却後析出する白色結晶を濾取し、水/メタノールから再
結晶して、白色結晶の目的化合物のナトリウム塩1.8gを
得た。融点200℃〜202℃(分解)。そのIRを図5に示す。T
LC シリカゲル Rf=0.44(n-ブタノール:酢酸:水=4:1:1)
。

【００４７】 元素分析値 C₃₈H₆₃N₂O₉S₂Na・1.5H₂0として 理論値(%): C, 56.62; H, 8.25; N, 3.48 実測値(%): C, 56.65; H, 8.21; N, 3.42

【００４８】［実施例６］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドー
ル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕グルタチオン 実施例1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロール
エステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチ
ル1.3gをクロロホルム中で実施例１と同様に混合酸無水
物法によりセロトニン塩酸塩2.4g、トリエチルアミン1.
5gをメタノール40mlに溶かしたものを加え、実施例２と
同様に反応させ、溶媒を留去後残渣油状物を酢酸エチル
で抽出し、1%酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去し
た。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結
晶2(N-カルボニル-3-エチルアミノ-5-ハイドロキシイン
ドール)-1-(α-トコフェリル-6-イロキシカルボニル)エ
チレンをメタノールから再結晶して4.5gを得た(融点118
℃〜120℃) 。次に、これとグルタチオン3.4g、水酸化
ナトリウム0.4gにメタノール70mlを加えて、50℃、3 時
間攪拌後、反応液を30mlまで濃縮し、析出した結晶を濾
取し、以下実施例3と同様に処理して、目的化合物のナ
トリウム3.7gを得た。融点202℃〜204℃(分解)。TLC シ
リカゲル Rf=0.46(n-ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。

【００４９】元素分析値 C₅₃H₇₈N₅O₁₁SNa・2H₂0として 理論値(%): C, 60.49; H, 7.85; N, 6.66 実測値(%): C, 60.44; H, 7.81; N, 6.57

【００５０】［実施例７］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
−６−アミノ−ｎ−カプロン酸〕−１−（α−トコフェ
リル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオン 実施例１で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロー
ルエステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エ
チル1.3gおよびε-アミノ-n-カプロン酸1.5gを用いて、
実施例2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、
溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸
エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール70ml
に溶かし、これにグルタチオン3.3gを加え、さらに水酸
化ナトリウム/メタノールでpH6.5 として、50℃、3 時
間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水
50mlを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取
し、水洗後THF/エタノールに溶解し、THF 留去後、水酸
化ナトリウム/メタノールでpH7として析出する白色結晶
を濾取し、これをメタノール/エタノールから再結晶し
て目的化合物の2-ナトリウム塩2.5gを得た。融点199℃
〜201℃(分解) 。TLCシリカゲル Rf=0.38(n-ブタノー
ル:酢酸:水=4:1:1)。

【００５１】元素分析値 C₄₉H₇₈N₄O₁₂SNa₂・2H₂0として 理論値(%): C, 57.13; H, 8.02; N, 5.44 実測値(%): C, 57.26; H, 8.09; N, 5.58

【００５２】［実施例８］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
ル）エチル〕クルタチオン 実施例1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロール
エステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチ
ル1.3gおよびトラネキサム酸(トランス-4-アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸) 1.7gを用いて、実施例7 と
同様に反応処理して目的化合物の2-ナトリウム塩2.2gを
得た。融点210℃〜212℃(分解) 。TLCシリカゲル Rf=0.
45(n-ブタノール:酢酸:水=4:1:1) 。

【００５３】元素分析値 C₅₁H₈₀N₄O₁₂SNa₂・3H₂0として 理論値(%): C, 57.07; H, 8.07; N, 5.22 実測値(%): C, 56.85; H, 8.08; N, 5.33

【００５４】［実施例９］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル
アミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−
６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシス
テイン 実施例2で得た中間体2-(N-カルボニルアミノエチルスル
ホン酸)-1-(α-トコフェリル-6-イロキシカルボニル）
エチレンのナトリウム塩2.6gおよびγ-グルタミルシス
テイン1.0gにメタノール50mlを加え、更に水酸化ナトリ
ウム/メタノールでpH6.5として、50℃、3 時間攪拌し
た。次に反応液を20mlまで濃縮し、析出した白色結晶を
濾取し、これに水70mlを加えて溶かし、塩酸でpH3とし
て析出する白色結晶を濾取した。次に、これをTHF/エタ
ノールに溶かし、水酸化ナトリウム/メタノールでpH6.5
として、THFを留去後、析出した結晶を濾取し、少量の
メタノールで洗い、メタノール/エタノールから再結晶
して、目的化合物の2-ナトリウム塩1.3gを得た。融点21
3℃〜215℃(分解) 。TLC シリカゲル Rf=0.22(n-ブタノ
ール:酢酸:水=4:1:1) 。

【００５５】 元素分析値 C₄₃H₆₉N₃O₁₂S₂Na₂・5H₂0として 理論値(%): C, 50.62; H, 7.80; N, 4.12 実測値(%): C, 50.42; H, 7.44; N, 4.48

【００５６】［実施例１０］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル
−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン 実施例2で得た中間体2-(N-カルボニルアミノエチルスル
ホン酸)-1-(α-トコフェリル-6-イロキシカルボニル)
エチレンのナトリウム塩3.2gおよびD-ペニシラミン0.8g
を用いて、実施例5と同様に反応処理して得られる結晶
をメタノール/エタノールから再結晶させて、目的化合
物のナトリウム塩2.5gを得た。融点(190℃付近から徐々
に分解) 。TLC シリカゲル Rf=0.41(n-ブタノール:酢
酸:水=4:1:1)。

【００５７】 元素分析値 C₄₀H₆₇N₂O₉S₂Na・2.5H₂0として 理論値(%): C, 56.38; H, 8.51; N, 3.29 実測値(%): C, 56.12; H, 8.25; N, 3.57

【００５８】［実施例１１］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル
−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン 実施例2で得た中間体2-(N-カルボニルアミノエチルスル
ホン酸)-1-(α-トコフェリル-6-イロキシカルボニル)エ
チレンのナトリウム塩2.4gおよびシステナミン0.5gをメ
タノール70mlに溶解し、酢酸を加えてpH6 とし、50℃、
3 時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメ
タノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム/メタノー
ルでpH7として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結
晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶
の目的化合物1.3gを得た。融点231℃〜233℃(分解) 。T
LC シリカゲル Rf=0.50(n-ブタノール: 酢酸:水=4:1:1)
。IRを図6に示す。

【００５９】元素分析値 C₃₇H₆₄N₂O₇S₂として 理論値(%): C, 62.32; H, 9.05; N, 3.93 実測値(%): C, 62.41; H, 9.21; N, 3.81

【００６０】［実施例１２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イ
ロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例1で得た中間体マレイン酸モノα-トコフェロール
エステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチ
ル1.3gおよびグリシンエチル塩酸塩1.5gを用いて、実施
例2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒
を留去後、酢酸エチルで抽出し、3%炭酸水素ナトリウ
ム、1N-塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残
渣油状物約6gを得た。これをメタノール50mlに溶かし
た。一方、グルタチオン3.3g、水酸化ナトリウム0.5gを
70% メタノール50mlに溶かし、上記のメタノール溶液に
加えて50℃、2 時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノ
ールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水50mlを加
えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾
取し、THF/エタノール(1:1) に溶解し、実施例7と同様
にして目的化合物のナトリウム塩2.0gを得た。融点195
℃〜197℃(分解) 。TLCシリカゲル Rf=0.40(n-ブタノー
ル:酢酸:水=4:1:1)。

【００６１】 元素分析値 C₄₇H₇₅N₄O₁₂SNa・2.5H₂Oとして 理論値(%): C, 57.12; H, 8.16; N, 5.67 実測値(%): C, 57.22; H, 7.94; N, 5.92

【００６２】［実施例１３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル
−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオンイソ
プロピルエステル グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩(γ-グルタミ
ル-システニルグリシンイソプロピルエステル硫酸塩)
4.0gを水60mlに懸濁しておき、これに2N- 水酸化ナトリ
ウムを徐々に加えてpH4 として溶解後、濃縮した。これ
に80% メタノール100ml を加え、更に実施例2で得た中
間体2-(N-カルボニルアミノエチルスルホン酸)-1-(α-
トコフェリル-6-イロキシカルボニル) エチレンのナト
リウム塩4.8gを加えて、50℃、3 時間攪拌する。次に溶
媒を約60ml留去し、析出する結晶を濾取した。これにTH
F-メタノール(1:1) に溶解し、不溶物を濾別した後、溶
媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取
した。これをメタノール/エタノールから再結晶させて
白色結晶の目的化合物のナトリウム塩3.6gを得た。融点
(205℃付近から分解) 。TLC シリカゲル Rf=0.39(n-ブ
タノール:酢酸:水=4:1:1) 。

【００６３】元素分析値 C₄₈H₇₉N₄O₁₃S₂Na・2H₂0として 理論値(%): C, 55.26; H, 8.02; N, 5.37 実測値(%): C, 55.08; H, 8.01; N, 5.37

【００６４】［実施例１４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルアミノエチルスルヒィン酸）−１−（α−トコフェリ
ル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例7のε-アミノ-n-カプロン酸の代わりにヒポタウ
リン1.5gを用いて、実施例2と同様に反応処理して、目
的化合物のナトリウム塩3.9gを得た。融点(203℃付近か
ら徐々に分解) 。TLC シリカゲル Rf=0.38(n-ブタノー
ル:酢酸:水=4:1:1) 。

【００６５】元素分析値 C₄₅H₇₃N₄O₁₂S₂Na・H₂0として 理論値(%): C, 55.88; H, 7.82; N, 5.79 実測値(%): C, 55.69; H, 7.80; N, 5.58

【００６６】［実施例１５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニ
ルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシ
カルボニル）エチル〕グルタチオン 実施例7のε-アミノ-n-カプロン酸の代わりにL-プロリ
ン1.5gを用いて、実施例2と同様に反応処理して、目的
化合物のナトリウム塩3.9gを得た。融点(215℃付近から
分解) 。TLC シリカゲル Rf=0.30(n-ブタノール:酢酸:
水=4:1:1)。

【００６７】元素分析値 C₄₈H₇₄N₄O₁₂SNa2・H₂0として 理論値(%): C, 58.05; H, 7.71; N, 5.64 実測値(%): C, 57.97; H, 7.91; N, 5.39

【００６８】［実施例１６］マウスPMA 耳介炎症に対す
る本化合物の効果 マウスPMA 耳介炎症モデルに対する本化合物の局所塗布
による効果について試験した。

【００６９】 試験物質 実施例1の化合物(略称:ES-GS) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例3の化合物(略称:E-Ans-GS) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例2の化合物(略称:ETS-GS) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例5の化合物(略称:ETS-Cys) 0.5%(メタノールに溶解)

【００７０】 実施例10の化合物(略称:ETS-Pen) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例14の化合物(略称:EHT-S-GS) 0.5%(メタノールに溶解) プレドニゾロン(prednisolone) 0.1%(メタノールに溶解)

【００７１】試験方法 SLC(株)より購入した6週齢ddY 系雄性マウスを試験に供
した。マウスの右側耳介内外にphorbol 12-myristate 1
3-acetate(PMA)アセトン溶液(100μg/ml) を10μlずつ
(合計20μl)耳介全体に拡がるように塗布し惹起を行っ
た。惹起の24時間後にマウス右側耳介の厚みをダイアル
シックネスゲージを用いて測定し、惹起前の厚みより浮
腫率を算出した。試験物質は、惹起1 時間前にマウス右
側耳介内外に10μlずつ(合計20μl) 塗布した。

【００７２】試験結果 その結果を表1および表2に示す。

【表１】 マウスPMA 耳介炎症に対する本化合物の効果 試験物質 浮腫率(%) 抑制率(%) 対照群(メタノール) 151.8±34.6 − 実施例1の化合物(0.5%) 25.3± 8.7 ^*1 83.4 実施例3の化合物(0.5%) 21.5±16.5 ^*1 85.8 実施例2の化合物(0.5%) 29.5±29.1 ^*1 80.6 実施例5 の化合物(0.5%) 26.0±11.8 ^*1 82.9 各値は平均±標準偏差を示す(n=7〜8)。 対照群に対する有意差 *1;p<0.001.

【００７３】

【表２】 マウスPMA 耳介炎症に対する本化合物の効果 試験物質 浮腫率(%) 抑制率(%) 対照群(メタノール) 221.4±59.6 − 実施例10の化合物(0.5%) 24.9± 4.8 ^*2 88.8 実施例14の化合物(0.5%) 48.0±16.6 ^*2 78.3プレドニゾロン(0.1%) 146.3±52.5 ^*1 33.9 各値は平均±標準偏差を示す(n=7〜8)。 対照群に対する有意差 *1;p<0.05, *2;p<0.001.

【００７４】表1から明らかなように、実施例1の化合
物、実施例3の化合物、実施例2の化合物および実施例5
の化合物の浮腫抑制率は、83.4% 、85.8%、80.6%、82.9
% で、対照群であるメタノール群に対しそれぞれ有意
に浮腫を抑制した。表2から明らかなように、実施例10
の化合物および実施例14の化合物の浮腫抑制率は、88.8
%、78.3%で、対照群であるメタノール群に対しそれぞれ
有意に浮腫を抑制した。また、プレドニゾロンの浮腫抑
制率は33.9%であった。これらの結果より、本化合物は
抗炎症剤として有用であることが判った。

【００７５】［実施例１７］アラキドン酸誘発耳介浮腫
に対する本化合物の効果 アラキドン酸誘発耳介浮腫モデルに対する局所塗布によ
る本化合物の効果を検討した。

【００７６】 試験物質 実施例3の化合物(略称:E-Ans-GS) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例2の化合物(略称:ETS-GS) 0.5%(メタノールに溶解) 実施例5の化合物(略称:ETS-Cys) 0.5%(メタノールに溶解)

【００７７】試験方法 SLC(株)より購入した5週齢雄性ICRマウスを本試験に供
した。マウスの右側耳介内外にアラキドン酸アセトン溶
液(12.5mg/ml) を10μlずつ(合計20μl)耳介全体に拡が
るように塗布し惹起を行った。惹起1時間後にマウス右
側耳介の厚みをダイアルシックネスゲージを用いて測定
し、惹起前の厚みより浮腫率を算出した。試験物質は、
惹起30分前にマウス右側耳介内外に10μlずつ(合計20μ
l)塗布した。

【００７８】試験結果 その結果を表3に示す。

【表３】 アラキドン酸誘発耳介浮腫に対する本化合物の効果 試験物質 浮腫率(%) 抑制率(%) 対照群(メタノール) 44.7±15.5 − 実施例3の化合物 0.5% 24.8±19.3 ^*1 44.6 実施例2の化合物 0.5% 21.3± 8.5 ^*2 52.4実施例5の化合物 0.5% 10.2± 3.0 ^*3 77.2 各値は平均±標準偏差を示す(n=7〜8)。 対照群に対する有意差 *1;p<0.05, *2;p<0.01, *3;p<0.001.

【００７９】表3から明らかなように、実施例3の化合
物、実施例2の化合物および実施例5の化合物の浮腫抑制
率は、44.6% 、52.4% 、77.2% で、対照群であるメタノ
ール群に対しそれぞれ有意に浮腫を抑制した。これらの
結果より、本化合物は抗炎症剤として有用であることが
判った。

【００８０】［実施例１８］ラットI 型アレルギーに対
する本化合物の効果 ラットI 型アレルギーに対する本化合物の効果について
試験した。

【００８１】 試験物質 実施例1の化合物(略称:ES-GS) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 実施例3の化合物(略称:E-Ans-GS) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 実施例2の化合物(略称:ETS-GS) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 実施例5の化合物(略称:ETS-Cys) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解)

【００８２】 実施例10の化合物(略称:ETS-Pen) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 実施例14の化合物(略称:EHT-S-GS) 30mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解) 100mg/5mk/kg(生理食塩液に溶解)

【００８３】試験方法 SLC(株)より購入した雄性Wistar系ラットを用いた。抗
卵白アルブミン(EA)ラット血清を生理食塩液にて16倍希
釈し、体重110gのラット背部皮下に0.1ml注射して受動
感作を行った。48時間後にEA(25mg/kg) とエパンスブル
ー(12.5mg/kg)の混合液5ml/kgを静注し、passive anaph
ylaxis 反応(以下PCA 反応と略す)を惹起させた(IgE抗
体による反応をみるため48時間後に惹起させた)。その3
0分後に頸椎脱臼屠殺後、背部の色素漏出部位を切取り
ホルムアミド5mlにて色素を抽出し、吸光度(625nm)を測
定した。試験物質はPCA反応惹起の5分前に静脈内投与し
た。

【００８４】試験結果 その結果を表4および表5に示す。

【００８５】

【表４】 ラットPCA反応に対する本化合物の効果 投与量 吸光度 抑制率(%) 生理食塩液 5ml/kg 0.805±0.207 − 実施例1の化合物 30mg/5ml/kg 0.506±0.115 ^*2 37.2 100mg/10ml/kg 0.248±0.067 ^*3 69.2 実施例3の化合物 30mg/5ml/kg 0.644±0.177 20.1 100mg/5ml/kg 0.593±0.100 ^*1 26.3 実施例2の化合物 30mg/5ml/kg 0.675±0.146 16.2 100mg/5ml/kg 0.361±0.102 ^*3 55.2 実施例5の化合物 30mg/5ml/kg 0.553±0.081 ^*1 31.3 100mg/10ml/kg 0.417±0.055 ^*3 48.2 各値は平均±標準偏差を示す(n=5〜7) 。 生理食塩液群に対する有意差: *1;p<0.05, *2; p<0.01, *3; p<0.001.

【００８６】

【表５】 ラットPCA反応に対する本化合物の効果 投与量 吸光度 抑制率(%) 生理食塩液 5ml/kg 0.621±0.065 − 実施例10の化合物 30mg/5ml/kg 0.374±0.087 ^*3 39.8 100mg/10ml/kg 0.228±0.033 ^*3 63.3 実施例14の化合物 30mg/5ml/kg 0.479±0.075 ^*3 22.9 100mg/10ml/kg 0.471±0.045 ^*3 24.2 各値は平均±標準偏差を示す(n=5〜7) 。 生理食塩液群に対する有意差: *3; p<0.001.

【００８７】表4から明らかなように、実施例1の化合物
および実施例5の化合物のラットPCA反応抑制率は、30mg
/5ml/kg、100mg/10ml/kg静脈投与によって、生理食塩液
投与群に対し、それぞれ37.2%、69.2%、31.3%、48.2%
で、ラットPCA反応を用量依存的に有意な抑制効果を示
した。実施例3の化合物および実施例2の化合物のラット
PCA反応抑制率は、100mg/5ml/kg静脈投与によって、生
理食塩液投与群に対し、26.3%、55.2%でそれぞれ有意な
抑制効果を示した。表5から明らかなように、実施例10
の化合物および実施例14の化合物のラットPCA反応抑制
率は、30mg/5ml/kg、100mg/10ml/kg静脈投与によって、
生理食塩液投与群に対し、それぞれ39.8%、63.3%、22.9
%、24.2%で、ラットPCA 反応を用量依存的に有意な抑制
効果を示した。以上の結果より、本化合物は抗アレルギ
ー剤として有用であることが判った。

【００８８】［製剤実施例１］内服錠 実施例2の化合物 30mg 乳糖 80mg 馬鈴薯デンプン 17mg ポリエチレングリコール6000 3mg 以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。

【００８９】 以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。

【００９０】

【００９１】［製剤実施例４］化粧用クリーム剤 実施例3の化合物 0.3g ステアリン酸 2.0g ステアリルアルコール 7.0g スクワラン 5.0g オクチルデカノール 6.0g ポリオキシエチレン(15)セチルエーテル 3.0g グリセリンモノステアレート 2.0g プロピレングリコール 5.0g パラオキシ安息香酸メチル 0.2g パラオキシ安息香酸プロピル 0.1g 滅菌精製水 68.7g 以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする。

【００９２】

【発明の効果】本発明のビタミンＥ誘導体は、非吸湿性
の安定な結晶であって、且つ水溶性で製剤化が容易であ
るので、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有利に用いる
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例1において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル(IR)を示す。

【図２】実施例1の別法において合成した化合物の赤外
線吸収スペクトル(IR)を示す。

【図３】実施例2において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル(IR)を示す。

【図４】実施例4において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル(IR)を示す。

【図５】実施例5において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル(IR)を示す。

【図６】実施例11において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル(IR)を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BA09 BC07 BC13 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB13 ZB15

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式(I)［式中、Ｒ₁およびＲ₂ は、同一
   または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ₃
   はＳ結合した下記のSH化合物、そのエステル(但し、シ
   ステアミンは除く。)を示し、Ｒ₄は水酸基、下記のN-置
   換アミノ酸、そのエステル(但し、アミノエチルスルホ
   ン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。) または下記
   のアミンを示す。］で表されるビタミンＥ誘導体または
   その薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗炎症剤ま
   たは抗アレルギー剤。 【化１】
2. 【請求項２】Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフ
   ェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオ
   ンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる請
   求項１記載の抗炎症剤または抗アレルギー剤。
3. 【請求項３】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチル
   スルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシ
   カルボニル）エチル〕グルタチオンまたはその薬理学的
   に許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤
   または抗アレルギー剤。
4. 【請求項４】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル
   酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニ
   ル）エチル〕グルタチオンまたはその薬理学的に許容で
   きる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤または抗
   アレルギー剤。
5. 【請求項５】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ
   酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボ
   ニル）エチル〕グルタチオンまたはその薬理学的に許容
   できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤または
   抗アレルギー剤。
6. 【請求項６】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチル
   スルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシ
   カルボニル）エチル〕システインまたはその薬理学的に
   許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤ま
   たは抗アレルギー剤。
7. 【請求項７】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−ア
   ミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α
   −トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グ
   ルタチオンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有し
   てなる請求項１記載の抗炎症剤または抗アレルギー剤。
8. 【請求項８】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ
   −ｎ−カプロン酸〕−１−（α−トコフェリル−６−イ
   ロキシカルボニル）エチル〕グルタチオンまたはその薬
   理学的に許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗
   炎症剤または抗アレルギー剤。
9. 【請求項９】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−
   ４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−
   （α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチ
   ル〕グルタチオンまたはその薬理学的に許容できる塩を
   含有してなる請求項１記載の抗炎症剤または抗アレルギ
   ー剤。
10. 【請求項１０】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチ
    ルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキ
    シカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステインまた
    はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる請求項１
    記載の抗炎症剤または抗アレルギー剤。
11. 【請求項１１】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチ
    ルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキ
    シカルボニル）エチル〕ペニシラミンまたはその薬理学
    的に許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症
    剤または抗アレルギー剤。
12. 【請求項１２】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチ
    ルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキ
    シカルボニル）エチル〕システナミンまたはその薬理学
    的に許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症
    剤または抗アレルギー剤。
13. 【請求項１３】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエ
    チル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボ
    ニル）エチル〕グルタチオンまたはその薬理学的に許容
    できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤または
    抗アレルギー剤。
14. 【請求項１４】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチ
    ルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキ
    シカルボニル）エチル〕グルタチオンイソプロピルエス
    テルまたはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる
    請求項１記載の抗炎症剤または抗アレルギー剤。
15. 【請求項１５】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチ
    ルスルフィン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロ
    キシカルボニル）エチル〕グルタチオンまたはその薬理
    学的に許容できる塩を含有してなる請求項１記載の抗炎
    症剤または抗アレルギー剤。
16. 【請求項１６】Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）
    −１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）
    エチル〕グルタチオンまたはその薬理学的に許容できる
    塩を含有してなる請求項１記載の抗炎症剤または抗アレ
    ルギー剤。