JP4346239B2 - ビタミンｅ誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規な水溶性ビタミンＥ誘導体、その製造法およびその用途に関する。さらに詳細には、ビタミンＥマレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物がＳ結合した新規の水溶性ビタミンＥ誘導体、これらにさらにアミノ酸、そのエステルまたはアミンとが酸アミド結合した新規の水溶性ビタミンＥ誘導体、その製造法並びにこれらを含有してなる肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤、化粧品に関する。
背景技術
ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有効であることが示唆されている。ビタミンＥ自体は水に不溶性であるが、水溶性ビタミンＥ誘導体として、本発明者らが発明したビタミンＥとビタミンＣ（アスコルビン酸）とのリン酸ジエステル化合物（特公平２−４４４７８号、特公平５−２３２７４号）、およびビタミンＥ，グリシジルグルタチオン化合物などが知られている（特開平８−３４７７９号）。
本発明者らは、新規の水溶性ビタミンＥ誘導体に関し、さらに鋭意研究を進めてきた結果、本発明の水溶性ビタミンＥ誘導体の合成に成功し、さらに検討を重ねて本発明に到達したものである。
発明の開示
本発明は、（１）次の式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３はＳ結合した下記のＳＨ化合物またはこれらのエステル（但し、システナミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記のＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）または下記のアミンを示す。］で表されるビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物という。）、
（２）次の式（ＩＶ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。］で表されるマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール、
（３）ビタミンＥと無水マレイン酸を反応させることを特徴とする上記（２）記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
（４）ビタミンＥと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるＳＨ化合物群から選ばれる化合物を付加反応させることを特徴とする上記（１）記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
（５）ビタミンＥと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとグリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸およびアミノエチルスルヒィン酸からなるアミノ酸群から選ばれる化合物またはセロトニンとを混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールのそれぞれ対応する酸アミドとした後、さらにこれらとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるＳＨ化合物群から選ばれる化合物とを付加反応させることを特徴とする上記（１）記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
（６）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障抑制剤、
（７）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤、
（８）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤、
（９）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤、並びに
（１０）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品に関する。
発明の詳細な説明
本化合物は、式（Ｉ）で表されるように、ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）マレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物とがＳ結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが結合した化学構造を有している。
式（Ｉ）、Ｒ３のＳＨ化合物としては、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが挙げられる。
式（Ｉ）、Ｒ４のＮ−置換アミノ酸としては、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）アミノエチルスルホン酸、（１１）アミノエチルスルヒィン酸が挙げられる。
式（Ｉ）、Ｒ４のアミンとしては、（１２）セロトニンが挙げられる。
本化合物の具体例としては、下記の化合物またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
（１）Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン
（６）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（７）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸〕−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（８）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（９）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステイン
（１０）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン
（１１）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン
（１２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（１３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオンイソプロピルエステル
（１４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルヒィン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（１５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機アミンとしてはエタノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
本化合物の構成成分であるビタミンＥとしては、α，β，γ，δ−トコフェロールのいずれもが適宜使用することができる。上記のように、ビタミンＥは抗酸化剤であって、近年白内障に有効であることが示唆されている。
本化合物のもう一方の構成成分であるＳＨ化合物としては、上記のように、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが用いられる。このうち、グルタチオン、γ−グルタミルシステインおよびシステインは、抗白内障剤や肝障害抑制剤としてそれぞれ有用であることが知られている。ペニシラミンは、関節リウマチ治療、金属塩中毒の解毒やウイルソン病治療に用いられ、システアミンは、現在でも最も有効な放射線防護物質の一つである。
グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
さらに、本化合物の第三の構成成分であるアミノ酸としては、上記のように、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸が用いられる。
上記のアミノ酸のうち、グリシンは解毒剤として用いられ、β−アラニンはパントテン酸の構成成分であり、γ−アミノ酪酸は脳内の神経伝達物質であることが知られている。５−アミノ吉草酸はＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）作動薬であり、ε−アミノカプロン酸は抗プラスミン剤として知られている。また、アントラニル酸（別名：ｏ−アミノ安息香酸）は哺乳動物においてビタミンＬ作用が認められ、トラネキサム酸は抗プラスミン剤として知られて、プロリンは非必須アミノ酸である。さらに、アミノエチルスルホン酸（別名：タウリン）は、肝臓・筋肉に多く存在し、アミノ酸のように両性電解質としての性質を示し、アミノエチルスルヒィン酸（別名：ヒポタウリン）は、正常ラット尿中、ラット脳、軟体動物に存在し、動物のシステイン酸化におけるタウリン生成の中間体で、その前駆物質システインスルフィン酸から、ピリドキサール酵素であるシステインスルフィン酸デカルボキシゲナーゼによって脱炭酸し生成する。
アミノ酸のエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）としては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
本化合物の第三の構成成分であるアミンとしては、セロトニンが用いられ、脳内の神経伝達物質であることが知られている。
本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
［反応式中、Ｒ１Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。］
具体的には以下のとおりである。まずビタミンＥ（ＩＩ）を無水マレイン酸（ＩＩＩ）と炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセトン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン（ＴＨＥ）などの無極性溶媒中で加熱して約１〜３時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（ＩＶ）（文献未載の新規化合物である。）とする。さらに、このように生成した化合物（ＩＶ）とアミノ酸（グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸）またはアミン（セロトニン）とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（ＩＶ）のそれぞれ対応する酸アミド（Ｖ）とする。次に、これらの化合物（ＩＶ）または（Ｖ）と本化合物の構成成分であるＳＨ化合物（グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約３〜６時間、加温下で約１〜３時間付加反応させることにより本化合物（Ｉ）を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。
このようにして得られた本化合物（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。
このようにして得られる本化合物は、文献未載の新規化合物であって、生体内において、本化合物中のＳ結合が開裂してビタミンＥと対応するＳＨ化合物にそれぞれ分離し、あるいは本化合物中の酸アミド結合が開裂してアミノ酸またはアミンにそれぞれ分離することが期待されるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として使用することができる。
本発明の肝障害抑制剤は、急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し、ＧＯＰ値、ＧＰＴ値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防・治療に有用である。また、アセトアミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。
本発明の脳代謝改善剤の対象となる具体的疾患としては、脳梗塞や脳卒中などの脳血管障害が挙げられる。
本化合物は、水に不溶性のビタミンＥと異なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性であるので、注射剤または点眼剤などの水性液剤として有用である。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本化合物は、肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の点眼剤を投与するのがよい。
本化合物を含有する薬剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
また、本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、紫外線吸収や美肌を目的とし、またはその他の化粧品材料の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などに適宜配合することができる。本化合物を化粧品用剤に配合させるときは、通常化粧品用剤に用いられる成分を適宜添加することができる。
本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．００１〜５（ｗ／ｗ）％、好ましくは約０．００５〜２（ｗ／ｗ）％程度配合するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
［実施例１］Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ（０．０１モル）、無水マレイン酸２．０ｇ（０．０２モル）および炭酸ナトリウム２．１ｇ（０．０２モル）にアセトン８０ｍｌを加えて１時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル約５ｇを得た。次に７０％メタノール１００ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇおよびグルタチオン３．４ｇ（０．０１１モル）を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをメタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、４０℃、３時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、８０％含水メタノールで２〜３回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い４．０ｇを得た。これを水−エタノールから再結晶して、目的化合物のモノナトリウム塩２．８ｇを得た。そのＩＲを図１に示す。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６８Ｎ３Ｏ１１ＳＮａ・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５８．３５； Ｈ，８．０９； Ｎ，４．７５
実測値（％）： Ｃ，５８，０９； Ｈ，８．１５； Ｎ，５．００
別法：Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ、無水マレイン酸３．０ｇおよび酢酸ナトリウム１．５ｇにアセトン８０ｍｌを加えて３時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル（放置すると結晶化）５．１ｇを得た。（これをｎ−ヘキサンから再結晶すると融点７０〜７２℃の白色結晶３．８ｇを得ることができる。）次にメタノール８０ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇを加えて溶解し、これにグルタチオン３．４ｇおよび上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをエタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水１００ｍｌを加えてのり状とし、これに塩酸を加えてｐＨ３とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、遊離酸３．５ｇを得た。融点２００〜２０２℃（分解）。そのＩＲを図２に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３Ｏ１１Ｓ・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，６０．４７； Ｈ，８．３７； Ｎ，４．９２
実測値（％）： Ｃ，６０．５３； Ｈ，８．５７； Ｎ，５．１４
次に上記の遊離酸を３．５ｇテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに水酸化ナトリウム／メタノールを徐々に加えてｐＨ６．５とした後、溶媒を留去し、これにメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水−メタノールから再結晶して目的化合物の２ナトリウム塩３．０ｇを得た。融点２３０〜２３２℃（分解）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６７Ｎ３Ｏ１１ＳＮａ２・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．９４； Ｈ，７．７７； Ｎ，４．６３
実測値（％）： Ｃ，５６．６２； Ｈ，７．９８； Ｎ，４．７５
［実施例２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン１．２ｇを加えて−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル１．３ｇを徐々に滴下した後、１５分後にこれにアミノエチルスルホン酸１．６ｇおよび水酸化ナトリウム０．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶かしたものを一挙に加えて３０分間攪拌し、更に室温にもどして１時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、４．０ｇを得た。更に母液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ８として析出する結晶を濾取し１．６ｇを得た。これらを合わせてメタノール／エタノールから再結晶して白色結晶の２（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩４．５ｇを得た。融点１８５℃〜１８７℃。
次に、９０（Ｖ／Ｖ）％メタノール溶液６０ｍｌに水酸化ナトリウム０．４５ｇおよびグルタチオン３．３ｇを加えて溶解し、これに上記の化合物４．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し６．０ｇを得た。これを水２００ｍｌに溶かし、これに酢酸銅２．５ｇを水５０ｍｌ、酢酸２ｍｌに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い５．３ｇを得た。これをテトロラハイドロフラン／メタノール（３：５）の混液１００ｍｌに懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ５として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点２３５〜２３７℃（分解）。そのＩＲを図３に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．１８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４５Ｈ７３Ｎ４Ｏ１３Ｓ２Ｎａ・４Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５２．１１； Ｈ，７．８７； Ｎ，５．４０
実測値（％）： Ｃ，５２．４６； Ｈ，７．６７； Ｎ，５．６２
［実施例３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル］グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、実施例１と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸１．５ｇ、ピリジン３ｍｌをテトラハイドロフラン４０ｍｌに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物７．５ｇを得た。
一方、メタノール７０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加えて溶かし、これにグルタチオン３．３ｇおよび上記の油秋物７．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水５０ｍｌを加えてゲル状とし、これに酢酸３ｍｌを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを酢酸エチル／エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール液を加えてＰＨ６．５として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。融点２０２℃〜２０４℃。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５０Ｈ７２Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・３Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．０２； Ｈ，７．４６； Ｎ，５．３２
実測値（％）： Ｃ，５６．９３； Ｈ，７．７４； Ｎ，５．１９
［実施例４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、前記と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりγ−アミノ酪酸１．３ｇ、水酸化カリウム０．６ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したものを加えて、以下実施例３と同様に反応処理して目的化合物のナトリウム塩４．０ｇを得た。融点２０３〜２０５℃（分解）。そのＩＲを図４に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４７Ｈ７４Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．９０； Ｈ，７．８２； Ｎ，５．６５
実測値（％）： Ｃ，５７．１８； Ｈ，８．０８； Ｎ，５．７７
［実施例５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン
実施例２で得た２（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェニル−６−イロキシカルボニル）エチレンナトリウム２．４ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、これにＬ−システイン０．６ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水／メタノールから再結晶して、白色結晶の目的化合物のナトリウム塩１．８ｇを得た。融点２００℃〜２０２℃（分解）。そのＩＲを図５に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ３８Ｈ６３Ｎ２Ｏ９Ｓ２Ｎａ・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．６２； Ｈ，８．２５； Ｎ，３．４８
実測値（％）： Ｃ，５６．６５； Ｈ，８．２１； Ｎ，３．４２
［実施例６］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇをクロロホルム中で実施例１と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩２．４ｇ、トリエチルアミン１，５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かしたものを加え、実施例２と同様に反応させ、溶媒を留去後残渣油状物を酢酸エチルで抽出し、１％酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶２（Ｎ−カルボニル−３−エチルアミノ−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンをメタノールから再結晶して４．５ｇを得た（融点１１８℃〜１２０℃）。次に、これとグルタチオン３．４ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇにメタノール７０ｍｌを加えて、５０℃、３時間攪拌後、反応液を３０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下実施例３と同様に処理して、目的化合物のナトリウム３．７ｇを得た。融点２０２℃〜２０４℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４６（ｎ−ブタノール：酢酸：水・４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５３Ｈ７８Ｎ５Ｏ１１Ｓ Ｎａ・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，６０．４９； Ｈ，７．８５； Ｎ，６．６６
実測値（％）： Ｃ，６０．４４； Ｈ，７．８１； Ｎ，６．５７
［実施例７］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸］−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびε−アミノ−ｎ−カプロン酸１．５ｇを用いて、実施例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール７０ｍｌに溶かし、これにグルタチオン３．３ｇを加え、さらに水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後ＴＨＦ／エタノールに溶解し、ＴＨＦ留去後、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール／エタノールから再結晶して目的化合物の２−ナトリウム塩２．５ｇを得た。融点１９９℃〜２０１℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４９Ｈ７８Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．１３； Ｈ，８．０２； Ｎ，５．４４
実測値（％）： Ｃ，５７．２６； Ｈ，８．０９； Ｎ，５．５８
［実施例８］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）１．７ｇを用いて、実施例７と同様に反応処理して目的化合物の２−ナトリウム塩２．２ｇを得た。融点２１０℃〜２１２℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５１Ｈ８０Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・３Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．０７； Ｈ，８．０７； Ｎ，５．２２
実測値（％）： Ｃ，５６．８５； Ｈ，８．０８； Ｎ，５．３３
［実施例９］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステイン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩２．６ｇおよびγ−グルタミルシステイン１．０ｇにメタノール５０ｍｌを加え、更に水酸化ナトリウム／メタノールでＰＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した。次に反応液を２０ｍｌまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水７０ｍｌを加えて溶かし、塩酸でｐＨ３として析出する白色結晶を濾取した。次に、これをＴＨＦ／エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、ＴＨＥを留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール／エタノールから再結晶して、目的化合物の２−ナトリウム塩１．３ｇを得た。融点２１３℃〜２１５℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．２２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３Ｏ１２Ｓ２Ｎａ２・５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５０．６２； Ｈ，７．８０； Ｎ，４．１２
実測値（％）： Ｃ，５０．４２； Ｈ，７．４４； Ｎ，４．４８
［実施例１０］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩３．２ｇおよびＤ−ペニシラミン０．８ｇを用いて、実施例５と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール／エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩２．５ｇを得た。融点（１９０℃付近から徐々に分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４０Ｈ６７Ｎ２Ｏ９Ｓ２Ｎａ・２．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．３８； Ｈ，８．５１； Ｎ，３．２９
実測値（％）： Ｃ，５６．１２； Ｈ，８．２５； Ｎ，３．５７
［実施例１１］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩２．４ｇおよびシステナミン０．５ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し、酢酸を加えてｐＨ６とし、５０℃、３時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の目的化合物１．３ｇを得た。融点２３１℃〜２３３℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。ＩＲを図６に示す。
元素分析値 Ｃ３７Ｈ６４Ｎ２Ｏ７Ｓ２として
理論値（％）： Ｃ，６２．３２； Ｈ，９．０５； Ｎ，３．９３
実測値（％）： Ｃ，６２．４１； Ｈ，９．２１； Ｎ，３．８１
［実施例１２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびグリシンエチル塩酸塩１．５ｇを用いて、実施例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、３％炭酸水素ナトリウム、１Ｎ−塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残渣油状物約６ｇを得た。これをメタノール５０ｍｌに溶かした。一方、グルタチオン３．３ｇ、水酸化ナトリウム０．５ｇを７０％メタノール５０ｍｌに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて５０℃、２時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／エタノール（１：１）に溶解し、実施例７と同様にして目的化合物のナトリウム塩２．０ｇを得た。融点１９５℃〜１９７℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４７Ｈ７５Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ・２．５Ｈ２Ｏとして
理論値（％）： Ｃ，５７．１２； Ｈ，８．１６； Ｎ，５．６７
実測値（％）： Ｃ，５７．２２； Ｈ，７．９４； Ｎ，５．９２
［実施例１３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオンイソプロピルエステル
グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩（γ−グルタミル−システニルグリジンイソプロピルエステル硫酸塩）４．０ｇを水６０ｍｌに懸濁しておき、これに２Ｎ−水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐＨ４として溶解後、濃縮した。これに８０％メタノール１００ｍｌを加え、更に実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩４．８ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に溶媒を約６０ｍｌ留去し、析出する結晶を濾取した。これにＴＨＥ−メタノール（１：１）に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール／エタノールから再結晶させて白色結晶の目的化合物のナトリウム塩３．６ｇを得た。融点（２０５℃付近から分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水・４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４８Ｈ７９Ｎ４Ｏ１３Ｓ２Ｎａ・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５５．２６； Ｈ，８．０２； Ｎ，５．３７
実測値（％）： Ｃ，５５．０８； Ｈ，８．０１； Ｎ，５．３７
［実施例１４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルヒイン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例７のとε−アミノ−ｎ−カプロン酸の代わりにヒポタウリン１．５ｇを用いて、実施例２と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点（２０３℃付近から徐々に分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３８（ｎ−ブタノール：酢酸：水：４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４５Ｈ７３Ｎ４Ｏ１２Ｓ２Ｎａ・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５５．８８； Ｈ，７．８２； Ｎ，５．７９
実測値（％）： Ｃ，５５．６９； Ｈ，７．８０； Ｎ，５．５８
［実施例１５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例７のε−アミノ−ｎ−カプロン酸の代わりにＬ−プロリン１．５ｇを用いて、実施例２と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点（２１５℃付近から分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４８Ｈ７４Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５８．０５； Ｈ，７．７１； Ｎ，５．６４
実測値（％）： Ｃ，５７．９７； Ｈ，７．９１； Ｎ，５．３９
［実施例１６］マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果
マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例２の化合物（略称ＥＴＳ−ＧＳ−Ｎａ） ０．１ｍｍｏｌ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｉ．Ｐ．
試験方法
日本ＳＬＣ（株）より購入した７週齢のｄｄｙ系雄性マウスを２４時間絶食し試験に供した。
肝障害の惹起は、アセトアミノフェン（加温溶解）２５０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇを経口投与することにより行った。
アセトアミノフェン経口投与の２４時間後に採血を行い、ＧＯＰ，ＧＰＴ活性を測定し肝障害の指標とした。なお、マウスの絶食は、採血を行う迄の４８時間とした。
試験物質は、アセトアミノフェンの投与３０分前に腹腔内投与した。
試験結果
マウスへのアセトアミノフェンの経口投与により、投与２４時間後の血中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性は、それぞれ１２９４±７８８，９２６±６４９ＩＵ／ｌ（正常群はそれぞれ７３．９±３６．４７，２５．４４±１２．３１ＩＵ／ｌ）に増加した。これに対し、本化合物投与群では、それぞれ３３６±８９，４７±２２ＩＵ／ｌであり、アセトアミノフェン肝障害に対する有意な抑制効果が見られた。これらの数値をグラフ化したものを図７に示す。
これらの結果から、本化合物は肝障害抑制剤として有用であることが判った。
［実施例１７］ラットＢＳＯ白内障に対する本化合物の効果
ラットブチオニンスルフォキシミン（Ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ，ＢＳＯ）白内障に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例２の化合物（略称ＥＴＳ−ＧＳ−Ｎａ） ０．１ｍｍｏｌ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．
試験方法
Ｍａｉｔｒａら１）の方法に基づき試験を行った。
日本ＳＣＬ（株）より購入した２８〜３６時間齢のＳＤ系ラットを試験に供した。
白内障はＡＭ８：００およびＰＭ４：００にＢＳＯ３ｍｍｏｌ／ｋｇの皮下投与を２日間行うことにより惹起した。
白内障の観察は、細隙灯顕微鏡を用いてＢＳＯの投与後、新生ラットが開眼した後行った。水晶体の濁度を下記のような０〜５のグレイドに分類し評価した。
０：混濁のない透明な水晶体
１：赤道部の一部に混濁のある水晶体
２：赤道部周辺に混濁のある水晶体
３：皮質の一部に混濁のある水晶体
４：皮質全体に混濁のある水晶体
５：中央部まで混濁の進んだ水晶体
試験物質はＢＳＯ投与の４時間後および１２時間後に腹腔内投与した。
１）Ｉｎｄｒａｎｉ Ｍａｉｔｒａ，Ｅｌｅｎａ Ｓｅｒｂｉｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．α−Ｌｉｐｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｒａｔｓ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．４，ｐｐ．８２３−８２９．１９９５
試験結果
ＳＤ系ラットへのＢＳＯ３ｍｍｏｌ／ｋｇの皮下注射により、平均グレイド３．３２の水晶体の白濁が観察された。これに対し、化合物処置群では、平均グレイド０で水晶体の白濁は見られず、ＢＳＯ白内障を完全に抑制した。グラフ化したものを図８に示す。
これらの結果から、本化合物は抗白内障剤として有用であることが判った。
［実施例１８］ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果
ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例１の化合物（略称ＥＳ−ＧＳ−Ｎａ）
実施例５の化合物（略称ＥＴＳ−Ｃｙｓ−Ｎａ）
試験方法
１）脳ホモジネートの作成と自動酸化による過酸化脂質生成
Ｗｉｓｔａｒラット（日本ＳＬＣ（株）より購入）を無麻酔下で断頭後、速やかに開頭し脳を摘出した。脳摘出後氷冷したリン酸緩衝食塩液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｒｅｒ ｓａｌｉｎｅ，ＰＢＳ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４））で洗い、ろ紙で軽く水分を取り秤量した。その４倍量の氷冷ＰＢＳを加えて氷中でホモジナイズしたホモジネートを０℃、１０００ｘｇ（２７００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離し、その上清を用い試験を行った。試験物質１００μｌにＰＢＳ７００μｌを加え、脳ホモジネート上清を２００μｌ添加し、３７℃、３０分間インキュベートした。コントロール群およびブランク群にはＰＢＳを用い、ブランク群は０℃で３０分間インキュベートした。その後、３５％過塩素酸を２００μｌ添加し反応を停止させ、０℃、１３００ｘｇ（３２００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離した。上清をサンプルとし、チオバルビツール酸比色法（ＴＢＡ法）により、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成量を測定した。
２）スタンダードの調製
１，１，３，３−テトラエトキシプロパン０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）にメタノールを加えて５０ｍｌにした。これをメタノールで１０３、３ｘ１０３、１０４倍に希釈し、スタンダードとした（１０μＭ、３μＭ、１μＭ）。また、メタノールを０μＭとした。
３）ＴＢＡ法によるＭＤＡ生成量の測定
サンプルまたはスタンダード１ｍｌに８．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）０．２ｍｌ、２０％酢酸緩衝液（ｐＨ３．５）１．５ｍｌおよび０．８％チオバルビツール酸（ＴＢＡ）を添加し、沸騰水浴中で６０分間インキュベートした。氷冷により反応を停止させた後、ブタノールーピリジン（１５：１）を４ｍｌ添加し、よく混合した。１２００ｘｇ（３０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離し、ブタノールーピリジン層の蛍光強度を励起波長５１５ｎｍ、測定波長５５３ｎｍで測定した。
４）過酸化脂質生成抑制率の算出
各試験物質の過酸化脂質生成抑制率は、以下の式に従って算出した。
過酸化脂質生成抑制率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ／Ｂ−Ａ）１×１００
Ａ：ブランク群のＭＤＡ生成量（μＭ）
Ｂ：コントロール群のＭＤＡ生成量（μＭ）
Ｃ：試験物質群のＭＤＡ生成量（μＭ）
試験結果
その結果を表１に示す。
表１から明らかなように、本化合物は１０−６〜３×１０−５Ｍにおいて、用量依存的に、ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成を有意に抑制した。
これらの結果から、本化合物は抗酸化作用を有し、脳代謝改善剤として有用であることが判った。
［製剤実施例１］内服錠
実施例２の化合物 ３０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
馬鈴薯デンプン １７ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。
［製剤実施例２］点眼液
実施例２の化合物 ０．３ｇ
グリセリン ２．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
酢酸ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量１００ｍｌ
ｐＨ６．５
以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。
［製剤実施例３］注射剤
実施例４の化合物 ０．５ｇ
マンニトール ５．０ｇ
注射用蒸留水 全量１００ｍｌ
ｐＨ６．５
［製剤実施例４］化粧用クリーム剤
実施例３の化合物 ０．３ｇ
ステアリン酸 ２．０ｇ
ステアリルアルコール ７．０ｇ
スクワラン ５．０ｇ
オクチルデカノール ６．０ｇ
ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル ３．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ
滅菌精製水 ６８．７ｇ
以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする。
産業上の利用の可能性
本発明のビタミンＥ誘導体は、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ水溶性で製剤化が容易であるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は実施例１において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図２は実施例１の別法において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図３は実施例２において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図４は実施例４において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図５は実施例５において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図６は実施例１１において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図７は本化合物のアセトアミノフェン肝障害に対する効果を示すグラフである。
図８は本化合物のラットＢＳＯ白内障に対する効果を示すグラフである。
本発明は、新規な水溶性ビタミンＥ誘導体、その製造法およびその用途に関する。さらに詳細には、ビタミンＥマレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物がＳ結合した新規の水溶性ビタミンＥ誘導体、これらにさらにアミノ酸、そのエステルまたはアミンとが酸アミド結合した新規の水溶性ビタミンＥ誘導体、その製造法並びにこれらを含有してなる肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤、化粧品に関する。
背景技術
ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有効であることが示唆されている。ビタミンＥ自体は水に不溶性であるが、水溶性ビタミンＥ誘導体として、本発明者らが発明したビタミンＥとビタミンＣ（アスコルビン酸）とのリン酸ジエステル化合物（特公平２−４４４７８号、特公平５−２３２７４号）、およびビタミンＥ，グリシジルグルタチオン化合物などが知られている（特開平８−３４７７９号）。
本発明者らは、新規の水溶性ビタミンＥ誘導体に関し、さらに鋭意研究を進めてきた結果、本発明の水溶性ビタミンＥ誘導体の合成に成功し、さらに検討を重ねて本発明に到達したものである。
発明の開示
本発明は、（１）次の式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３はＳ結合した下記のＳＨ化合物またはこれらのエステル（但し、システナミンは除く。）を示し、Ｒ４は水酸基、下記のＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）または下記のアミンを示す。］で表されるビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物という。）、
（４）ビタミンＥと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるＳＨ化合物群から選ばれる化合物を付加反応させることを特徴とする上記（１）記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
（５）ビタミンＥと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールとグリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸およびアミノエチルスルヒィン酸からなるアミノ酸群から選ばれる化合物またはセロトニンとを混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロールのそれぞれ対応する酸アミドとした後、さらにこれらとグルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなるＳＨ化合物群から選ばれる化合物とを付加反応させることを特徴とする上記（１）記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、
（６）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障抑制剤、
（７）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤、
（８）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤、
（９）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤、並びに
（１０）上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品に関する。
発明の詳細な説明
本化合物は、式（Ｉ）で表されるように、ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール）マレイン酸（またはフマール酸）とＳＨ化合物とがＳ結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはアミンが結合した化学構造を有している。
式（Ｉ）、Ｒ３のＳＨ化合物としては、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが挙げられる。
式（Ｉ）、Ｒ４のＮ−置換アミノ酸としては、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、（９）プロリン、これらのエステル、（１０）アミノエチルスルホン酸、（１１）アミノエチルスルヒィン酸が挙げられる。
式（Ｉ）、Ｒ４のアミンとしては、（１２）セロトニンが挙げられる。
本化合物の具体例としては、下記の化合物またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
（１）Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン
（６）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（７）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸〕−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（８）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（９）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステイン
（１０）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン
（１１）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン
（１２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（１３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオンイソプロピルエステル
（１４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルヒィン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
（１５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機アミンとしてはエタノールアミン塩やリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
本化合物の構成成分であるビタミンＥとしては、α，β，γ，δ−トコフェロールのいずれもが適宜使用することができる。上記のように、ビタミンＥは抗酸化剤であって、近年白内障に有効であることが示唆されている。
本化合物のもう一方の構成成分であるＳＨ化合物としては、上記のように、（１）グルタチオン、（２）γ−グルタミルシステイン、（３）システイン、（４）ペニシラミン、これらのエステルまたは（５）システナミンが用いられる。このうち、グルタチオン、γ−グルタミルシステインおよびシステインは、抗白内障剤や肝障害抑制剤としてそれぞれ有用であることが知られている。ペニシラミンは、関節リウマチ治療、金属塩中毒の解毒やウイルソン病治療に用いられ、システアミンは、現在でも最も有効な放射線防護物質の一つである。
グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミンのエステルとしては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
さらに、本化合物の第三の構成成分であるアミノ酸としては、上記のように、（６）グリシン（式中ｎ＝１）、β−アラニン（式中ｎ＝２）、γ−アミノ酪酸（式中ｎ＝３）、５−アミノ吉草酸（式中ｎ＝４）、ε−アミノカプロン酸（式中ｎ＝５）、（７）アントラニル酸、（８）トラネキサム酸、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸が用いられる。
上記のアミノ酸のうち、グリシンは解毒剤として用いられ、β−アラニンはパントテン酸の構成成分であり、γ−アミノ酪酸は脳内の神経伝達物質であることが知られている。５−アミノ吉草酸はＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）作動薬であり、ε−アミノカプロン酸は抗プラスミン剤として知られている。また、アントラニル酸（別名：ｏ−アミノ安息香酸）は哺乳動物においてビタミンＬ作用が認められ、トラネキサム酸は抗プラスミン剤として知られて、プロリンは非必須アミノ酸である。さらに、アミノエチルスルホン酸（別名：タウリン）は、肝臓・筋肉に多く存在し、アミノ酸のように両性電解質としての性質を示し、アミノエチルスルヒィン酸（別名：ヒポタウリン）は、正常ラット尿中、ラット脳、軟体動物に存在し、動物のシステイン酸化におけるタウリン生成の中間体で、その前駆物質システインスルフィン酸から、ピリドキサール酵素であるシステインスルフィン酸デカルボキシゲナーゼによって脱炭酸し生成する。
アミノ酸のエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）としては、炭素数２〜６のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉｓｏ−プロピルエステル、シクロプロピル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｌ−エチルプロピルエステルおよびｉｓｏ−ペンチルエステルなどが挙げられる。
本化合物の第三の構成成分であるアミンとしては、セロトニンが用いられ、脳内の神経伝達物質であることが知られている。
本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
具体的には以下のとおりである。まずビタミンＥ（ＩＩ）を無水マレイン酸（ＩＩＩ）と炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセトン、アセトニトリルまたはテトラハイドフラン（ＴＨＥ）などの無極性溶媒中で加熱して約１〜３時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（ＩＶ）（文献未載の新規化合物である。）とする。さらに、このように生成した化合物（ＩＶ）とアミノ酸（グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、ε−アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸）またはアミン（セロトニン）とを、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、クロル炭酸エチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフェロール（ＩＶ）のそれぞれ対応する酸アミド（Ｖ）とする。次に、これらの化合物（ＩＶ）または（Ｖ）と本化合物の構成成分であるＳＨ化合物（グルタチオン、γ−グルタミルシステイン、システイン、ペニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約３〜６時間、加温下で約１〜３時間付加反応させることにより本化合物（Ｉ）を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。
このようにして得られた本化合物（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。
このようにして得られる本化合物は、文献未載の新規化合物であって、生体内において、本化合物中のＳ結合が開裂してビタミンＥと対応するＳＨ化合物にそれぞれ分離し、あるいは本化合物中の酸アミド結合が開裂してアミノ酸またはアミンにそれぞれ分離することが期待されるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として使用することができる。
本発明の肝障害抑制剤は、急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し、ＧＯＰ値、ＧＰＴ値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防・治療に有用である。また、アセトアミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。
本発明の脳代謝改善剤の対象となる具体的疾患としては、脳梗塞や脳卒中などの脳血管障害が挙げられる。
本化合物は、水に不溶性のビタミンＥと異なり、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ、水溶性であるので、注射剤または点眼剤などの水性液剤として有用である。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本化合物は、肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の点眼剤を投与するのがよい。
本化合物を含有する薬剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
また、本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、紫外線吸収や美肌を目的とし、またはその他の化粧品材料の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などに適宜配合することができる。本化合物を化粧品用剤に配合させるときは、通常化粧品用剤に用いられる成分を適宜添加することができる。
本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．００１〜５（ｗ／ｗ）％、好ましくは約０．００５〜２（ｗ／ｗ）％程度配合するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
［実施例１］Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ（０．０１モル）、無水マレイン酸２．０ｇ（０．０２モル）および炭酸ナトリウム２．１ｇ（０．０２モル）にアセトン８０ｍｌを加えて１時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル約５ｇを得た。次に７０％メタノール１００ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇおよびグルタチオン３．４ｇ（０．０１１モル）を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをメタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、４０℃、３時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、８０％含水メタノールで２〜３回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い４．０ｇを得た。これを水−エタノールから再結晶して、目的化合物のモノナトリウム塩２．８ｇを得た。そのＩＲを図１に示す。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６８Ｎ３Ｏ１１ＳＮａ・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５８．３５； Ｈ，８．０９； Ｎ，４．７５
実測値（％）： Ｃ，５８，０９； Ｈ，８．１５； Ｎ，５．００
別法：Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
ｄｌ−α−トコフェロール４．３ｇ、無水マレイン酸３．０ｇおよび酢酸ナトリウム１．５ｇにアセトン８０ｍｌを加えて３時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水６０ｍｌを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノα−トコフェロールエステル（放置すると結晶化）５．１ｇを得た。（これをｎ−ヘキサンから再結晶すると融点７０〜７２℃の白色結晶３．８ｇを得ることができる。）次にメタノール８０ｍｌに水酸化ナトリウム０．６ｇを加えて溶解し、これにグルタチオン３．４ｇおよび上記のマレイン酸モノα−トコフェロールエステルをエタノール３０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水１００ｍｌを加えてのり状とし、これに塩酸を加えてｐＨ３とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、遊離酸３．５ｇを得た。融点２００〜２０２℃（分解）。そのＩＲを図２に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３Ｏ１１Ｓ・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，６０．４７； Ｈ，８．３７； Ｎ，４．９２
実測値（％）： Ｃ，６０．５３； Ｈ，８．５７； Ｎ，５．１４
次に上記の遊離酸を３．５ｇテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに水酸化ナトリウム／メタノールを徐々に加えてｐＨ６．５とした後、溶媒を留去し、これにメタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水−メタノールから再結晶して目的化合物の２ナトリウム塩３．０ｇを得た。融点２３０〜２３２℃（分解）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６７Ｎ３Ｏ１１ＳＮａ２・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．９４； Ｈ，７．７７； Ｎ，４．６３
実測値（％）： Ｃ，５６．６２； Ｈ，７．９８； Ｎ，４．７５
［実施例２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン１．２ｇを加えて−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル１．３ｇを徐々に滴下した後、１５分後にこれにアミノエチルスルホン酸１．６ｇおよび水酸化ナトリウム０．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶かしたものを一挙に加えて３０分間攪拌し、更に室温にもどして１時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、４．０ｇを得た。更に母液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ８として析出する結晶を濾取し１．６ｇを得た。これらを合わせてメタノール／エタノールから再結晶して白色結晶の２（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩４．５ｇを得た。融点１８５℃〜１８７℃。
次に、９０（Ｖ／Ｖ）％メタノール溶液６０ｍｌに水酸化ナトリウム０．４５ｇおよびグルタチオン３．３ｇを加えて溶解し、これに上記の化合物４．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解したものを加えて、５０℃、３時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄し６．０ｇを得た。これを水２００ｍｌに溶かし、これに酢酸銅２．５ｇを水５０ｍｌ、酢酸２ｍｌに溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い５．３ｇを得た。これをテトロラハイドロフラン／メタノール（３：５）の混液１００ｍｌに懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム／メタノールを加えてｐＨ５として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点２３５〜２３７℃（分解）。そのＩＲを図３に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．１８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４５Ｈ７３Ｎ４Ｏ１３Ｓ２Ｎａ・４Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５２．１１； Ｈ，７．８７； Ｎ，５．４０
実測値（％）： Ｃ，５２．４６； Ｈ，７．６７； Ｎ，５．６２
［実施例３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル］グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、実施例１と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸１．５ｇ、ピリジン３ｍｌをテトラハイドロフラン４０ｍｌに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後、酢酸エチルを留去し、残渣油状物７．５ｇを得た。
一方、メタノール７０ｍｌに水酸化ナトリウム０．８ｇを加えて溶かし、これにグルタチオン３．３ｇおよび上記の油秋物７．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶かしたものを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水５０ｍｌを加えてゲル状とし、これに酢酸３ｍｌを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを酢酸エチル／エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール液を加えてＰＨ６．５として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイドロフラン／エタノールから再結晶して、目的化合物のナトリウム塩３．７ｇを得た。融点２０２℃〜２０４℃。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５０Ｈ７２Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・３Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．０２； Ｈ，７．４６； Ｎ，５．３２
実測値（％）： Ｃ，５６．９３； Ｈ，７．７４； Ｎ，５．１９
［実施例４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かし、前記と同様にトリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇを用いて混合酸無水物法によりγ−アミノ酪酸１．３ｇ、水酸化カリウム０．６ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したものを加えて、以下実施例３と同様に反応処理して目的化合物のナトリウム塩４．０ｇを得た。融点２０３〜２０５℃（分解）。そのＩＲを図４に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４７Ｈ７４Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．９０； Ｈ，７．８２； Ｎ，５．６５
実測値（％）： Ｃ，５７．１８； Ｈ，８．０８； Ｎ，５．７７
［実施例５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン
実施例２で得た２（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェニル−６−イロキシカルボニル）エチレンナトリウム２．４ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、これにＬ−システイン０．６ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水／メタノールから再結晶して、白色結晶の目的化合物のナトリウム塩１．８ｇを得た。融点２００℃〜２０２℃（分解）。そのＩＲを図５に示す。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ３８Ｈ６３Ｎ２Ｏ９Ｓ２Ｎａ・１．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．６２； Ｈ，８．２５； Ｎ，３．４８
実測値（％）： Ｃ，５６．６５； Ｈ，８．２１； Ｎ，３．４２
［実施例６］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇをクロロホルム中で実施例１と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩２．４ｇ、トリエチルアミン１，５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かしたものを加え、実施例２と同様に反応させ、溶媒を留去後残渣油状物を酢酸エチルで抽出し、１％酢酸、水で洗った後、酢酸エチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶２（Ｎ−カルボニル−３−エチルアミノ−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンをメタノールから再結晶して４．５ｇを得た（融点１１８℃〜１２０℃）。次に、これとグルタチオン３．４ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇにメタノール７０ｍｌを加えて、５０℃、３時間攪拌後、反応液を３０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下実施例３と同様に処理して、目的化合物のナトリウム３．７ｇを得た。融点２０２℃〜２０４℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４６（ｎ−ブタノール：酢酸：水・４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５３Ｈ７８Ｎ５Ｏ１１Ｓ Ｎａ・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，６０．４９； Ｈ，７．８５； Ｎ，６．６６
実測値（％）： Ｃ，６０．４４； Ｈ，７．８１； Ｎ，６．５７
［実施例７］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸］−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびε−アミノ−ｎ−カプロン酸１．５ｇを用いて、実施例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール７０ｍｌに溶かし、これにグルタチオン３．３ｇを加え、さらに水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後ＴＨＦ／エタノールに溶解し、ＴＨＦ留去後、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール／エタノールから再結晶して目的化合物の２−ナトリウム塩２．５ｇを得た。融点１９９℃〜２０１℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４９Ｈ７８Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．１３； Ｈ，８．０２； Ｎ，５．４４
実測値（％）： Ｃ，５７．２６； Ｈ，８．０９； Ｎ，５．５８
［実施例８］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕クルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）１．７ｇを用いて、実施例７と同様に反応処理して目的化合物の２−ナトリウム塩２．２ｇを得た。融点２１０℃〜２１２℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ５１Ｈ８０Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・３Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５７．０７； Ｈ，８．０７； Ｎ，５．２２
実測値（％）： Ｃ，５６．８５； Ｈ，８．０８； Ｎ，５．３３
［実施例９］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステイン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩２．６ｇおよびγ−グルタミルシステイン１．０ｇにメタノール５０ｍｌを加え、更に水酸化ナトリウム／メタノールでＰＨ６．５として、５０℃、３時間攪拌した。次に反応液を２０ｍｌまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水７０ｍｌを加えて溶かし、塩酸でｐＨ３として析出する白色結晶を濾取した。次に、これをＴＨＦ／エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ６．５として、ＴＨＥを留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール／エタノールから再結晶して、目的化合物の２−ナトリウム塩１．３ｇを得た。融点２１３℃〜２１５℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．２２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４３Ｈ６９Ｎ３Ｏ１２Ｓ２Ｎａ２・５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５０．６２； Ｈ，７．８０； Ｎ，４．１２
実測値（％）： Ｃ，５０．４２； Ｈ，７．４４； Ｎ，４．４８
［実施例１０］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩３．２ｇおよびＤ−ペニシラミン０．８ｇを用いて、実施例５と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール／エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩２．５ｇを得た。融点（１９０℃付近から徐々に分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４０Ｈ６７Ｎ２Ｏ９Ｓ２Ｎａ・２．５Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５６．３８； Ｈ，８．５１； Ｎ，３．２９
実測値（％）： Ｃ，５６．１２； Ｈ，８．２５； Ｎ，３．５７
［実施例１１］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン
実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩２．４ｇおよびシステナミン０．５ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し、酢酸を加えてｐＨ６とし、５０℃、３時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム／メタノールでｐＨ７として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の目的化合物１．３ｇを得た。融点２３１℃〜２３３℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。ＩＲを図６に示す。
元素分析値 Ｃ３７Ｈ６４Ｎ２Ｏ７Ｓ２として
理論値（％）： Ｃ，６２．３２； Ｈ，９．０５； Ｎ，３．９３
実測値（％）： Ｃ，６２．４１； Ｈ，９．２１； Ｎ，３．８１
［実施例１２］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例１で得た中間体マレイン酸モノα−トコフェロールエステル５．３ｇ、トリエチルアミン１．２ｇ、クロル炭酸エチル１．３ｇおよびグリシンエチル塩酸塩１．５ｇを用いて、実施例２と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、３％炭酸水素ナトリウム、１Ｎ−塩酸、水の順で洗浄し、酢酸エチル留去後、残渣油状物約６ｇを得た。これをメタノール５０ｍｌに溶かした。一方、グルタチオン３．３ｇ、水酸化ナトリウム０．５ｇを７０％メタノール５０ｍｌに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて５０℃、２時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水５０ｍｌを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／エタノール（１：１）に溶解し、実施例７と同様にして目的化合物のナトリウム塩２．０ｇを得た。融点１９５℃〜１９７℃（分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．４０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４７Ｈ７５Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ・２．５Ｈ２Ｏとして
理論値（％）： Ｃ，５７．１２； Ｈ，８．１６； Ｎ，５．６７
実測値（％）： Ｃ，５７．２２； Ｈ，７．９４； Ｎ，５．９２
［実施例１３］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオンイソプロピルエステル
グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩（γ−グルタミル−システニルグリジンイソプロピルエステル硫酸塩）４．０ｇを水６０ｍｌに懸濁しておき、これに２Ｎ−水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐＨ４として溶解後、濃縮した。これに８０％メタノール１００ｍｌを加え、更に実施例２で得た中間体２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩４．８ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌する。次に溶媒を約６０ｍｌ留去し、析出する結晶を濾取した。これにＴＨＥ−メタノール（１：１）に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール／エタノールから再結晶させて白色結晶の目的化合物のナトリウム塩３．６ｇを得た。融点（２０５℃付近から分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水・４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４８Ｈ７９Ｎ４Ｏ１３Ｓ２Ｎａ・２Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５５．２６； Ｈ，８．０２； Ｎ，５．３７
実測値（％）： Ｃ，５５．０８； Ｈ，８．０１； Ｎ，５．３７
［実施例１４］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルヒイン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例７のとε−アミノ−ｎ−カプロン酸の代わりにヒポタウリン１．５ｇを用いて、実施例２と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点（２０３℃付近から徐々に分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３８（ｎ−ブタノール：酢酸：水：４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４５Ｈ７３Ｎ４Ｏ１２Ｓ２Ｎａ・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５５．８８； Ｈ，７．８２； Ｎ，５．７９
実測値（％）： Ｃ，５５．６９； Ｈ，７．８０； Ｎ，５．５８
［実施例１５］Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン
実施例７のε−アミノ−ｎ−カプロン酸の代わりにＬ−プロリン１．５ｇを用いて、実施例２と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩３．９ｇを得た。融点（２１５℃付近から分解）。ＴＬＣシリカゲルＲｆ＝０．３０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）。
元素分析値 Ｃ４８Ｈ７４Ｎ４Ｏ１２ＳＮａ２・Ｈ２０として
理論値（％）： Ｃ，５８．０５； Ｈ，７．７１； Ｎ，５．６４
実測値（％）： Ｃ，５７．９７； Ｈ，７．９１； Ｎ，５．３９
［実施例１６］マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果
マウスのアセトアミノフェン肝障害に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例２の化合物（略称ＥＴＳ−ＧＳ−Ｎａ） ０．１ｍｍｏｌ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｉ．Ｐ．
試験方法
日本ＳＬＣ（株）より購入した７週齢のｄｄｙ系雄性マウスを２４時間絶食し試験に供した。
肝障害の惹起は、アセトアミノフェン（加温溶解）２５０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇを経口投与することにより行った。
アセトアミノフェン経口投与の２４時間後に採血を行い、ＧＯＰ，ＧＰＴ活性を測定し肝障害の指標とした。なお、マウスの絶食は、採血を行う迄の４８時間とした。
試験物質は、アセトアミノフェンの投与３０分前に腹腔内投与した。
試験結果
マウスへのアセトアミノフェンの経口投与により、投与２４時間後の血中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性は、それぞれ１２９４±７８８，９２６±６４９ＩＵ／ｌ（正常群はそれぞれ７３．９±３６．４７，２５．４４±１２．３１ＩＵ／ｌ）に増加した。これに対し、本化合物投与群では、それぞれ３３６±８９，４７±２２ＩＵ／ｌであり、アセトアミノフェン肝障害に対する有意な抑制効果が見られた。これらの数値をグラフ化したものを図７に示す。
これらの結果から、本化合物は肝障害抑制剤として有用であることが判った。
［実施例１７］ラットＢＳＯ白内障に対する本化合物の効果
ラットブチオニンスルフォキシミン（Ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ，ＢＳＯ）白内障に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例２の化合物（略称ＥＴＳ−ＧＳ−Ｎａ） ０．１ｍｍｏｌ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．
試験方法
Ｍａｉｔｒａら１）の方法に基づき試験を行った。
日本ＳＣＬ（株）より購入した２８〜３６時間齢のＳＤ系ラットを試験に供した。
白内障はＡＭ８：００およびＰＭ４：００にＢＳＯ３ｍｍｏｌ／ｋｇの皮下投与を２日間行うことにより惹起した。
白内障の観察は、細隙灯顕微鏡を用いてＢＳＯの投与後、新生ラットが開眼した後行った。水晶体の濁度を下記のような０〜５のグレイドに分類し評価した。
０：混濁のない透明な水晶体
１：赤道部の一部に混濁のある水晶体
２：赤道部周辺に混濁のある水晶体
３：皮質の一部に混濁のある水晶体
４：皮質全体に混濁のある水晶体
５：中央部まで混濁の進んだ水晶体
試験物質はＢＳＯ投与の４時間後および１２時間後に腹腔内投与した。
１）Ｉｎｄｒａｎｉ Ｍａｉｔｒａ，Ｅｌｅｎａ Ｓｅｒｂｉｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．α−Ｌｉｐｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｒａｔｓ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．４，ｐｐ．８２３−８２９．１９９５
試験結果
ＳＤ系ラットへのＢＳＯ３ｍｍｏｌ／ｋｇの皮下注射により、平均グレイド３．３２の水晶体の白濁が観察された。これに対し、化合物処置群では、平均グレイド０で水晶体の白濁は見られず、ＢＳＯ白内障を完全に抑制した。グラフ化したものを図８に示す。
これらの結果から、本化合物は抗白内障剤として有用であることが判った。
［実施例１８］ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果
ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果について試験した。
試験物質
実施例１の化合物（略称ＥＳ−ＧＳ−Ｎａ）
実施例５の化合物（略称ＥＴＳ−Ｃｙｓ−Ｎａ）
試験方法
１）脳ホモジネートの作成と自動酸化による過酸化脂質生成
Ｗｉｓｔａｒラット（日本ＳＬＣ（株）より購入）を無麻酔下で断頭後、速やかに開頭し脳を摘出した。脳摘出後氷冷したリン酸緩衝食塩液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｒｅｒ ｓａｌｉｎｅ，ＰＢＳ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４））で洗い、ろ紙で軽く水分を取り秤量した。その４倍量の氷冷ＰＢＳを加えて氷中でホモジナイズしたホモジネートを０℃、１０００ｘｇ（２７００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離し、その上清を用い試験を行った。試験物質１００μｌにＰＢＳ７００μｌを加え、脳ホモジネート上清を２００μｌ添加し、３７℃、３０分間インキュベートした。コントロール群およびブランク群にはＰＢＳを用い、ブランク群は０℃で３０分間インキュベートした。その後、３５％過塩素酸を２００μｌ添加し反応を停止させ、０℃、１３００ｘｇ（３２００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離した。上清をサンプルとし、チオバルビツール酸比色法（ＴＢＡ法）により、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成量を測定した。
２）スタンダードの調製
１，１，３，３−テトラエトキシプロパン０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）にメタノールを加えて５０ｍｌにした。これをメタノールで１０３、３ｘ１０３、１０４倍に希釈し、スタンダードとした（１０μＭ、３μＭ、１μＭ）。また、メタノールを０μＭとした。
３）ＴＢＡ法によるＭＤＡ生成量の測定
サンプルまたはスタンダード１ｍｌに８．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）０．２ｍｌ、２０％酢酸緩衝液（ｐＨ３．５）１．５ｍｌおよび０．８％チオバルビツール酸（ＴＢＡ）を添加し、沸騰水浴中で６０分間インキュベートした。氷冷により反応を停止させた後、ブタノールーピリジン（１５：１）を４ｍｌ添加し、よく混合した。１２００ｘｇ（３０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離し、ブタノールーピリジン層の蛍光強度を励起波長５１５ｎｍ、測定波長５５３ｎｍで測定した。
４）過酸化脂質生成抑制率の算出
各試験物質の過酸化脂質生成抑制率は、以下の式に従って算出した。
過酸化脂質生成抑制率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ／Ｂ−Ａ）１×１００
Ａ：ブランク群のＭＤＡ生成量（μＭ）
Ｂ：コントロール群のＭＤＡ生成量（μＭ）
Ｃ：試験物質群のＭＤＡ生成量（μＭ）
試験結果
その結果を表１に示す。
これらの結果から、本化合物は抗酸化作用を有し、脳代謝改善剤として有用であることが判った。
［製剤実施例１］内服錠
実施例２の化合物 ３０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
馬鈴薯デンプン １７ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。
［製剤実施例２］点眼液
実施例２の化合物 ０．３ｇ
グリセリン ２．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
酢酸ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量１００ｍｌ
ｐＨ６．５
以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。
［製剤実施例３］注射剤
実施例４の化合物 ０．５ｇ
マンニトール ５．０ｇ
注射用蒸留水 全量１００ｍｌ
ｐＨ６．５
［製剤実施例４］化粧用クリーム剤
実施例３の化合物 ０．３ｇ
ステアリン酸 ２．０ｇ
ステアリルアルコール ７．０ｇ
スクワラン ５．０ｇ
オクチルデカノール ６．０ｇ
ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル ３．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ
滅菌精製水 ６８．７ｇ
以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする。
産業上の利用の可能性
本発明のビタミンＥ誘導体は、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ水溶性で製剤化が容易であるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は実施例１において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図２は実施例１の別法において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図３は実施例２において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図４は実施例４において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図５は実施例５において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図６は実施例１１において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。
図７は本化合物のアセトアミノフェン肝障害に対する効果を示すグラフである。
図８は本化合物のラットＢＳＯ白内障に対する効果を示すグラフである。
Claims (7)
- 次の式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ3はＳ結合した下記のＳＨ化合物、そのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、Ｒ4は水酸基、下記のＮ−置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）または下記のアミンを示す。］で表されるビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
- 下記の（１）〜（１５）の化合物から選ばれる、請求項１記載のビタミンＥ誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
（１）Ｓ−〔２−カルボキシ−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアントラニル酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−γ−アミノ酪酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システイン、
（６）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−３−β−アミノエチル−５−ハイドロキシインドール）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（７）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸〕−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（８）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（９）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕γ−グルタミルシステイン、
（１０）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕ペニシラミン、
（１１）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕システナミン、
（１２）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルグリシンエチル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（１３）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルホン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオンイソプロピルエス
テル、
（１４）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルアミノエチルスルフィン酸）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン、
（１５）Ｓ−〔２−（Ｎ−カルボニルプロリル）−１−（α−トコフェリル−６−イロキシカルボニル）エチル〕グルタチオン - 請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障害抑制剤。
- 請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤。
- 請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤。
- 請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤。
- 請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品。
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