JP4346239B2 - ビタミンe誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、新規な水溶性ビタミンE誘導体、その製造法およびその用途に関する。さらに詳細には、ビタミンEマレイン酸(またはフマール酸)とSH化合物がS結合した新規の水溶性ビタミンE誘導体、これらにさらにアミノ酸、そのエステルまたはアミンとが酸アミド結合した新規の水溶性ビタミンE誘導体、その製造法並びにこれらを含有してなる肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤、化粧品に関する。
背景技術
ビタミンE(α,β,γ,δ−トコフェロール)は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有効であることが示唆されている。ビタミンE自体は水に不溶性であるが、水溶性ビタミンE誘導体として、本発明者らが発明したビタミンEとビタミンC(アスコルビン酸)とのリン酸ジエステル化合物(特公平2−44478号、特公平5−23274号)、およびビタミンE,グリシジルグルタチオン化合物などが知られている(特開平8−34779号)。
本発明者らは、新規の水溶性ビタミンE誘導体に関し、さらに鋭意研究を進めてきた結果、本発明の水溶性ビタミンE誘導体の合成に成功し、さらに検討を重ねて本発明に到達したものである。
発明の開示
本発明は、(1)次の式(I)[式中、RおよびRは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、RはS結合した下記のSH化合物またはこれらのエステル(但し、システナミンは除く。)を示し、Rは水酸基、下記のN−置換アミノ酸、そのエステル(但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。)または下記のアミンを示す。]で表されるビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩(以下、本化合物という。)、
Figure 0004346239
(2)次の式(IV)[式中、RおよびRは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。]で表されるマレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロール、
Figure 0004346239
(3)ビタミンEと無水マレイン酸を反応させることを特徴とする上記(2)記載のビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
(4)ビタミンEと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロールとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるSH化合物群から選ばれる化合物を付加反応させることを特徴とする上記(1)記載のビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
(5)ビタミンEと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロールとグリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、5−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸およびアミノエチルスルヒィン酸からなるアミノ酸群から選ばれる化合物またはセロトニンとを混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロールのそれぞれ対応する酸アミドとした後、さらにこれらとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるSH化合物群から選ばれる化合物とを付加反応させることを特徴とする上記(1)記載のビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
(6)上記(1)記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障抑制剤、
(7)上記(1)記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤、
(8)上記(1)記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤、
(9)上記(1)記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤、並びに
(10)上記(1)記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品に関する。
発明の詳細な説明
本化合物は、式(I)で表されるように、ビタミンE(α,β,γ,δ−トコフェロール)マレイン酸(またはフマール酸)とSH化合物とがS結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが結合した化学構造を有している。
式(I)、RのSH化合物としては、(1)グルタチオン、(2)γ−グルタミルシステイン、(3)システイン、(4)ペニシラミン、これらのエステルまたは(5)システナミンが挙げられる。
式(I)、RのN−置換アミノ酸としては、(6)グリシン(式中n=1)、β−アラニン(式中n=2)、γ−アミノ酪酸(式中n=3)、5−アミノ吉草酸(式中n=4)、ε−アミノカプロン酸(式中n=5)、(7)アントラニル酸、(8)トラネキサム酸、(9)プロリン、これらのエステル、(10)アミノエチルスルホン酸、(11)アミノエチルスルヒィン酸が挙げられる。
式(I)、Rのアミンとしては、(12)セロトニンが挙げられる。
本化合物の具体例としては、下記の化合物またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
(1)S−〔2−カルボキシ−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(2)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(3)S−〔2−(N−カルボニルアントラニル酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(4)S−〔2−(N−カルボニル−γ−アミノ酪酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(5)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システイン
(6)S−〔2−(N−カルボニル−3−β−アミノエチル−5−ハイドロキシインドール)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(7)S−〔2−(N−カルボニル−6−アミノ−n−カプロン酸〕−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(8)S−〔2−(N−カルボニル−トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(9)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕γ−グルタミルシステイン
(10)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕ペニシラミン
(11)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システナミン
(12)S−〔2−(N−カルボニルグリシンエチル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(13)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕クルタチオンイソプロピルエステル
(14)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルヒィン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
(15)S−〔2−(N−カルボニルプロリル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機アミンとしてはエタノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
本化合物の構成成分であるビタミンEとしては、α,β,γ,δ−トコフェロールのいずれもが適宜使用することができる。上記のように、ビタミンEは抗酸化剤であって、近年白内障に有効であることが示唆されている。
本化合物のもう一方の構成成分であるSH化合物としては、上記のように、(1)グルタチオン、(2)γ−グルタミルシステイン、(3)システイン、(4)ペニシラミン、これらのエステルまたは(5)システナミンが用いられる。このうち、グルタチオン、γ−グルタミルシステインおよびシステインは、抗白内障剤や肝障害抑制剤としてそれぞれ有用であることが知られている。ペニシラミンは、関節リウマチ治療、金属塩中毒の解毒やウイルソン病治療に用いられ、システアミンは、現在でも最も有効な放射線防護物質の一つである。
グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭素数2〜6のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、iso−プロピルエステル、シクロプロピル、n−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、sec−ブチルエステル、n−ペンチルエステル、l−エチルプロピルエステルおよびiso−ペンチルエステルなどが挙げられる。
さらに、本化合物の第三の構成成分であるアミノ酸としては、上記のように、(6)グリシン(式中n=1)、β−アラニン(式中n=2)、γ−アミノ酪酸(式中n=3)、5−アミノ吉草酸(式中n=4)、ε−アミノカプロン酸(式中n=5)、(7)アントラニル酸、(8)トラネキサム酸、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸が用いられる。
上記のアミノ酸のうち、グリシンは解毒剤として用いられ、β−アラニンはパントテン酸の構成成分であり、γ−アミノ酪酸は脳内の神経伝達物質であることが知られている。5−アミノ吉草酸はGABA(γ−アミノ酪酸)作動薬であり、ε−アミノカプロン酸は抗プラスミン剤として知られている。また、アントラニル酸(別名:o−アミノ安息香酸)は哺乳動物においてビタミンL作用が認められ、トラネキサム酸は抗プラスミン剤として知られて、プロリンは非必須アミノ酸である。さらに、アミノエチルスルホン酸(別名:タウリン)は、肝臓・筋肉に多く存在し、アミノ酸のように両性電解質としての性質を示し、アミノエチルスルヒィン酸(別名:ヒポタウリン)は、正常ラット尿中、ラット脳、軟体動物に存在し、動物のシステイン酸化におけるタウリン生成の中間体で、その前駆物質システインスルフィン酸から、ピリドキサール酵素であるシステインスルフィン酸デカルボキシゲナーゼによって脱炭酸し生成する。
アミノ酸のエステル(但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。)としては、炭素数2〜6のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、iso−プロピルエステル、シクロプロピル、n−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、sec−ブチルエステル、n−ペンチルエステル、l−エチルプロピルエステルおよびiso−ペンチルエステルなどが挙げられる。
本化合物の第三の構成成分であるアミンとしては、セロトニンが用いられ、脳内の神経伝達物質であることが知られている。
本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
Figure 0004346239
[反応式中、RおよびRは前記と同義である。]
具体的には以下のとおりである。まずビタミンE(II)を無水マレイン酸(III)と炭酸アルカリ(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)または酢酸アルカリ(酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど)の存在下でアセトン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン(THE)などの無極性溶媒中で加熱して約1〜3時間反応させて、マレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロール(IV)(文献未載の新規化合物である。)とする。さらに、このように生成した化合物(IV)とアミノ酸(グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、5−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸)またはアミン(セロトニン)とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン(ピリジン、トリエチルアミンなど)の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸(またはフマール酸)モノトコフェロール(IV)のそれぞれ対応する酸アミド(V)とする。次に、これらの化合物(IV)または(V)と本化合物の構成成分であるSH化合物(グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン)とを室温下で約3〜6時間、加温下で約1〜3時間付加反応させることにより本化合物(I)を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。
このようにして得られた本化合物(I)は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。
このようにして得られる本化合物は、文献未載の新規化合物であって、生体内において、本化合物中のS結合が開裂してビタミンEと対応するSH化合物にそれぞれ分離し、あるいは本化合物中の酸アミド結合が開裂してアミノ酸またはアミンにそれぞれ分離することが期待されるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として使用することができる。
本発明の肝障害抑制剤は、急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し、GOP値、GPT値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防・治療に有用である。また、アセトアミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。
本発明の脳代謝改善剤の対象となる具体的疾患としては、脳梗塞や脳卒中などの脳血管障害が挙げられる。
本化合物は、水に不溶性のビタミンEと異なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性であるので、注射剤または点眼剤などの水性液剤として有用である。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち1種または2種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本化合物は、肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人1日1回約1mg〜約30mg、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量約1mg〜約100mg程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約0.01〜5(w/v)%の点眼剤を投与するのがよい。
本化合物を含有する薬剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
また、本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、紫外線吸収や美肌を目的とし、またはその他の化粧品材料の安定化(抗酸化)を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などに適宜配合することができる。本化合物を化粧品用剤に配合させるときは、通常化粧品用剤に用いられる成分を適宜添加することができる。
本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約0.001〜5(w/w)%、好ましくは約0.005〜2(w/w)%程度配合するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
[実施例1]S−〔2−カルボキシ−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
dl−α−トコフェロール4.3g(0.01モル)、無水マレイン酸2.0g(0.02モル)および炭酸ナトリウム2.1g(0.02モル)にアセトン80mlを加えて1時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水60mlを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル約5gを得た。次に70%メタノール100mlに水酸化ナトリウム0.6gおよびグルタチオン3.4g(0.011モル)を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをメタノール30mlに溶解したものを加えて、40℃、3時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、80%含水メタノールで2〜3回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い4.0gを得た。これを水−エタノールから再結晶して、目的化合物のモノナトリウム塩2.8gを得た。そのIRを図1に示す。
元素分析値 C436811SNa・1.5H0として
理論値(%): C,58.35; H,8.09; N,4.75
実測値(%): C,58,09; H,8.15; N,5.00
別法:S−〔2−カルボキシ−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
dl−α−トコフェロール4.3g、無水マレイン酸3.0gおよび酢酸ナトリウム1.5gにアセトン80mlを加えて3時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水60mlを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル(放置すると結晶化)5.1gを得た。(これをn−ヘキサンから再結晶すると融点70〜72℃の白色結晶3.8gを得ることができる。)次にメタノール80mlに水酸化ナトリウム0.6gを加えて溶解し、これにグルタチオン3.4gおよび上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをエタノール30mlに溶解したものを加えて、50℃、3時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水100mlを加えてのり状とし、これに塩酸を加えてpH3とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン/エタノールから再結晶して、遊離酸3.5gを得た。融点200〜202℃(分解)。そのIRを図2に示す。TLCシリカゲルRf=0.35(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C436911S・H0として
理論値(%): C,60.47; H,8.37; N,4.92
実測値(%): C,60.53; H,8.57; N,5.14
次に上記の遊離酸を3.5gテトラハイドロフラン60mlに溶かし、これに水酸化ナトリウム/メタノールを徐々に加えてpH6.5とした後、溶媒を留去し、これにメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水−メタノールから再結晶して目的化合物の2ナトリウム塩3.0gを得た。融点230〜232℃(分解)。
元素分析値 C436711SNa・1.5H0として
理論値(%): C,56.94; H,7.77; N,4.63
実測値(%): C,56.62; H,7.98; N,4.75
[実施例2]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3gをクロロホルム30mlに溶かし、これにトリエチルアミン1.2gを加えて−5℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル1.3gを徐々に滴下した後、15分後にこれにアミノエチルスルホン酸1.6gおよび水酸化ナトリウム0.5gをメタノール50mlに溶かしたものを一挙に加えて30分間攪拌し、更に室温にもどして1時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、4.0gを得た。更に母液に水酸化ナトリウム/メタノールを加えてpH8として析出する結晶を濾取し1.6gを得た。これらを合わせてメタノール/エタノールから再結晶して白色結晶の2(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンのナトリウム塩4.5gを得た。融点185℃〜187℃。
次に、90(V/V)%メタノール溶液60mlに水酸化ナトリウム0.45gおよびグルタチオン3.3gを加えて溶解し、これに上記の化合物4.5gをメタノール50mlに溶解したものを加えて、50℃、3時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し6.0gを得た。これを水200mlに溶かし、これに酢酸銅2.5gを水50ml、酢酸2mlに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い5.3gを得た。これをテトロラハイドロフラン/メタノール(3:5)の混液100mlに懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム/メタノールを加えてpH5として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、目的化合物のナトリウム塩3.9gを得た。融点235〜237℃(分解)。そのIRを図3に示す。TLCシリカゲルRf=0.18(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C457313Na・4H0として
理論値(%): C,52.11; H,7.87; N,5.40
実測値(%): C,52.46; H,7.67; N,5.62
[実施例3]S−〔2−(N−カルボニルアントラニル酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル]グルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3gをクロロホルム30mlに溶解し、実施例1と同様にトリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸1.5g、ピリジン3mlをテトラハイドロフラン40mlに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物7.5gを得た。
一方、メタノール70mlに水酸化ナトリウム0.8gを加えて溶かし、これにグルタチオン3.3gおよび上記の油秋物7.5gをメタノール20mlに溶かしたものを加えて、50℃、3時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水50mlを加えてゲル状とし、これに酢酸3mlを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを酢酸エチル/エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム/メタノール液を加えてPH6.5として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン/エタノールから再結晶して、目的化合物のナトリウム塩3.7gを得た。融点202℃〜204℃。TLCシリカゲルRf=0.46(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C507212SNa・3H0として
理論値(%): C,57.02; H,7.46; N,5.32
実測値(%): C,56.93; H,7.74; N,5.19
[実施例4]S−〔2−(N−カルボニル−γ−アミノ酪酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3gをクロロホルム30mlに溶かし、前記と同様にトリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gを用いて混合酸無水物法によりγ−アミノ酪酸1.3g、水酸化カリウム0.6gをN,N’−ジメチルホルムアミド50mlに溶解したものを加えて、以下実施例3と同様に反応処理して目的化合物のナトリウム塩4.0gを得た。融点203〜205℃(分解)。そのIRを図4に示す。TLCシリカゲルRf=0.37(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C477412SNa・1.5H0として
理論値(%): C,56.90; H,7.82; N,5.65
実測値(%): C,57.18; H,8.08; N,5.77
[実施例5]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システイン
実施例2で得た2(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェニル−6−イロキシカルボニル)エチレンナトリウム2.4gをメタノール50mlに溶かし、これにL−システイン0.6gを加えて、50℃、2時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水/メタノールから再結晶して、白色結晶の目的化合物のナトリウム塩1.8gを得た。融点200℃〜202℃(分解)。そのIRを図5に示す。TLCシリカゲルRf=0.44(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C3863Na・1.5H0として
理論値(%): C,56.62; H,8.25; N,3.48
実測値(%): C,56.65; H,8.21; N,3.42
[実施例6]S−〔2−(N−カルボニル−3−β−アミノエチル−5−ハイドロキシインドール)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gをクロロホルム中で実施例1と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩2.4g、トリエチルアミン1,5gをメタノール40mlに溶かしたものを加え、実施例2と同様に反応させ、溶媒を留去後残渣油状物を酢酸エチルで抽出し、1%酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶2(N−カルボニル−3−エチルアミノ−5−ハイドロキシインドール)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンをメタノールから再結晶して4.5gを得た(融点118℃〜120℃)。次に、これとグルタチオン3.4g、水酸化ナトリウム0.4gにメタノール70mlを加えて、50℃、3時間攪拌後、反応液を30mlまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下実施例3と同様に処理して、目的化合物のナトリウム3.7gを得た。融点202℃〜204℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.46(n−ブタノール:酢酸:水・4:1:1)。
元素分析値 C537811S Na・2H0として
理論値(%): C,60.49; H,7.85; N,6.66
実測値(%): C,60.44; H,7.81; N,6.57
[実施例7]S−〔2−(N−カルボニル−6−アミノ−n−カプロン酸]−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕クルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gおよびε−アミノ−n−カプロン酸1.5gを用いて、実施例2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール70mlに溶かし、これにグルタチオン3.3gを加え、さらに水酸化ナトリウム/メタノールでpH6.5として、50℃、3時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水50mlを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後THF/エタノールに溶解し、THF留去後、水酸化ナトリウム/メタノールでpH7として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール/エタノールから再結晶して目的化合物の2−ナトリウム塩2.5gを得た。融点199℃〜201℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.38(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C497812SNa・2H0として
理論値(%): C,57.13; H,8.02; N,5.44
実測値(%): C,57.26; H,8.09; N,5.58
[実施例8]S−〔2−(N−カルボニル−トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕クルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gおよびトラネキサム酸(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)1.7gを用いて、実施例7と同様に反応処理して目的化合物の2−ナトリウム塩2.2gを得た。融点210℃〜212℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.45(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C518012SNa・3H0として
理論値(%): C,57.07; H,8.07; N,5.22
実測値(%): C,56.85; H,8.08; N,5.33
[実施例9]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕γ−グルタミルシステイン
実施例2で得た中間体2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンのナトリウム塩2.6gおよびγ−グルタミルシステイン1.0gにメタノール50mlを加え、更に水酸化ナトリウム/メタノールでPH6.5として、50℃、3時間攪拌した。次に反応液を20mlまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水70mlを加えて溶かし、塩酸でpH3として析出する白色結晶を濾取した。次に、これをTHF/エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム/メタノールでpH6.5として、THEを留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール/エタノールから再結晶して、目的化合物の2−ナトリウム塩1.3gを得た。融点213℃〜215℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.22(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C436912Na・5H0として
理論値(%): C,50.62; H,7.80; N,4.12
実測値(%): C,50.42; H,7.44; N,4.48
[実施例10]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕ペニシラミン
実施例2で得た中間体2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンのナトリウム塩3.2gおよびD−ペニシラミン0.8gを用いて、実施例5と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール/エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩2.5gを得た。融点(190℃付近から徐々に分解)。TLCシリカゲルRf=0.41(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C4067Na・2.5H0として
理論値(%): C,56.38; H,8.51; N,3.29
実測値(%): C,56.12; H,8.25; N,3.57
[実施例11]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システナミン
実施例2で得た中間体2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンのナトリウム塩2.4gおよびシステナミン0.5gをメタノール70mlに溶解し、酢酸を加えてpH6とし、50℃、3時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム/メタノールでpH7として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の目的化合物1.3gを得た。融点231℃〜233℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.50(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。IRを図6に示す。
元素分析値 C3764として
理論値(%): C,62.32; H,9.05; N,3.93
実測値(%): C,62.41; H,9.21; N,3.81
[実施例12]S−〔2−(N−カルボニルグリシンエチル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例1で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル5.3g、トリエチルアミン1.2g、クロル炭酸エチル1.3gおよびグリシンエチル塩酸塩1.5gを用いて、実施例2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、3%炭酸水素ナトリウム、1N−塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残渣油状物約6gを得た。これをメタノール50mlに溶かした。一方、グルタチオン3.3g、水酸化ナトリウム0.5gを70%メタノール50mlに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて50℃、2時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水50mlを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、THF/エタノール(1:1)に溶解し、実施例7と同様にして目的化合物のナトリウム塩2.0gを得た。融点195℃〜197℃(分解)。TLCシリカゲルRf=0.40(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C477512SNa・2.5HOとして
理論値(%): C,57.12; H,8.16; N,5.67
実測値(%): C,57.22; H,7.94; N,5.92
[実施例13]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオンイソプロピルエステル
グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩(γ−グルタミル−システニルグリジンイソプロピルエステル硫酸塩)4.0gを水60mlに懸濁しておき、これに2N−水酸化ナトリウムを徐々に加えてpH4として溶解後、濃縮した。これに80%メタノール100mlを加え、更に実施例2で得た中間体2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチレンのナトリウム塩4.8gを加えて、50℃、3時間攪拌する。次に溶媒を約60ml留去し、析出する結晶を濾取した。これにTHE−メタノール(1:1)に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール/エタノールから再結晶させて白色結晶の目的化合物のナトリウム塩3.6gを得た。融点(205℃付近から分解)。TLCシリカゲルRf=0.39(n−ブタノール:酢酸:水・4:1:1)。
元素分析値 C487913Na・2H0として
理論値(%): C,55.26; H,8.02; N,5.37
実測値(%): C,55.08; H,8.01; N,5.37
[実施例14]S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルヒイン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例7のとε−アミノ−n−カプロン酸の代わりにヒポタウリン1.5gを用いて、実施例2と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩3.9gを得た。融点(203℃付近から徐々に分解)。TLCシリカゲルRf=0.38(n−ブタノール:酢酸:水:4:1:1)。
元素分析値 C457312Na・H0として
理論値(%): C,55.88; H,7.82; N,5.79
実測値(%): C,55.69; H,7.80; N,5.58
[実施例15]S−〔2−(N−カルボニルプロリル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
実施例7のε−アミノ−n−カプロン酸の代わりにL−プロリン1.5gを用いて、実施例2と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩3.9gを得た。融点(215℃付近から分解)。TLCシリカゲルRf=0.30(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:1)。
元素分析値 C487412SNa・H0として
理論値(%): C,58.05; H,7.71; N,5.64
実測値(%): C,57.97; H,7.91; N,5.39
[実施例16]マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果
マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例2の化合物(略称ETS−GS−Na) 0.1mmol/10ml/kg,i.P.
試験方法
日本SLC(株)より購入した7週齢のddy系雄性マウスを24時間絶食し試験に供した。
肝障害の惹起は、アセトアミノフェン(加温溶解)250mg/10ml/kgを経口投与することにより行った。
アセトアミノフェン経口投与の24時間後に採血を行い、GOP,GPT活性を測定し肝障害の指標とした。なお、マウスの絶食は、採血を行う迄の48時間とした。
試験物質は、アセトアミノフェンの投与30分前に腹腔内投与した。
試験結果
マウスへのアセトアミノフェンの経口投与により、投与24時間後の血中GOT,GPT活性は、それぞれ1294±788,926±649IU/l(正常群はそれぞれ73.9±36.47,25.44±12.31IU/l)に増加した。これに対し、本化合物投与群では、それぞれ336±89,47±22IU/lであり、アセトアミノフェン肝障害に対する有意な抑制効果が見られた。これらの数値をグラフ化したものを図7に示す。
これらの結果から、本化合物は肝障害抑制剤として有用であることが判った。
[実施例17]ラットBSO白内障に対する本化合物の効果
ラットブチオニンスルフォキシミン(Buthionine Sulfoximine,BSO)白内障に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例2の化合物(略称ETS−GS−Na) 0.1mmol/10ml/kg,i.p.
試験方法
Maitraら1)の方法に基づき試験を行った。
日本SCL(株)より購入した28〜36時間齢のSD系ラットを試験に供した。
白内障はAM8:00およびPM4:00にBSO3mmol/kgの皮下投与を2日間行うことにより惹起した。
白内障の観察は、細隙灯顕微鏡を用いてBSOの投与後、新生ラットが開眼した後行った。水晶体の濁度を下記のような0〜5のグレイドに分類し評価した。
0:混濁のない透明な水晶体
1:赤道部の一部に混濁のある水晶体
2:赤道部周辺に混濁のある水晶体
3:皮質の一部に混濁のある水晶体
4:皮質全体に混濁のある水晶体
5:中央部まで混濁の進んだ水晶体
試験物質はBSO投与の4時間後および12時間後に腹腔内投与した。
1)Indrani Maitra,Elena Serbinova et al.α−Lipoic Acid Prevents Buthionine Sulfoximine−induced Cataract Formation in Newborn Rats Free Radical Biology&Medicine,Vol.18,No.4,pp.823−829.1995
試験結果
SD系ラットへのBSO3mmol/kgの皮下注射により、平均グレイド3.32の水晶体の白濁が観察された。これに対し、化合物処置群では、平均グレイド0で水晶体の白濁は見られず、BSO白内障を完全に抑制した。グラフ化したものを図8に示す。
これらの結果から、本化合物は抗白内障剤として有用であることが判った。
[実施例18]ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果
ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例1の化合物(略称ES−GS−Na)
実施例5の化合物(略称ETS−Cys−Na)
試験方法
1)脳ホモジネートの作成と自動酸化による過酸化脂質生成
Wistarラット(日本SLC(株)より購入)を無麻酔下で断頭後、速やかに開頭し脳を摘出した。脳摘出後氷冷したリン酸緩衝食塩液(Phosphate bufrer saline,PBS(50mM,pH7.4))で洗い、ろ紙で軽く水分を取り秤量した。その4倍量の氷冷PBSを加えて氷中でホモジナイズしたホモジネートを0℃、1000xg(2700rpm)で10分間遠心分離し、その上清を用い試験を行った。試験物質100μlにPBS700μlを加え、脳ホモジネート上清を200μl添加し、37℃、30分間インキュベートした。コントロール群およびブランク群にはPBSを用い、ブランク群は0℃で30分間インキュベートした。その後、35%過塩素酸を200μl添加し反応を停止させ、0℃、1300xg(3200rpm)で10分間遠心分離した。上清をサンプルとし、チオバルビツール酸比色法(TBA法)により、マロンジアルデヒド(MDA)生成量を測定した。
2)スタンダードの調製
1,1,3,3−テトラエトキシプロパン0.11g(0.5mmol)にメタノールを加えて50mlにした。これをメタノールで10、3x10、10倍に希釈し、スタンダードとした(10μM、3μM、1μM)。また、メタノールを0μMとした。
3)TBA法によるMDA生成量の測定
サンプルまたはスタンダード1mlに8.1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)0.2ml、20%酢酸緩衝液(pH3.5)1.5mlおよび0.8%チオバルビツール酸(TBA)を添加し、沸騰水浴中で60分間インキュベートした。氷冷により反応を停止させた後、ブタノールーピリジン(15:1)を4ml添加し、よく混合した。1200xg(3000rpm)で10分間遠心分離し、ブタノールーピリジン層の蛍光強度を励起波長515nm、測定波長553nmで測定した。
4)過酸化脂質生成抑制率の算出
各試験物質の過酸化脂質生成抑制率は、以下の式に従って算出した。
過酸化脂質生成抑制率(%)=[1−(C−A/B−A)1×100
A:ブランク群のMDA生成量(μM)
B:コントロール群のMDA生成量(μM)
C:試験物質群のMDA生成量(μM)
試験結果
その結果を表1に示す。
Figure 0004346239
Figure 0004346239
表1から明らかなように、本化合物は10−6〜3×10−5Mにおいて、用量依存的に、ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成を有意に抑制した。
これらの結果から、本化合物は抗酸化作用を有し、脳代謝改善剤として有用であることが判った。
[製剤実施例1]内服錠
実施例2の化合物 30mg
乳糖 80mg
馬鈴薯デンプン 17mg
ポリエチレングリコール6000 3mg
以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。
[製剤実施例2]点眼液
実施例2の化合物 0.3g
グリセリン 2.5g
パラオキシ安息香酸メチル 0.026g
パラオキシ安息香酸プロピル 0.014g
酢酸ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量100ml
pH6.5
以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。
[製剤実施例3]注射剤
実施例4の化合物 0.5g
マンニトール 5.0g
注射用蒸留水 全量100ml
pH6.5
[製剤実施例4]化粧用クリーム剤
実施例3の化合物 0.3g
ステアリン酸 2.0g
ステアリルアルコール 7.0g
スクワラン 5.0g
オクチルデカノール 6.0g
ポリオキシエチレン(15)セチルエーテル 3.0g
グリセリンモノステアレート 2.0g
プロピレングリコール 5.0g
パラオキシ安息香酸メチル 0.2g
パラオキシ安息香酸プロピル 0.1g
滅菌精製水 68.7g
以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする。
産業上の利用の可能性
本発明のビタミンE誘導体は、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ水溶性で製剤化が容易であるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
図1は実施例1において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図2は実施例1の別法において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図3は実施例2において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図4は実施例4において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図5は実施例5において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図6は実施例11において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
図7は本化合物のアセトアミノフェン肝障害に対する効果を示すグラフである。
図8は本化合物のラットBSO白内障に対する効果を示すグラフである。

Claims (7)

  1. 次の式(I)[式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、R3はS結合した下記のSH化合物、そのエステル(但し、システアミンは除く。)を示し、R4は水酸基、下記のN−置換アミノ酸、そのエステル(但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。)または下記のアミンを示す。]で表されるビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
    Figure 0004346239
  2. 下記の(1)〜(15)の化合物から選ばれる、請求項1記載のビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
    (1)S−〔2−カルボキシ−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (2)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (3)S−〔2−(N−カルボニルアントラニル酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (4)S−〔2−(N−カルボニル−γ−アミノ酪酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (5)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システイン、
    (6)S−〔2−(N−カルボニル−3−β−アミノエチル−5−ハイドロキシインドール)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (7)S−〔2−(N−カルボニル−6−アミノ−n−カプロン酸〕−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (8)S−〔2−(N−カルボニル−トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (9)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕γ−グルタミルシステイン、
    (10)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕ペニシラミン、
    (11)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕システナミン、
    (12)S−〔2−(N−カルボニルグリシンエチル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (13)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルホン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオンイソプロピルエス
    テル、
    (14)S−〔2−(N−カルボニルアミノエチルスルフィン酸)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン、
    (15)S−〔2−(N−カルボニルプロリル)−1−(α−トコフェリル−6−イロキシカルボニル)エチル〕グルタチオン
  3. 請求項1または2に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障害抑制剤。
  4. 請求項1または2に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤。
  5. 請求項1または2に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤。
  6. 請求項1または2に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤。
  7. 請求項1または2に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347968A (zh) * 2019-01-29 2021-09-03 丸善制药株式会社 外用剂

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001036451A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de vitamine e
AU1888001A (en) * 1999-12-13 2001-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Optically active chroman and thiochroman derivatives
WO2002076938A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Carboxybenzopyran derivatives and compositions
KR100533304B1 (ko) * 2001-05-26 2005-12-05 주식회사 엘지생명과학 폴리에톡실화 알파 토코페롤 에스테르 유도체 및 이의제조방법
JP4179809B2 (ja) 2001-06-06 2008-11-12 千寿製薬株式会社 L−アスコルビン酸−2−O−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体及びその製造法
US6858227B1 (en) 2001-11-21 2005-02-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Vitamin E conjugates
US6716873B1 (en) * 2003-03-20 2004-04-06 Yasoo Health Inc. Tocopherol ester compounds
US20080045559A1 (en) * 2003-10-29 2008-02-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
AU2004285037B2 (en) * 2003-10-29 2010-07-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
US8865228B2 (en) 2006-02-21 2014-10-21 Mary Kay Inc. Stable vitamin C compositions
CA2719658C (en) 2008-04-01 2019-10-01 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for skin care
US8268786B2 (en) * 2009-04-23 2012-09-18 First Tech International Limited Anti-cancer tocotrienol analogues and associated methods
WO2011028757A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
US8969303B2 (en) * 2010-02-05 2015-03-03 First Tech International Limited Tocotrienol esters
JP2012193146A (ja) * 2011-03-16 2012-10-11 Oita Univ がん化学療法誘発脱毛に対する抗脱毛用組成物
CN112125875B (zh) * 2020-08-21 2022-09-20 南京理工大学 维生素E衍生物及其制备方法和在Fe3+特异性检测中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4816901B1 (ja) 1969-05-21 1973-05-25
JPS59219295A (ja) 1983-05-30 1984-12-10 Senjiyu Seiyaku Kk リン酸ジエステルまたはその塩およびそれらの製造法
US4665204A (en) * 1985-06-27 1987-05-12 Henkel Corporation Diester derivatives of tocopherol
JPS62205091A (ja) 1986-03-04 1987-09-09 Senjiyu Seiyaku Kk 新規なリン酸ジエステルならびにその塩、その製造法およびそれを含有する製剤
JPH0244478A (ja) 1988-08-05 1990-02-14 Nec Corp 半導体記憶素子
JPH0523274A (ja) 1991-07-23 1993-02-02 Yashima Denki Kk 掃除機用パワーコントロール回路
CA2148148A1 (en) 1994-05-20 1995-11-21 Kazumi Ogata Tocopherol derivatives
JPH0834779A (ja) 1994-05-20 1996-02-06 Senju Pharmaceut Co Ltd トコフェロール誘導体
US5811083A (en) * 1996-03-26 1998-09-22 Estee Lauder, Inc. Tocopherol derivatives for use in cosmetic compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347968A (zh) * 2019-01-29 2021-09-03 丸善制药株式会社 外用剂

Also Published As

Publication number Publication date
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