JPH0834779A - トコフェロール誘導体 - Google Patents
トコフェロール誘導体Info
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- JPH0834779A JPH0834779A JP7116859A JP11685995A JPH0834779A JP H0834779 A JPH0834779 A JP H0834779A JP 7116859 A JP7116859 A JP 7116859A JP 11685995 A JP11685995 A JP 11685995A JP H0834779 A JPH0834779 A JP H0834779A
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- JP
- Japan
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- compound
- amino acid
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- acceptable salt
- acid
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】次の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基とのＳ結合を示
す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩。 【効果】本発明のトコフェロール誘導体は、水溶性であ
って、脳機能改善剤および抗白内障として期待できる化
合物である。さらに、本化合物は、化粧品の紫外線吸収
成分、美肌成分およびその他の化粧品材料の安定化成分
としても有用である。
またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基とのＳ結合を示
す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩。 【効果】本発明のトコフェロール誘導体は、水溶性であ
って、脳機能改善剤および抗白内障として期待できる化
合物である。さらに、本化合物は、化粧品の紫外線吸収
成分、美肌成分およびその他の化粧品材料の安定化成分
としても有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ有用なトコフ
ェロール誘導体およびその製造法に関する。
ェロール誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、血圧降下および期外収縮異常の治
療を目的とした、２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４′，８′，１２′−トリメチルトリデシル）−６−
（２′′−ヒドロキシ−３′′−イソプロピルアミノプ
ロポキシ）クロマン化合物（特開昭５７−１７５１８６
号公報）などが既に知られている。
療を目的とした、２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４′，８′，１２′−トリメチルトリデシル）−６−
（２′′−ヒドロキシ−３′′−イソプロピルアミノプ
ロポキシ）クロマン化合物（特開昭５７−１７５１８６
号公報）などが既に知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、さらに新規かつ有用なクロマン化合物を求
めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の化合物の合成に
成功した。
発明者らは、さらに新規かつ有用なクロマン化合物を求
めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の化合物の合成に
成功した。
【０００４】本発明は、新規かつ有用なトコフェロール
誘導体およびその製造法を提供するものである。
誘導体およびその製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式（Ｉ）
（１）次の式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合
したα−アミノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合し
たペプタイドを示す。但し、チオール基を有するシステ
インまたはグルタチオンにおいては、チオール基との結
合を示す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩（以下「本化合物」とい
う。）、（２）Ｒ3 がシステインである上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（３）Ｒ3 がタウリンである上記（１）記載のト
コフェロール誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩、（４）Ｒ3 がγ−アミノ酪酸である上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（５）Ｒ3 がグルタチオンである上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（６）Ｒ3 がアスパラギン酸である上記（１）記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩、（７）Ｒ3 がグルタミン酸である上記（１）記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩、および（８）次の式（ＩＩ）
って水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合
したα−アミノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合し
たペプタイドを示す。但し、チオール基を有するシステ
インまたはグルタチオンにおいては、チオール基との結
合を示す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩（以下「本化合物」とい
う。）、（２）Ｒ3 がシステインである上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（３）Ｒ3 がタウリンである上記（１）記載のト
コフェロール誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩、（４）Ｒ3 がγ−アミノ酪酸である上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（５）Ｒ3 がグルタチオンである上記（１）記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩、（６）Ｒ3 がアスパラギン酸である上記（１）記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩、（７）Ｒ3 がグルタミン酸である上記（１）記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩、および（８）次の式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】
【０００９】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。〕で表される化
合物に、アルカリ存在下に、α−アミノ酸、ω−アミノ
酸またはペプタイドを反応させることを特徴とする、次
の式（Ｉ）
なって水素原子またはメチル基を示す。〕で表される化
合物に、アルカリ存在下に、α−アミノ酸、ω−アミノ
酸またはペプタイドを反応させることを特徴とする、次
の式（Ｉ）
【００１０】
【化６】
【００１１】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合
したα−アミノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合し
たペプタイドを示す。但し、チオール基を有するシステ
インまたはグルタチオンにおいては、チオール基との結
合を示す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩の製造方法に関する。
って水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合
したα−アミノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合し
たペプタイドを示す。但し、チオール基を有するシステ
インまたはグルタチオンにおいては、チオール基との結
合を示す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩の製造方法に関する。
【００１２】式（Ｉ）中のＲ3 のアミノ酸としては、α
−アミノ酸およびω−アミノ酸が挙げられ、Ｒ3 のペプ
タイドとしては、システイン構造を含有するペプタイド
が挙げられる。α−アミノ酸としては、グリシン、アラ
ニン、プロリン、システインやグルタミン酸などが例示
される。ω−アミノ酸としては、β−アラニン、γ−ア
ミノ酪酸およびε−アミノカプロン酸などが挙げられ、
その特殊アミノ酸としては、アミノエチルスルホン酸
（タウリン）などが例示される。Ｒ3 のペプタイドとし
ては、たとえば、グルタチオンなどが挙げられる。
−アミノ酸およびω−アミノ酸が挙げられ、Ｒ3 のペプ
タイドとしては、システイン構造を含有するペプタイド
が挙げられる。α−アミノ酸としては、グリシン、アラ
ニン、プロリン、システインやグルタミン酸などが例示
される。ω−アミノ酸としては、β−アラニン、γ−ア
ミノ酪酸およびε−アミノカプロン酸などが挙げられ、
その特殊アミノ酸としては、アミノエチルスルホン酸
（タウリン）などが例示される。Ｒ3 のペプタイドとし
ては、たとえば、グルタチオンなどが挙げられる。
【００１３】式（Ｉ）で表される本化合物は、式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物と、上で例示したアミノ酸または
ペプタイドとを、アルカリ存在下で加熱反応させると収
率よく得ることができる。以下、本化合物の製造法につ
いて詳細に説明する。
Ｉ）で表される化合物と、上で例示したアミノ酸または
ペプタイドとを、アルカリ存在下で加熱反応させると収
率よく得ることができる。以下、本化合物の製造法につ
いて詳細に説明する。
【００１４】式（ＩＩ）で表される化合物は、たとえば
特開平５−３３１１６６号公報記載の方法またはこれに
準じて、α，β，γまたはδ−トコフェロールとエピク
ロルヒドリンとをアルカリ存在下で加熱還流させること
により得ることができる。本反応に供されるα，β，γ
またはδ−トコフェロールは、ＤＬ型およびＤ型のいず
れでもよい。本反応に用いられるアルカリとしては、水
酸化アルカリ（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）や有機アミン類（例：ピリジン、トリエチルアミ
ンなど）が例示される。本反応工程は、加熱還流させる
ことによって、約１〜５時間程度で終了する。
特開平５−３３１１６６号公報記載の方法またはこれに
準じて、α，β，γまたはδ−トコフェロールとエピク
ロルヒドリンとをアルカリ存在下で加熱還流させること
により得ることができる。本反応に供されるα，β，γ
またはδ−トコフェロールは、ＤＬ型およびＤ型のいず
れでもよい。本反応に用いられるアルカリとしては、水
酸化アルカリ（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）や有機アミン類（例：ピリジン、トリエチルアミ
ンなど）が例示される。本反応工程は、加熱還流させる
ことによって、約１〜５時間程度で終了する。
【００１５】次に、このようにして得られる式（ＩＩ）
で表される化合物と、上に例示したα−アミノ酸、ω−
アミノ酸またはペプタイドとを、アルカリ存在下で、加
熱反応させると収率よくそれぞれ対応する、式（Ｉ）で
表される本化合物を得ることができる。本反応は無溶媒
でも進行するが、溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒
としては、本反応を阻害しないものであればいずれのも
のでもよいが、アルコール類（例：メタノール、エタノ
ールなど）とジオキサンまたはエーテル、ケトン類
（例：アセトン、メチルエチルケトンなど）、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）などの混合液が好ましい。本反応
に用いられるアルカリとしては、水酸化アルカリ（例：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）や有機アミン
類（例：ピリジン、トリエチルアミンなど）が例示され
る。本反応工程は、加熱還流させることによって、約１
〜５時間程度で終了する。最後に、メチルアルコール、
メチルアルコール−酢酸エチル混合溶媒などの適当な溶
媒から再結晶させて本化合物を単離精製する。
で表される化合物と、上に例示したα−アミノ酸、ω−
アミノ酸またはペプタイドとを、アルカリ存在下で、加
熱反応させると収率よくそれぞれ対応する、式（Ｉ）で
表される本化合物を得ることができる。本反応は無溶媒
でも進行するが、溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒
としては、本反応を阻害しないものであればいずれのも
のでもよいが、アルコール類（例：メタノール、エタノ
ールなど）とジオキサンまたはエーテル、ケトン類
（例：アセトン、メチルエチルケトンなど）、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）などの混合液が好ましい。本反応
に用いられるアルカリとしては、水酸化アルカリ（例：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）や有機アミン
類（例：ピリジン、トリエチルアミンなど）が例示され
る。本反応工程は、加熱還流させることによって、約１
〜５時間程度で終了する。最後に、メチルアルコール、
メチルアルコール−酢酸エチル混合溶媒などの適当な溶
媒から再結晶させて本化合物を単離精製する。
【００１６】このようにして得られる本化合物は、公知
の方法により、薬理学的に許容しうる塩として得てもよ
い。塩への変換は、本化合物を一旦反応液から単離した
後行なってもよく、反応液から単離することなく行なっ
てもよい。
の方法により、薬理学的に許容しうる塩として得てもよ
い。塩への変換は、本化合物を一旦反応液から単離した
後行なってもよく、反応液から単離することなく行なっ
てもよい。
【００１７】本化合物は、遊離のものであっても、その
薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のた
め適宜に用いることができる。その塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
などが例示され、さらに、塩酸塩や硫酸塩などの無機塩
および酢酸塩などの有機塩が例示される。これら以外の
塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれの
ものであっても適宜使用することができる。
薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のた
め適宜に用いることができる。その塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
などが例示され、さらに、塩酸塩や硫酸塩などの無機塩
および酢酸塩などの有機塩が例示される。これら以外の
塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれの
ものであっても適宜使用することができる。
【００１８】このようにして得られる本化合物は、文献
未載の新規のトコフェロール誘導体であって、脳機能改
善剤または抗白内障剤として期待できる化合物である。
また、本化合物は保湿作用などを有するので、化粧品材
料としても有用な化合物である。
未載の新規のトコフェロール誘導体であって、脳機能改
善剤または抗白内障剤として期待できる化合物である。
また、本化合物は保湿作用などを有するので、化粧品材
料としても有用な化合物である。
【００１９】トコフェロール誘導体は、一般的に水溶性
のものは少ないが、式（Ｉ）中のＲ 3 がグルタミン酸、
アスパラギン酸およびグルタチオンである本化合物のア
ルカリ塩は水溶性が高いという利点がある。
のものは少ないが、式（Ｉ）中のＲ 3 がグルタミン酸、
アスパラギン酸およびグルタチオンである本化合物のア
ルカリ塩は水溶性が高いという利点がある。
【００２０】本化合物を化粧品材料として利用する場合
は、紫外線吸収や美肌を目的とした保湿剤、またはその
他の化粧品材料の安定化を目的として、クリーム剤、ロ
ーションや化粧水などに適宜混和して用いることができ
る。
は、紫外線吸収や美肌を目的とした保湿剤、またはその
他の化粧品材料の安定化を目的として、クリーム剤、ロ
ーションや化粧水などに適宜混和して用いることができ
る。
【００２１】本化合物は、上記のような疾患の予防・治
療のため、経口的にまたは非経口的に適宜に投与され
る。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、軟膏剤や座剤などの固型製剤、または
点眼剤、注射剤、シロップ剤などの液剤のいずれの形に
も公知の方法により適宜調製することができる。これら
の製剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、
増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、
保存剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調節剤などの各種添
加剤を適宜使用してもよい。
療のため、経口的にまたは非経口的に適宜に投与され
る。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、軟膏剤や座剤などの固型製剤、または
点眼剤、注射剤、シロップ剤などの液剤のいずれの形に
も公知の方法により適宜調製することができる。これら
の製剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、
増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、
保存剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調節剤などの各種添
加剤を適宜使用してもよい。
【００２２】本化合物を化粧品に配合させるときも、通
常化粧品に用いられる成分を適宜添加することができ
る。
常化粧品に用いられる成分を適宜添加することができ
る。
【００２３】本化合物を医薬品および化粧品として用い
る場合には、目的と必要に応じて、そのうちの１種また
は２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
る場合には、目的と必要に応じて、そのうちの１種また
は２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
【００２４】本化合物を医薬品として使用する場合の用
量は、使用する化合物の種類、対象とする疾患の種類、
患者の体重、年齢や適応症状および投与方法などによっ
ても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約１
ｍｇ〜約５００ｍｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、
１回量約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度投与するのがよ
い。点眼剤として使用する場合には、濃度約０．０１
（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／ｖ）％程度のものを１回数
滴、１日数回程度点眼するのがよい。
量は、使用する化合物の種類、対象とする疾患の種類、
患者の体重、年齢や適応症状および投与方法などによっ
ても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約１
ｍｇ〜約５００ｍｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、
１回量約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度投与するのがよ
い。点眼剤として使用する場合には、濃度約０．０１
（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／ｖ）％程度のものを１回数
滴、１日数回程度点眼するのがよい。
【００２５】また、本化合物を化粧品に用いようとする
場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の
種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．０
０１〜５％、好ましくは約０．０１〜２％程度がよい。
場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の
種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．０
０１〜５％、好ましくは約０．０１〜２％程度がよい。
【００２６】
【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。
発明をさらに詳細に説明する。
【００２７】［実施例１］１−（スルホエチルアミノ）
−３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）プロパン
−２−オール 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＳＯ3
Ｈ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌをジオキサン５０ｍｌに溶かし、これに水
酸化カリウム０．６ｇを加えて５時間加熱還流させる。
次に、析出した無機塩を濾別し、溶媒を留去、残渣油状
物を酢酸エチルで抽出し、水洗後、酢酸エチルを留去す
ると残渣油状物（２，３−エポキシプロパン）トコフェ
ロール４．７ｇを得る。一方、メチルアルコール４０ｍ
ｌに水酸化ナトリウム０．４ｇを加えて溶かし、これに
アミノエチルスルホン酸１．２５ｇを加えて、さらに上
記の（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールをジ
オキサン２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５時間加熱
還流させた後、溶媒を留去する。残渣に水５０ｍｌを加
えて攪拌し、次に塩酸を加えて酸性とし、さらに酢酸エ
チル３０ｍｌを加えて放置し白色結晶を析出させる。こ
れを濾取し、水およびアセトンで洗った後、メチルアル
コールから再結晶させると白色結晶の目的化合物３．５
ｇを得る。融点２１３〜２１５℃（分解）。本化合物の
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を図１に示す。 元素分析 Ｃ34Ｈ61Ｏ6 ＮＳとして 理論値（％）： Ｃ，６６．７４； Ｈ，１０．０５；
Ｎ，２．２９ 実測値（％）： Ｃ，６６．４８； Ｈ， ９．７８；
Ｎ，２．０２
−３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）プロパン
−２−オール 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＳＯ3
Ｈ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌをジオキサン５０ｍｌに溶かし、これに水
酸化カリウム０．６ｇを加えて５時間加熱還流させる。
次に、析出した無機塩を濾別し、溶媒を留去、残渣油状
物を酢酸エチルで抽出し、水洗後、酢酸エチルを留去す
ると残渣油状物（２，３−エポキシプロパン）トコフェ
ロール４．７ｇを得る。一方、メチルアルコール４０ｍ
ｌに水酸化ナトリウム０．４ｇを加えて溶かし、これに
アミノエチルスルホン酸１．２５ｇを加えて、さらに上
記の（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールをジ
オキサン２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５時間加熱
還流させた後、溶媒を留去する。残渣に水５０ｍｌを加
えて攪拌し、次に塩酸を加えて酸性とし、さらに酢酸エ
チル３０ｍｌを加えて放置し白色結晶を析出させる。こ
れを濾取し、水およびアセトンで洗った後、メチルアル
コールから再結晶させると白色結晶の目的化合物３．５
ｇを得る。融点２１３〜２１５℃（分解）。本化合物の
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を図１に示す。 元素分析 Ｃ34Ｈ61Ｏ6 ＮＳとして 理論値（％）： Ｃ，６６．７４； Ｈ，１０．０５；
Ｎ，２．２９ 実測値（％）： Ｃ，６６．４８； Ｈ， ９．７８；
Ｎ，２．０２
【００２８】［実施例２］１−（カルボキシプロピルア
ミノ）−３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）プ
ロパン−２−オール塩酸塩 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて、実施例１と同様に反応処理して
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得る。
次に、これとγ−アミノ−ｎ−酪酸１．１ｇおよび水酸
化ナトリウム０．４ｇをメチルアルコール４０ｍｌに溶
かしたものとを実施例１と同様に反応処理して白色結晶
を得る。これをメチルアルコール−酢酸エチルから再結
晶させると、目的化合物３．２ｇを得る。融点１２５℃
付近から徐々に熔融する。 元素分析 Ｃ36Ｈ63Ｏ5 Ｎ・ＨＣｌとして 理論値（％）： Ｃ，６９．０３； Ｈ，１０．３０；
Ｎ，２．２４ 実測値（％）： Ｃ，６８．９６； Ｈ，１０．１１；
Ｎ，２．０１
ミノ）−３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）プ
ロパン−２−オール塩酸塩 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて、実施例１と同様に反応処理して
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得る。
次に、これとγ−アミノ−ｎ−酪酸１．１ｇおよび水酸
化ナトリウム０．４ｇをメチルアルコール４０ｍｌに溶
かしたものとを実施例１と同様に反応処理して白色結晶
を得る。これをメチルアルコール−酢酸エチルから再結
晶させると、目的化合物３．２ｇを得る。融点１２５℃
付近から徐々に熔融する。 元素分析 Ｃ36Ｈ63Ｏ5 Ｎ・ＨＣｌとして 理論値（％）： Ｃ，６９．０３； Ｈ，１０．３０；
Ｎ，２．２４ 実測値（％）： Ｃ，６８．９６； Ｈ，１０．１１；
Ｎ，２．０１
【００２９】［実施例３］Ｓ−〔３−（α−トコフェリ
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕シ
ステイン 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝Ｓ−ＣＨ2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 ）ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇ、エピクロルヒドリ
ン５ｍｌ、Ｌ−システイン１．３ｇおよび水酸化ナトリ
ウム０．４４ｇを用いて、窒素気流中実施例１と同様に
して反応させ、溶媒留去後、残渣油状物に水１５０ｍｌ
を加える。さらに、酢酸を加えて酸性とし、析出する淡
黄色結晶を濾取し、水およびアセトンで洗う。次に、こ
れにメチルアルコール１５０ｍｌに懸濁して置き、２Ｎ
−水酸化ナトリウム液を加えてアルカリ性として溶か
し、不溶物を濾別後、酢酸酸性として析出する白色結晶
を濾取する。さらに、５０％メチルアルコール溶液で洗
って乾燥させ、目的化合物３．８ｇを得る。融点１７３
〜１７５℃（分解）。本化合物の赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）を図２に示す。 元素分析 Ｃ35Ｈ61Ｏ5 ＮＳとして 理論値（％）： Ｃ，６９．１５； Ｈ，１０．１１；
Ｎ，２．３０ 実測値（％）： Ｃ，６８．９６； Ｈ，１０．２５；
Ｎ，２．２２
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕シ
ステイン 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝Ｓ−ＣＨ2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 ）ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇ、エピクロルヒドリ
ン５ｍｌ、Ｌ−システイン１．３ｇおよび水酸化ナトリ
ウム０．４４ｇを用いて、窒素気流中実施例１と同様に
して反応させ、溶媒留去後、残渣油状物に水１５０ｍｌ
を加える。さらに、酢酸を加えて酸性とし、析出する淡
黄色結晶を濾取し、水およびアセトンで洗う。次に、こ
れにメチルアルコール１５０ｍｌに懸濁して置き、２Ｎ
−水酸化ナトリウム液を加えてアルカリ性として溶か
し、不溶物を濾別後、酢酸酸性として析出する白色結晶
を濾取する。さらに、５０％メチルアルコール溶液で洗
って乾燥させ、目的化合物３．８ｇを得る。融点１７３
〜１７５℃（分解）。本化合物の赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）を図２に示す。 元素分析 Ｃ35Ｈ61Ｏ5 ＮＳとして 理論値（％）： Ｃ，６９．１５； Ｈ，１０．１１；
Ｎ，２．３０ 実測値（％）： Ｃ，６８．９６； Ｈ，１０．２５；
Ｎ，２．２２
【００３０】［実施例４］Ｓ−〔３−（α−トコフェリ
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕−
γ−グルタミルシステニルグリシン 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨ2 ＣＨ（ＣＯＯＨ）
ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｓ）ＣＯＨＮＣＨ2
ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。一方、メチル
アルコール４０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加え
て溶かし、これにグルタチオン３．２ｇを加えて、さら
に上記のジオキサン溶液を加えて、窒素気流中で４時間
加熱還流させた後、溶媒を留去させると結晶が析出す
る。これに、ジオキサンをさらに加えて結晶を完結させ
濾取する。この結晶を水に溶かし、酢酸を加えて酸性と
して、析出する白色結晶を濾取し水洗する。次に、メチ
ルアルコール１５０ｍｌに懸濁して置き、これに水酸化
ナトリウム／メチルアルコール液を徐々に加えて溶かし
た後、約３０ｍｌになるまで濃縮すると結晶が析出し始
め、さらに、これにエチルアルコールを加えて、析出す
る白色結晶を濾取して目的化合物のナトリウム塩４．１
ｇを得る。融点２０５〜２０７℃（分解）。本化合物の
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を図３に示す。 元素分析 Ｃ42Ｈ69Ｏ9 Ｎ3 ＳＮａ2 ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５８．９３； Ｈ，８．３６；
Ｎ，４．９１ 実測値（％）： Ｃ，５８．６３； Ｈ，８．４３；
Ｎ，４．８３
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕−
γ−グルタミルシステニルグリシン 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨ2 ＣＨ（ＣＯＯＨ）
ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｓ）ＣＯＨＮＣＨ2
ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。一方、メチル
アルコール４０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加え
て溶かし、これにグルタチオン３．２ｇを加えて、さら
に上記のジオキサン溶液を加えて、窒素気流中で４時間
加熱還流させた後、溶媒を留去させると結晶が析出す
る。これに、ジオキサンをさらに加えて結晶を完結させ
濾取する。この結晶を水に溶かし、酢酸を加えて酸性と
して、析出する白色結晶を濾取し水洗する。次に、メチ
ルアルコール１５０ｍｌに懸濁して置き、これに水酸化
ナトリウム／メチルアルコール液を徐々に加えて溶かし
た後、約３０ｍｌになるまで濃縮すると結晶が析出し始
め、さらに、これにエチルアルコールを加えて、析出す
る白色結晶を濾取して目的化合物のナトリウム塩４．１
ｇを得る。融点２０５〜２０７℃（分解）。本化合物の
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を図３に示す。 元素分析 Ｃ42Ｈ69Ｏ9 Ｎ3 ＳＮａ2 ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５８．９３； Ｈ，８．３６；
Ｎ，４．９１ 実測値（％）： Ｃ，５８．６３； Ｈ，８．４３；
Ｎ，４．８３
【００３１】［実施例５］Ｎ−〔３−（α−トコフェリ
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕ア
スパラギン酸 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｃ
Ｈ2 ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。次に、Ｌ−ア
スコルビン酸１．３ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇ
をメチルアルコール４０ｍｌに溶かし、これに上記のジ
オキサン溶液を加えて、６時間加熱還流させた後、溶媒
を留去する。これに、酢酸エチルを加えて、１Ｎ−塩
酸、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣を５０％メチルアルコール溶液に溶解させ、こ
れに水酸化ナトリウム／メチルアルコール液を徐々に加
えてｐＨ６．０とし、さらにエチルアルコールを加え
て、析出する結晶を濾取して、目的化合物のナトリウム
塩３．０ｇを得る。融点１９４〜１９６℃（分解）。 元素分析 Ｃ36Ｈ60Ｏ7 ＮＮａとして 理論値（％）： Ｃ，６７．３７； Ｈ，９．４２；
Ｎ，２．１８ 実測値（％）： Ｃ，６７．１４； Ｈ，９．２２；
Ｎ，１．８５
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕ア
スパラギン酸 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｃ
Ｈ2 ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。次に、Ｌ−ア
スコルビン酸１．３ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇ
をメチルアルコール４０ｍｌに溶かし、これに上記のジ
オキサン溶液を加えて、６時間加熱還流させた後、溶媒
を留去する。これに、酢酸エチルを加えて、１Ｎ−塩
酸、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣を５０％メチルアルコール溶液に溶解させ、こ
れに水酸化ナトリウム／メチルアルコール液を徐々に加
えてｐＨ６．０とし、さらにエチルアルコールを加え
て、析出する結晶を濾取して、目的化合物のナトリウム
塩３．０ｇを得る。融点１９４〜１９６℃（分解）。 元素分析 Ｃ36Ｈ60Ｏ7 ＮＮａとして 理論値（％）： Ｃ，６７．３７； Ｈ，９．４２；
Ｎ，２．１８ 実測値（％）： Ｃ，６７．１４； Ｈ，９．２２；
Ｎ，１．８５
【００３２】［実施例６］Ｎ−〔３−（α−トコフェリ
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕グ
ルタミン酸 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。次に、Ｌ−グ
ルタミン酸１．５ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇを
メチルアルコール４０ｍｌに溶かし、これに上記のジオ
キサン溶液を加えて、実施例５と同様に反応処理して、
目的化合物のナトリウム塩０．３ｇを得る。融点１５１
〜１５３℃（分解）。 元素分析 Ｃ37Ｈ62Ｏ7 ＮＮａ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値（％）： Ｃ，６６．８４； Ｈ，９．５５；
Ｎ，２．１１ 実測値（％）： Ｃ，６６．６５； Ｈ，９．５４；
Ｎ，１．９８
ール−６−イロキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕グ
ルタミン酸 〔Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ〕 ＤＬ−α−トコフェロール４．３ｇおよびエピクロルヒ
ドリン５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応処理して、
（２，３−エポキシプロパン）トコフェロールを得て、
これにジオキサン２０ｍｌを加えて置く。次に、Ｌ−グ
ルタミン酸１．５ｇおよび水酸化ナトリウム０．８ｇを
メチルアルコール４０ｍｌに溶かし、これに上記のジオ
キサン溶液を加えて、実施例５と同様に反応処理して、
目的化合物のナトリウム塩０．３ｇを得る。融点１５１
〜１５３℃（分解）。 元素分析 Ｃ37Ｈ62Ｏ7 ＮＮａ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値（％）： Ｃ，６６．８４； Ｈ，９．５５；
Ｎ，２．１１ 実測値（％）： Ｃ，６６．６５； Ｈ，９．５４；
Ｎ，１．９８
【００３３】 ［製剤実施例１］内服錠 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。
【００３４】 ［製剤実施例２］点眼剤 実施例４の化合物 １００ｍｇ ホウ酸 ７００ｍｇ ホウ砂 ４００ｍｇ 塩化ナトリウム ５００ｍｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ２６ｍｇ ｐ−オキシ安息香酸ブチル １４ｍｇ 滅菌精製水 全量１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。
【００３５】 ［製剤実施例３］注射剤 実施例４の化合物 １００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ １Ｎ−塩酸 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ７．５ 以上の成分を常法により混和して注射剤とする。
【００３６】 ［製剤実施例４］軟膏剤 実施例３の化合物 １０００ｍｇ 親水軟膏 全量１００ｇ 以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。
【００３７】
【発明の効果】本発明のトコフェロール誘導体は、水溶
性であって、脳機能改善剤および抗白内障剤として期待
できる化合物である。さらに、本化合物は、化粧品の紫
外線吸収成分、美肌成分およびその他の化粧品材料の安
定化成分としても有用である。
性であって、脳機能改善剤および抗白内障剤として期待
できる化合物である。さらに、本化合物は、化粧品の紫
外線吸収成分、美肌成分およびその他の化粧品材料の安
定化成分としても有用である。
【図１】実施例１において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル（ＩＲ）を示す。
スペクトル（ＩＲ）を示す。
【図２】実施例３において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル（ＩＲ）を示す。
スペクトル（ＩＲ）を示す。
【図３】実施例４において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル（ＩＲ）を示す。
スペクトル（ＩＲ）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 31/355 ＡＡＭ 38/00 ＡＢＬ
Claims (8)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基との結合を示す。〕
で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩。 - 【請求項２】 Ｒ3 がシステインである請求項１記載の
トコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。 - 【請求項３】 Ｒ3 がタウリンである請求項１記載のト
コフェロール誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。 - 【請求項４】 Ｒ3 がγ−アミノ酪酸である請求項１記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項５】 Ｒ3 がグルタチオンである請求項１記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩。 - 【請求項６】 Ｒ3 がアスパラギン酸である請求項１記
載のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項７】 Ｒ3 がグルタミン酸である請求項１記載
のトコフェロール誘導体またはその薬理学的に許容でき
る塩。 - 【請求項８】 次の式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。〕で表される化合物に、アル
カリ存在下に、α−アミノ酸、ω−アミノ酸またはペプ
タイドを反応させることを特徴とする、次の式（Ｉ） 【化３】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ3 はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基との結合を示す。〕
で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7116859A JPH0834779A (ja) | 1994-05-20 | 1995-05-16 | トコフェロール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-106484 | 1994-05-20 | ||
| JP10648494 | 1994-05-20 | ||
| JP7116859A JPH0834779A (ja) | 1994-05-20 | 1995-05-16 | トコフェロール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834779A true JPH0834779A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=26446601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7116859A Withdrawn JPH0834779A (ja) | 1994-05-20 | 1995-05-16 | トコフェロール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0834779A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11343241A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-12-14 | Cci Corp | 眼疾患予防および治療剤 |
| US6387882B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-05-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitamin E derivatives |
| JP2007008822A (ja) * | 2005-06-28 | 2007-01-18 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法 |
| JP2010150264A (ja) * | 2005-12-19 | 2010-07-08 | Ind Technol Res Inst | グルタチオンベースデリバリーシステム |
| US8673863B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-03-18 | Industrial Technology Research Institute | Glutathione-based delivery system |
-
1995
- 1995-05-16 JP JP7116859A patent/JPH0834779A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387882B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-05-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitamin E derivatives |
| JPH11343241A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-12-14 | Cci Corp | 眼疾患予防および治療剤 |
| JP2007008822A (ja) * | 2005-06-28 | 2007-01-18 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法 |
| JP2010150264A (ja) * | 2005-12-19 | 2010-07-08 | Ind Technol Res Inst | グルタチオンベースデリバリーシステム |
| US8673863B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-03-18 | Industrial Technology Research Institute | Glutathione-based delivery system |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020806 |