JP2006527209A - アシル化及び非−アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は化学式Ｉの新規化合物;中枢及び末梢神経系の神経疾患治療及び癌のような増殖性疾患の治療に使用される化学式Ｉの化合物の使用に関するものである。

Description

本発明は中枢や末梢神経系神経疾患の治療及び癌や炎症のような増殖性疾患の治療に有用なイミダゾ−チアジアゾール−スルホンアミド化合物に関するものである。

本発明者らは選択された下記化学式Ｉの化合物がＮＧＦ禁断及びＴａｘｏｌ及びシスプラチンのような化学療法剤を使用した治療を含む、様々な神経毒性損傷からＳＣＧニューロンを保護するということを証明したことがある:

[化学式Ｉ]

式において、Ｒ^１及びＲ^２は独立的にＨ又はＣ（１−４）のアルキルである。
前記の薬品を、Ｔａｘｏｌ^ＴＭで治療しているラットにＴａｘｏｌ^ＴＭ投与期間の間に又はその後２週間投与した時、Ｔａｘｏｌ^ＴＭを単独で投与した動物に比べて全体的な健康状態、体重増加、歩行及び神経伝導性が顕著に向上することを観察した（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ.ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ ０３/０５１８９０））。このような種類の化合物ははまた、座骨神経の挫傷によって損傷された神経細胞の再生に役に立つ。また、皮質神経ニューロンはマロン酸塩誘導性死滅から保護される（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ.ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

化学式Ｉ（式において、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ）で表される選択された化合物の他の用途は、抗−バクテリア剤（Ｇａｄａｄ、Ａ.Ｋ.Ｅｕｒ Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，３５（９），８５３−８５７，２０００）及び炭酸脱水酵素（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ，ＣＡ）抑制剤（Ｂａｒｎｉｓｈ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３（２），１１７−１２１，１９８０;Ｂａｎｉｓｈ，Ｉ．Ｔ．ｅｔ ａｌＧＢ １４６４２５９，ａｂａｎｄｏｎｅｄ;Ｓｕｐｕｒａｎ，Ｃ，Ｔ．Ｍｅｔ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇｓ２（６）、３３１−３３６，１９９５）を含む。出願人は、Ｒ^１及びＲ^２に小さいアルキル基が導入されれば、化合物が神経保護機能は維持しながら、これら化合物のＣＡ活性は顕著に低くなることを実験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で証明した（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）。

このような種類の中で特定の１個の化合物である５−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[２，１−ｂ]−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^５＝Ｂｒ、Ｒ^６＝Ｐｈ、本願では５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳと言う）が抗−増殖活性を持つということを発見した（Ｇａｄａｄ，Ａ．Ｋ．Ｉｎｄｉａ．Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，４９（１０）、８５８−８６３，１９９９）。しかし、前記化合物はＣ５における活性臭素によって注目するほどの治療剤とはならない。さらに、出願人は前記化合物が微細小体で急速に分解されることによって、その治療的可能性が制限されるということを証明した。

薬剤前駆体は生体内で活性形態に分解される活性形態薬品の前駆体である。ＣＯＸ−２抑制剤パレコクシブナトリウム及びセレコクシブに対する薬剤前駆体として単純なＮ−Ｃ（１−４）アシルスルホンアミドを使うことが提案された（Ｔａｌｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００ Ｍａｙ ４;４３（９）:１６６１−３ａｎｄ Ｍａｍｉｄｉ，Ｒ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．２００２ Ｏｃｔ;２３（７）:２７３−８２）。

本発明は下記化学式Ｉで表されるイミダゾ[２，１−ｂ]−１，３，４，−チアジアゾール−２−スルホンアミドに関するものである:
[化学式Ｉ]

具体的に、本発明はＮ−アシルスルホンアミド（式において、Ｒ^１はアシル基（化学式Ｉ−ｂ）で示される）及び前記化合物の神経退行性疾患及び増殖性疾患治療用使用に関するものである。本出願はまた、スルホンアミド（式において、Ｒ^１及びＲ^２は独立的にＨ又は（Ｃ１−４）アルキル（[化学式Ｉ]−ａ））の増殖性疾患の治療用使用に関するものである。

化学式Ｉ−ｂで示されるＮ−アシルスルホンアミドはその母化合物である化学式Ｉ−ａのスルホンアミドと比較して、変化された溶解度及び薬物動態学的特性を示す。これは中性ｐＨの水溶性調剤及び/又は向上した薬物動態学上の面において特徴がある。

化学式Ｉ−ｂで表される化合物は生体内でその母化合物であるスルホンアミドに転換され、母化合物であるスルホンアミドに対する薬剤前駆体として作用することができる。

本発明は下記化学式Ｉで表されるイミダゾ[２，１−ｂ]−１，３，４，−チアジアゾール−２−スルホンアミド又はその薬学的に許容可能な塩である:

式において、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ下記のように構成される群から選択される:
ａ）Ｈ及びＣ（１−４）−アルキル;
ｂ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９（式において、Ｒ^９はＣ（１−１８）置換された又は置換されていないアルキル、置換された又は置換されていないアリール又は置換された又は置換されていないヘテロアリールから選択される）;及び
ｃ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１０（式において、ｎ＝０−６、ｐ＝０−１，ｍ＝０−２２，及びＲ^１０はＨ、置換された又は置換されていないＣ（１−６）アルキル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール）;
ｄ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ^１１）_ｎ−ＮＲ^１２Ｒ^１３（式において、ｎ＝１−５、Ｒ^１１は水素、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アラルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリールで構成される群から選択され、Ｒ^１２及びＲ^１３はそれぞれ水素、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アラルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アルキルカルボニル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリールカルボニル、置換また置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリールカルボニルで構成される群から選択されたり又はＲ^１２及びＲ^１３は組み合わせて５乃至７員の置換された又は置換されていないヘテロシクリック環システムの一員を形成する）;
Ｒ^５はＨ、メチル、及び置換された又は置換されていないベンジルで構成される群から選択され;
Ｒ^６は下記のように構成される群から選択され:（Ｉ）フルオロＣ（１−６）−アルキル、置換された又は置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていないビフェニル、置換された又は置換されていないジフェニルエーテル、置換された又は置換されていないクマリニル、及びアダマンチル;ここで、アリールもしくはヘテロアリールＲ^５置換体環システムの隣接した炭素又はアリール、ヘテロアリール、ビフェニル、ジフェニルエーテルもしくはクマリニルＲ６置換体の環システムの隣接した炭素は共に融合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環で置換することができ、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は１個以上のアルキル基又は互いに結合して環を形成した２個のアルキル基で更に置換することができ;

（ＩＩ）

（ＩＩＩ）

式において、
Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり、環Ａの２，３又は４位置で環Ａに結合されており;
環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；
環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、ここで、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、環システムの一員を形成することができ;及び

（ＩＶ）

式において、
Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり;
環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；環Ａ及びＢのヘテロアリール環システムは１個以上のヘテロ原子を含み、置換又は非置換され;
環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され;式において、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、環システムの一員を形成することができる。

化学式Ｉの基の定義において、Ｃ（１−８）アルキルは１乃至８個の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル及びオクチルである。前記Ｃ（１−８）アルコキシ、Ｃ（１−８）アルキルスルホニル、Ｃ（１−８）アルコキシカルボニル、Ｃ（１−８）アルキルアミノカルボニルのＣ（１−８）アルキル部分は前記定義したＣ（１−８）アルキルと同一な意味である。アシル及びアシルオキシ基のアシル部分は１乃至１８炭素原子を有する直鎖又は分鎖のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイル及びヘキサノイル、及び後述するアリールカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基である。アリール、アリールカルボニル及びアリールアミノカルボニル基のアリール部分は６乃至１６炭素原子を有する基を意味し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はピレニルがあるが、これに限定されるわけではない。ヘテロアリール及びヘテロアリールカルボニル基のヘテロアリール部分はＯ、Ｎ、及びＳから由来した１個以上のヘテロ原子を含む基であり、例えばピリジル、ピリミジル、ピロレイル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソ−キノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、及びインドリルがあるが、これに限定されるわけではない。７乃至１５炭素原子を有するアラルキル及びアラルキルオキシ基のアラルキル部分は、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル及びナフチルメチルがあるが、これに限定されるわけではない。７乃至１５炭素原子を有するヘテロアラルキル及びヘテロアラルキルオキシ基のヘテロアラルキル部分はピリジルメチル、キノリニルメティル及びイソ−キノリニルメチルがあるが、これに限定されるわけではない。置換されたＣ（１−８）アルキル基は１乃至３個の独立的な置換体、例えばヒドロキシル、Ｃ（１−８）アルキルオキシ、Ｃ（１−８）アルキルチオ、カルボキシル、Ｃ（１−８）アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ（１−８）アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン及びジチオンを有するが、これに限定されるわけではない。置換されたＣ（１−８）アルキルのＣ（１−８）アルキル部分、及びＣ（１−８）アルコキシ、Ｃ（１−８）アルコキシカルボニルのＣ（１−８）アルキル部分並びに置換されたＣ（１−８）アルキル基の置換体のモノ−及びジ−低級アルキルアミノは前記定義したＣ（１−８）アルキルと同一な意味を有する。置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアラルキル、及び置換されたヘテロアラルキル基それぞれは１乃至５個の独立的に選択した置換体、例えばＣ（１−８）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（１−８）アルコキシ、カルボキシ、Ｃ（１−８）アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ（１−８）アルキルアミノ、アジド及びハロゲンを持つが、これに限定されるわけではない。置換体の中でＣ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシ、Ｃ（１−８）アルキルアミノ並びにモノ−及びジ−Ｃ（１−８）アルキルアミノ基のＣ（１−８）アルキル部分は上述したＣ（１−８）アルキルと同一な意味を有する。窒素原子と形成したヘテロシクリック基は、例えばピロリル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ｎ−メチルピペラジニル、インドリル及びイソインドリルのような環を含むが、これに限定されるわけではない。シクロアルキル部分は構造の任意の位置に１個以上の環を含む、提示した数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ノルボルニル、１−アダマンチルなどがある。前記フルオロアルキル部分は、上述したように、対応するＣ（１−８）アルキル基の１個以上の水素がフッ素原子で置換された低級フルオロアルキル基を意味し、例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２，ＣＦ_３，ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３があるが、これに限定されるわけではない。

置換体は好ましくは下記のように構成される群から選択する:
１）Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（１−８）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アジド、Ｂ（ＯＨ）_２及びアダマンチル;
２）ＸＲ^１９（式において、Ｘ＝Ｏ又はＳ及びＲ^１９はＣ（１−８）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ（１−４）アルコキシ、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、及びアリールアミノカルボニルであると定義される）;及び
３）ＮＲ^１４Ｒ^１５（式において、Ｒ^１４及びＲ^１５は独立的にＣ（１−８）アルキルとして定義されたり又はここで、Ｒ^１４及びＲ^１５は結合してアルキル又はヘテロアルキル環システムを形成する）、ここで、前記Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（１−８）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びＣ（１−４）アルコキシは好ましくは上述した置換体１−３で更に置換することができる。

本願で記述したいくつかの化合物は１個以上のキラル中心を含み、したがって、ジアステレオ異性体及び光学異性体を生成することができる。本発明はこのような可能な限りのジアステレオ異性体及びそのラセミ体、分離された純粋な鏡像異性体形態及びその薬学的に許容可能な塩を包括する。

本明細書で使用された用語“対象体”又は“患者”は人間、霊長類、馬、牛、豚、羊、ヤギ、犬、猫、齧歯類などを含む哺乳類を称すことがある。

本発明の薬学組成物は対象体に有効量で投与される。有効量は治療される特定疾患の発生の遅らせたり、進行を抑制したり又は発生又は進行を全て止めたり又は特定疾患の状態又は症状を診断するのに必要な量を意味する。

神経疾患治療の有効量は疾患状態に対する任意の症状又は徴候に影響を与えたり、治療される特定疾患を発生させる細胞損失及び/又は神経退行を戻したり、止めたり又は安定化させるのに必要な量である。一般に、神経病症及び神経病症痛み治療の有効量は前記神経病症及び/又は神経病症痛みに肯定的影響を与えるのに必要な量であろう。例えば、アルツハイマー病のようなＣＮＳ神経退行性疾患治療の有効量は、これに制限するわけではないが、記憶力損失の予防、任意の症状の改善に有効な量である。同様に、パーキンソン病又はＡＬＳ治療の有効量は筋肉機能及び/又は調節の損失に肯定的影響を与えるに要する量であるが、特定症状の改善に制限されるわけではない。緑内障及び黄斑変質治療の有効量は視力損失の予防に有効な量である。末梢神経病症治療の有効量は、ＰＮＳ感覚又は運動神経機能障害発生の予防又はその進行を止めるのに有効な量であるが、前記症状及び効果に限定されるわけではない。

一般に、哺乳類癌細胞増殖の治療に有効な量とは、或る症状又は症状の徴候に影響を与える量であり、及び／又は治療されべき特定症状に影響を与え、哺乳類癌細胞の増殖及び/又は移動停止もしくは安定化させることのできる量であって、その量でもって哺乳類癌の生態内増殖に好ましい影響を与えるに必要な量のことをいう。

対象体に投与する時、有効量はもちろん治療される特定症状によって変わる即ち;症状の深刻性;年令、身体的状態、身長及び体重を含む患者個人が有する変数;同時に行われる治療;治療の頻度;及び投与方法である。これらの要因は技術分野の当業者によく知られていることで、これらの要因を考慮した有効量の決定に通常の実験以上を必要としない。一般に正常な医学的判断によって安全な最も高い投与量、つまり、最大投与量が好ましい。

一方、多様な投与経路が可能である。選択される特定投与経路はもちろん、治療される特定症状、選択した特定薬品、治療される症状の深刻性及び治療的効能に必要な投与量により変わる。本発明の方法は、一般に医学的に許容される任意の投与方法、つまり、臨床的に許されない副作用を引き起こすことなく活性化合物を有効な濃度にすることができる任意の投与方法を使って実施される。

このような投与方法は経口、直腸、舌下、局所、鼻腔、経皮、皮内又は非経口投与を含む。用語“非経口”は皮下、静脈内（ＩＶ）、筋肉内又は注入を含む。

投与量は、局所又は全身の目的とする薬品濃度の達成のために適切に調整することができる。一般に活性化合物の一日経口投与量は約０．０１ｍｇ/ｋｇ乃至１０００ｍｇ/ｋｇである。一日に約１乃至１０００ｍｇ/ｋｇ範囲の静脈投与量が効果的であると考えられる。前記投与量で対象体における反応が十分でない場合、患者が耐えられる限度内で高投与量（又は相異なる、さらに局所的な伝達経路を通じた効果的な高投与量）を使用することができる。

化合物は薬学技術分野の公知の任意の方法によって製造された、薬学的に許容可能な水性及び/又は非水性調剤の中に溶解又は懸濁された水溶液及び/又は非水溶液で投与することができる。このような水溶液及び/又は非水溶液は緩衝剤、補助溶媒、安定化剤、界面活性剤、補助溶媒及び/又はカプセル化剤を含むことができる。緩衝剤及び安定化剤は後述し、補助溶媒はＨＰＣＤ又は当業界に公知のその他のカプセル化補助溶媒、ＰＥＧなどを含むことができる。

ｌ−ａ及びｌ−ｂの薬学的に許容可能な塩の溶解度は水溶性カプセル化剤を使って増加及び/又は安定化することができる。カプセル化剤の例としては、シクロデキストラン、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストラン（ＨＰＣＤ）を含む。塩の例としては、有機及び無機塩、例えばナトリウム塩並びに有機塩基、例えばエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール及び４−アミノピリジンから形成された塩を含む。典型的に５〜４５％ｗｔ/ｖｏｌのＨＰＣＤ水溶液（水又は食塩水）の使用が水性媒質でこれら化合物の溶解度及び/又は安定化の向上のために好ましい。

本発明の組成物は単位投与量形態で提供され、又は薬学技術分野の公知の任意の方法によって製造することができる。全ての方法は本発明の結合体を１個以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、本発明の組成物は本発明の化合物を液体担体、微細に粉砕された固体担体又はこれら全てと均質に混合した後、次いで、必要に応じて前記産物を特定形態に作って製造される。

適した経口投与用組成物はそれぞれ所定量の活性化合物を含むカプセル、カシエ剤、錠剤又はロゼンジのような個別的形態に製造することができる。他の組成物としては水性又は非水性液体、例えばシロップ、エリキシル又はエマルジョンを含む懸濁液がある。

その他の伝達システムは時間−放出型、遅延放出又は持続放出伝達システムを含むことができる。このようなシステムは本発明の活性化合物の反復投与を避けることができるので対象体及び医師の便利性が増加する。

多くの類型の放出伝達システムが使用可能であり、それらは技術分野の当業者に公知されている。これらは重合体を基本とするシステム、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトン;コレステロール、コレステロールエステル又は脂肪酸及び中性脂肪、例えばモノ−、ジ及びトリグリセリドのようなステロールを含む脂質である非重合体性システム;ヒドロゲル放出システム;シリコンシステム;ペプチドを基本とするシステム;ワックスコーチング、通常の結合剤及び賦形剤を使用した圧縮された錠剤、部分融合された移植物などを含む。さらに、ポンプに基本をおいたハードウェア伝達システムを使用してもよく、これらの中の一部は移植に適している。

長期間持続性放出移植物をまた使用することができる。本明細書における用語“長期間”放出は移植物が治療濃度の活性成分を３０日以上、好ましくは６０日以上伝達するように構築且つ配置されたことを意味する。長期間持続性放出移植物は技術分野の当業者に公知されており、上述した一部放出システムを含む。前記移植物は特に、移植物を腫瘍に近接して又は腫瘍に直接配置することができるので、本発明化合物の濃度を局所的に高めることができ、特に固形癌の治療に有用である。

投与する時、本発明の調剤は薬学的に許容可能な組成物で使用される。前記調剤は通常塩、緩衝剤、防腐剤、適した担体及び選択的にその他の治療剤を含むことができる。医薬として使用する時、前記塩は薬学的に許容可能でなければならないが、便利に薬学的に許容できない塩を使って、その薬学的に許容可能な塩を製造することができるので、薬学的に許容できない塩が本発明の範囲外に排除されるわけではない。このような塩は下記の酸から製造されるものを含むが、これに制限されるわけではない:即ち塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ホルム酸、マロン酸、琥珀酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等である。

また、薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、ポタシウム又はカルシウム塩から製造したり又は当業界に公知の有機酸、これに制限するわけではないが、例えばジメチルアミノエタノール、エタノールアミンアルギニン及びリジンから製造することができる。

適した緩衝剤は燐酸緩衝液、酢酸及び塩（１〜２％Ｗ/Ｖ）;クエン酸及び塩（１〜３％Ｗ/Ｖ）;及び燐酸及び塩（０．８−２％Ｗ／Ｖ）、及びその他の当業界に公知されたものを含む。

適した防腐剤は塩化ベンズアルコニウム（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ）;クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ/Ｖ）;パラベン（０．０１〜０．２５％Ｗ/Ｖ）及びチメロサル（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）、及びその他の当業界に公知されたものを含む。

適した担体は薬学的に許容可能な担体である。用語“薬学的に許容可能な担体”とは人間又はその他の動物投与に適した、１個以上の適した固体又は液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。用語“担体”は有機又は無機成分、天然又は合成成分であって、これは活性成分と組合わせられて適用を容易にする。薬学的組成物の成分は好ましい薬学的効能を実質的に害する相互作用が発生しない方式で、本発明の分子と混合することができ、互いに混合できる。経口、皮下、静脈及び筋肉内投与などに適した担体調剤は当業界に知られたものである。

本発明の化合物はその他の治療剤と一緒に伝達できる。本発明は付加的に本発明の化合物１と神経退行性又は増殖性疾患の治療に有用なものとして知られた他の化合物との共同投与を含む。神経退行性疾患の場合、典型的な例はＣＯＸ−２抑制剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＡＤ治療用アセチルコリンエステラーゼ抑制剤、例えばタクリン、ドネプリジル及びリバスチグミン、及びＰＤ治療用Ｌ−ドーパ、及び糖尿病治療用ＡＣＥ抑制剤及びインシュリン等があるが、これに限定されるわけではない。癌のような増殖性疾患の場合、典型的な例は化学療法剤、例えばＴａｘｏｌ、シスプラチン及びビンカアルカロイドがある。

有毒性薬品によって誘導される末梢神経病症の場合、化合物１は前記有毒性薬品投与前、有毒性薬品投与と同時に（つまり、独立的に又は抗−癌カクテルの形態で）又は有毒性薬品投与後に個別的に伝達される。好ましくは、化合物１及び化学療法剤は神経毒性又は化合療法剤による神経機能の少なくとも一部が破壊されることを予防したり又は壊れた神経機能の少なくとも一部の回復のために治療器間を重複させながら、それぞれ有効な時間間隔をおいて投与される。化学療法剤は神経毒性を誘発する任意の化学療法剤、例えばジデオキシイノシン、デオキシシチジン、Ｄ４Ｔ、シスプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、エピチローンもしくはその誘導体又はＴａｘｏｌ^ＴＭ/Ｔａｘｏｔｅｒ^ＴＭ及びその誘導体であってもよく、これらは神経病症を誘発する部類の代表的な化学療法剤である。

“有毒性剤”又は“神経毒性剤”とは、その化学的作用によって神経系の活性成分を損傷させたり、神経系成分の活動に障害を起こしたり、抑制する物質を意味する。このような神経毒性剤は抗新生物質、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、Ｔａｘｏｌ^ＴＭ、Ｄ４Ｔもしくはその他の抗ウイルス剤又はジデオキシ化合物、例えば、ジデオキシイノシン;アルコール;金属;職業的又は環境的露出により生じる産業性有毒物質;食物もしくは医薬品の汚染物質;又はビタミンもしくは治療薬物の過剰服用、例えば、例えばペニシリンもしくはクロラムフェニコールのような抗生剤の過剰服用又は非常に多い投与量のビタミンＡ、Ｄ又はＢ６を含むが、これらに制限されるわけではない。

化学式Ｉで表される化合物は生体内における癌細胞死滅用の抗細胞死滅剤として使用される場合、化合物Ｉは単独で、Ｔａｘｏｌ^ＴＭ、Ｔａｘｏｔｅｒ^ＴＭ、シスプラチン、ビンカアルカロイド及び５−フルオロウラシルのような伝統的化学療法剤治療前に、これと同時に（つまり、独立的に又は抗癌カクテルの形態で）又は前記化学療法剤後に、別途に伝達される。

化学式Ｉで表される化合物の例は下記表１に記載されている。置換体を示すために使用した略語は次の通りである:

（表１）化学式Ｉで示される化合物の例

化学式Ｉ−ａで表される化合物の追加例は下記表２に記載されている。
（表２）化学式Ｉ−ａで示される化合物の例

選択された数のインドール及びビフェニル誘導体は下記の化合物を含む:

化合物１のＰＥＧ４００−セバコイルアミド誘導体は下記の通りである:

化学式Ｉ−ａで表される化合物の神経保護効果

数個の神経毒性剤及びプロトコルを使ってＳｕｐｅｒｉｏｒ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｇａｎｇｌｉｏｎ（ＳＣＧ）ニューロンで細胞死滅を誘導することができる。それらは成長源（ｔｒｏｐｈｉｃ ｓｕｐｐｏｒｔ）（例えば、神経成長因子（ＮＧＦ））の除去、神経毒性化学療法剤、例えばＴａｘｏｌ^ＴＭ、シスプラチン、ビンクリスチン又はビンブラスチンでの治療及び神経毒性抗ウイルス剤での治療を含む。選択された化学式Ｉで表される化合物は前記神経毒性剤によって誘導された細胞死滅を抑制することが確認された。

本出願人は従来化学式Ｉ−ａ（式において、Ｒ^１及びＲ^２はＨ及びＣ（１−４）アルキルから選択される）で表される選択された化合物が多様な神経毒性物質による損傷からＣＮＳ及びＰＮＳニューロンを保護するということを発見した（ＰＣＴ ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。このような神経毒性物質による損傷は試験管内でＳＣＧニューロンを抗−ＮＧＦ抗体、Ｔａｘｏｌ^ＴＭ、シスプラチン及びピンクリスチンで処理することを含む。表３は以前に報告された一部神経保護を要約したものである。
［表３］

抗−ＮＧＦ、Ｔａｘｏｌ、シスプラチン及びビンクリスチン誘導された細胞死滅からＳＣＧニューロンの保護

前記データは化学式Ｉ−ａで表される化合物の多様な神経毒性剤で処理されたニューロンに対する神経保護効果を示す。

数個の神経退行性疾患がＣＮＳ及びＰＮＳ運動ニューロンの細胞性又は機能的損失と関連している。ＡＬＳはミトコンドリア機能不全の結果生じた運動ニューロン損失で特徴づけられ、これは器官型的脳切片にマロン酸塩を添加して培養物上で再現することができる。Ｐ１ラット運動皮質脳切片を２週間培養し、薬品及びマロン酸塩を添加した。更に２週間培養した後、前記切片を固定して皮質Ｖ層で発見される運動ニューロンを選択的に染色するＳＭＩ−３２抗体で染色した。化合物１３は１μＭ濃度でこれら標識された運動ニューロンの８０％以上を保護した（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

Ｔａｘｏｌ^ＴＭは通常癌を治療する間に投与量依存的な神経病症を誘発する。Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをＴａｘｏｌ^ＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ及びエタノール中に９ｍｇ/ｋｇ）で一週間に２回ずつ３週間治療する時、前記ラットは食欲減退、体重減少、歩行障害（Ｔａｘｏｌ^ＴＭ誘導された末梢神経病症の一般的マーカ）、及び全体的健康悪化が特徴である急性化学毒性症状を示す（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。例えば、１３日の間に対照群動物は体重が平均５０ｇ増加しており、反面Ｔａｘｏｌ^ＴＭ処理された動物は体重が増加しなかった。Ｔａｘｏｌ^ＴＭで処理されたすべての動物は‘つま先歩き’が特徴である末梢神経病症を示した。このような神経病症の程度は動物がガラス板を歩く時に生じる反射光をビデオカメラで撮影し、これを定量分析して決めた。前記データはＮｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｃｌｉｐｓｅソフトウェアで分析した。前記Ｔａｘｏｌ^ＴＭで処理された動物は対照群動物と比較してガラス板との足−パッド接触において４６％減少を示した。化合物１で処理（１０ｍｇ/ｋｇ）された場合は、対照群と比較して正常的体重増加及び末梢神経病症の深刻性減少がみられた;Ｔａｘｏｌ^ＴＭ単独で処理された動物における４６％減少と比較して、２３％のフット−パッド接触減少が観察された（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

座骨神経挫傷は軸索回復及び再生の代表的モデルである。前記座骨神経を中間大腿部で鉗子を使って物理的に挫傷する;右足のみを損傷させ、左足は対照群として残す。軸索は挫傷地点からその神経分布地点まで死ぬ。軸索機能損失は動物がその右足を引き摺って、右足の足の指がそれ以上広がらないことから速かに観察される。回復は動物が右足を再び使用する約２８日目に観察される。さらに定量的な回復測定は１及び５番目足の指の間、及び２及び４番目足の指の間の足の開き測定、足の指から損傷部位までの歩行分析及び電気伝導度を含む（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

ラットに挫傷損傷を加えた後、媒体対照群又は化合物１及び９、化合物２及び１０それぞれ（１及び１０ｍｇ/ｋｇ）のナトリウム塩で処理した。機能的回復は前記のように測定しており、動物を化合物で処置した時、回復における向上を観察した。例えば、足の指開きが化合物で処理された動物で増加することが観察された（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

視力損失を招く多様な疾患は増加した眼圧及び眼球発作又は眼球虚血と関連している。後根ガングリオン（ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ（ＲＧ））の損失は虚血の間及び糖尿病及び緑内障のような疾患で現れる。眼球虚血モデルは中央網膜動脈虚脱を招く侵襲性眼圧増加を含む。網膜性虚血は紅彩の白化及び赤色反射の損失として確認される。眼圧は３０分後に正常化される。本方法は右目に行われ、残された左目は対照群として機能する。化合物１を１０ｍｇ/ｋｇの濃度でＳＣ注射又はガラス体内注射で投与した（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。ＲＧニューロンの健康は網膜切片の組織学的染色及び網膜電位度（ＥＲＧ）記録を使って評価した。対照群動物の組織染色はＲＧ層がほとんど完全に損失されたことを示しており、反面化合物１で処理された動物はＲＧ層が損傷されなかった。同様に、化合物で処置された動物の場合、媒体対照群で処置された動物と比較してＥＲＧが非常に向上したことを観察した。このような保護はガラス体内注射及び全身投与（ＳＣ）された動物全てから観察された（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））。

本出願人は本願で化学式Ｉ−ａで表される化合物がシスプラチンで処理されたラットにおける末梢神経病症状の発生を防止するということを報告する。数個の化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミド、例えば化合物２，６、１０、１２及び１４はこのような末梢神経病症モデルで効能を現わした。データ及び引続いての論議（実施例１５１及び図１参照）は本明細書後半部に提示される。

化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミドの改善された調剤
化合物１、３、５、７、９、１１、１３及び５２乃至１４０で示される一次スルホンアミドは制限された水溶解度を有する（<０．５ｍｇ/ｍＬ）。母スルホンアミドを１当量のＮａＯＨで処理して製造した化合物２、４、６、８、１０、１２及び１４で表される化合物１、３、５、７、９及び１１のナトリウム塩は許容可能な水溶解度（１−１０ｍｇ/ｍＬ）を現わした。このようなナトリウム塩の使用で前記動物モデルにおける検査（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））及び経皮投与;静脈（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）等による多様な薬物動態学的研究が可能であった。このような溶液の適切な溶解度及び長期間の安全性は化合物が時々時間の経過に伴い沈殿するために問題となることがある。

５〜４５％ｗｔ/ｖｏｌのＨＰＣＤ水溶液（水又は食塩水）の使用は表４に表したように水性媒質中のこれらナトリウム塩の溶解度及び/又は安全性を非常に増加させた。

［表４］
１０ｗｔ／ｖｏｌのＨＰＣＤ水溶液中のＮａ塩の溶解度の改良

ＨＤＰＣの存在の中で、例えば、化合物６の向上した溶解度が示されている。化合物６は水で２．３ｍｇ/ｍＬの濃度で可溶性である。これが補助溶媒として１０ｗｔ/ｖｏｌ％の水性ＨＰＣＤを使って>１０ｍｇ/ｍＬに顕著に増加しており、室温における安定性も>１４日に増加した。化合物２、１０、１２及び１４に対しても同様な傾向が観察された。このような結果は補助溶媒としてＨＰＣＤの使用が化学式Ｉ−ａで表されるナトリウム塩の水溶液溶解度及び安全性を顕著に増加させるということを示す。このような結果は表４のすべての化合物に対して同一であり、本願で化合物５３乃至１４０までも同様な結果を得た。

化学式Ｉで表される化合物のＨＰＣＤ調剤はまた、水に溶解された化合物と比較して向上した薬物動態学的特性を示す。例えば、化合物１は０．５ｗｔ/ｖｏｌ％ＣＭＣ/０．５ｗｔ/ｖｏｌ％Ｔｗｅｅｎ８０^ＴＭ水懸濁液であって、１０ｍｇ/ｋｇの濃度で胃管投与する時、適当な経口生物学的利用度を示す（Ｃ_ｍａｘ＝０．２μｇ/ｍＬ）。類似な化合物２の半懸濁液（化合物１のナトリウム塩）はさらに向上した経口生物学的利用度を提供するが、動物間の変動が非常に大きかった（Ｃ_ｍａｘ＝０．５６μｇ/ｍＬ、Ｃ_１/２＝０．９ｈｒｓ）。

このような向上した調剤は経皮投与経路を使用した化合物２の投与を可能にし、これは優れた血しょう薬品濃度を提供する。化合物２をＳＣ経路の１０ｍｇ/ｋｇ濃度で投与する時、顕著に優れた血しょう薬品濃度が観察された（Ｃ_ｍａｘ＝２．０μｇ/ｍＬ、Ｃ_１/２＝０．８ｈｒｓ）。同様に、化合物６、８、９、１２、１１及び１３も１０ｗｔ/ｖｏｌ％ＨＰＣＤ溶液としてＳＣ経路の１０ｍｇ/ｋｇ濃度で投与する時、優れた薬物動態学的変数（血しょうＣ_ｍａｘ＝０．８乃至３．０μｇ/ｍＬ）を示す。

このような向上した調剤は、従来は水性媒質で不溶性又は不安定であった多様な一次スルホンアミドの生物学的評価を可能にした。このような調剤はまた、０乃至４５％ｗｔ/ｖｏｌ濃度のＨＰＤＣ単独で又は薬学技術分野に知られたその他の賦形剤及び界面活性剤と組合わせて人間で薬学的に許容可能な調剤であることを示す。

表２に記載された化合物は以前にＰＣＴ出願ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）に公表されたものである。これらそれぞれのナトリウム塩及びそのＨＰＣＤ調剤は本発明に含まれる。

一次スルホンアミドの抗癌活性

化学式Ｉ−ａで表される化合物は乳癌、肺ガン、神経芽細胞腫及び髄芽腫細胞株を含む多数の癌細胞株に対して相当な抗−細胞死滅活性を示す。化学式Ｉ−ａで表される選択された化合物は優れた微細小体安全性（表５参照）及び治療の可能性を示す。

化学式Ｉ−ａで表される化合物の抗癌の可能性を調査するために、１５Ｎ神経芽細胞腫細胞株を化合物で処理し、４８時間後に細胞生活度を分析した。化合物１、５、６、１１及び１３（ＤＭＳＯ中に溶解）で処理された１５Ｎ神経芽細胞腫細胞株の細胞生活度を表５に要約する（化合物１５２参照）。

［表５］
化合物１、５、９、１１、１３及び５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳの抗癌活性及び微細小体安定性

相当な構造的活性関係（ＳＡＲ）が観察される。化合物１及び５はＩＣ_５０が約２０μＭで軽い抗癌効果を示した。Ｒ^６における疏水性置換の増加は抗−細胞死滅活性に３〜１０倍の増加をもたらした。化合物９及び１３はそれぞれ５μＭ及び１０μＭのＩＣ_５０を示す。化合物１１は母化合物の化合物１に対してＩＣ_５０が２μＭで１０倍増加したことを示す。

化学式Ｉ−ａで表される化合物の神経保護活性と抗癌活性の間に相当な関連性があることが分かる。つまり、より強力な効能を有する神経保護剤化合物、例えば、化合物９、１１及び１３がまたより強力な抗癌剤であるという関係、及びその逆の関係が成立する。

従来報告によれば、５−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[２，１−β]−１，３，４，−チアジアゾール−２−スルホンアミド（Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^５＝Ｂｒ、Ｒ^６＝Ｐｈ;５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳ）が抗増殖活性を示す（Ｇａｄａｄ、Ａ．Ｋ．Ｉｎｄｉａ．Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，４９（１０）、８５８−８６３，１９９９）。本出願人は本発明を通じて化合物１１が５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳよりさらに強力な効能を持つことを証明した。

化学式Ｉ−ａで表される化合物は薬学的に許容可能な微細小体安定性を示す。これと対照的に、５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳは微細小体分画物によって急速に消費され、これは前記化合物の制限された臨床適用の可能性を暗示するものである。したがって、化学式Ｉ−ａで表される選択した化合物の使用は、これに制限するわけではないが、多様な癌、例えば神経芽細胞腫のような癌の治療に対する新たな接近法であることを示す。

前記分析はこれら化合物の抗−細胞死滅の可能性を示す;しかし、死んでいく細胞も依然として陽性で染色できるために、前記化合物の全体的な効能が低評価されることもある。本出願人は化学式Ｉ−ａで表される化合物の抗癌効能を更に証明するために、これら及びその他の細胞株に対するクローン原性分析法を開発した。前記方法で、Ｄｕ１４５前立腺癌、ＨＣＴ１１６大腸癌、１５Ｎ神経芽細胞腫、ＩＭＲ３２神経芽細胞腫、Ｄａｏｙ髄芽腫及びＭＤＡＭＢ２３１乳癌細胞をそれぞれプレートに播種し、４８時間増殖させる。化合物を前記培養物に入れて２４時間放置をした後、化合物及び死んだ細胞を洗い落としてプレートから除去する。新鮮な培地を添加し、細胞を更に７乃至１０日間成長させる。残っている健康な細胞は増殖して局地的なコロニーを形成する。これらコロニーの数を数えて非−処理対照群に対するＥＣ_５０値を決める。前記結果は表６に要約する（化合物１５３参照）。

［表６］
化合物１、１１及び１３のクローン原性分析

本方法で化合物１、１１及び１３をテストした場合、化合物１、１１及び１３の効能順位において同様な傾向を観察した。化合物１は５乃至１２μＭ範囲のＩＣ_５０を示す。一般に化合物１１及び１３のＩＣ_５０は０．７５乃至８μＭで化合物１よりさらに良好な効能を示す;一般に１乃至５μＭを超える濃度ではコロニーが観察されない。このような結果は化学式Ｉ−ａで表される選択された化合物が多様な範囲の癌細胞類型に対して相当な抗癌効能があることを証明するものである。

５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳも化合物１と比較して相当な活性を示したが、これは微細小体安定性において急激な損失を伴う。例えば、化合物９、１１及び１３のようにさらに疏水性である化合物１の誘導体は５−Ｂｒ−６−Ｐｈ−ＩＴＳと比較して同程度か、さらに良い細胞活性を示す。化合物９、１１及び１３は低いミクロモルのＩＣ_５０、癌細胞に対する抗−細胞死滅活性、安全性、そのナトリウム塩の溶解度及び薬物動態学的特性を示し、これは広範囲でこれに限定されるわけではないが、前立腺癌、大腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫及び乳癌のような多様な類型のガン治療用として使用可能な化合物であることを示す。これらの癌は癌の誘発源、腫瘍形態、増殖速度及び転移の可能性が非常に多様であり、これは化学式Ｉ−ａで表される化合物が広範囲な類型の癌治療に有用であることを示すものである。

表２に記載された化合物は以前ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）に開示された。前記化合物それぞれのナトリウム塩及び化合物１４１乃至１４９のナトリウム塩、及びそのＨＰＣＤ調剤は癌の治療用として本発明に含まれる。

Ｎ−アシルスルホンアミド

化学式Ｉ−ａで表される化合物は神経保護及び抗癌活性全てを示す。これら化合物は制限された水溶解度（<１ｍｇ/ｍＬ）を示すが、そのナトリウム塩及びそのＨＰＣＤ調剤は５−２５ｍｇ/ｍＬ範囲の溶解度及び安定性を示す。補助溶媒としてＨＰＣＤを使用して調剤された溶液は向上した溶解度及び安全性を示す。前記調剤のｐＨは一般に７．６〜９．２範囲である。薬学的に許容可能なｐＨ範囲は約４．５乃至８．６である。

化学式Ｉ−ｂで表されるＮ−アシルスルホンアミドは中性ｐＨに近くで調剤することができる。化学式Ｉ−ｂで表される化合物は優れた薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを示し、生体内で脱アシル化されて化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミドになる。遊離の一次スルホンアミドのＰＫプロファイルは同一投与量で投与する時、一次スルホンアミドのＮａ−塩のＰＫプロファイルと類似している。このような方式で、化学式Ｉ−ｂで表されるＮ−アシルスルホンアミドは化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミドのための薬剤前駆体として作用する。

単純なＮ−アセチル、Ｎ−プロピオニル及びＮ−ブタノスルホンアミドの薬剤前駆体としての使用はＣＯＸ−２抑制剤パレコクシブソジウム及びセレコクシブと関連して以前に報告された（Ｔａｌｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００ Ｍａｙ ４;４３（９）:１６６１−３及びＭａｍｉｄｉ，Ｒ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ． ２００２ Ｏｃｔ;２３（７）:２７３−８２）。上述したように、選択されたＮ−アシルスルホンアミドは生体内で相応する一次スルホンアミド及びカルボン酸に転換される。Ｎ−アシルスルホンアミドは相応する一次スルホンアミドと比較して変化された溶解度及び薬物動態学的変数を示す。

化学式Ｉ−ｂで表される広範囲な一次スルホンアミドのＮ−アシルスルホンアミド誘導体の合成及び生物学的評価を開示する。選択された化合物は化合物１５乃至５１で表１に要約する。一定範囲のＮ−アセチル官能基を導入して、胃及び/又は細胞吸収性を調節した。Ｎ−アセチル鎖長さを水溶解度、脂質親和性及び一次スルホンアミドへの代謝速度の観点で研究した。前記Ｎ−アシル部分は長さにおいてはアセチル（Ｃ２）からパルマトイル（Ｃ１６）までの範囲である。前記Ｎ−アセチル基は複雑性においては、アミノ酸誘導体からポリエーテルまでの範囲である。これらそれぞれの官能基有用性は非常に相異なる。短鎖のＮ−アシル基又は極性/塩基性官能基は経口及び/又は経皮投与経路において水溶解度を容易にするものと考えられる。中鎖乃至長鎖のＮ−アシル基は経口及び/又は経皮/局所投与経路において脂肪溶解度を容易にするものと考えられる。多様なジ−及びトリ−アミノ酸受容体が胃及び癌細胞株のような細胞類型で化合物の活動的輸送を容易にすることが知られている。したがって、Ｎ−アシル部分の変化によって化学式Ｉ−ｂで表される化合物の伝達、薬物動態学的特性及び転換率が影響を受ける。

１当量のＮａＯＨと、前記遊離酸、化学式Ｉ−ｂで表される選択されたＮ−アセチルスルホンアミドの脱陽子化に相応するナトリウム塩を収得する。代案として、前記ナトリウム塩は遊離酸をｐＨ７．４に合せた燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解して元の位置に製造することができる。これら溶液の溶解度及び安全性は水溶性補助溶媒、例えば、これに制限するわけではないが、ＨＰＣＤの使用によって向上できる。前記溶解度はＰＥＧ４００のような界面活性剤を添加して更に向上することができる。一般に、遊離酸を１０ｗｔ/ｖｏｌ％のＨＰＤＣ（１００ｍＬの水に１０ｇ溶解）に懸濁した後、０．５ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）で処理して体積の比を７５:２５にする。１乃至１０分間渦動及び/又は超音波処理すれば、透明な溶液になる（粒子性物質のろ過が必要なこともある）。これを表７に化合物１５について示す。

［表７］化合物１５の調剤

化合物１５は水性ＨＰＤＣ又はＰＥＧ４００に直接溶解しないが、０．５ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）では多少溶解する。ＰＢＳ及びＨＰＣＤの組み合わせ（２５:７５）はその溶解度を１０ｍｇ/ｍＬまで増加させる。前記溶液は４週間以上安定である。上述したように、水性ＰＢＳ、ＨＰＤＣ及びＰＥＧ４００を使用して溶解度を２倍増加させることができる。Ｎａ−１５の水溶解度はカプセル化剤ＨＰＤＣを使用する場合に顕著に増加し、このような溶解度は、例えばＰＥＧ４００のようなその他の賦形剤を使用して更に増加できる。

化学式Ｉ−ｂで表される選択した化合物の溶解に有用なＰＢＳ/ＨＰＣＤ（２５:７５）の一般的プロトコルを表８に要約する。

［表８］ ＰＢＳ／ＨＰＣＤ溶液における化学式Ｉ−ｂで表される化合物の溶解度

一般に、前記Ｎ−アセチル誘導体は１０ｍｇ/ｍＬで可溶性である反面、Ｎ−ブタノイル誘導体は４〜５ｍｇ/ｍＬでも可溶性が低い。このような溶解度の減少はＮ−アセチル基と関連があると見られ、前記化合物のｌｏｇＰとは関連性があまりない。化合物３２及び３８はこのような調剤を使用しても可溶性にならない。このような溶解度不足の理由は前記化合物のｌｏｇＰとは関連性がないためにその理由が不明確であるが、プロピオニル基のＨＰＣＤとの不良な相互作用に起因するかも知れない。

前記調剤にＰＥＧ４００を混入して化合物３８の溶解度を更に調査した。結果は次の通りである。

化合物３８は二性分ＰＢＳ/ＨＰＣＤ又はＰＢＳ/ＰＥＧ４００調剤で可溶性がないが、ＰＢＳ、１０％ＨＰＣＤ、及び２０％ＰＥＧ４００の組み合わせを使用すれば、４週以上安定な４ｍｇ/ｍＬの溶解度を得る。化合物３８はまた、５０:５０ ＰＥＧ４００及びエタノールで構成された非−水溶性調剤で１０ｍｇ/ｍＬの溶解度を有する。

化合物３１．ＭｅＳ０_３Ｈは１０％のＨＰＣＤに可溶性がないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）には完全に可溶性であり、これを２５:７５のＤＭＡｃ/水の比率で希釈してｐＨ５．４の５ｍｇ/ｍＬ溶液を作ることができる。ＴＦＡ塩２４及び２６は水又は１０％のＨＰＣＤに可溶性がないが、ＰＢＳ/１０ｗｔ/ｖｏｌ％のＨＰＣＤ（２５:７５）を使用して中和される場合、４〜５ｍｇ/ｍＬの溶解度を有する。これら化合物はまた、Ｎ−アシルポリ−アミノ酸側鎖のさらなる変形のための開始物質である。

薬学的に許容可能な有機塩、例えば、これに限定されるわけではないが、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール及び４−アミノピリジンをＮ−アシルスルホンアミド脱陽子化に使用して水溶性調剤を作ることができる。このような方式で、１当量のエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール又は４−アミノピリジンを１０ｗｔ/ｖｏｌ％ＨＰＣＤの化合物１５の懸濁液に添加して５〜１０ｍｇ/ｍＬの透明溶液を収得する。

同様に、１ｍＬのＰＥＧ４００/エタノール（５０:５０）に懸濁された２５ｍｇの化合物１５又は３７の懸濁液にエタノールアミン（２０μｌ）を添加して透明な溶液を得る。これは沈澱なく更に水に５倍希釈できる。

化合物１５０はエタノールのようなアルコール類に完全に可溶性であり、上述した調剤中に１０〜２０ｍｇ/ｍＬで溶解できる（２５０μｌＰＢＳ、２５０μｌ１０％ＨＰＣＤ、及び５００μｌ２０％ＰＥＧ４００）。

したがって、開示された化学式Ｉ−ｂで表される化合物及び/又はその有機又は無機塩は水性及び非水性媒質中で良好な溶解度を示し、薬学技術分野の当業者に公知の多様な投与経路を通じて使用することができる。

化合物１５はＣｒｅｓｔｅｉｌ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（Ｃｒｅｓｔｅｉｌ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，３０，４３８−４４５）によって報告された方法を利用して肝微細小体の存在中で化合物１に転換される。６０分後には５０％を上回る転換率が観察される。ラットの一次肝細胞と培養する時、化合物１５、３７、及び４４のそれぞれの一次スルホンアミド１、１１及び１３への転換が観察される。９０分の培養後に化合物１５、２７及び４４に対してそれぞれ６、１８及び１２％の転換率を観察した。

ラットに皮下投与する時、化合物１５（１０ｍｇ/ｍＬ）はよく分布される（血しょうのＣ_ｍａｘ＝２０μｇ/ｍＬ）。化合物１５の化合物１への転換で化合物１の血しょう濃度はＣ_ｍａｘが０．５〜１μｇ/ｍＬに達することが観察される。化合物１６の化合物１への転換で化合物１の血しょう濃度はＣ_ｍａｘが３μｇ/ｍＬに達することが観察される。表５に記載された選択した化合物の場合も１０ｗｔ/ｖｏｌ％のＨＰＣＤ水溶液中の同一投与量で投与された化学式Ｉ−ａで表される、それぞれの一次スルホンアミドナトリウム塩と類似な全血薬品濃度と同様な生体内転換率が観察される。

Ｔａｘｏｌ及びシスプラチンのような化学療法剤で処理する時、ラットは多様な症状の末梢神経病症を示す。化学式Ｉ−ａ及び１−ｂで表される化合物はシスプラチンによって誘導された感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）の減少を予防する。

雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに毎日２．５ｍｇ/ｋｇのシスプラチンを５日間連続投与して、最終累積投与量は１２．５ｍｇ/ｋｇであった。最終シスプラチン注射後３日目に前記ラットに化合物をＳＣ投与した（濃度は３，１０及び３０ｍｇ/ｋｇ）。月曜日から金曜日まで３週連続投与し続けた。末梢神経機能に与えるシスプラチンの効果及び前記化合物が前記シスプラチンの効果を弱化させる能力を薬品処理３週後に尻尾にある神経の感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）を測定して決めた。刺激用電極を使用して１秒当たり一度の２ｍＡパルスを１．５分間伝達した。得られた化合物の感覚神経活動電位の平均を求めて、前記平均反応から平均反応開始時間を測定した。２個の平均反応時間を決めたが、第２地点は最初の地点から２ｍｍ後方にあった。前記２個の記録間の開始時間の差を決めて電導速度を計算した。

一般にシスプラチンで処理されたラットは対照群動物と比較してＳＮＣＶが減少した。このようなＳＮＣＶの減少は化合物１４（１０及び３０ｍｇ/ｋｇ）での処理によって予防された。同様に、化合物２，６、１０、１２は１０〜３０ｍｇ/ｍｇ（結果は示さなかった）で保護性がある。これら化合物のＮ−アシル誘導体４５、３９、及び３１（３０ｍｇ/ｋｇ）はこれらモデルでまた保護活性を示し、これはＮ−アシル薬剤前駆体が末梢神経病症の生体内モデルで転換されて活性があることを証明することである。したがって、化学式Ｉ−ｂで表される化合物は神経退行性疾患、これに制限するわけではないが、例えば末梢神経病症（化合物１５１及び図１参照）のような疾患の治療に有用である。

これら全てを考慮すれば、化学式Ｉ−ｂで表される化合物は化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミドの新規な水溶性薬剤前駆体である。これら薬剤前駆体は試験管内で切断でき、生体内で目的とする一次スルホンアミドを生産することができる。

化学式Ｉ−ａで表される一次スルホンアミドは神経退行性疾患の治療（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）に例示される）及び本明細書に示したように、癌のような増殖性疾患の治療において潜在的治療の可能性を示す。化学式Ｉ−ｂで表される新規な化合物は化学式Ｉ−ａで表される化合物の有効な薬剤前駆体である。これら化合物は中性に近いｐＨで水溶解度を有し、これは一次スルホンアミドに対する代替できる伝達システムを示す。化学式Ｉで表される化合物は神経退行性疾患及び癌のような増殖性疾患の治療に有用である。

合成方法
本発明の化合物を次の方法によって合成することができる。
イミダゾ[２、１−ｂ]−１，３，４，−チアジアゾール−２−スルホンアミドは公知の方法を使用して２−アミノ−１、３、４−チアジアゾール−５−スルホンアミドの多様なα−ブロモアセトフェノンとの縮合反応で製造することができる（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）及び本願の参照文献参照）。
ＴＨＦのような溶媒で、適切なアシル無水物又はアシル塩化物との一次スルホンアミドのアシル化で目的とするＮ−アシルスルホンアミドを生産する。

２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー化物を使用してスルホンアミドを適切に保護されたα−アミノ酸又はペプチド断片とカップリングすれば、下記のように目的とするＮ−（２−保護された−アミノ）アシルスルホンアミド誘導体を得る。

適切な試薬を使用した脱保護というのは、この場合、Ｂｏｃ基をＴＦＡのような酸を使用して除去しＴＦＡ塩を収得することである。得られるＮ−（２−アミノ）アシルスルホンアミドは当業界の知られた方法を使用して更に変更することができる;この場合、適切な塩化アシルによるアシル化である。このようなカップリング反応は多様な活性化アミノ酸、例えば琥珀酸及びペンタフルオロフェニルエステルともよく起こるが、ＤＩＣ/ＨＯＢｔカップリングは収率が低い。本明細書に記述された方法は目的とするＮ−アシルスルホンアミドを生産する当業界に知られたすべての他のカップリングプロトコール及び当業界に知られた多様な保護基の使用及びプロトコルまで含む。

一次スルホンアミドの多様なカルボン酸とのカップリングはカップリング剤として２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー化物を使用してよく行われる。
化合物１、３、５、７、９、１１及び１３は従来通りに製造された（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）及び本願の参照文献参照）。

化学式Ｉ−ａで表される化合物のＮａ塩の一般的製造方法
化合物２、４、６、８、１０、１２及び１４を、化合物１、３、５、７、９、１１及び１３それぞれを３:２:１ＴＨＦ/ＥｔＯＨ/水溶液に懸濁した後、最少量の水に溶解した１当量のＮａＯＨを添加してそれぞれを製造した。３０分後、揮発性物質を従来通りに（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０））減圧下で除去して目的とするナトリウム塩を収得した。

化合物１５:
化合物１（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５３２μｌ、３．９０ｍｍｏｌ）及び塩化酢酸（１４０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。前記溶液を１６時間攪拌した後１ＭのＨＣｌを添加した（２０ｍＬ）。収得した固体をろ過してＭｅＯＨ（３Ｘ５ｍＬ）と共に磨砕し、白色固体として化合物１５を収得した（９５％収率）。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃａｎ，ｍ/ｚ）Ｍ+１＝３２３．１

化合物１６:
酪酸無水物を使用して化合物１５の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕後、白色固体として化合物１６を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．８ｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物１７:
化合物１５（２．２０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．０３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。前記溶液を３６時間攪拌した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加し、有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過して溶媒を減圧下で除去した。収得した固体を４０:６０のＴＨＦ/ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オイルを収得してこれを高真空下で一晩乾燥して白色固体として化合物１７を収得した（３．００ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。

化合物１８:
化合物１５（３．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１．６０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。前記溶液を３６時間攪拌した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加し、有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄して無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過して溶媒を減圧下で除去した。収得した固体を冷エチルアセテートから結晶化して灰色を帯びる白色固体を収得した（１．８０ｇ、４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。

化合物１９:
化合物１９（０．３９ｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に懸濁し、３滴の水を添加した。前記溶液を３０分間の攪拌して揮発性物質は減圧下で除去し、定量可能な量の化合物１９を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）。

化合物２２:
化合物１５（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、琥珀酸無水物（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０６μｌ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。前記溶液を一晩攪拌した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加して有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過して溶媒を減圧下で除去した。収得した固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に磨砕して白色の固体を収得した（１９２ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．３５（ｍ，４Ｈ）。

化合物２３:
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕの代わりにＢｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＳｕを使用して化合物１８で記載の方法通りに製造した。未精製反応混合物を線形勾配の０〜７５％ＭｅＯＨ/ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物２３を収得した（２８０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。

化合物２４:
化合物２６をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に懸濁し、３滴の水を添加した。前記溶液を３０分間攪拌して揮発性物質を減圧下で除去し、定量可能な収率の化合物２４を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ Ｍ+１＝４１２．１．

化合物２５:
化合物２５をＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕの代わりにＢｏｃ−ＰＲＯ−ＯＳｕを使用して化合物１８で記載の方法通りに製造し、化合物２５及び１の１．５:１の分離不可能な（シリカゲル又はＣ１８クロマトグラフィー）混合物を収得した。前記未精製混合物を精製せず次の段階で使用した（化合物２５）。

化合物２６:
化合物２５由来の半未精製反応混合物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、３滴の水を添加した。前記溶液を３０分間攪拌して揮発性物質を減圧下で除去した。収得した固体を熱いエチルアセテート（１０ｍＬ）と共に磨砕して灰色を帯びる白色固体として化合物２６を収得した（２１０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，３Ｈ）。

化合物２７:
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリジン（５０６ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（４３０ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦで処理した。１時間後に、前記溶液の温度を室温に上げて１時間攪拌した。化合物３（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加して収得した懸濁液を一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加して固体をろ過した後、水（２Ｘ５ｍＬ）及びエチルアセテート（２Ｘ５ｍＬ）で洗浄して化合物２７（２６７ｍｇ）を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃａｎ，ｍ/ｚ）Ｍ+１＝３８４．１．

化合物２８:
塩化アセチルの代わりに化合物５を酢酸無水物及び触媒作用をするＤＭＡＰで処理し、化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、黄色固体として化合物２８を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃａｎ，ｍ/ｚ）Ｍ+１＝３９５．１．

化合物２９:
塩化アセチルの代わりに化合物５を２−メトキシ塩化アセチル及び触媒作用をするＤＭＡＰで処理し、化合物１５に記載の製造方法通りに製造した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加して有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去して白色固体として化合物２９を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）。

化合物３０:
塩化アセチルの代わりに化合物６を酢酸無水物及び触媒作用をするＤＭＡＰで処理し、化合物１５に記載の方法通りに製造した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加して有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去して黄色固体として化合物３０を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ１．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。

化合物３３:
化合物６を酪酸無水物及び触媒作用をするＤＭＡＰで処理し、化合物１５に記載の方法通りに製造した。飽和した水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を添加して有機層を食塩水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去して黄色固体として化合物３３を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０。８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物３４:
化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体として化合物３４を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。

化合物３５:
塩化アセチルの代わりに２−メトキシ塩化アセチルを使用して化合物１５に記載の方法通りに製造しＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体として化合物３５を収得した（９５％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。

化合物３７:
化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、黄色固体として化合物３７を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１９−７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。

化合物４０:
酪酸無水物を使用して化合物１５に記載の方法通りに製造しＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体として化合物４０を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物４１:
化合物１１（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー化物（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０Ｍｇ）、及びトリエチルアミン（２５２μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（７３μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加して室温で３日間攪拌した。前記溶液をエチルアセテート及び水を使用して抽出した。前記溶液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。収得した固体をアセトン（１０５ｍｇ）と共に磨砕して精製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）。

化合物４２:
化合物４２を２−[−２−（メトキシエトキシ）エトキシ]酢酸（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して化合物４１に記載の方法通りに製造した。メタノールと共に磨砕して精製して淡黄色固体を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ０、８．０−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）。

化合物４３:
化合物１５（２．２０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．０３Ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。前記溶液を３６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、収得した固体をエチルアセテート（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を水（２Ｘ１００ｍＬ）、１０％のクエン酸（５０ｍＬ）、及び水（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、揮発性物質を減圧下で除去して黄色固体として化合物４３を収得した（５．９０ｇ、収率１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。

化合物４４:
化合物４４を化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。

化合物４５:
化合物４５をメトキシ塩化アセチルを使用して化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。

化合物４６:
化合物４６を酪酸無水物を使用して化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｑ、２Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。

化合物４７:
化合物４７を塩化ピバボイルを使用して化合物１５に記載の方法通りに製造してＭｅＯＨと共に磨砕した後、白色固体を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ，２２Ｈ）、０．８２（ｂｒ ｔ，３Ｈ）。

化合物４８:
化合物１３（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、クロロ蟻酸ベンジル（２．０当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）で処理した。前記反応混合物を加熱及び還流し、一晩攪拌した。前記溶液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。収得した固体を５〜１００％のＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏ ＬＣ）で精製して黄色粉末として化合物４８を収得した（１１０ｍｇ、４４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｑ、４Ｈ、Ｊ_１＝２．１Ｈｚ，Ｊ_２＝８．９Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）。

化合物４９:
化合物１３（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー化物（１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１５当量）、及びトリエチルアミン（４当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．５当量）を添加し、前記混合物を４０分間加熱して還流した。前記溶液をエチルアセテート及び水を使用して抽出した。前記溶液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。収得した固体を５〜１００％のＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏ ＬＣ）で精製して淡褐色固体として化合物４９を収得した（３５ｍｇ、８％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ，４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．９７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．７８（ｑ、６Ｈ、Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１５．６Ｈｚ）

化合物５０:
化合物５０をＢｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨを使用して化合物４９に記載の方法通りに製造し、黄色粉末を収得した（１１８ｍｇ、２６％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）

化合物５１:
化合物５１をＢｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨを使用して化合物４９の方法通りに製造した。収得した固体を１０〜５０％のＭｅＯＨ/ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏ ＬＣ）で精製して淡褐色固体として化合物５１を収得した（１５ｍｇ、３％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（ｑ、４Ｈ、Ｊ_１＝２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝８．７Ｈｚ）、６．２７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。

化合物５３乃至１４０:
化合物５３乃至１４０を従来技術通りに製造した（ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）参照）。
化合物１４１乃至１４９をＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯ．ＣＡ０２/０１９４２（ＷＯ０３/０５１８９０）に記載された方法と同様な方法で製造した。

化合物１４１:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）;^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、５０ＭＨｚ）δ１６３．９、１４５．０、１４０．３、１３５．１、１２７．１、１２４．９、１２３．７、１２３．５、１２１．６、１１４．９、１１３．０、１１１．３．

化合物１４２:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）;^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、５０ＭＨｚ）δ１６４．０、１４５．０、１４０．４、１３５．５、１３０．８、１２９．０、１２８．５、１２７．５、１２６．８、１２４．８、１２４．０、１２３．４、１２１．４、１１４．８、１１３．１、１１１．３、５８．９．

化合物１４３:
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６、）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．２６−８．２１（ｍ，４Ｈ）、８．０３−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）。

化合物１４４:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．３５−８．２３（ｍ，３Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，２Ｈ）;^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、５０ＭＨｚ）δ１６４．３、１４５．２、１３９．９、１３７．９、１３４．７、１３１．８、１３０．９、１３０．２、１２７．８、１２５．７、１２４．４、１２３．４、１２１．９、１２０．３、１１７．３、１１３．４、１１１．９、９６．０。

化合物１４５:
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．３７−８．２６（ｍ，６Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ）。

化合物１４６:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ）。

化合物１４７:
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．２５−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１４８:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）;^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、５０ＭＨｚ）δ１６４．１、１４５．１、１４０．５、１３４．９、１２７．３、１２５．１、１２３．７、１２３．６、１２１．７、１１５．２、１１３．２、１１１．５。

化合物１４９:
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、２００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）;^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ^６、５０ＭＨｚ）δ１８９．３、１８４．９、１７１．７、１７０．３、１６６．５、１６５．７、１５８．９、１５５．１、１５４．５、１５１．４、１４９．２、１４８．４、１４４．２、１３８．２、１３７．４、１３６．５。

化合物１５０:
化合物１（１．５０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．５２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）及び塩化セバコイル（２．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。前記混合物を２時間攪拌した後、ＰＥＧ４００（５．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。前記溶液を更に１時間攪拌した後、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びエチルアセテート（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４上で乾燥及びろ過した後、揮発性物質を減圧下で除去した。収得した半−固体を最少量のメタノールに溶解した後、５〜１００％のアセトニトリル/水勾配で溶出してＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、黄色半−固体として化合物１５０を収得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３０Ｄ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１４Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ，９Ｈ）。

実施例:シスプラチン誘導の神経病症のラットモデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（到着時体重２００〜２２５ｇ）に毎日２．５ｍｇ/ｋｇのシスプラチンを５日連続腹腔投与し、最終累積投与量は１２．５ｍｇ/ｋｇであった。最終シスプラチン注射後３日目に、動物に３、１０及び３０ｍｇ/ｋｇ濃度の化合物をＳＣ投与した。３週連続月曜日から金曜日まで投与し続けた。
末梢神経機能に与えるシスプラチンの効果及び前記化合物が前記シスプラチンの効果を弱化させる能力を薬品処理３週後に尻尾にある神経の感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）を測定して決めた。刺激用電極を使用して１秒当たり一度の２ｍＡパルスを１．５分間伝達した。得られる化合物の感覚神経活動電位の平均を求めて、前記平均反応から平均反応開始時間を測定した。２個の平均反応時間を決定したが、第２位置は最初の位置から２０ｍｍ後方にあった。前記２個の記録間の開始時間の差を決めて電導速度を計算した。
ＳＮＣＶ＝距離（２０ｍｍ）/後方開始−前方開始（ｍｓｅｃ）
前記実験の結果を合わせてＡＮＯＶＡを行った後、Ｆｉｓｈｅｒ ＬＳＤテストを行った。

実施例:抗癌活性
Ａｌａｍａｒブルー生活度分析法を使用して化合物の抗癌特性をテストした。
１５Ｎ神経芽細胞腫細胞のＤａｏｙ人間髄芽腫細胞を９６ウォールプレートにウォール当り５０００個細胞で播種し、５％ウシ胎児血清及び抗生剤で補充されたＲＰＭＩ培地中で培養した。

培地中の細胞を化合物と共に４８時間培養した後、Ａｌａｍａｒブルーを前記培養培地に添加した。４時間後に、培地を不透明な白色プレートに移し、変形されたＡｌａｍａｒブルーの蛍光を励起波長５３５/放出波長５９５で測定した。Ａ１は髄芽細胞腫細胞の生活力において投与量依存的減少を招いた。

実施例:クローン原性分析
Ｄｕ１４５前立腺癌、ＨＣＴ１１６大腸癌、１５Ｎ神経芽細胞腫、ＩＭＲ３２神経芽細胞腫、Ｄａｏｙ髄芽腫、及びＭＤＡＭＢ２３１乳癌細胞を６ウォールプレートに播種し、５日間育つように放置した。細胞を２４時間化合物に露出させた後、培養培地を除去して新鮮な培地に交換した。細胞を７〜１０日間継続して培養した後、コロニーの数を数えて非−処理対照群に対するＥＣ_５０値を決めた。

化合物１４、４５、３９及び３１がシスプラチンによって誘導されたＳＮＣＶを弱化させる効果を示す。シスプラチンで処置されたラットは対照群ラットと比較してＳＮＣＶの増加が減少したことを示す。このようなＳＮＣＶの損失は化合物１４（１０ｍｇ/ｋｇ）で処置した時に防止される。Ｎ−アシル誘導体４５、３９及び３１（３、１０及び３０ｍｇ/ｋｇ）もこのような末梢神経病症モデルで３０ｍｇ/ｋｇで同様な効能を示す。

Claims (39)

1. 下記化学式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
   [化学式Ｉ]
   

   

   Ｒ^１は下記のように構成される群から選択され:
   ａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９（式において、Ｒ^９はＣ（１−１８）置換された又は置換されていないアルキル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリールから選択される）と;
   ｂ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１０（式において、ｎ＝０−６、ｐ＝０−１、ｍ＝０−２２、及びＲ^１０はＨ、置換された又は置換されていないＣ（１−６）アルキル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリールである）と;
   ｃ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ^１１）_ｎ−ＮＲ^１２Ｒ^１３（式において、ｎ＝１−５、Ｒ^１１は水素、置換又は置換されていないＣ（１−８）アルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アラルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリールで構成される群から選択され、Ｒ^１２及びＲ^１３はそれぞれ水素、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アラルキル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリール、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アルキルカルボニル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）アリールカルボニル、置換された又は置換されていないＣ（１−８）ヘテロアリールカルボニルで構成される群から選択されたり又はＲ^１２及びＲ^１３を組み合わせて５乃至７員の置換された又は置換されていないヘテロシクリック環システムの一員を形成する）と;
   Ｒ^２はＨであり;
   Ｒ^５はＨ、メチル、及び置換された又は置換されていないベンジルで構成される群から選択され;
   Ｒ^６は下記のように構成される群から選択され;
   （Ｉ）フルオロＣ（１−６）−アルキル、置換された又は置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていないビフェニル、置換された又は置換されていないジフェニルエーテル、置換された又は置換されていないクマリニル及びアダマンチル;
   ここで、アリールもしくはヘテロアリールＲ^５置換体環システムにおける隣接した炭素又はアリール、ヘテロアリール、ビフェニル、ジフェニルエーテルもしくはクマリニルＲ^６置換体の環システムにおける隣接した炭素は共に融合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環で置換することができ、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は一個以上のアルキル基で更に置換したり又は互いに結合して環を形成した２個のアルキル基で追加的に置換することができ;
   （ＩＩ）
   

   

   （ＩＩＩ）
   

   

   式において、Ｘは、Ｏ又はＳ(Ｏ)_ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり、環Ａの２、３又は４位置で環Ａに結合されており;
   環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し;
   環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、
   ここで、任意の隣接した２個のＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成することができ;及び
   （ＩＶ）
   

   

   式において、
   Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり;
   環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；
   環Ａ及びＢのヘテロアリール環システムは１個以上のヘテロ原子を含み、置換又は非置換され;
   環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され;
   ここで、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成することができる。
2. Ｒ^１はＣ（Ｏ）Ｒ^９（式において、Ｒ^９はＣ（２−４）アルキル）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１はＣ（Ｏ）Ｒ^９（式において、Ｒ^９はＣ（５−１８）アルキル）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^１はＣ（Ｏ）−（ＣＨＲ^１１）_ｎ−ＮＲ^１２Ｒ^１３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−（−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）_ｎＯＲ^１０（式において、ｎ＝１−６及びＲ^１０はＨ又はＣＨ_３）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｒ^１はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＨ（式において、ｎ＝２−５及びｍ＝１−２２）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｒ^１はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−（Ｏ）ＯＲ^１０（式において、ｎ＝１−８であり、Ｒ^１０は水素、Ｃ（１−６）置換された又は置換されていないアルキル、置換された又は置換されていないアリール、及び置換された又は置換されていないヘテロアリールから選択される）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
8. Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＯＲ^１０であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
9. Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
10. 前記置換体は下記のように構成される群から選択されることを特徴とする請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
    １）Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（１−８）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アジド、Ｂ（ＯＨ）_２、及びアダマンチル;
    ２）ＸＲ^１９（式において、Ｘ＝Ｏ又はＳであり、Ｒ^１９はＣ（１−８）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ（１−４）アルコキシ、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、及びアリールアミノカルボニルである）;
    ３）ＮＲ^１４Ｒ^１５（式において、Ｒ^１４及びＲ^１５は独立的にＣ（１−８）アルキルであり又はＲ^１４及びＲ^１５は互いに結合してアルキル又はヘテロアルキル環システムを形成し;
    前記Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（１−８）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル及びＣ（１−４）アルコキシは更に前記置換体１−３で置換することができる。
11. 化合物１５乃至５１及び化合物１５０。
12. 塩の形態であり、カプセル化剤でカプセル化されたことを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
13. 前記カプセル化剤はシクロデキストランであることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
14. 前記カプセル化剤はヒドロキシプロピルシクロデキストランであることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
15. 前記塩はエタノールアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、及び４−アミノピリジン塩で構成される群から選択される塩であることを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
16. 前記塩はナトリウム塩であることを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
17. 神経退行性症状の治療に使用する、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
18. 軸索成長及び/又は治療に使用されることを特徴をする、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
19. 信号伝達変更の誘導に使用されることを特徴をする、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
20. 前記神経退行性疾患は下記のように構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１７乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用:
    アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮症、糖尿病、ＨＩＶ、虚血、急性眼球発作又は緑内障後の網膜神経節損失、ウイルス感染後の神経退行性症状、及びＨＩＶの治療用化学療法剤の使用によって生じる神経障碍。
21. 前記神経退行性症状は目の退行性疾患であることを特徴とする、請求項１７乃至１９のいずれかに記載の化合物の使用。
22. 増殖性症状の治療に使用される請求項１項乃１６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
23. 前記増殖性疾患は癌であることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
24. 前記癌は前立腺癌、大腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫及び乳癌で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
25. 前記化合物は前記症状の治療用であって、当業界に知られた他の化合物と共に使用されることを特徴とする、請求項１７乃至２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
26. カプセル化剤でカプセル化された下記化学式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式Ｉ]
    

    

    Ｒ^１はＨ又はＣ（１−４）アルキルであり;
    Ｒ^２はＨであり;
    Ｒ^５はＨ、メチル、置換された又は置換されていないベンジルで構成される群から選択され;
    Ｒ^６は下記のように構成される群から選択され:
    （Ｉ）フルオロＣ（１−６）−アルキル、置換された又は置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていないビフェニル、置換された又は置換されていないジフェニルエーテル、置換された又は置換されていないクマリニル、及びアダマンチル;
    ここで、アリールもしくはヘテロアリールＲ^５置換体環システムにおける隣接した炭素又はアリール、ヘテロアリール、ビフェニル、ジフェニルエーテルもしくはクマリニルＲ^６置換体の環システムにおける隣接した炭素は共に融合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環で置換することができ、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は１個以上のアルキル基で更に置換したり又は互いに結合して環を形成した２個のアルキル基で更に置換することができ;
    （ＩＩ）
    

    

    （ＩＩＩ）
    

    

    式において、
    Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり、環Ａの２、３又は４位置で環Ａに結合されており;
    環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し;
    環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、
    ここで、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成し;及び
    （ＩＶ）
    

    

    式において、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり;
    環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；
    環Ａ及びＢのヘテロアリール環システムは１個以上のヘテロ原子を含み、置換又は非置換され;
    環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され;
    式において、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成することができる。
27. 前記カプセル化剤はシクロデキストランであることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
28. 前記カプセル化剤はヒドロキシプロピルシクロデキストラン（ＨＰＣＤ）であることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩 。
29. 増殖性症状の治療に使用される、請求項２６乃至２８のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
30. 前記増殖性症状は癌であることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
31. 前記癌は前立腺癌、大腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫及び乳癌で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
32. 前記化合物は増殖性症状の治療用であって、当業界に知られた他の化合物と共に使用されることを特徴とする、請求項２９乃至３１のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
33. 増殖性症状の治療に使用される、下記化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用:
    [化学式Ｉ]
    

    

    式において、Ｒ^１はＨ又はＣ（１−４）アルキルであり;
    Ｒ^２はＨであり;
    Ｒ^５はＨ、メチル、置換された又は置換されていないベンジルで構成される群から選択され;
    Ｒ^６は下記のように構成される群から選択され:
    （Ｉ）フルオロＣ（１−６）−アルキル、置換された又は置換されていないＣ（６−１６）のアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール、置換された又は置換されていないビフェニル、置換された又は置換されていないジフェニルエーテル、置換された又は置換されていないクマリニル、及びアダマンチル;
    ここで、アリールもしくはヘテロアリールＲ^５置換体の環システムの隣接した炭素原子又はアリール、ヘテロアリール、ビフェニル、ジフェニルエーテルもしくはクマリニルＲ６置換体の環システムにおける隣接した炭素原子は共に融合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環で置換することができ、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は１個以上のアルキル基又は互いに結合して環を形成した２個のアルキル基によって更に置換することができ;
    （ＩＩ）
    

    

    （ＩＩＩ）
    

    

    式において、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり、環Ａの位置２、３又は４に結合されており;
    環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；
    環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、
    ここで、任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成し;及び
    （ＩＶ）
    

    

    式において、
    Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎの結合を示し、ここで、ｎ＝０、１又は２であり;
    環Ａ上のＲ^２３はＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され、４個以下の置換を示し；
    環Ａ及びＢのヘテロアリール環システムは１個以上のヘテロ原子を含み、置換又は非置換され;
    環ＢのＲ^２４乃至Ｒ^２８は独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ（１−８）アルキル、Ｃ（１−８）フルオロアルキル、Ｃ（１−８）アルコキシで構成される群から選択され;
    ここで任意の２個の隣接したＲ基は互いに組み合わせて融合されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、環システムの一員を形成することができる。
34. 前記増殖性症状は癌であることを特徴とする、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
35. 前記癌は前記癌は前立腺癌、大腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫及び乳癌で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
36. 前記化合物は増殖性症状の治療用であって、当業界に知られた他の化合物と共に使用されることを特徴とする、請求項３３乃至３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
37. Ｒ^１は請求項２乃至９で定義したものと同一であり、Ｒ^２＝Ｒ^５＝Ｈであり、Ｒ^６は下記から選択されることを特徴とする、請求項２乃至９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
    

    
38. 神経退行性疾患又は増殖性疾患の治療に使用される、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
39. 前記増殖性疾患は癌であることを特徴とする、請求項３８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

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