ITMI932680A1 - Derivati metallorganici degli acidi s-acil-2-(s)-(2-pirrolidon-5-(s)carbonilamido)-3-mercapto propionici con selenio, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
Derivati metallorganici degli acidi s-acil-2-(s)-(2-pirrolidon-5-(s)carbonilamido)-3-mercapto propionici con selenio, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDFInfo
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Landscapes
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Description
Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Derivati metallorganici degli acidi S-acil-2- (S) - (2-pirrolidon-5- ( S ) -carbonilamido) -3-mercapto propionici con selenio , procedimento per la loro preparazione composizioni farmaceutiche che li contengono" .
DESCRIZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda derivati metallorganici degli acidi S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5?(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionici con selenio, il loro procedimento di preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
I presenti derivati metallorganici sono agonisti del glutatione, caratterizzati dal fatto che rispetto ai corrispondenti acidi liberi possiedono una maggiore potenza e maggiore specificit? nel trattamento, sia preventivo che curativo, di patologie del SNC correlate con i fenomeni di invecchiamento e nel trattamento dell'infertilit?.
Tecnica anteriore
II Glutatione (GSH), sostanza normalmente presente nelle cellule dei mammiferi, svolge un ruolo assai importante nei processi metabolici ossidoriduttivi come antiossidante naturale.
In particolare il Glutatione svolge un ruolo nei fenomeni da stress ossidativo a carico del SNC, documentato in letteratura da studi che mostrano che una carenza patologica o fisiologica o sperimentale di GSH comporta danni cerebrali nei distretti interessati (Sies H. and Cadenas E., Biological basis of detoxication, Caldwell J. and Jekoby B. Ed., San Diego Academic, 1988).
E' quindi evidente l'importanza di farmaci, che aumentando o ristabilendo le concentrazioni ottimali di Glutatione consentono di intervenire in una grande variet? di situazioni patologiche, quali quelle che interessano il sistema nervoso centrale.
Sono note composizioni farmaceutiche contenenti L-piroglutamil-L-cisteina, utili per il trattamento degli stati carenziali di glutatione (domanda di brevetto italiana 21967 Reg. A/90) e per il trattamento della cataratta (domanda di brevetto italiana IT 19783 A/88).
La domanda di brevetto europea EP A2498268 riguarda derivati dell'acido L-piroglutamico contenenti C4-C15 L-aminoacidi o composti quali l 'omocisteina tiolattone, aventi azione imraunostimolante, antiradicali, antitossica, antishock e antiinvecchiamento.
La Richiedente, nella domanda di brevetto italiano N. MI92A/2742, ha descritto S-acil derivati della L-piroglutamil-L-cisteina o acido 2- (S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-mercaptopropionico, particolarmente vantaggiosi nel trattamento di malattie correlate con stati carenziali di glutatione, e pi? in generale degli stati patologici correlati con danni tissutali ossidativi, riconducibili in particolare ad un eccesso di radicali liberi.
I suddetti S-acil derivati sono pertanto attivi nel trattamento di svariate patologie correlate al disequilibrio degli stati ossidativi intracellulari conseguenti ad uso di alcool, a esposizioni ad agenti xenobiotici, a danni da radiazioni, nel trattamento di epatopatie, di intossicazioni da farmaci e da agenti chimici, di avvelenamenti da metalli pesanti, come pure nel trattamento di patologie neurodegenerative acute e croniche o comunque da invecchiamento cerebrale fisiologico; nel trattamento di malattie dovute ad alterata funzionalit? del sistema immunitario; nel trattamento dell'infertilit?. Inoltre, si sono rivelati utili anche nella riperfusione di organi a seguito di eventi ischemici di cui radicali liberi sono i principali responsabili.
Per quanto riguarda i sali di selenio attualmente in commercio come farmaci, ? da segnalare che nessuno di essi trova applicazione terapeutica nel trattamento di patologie del SNC o della infertilit?.
Sommario
La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che se si convertono detti derivati S-acilati degli acidi 2-(S)-{2pirrolidon-5- (S)-carbonilamido)-3-mercapto-propionici nei corrispondenti sali metallici, si ottengono derivati metallorganici in cui solo una (o comunque solo alcune) delle attivit? terapeutiche che caratterizzano i prodotti di partenza risulta fortemente potenziata, dando luogo a farmaci pi? attivi e pi? selettivi e quindi altamente utili.
In particolare, i derivati metallorganici degli acidi S-acilati sopra citati con selenio mostrano una attivit? terapeutica inaspettatamente migliore rispetto ai corrispondenti acidi liberi nel trattamento, sia preventivo che curativo, di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) correlate con i fenomeni di invecchiamento (ad esempio perdita di memoria e di capacit? di apprendimento) e nel trattamento dell'infertilit?.
Rispetto agli acidi di partenza, i presenti derivati metallorganici con selenio possono essere pertanto vantaggiosamente utilizzati in terapia umana per il trattamento pi? mirato delle suddette patologie, anche a dosaggi apprezzabilmente inferiori.
Le propriet? dei presenti derivati metallorganici con selenio erano del tutto imprevedibili alla luce del fatto che nessun sale di selenio ? attualmente commercializzato per la terapia di patologie del SNC o dell'infertilit?.
Nel presente testo, per derivati metallorganici si intendono sia sali che complessi.
Descrizione particolareggiata
La presente invenzione riguarda in particolare i derivati metallorganici degli acidi S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido) -3-mercapto propionici con Sen+ , dove n pu? essere 1, 4 o 6, contenenti almeno un anione di formula (I)
dove R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio.
Pi? in particolare, i derivati metallorganici dell'invenzione possono contenere oltre ad uno o pi? anioni di formula (I), uno o pi? anioni farmaceuticamente accettabili, inorganici od organici, uguali o diversi fra loro, di carica negativa ed in numero tale da bilanciare le cariche positive di Sen+ eventualmente rimanenti.
Detti anioni possono avere una o pi? cariche negative.
Sono da considerarsi in particolare preferiti i derivati metallorganici di formula (II)
in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio, X", Y-, Z- sono anioni farmaceuticamente accettabili, organici o inorganici,
n varia da 1 a 4; x, y , z possono variare da 0 a 3. purch? la somma (n+x+y+z) sia pari a 4.
Preferibilmente, gli anioni possono essere scelti fra anioni inorganici monovalenti, come idrossido, bicarbonato, cloruro e nitrato, ed anioni organici, ad esempio uno o pi? anioni di formula {I).
Fra i derivati dell'invenzione sono da considerarsi preferiti quelli di formula (II) in cui R ? CH3, ovvero i derivati metallorganici con selenio della S-Acetil-L-Piroglutamil-L-Cisteina, ed in particolare
- il derivato di formula (II) in cui R ? CH3, n ? 4, e x=y=z=0, che sar? di seguito indicato con PSC4Se;
- il derivato di formula (II) in cui R ? CH3, n ? 1, e X-=OH-, x=3 e y=z=0, che sar? di seguito indicato con PSCSe(OH)3.
Nel presente testo sono utilizzate le seguenti sigle:
PSC = acido 2- (S)-(2-pirrolidon-5~(S)-carbonilamido )~3? acetilmercapto propionico
PSC-Se = derivato metallorganico della PSC con Se
PSC/4Se = derivato metallorganico in cui il rapporto PSC:Se ? 4:1. PSCSe(OH)3 = derivato metallorganico in cui il rapporto PSC:Se ? 1:1.
PCA = Acido piroglutammico
I derivati metallorganici dell'invenzione possono essere preparati dai corrispondenti acidi mediante metodi di salificazione usuali.
In condizioni preferite, si prepara una soluzione dell'acido 2-(S)-(2-pirrolidon~5-(S)-carbonilamido)-3-acil-mercaptopropionico in un mezzo diluente in cui il derivato metallorganico sia solubile, e a questa si aggiunge sotto agitazione un sale inorganico di selenio, ad esempio l'ossido, l'idrossido, il cloruro o il bromuro di selenio (IV), ottenendo una sospensione; si allontana quindi mediante tecniche convenzionali la fase solida, costituita principalmente dal sale inorganico, e si concentra, generalmente a pressione ridotta, la fase liquida rimanente, ottenendo un residuo solido costituito dal derivato metallorganico dell'invenzione, che ? adeguatamente essicato a pressione ridotta per eliminare il solvente residuo.
II mezzo diluente pu? essere acqua, un solvente organico, o loro miscele, ad esempio alcooli diluiti con acqua.
In condizioni preferite, il mezzo diluente ? l'acqua, il sale inorganico ? l'ossido di Se(IV), in quantit? di 4 moli per mole dell'acido libero corrispondente, la temperatura di salificazione ? compresa fra 5? e 40?C.
I derivati metallici dell'invenzione possono essere purificati per cristallizzazione, preferibilmente da solventi alcoolici (metanolo, etanolo).
Le analisi effettuate sui derivati metallorganici preparati consentono di affermare che si tratta di composti in cui il rapporto stechiometrico fra l'acido 2(S)(2-pirrolidon-5_(S)-carbonilamido)-3~acil-mercapto propionico ed il selenio varia da 1: 1 a 6:1 e che lo spostamento a campi alti del protone aamminoacidico nello spettro 1H-NMR conferma l'avvenuta salificazione.
I presenti derivati sono generalmente in forma di sali di selenio e non ? da escludere la formazione di complessi.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni terapeutiche che contengono come principio attivo una dose efficace di almeno un derivato metallorganico di formula (I), in combinazione con adatti eccipienti.
Le suddette composizioni sono utili in particolare in terapia umana per il trattamento terapeutico e preventivo delle malattie associate ad una carenza di glutatione e in generale con danni tissutali ossidativi; pi? in particolare sono utili per il trattamento delle patologie del sistema nervoso centrale (SNC) correlate con i fenomeni di invecchiamento (ad esempio perdita di memoria e di capacit? di apprendimento) e nel trattamento dell'infertilit?.
Per il raggiungimento degli effetti terapeutici desiderati, il prodotto pu? essere somministrato a pazienti per varie vie, ad esempio per via orale e per via parenterale, in forma pura o sotto forma di composizioni farmaceutiche.
Le formulazioni di opportune composizioni farmaceutiche possono essere realizzate secondo le comuni tecniche, quali descritte per esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., USA.
La quantit? di prodotto somministrato per via orale pu? comunque variare da 1 a 50 mg/kg/die, preferibilmente tra 5 e 20 mg/kg/die.
La quantit? di prodotto somministrato per via parenterale pu? variare da 0,5 a 25 mg/Kg/die, preferibilmente tra 1 e 10 mg/kg/die.
Una dose unitaria per somministrazione orale pu? contenere da 50 a 4000 mg di principio attivo, mentre per la somministrazione parenterale pu? contenerne da 20 a 2000 mg.
Le composizioni dell'invenzione sono somministrate mediamente una 0 due volte al giorno, tuttavia somministrazioni pi? frequenti possono essere, almeno in alcuni casi, convenienti e possono variare a seconda delle condizioni del paziente e del modo di somministrazione usato. Per somministrazione orale, il composto pu? essere formulato in preparazioni solide o liquide come capsule, pillole, compresse, polveri, soluzioni, sospensioni o emulsioni, eventuali forme retard etc.
La dose unitaria solida pu? essere una capsula di gelatina, morbida o dura, contenente lubrificanti ed eccipienti inerti come lattosio, saccarosio o amido.
1 composti dell'invenzione possono essere altres? formulati come compresse utilizzando gli eccipienti convenzionali quali lattosio, saccarosio, amido, gelatina, acido alginico, acido stearico, magnesio stearato etc.
Per somministrazione parenterale i composti possono essere somministrati in formulazioni iniettabili sciolti o sospesi in diluenti farmacologicamente accettabili, con un veicolo che pu? essere un veicolo sterile come l'acqua o un olio, con o senza l'aggiunta di altri componenti.
Gli olii che possono essere impiegati sono di origine vegetale, animale o minerale o sintetica quali olio di arachidi, olio di soia e olio minerale.
Generalmente come veicolo per le soluzioni iniettabili si possono utilizzare acqua, soluzioni acquose di sali minerali, soluzioni acquose di destrosio o di altri zuccheri, etanolo, glicoli quale il glicole propilenico o polietilenico.
Le composizioni oggetto dell'invenzione possono inoltre contenere oltre ai citati eccipienti ed al principio attivo, anche altri principi attivi ad attivit? complementare o comunque utile.
Vengono di seguito riportati alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
PREPARAZIONE DEL SALE DI SELENIO DELLA S-ACETIL-PIROGLUTAMMILCISTEINA PSC4Se.
Per l'ottenimento del sale di cui al titolo, 100 mg di S-acetilpiroglutammilcisteina sono stati disciolti in 5 mi di acqua ed alla soluzione ottenuta sono state aggiunte 4 moli per mole di ossido di SeO2*
La sospensione risultante ? stata lasciata sotto agitazione continua per 12 ore a temperatura ambiente e quindi Filtrata per allontanare l'eventuale ossido di selenio insoluto. La soluzione ? stata portata a secco a pressione ridotta ed il residuo ? stato cristallizzato da etanolo. Dopo allontanameno delle acque madri, ? stato ottenuto un prodotto cristallino bianco.
L'analisi HPLC del composto ha mostrato che esso era cromatograficamente puro.
La quantit? di selenio presente nel composto ? stata determinata mediante spettrofotometria di assorbimento atomico ? in accordo con la formazione di un sale avente un rapporto stechiometrico PSC:Se=4:l, per il quale la percentuale in peso di Se attesa ? del 6,74 per cento.
Dagli spettri 1h-NMR della S-acetil-piroglutammilcisteina e del corrispondente sale di selenio preparato come descritto sopra ? possibile osservare che il segnale relativo al protone aamrainoacidico del residuo cisteinico (C?2) subisce un atteso spostamento a campi alti in seguito alla salificazione del carbossile.
ESEMPIO 2
PREPARAZIONE DEL SALE DI SELENIO DELLA S-ACETIL-PIROGLUTAMMILCISTEINA PSCSe ( OH ) 3.
Il sale desiderato ? ottenuto per trattamento della S-Acetil-L-piroglutamrail-L-cis teina con idrossido di selenio in fase eterogenea.
La quantit? di selenio presente nel composto ? stata determinata mediante spettrofotometria di assorbimento atomico, come per il prodotto preparato con l'Esempio 1, ed ? risultata essere coerente con la formazione del sale PSCSe(OH)3, in cui la percentuale in peso teorica del Se ? del 19,58%, corrispondente ad un rapporto stechiometrico PSc:Se 1:1.
Sono di seguito riportati i risultati di varie prove di attivit? farmacologica condotte sui derivati metallorganici dell'invenzione.
Analisi dei risultati
Tutti i risultati sono stati sottoposti all'analisi della varianza ad una via (ANOVA) seguita dal test di Duncan.
PROVE DI ATTIVIT?' FARMACOLOGICA RELATIVE A PSC^Se
EFFETTO DEL PSC4Se SULLA PRODUZIONE SPERMATICA DI RADICALI LIBERI Un'analisi diretta della produzione di radicali liberi da parte degli spermatozoo ? stata valutata utilizzando il luminolo (LM), sostanza-sonda adoperata in chemioluminescenza, che ? in grado di permeare lo spermatozoo svelando la presenza intracellulare di radicali liberi.
La produzione di questi ? stata studiata in condizioni basali e massimali (dopo aggiunta di A23187) su controlli ed in presenza di PSC e di una associazione di PSC/PSC4Se.
L'A23l87 ? un catione bivalente ionoforo che in condizioni fisiologiche promuove la reazione acrosomiale; esso viene usato perch? capace di stimolare la produzione di radicali superossido (R.J.Aitken et al., Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation and human sperm function, J. of Reproduction 40, 183-197. 1989).
Il liquido seminale ? stato ottenuto da 11 donatori precedentemente sottoposti ad un completo esame medico al fine di escludere la presenza di eventuali malatie a trasmissione sessuale; i campioni ottenuti mediante masturbazione sono stati analizzati entro 1,5 ore dalla produzione.
Gli spermatozoi sono stati separati dal liquido seminale mediante 3 cicli di centrifugazone (500 x g per 5 min) e poi risospesi in medium BWW (Biggers et al., The culture of mouse embryos in vitro, Daniel J.C., (ed), Methods in mammalian erabryology, 86-116, 1971) ad una concentrazione di 20xl0^/ral.
E' stata valutata la produzione delle specie di ossigeno reattivo (ROS) mediante chemiolimunescenza con luminolo: sospensioni di spermatozoi umani alla concentrazione di 20x10^ mi in un volume di 500 ul, sono stati esposti ad 1 ul di luminolo (LM 100 mmol/1 in dimetil sulfossido). Tale sospensione spermatica ? stata quindi diluita con 500 di medium BWW solo (controllo), o contenente PSC/PSC4Se (lOmM) o PSC (10 mM); altre sospensioni spermatiche contenevano rispettivamente A 23187 (0,05 ) da solo (controllo positivo), A23187 (0,05 mg/ml) pi? PSC4Se (10 mM) e A23187 (0,05 mg/ml) pi? PSC (10 mM).
Dopo 3 min si ? registrato il segnale chemiluminescente. La produzione delle specie di ossigeno reattive (ROS) ? stata espressa come il brust di fotoni {cpm) registrati mediante un luminometro Berthold L 9500.
Dalla tabella riportata in seguito si evince come il PSC^Se abbia ridotto sensibilmente la produzione di radicali liberi, sia in condizioni basali, che in condizioni massimali.
I risultati ottenuti sono riportati in Tabella 1.
EFFETTO DELLA PSC-Se SULLA LIPOPEROSSIDAZIONE NEL SNC DEL RATTO Poich? la perossidazione lipidica, ovvero l'ossidazione di un ponte alfa-metilenico di un acido grasso poiinsaturo, ? un processo che d? luogo, attraverso la formazione di intermedi (quali perossidi ed idroperossidi lipidici), a frammenti carbonilici tra cui la malonaldeide (MDA), il nostro studio ha cercato di vedere come la somministrazione della molecola da noi presa in esame possa ridurre nel SNC i livelli di MDA che sono strettamente correlati alla presenza di radicali liberi e, quindi, ad un potenziale danno neuronaie fortemente responosabile nell'innescare le alterazioni dell'invecchiamento.
L'esperimento ? stato eseguito su ratti maschi Wistar , posti in gruppi di 5 in gabbie, sotto una costante alternanza di luce e buio, a 21?C, alimentati con cibo standard da laboratorio. Il dosaggio della malonaldeide ? stato effettuato si su ratti giovani che su ratti anziani, prima e dopo il trattamento con un'associazione di PSC e PSC-Se (100:1).
Ad un gruppo di animali anziani ? stata somministrata, con un'unica dose intraperitoneale, l?associazione PSC/PSC/^Se in soluzione acquosa (100mg/kg), mentre ad un altro gruppo di animali soltanto PSC (100mg/kg). Qualche ora dopo il trattamento tutti gli animali sono stati sacrificati ed il loro cervello prontamente rimosso. L'MDA ? stata misurata con un micrometodo modificato dal lavoro di Slater e Sawyer (Slater T.F. e Sawyer B.C., 1971, J. Biochem., Tokio 8: 2180). Il tessuto ? stato mantenuto per min. a O?C in tampone Tris-HCl 0.05M, pH 7,4 e quindi omogeneizzato. Un'aliquota (0,5 mi) di omogenato cerebrale ? stata estratta con acido tricloroacetico (TCA) 20 % (p/v). Dopo centrifugazione, 0,9 ni del sovranatante sono stati aggiunti a 1 mi di acido tiobarbiturico 0,67% in tampone Tris-HCl 0.026M, pH 7,0. I campioni sono stati posti in acqua bollente per 10 min. e dopo raffreddamento, ? stata determinata l'assorbenza a 532 nm con uno spettrofotometro. L'MDA ? stata espressa in nmoli/mg di proteine, le proteine sono state misurate con il metodo di Smith, usando acido bicinconinico (BCA) {Smith et al., 1985, Analyt. Biochem., 27, 502) come reagente. Nella tabella seguente sono brevemente riportati i risultati dell'esperimento.
AUMENTO DELLE CAPACITA' MNEMONICHE E DELL'APPRENDIMENTO IN RATTI ANZIANI TRATTATI CON PCA-ACETILCISTEINA-SELENIO
L'esperimento ? stato eseguito su ratti maschi Wistar anziani (22 mesi), posti in gruppi di 5 in gabbie sotto una costante alternanza di luce e buio, a 21?C e alimentati con cibo standard da laboratorio. Una associazione di PSC/PSC^Se (100:1) ? stata disciolta in soluzione salina ed iniettata intraperitonealmente per 15 giorni prima dell'esecuzione del test. Detta associazione ? stata somministrata in due differenti dosi: 0,1 e lg/kg/die. Un gruppo di animali di controllo ha ricevuto esclusivamente soluzione salina.
Attraverso un apparato descritto da De Wied (De Wied D., Inhibitory effect of ACTH and related peptides on extinction of conditioned avidance behavior., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 26, 125-128, 1966) ? stata osservata negli animali l'acquisizione e l'estinzione di una risposta finalizzata all'evitamento di uno stimolo elettrico. In breve, gli animali sono stati condizionati ad evitare una scarica eletttrica proveniente dalla base della gabbia (0,25mA) saltando sopra un piedistallo posto verticalmente al centro dell'apparato di condizionamento. Gli animali venivano "avvertiti" dell'arrivo della scarica elettrica attraverso l'accensione di un lampadina; se entro 5 sec. dall'attivazione del segnale luminoso l'animale non saltava sull'apposito piedistallo, riceveva lo shock elettrico. Gli animali sono stati sottoposti quotidianamente a 10 esposizioni per 3 giorni; dopo 3 giorni si ? ripetuto l'esperimento al fine di valutare l?estinzione del comportamento di evitamento. La tabella mostra gli effetti del trattamento subcronico con PSC-Se sull'acquisizione e l'estinzione del comportamento di evitamento degli animali. I risultati mostrano come un'associazione di PSC/PSC4Se faciliti l?apprendimento e le capacit? mnemoniche nei ratti anziani.
Infatti, la pi? facile acquisizione di un comportamento di evitamento attivo ? indicativa dell'interazione del farmaco preso in esame con i processi dell'apprendimento, mentre l'inibizione dell'estinzione di tale comportamento presuppone un'interazione con i meccanismi della memoria.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivato metallorganico dell? acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3~mercapto propionico con Sen+, dove n pu? essere 1, 4 o 6, contenenti almeno un anione di formula (I)dove R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio, ed eventualmente contenente uno o pi? anioni farmaceuticamente accettabili, inorganici od organici, uguali o diversi fra loro, di carica negativa ed in numero tale da bilanciare le cariche positive di Sen+ eventualmente rimanenti.
- 2. Derivato metallorganico dell'acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionico con selenio di formula (II)in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio, X?, Y-, Z sono anioni farmaceuticamente accettabili, organici o inorganici, n varia da 1 a 4 ; x, y , z possono variare da 0 a 3. e la somma (n+x+y+z) ? pari a 4.
- 3. Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 2, in cui gli anioni farmaceuticamente accettabili sono anioni monovalenti inorganici scelti nel gruppo costituito da idrossido, bicarbonato, cloruro e nitrato.
- 4. Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 2, in cui R ? CH?^. 5- Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui n ? 4, e x=y=z=0. 6. Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui n ? 1, X~=OH~ , x=3 e y=z=0.
- 5. Procedimento per la preparazione di un derivato metallorganico dell' acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5~(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionico con Sen+, dove n pu? essere 1, 4 o 6, contenenti almeno un anione di formula (I)dove R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio , ed eventualmente contenen te uno o pi? anioni farmaceuticamente accettabili , inorganici od organici , uguali o diversi fra loro , di carica negativa ed in numero tale da bilanciare le cariche positive di Sen+ eventualmente rimanenti, comprendente l'aggiunta sotto agitazione di un sale inorganico di selenio ad una soluzione di detto acido in un mezzo diluente, a dare una sospensione; l'allontanamento della fase solida da detta sospensione, e la concentrazione di quella liquida rimanente fino ad ottenimento di un prodotto solido, seguita da eliminazione del solvente residuo.
- 6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5. in cui il mezzo diluente ? scelto nel gruppo costituito da acqua, solventi organici e loro miscele.
- 7 . Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 6, in cui il mezzo diluente ? costituito da alcooli diluiti con acqua.? 8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5. in cui il derivato metallorganico con selenio ha formula (II)in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio, X-, Y , Z sono anioni farmaceuticamente accettabili, organici o inorganici, n varia da 1 a 4; x, y , z possono variare da 0 a 3. e la somma (n+x+y+z) ? pari a 4, il sale di selenio ? un sale del selenio {IV) scelto nel gruppo costituito da ossido, idrossido, cloruro e bromuro di selenio (IV), in quantit? di 4 moli per mole dell'acido libero corrispondente, il mezzo diluente ? l'acqua, la temperatura di salificazione ? compresa fra 5? e 40?C.
- 8. Composizioni terapeutiche contenenti come principio attivo una dose efficace d? almeno un derivato metallorganico dell' acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon~5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionico con Sen+, dove n pu? essere 1, 4 o 6, contenente almeno un anione di formula (I)dove R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio , ed eventualmente contenente uno o pi? anioni farmaceuticamente accettabili , inorganici od organici , uguali o diversi fra loro , di carica negativa ed in numero tale da bilanciare le cariche positive di Sen+ eventualmente rimanenti , in combinazione con adatti eccepenti .
- 9. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 8, in cui il derivato metallorganico ha formula (II )
- in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio, X-, Y- , Z sono anioni farmaceuticamente accettabili, organici o inorganici; n varia da 1 a 4; x, y , z possono variare da 0 a 3. e la somma (n+x+y+z) ? pari a 4.
- 11. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 8, utili nel trattamento, sia preventivo che curativo, di patologie del sistema nervoso centrale correlate con i fenomeni di invecchiamento e nel trattamento dell'infertilit?.
- 12. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui le patologie del sistema nervoso centrale sono la perdita di memoria e della capacit? di apprendimento .
- 13. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 8, adatte alla somministrazione per via orale.
- 14 . Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 13. in cui la dose di principio attivo ? compresa fra 50 e 4000 mg di principio attivo.
- 15? Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 8, adatte alla somministrazione per via parenterale.
- 16. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 15. in cui la dose di principio attivo ? compresa fra 20 e 2000 mg di principio attivo.
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